SK286980B6 - Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286980B6
SK286980B6 SK1030-2003A SK10302003A SK286980B6 SK 286980 B6 SK286980 B6 SK 286980B6 SK 10302003 A SK10302003 A SK 10302003A SK 286980 B6 SK286980 B6 SK 286980B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
syn
methyl
formula
cyclohexyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK1030-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10302003A3 (sk
Inventor
Bernd Sundermann
Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Kgel
Beatrix Merla
Nikolaus Risch
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK10302003A3 publication Critical patent/SK10302003A3/sk
Publication of SK286980B6 publication Critical patent/SK286980B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Opísané sú substituované deriváty propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a použitie týchto látok na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu bolesti, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei, ako i farmaceutické prípravky tieto látky obsahujúce.

Description

Vynález sa týka substituovaných derivátov propán-1,3 -diamínu, spôsobu ich výroby, liekov tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu bolestí, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitu aurium a/alebo diarei, ako i farmaceutických prípravkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov, po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov , pričom sa pod tým chápe úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Ale pri aplikácii sú limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako i vznik tolerancie. Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických alebo incidenciálnych bolestiach, ku ktorým patria obzvlášť bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné.
Úlohou predloženého vynálezu je teda objavenie nových analgeticky účinných zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolesti, obzvlášť na terapiu chronických a neuropatických bolestí. Okrem toho by tieto látky nemali vyvolávať pokiaľ možno žiadne z vedľajších účinkov, ktoré sa zvyčajne vyskytujú pri použití opioidov s afinitou k μ-receptorom, ako je morfín, ako sú napríklad dýchacie ťažkosti, nevoľnosť, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako aj závislosť.
Podstata vynálezu
Uvedená úloha sa vyriešila pomocou substituovaných derivátov propán-l,3-diamínu, ktoré sú analgeticky účinné. Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca (I), alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných soli:
v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, pričom
R7 znamená metylovú, fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu, pričom sú vylúčené zlúčeniny benzyl-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-amín a (2-metyl-1,3-difenyl-3 -piperidín-1 -yl-propyl)-propylamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať vo forme racemátu, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zo stavu techniky už známe (Synlett (1997), 177 - 178), ale nie je opísané ich použitie v liekoch alebo na výrobu liekov na ošetrenie bolesti, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei: N,N-dimetyl-[fenyl-(2-pyrolidín-l-yl-cyklohexyl)-metyl]-amín, N,N-dimetyl-[(2-morfolín-4-yl-cyklohexyl)-fenyl-metyl]-amín,
4-[fenyl-(2-pyrolidin-l-yl-cyklohexyl)-metyl]-pyrolidin,
4-[fenyl-(2-pyrolidín-l-yl-cyklohexyl)-metyl]-morfblm,
- [fenyl-(2-pyrolidín-1 -yl-cyklohexyl)-metyl] -piperidín, l-[2-metyl-l-(2-pyrolidín-l-yl-cyklohexyl)-propyl]-piperidín, N,N-dimetyl-(2-metyl-1,3 -difenyl-3 -pyrolidín-1 -yl-propyl)-amín, N,N-dimetyl-(2-metyl-l,3-difenyl-3-(N,N-dietylamino)-propyl)-amín,
4-( 1,3-difenyl-3-pyrolidín-1 -yl-propyl)-morfolín, N,N-dimetyl-(2-metyl-l-fenyl-3-(morfolín-4-yl)-pentyl)-amín, benzyl-[2-(dimetylamino-fenyl-metyl)-cyklohexyl]-aniín, (2-metyl-1,3-difenyl-3 -piperidín-1 -yl-propyl)-propylamín.
Tieto zlúčeniny sú rovnako predmetom predloženého vynálezu, pokiaľ sa týka spôsobu ich výroby podľa predloženého vynálezu, liekov tieto zlúčeniny obsahujúcich, ako aj ich použitia na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu bolestí, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitu aurium a/alebo diarei.
