WO2015101294A1 - 镇痛活性化合物及其医药用途 - Google Patents

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WO2015101294A1
WO2015101294A1 PCT/CN2014/095618 CN2014095618W WO2015101294A1 WO 2015101294 A1 WO2015101294 A1 WO 2015101294A1 CN 2014095618 W CN2014095618 W CN 2014095618W WO 2015101294 A1 WO2015101294 A1 WO 2015101294A1
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WO
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phenoxy
compound
benzyl
amino
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/095618
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English (en)
French (fr)
Inventor
仲伯华
张凭
史卫国
贾红新
樊士勇
姚宜山
付仁芳
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and in particular to an amide compound having analgesic activity, a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, and the use of the compound for preventing or treating pain.
  • Neuropathic pain is a major disease that threatens human health. It has a high incidence rate and a long duration of disease (>6 months). It is repeated, prolonged and unhealed, and the disease progresses progressively. Studies have shown that the history of neuropathic pain accounts for 25%-30% of the population, while elderly patients with neuropathic pain account for 50%-75% of the adult population, which places a heavy burden on families and society.
  • Neuropathic pain also known as neuropathic pain, is a chronic pain disorder caused by primary damage or dysfunction of the nervous system. It mainly includes diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, AIDS-related neuropathic pain, cancer-related neuralgia, and postoperative neuralgia.
  • Ralfinamide is a neuropathic pain treatment developed by Newron. It has good selectivity for the pufferfish-insensitive sodium channel and shows good therapeutic effects in various animal models of neuropathic pain, but the results and comfort of phase III clinical trials. There was no significant difference in the agent. Therefore, the activity needs to be improved.
  • the inventors of the present invention have discovered a class of compounds having an analgesic activity of the structure of formula I, which have significantly reduced toxic side effects, such as markedly reduced acute toxicity, no inhibition of cardiac Herg channels, and effects on mutagenic exercise in mice.
  • the side effects are also significantly lowered, and thus the separation of drug activity and side effects is successfully achieved, and the present invention is completed based on the above results.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate:
  • R is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 linear alkyl group or a branched alkyl group, and n is an integer of 0 or 1-3.
  • R is not hydrogen, the configuration of the carbon atom bonded to R is R type or S type.
  • a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which is a compound of formula I-1:
  • R is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 linear alkyl group or a branched alkyl group, and n is an integer of 0 or 1-3.
  • R is not hydrogen, the configuration of the carbon atom bonded to R is R type or S type.
  • R is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 linear alkyl group or a branched alkyl group, and n is an integer of 0 or 1-3.
  • R is not hydrogen, the configuration of the carbon atom bonded to R is R type or S type.
  • a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which is a compound of formula I-3:
  • R is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 linear alkyl group or a branched alkyl group, and n is an integer of 0 or 1-3.
  • R is not hydrogen, the configuration of the carbon atom bonded to R is R type or S type.
  • a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which is a target compound of formula I-4:
  • R is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 linear alkyl group or a branched alkyl group, and n is an integer of 0 or 1-3.
  • R is not hydrogen, the configuration of the carbon atom bonded to R is R type or S type.
  • a second aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein compounds 1-3 are routed as follows Preparation:
  • p-hydroxymethylbenzaldehyde 17 is obtained by reduction reaction, and then reacted with sesame phenol or o-pipenosine phenol to form ether by light extension reaction to obtain corresponding key intermediates 19 and 20, and finally by reducing ammonia.
  • the reaction gives the target compound.
  • the free base of the target product is reacted with the corresponding acid to give a salt of the object compound of the present invention.
  • m-phenylenedialdehyde as raw material, m-hydroxymethylbenzaldehyde 18 is obtained by reduction reaction, and then reacted with sesame phenol or o-pipenosine phenol to form ether by light extension reaction to obtain corresponding key intermediates 21 and 22, and finally by reducing ammonia.
  • the reaction gives the target compound.
  • the free base of the target product is reacted with the corresponding acid to give a salt of the object compound of the present invention.
  • the key intermediates 23 and 24 are obtained by the Ullmann reaction with sesame phenol or o-hydroxy pipering, and finally the target compound is obtained by reductive amination.
  • the free base of the target product is reacted with the corresponding acid to give a salt of the object compound of the present invention.
  • the key intermediates 25 and 26 are obtained by the Ullmann reaction with an m-bromo pepper ring or an o-bromo pepper ring to form an ether.
  • the target compound is obtained by reductive amination.
