CN100434421C - 被取代的丙烷-1,3-二胺衍生物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)取代的丙烷-1，3-二胺衍生物，和所述衍生物的制备方法，以及含有所述衍生物的药物和药物组合物和其用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途。

Description

被取代的丙烷-1，3-二胺衍生物及其药物用途
本发明涉及被取代的丙烷-1，3-二胺-衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药物和药物组合物及其用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途。
慢性和非慢性疼痛状态的治疗在医学中具有重要意义。在世界范围内需要适合患者靶向作用的慢性和非慢性疼痛状态的疼痛治疗，对此，应理解为对患者成功和满意的疼痛治疗。
传统的阿片样物质，如吗啡，在治疗严重或者非常严重的疼痛中具有很好的作用。但是由于已知的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和成瘾性等限制了它们的应用。此外它们对神经病性疼痛或伴随性疼痛，特别是对肿瘤患者作用较差。
因此，本发明的目的是提供具有镇痛作用并适合于治疗疼痛，特别是也适用于治疗慢性和神经病性疼痛的化合物。此外，这些化合物应尽可能不具有应用具有μ-受体亲和性的阿片类，例如吗啡时常出现的副作用，例如恶心、呕吐、成瘾性、呼吸抑制或便秘。
这一目的通过具有镇痛作用的通式(I)的化合物达到。本发明的化合物是通式(I)被取代的1，3-丙烷-二胺-衍生物及其可药用盐
其中
R1表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基或芳基，
R2表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基，
其中
R1和R2不同时表示芳基或芳基和杂环基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m＝2、3、4、5或6，其中-(CH2)。-环是未被取代的或被C1-6-烃基、芳基、O-C1-6-烃基和/或O-(C1-6-烃基)-芳基一或多取代的或苯并稠合的；
R3表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基、-(C1-6-烃基)-杂环基或C(＝O)-R7，
R4表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基，
或
R3和R4一起形成-(CH2)n-，其中n＝3、4、5、6或7、或形成-(CH2)2-X-(CH2)2-，X＝O、S或NR8，其中-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-未被取代或被C1-6-烃基取代；
R5和R6各自独立表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基或(C1-6-烃基)-芳基或者一起形成-(CH2)o-，其中o＝3、4、5、6或7、或形成-(CH2)2-Y-(CH2)2-，其中Y＝O、S或NR9，其中-(CH2)o-或-(CH2)2-Y-(CH2)2-未被取代或被C1-6-烃基取代；
A表示芳基、杂芳基、C(＝O)OR10或2-丙基；
其中
R7表示C1-6-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基；
R8和R9各自独立表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基或杂环基；
R10表示C1-6-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基或-(C1-6-烃基)-芳基。
通式(I)化合物可作为外消旋体、以其一种或多种非对映体或以其一种或多种对映体的形式存在。
下述通式(I)化合物是现有技术已知的(Synlett(1997)，177-178)，没有描述用作药物或用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途：N，N-二甲基-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-胺、N，N-二甲基-[(2-吗啉-4-基-环己基)-苯基-甲基]-胺、4-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-吡咯烷、4-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-吗啉、1-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-哌啶、1-[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-丙基]-哌啶、N，N-二甲基-(2-甲基-1，3-二苯基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺、N，N-二甲基-(2-甲基-1，3-二苯基-3-(N，N-二乙基氨基)-丙基)-胺、4-(1，3-二苯基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-吗啉、N，N-二甲基-(2-甲基-1-苯基-3-(吗啉-4-基)-戊基)-胺、苄基-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-胺、(2-甲基-1，3-二苯基-3-哌啶-1-基-丙基)-丙基胺。因此，本发明同样涉及这些化合物按照本发明方法用于制备含有它们的药物以及涉及它们用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途。
在本发明上下文中，术语“烃基”、“C1-12-烃基”或“C1-6-烃基”包括无环的饱和的或不饱和的烃基，它们可以是支链的或直链的并且是未被取代的或被单取代的或被相同或不同地多取代的，具有(在C1-12-烃基的情况下)1-12个(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)或具有(如在C1-6-烃基的情况下)1-6个(即1、2、3、4、5或6)C-原子，即C1-12-烷基或C1-6-烷基、C2-12-烯基或C2-6-烯基和C2-12-炔基或C2-6-炔基。在此，“烯基”具有至少一个C-C-双键和“炔基”具有至少一个C-C-三键。有利地是烃基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基、辛炔基。
“C3-8-环烃基”(或“环烃基”)在本发明上下文中指含有3、4、5、6、7或8个C-原子的环状饱和的或不饱和的烃基，其中这些基团可以是未被取代的或被单取代的或被相同地或不同地多取代的并任选为苯并稠合的。环烃基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
对于本发明目的，“芳基”表示选自苯基、萘基、蒽基和联苯基的基团并且是未被取代的或被单取代或被相同或不同地多取代的。优选的取代基是C1-6-烃基、F、Cl、Br、I、CF3、OR11、OCF3、SR12、SO2CH3、SO2CF3、苯基、CN、CO2R13和NO2，其中R11、R12和R13各自独立为H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、苯基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苄基或苯乙基。芳基优选未被取代的或被单取代的或被相同或不同地多取代的苯基、1-萘基或2-萘基，特别是未被取代的或被单取代的苯基。
术语“杂环基”表示单环或多环有机基团，其中至少一个环含有一个杂原子或2、3、4或5个相同或不同的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中所述基团是饱和的或不饱和的并且是未被取代的或被单取代的或被相同或不同地多取代的。在本发明上下文中，杂环基的实例是具有1个杂原子或2、3、4或5个相同或不同的杂原子的单环的五、六或七元有机基团，这些杂原子是氮、氧和/或硫，及其苯并稠合的类似物。杂环基的亚组形成“杂芳基”，它们是这样的杂环基，其中至少一个含有杂原子的环是杂芳环。每一个杂芳基可以是未被取代的或被单取代的或相同或不同地被多取代的。在本发明的上下文中，杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基并且特别是吗啉基。杂芳基的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，并且特别是吡啶基及其苯并稠合的类似物。在各种情况下，所有这些基团是未被取代的或被取代的。
对于本发明目的，术语“(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基”、“(C1-6-烃基)-杂环基”和“(C1-6-烃基)-芳基”是指环烃基、杂环基或芳基经过C1-6-烃基与被其取代的化合物连接。
在本发明上下文中，与“烃基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”和“环烃基”有关的术语“被取代的”是指氢原子被例如F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烃基、NH-芳基、NH-烃基-芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、N(烃基-芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、S-烃基-芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、OH、O-烃基、O-芳基、O-烃基-芳基、O-杂环基、O-烃基-OH、CHO、C(＝O)C1-6-烃基、C(＝S)C1-6-烃基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1-6-烃基-芳基、C(＝S)C1-6-烃基-芳基、C(＝O)-杂环基、C(＝S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-烃基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烃基、C(＝O)NH芳基、C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(烃基)2、C(＝O)N(烃基-芳基)2、C(＝O)N(杂环基)2、SO-烃基、SO2-烃基、SO2-烃基-芳基、SO2NH2、SO3H、SO3-烃基、环烃基、芳基或杂环基替代，其中被多取代的基团应理解为这样的基团，它们是被多次取代的，例如被二-或三取代的，或在不同或在相同的原子上，例如在同一碳原子上三取代，如CF3或-CH2CF3，或在不同位置取代，如-CH(OH)-CH＝CCl-CH2Cl。多取代可以被相同的取代基或不同的取代基取代。对于本发明目的，CF3是特别优选的被取代的烃基。