Farmaceutický prijateľné soli v zmysle predloženého vynálezu sú také soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré sú pri farmaceutickej aplikácii, obzvlášť pri aplikácii u cicavcov a/alebo ľudí, fyziologicky prijateľné. Takéto farmaceutický prijateľné soli sa môžu napríklad tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Výhodne sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) tvoria s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou. Pri vytvorených soliach okrem iného ide o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Rovnako výhodné sú solváty a najmä hydráty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu napríklad získať kryštalizáciou z vodných roztokov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) majú vždy aspoň tri asymetrické centrá, ktoré sú v ďalej uvedenom vzorci označené
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa teda môžu vyskytovať ako racemáty, vo forme jedného alebo viacerých svojich diastereomérov, to znamená diastereoméme čisté alebo vo forme zmesí dvoch alebo viacerých diastereomérov alebo vo forme jedného alebo viacerých svojich enantiomérov, to znamená enantiomérne čisté alebo ako neracemická zmes enantiomérov, a síce tak v substancii, ako tiež farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Zmesi sa môžu vyskytovať v každom ľubovoľnom pomere stereoizomérov.
Pritom je výhodné, keď sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) alebo niektoré z ich farmaceutický prijateľných solí vyskytujú ako diastereoméry vzorca (syn,anti-I)
a prípadne enantiomérne čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej konfigurácie (relatívna stereochémia) „syn,anti“, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 v uvedenej konformácii sú v rovnakej priestorovej polovici (=„syn“), zatiaľ čo oba susedné substituenty R1 a NR5R6 sú vo vyznačenej konformácii v protiľahlých priestorových poloviciach (=„anti“) (pozri Masamune a kol., J. Am.
Chem. Soc. (1982), 104, 5521 - 5523).
Rovnako výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (anti,anti-I) nr3r4 nr5r®
R2
Ŕ1 (anti,anti-I) a prípadne enantioméme čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej stereochémie „anti,anti“, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 v uvedenej konformácii sú v protiľahlých priestorových poloviciach (=„anti“), rovnako ako oba susedné substituenty R1 a NR5R6.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prípadne ich farmaceutický prijateľné soli vyskytujúce sa ako diastereoméry vzorca (anti, syn-I)
a prípadne enantioméme čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej stereochémie „anti,syn“, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 v uvedenej konformácii sú v protiľahlých priestorových poloviciach (=„anti“), zatiaľ čo oba susedné substituenty R1 a NR5R6 v uvedenej konformácii sú v rovnakých protiľahlých poloviciach (=“syn“).
Ďalej sú výhodné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), prípadne ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré ako diastereoméry majú vzorec (syn, syn-I)
a prípadne enantioméme čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej stereochémie „syn,syn“, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 v uvedenej konformácii sú v rovnakých priestorových poloviciach (=„syn“) ako oba susedné substituenty R1 a NR5R6.
Ďalej sú predmetom vynálezu nasledujúce výhodné substituované deriváty propán-l,3-diamínu vybrané ako príklady zo skupiny:
* (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridm-3-ylmetyl)cyldohexylamm alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridin-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzainid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridm-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-(dimetyIaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-benzaniid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-benzamid, * (anti,anti)-N- {2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl} -benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anti)-N- { 2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexyl} -benzamid, * (anti,anti)-N- {2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl} -acetamid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexylamín, * (anti,anti)-N- {2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexyl} -acetamid, * (anti,anti)-N-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylammo-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-chlór-N-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-3-fenylpropyl)-benzamid, * (anti,anti)-3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-3-fenylpropylamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-N '-propyl-propán-1,3-diamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín, * (syn,anti)-2-(morfolm-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-l,3-difenyl-N'-benzyl-propán-l,3-diamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-2-(morfolm-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-l,3-difenyl-propán-l,3-diamín, * (syn,anti)-2- [(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn, syn)-2 - [(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl] -cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov propán- 1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (I)
SK 286980 Β6
v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridin-3-ylovú skupinu, pričom imín všeobecného vzorca (II)
v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A uvedený význam, nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom, ktorým môže byť komplexný hydrid, ako napríklad ZnCNBH3.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob diastereoselektívnej výroby zlúčenín všeobecného vzorca (anti,anti-I) alebo niektorej z j ej farmaceutický prijateľných solí nr3r4 nrsr6
R2
Ŕ1 (anti,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 7 uvedené významy, pričom sa nechá reagovať imín všeobecného vzorca (anti-II)
(anti-II), v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A uvedené významy, s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť zinokkyanobórhydridom ZnCNBH3, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3, v alkoholovom rozpúšťadle.
Reakcia so zinokkyanobórhydridom ZnCNBH3, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3 sa vykonáva podľa vynálezu v metylalkohole za zahriatia na teplotu v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti počas 8 až 24 hodín, výhodne 10 až 14 hodín.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (syn,syn-I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí
v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 7 uvedené významy, pričom sa nechá reagovať imín všeobecného vzorca (anti-II)
v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A uvedené významy, s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť L-selectridom alebo diizobutylalumínium-hydridom v éterickom rozpúšťadle, ktorým môže byť tetrahydrofurán za zahriatia na teplotu v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti počas 8 až 24 hodín, výhodne 10 až 14 hodín.