  • the free base of the target product is reacted with the corresponding acid to give a salt of the object compound of the present invention.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutical An acceptable carrier or excipient.
  • a pharmaceutical composition according to any one of the third aspects of the present invention which is a solution, a tablet, Capsule or injection.
  • composition according to any one of the third aspects of the present invention, which is administered by an injection route or orally.
  • a fourth aspect of the invention provides a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a medicament according to any of the third aspects of the invention Use of a composition for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of pain.
  • the neuropathic pain includes diabetic neuropathic pain, acute herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia, sciatica, AIDS-related neuropathic pain, cancer-related nerves Pain and postoperative neuralgia.
  • a fifth aspect of the invention provides a method of preventing and/or treating pain comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, A step of a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate, or a pharmaceutical composition according to any of the third aspects of the invention.
  • the neuropathic pain includes diabetic neuropathic pain, acute herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia, sciatica, AIDS-related neuropathic pain, cancer-related nerves Pain and postoperative neuralgia.
  • a sixth aspect of the invention provides a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for use in the prevention and/or treatment of pain.
  • the neuropathic pain includes diabetic neuropathic pain, acute herpes zoster pain, and band Postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia, sciatica, AIDS-related neuropathic pain, cancer-related neuralgia, and postoperative neuralgia.
  • C 1 -C 5 linear alkyl or branched alkyl as used in the present invention means straight having 1 to 5 carbon atoms, such as 1, 2, 3, 4 or 5 A chain or branched alkyl group, for example, a C 1 -C 3 linear alkyl group or a branched alkyl group. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl and the like.
  • non-toxic pharmaceutically acceptable salt means a salt of a compound of the present invention which is pharmaceutically acceptable and which has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: acid addition salts with inorganic acids or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.; organic acids such as acetic acid, propionic acid, Caproic acid, cyclopentanoic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methylsulfonate Acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic
  • solvate as used in the present invention means a substance formed by combining a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Pharmaceutically acceptable solvents include water, ethanol, acetic acid, and the like.
  • Solvates include stoichiometric amounts of solvates and non-stoichiometric amounts of solvates, preferably hydrates.
  • the compound of the present invention may be crystallized or recrystallized with water or various organic solvents, in which case various solvates may be formed.
  • subject as used in the present invention includes mammals and humans, preferably humans.
  • a compound of the invention includes the compound of formula I, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • a compound of the invention as R or S or a single configuration, it is understood that its ee value is 80% or more, for example 90% or more, for example 95% or more, for example 98% or more, for example 99. More than %, for example, 100%.
  • the compounds of the invention also include active metabolites of the compounds of the invention in mammals.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I of the present invention, an isomer thereof, a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • Carriers herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, saturated plant fatty acids.
  • Partial glyceride mixture water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulosic material , polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • the excipient refers to an addenda other than the main drug in the pharmaceutical preparation.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Inside, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral administration, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form. These include, but are not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally includes lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule formulation generally comprises lactose and dried cornstarch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier and suspension. If desired, some sweeteners, fragrances or colorants may also be added to the above oral formulations.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is as follows:
  • the compound of the present invention When applied topically to the eye, the compound of the present invention can be formulated into a micronized suspension or solution in a form of isotonic, sterile saline at a pH which may or may not be added with a preservative such as benzyl chloride. Alkoxide.
  • the compound can also be formulated in the form of a cream such as a Vaseline cream.
  • the compounds of the present invention can be formulated into a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers which may be used in ointment preparations include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; and detergents or creams which may be used include, but are not limited to, minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may also be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the amount of a compound of the invention administered to a subject will depend on the type and severity of the disease or condition and the characteristics of the subject, such as general health, age, sex, weight, and tolerance to the drug, and also The type of preparation and the mode of administration of the drug, as well as factors such as the dosing cycle or time interval. Those skilled in the art will be able to determine the appropriate dosage based on these and other factors.
  • the daily dosage of a compound of the invention for treating a tumor can range from about 1 to 800 mg, which may be administered once or in divided doses as appropriate.
  • the compound of the present invention can be provided in a dosage unit, and the content in the dosage unit can be It is 0.1 to 200 mg, for example, 1 to 100 mg.
  • the term "pain" as used herein includes all types of pain. For example, according to the site of occurrence of painful impulses, it can be divided into three types: physical pain, visceral pain, and neuropathic pain.