在本发明上下文中，与“芳基”、“杂环基”以及“杂芳基”有关的术语“被单取代的”或“被多取代的”是指环系中的一个或多个氢原子被合适的取代基一或多，例如二、三或四替代。如果这些合适的取代基的含义不另外说明，在本发明的说明书或权利要求书中与“芳基”、“杂环基”或“杂芳基”有关的合适取代基是F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烃基、NH-芳基、NH-烃基-芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、N(烃基-芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-芳基、S-烃基-芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、OH、O-烃基、O-环烃基、O-芳基、O-烃基-芳基、O-杂环基、O-烃基-OH、CHO、C(＝O)C1-6-烃基、C(＝S)C1-6-烃基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)-C1-6-烃基-芳基、C(＝S)C1-6-烃基-芳基、C(＝O)-杂环基、C(＝S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-烃基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烃基、C(＝O)NH芳基、C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(烃基)2、C(＝O)N(烃基-芳基)2、C(＝O)N(杂环基)2、S(O)-烃基、S(O)-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、＝O、＝S；烃基、环烃基、芳基和/或杂环基；在一个或任选不同原子上(其中所述取代基本身可任选被取代)。这里，多取代是被相同或不同取代基取代。对于芳基和杂环基，特别优选的取代基是C1-6-烃基、F、Cl、Br、I、CF3、OR11、OCF3、SR12、SO2CH3、SO2CF3、苯基、CN、CO2R13和/或NO2，其中R11、R12和R13各自独立为H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、苯基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苄基或苯乙基。
对于本发明目的，“苯并稠合的”是指苯环与其它环稠合。
在本发明上下文中，可药用盐是指在用药中，特别是用于哺乳动物和/或人类的本发明通式(I)化合物的那些生理可耐受的盐。这些可药用盐例如可以通过与无机酸或有机酸形成。
本发明化合物的可药用盐优选是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。所形成的盐特别是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。同样优选本发明化合物的溶剂化物并且特别是水合物，例如可以通过从水溶液中结晶得到。
优选这样的通式(I)化合物或其可药用盐，其中
R1表示C1-6-烃基或芳基，
R2表示C1-6-烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基或杂芳基，
其中
R1和R2不同时表示芳基或芳基和杂芳基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m＝3、4或5；
R3表示H、C1-6-烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂芳基或C(＝O)-R7，
R4表示H、C1-6-烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基或杂芳基，
或
R3和R4一起形成-(CH2)n-，其中n＝4、5或6，或-(CH2)2-X-(CH2)2-，
其中X＝O或NR8；
R5和R6各自独立表示C1-6-烃基、芳基或(C1-6-烃基)-芳基或者一起形成-(CH2)o-，其中o＝4、5或6，或-(CH2)2-Y-(CH2)2-，其中Y＝O或NR9；A表示芳基、杂芳基、C(＝O)OR10或2-丙基；
其中
R7表示C1-6-烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂芳基或-(C1-6-烃基)-杂芳基；
R8和R9各自独立表示H、C1-6-烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基或杂芳基；
R10表示C1-6-烃基、芳基或-(C1-6-烃基)-芳基；
Figure C0280524600231
芳基是选自下述的基团：
Figure C0280524600241
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立表示H、C1-6-烃基、F、Cl、Br、I、CF3、OR11、OCF3、SR12、SO2CH3、SO2CF3、苯基、CN、CO2R13或NO2；和
R11、R12和R13各自独立表示H、C1-6-烃基、苯基、苄基或苯乙基。
在这些化合物中，特别优选这样的化合物，其中
R1表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苯基，
R2表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、苯乙基或吡啶基，
其中
R1和R2不同时表示苯基或苯基和吡啶基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m＝3或4；
R3表示H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-CH2-芳基1或C(＝O)-R7，
R4表示H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或-CH2-芳基3，
或
R3和R4一起形成-(CH2)n-，其中n＝4或5、或-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X-O或NR8；
R5和R6各自独立表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基或-CH2-苯基，或一起形成-(CH2)o-，其中o＝4或5，或-(CH2)2-Y-(CH2)2-，其中Y＝O或NR9；A表示芳基4、未被取代的或被单取代的或相同地或不同地被多取代的吡啶基、C(＝O)OR10或2-丙基；
其中
R7表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或芳基2；
R8和R9各自独立表示H、甲基或苯基；
R10表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基或苄基；和芳基1、芳基2、芳基3和芳基4各自独立表示
Figure C0280524600251
其中基团R14、R15、R16、R17和R18的2、3、4或5个表示H，R14、R15、R16、R17和R18其它的基团各自独立表示C1-6-烃基、F、Cl、Br、I、CF3、OR11、OCF3、SR12、SO2CH3、SO2CF3、苯基、CN、CO2R13或NO2；和R11、R12和R13各自独立表示H、C1-6-烃基、苯基、苄基或苯乙基。
十分特别优选本发明的通式(I)化合物是这样的化合物，其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基。
本发明通式(I)化合物总是具有至少三个不对称中心，其在下式中用*标出：
Figure C0280524600261
因此，本发明通式(I)化合物可以外消旋体、一种或多种其非对映体的形式，即非对映异构纯形式或以两种或多种非对映体的混合物形式存在，或以一种或多种其对映体，即对映体纯的形式或以对映体的非外消旋混合物形式存在，并且特别是化合物本身或以这些化合物的可药用盐形式存在。所述混合物可以任何希望的立体异构体混合比存在。
在此，优选本发明通式(I)化合物或其可药用盐的一种以式(顺式，反式-I)的非对映体形式存在
Figure C0280524600262
顺式，反式-I
并任选以对映体纯的形式存在。选择“顺式，反式”用于标志相对构型(相对立体化学)，是指在上述构型中两相邻的取代基NR3R4和R1指向相同的半侧空间(
Figure C0280524600263
)(＝“顺式”)，而在上述构型中两相邻的取代基R1和NR5R6指向相反的半侧空间(＝“反式”)(S.Masamune等，J.Am.Chem.Soc.(1982)104，5521-5523)。
同样优选本发明通式(I)化合物或其可药用盐以式(反式，反式-I)的非对映体形式存在
Figure C0280524600271
反式，反式-I
并任选以对映体纯的形成存在。选择“反式，反式”用于标志相对立体化学，是指如两相邻的取代基R1和NR5R6的指向一样，在上述构型中两相邻的取代基NR3R4和R1同样指向相反的半侧空间(＝“反式”)。
此外，优选本发明通式(I)化合物或其可药用盐以式(反式，顺式-I)的非对映体形式存在
Figure C0280524600272
反式，顺式-I
并任选以对映体纯的形式存在。选择“反式，顺式”用于标志相对立体化学，是指在上述构型中两相邻的取代基NR3R4和R1指向相反的半侧空间(＝“反式”)，而在上述构型中两相邻的取代基R1和NR5R6指向相同的半侧空间(＝“顺式”)。
此外，优选通式(I)化合物或其可药用盐以式(顺式，顺式-I)的非对映体形式存在
顺式，顺式-I
并任选以对映体纯的形式存在。选择“顺式，顺式”用于标志相对立体化学，是指如同两相邻的取代基R1和NR5R6指向一样，在上述构型中两相邻的取代基NR3R4和R1指向相同的半侧空间(＝“顺式”)。
举例性并且有利的本发明化合物选自：
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-甲基苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-甲基苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]乙酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]乙酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-乙酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-乙酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-2-氯-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-氯-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-2-氯-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺或其盐酸盐