Ďaľším predmetom vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (I), pričom sa imín všeobecného vzorca (II), prípadne (anti-II) vyrobí reakciou Mannichovej bázy všeobecného vzorca (ΠΙ), prípadne (anti-III)
(III) (anti-III), v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A v nároku 7 uvedené významy, s amínom všeobecného vzorca R3NH2, keď R3 vo vzorci (II), prípadne (anti-II), neznamená vodíkový atóm a s octanom amónnym, keď R3 vo vzorci (II), prípadne (anti-II), znamená vodíkový atóm, v éterickom alebo alkoholovom rozpúšťadle.
Výroba Mannichových báz všeobecného vzorca (III) je osobitne známa z literatúry a podrobne uvedená napríklad v patentových prihláškach EP 1 043 307 A2 a EP 1 043 306 A2, na ktoré sa týmto v predloženom vynáleze poukazuje. Tak sa vykonáva 1,4-adícia sekundárnych amínov HNRSR6 na enóny všeobecného vzorca (XI) - ktoré samotné sa získajú aldolovou kondenzáciou ketónov všeobecného vzorca (IX) s aldehydmi všeobecného vzorca (X) - na požadované Mannichove bázy všeobecného vzorca (II) (US - patent 4 017 637),
ktoré vypadávajú spravidla ako zmes stereoizomérov.
O Λ · o |l O A o NR5Re
T
R1 R1 R1
(ix) (X) (xi) (III)
Významy zvyškov R1, R2, R5, R6 a A zodpovedajú významom pri všeobecných vzorcoch (I) a (II).
Takto získané Mannichove bázy všeobecného vzorca (III) sa môžu použiť ako zmes stereoizomérov alebo sa môžu rozdeliť na svoje diastereoméry pomocou spôsobov, známych zo stavu techniky, ako je napríklad kryštalizácia alebo chromatografia a ďalej nechať reagovať samy osebe.
Alternatívne sa môžu Mannichove bázy s výhodne anti-konfiguráciou diastereoselektívne vyrobiť reakciou enamínov všeobecného vzorca (XII), pričom zvyšky R znamenajú napríklad alkylovú skupinu alebo spoločne tvoria skupinu -(CH2)4- alebo -(CH2)s-, s imíniovými soľami všeobecného vzorca (VIII), v ktorom Z' znamená vhodný protiión, ako je napríklad Cľ, Br, T alebo AlCLf (EP 1 043 307 A2 a EP 1 043 306 A2).
®Nr5r6
(VIII)
Enamíny sa vyrobia podľa spôsobov, známych z literatúry, z ketónov všeobecného vzorca (IX) a sekundárnych amínov, napríklad dimetylamínu, pyrolidínu, piperidinu alebo morfolínu (Acta Chem. Scand. B 38 (1984), 49 - 53). Imíniové soli všeobecného vzorca (VIII) sa získajú pomocou spôsobov, známych z literatúry, napríklad reakciou aminalov všeobecného vzorca (XIII) s chloridmi kyselín, napríklad acetylchloridom alebo tionylchloridom (Houben - Weyl - Methoden der organischen Chemie, E21b (1995), 1925 - 1929), alebo reakciou aldehydov všeobecného vzorca (X) so sekundárnymi aminmi za prítomnosti j odídu sodného, trimetylsilylj odídu a trietylaminu (Synlett (1997), 974 - 976). Imíniové soli sa pritom nemusia izolovať, ale môžu sa vyrábať tiež in situ a nechať sa reagovať s enaminmi všeobecného vzorca (XII) výhodne na anti-Mannichove bázy (anti-III) (Angew. Chem., 106 (1994), 2531 - 2533). Tiež je možné nechať reagovať ketóny všeobecného vzorca (IX) priamo s imíniovými soľami všeobecného vzorca (VIII) na Mannichove bázy všeobecného vzorca (III). Tiež v tomto prípade sa výhodne tvoria Mannichove bázy (anti-III) s anti-konfiguráciou.