  • Somatic pain is caused by various types of noxious stimuli on the surface and deep tissues of the body, namely surface body pain (or skin pain) and deep body pain (such as muscle fiber pain, low back pain, cervical spondylosis, lumbar disc herniation).
  • acute pain also known as sharp pain
  • chronic pain also known as dull pain
  • the former is sharp and well positioned, the noxious stimulus occurs immediately after reaching the threshold, and disappears quickly after the stimulation is removed; the latter is a strong and misorientated "burning pain” that occurs slowly and lasts longer.
  • Visceral pain is caused by inflammation, pressure, friction or pulling of the pain receptors in the internal organs, the serosa of the body cavity and the pelvic organs.
  • Neuropathic pain is caused by damage to the nervous system or by compression or infiltration of the tumor.
  • the more common neuropathic pains include trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia, sciatica, acute herpes zoster, post-herpetic neuralgia, diabetic neuralgia, AIDS-related neuropathic pain, cancer-related neuralgia, and Postoperative neuralgia and so on.
  • the white solid was 0.8 g, and the yield was 25.7%.
  • the white solid was 1.1 g, and the yield was 33.6%.
  • the white solid was 0.6 g, and the yield was 18.3%.
  • the white solid was 1.1 g, and the yield was 35.3%.
  • the white solid was 1.1 g, and the yield was 35.3%.
  • the white solid was 1.1 g in a yield of 32.1%.
  • the drug number in the following examples is the same as in Examples 1-16, and the number represents the drug.
  • Ralfinamide is prepared by reference (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(4): 579-590.), and ZBH-ZP-21 is referenced to a patent (Chinese Patent, Application No.: CN201210451608.7).
  • the test drug is formulated into a certain concentration of solution or suspension with 0.1% sodium carboxymethylcellulose, and used.
  • ICR human-1 male mice (body weight 22-25 g) were randomly divided into blank group, positive group and test compound group, 6 in each group; intraperitoneal injection according to the dose of 10 mg/kg; A volume of 0.1% sodium carboxymethylcellulose. After administration, it was placed in a PVC observation box for adaptation. After 30 minutes, the mice were injected subcutaneously with 20 ⁇ L of 2.7% formalin solution to the left hind paw.
  • phase II mice injected with formalin soles (respectively labeled as phase I)
  • the reaction time and the phase II reaction time) were evaluated for the analgesic activity of the test compound according to the length of the mouse sputum during the observation period.
  • the experimental data is expressed in the form of standard deviation ⁇ standard error, and the shorter the sputum time, the better the analgesic effect of the compound.
  • mice were randomly divided into a blank group, a positive control group, and a test compound group, 6 rats in each group, and administered intragastrically according to different doses; the blank group was given an equivalent volume of 0.1% sodium carboxymethylcellulose. After administration, it was placed in a PVC observation box for adaptation.
  • phase I reaction time and phase II reaction time The time of injection of formalin in the mice, and the analgesia of the test compound was evaluated according to the length of time of the mice in the observation period (respectively referred to as phase I reaction time and phase II reaction time). active.
  • mice C57 mice were used, male, 6 to 7 weeks old. The mice were placed in the experimental environment for 3 times, each time 15 to 20 minutes. The mechanical pain threshold was then determined using Von Frey filaments as the underlying pain threshold. Mice with a basic pain threshold stable and greater than 0.6 g were selected for randomization. During the operation, anesthesia was performed with sodium pentobarbital 40 mg/kg (i.p.), the hind limbs of the animal were shaved, the iodophor was disinfected, and the alcohol was deiodinated. Cut the skin, separate the muscles, and expose the sciatic nerve and its three branches. The common peroneal nerve and the phrenic nerve were ligated separately and cut at the distal end to preserve the sural nerve without damage.
  • the sham operation group only separated the nerves without ligating.
  • the muscle was sutured with a surgical line No. 0, the epidermis was sutured, and penicillin was used to prevent infection.
  • Mechanical pain threshold changes were measured on the first postoperative day to see if the model was built. Animals with successful modeling were selected, and the solvent (distilled water) and the test compound were administered by gavage, and the mechanical pain threshold was measured at different times after administration to evaluate the analgesic activity of the test compound.
  • the experimental data is expressed in the form of standard deviation ⁇ standard error. The larger the threshold, the better the analgesic effect of the compound.