(顺式，顺式)-N-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
(反式，反式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-乙酰胺或其盐酸盐
(顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
(顺式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺
(反式，反式)N-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺
(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺
(反式，反式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺
(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺
(反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基胺
(反式，反式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-乙酰胺
(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺
(反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
(顺式，顺式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
(反式，反式)-2-氯-N-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-3-苯基丙基)-苯甲酰胺
(反式，反式)-3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-3-苯基-丙基胺
(顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基-N-正丙基-胺
(顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基-N-正丙基-胺
(顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-N′-丙基-丙烷-1，3-二胺
(顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基-N-苄基胺
(顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基-N-苄基胺
(顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-N′-苄基-丙烷-1，3-二胺
(顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
(顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基胺
(顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-丙烷-1，3-二胺
(顺式，反式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
(反式，反式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
(反式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
(顺式，顺式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-吡啶-3-基-甲基)-环己基胺
(反式，反式)-2-(二甲基氨基-吡啶-3-基-甲基)-环己基胺
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基)-环己基胺
(反式，反式)-2-(二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基)-环己基胺
(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己基胺
(反式，反式)-2-(二甲基氨基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己基胺。
本发明的另一个目的是提供通式(I)化合物的制备方法。即，通式(I)化合物，其中R3表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基并且R4表示氢，可通过还原通式(II)相应的亚胺制备得到
Figure C0280524600311
合适的还原剂例如是配合的氢化物，如ZnCNBH3，其可通过氰基硼氢化钠与无水氯化锌(II)在无水有机溶剂中反应就地生成、氢化二异丁基铝(＝DIBAH、DIBAL)、L-Selectride(即三仲丁基硼氢化锂)和LiBH4、NaBH4、NaBH3CN和NaBH(OC(＝O)CH3)3。该还原反应在-70℃至+65℃，优选0℃至40℃进行，反应时间为0.5h-24h。通常，上述亚胺还原方法得到二胺(I)为不同的可想到的立体异构体的混合物(非对映体混合物)。另外，该还原也可用氢(在H2分压为1-50bar下)在合适的过渡金属催化剂，例如Ni、Pd、Pt或PtO2存在下，优选在就地进行。
已令人惊奇地发现，上述的亚胺还原方法也适合于非对映选择性合成(反式，反式-I)或(顺式，顺式-I)(其中R3和R4＝H)：如果具有相对反式构型的亚胺(II)
Figure C0280524600321
反式-II
与合适的还原剂，特别是氰基硼氢化锌、LiBH4、NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OC(＝O)CH3)3，在醇溶剂中反应，将得到具有反式，反式相对构型的高立体选择性的二胺(I)
Figure C0280524600322
反式，反式-I
该还原反应优选在甲醇中、在8-24小时，特别是10-14小时从0℃缓慢温热至室温进行。
另一方面，如果亚胺(反式-II)与合适的还原剂在醚类溶剂中反应，几乎只生成具有相对构型为顺式，顺式的二胺(I)：
Figure C0280524600331
顺式，顺式-I
该还原优选用L-Selectride或氢化二异丁基铝(DIBAH)，特别是在THF中并且在8-24小时，特别是10-14小时从0℃温热至室温进行。
为了得到具有相对构型为顺式，反式或反式，顺式的二胺(I)，可将由非立体选择性亚胺还原得到的非对映异构的产物混合物经过例如分级结晶或对于其盐进行分级结晶或进行色谱分离。
在本发明的非立体选择性亚胺还原方法中所用的式(II)的亚胺可容易地由通式(III)的相应的Mannich碱
Figure C0280524600332
其中R1、R2、R5、R6和A如对式(I)和(II)定义，
与氨或等效试剂(如果式(II)中的R3表示H)或与伯胺R3NH2(如果(II)中R3不是H，而是C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基)反应容易地得到。对于R3＝H的情况，优选Mannich碱(III)与乙酸铵在醚类或醇类溶剂中反应得到亚胺(II)，其本身优选就地还原得到本发明化合物(I)。(III)与乙酸铵的反应在无水四氢呋喃(THF)中于0℃-80℃，优选20-25℃温度下进行0.5小时-12小时，优选30min-120min，特别是60min，特别是当随后的还原在THF中进行时。或者(III)与乙酸铵的反应也可以在无水甲醇中，在0℃-80℃，优选20-25℃温度下进行0.5小时-12小时，优选30min-120min，特别是60min，特别是当随后的还原在甲醇中进行时。
类似地，反式构型的亚胺(反式-II)由相应的反式构型的Mannich碱(反式-III)
Figure C0280524600341
反式-III
与伯胺R3NH2或与氨或一种等效试剂，如乙酸铵，在上述形成(II)的条件下反应得到。
Mannich碱(III)的制备是文献本身已知的并具体描述于例如专利申请EP 1 043 307 A2和EP 1 043 306 A2中，将它们引入本发明的公开中作为参考。仲胺HNR5R6在通式(XI)的烯酮(其本身通过式(IX)的酮与通式(X)的醛的醛醇缩合得到)上的1，4-加成生成希望的Mannich碱(II)(US-Patent 4,017,637)，其通常作为立体异构体混合物得到。
Figure C0280524600342
基团R1、R2、R5、R6和A的含义相应于对于式(I)和(II)的含义。
如此得到的Mannich碱(III)可作为立体异构体的混合物应用或者应用现有技术已知的方法，例如结晶法或色谱法，将其分离成它们的非对映体，用其本身进行反应。
或者，具有优选反式构型的Mannich碱可通过通式(XII)的烯胺，其中基团R例如表示烃基或一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，与通式(VIII)的亚胺鎓盐，其中Zθ是合适的反离子，如Clθ、Brθ、Iθ或AlCl4 θ，反应非对映选择性地制备(EP 1 043 307 A2和EP 1 043 306 A2)。
Figure C0280524600351
所述烯胺按照文献已知的方法由通式(IX)的酮和仲胺，例如二甲基胺、吡咯烷、哌啶或吗啉，制备(Acta Chem.Scand.B 38(1984)49-53)。所述亚胺鎓盐(VIII)按照文献已知的方法，例如通过通式(XIII)的胺缩醛(Aminalen)与酰氯，例如乙酰氯或氯化亚砜(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b(1995)1925-1929)反应，或通过式(X)的醛与仲胺在碘化钠、三甲基甲硅烃基碘和三乙胺存在下反应制备(Synlett(1997)974-976)。对此，亚胺鎓盐(VIII)不必分离，而且也可以就地生成并与式(XII)的烯胺反应优先生成反式-Mannich碱(反式-III)(Angew.Chem.106(1994)2531-2533)。也可以通式(IX)的酮直接与亚胺鎓盐(VIII)反应生成Mannich碱(III)。在这种情况下，也优先生成具有反式-构型的Mannich碱(反式-III)。