Z anti-konfigurovaných Mannichových báz (anti-III) sa môžu, ak je to potrebné, získať tiež zodpovedajúce syn-konfigurované izoméry (syn-III) tak, že sa Mannichove bázy (anti-III) rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, alebo vo vode, zmiešajú sa s dostatočne silnou kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zriedenou kyselinou sírovou alebo koncentrovanou kyselinou octovou a zmes sa mieša počas asi 8 až 24 hodín; pritom je pre požadovanú epimerizáciu podstatné, aby sa rozpustená Mannichova báza všeobecného vzorca (ΠΙ) nevyzrážala alebo nevykryštalizovala z roztoku, ale aby zostala v roztoku. Po odstránení rozpúšťadla sa získa anti-Mannichova báza (anti-III) a syn-Mannichova báza (syn-III) ako zmes diastereomérov, väčšinou v pomere 1:1, ktorá sa potom môže rozdeliť pomocou bežných metód (kryštalizácia, chromatografia).
Ďalej spadá do rozsahu vynálezu i spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, pri ktorom sa vykonajú nasledujúce kroky:
(a) prevedenie aminoalkoholu všeobecného vzorca (IV)
v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (V)
(b) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na azid všeobecného vzorca (VI)
(c) redukcia azidu všeobecného vzorca (VI) na diamín všeobecného vzorca (I) a spôsob diastereoselektívnej výroby substituovaných derivátov propán-l,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (syn,anti-I), prípadne (anti,anti-I)
(anti,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 14 uvedené významy, pri ktorom sa vykonajú nasledujúce kroky:
(a') prevedenie aminoalkoholu všeobecného vzorca (anti,anti-IV), prípadne (syn,anti-IV)
v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (anti,anti-V), prípadne (syn,anti-V),
OL NR5R®
R2
Ŕ1
(anti,anti-V) (syn,anti-V), v ktorom L znamená mesyl alebo tosyl;
(b ) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (anti,anti-V), pripadne (syn,anti-V), na azid všeobecného vzorca (syn,anti-VI), prípadne (anti,anti-VI)
R‘ n3 NR5Re
Ŕ1 (anti,anti-VI);
a (c') redukcia azidu všeobecného vzorca (syn,anti-VI), prípadne (anti,anti-VI) na diamín všeobecného vzorca (syn,anti-I), prípadne (anti,anti-I), a spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (syn,anti-I)
v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, pri ktorom sa vykonajú nasledujúce kroky (aa) reakcia imínu všeobecného vzorca (VII)
SK 286980 Β6 v ktorom majú R1, R2 a R3 uvedený význam, s imíniovou soľou všeobecného vzorca (VIII)
(VIII), v ktorom majú R5, R6 a A uvedený význam; a
Z' znamená vhodný protiión; a (bb) nasledujúca redukcia, a prípadne sa nechá v ďalšom pracovnom kroku (cc) reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (syn,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A uvedený význam a R3 znamená -CH2-fenylovú skupinu, pričom fenyl môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti prechodného kovu, zvoleného zo skupiny zahrnujúcej platinu, paládium a nikel, s vodíkom.
Vhodné komplexné hydridy sú napríklad nátriumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo komplexné analógy týchto zlúčenín, ktoré sa môžu používať pri teplote v rozmedzí -70 °C až 110 °C vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad dietyléteri, tetrahydrofuráne, metylalkohole alebo etylalkohole, prípadne v zmesiach s metylénchloridom.
Imíny všeobecného vzorca (VII) je možné získať, keď sa vychádza zo zodpovedajúcich ketónov všeobecného vzorca (IX), reakciou s amoniakom alebo octanom amónnym (R3 = H), prípadne primárnymi amínmi vzorca R3NH2 (R3 nie je H), pomocou z literatúry známych spôsobov (J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur, 3. vyd. (1985), str. 796 - 798).
Keď sa pri tomto spôsobe (imín + iminiová soľ) použije imin všeobecného vzorca (VII), v ktorom R3 znamená -CH2-fenylovú skupinu, pričom fenyl môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ide teda pri imíne všeobecného vzorca (VII) o N-benzylsubstituovaný imín (pričom benzylový zvyšok môže byť alkylsubstituovaný), tak sa môže tento benzylový zvyšok v produkte podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), kde R3 = benzyl (prípadne alkylsubstituovaný), odstrániť reakciou s vodíkom za prítomnosti prechodného kovu (napríklad paládia, platiny alebo niklu), a tak získať diamín všeobecného vzorca (I), kde R3 = R4 = H. Tento krok spôsobu (cc) sa výhodne vykonáva s paládiom na 10 % uhlíku ako prechodným kovom, výhodne v metylalkohole.