  • Table 3 The specific results are shown in Table 3:
  • drug LD 50 (mg/kg) drug LD 50 (mg/kg) Ralfinamide 225 ⁇ 28.0 9 >500 ZBH-ZP-21 125 ⁇ 27.2 12 356.4 ⁇ 30.4 4 >500 13 >500
  • the target compound was assayed for HERG channel blockade.
  • HERG potassium channel currents were recorded on CHO HERG DUO cells stably expressing HERG channels in a low-to-high order using a fully automated patch clamp Qpatch 16X.
  • the IC 50 was obtained by dose-effect curve fitting.

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Abstract

本发明提供通式I化合物、其异构体、其非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有显著增强的镇痛活性，并明显降低了急性毒性，对心脏Herg通道无抑制作用，对小鼠共济运动影响的副作用也显著降低，成功实现了活性与副作用的分离，具有良好的应用前景。

Description

镇痛活性化合物及其医药用途 技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及具有镇痛活性的酰胺类化合物，含有所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物用于预防或治疗疼痛的用途。
背景技术
神经性疼痛是威胁人类健康的重大疾病，发病率高，病程持续时间长(＞6个月)，反复发作，迁延不愈，病情进行性发展。有研究表明神经性疼痛病史者占人口的25％-30％，而老年神经性疼痛患者占成年人口的50％-75％，给家庭、社会带来沉重的负担。
神经性疼痛又称神经源性疼痛(neuropathic pain)，是一种神经系统原发损害或功能障碍引起的慢性疼痛疾病。主要包括糖尿病性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛等。
由于神经性疼痛的病因、机制的复杂性，传统的阿片类受体激动剂和非甾体类镇痛药对其均无明显疗效，因此临床急需高效安全的神经性疼痛的治疗药物。
Ralfinamide是Newron公司开发的神经性疼痛治疗药物，对河豚毒不敏感性钠离子通道的选择性好，在多种神经性疼痛动物模型上显示出良好的治疗效果，但是III期临床试验结果与安慰剂没有显著差别。因此活性有待提高。
Figure PCTCN2014095618-appb-000001
在前期研究工作中，我们发现了镇痛活性显著强于Ralfinamide的化合物ZBH-ZP-21(中国专利，申请号：CN201210451608.7)，但是进一步评价发现ZBH-ZP-21与Ralfinamide具有一定的与药理活性相关的副作用。如ZBH-ZP-21的急性毒性及对小鼠共济运动影响的神经系统副作用均大于Ralfinamide；另外与Ralfinamide相似，ZBH-ZP-21对心脏Herg通道具有一定的抑制作用，显示出一定的心脏副作用；
Figure PCTCN2014095618-appb-000002
克服Ralfinamide和ZBH-ZP-21的上述不足仍是本领域研究亟待解决的问题。
发明内容
本发明的发明人发现了一类具有镇痛活性的式I结构的化合物，其具有显著降低的毒副作用，例如急性毒性明显降低，对心脏Herg通道无抑制作用，对小鼠共济运动影响的副作用也显著降低，因而成功实现了药物活性与副作用的分离，本发明即基于以上结果完成。
本发明第一方面提供式I所示的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2014095618-appb-000003
其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-1所示的化合物：
Figure PCTCN2014095618-appb-000004
其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
根据本发明第一方面任一项所述的I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-2所示的化合物：
Figure PCTCN2014095618-appb-000005
其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-3所示的化合物：
Figure PCTCN2014095618-appb-000006
其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-4所示的目标化合物：
Figure PCTCN2014095618-appb-000007
其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自以下化合物：
(1)(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(2)2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
(3)(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(4)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(5)2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
(6)(R)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(7)(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(8)2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
(9)(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(10)(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(11)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(12)(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
(13)(2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
(14)(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丁酰胺；
(15)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丁酰胺；
(16)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-3-甲基丁酰胺。
本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其中化合物1～3通过如下合成路线制备：
Figure PCTCN2014095618-appb-000008
以对苯二甲醛为原料，通过还原反应得到对羟甲基苯甲醛17，再分别与芝麻酚或邻胡椒环苯酚通过光延反应成醚，得到相应的关键中间体19和20，最后通过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
化合物4～8，15～16通过合成路线二制备：
Figure PCTCN2014095618-appb-000009