如果需要，也可通过将反式构型的Mannich-碱(反式-III)溶于合适的溶剂，例如醇，如甲醇或乙醇，或水中，加入足够强的酸，如盐酸水溶液、稀硫酸或浓乙酸，并搅拌混合物约8-24小时得到相应的顺式-构型异构体(顺式-III)；在此，对于希望的差向异构化，重要的是溶解的Mannich-碱(III)不从溶液中沉淀或结晶出来，而是留在溶液中。除去溶剂后，得到反式-Mannich-碱(反式-III)和顺式-Mannich-碱(顺式-III)的非对映异构体的混合物，常常为1∶1的比例，其可通过常规方法(结晶、色谱)分离。
用于制备其中R3和R4各自为H的本发明通式(I)化合物的另-种本发明方法是：由通式(IV)的氨基醇在工艺步骤(a)中被转化成式(V)相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯开始，其中L表示甲磺酰基(CH3SO2-)或甲苯磺酰基(4-CH3-苯基-SO2-)，例如通过(IV)与甲磺酰氯(CH3SO2Cl)或甲苯磺酰氯(对甲苯磺酰氯，4-CH3-苯基-SO2Cl)在碱(如三乙胺)存在下进行反应；然后在工艺步骤(b)中，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(V)例如与叠氮化钠反应生成叠氮化物(VI)，其在工艺步骤(c)中被还原成本发明式(I)相应的二胺。对此，所述还原按文献已知的方法进行，例如用硼氢化钠在催化量的溴化钴(II)存在下(D.M.Tschaen.等，J.Org.Chem.(1995)60，4324-4330)或用氢化铝锂在乙醚中进行。
也可如此实施该方法，使本发明式(I)化合物优先以特定的相对构型得到。如果用通式(反式，反式-IV)的氨基醇-具有相对构型为(反式，反式)的氨基醇(I)-为原料，那么工艺步骤(a′)优先在保持立体化学的情况下进行得到(反式，反式-V)化合物，而随后的叠氮化物形成(b′)中O-L-碳原子的立体中心的构型发生转变并因此生成(顺式，反式-VI)的叠氮化物。随后(顺式，反式-VI)的还原得到(顺式，反式-I)的二胺。
Figure C0280524600361
反式，反式-IV    反式，反式-V
Figure C0280524600362
顺式，反式-VI    顺式，反式-I
相应地，如果从通式(顺式，反式-IV)的氨基醇开始，并经过通式(顺式，反式-V)的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯生成通式(反式，反式-VI)的叠氮化物，最后还原成(反式，反式-I)的二胺，也可立体选择性地得到(反式，反式-I)的二胺。
在该方法中所用的式(IV)的氨基醇可按照EP 0 143 306 A2，由相应的Mannich碱(III)通过用还原剂，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝或这些化合物的配合类似物，在-70至+110℃于合适的溶剂，例如乙醚、THF、甲醇或乙醇中还原得到。例如，如果用反式-构型(反式-III)的Mannich-碱作为原料，那么用NaBH4在乙醇中于室温下反应8-16小时还原得到相应的(反式，反式-IV)-氨基醇。相反，如果用DIBAH或L-Selectride在THF中还原Mannich-碱(反式-III)，那么得到高非对映异构体纯度的(顺式，反式-IV)-氨基醇。在还原不是以非对映异构体纯的或富含非对映异构体的形式存在的Mannich-碱(III)时，一般得到氨基醇(IV)不同立体异构体的混合物，若需要，可按已知方法(结晶、色谱)分离成非对映异构体和任选的对映体。
替代甲苯磺酰基/甲磺酰基-叠氮化物-方法，也可经Mitsunobu-反应首先通过与偶氮二甲酸二甲基-或-二乙基酯、Triphenylphosphan和邻苯二甲酰亚胺反应，然后与肼反应，将氨基醇(IV)转化成相应的二胺(I)(O.Mitsunobu，Synthesis(1981)1-28)。由于这一反应的进行伴随O-碳原子的立体化学转化，由此可由醇(反式，反式-IV)立体选择性地得到二胺(顺式，反式-I)，而由(顺式，反式-IV)立体选择性地得到二胺(反式，反式-I)。
在按照本发明的另一方法中，得到其中R3＝H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基和R4＝H的通式(I)化合物-并且特别优先得到(顺式，反式-I)(具有相对构型为顺式，反式)的非对映异构体-，该方法的特征在于下列步骤：
(aa)通式(VII)的亚胺
Figure C0280524600371
其中R1和R2如对式(I)所定义并且R3表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基，
与通式(VIII)的亚胺鎓盐反应
其中R5、R6、A和Zθ如上所定义；和
(bb)然后对步骤(aa)中生成的中间产物进行还原。优选该还原反应用配合的氢化物或用分子氢(H2-分压为1-50bar)在过渡金属催化剂(Ni、Pd、Pt、PtO2)存在下进行。
合适的配合氢化物是例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝或这些化合物的配合的类似物，它们可以在-70至+110℃于合适的溶剂，例如乙醚、THF、甲醇或乙醇中，任选在与二氯甲烷的混合物中应用。
亚胺(VII)是由相应的酮(IX)通过与氨或乙酸铵(R3＝H)或伯胺R3NH2(R3≠H)按照文献已知的方法(J.March，Advanced OrganicChemistry，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，第3版，(1985)，796-798页)反应得到。
如果在上述(亚胺+亚胺鎓盐)-方法中应用亚胺(VII)，其中R3表示-(CH2)-苯基，其中该苯基可被C1-6-烃基取代，即亚胺(VII)是被N-苄基取代的亚胺(其中苄基可被烃基取代)，那么在其中R3＝苄基(任选被烃基取代)的本发明产物(I)中的这一苄基可通过与氢(H2)在过渡金属(例如钯、铂或镍)存在下反应除去并因此得到其中R3＝R4＝H的二胺(I)。这一工艺步骤(cc)优选用10％钯/碳作为过渡金属，优选在甲醇中进行。
因此，用本发明的这一方法也可非对映选择性地得到顺式，反式构型的通式(I)的二胺。
不管是否以外消旋体或以一种或多种非对映异构体或-种或多种对映异构体的形式存在，其中R3＝H和R4＝H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基的通式(I)化合物都可通过与酰化试剂反应转化成相应的通式(I)化合物，其中R3＝C(＝O)-R7，其中R7如上定义。优选该酰化剂是通式R7-C(＝O)-Cl的酰氯，其中R7表示C1-6-烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基。
按照文献已知的方式，也可将通式(I)化合物，其中R3＝H和R4＝H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基，烃基化或用醛或酮进行还原氨化(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，第3版(1985)，798-800)，以容易地得到相应的化合物(I)，其中R3和/或R4表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-C3-6-环烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基。通式(I)的二胺，其中R3(或R4)＝H同样可以被酰化(以使R3或R4表示-C(＝O)-R7)，优选用上述定义的C1-C(＝O)-R7的酰氯。
通式(I)的本发明化合物，其中基团R3和R4表示C1-12-烃基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基或一起形成-(CH2)n-，其中n＝3、4、5、6或7，或-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X＝O、S或NR8，其中-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-是未被取代的或被C1-6-烃基取代的，也可得到例如通过相应的烯胺(XII)与相应的亚胺鎓盐(VIII)反应，然后用例如NaBH4在甲醇中进行还原(Synlett(1997)177-178)。在此优先生成化合物(I)的顺式，反式-非对映异构体。
Figure C0280524600391
除非另有说明，在用于制备按照本发明通式(I)的二胺的方法中所用的原料、试剂和溶剂是可商购的(从Acros，Geel；Avocado，Port ofHeysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster，Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，Japan)或者可按照现有技术通常已知的方法制备。
本发明通式(I)化合物既可作为其本身又可以作为盐分离得到。按照本发明的通式(I)化合物通常可在实施按照本发明的上述方法并进行常规后处理后得到。然后，如此获得的或就地不分离生成的通式(I)化合物可通过例如与无机或有机酸，优选与盐酸，氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，反应而转化成相应的盐。所形成的盐尤其是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。特别优选的盐酸盐的生成也可以通过将三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)加到溶于合适有机溶剂，例如2-丁酮(甲基乙基酮)中的所述碱中(有利地是在水存在下)进行。
如果在按照本发明的制备方法中得到的通式(I)化合物是外消旋体或其各种对映体和/或非对映异构体的混合物形式，那么可以通过现有技术众所周知的方法进行分离。合适的方法特别是色谱分离法，尤其是常压或高压液相色谱法，优选MPLC-和HPLC-方法，以及分级结晶法。对此，特别地，通过在手性相上的HPLC或通过与手性酸，如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸，生成的非对映异构的盐的结晶可将各个对映体相互分开。
本发明也提供一种药物，其中含有至少一种如上述定义的通式(I)化合物或一种其可药用盐，特别是盐酸盐。在药物组合物中，本发明的药物优选包含至少一种上述列举的化合物或可药用盐和任选的其它活性化合物和助剂。对此，本发明的二胺(I)可以作为外消旋体、以一种或多种非对映异构体或一种或多种对映体形式存在。
由于已证明本发明通式(I)化合物令人惊奇地具有镇痛作用，所以含有它们的本发明的药物优选用于预防和/或治疗疼痛疾病，例如急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛，特别是用于很严重到最严重的疼痛。还发现，按照本发明的药物可用于治疗和/或预防腹泻、尿失禁、骚痒和/或耳鸣。