以间苯二甲醛为原料，通过还原反应得到间羟甲基苯甲醛18，再分别与芝麻酚或邻胡椒环苯酚通过光延反应成醚，得到相应的关键中间体21和22，最后通过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
化合物9～10，13～14通过合成路线三制备：
Figure PCTCN2014095618-appb-000010
以对氟苯甲醛为起始原料，通过乌尔曼反应与芝麻酚或邻-羟基胡椒环成醚得到关键中间体23和24，最后经过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
化合物11～12通过合成路线四制备：
Figure PCTCN2014095618-appb-000011
以间羟基苯甲醛为起始原料，通过乌尔曼反应与间-溴代胡椒环或邻-溴代胡椒环成醚得到关键中间体25和26，最后经过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
需要指出的是，上述各具体合成路线中，所得各中间体或终产品编号与具体实施方式中各化合物编号相对应，当所述二者编号不一致时，以具体实施方式部分为准。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其含有本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、其非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋型剂。
根据本发明第三方面任一项所述的药物组合物，其为溶液剂、片剂、 胶囊或注射剂。
根据本发明第三方面任一项所述的药物组合物，其通过注射途径给药或口服给药。
本发明第四方面提供本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物或本发明第三方面任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的用途。
根据本发明第四方面任一项所述的用途，其中，所述疼痛为神经性疼痛。
其中，所述神经性疼痛包括糖尿病性神经痛、急性带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛等。
本发明第五方面提供一种预防和/或治疗疼痛的方法，其包含向有需要的受试者给予有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物、或本发明第三方面任一项所述的药物组合物的步骤。
根据本发明第五方面任一项所述的方法，其中，所述疼痛为神经性疼痛。
其中，所述神经性疼痛包括糖尿病性神经痛、急性带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛等。
本发明第六方面提供本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗疼痛。
根据本发明第六方面任一项所述的式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述疼痛为神经性疼痛。
其中，所述神经性疼痛包括糖尿病性神经痛、急性带状疱疹痛、带 状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛等。
现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“C1-C5的直链烷基或支链烷基”是指具有1-5个碳原子，如1个、2个、3个、4个或5个的直链或支链烷基，例如，C1-C3的直链烷基或支链烷基。具体的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基等。
本发明中使用的术语“非毒性药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。
本领域的技术人员能够理解，本发明的化合物存在立体异构现象，例如存在顺反异构体或对映异构体。因此，本说明书中当提及本发明的化合物时，本发明化合物包括所述式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物。当提及本发明化合物其作为R或S或单一构型存在时，应理解为其ee值为80％以上，例如为90％以上，例如为95％以上，例如为98％以上，例如为99％以上，例如为100％。本发明的化合物还包括本发明化合物在哺乳动物体内的活性代谢物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式I化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。这里的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式， 包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本发明的化合物用于治疗肿瘤的日剂量可为大约1～800毫克，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单位中提供，在剂量单位中的含量可以 为0.1～200毫克，例如1～100毫克。本文所用术语“疼痛”包括各种类型的疼痛。例如根据痛觉冲动的发生部位，可以分为躯体痛、内脏痛和神经性疼痛三种。
躯体痛是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致，即表面躯体疼痛(或皮肤疼痛)和深层躯体疼痛(如肌纤维痛、腰腿痛、颈椎病、腰椎间盘突出症、膝关节炎、足跟痛、颞下颌关节功能紊乱综合征、退行性骨关节炎、棘上棘间韧带炎、腰背肌筋膜炎、梨状肌综合征、腱鞘炎、肩周炎、网球肘等)，又可分为急性痛(亦称锐痛)和慢性痛(又称钝痛)两种。前者为尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性刺激达到阈值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间较长。
内脏痛是由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致。
神经性疼痛是由于神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致。较常见的神经性疼痛有三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、急性带状疱疹痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛等。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(1)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000012
1.1 4-羟甲基苯甲醛(17)的合成
取5.0g对苯二甲醛(37.5mM)置于圆底瓶中，加入60ml乙醇和90ml四氢呋喃溶解，冰浴下加入NaBH40.43g(9.3mM)，反应6h，TLC监测反应。停止反应，加入2M盐酸溶液淬灭，使pH降至5左右，旋蒸溶液，加入水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，收集所需组分，得到化合物17的白色固体4.7g，产率为92.3％。
1.2 4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲醛(19)的合成
将3.1g芝麻酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物17(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD 3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD 1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物19的淡黄色色固体3.6g，产率为62.7％.
1.3(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(1)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min， 迅速加入2.56g化合物19(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物1的白色固体1.0g，产率30.6％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.80-7.02(s，1H)，6.79-6.80(m，1H)，6.69(m，1H)，6.42-6.44(m，1H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(m，1H)，1.03-1.15(d，3H)。
实施例2 2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(2)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000013
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物19(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物2的白色固体0.8g，产率25.7％。MS(ESI)m/z：315.6(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.80-7.02(s，1H)，6.79-6.80(m，1H)，6.69(m，1H)，6.42-6.44(m，1H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(s，2H)。
实施例3(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(3)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000014
3.1 4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲醛(20)的合成
将3.1g(2，3-亚甲氧基)苯酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物17(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD 3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD 1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物20的淡黄色色固体3.6g，产率为62.7％.
3.2(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(3)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物20(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物3的白色固体0.8g，产率24.5％。MS(ESI)m/z：329.5(M+H+)；核 磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.21-7.27(m，6H)，6.97-7.02(m，1H)，6.62-6.68(m，2H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(m，1H)，1.03-1.15(d，3H)。
实施例4(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(4)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000015
4.1 3-羟甲基苯甲醛(18)的合成
取5.0g间-苯二甲醛(37.5mM)置于圆底瓶中，加入60ml乙醇和90ml四氢呋喃溶解，冰浴下加入NaBH40.43g(9.3mM)，反应6h，TLC监测反应。停止反应，加入2M盐酸溶液淬灭，使pH降至5左右，旋蒸溶液，加入水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，收集所需组分，得到化合物18的白色固体4.7g，产率为92.3％.
4.2 3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲醛(21)的合成
将3.1g芝麻酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物18(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD 3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD 1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物21的淡黄色色固体3.6g，产率为62.7％.
4.3(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(4)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物4的白色固体1.1g，产率33.6％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，2H)，3.0(m，1H)，1.12-1.14(d，3H)。
实施例5 2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(5)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000016
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物5的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.6(M+H+)；核 磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.0(s，2H).
实施例6(R)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(6)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000017
将1.4g(12.0mM)D-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物6的白色固体0.6g，产率18.3％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，2H)，3.0(m，1H)，1.12-1.14(d，3H)。
实施例7(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(7)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000018
7.1 3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲醛(22)的合成
将3.1g(2，3-亚甲氧基)苯酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物18(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD 3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD 1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物22的淡黄色色固体3.6g，产率为62.3％
7.2(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(7)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物22(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到7的白色固体1.2g，产率36.7％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.57-7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28-7.31(m，4H)，6.97(m，1H)，6.62-6.64(m，2H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(m，1H)，1.03-1.15(d，3H)。
实施例8 2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(8) 的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000019
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物22(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物8的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.57-7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28-7.31(m，4H)，6.97(m，1H)，6.62-6.64(m，2H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(s，2H).
实施例9(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(9)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000020
9.1 4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲醛(23)的合成
将1.52g芝麻酚(11.0mM)、0.92g对氟苯甲醛(10.0mM)、碘化亚铜0.19g(1.0mM)和1.24g的碳酸钾(9mM)溶于100mlDMA中， 200℃反应10h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物23的棕色固体1.7g，产率为70.2％。
9.2(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(9)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物23(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物9的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.0-7.08(m，3H)，6.92(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H)。
实施例10(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(10)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000021
10.1 4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲醛(24)的合成
将1.52g(2，3-亚甲氧基)苯酚(11.0mM)、0.92g对氟苯甲醛 (10mM)、0.19g碘化亚铜(1.0mM)和1.24g碳酸钾(9mM)溶于100mlDMA中，200℃反应10h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物24的深黄色固体1.3g，产率为53.7％。
10.2(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(10)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物24(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物10的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.03-7.08(m，3H)，6.66(m，1H)，6.54(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H)。
实施例11(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(11)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000022
11.1 3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲醛(25)的合成
将3.3g的(3，4-亚甲氧基)溴苯(16.4mM)、3.0g间羟基苯甲醛(24.6mM)、092g碘化亚铜(14.8mM)、1.5g的N，N-二甲甘氨酸和10.7g的碳酸铯(32.8mM)溶于100ml的1，4-二氧六环中，回流反应24h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物25的深黄色固体2.0g，产率为51.6％。
11.2(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(11)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物25(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物11的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，6.91-7.06(m，4H)，6.72-6.91(m，2H)，6.48-6.51(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H)。
实施例12(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(12)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000023
12.1 3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲醛(26)的合成
将2.9g的(2，3-亚甲氧基)溴苯(40.0mM)、7.32g间羟基苯甲醛(60.0mM)、0.76g碘化亚铜(4.0mM)、1.24g的N，N-二甲甘氨酸和26.04g的碳酸铯(80.0mM)溶于100ml1，4-二氧六环中，回流反应24h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物26的深黄色固体1.91g，产率为54.7％.