本发明还涉及式(I)的二胺或一种其可药用盐用于制备预防和/或治疗疼痛、腹泻、尿失禁、骚痒和/或耳鸣的药物的用途。
本发明的药物，医用制品和药物组合物可作为液体、半固体或固体药物形式并且以例如注射液、滴剂、汁剂、糖浆剂、喷雾剂、悬浮剂、颗粒剂、片剂、丸剂、透皮治疗系统、胶囊剂、贴片、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、乳剂或气雾剂的形式存在和施用，并且除了至少一种本发明的通式(I)化合物外，取决于剂型和给药途径，还含有药物助剂，如载体材料、填料、溶剂、稀释剂、表面活性物质、着色剂、防腐剂、崩解剂、滑移剂(Gleitmittel)、润滑剂、香料和/或粘结剂。这些助剂例如可以是：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素、乙酸纤维素、紫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡油、蜡、天然和合成的胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和的和不饱和的脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、食用油、芝麻油、可可油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯-和-丙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石粉、高岭土、果胶、Crospovidon、琼脂和膨润土。
助剂的选择和其用量取决于所述药物/药物组合物是口服、皮下、胃肠外、静脉内、阴道、肺内、腹膜内、经皮、肌内、经鼻、经颊、直肠还是局部施用，例如施用到皮肤上、施用于粘膜和眼睛。呈片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁剂和糖浆剂形式的制剂特别适合于口服施用，溶液剂、悬浮剂、用于吸入和喷雾的可容易地重构的粉末适合于非肠道、局部和吸入施用。在储库中以溶解的形式或在贴片中的按照本发明的通式(I)化合物，任选加入促进皮肤渗透的物质，适合于经皮施用。可用于直肠、透过粘膜、非肠道、口服或经皮的剂型可以缓释的方式释放按照本发明的通式(I)化合物。
本发明的药物和药物组合物可借助于药物制剂领域现有的已知的材料、设备、方法和工艺进行制备，例如在“Remington′sPharmaceutical Sciences”，A.R.Gennaro编辑，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1985)，特别是第8部分，76-93章所述。
因此，例如对于固体制剂，如片剂，可将药物的活性成分，即通式(I)的化合物或其可药用盐的一种与可药用载体，例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙或可药用的胶，以及药物稀释剂，如水，一起造粒以形成均匀分布的含有本发明化合物或其可药用盐的固体组合物。均匀分布是指活性化合物在整个组合物中均匀分布，以使其容易被分成具有相同作用的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊。然后将所述固体组合物分成单位剂型。本发明药物或本发明组合物的片剂或丸剂也可以按照另一种方式包衣或者配混，以提供缓释剂型。合适的包衣组合物特别是聚酸和聚酸与例如紫胶、鲸蜡醇和/或醋酸纤维素的混合物。
要施用于患者的活性化合物的量是变化的并取决于患者的体重、年龄和病史以及给药方式、指征和疾病的严重程度。一般地，施用0.005-500mg/kg，特别是0.05-5mg/kg，优选2-250mg/kg体重的至少一种本发明通式(I)的化合物。
下述实施例用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例
前言
所用试剂和溶剂购自Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster，Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen或TCI，Japan或按照本领域已知的常规方法制备。
无水THF在氩气氛、钾存在下新蒸得到。
薄层色谱分析用E.Merck，Darmstadt公司的预涂HPTLC-板，硅胶60 F 254进行。购自E.Merck，Darmstadt公司的硅胶60(0.040-0.063mm)或购自Macherey-Nagel，Düren公司的中性Al2O3被用作柱色谱和MPLC的固定相。
所制备的化合物的收率不是最优化的。所有给出的温度是未经校正的。
用于色谱分析的流动相的混合比总是用体积/体积(V/V)给出。
ESI-质谱用Finnigan公司的LCQ Classic质谱仪记录，1H-和13C-NMR-谱用Bruker公司的300-(75-)MHz-Avance-DPX-300-NMR-仪、600-(150-)MHz-Avance-DRX-600-NMR-仪或Bruker-ARX-200-NMR-仪记录，其中用四甲基硅烷作为内标。IR-光谱用Nicolet 510 P FT-IR光谱仪记录，GC/MS-数据用Finnigan MAT Magnum System 240-仪器得到。所作的元素分析是用Perkin Eimer元素分析仪进行的并给出满足要求的元素分析结果：C±0.34、H±0.28、N±0.19。
一般操作规程1(AAV 1；亚胺+亚胺鎓盐-方法)
该反应在氩气氛下进行。将亚胺(VII)(2.5mmol)在无水CH2Cl2(2.5mL)中的溶液冷却到-80℃，然后在搅拌下一次加入亚胺鎓盐(VIII)(2.5mmol)，搅拌所述混合物并在2-3小时将温度升至-30℃，在低温冷冻下将该反应混合物在该温度下保持15小时，然后加入在MeOH(10mL)中的NaBH4(40mmol)并将温度升至室温。在室温下搅拌混合物5小时后，加入HCl(5mL，6N)，并用Et2O洗涤该混合物数次，然后将水层用NH3(25％NH3∶H2O＝1∶1)碱化并用CH2Cl2(3×50mL)萃取本发明的二胺(I)。合并的有机相经Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物经Al2O3(CH2Cl2/MeOH)柱色谱纯化，最后洗脱出二胺(I)级分。
一般操作规程2(AAV 2；其中R3＝-CH2-苯基的二胺(I)的去苄基化)
在室温、10％Pd/C(20mg)存在下，搅拌苄基化的二胺(I)在无水甲醇(10ml)中的溶液，并向混合物中通入H2直到(TLC检测)完成去苄基化。用硅藻土过滤除去催化剂后，蒸发滤液得到去苄基化的二胺(I)。残余物通过Al2O3柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝95∶5)纯化。
一般操作规程3(AAV 3；叠氮化物方法)
Mannich-碱(III)的制备
向无水NaI(于140℃下真空干燥)在无水MeCN(5.5mmol；c≈1mol/l)中的溶液中加入二甲基胺-盐酸盐(2.5mmol)、NEt3(5mmol)和Me3SiCl(5.5mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟后，加入醛A-CHO(2.5mmol)并继续搅拌30分钟，然后作为烯胺加入1-(1-吡咯烷基)-1-环己烯(2.5mmol)并继续搅拌60分钟。然后用HCl水溶液(5mL，37％HCl∶H2O＝1∶1)酸化该混合物，搅拌10分钟并用Et2O(3×50mL)洗涤，然后在剧烈的搅拌下加入稀NH3(25mL，25％NH3∶H2O＝1∶4)，并用CH2Cl2或Et2O(3×50mL)萃取所述Mannich-碱(III)。用Na2SO4干燥合并的有机相，最后用旋转蒸发仪在不加热的条件下除去溶剂。氨基醇(IV)的制备
将Mannich-碱(III)(1mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入NaBH4(2.5mmol)并在室温下搅拌该混合物5小时，然后加入HCl水溶液(37％HCl∶H2O＝1∶1，10mL)并用Et2O(50mL)洗涤该混合物数次，通过加入NH3(25％NH3∶H2O＝1∶1)将水层碱化，用CH2Cl2(3×50mL)萃取产物并用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂后得到黄色油状物，该产物(IV)不经进一步纯化用于下一步反应。
氨基醇(IV)的甲磺酰化
在0℃下，向氨基醇(IV)(2mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入甲磺酰基氯(2.4mmol)和NEt3(3mmol)，1小时后反应完全(TLC-检测)，用CH2Cl2(10mL)稀释该混合物并用Na2CO3水溶液洗涤2次并用盐溶液洗涤一次，有机相用Na2SO4干燥得到黄色油状甲磺酸酯(V)，不用进一步纯化用于下面的反应。
叠氮化物(VI)的形成
在50℃下加热NaN3(20mmol)和甲磺酸酯(V)(2mmol)在DMSO(40mL)中的溶液3小时，薄层色谱显示原料完全消耗。用盐溶液终止反应并用CH2Cl2(50mL)萃取该混合物，有机相用饱和的Na2CO3-溶液洗涤3次和用盐溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥后得到棕色油状的叠氮化物(VI)，该粗产物(VI)不经进一步纯化用于下一步反应。
叠氮化物(VI)到二胺(I)的还原
将叠氮化物(VI)(1mmol)在Et2O中的溶液缓慢地加到LiAlH4(1.5mmol)的Et2O悬浮液中，4小时后用水和HCl(37％HCl∶H2O＝1∶1)很慢地终止该反应，碱化后，用Et2O(3×50mL)萃取产物，用水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机相并经Al2O3(CH2Cl2/MeOH＝95∶5)色谱纯化得到浅黄色油状的二胺(I)。
一般操作规程4(AAV 4；氨基亚胺(II)还原方法)
变体(A)
在室温下搅拌乙酸铵(12.1mmol)和Mannich-碱(III)(1.8mmol)的THF溶液1小时，在0℃下加入L-Selectride在THF(3.6mmol)中的溶液，将温度升至室温并继续搅拌过夜。加入HCl(5mL，6N)并用Et2O洗涤该混合物数次，然后用NH3(25％NH3∶H2O＝1∶1)将水层碱化并用CH2Cl2(3×50mL)萃取二胺(I)，合并的有机相经Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物经Al2O3柱色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，最后洗脱出的级分是二胺(I)。
变体B