12.2(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(12)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物26(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物12的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.21(m，2H)，7.01-7.06(m，4H)，6.66(m，2H)，6.54(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H).
实施例13 2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(13)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000024
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物23(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物13的白色固体0.7g，产率23.3％。MS(ESI)m/z：301.74(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.0-7.08(m，3H)，6.92(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(s，2H)。
实施例14 2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丁酰胺(14)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000025
将1.66g(12.0mM)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物23(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和 食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物14的白色固体1.0g，产率30.5％。MS(ESI)m/z：329.4(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.0-7.08(m，3H)，6.92(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.66(m，2H)，0.96(m，3H)。
实施例15(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丁酰胺(15)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000026
将1.66g(12.0mM)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物15的白色固体1.1g，产率32.1％。MS(ESI)m/z：343.5(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.0(m，1H)，1.66(m，2H)，0.96(m，3H)。
实施例16(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基--3-甲基丁 酰胺(16)的合成
Figure PCTCN2014095618-appb-000027
将1.7g(0.011mol)L-缬氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1.0g 3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)化合物21，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物16的白色固体1.0g，产率28.5％。MS(ESI)m/z：357.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.0(m，1H)，1.28-1.39(d，6H).
以下实施例中的药物编号与实施例1-16相同，该编号即代表该药物。Ralfinamide参照文献(Journal of Medicinal Chemistry，1998，41(4)：579-590.)制备，ZBH-ZP-21参照专利(中国专利，申请号：CN201210451608.7)制备。待测药物用0.1％羧甲基纤维素钠配成一定浓度的溶液或悬浮液，备用。
实施例17 小鼠福尔马林模型评价腹腔给药的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22-25g)随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只；按照10mg/kg剂量，腹腔注射给药；空白组给予同等体积的0.1％羧甲基纤维素钠。给药后放入PVC观察箱中适应。30min后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL 2.7％的福尔马林溶液，将其迅 速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间(分别记为I相反应时间和II相反应时间)，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。实验数据以标准差±标准误的形式表示，舔舐时间越短，说明化合物的镇痛效果越好。
表1腹腔给药的镇痛作用
Figure PCTCN2014095618-appb-000028
实施例18 小鼠福尔马林模型评价灌胃给药的镇痛作用
将小鼠随机分为空白组、阳性对照组、测试化合物组，每组6只，按照不同剂量分别灌胃给药；空白组给予同等体积的0.1％羧甲基纤维素钠。给药后放入PVC观察箱中适应。1小时后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL 2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短(分别记为I相反应时间和II相反应时间)，评价受试化合物的镇痛活性。
表2目标化合物镇痛有效剂量的比较
Figure PCTCN2014095618-appb-000029
实施例19 小鼠坐骨神经分支选择性损伤(SNI)模型评价镇痛作用
选用C57小鼠，雄性，6～7周龄。将小鼠置于实验环境适应3次，每次15～20min。此后用Von Frey纤维丝测定机械痛阈值作为基础痛阈值。选择基础痛阈值稳定且大于0.6g的小鼠进行随机分组。手术时以戊巴比妥钠40mg/kg(i.p.)麻醉，动物手术侧后肢剃毛，碘伏消毒，酒精脱碘。剪开皮肤，分离肌肉，暴露坐骨神经及其三个分支。分别结扎腓总神经和胫神经并在远端切断，保留腓肠神经不受损伤。假手术组仅分离神经而不结扎。以0号手术线缝合肌肉，缝合表皮，使用青霉素防止感染。术后第一天开始测机械痛阈改变以观察模型是否建成。选择造模成功的动物，分别灌胃给予溶剂(蒸馏水)及待测化合物，于给药后不同时间测定机械痛阈值，评价受试化合物的镇痛活性。实验数据以标准差±标准误的形式表示，阈值越大，说明化合物的镇痛效果越好。具体结果如表3所示：
表3小鼠SNI模型镇痛作用评价结果
Figure PCTCN2014095618-appb-000030
注：n＝6(Vehicle)；n＝5(化合物4，0.1mg/kg)；n＝5(化合物4，0.3mg/kg)；n＝8(化合物4，1mg/kg)；n＝7(化合物4，3mg/kg)；n＝7(化合物4，10mg/kg)；n＝9(Gabapentin，100mg/kg)；n＝6(Ralfinamide，10mg/kg)(±SEM，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，与溶剂组相比)，n代表动物数。
实施例20 小鼠腹腔给药的急性毒性实验
昆明种小鼠18-22g，雌雄各半，随机分组，腹腔注射给药，观察给药后24h内动物反应及死亡数，Bliss法计算LD50。
表4目标化合物腹腔给药的急性毒性
药物 LD50(mg/kg) 药物 LD50(mg/kg)
Ralfinamide 225±28.0 9 ＞500
ZBH-ZP-21 125±27.2 12 356.4±30.4