在室温下搅拌乙酸铵(12.1mmol)和Mannich-碱(III)(1.8mmol)的THF溶液1小时，在0℃下加入DIBAH在正己烷(3.6mmol)中的溶液，将温度升至室温并继续搅拌过夜.加入HCl(5mL，6N)并用Et2O洗涤该混合物数次，然后用NH3(25％NH3∶H2O＝1∶1)将水层碱化并用CH2Cl2(3×50mL)萃取二胺(I)，合并的有机相经Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物经Al2O3柱色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，最后洗脱出的级分是二胺(I)。
变体C
在0℃下，将NaCNBH3(2.1mmol)加到ZnCl2在MeOH中的悬浮液中，在该温度下搅拌混合物1小时后，一次性加入Mannich-碱(III)(1.8mmol)和乙酸铵(12.1mmol)，搅拌该混合物并将温度升至室温，继续搅拌过夜。加入HCl(5mL，6N)并用Et2O洗涤该混合物数次，然后加入NH3(25％NH3∶H2O＝1∶1)将水层碱化，用CH2Cl2(3×50mL)萃取二胺(I)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物经Al2O3柱色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，最后洗脱出的级分是二胺(I)。
一般操作规程5(AAV 5；酰化方法)
在干燥箱中将反应瓶充分加热，开始时加入二胺(I)(其中R3＝R4＝H)(600mg)，加入1.3摩尔当量的三乙胺在二氯甲烷(V/V＝1∶8)中的溶液，其中含有少量4-二甲基氨基吡啶，然后在-10℃下加入1.3摩尔当量的酰氯R7-C(＝O)-Cl并搅拌混合物过夜，同时温至室温。重新冷却到-10℃，加入2ml 5N KOH-溶液。分离各相，有机相再用4ml0.1N KOH-溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相并在40℃下减压浓缩，所得粗产物经MPLC(流动相正己烷；逐渐加入乙醚至100％)纯化，最终的盐酸盐沉淀通过将粗品碱溶于按照每克碱约10ml的2-丁酮中，随后加入半摩尔当量的水，然后加入1.1摩尔当量的三甲基氯硅烷并搅拌过夜，过滤出沉淀的盐酸盐并减压干燥。
一般操作规程6(AAV 6；盐酸盐的形成)
为了沉淀出盐酸盐，将粗品碱(I)加到按照每克碱约10ml的2-丁酮中，然后加入0.5摩尔当量的水，然后加入1.1摩尔当量的三甲基氯硅烷并搅拌过夜，过滤出沉淀的盐酸盐并减压干燥。
按照AAV 1-6举例性地制备的化合物列于表1中。立体化学测定通过1H和13C-NMR-分析进行，特别是通过比较本发明化合物相互之间在13C-NMR-波谱中C-NR3R4、C-R1和C-A的C-原子化学位移和比较与(反式，反式)-1-羟基-2-(吡咯烷-苯基-甲基)-环己烷和(顺式，反式)-1-羟基-2-(吡咯烷-苯基-甲基)-环己烷在13C-NMR-波谱中相应的C-原子的位移确定。
表1
  实施例编号   化合物   制备方法(AAV)
  1   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  1a   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基胺   4A/B
  2   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  3   (顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  4   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  5   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  5a   (反式，反式)-2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基胺   4C
  6   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  7   (反式，反式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  8   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  9   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]乙酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  10   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]乙酰胺盐酸盐   4C+5+6
  11   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  11a   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基胺   4A/B
  实施例编号   化合物   制备方法(AAV)
  12   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-乙酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  13   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  14   (顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  15   (顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-2-甲基-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  16   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-乙酰胺盐酸盐   4C+5+6
  16a   (反式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺   4C
  17   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  18   (反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-2-甲基-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  19   (顺式，顺式)-2-氯-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  19a   (顺式，顺式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺   4A/B
  20   (反式，反式)-2-氯-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  20a   (反式，反式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺   4C
  21   (顺式，顺式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  22   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  实施例编号   化合物   制备方法(AAV)
  22a   (反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺   4C
  23   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  24   (反式，反式)-2-氯-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  25   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-2-甲基-苯甲酰胺盐酸盐   4C+5+6
  26   (顺式，顺式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺盐酸盐   4A/B+5+6
  26a   (顺式，顺式)-N-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺   4A/B
  27   (反式，反式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-乙酰胺盐酸盐   4C+5+6
  28   (顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺   1+2
  29   (顺式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺   1
  30   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺   4C+5
  30a   (反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基胺   4C
  31   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺   4C+5
  33   (反式，反式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺   4C+5
  实施例编号   化合物   制备方法(AAV)
  35   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺   4C+5
  36   (反式，反式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-乙酰胺   4C+5
  37   (反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺   4C+5
  38   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺   4A/B
  40   (反式，反式)-2-氯-N-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-3-苯基丙基)-苯甲酰胺   4C+5
  40a   (反式，反式)-3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-3-苯基-丙基胺   4C
  41   (顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基-N-(正丙基)-胺   1
  42   (顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基-N-(正丙基)-胺   1
  43   (顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-N′-丙基-丙烷-1，3-二胺   1
  44   (顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基-N-苄基胺   1
  45   (顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基-N-苄基胺   1
  46   (顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-N′-苄基-丙烷-1，3-二胺   1
  47   (顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺   1+2；3
  48   (顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基胺   1+2
  实施例编号   化合物   制备方法(AAV)
  49   (顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-丙烷-1，3-二胺   1+2
50 (顺式，反式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺 3
  51   (反式，反式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺   4C
  52   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺   4A/B
  53   (反式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺   4C
  54   (顺式，顺式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺   4A/B
  55   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-吡啶-3-基-甲基)-环己基胺   4A/B
  56   (反式，反式)-2-(二甲基氨基-吡啶-3-基-甲基)-环己基胺   4C
  57   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基)-环己基胺   4A/B
  58   (反式，反式)-2-(二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基)-环己基胺   4C
  59   (顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己基胺   4A/B
  60   (反式，反式)-2-(二甲基氨基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己基胺   4C
光谱学数据
一些选择的化合物的光谱数据作为举例列于表2-5中。
表2
Figure C0280524600521
表3
Figure C0280524600531
表4
Figure C0280524600541
表5
Figure C0280524600551
药理学研究
小鼠扭体试验中镇痛的测试
镇痛活性的研究是在苯基醌(Phenylchinon)引起的小鼠扭体中进行的(按照I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240改进)。对此应用重量为25-30g的雄性NMRI-小鼠。每种物质剂量10只动物，在静脉施用测试物质10分钟后通过腹膜内按照0.3ml/小鼠施用0.02％苯基醌(苯基醌，Sigma公司，Deisenhofen；是通过加入5％乙醇制备的并在45℃水浴保存)水溶液。将动物单个放在观察笼中，用按键计数器计数动物在施用苯基醌后5-20分钟由于疼痛引起的扭体运动的次数(所谓的扭体反应＝伴随后肢伸展的躯体僵直)。用只接受生理盐水的动物作为对照同样进行测试。所有测试物质按照标准剂量10mg/kg进行测试。测试物质对扭体反应的抑制百分率(％抑制)按照下式计算：
Figure C0280524600561
测试的所有按照本发明的化合物表现出突出的镇痛作用，结果综合列于表6中。
表6
  实施例编号   ％扭曲反应抑制静脉给药剂量，mg/kg
  1   54(10)
  2   67(10)
  3   85(10)
  4   34(10)
  5   49(10)
  6   62(10)
  7   56(10)
  8   40(10)
  9   75(10)
10 59(10)
按照本发明的药物的药物组合物
在室温下，将1g(顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺盐酸盐溶于1升注射用水中，然后通过加入氯化钠将该溶液调至等渗情况。

Claims (26)

1.通式(I)化合物或其可药用盐的一种，
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基；
其中通式(I)化合物以外消旋体、以一种或多种非对映异构体或一种或多种对映异构体形式存在，
其中除外下述化合物
N，N-二甲基-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-胺
N，N-二甲基-[(2-吗啉-4-基-环己基)-苯基-甲基]-胺
4-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-吡咯烷
4-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-吗啉
1-[苯基-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基]-哌啶
1-[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-丙基]-哌啶
N，N-二甲基-(2-甲基-1，3-二苯基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺
N，N-二甲基-(2-甲基-1，3-二苯基-3-(N，N-二乙基氨基)-丙基)-胺
4-(1，3-二苯基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-吗啉
N，N-二甲基-(2-甲基-1-苯基-3-(吗啉-4-基)-戊基)-胺
苄基-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-胺
(2-甲基-1，3-二苯基-3-哌啶-1-基-丙基)-丙基胺。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐的一种，其中通式(I)化合物以式(顺式，反式-I)的非对映异构体并任选以对映异构纯的形式存在
Figure C028052460003C1
顺式，反式-I。
3.按照权利要求1的化合物或其可药用盐的一种，其中通式(I)化合物以式(反式，反式-I)的非对映异构体并任选以对映异构纯的形式存在
Figure C028052460003C2
反式，反式-I。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐的一种，其中通式(I)化合物以式(反式，顺式-I)的非对映异构体并任选以对映异构纯的形式存在
Figure C028052460004C1
反式，顺式-I。
5.按照权利要求1的化合物或其可药用盐的一种，其中通式(I)化合物以式(顺式，顺式-I)的非对映异构体并任选以对映异构纯的形式存在
Figure C028052460004C2
顺式，顺式-I。
6.按照权利要求1的化合物或其可药用盐的一种，选自：
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]乙酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基吡啶-3-基甲基)环己基]乙酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]-2-氟苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-乙酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-2-氯-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-乙酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-[2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基]-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-2-氯-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-氯-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-{2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-2-氯-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-2-甲基-苯甲酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-乙酰胺或其盐酸盐
·(顺式，顺式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺或其盐酸盐
·(反式，反式)-N-{2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺
·(反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基胺
·(反式，反式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
·(反式，反式)-2-[二甲基氨基-(2-硝基-苯基)-甲基]-环己基胺
·(顺式，顺式)-2-[(2-氯-苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
·(顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基-N-苄基胺