4 ＞500 13 ＞500
5 490±36.4 14 332.0±48.7
8 ＞500 15 435.8±70.5
实施例21 目标化合物对小鼠共济运动的影响
昆明种小鼠试验前一天，在转杆(直径3cm)上，转速每分钟12转，训练协调运动10分钟，共2次，最后1次10分钟内落下2次的动物淘汰。合格动物第二天进行试验。随机分组后，灌胃给药，60分钟后上杆进行10分钟检验，如果动物有运动不协调或肌张力减弱，则动物会从转杆上落下，确定每剂量组10分钟内落下2次以上的动物数，计算落下动物百分率。试验结果采用相应的统计学方法处理，转杆试验各组动物落下百分率，采用Bliss方法计算ED50值。
表5小鼠转杆协调运动试验结果
Figure PCTCN2014095618-appb-000031
实施例22 对HERG通道阻滞作用的评价
为了考察目标化合物的心脏副作用，测定了目标化合物对HERG通道阻滞作用。
使用全自动膜片钳Qpatch 16X，对不同浓度的目标化合物，按照由低到高的顺序分别作用于稳定表达HERG通道的CHO HERG DUO细胞，记录对HERG钾通道电流的影响。通过量效曲线拟合，求得其IC50。
表6对HERG通道阻滞作用
药物 IC50(μM) 药物 IC50(μM)
Ralfinamide 27.02±11.24 9 ＞100.0
ZBH-ZP-21 39.46±15.33 12 ＞100.0
4 ＞100.0 13 ＞100.0
5 ＞100.0 14 ＞100.0
8 ＞100.0 15 ＞100.0
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (18)

  1. 式I所示的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2014095618-appb-100001
    其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
  2. 权利要求1的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-1所代表的化合物：
    Figure PCTCN2014095618-appb-100002
    其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
  3. 权利要求1的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-2所代表的化合物：
    Figure PCTCN2014095618-appb-100003
    其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
  4. 权利要求1的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-3所代表的化合物：
    Figure PCTCN2014095618-appb-100004
    其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
  5. 权利要求1的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其为式I-4所代表的化合物：
    Figure PCTCN2014095618-appb-100005
    其中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，当R不为氢时，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
  6. 权利要求1-5任一项的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自以下化合物：
    (1)(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (2)2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
    (3)(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (4)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (5)2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
    (6)(R)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (7)(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (8)2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基-甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
    (9)(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (10)(S)-2-(4-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (11)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (12)(S)-2-(3-((2，3-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺；
    (13)(2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺；
    (14)(S)-2-(4-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丁酰胺；
    (15)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基-丁酰胺；
    (16)(S)-2-(3-((3，4-亚甲氧基)苯氧基)苯甲基)氨基--3-甲基丁酰胺。
  7. 药物组合物，其含有权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋型剂。
  8. 权利要求7述的药物组合物，其为溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。
  9. 权利要求7或8所述的药物组合物，其通过注射途径给药或口服给药。
  10. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物、或权利要求7-9任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的用途。
  11. 权利要求10所述的用途，其中，所述疼痛为神经性疼痛。
  12. 权利要求11所述的用途，其中，所述神经性疼痛选自糖尿病性神经痛、急性带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛。
  13. 一种预防和/或治疗疼痛的方法，其包含向有需要的受试者给予有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物、或权利要求7-9任一项所述的药物组合物的步骤。
  14. 权利要求13所述的方法，其中，所述疼痛为神经性疼痛。
  15. 权利要求14所述的方法，其中，所述神经性疼痛选自糖尿病性神经痛、急性带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛。
  16. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗疼痛。
  17. 权利要求16所述的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述疼痛为神经性疼痛。
  18. 权利要求17所述的化合物、其异构体、非毒性药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述神经性疼痛选自糖尿病性神经痛、急性带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛、癌症相关的神经痛以及术后神经痛。
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