·(顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基-N-苄基胺
·(顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-N′-苄基-丙烷-1，3-二胺
·(顺式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
·(顺式，反式)-2-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-环己基胺
·(顺式，反式)-2，N，N-三甲基-1，3-二苯基-丙烷-1，3-二胺
·(顺式，反式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
·(反式，反式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
·(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
·(反式，反式)-2-(二甲基氨基-苯基-甲基)-环己基胺
·(顺式，顺式)-2-[(2-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-环己基胺
·(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-吡啶-3-基-甲基)-环己基胺
·(反式，反式)-2-(二甲基氨基-吡啶-3-基-甲基)-环己基胺
·(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基)-环己基胺
·(反式，反式)-2-(二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基)-环己基胺
·(顺式，顺式)-2-(二甲基氨基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己基胺
·(反式，反式)-2-(二甲基氨基-(2-硝基苯基)-甲基)-环己基胺。
7.制备通式(I)的化合物或其可药用盐的一种的方法，
Figure C028052460007C1
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基；
其特征在于，通式(II)的亚胺与合适的还原剂反应
Figure C028052460008C1
其中R1、R2、R3、R5、R6和A如上面在这一权利要求中的定义。
8.按照权利要求7的方法，其特征在于所述还原剂为配合的氢化物。
9.按照权利要求7或8的用于非对映选择性制备下述通式(反式，反式-I)化合物或其可药用盐的一种的方法，
Figure C028052460008C2
反式，反式-I
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如权利要求7所定义，其特征在于，下述通式(反式-II)的亚胺与合适的还原剂在醇类溶剂中反应
Figure C028052460008C3
反式-II
其中R1、R2、R3、R5、R6和A如上面在这一权利要求中所定义。
10.按照权利要求9的方法，其特征在于，所述还原剂为氰基硼氢化锌、LiBH4、NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OC(＝O)CH3)3。
11.按照权利要求10的方法，其特征在于，与氰基硼氢化锌、LiBH4、NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OC(＝O)CH3)3的反应在甲醇中、在0℃-室温下温热8-24小时。
12.按照权利要求11的方法，其特征在于所述反应进行10-14小时。
13.按照权利要求7或8的用于非对映选择性制备下述通式(顺式，顺式-I)化合物或其可药用盐的一种的方法，
Figure C028052460009C1
顺式，顺式-I
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如权利要求7所定义，其特征在于，下述通式(反式-II)的亚胺与合适的还原剂在醚类溶剂中反应
Figure C028052460009C2
反式-II
其中R1、R2、R3、R5、R6和A如上面在这一权利要求中所定义。
14.按照权利要求13的方法，其特征在于，所述还原剂为L-Selectride或氢化二异丁基铝。
15.按照权利要求14的方法，其特征在于，与L-Selectride或氢化二异丁基铝的反应在四氢呋喃中、在0℃-室温下温热8-24小时。
16.按照权利要求15的方法，其特征在于所述反应进行8-24小时。
17.按照权利要求7-16任一项的方法，其特征在于，通式(II)或(反式-II)的亚胺是通过Mannich-碱(III)或(反式-III)
Figure C028052460010C1
          III                  反式-III
其中R1、R2、R5、R6和A如权利要求7所定义，
如果在式(II)或(反式-II)中R3不是H，与式R3NH2的胺反应，和如果在式(II)或(反式-II)中R3表示H，与乙酸铵反应，在醚类或醇类溶剂中制备。
18.制备通式(I)化合物或其可药用盐的一种的方法
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基；其特征在于通过下述步骤：
a)将通式(IV)的氨基醇转化为通式(V)的化合物
Figure C028052460011C1
其中R1、R2、R5、R6和A如上述在这一权利要求中所定义，
Figure C028052460011C2
其中L表示甲磺酰基或甲苯磺酰基；
b)将通式(V)化合物转化成通式(VI)的叠氮化物
Figure C028052460011C3
和
c)将通式(VI)的叠氮化物还原成通式(I)的二胺。
19.按照权利要求18的用于非对映选择性地制备下述通式(顺式，反式-I)或(反式，反式-I)化合物或其可药用盐的一种的方法
Figure C028052460012C1
       顺式，反式-I         反式，反式-I
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如在权利要求18中所定义，其特征在于通过下述步骤：
(a′)将下述通式(反式，反式-IV)或(顺式，反式-IV)的氨基醇
Figure C028052460012C2
       反式，反式-IV         顺式，反式-IV
其中R1、R2、R5、R6和A如上述在这一权利要求中所定义，转化成下述通式(反式，反式-V)或(顺式，反式-V)的化合物
Figure C028052460012C3
       反式，反式-V          顺式，反式-V
其中L表示甲磺酰基或甲苯磺酰基；
(b′)将通式(反式，反式-V)或(顺式，反式-V)的化合物转化成通式(顺式，反式-VI)或(反式，反式-VI)的叠氮化物
Figure C028052460013C1
      顺式，反式-VI        反式，反式-VI；
和
(c′)将通式(顺式，反式-VI)或(反式，反式-VI)的叠氮化物还原成通式(顺式，反式-I)或(反式，反式-I)的二胺。
20.用于制备按照权利要求2的通式(顺式，反式-I)的化合物或其可药用盐的方法
Figure C028052460013C2
顺式，反式-I，
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基；
其特征在于通过下述步骤
(aa)通式(VII)的亚胺
Figure C028052460014C1
其中R1、R2和R3如上述在这一权利要求中所定义，
与通式(VIII)的亚胺鎓盐反应
Figure C028052460014C2
其中R5、R6和A如上述在这一权利要求中所定义，并且Zθ是合适的反离子；
和
(bb)然后还原。
21.按照权利要求20的用于制备通式(顺式，反式-I)的化合物方法
Figure C028052460014C3
顺式，反式-I，
其中R1、R2、R4、R5、R6和A如在权利要求20中所定义和R3表示H，其特征在于，在另一步骤(cc)中通式(顺式，反式-I)的化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和A如在权利要求20中所定义和R3表示-(CH2)-苯基，其中苯基可以被C1-6-烃基取代，在选自铂、钯和镍的过渡金属存在下与氢反应。
22.用于制备通式(I)的化合物或其可药用盐中的一种的方法
Figure C028052460015C1
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基；
并且所述化合物以外消旋体或以一种或多种非对映异构体或一种或多种对映异构体形式存在，
其特征在于，通式(I)化合物与酰化试剂反应，在通式(I)中R1、R2、R4、R5、R6和A如上述在这一权利要求中所定义和R3表示H，并且以外消旋体或以一种或多种非对映异构体或一种或多种对映异构体形式存在。
23.按照权利要求22的方法，其特征在于，所述酰化试剂是通式R7-C(＝O)-Cl的酰氯，其中R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基。
24.一种药物，其中包含以外消旋体或一种或多种非对映异构体或一种或多种对映异构体形式存在的通式(I)化合物或其可药用盐的一种，
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基。
25.以外消旋体或一种或多种非对映异构体或一种或多种对映异构体形式存在的通式(I)化合物或其可药用盐的一种用于制备治疗和/或预防疼痛的药物的用途
Figure C028052460016C2
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基。
26.以外消旋体或一种或多种非对映异构体或一种或多种对映异构体形式存在的通式(I)化合物或其可药用盐的一种用于制备治疗和/或预防尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途
Figure C028052460017C1
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示甲基、乙基或苯基，
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-；
R3表示H、正丙基、-CH2-苯基或C(＝O)-R7；
R4表示H；
R5和R6各自表示甲基或一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-；
A表示苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基或吡啶-3-基；和
R7表示甲基、苯基、2-氟苯基、2-氯苯基或2-甲基苯基。
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