Pomocou tohto spôsobu podľa predloženého vynálezu sú teda diastereoselektívne dostupné tiež syn,antikonfigurované diamíny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená vodíkový atóm a R4 znamená vodíkový atóm, sa môžu - nezávisle od toho, či sa vyskytujú ako racemát, vo forme viacerých diastereomérov alebo jedného, alebo viacerých enantiomérov - previesť reakciou s acylačným činidlom na korešpondujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená skupinu C(=O)-R7, pričom R7 má uvedený význam. Výhodne je acylačné činidlo chlorid kyseliny všeobecného vzorca R7-C(=O)-C1, pričom R7 znamená metyl, fenyl, 2-fluórfenyl, 2-chlórfenyl alebo 2-metylfenyl.
Podľa spôsobov známych z literatúry sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodíkový atóm a R4 znamená vodíkový atóm, tiež alkylovať alebo podrobiť redukčnej aminácii s aldehydmi alebo ketónmi (pozri napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur, 3. vyd., (1985), 798 - 800) tak, že sú bez ďalšieho dostupné zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená n-propyl alebo -CH2-fenyl a R4 znamená H. Diamíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodíkový atóm, sa môžu potom rovnako podrobiť acylácii (tak, že R3, znamená skupinu -C(=O)-R7), výhodne pomocou uvedeného chloridu kyseliny vzorca C1-C(=O)-R7.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v ktorom zvyšok R3 znamená rovnako n-propyl alebo -CH2-fenyl a R4 znamená H, sú napríklad dostupné tiež reakciou zodpovedajúceho enamínu všeobecného vzorca (XII) so zodpovedajúcou imíniovou soľou všeobecného vzorca (VIII) a nasledujúcou redukciou napríklad pomocou NaBH4 v metylalkohole (Synlett (1997), 177 - 178).
Pritom vznikajú výhodne syn,anti-diastereoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Východiskové zlúčeniny, reagencie a rozpúšťadlá, používané pri spôsobe výroby diamínov všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, sú komerčne dostupné, pokiaľ nie je v opisnej časti uvedené inak (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Miilheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) alebo sa môžu vyrobiť pomocou spôsobov všeobecne známych zo stavu techniky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu izolovať tak v substancii, ako tiež soli. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa zvyčajne získajú po nasledujúcej reakcii podľa uvedeného spôsobu podľa predloženého vynálezu a nasledujúcom bežnom spracovaní. Takto získané alebo in situ bez izolácie vytvorené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu potom previesť napríklad reakciou s anorganickou alebo organickou kyselinou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandlovou, kyselinou íumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou, na korešpondujúce soli. Pri vytvorených soliach okrem iného ide o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany, jantarany, vinany, fumaráty, citráty a glutamáty. Obzvlášť výhodná tvorba hydrochloridov sa môže tiež vykonávať zmiešaním bázy, rozpustenej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad bután-2-ón (metyletylketón) s trimetylsilylchloridom (TMSC1), výhodne za prítomnosti vody.
Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri spôsobe podľa predloženého vynálezu získajú ako racemáty alebo ako zmesi svojich rôznych enantiomérov a/alebo diastereomérov, môžu sa tieto zmesi rozdeliť pomocou spôsobov, známych zo stavu techniky. Vhodné metódy sú okrem iného chromatografické deliace metódy, najmä spôsoby kvapalinovej chromatografie za normálneho alebo zvýšeného tlaku, výhodne MPLCalebo HPLC-spôsoby, ako i spôsoby trakčnej kryštalizácie. Pritom sa môžu obzvlášť jednotlivé enantioméry navzájom deliť napríklad pomocou HPLC na chirálnej fáze alebo pomocou kryštalizácie diastereomémych solí, vytvorených s chirálnymi kyselinami, teda kyselinou (+)-vínnou, kyselinou (-)-vínnou alebo kyselinou (+)-10-gáfrovou.
Vzhľadom na prekvapivé analgetické účinky zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), spadá do rozsahu vynálezu i liek, ktorý obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát propán-l,3-diamínu všeobecného vzorca (I), alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov ako aj jeho použitie na výrobu liekov na terapiu a/alebo profylaxiu bolesti, ako aj na výrobu liekov na terapiu a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitu aurium a/alebo diarei.
Farmaceutické prípravky lieky, a farmaceutické zmesi podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať a aplikovať ako kvapalné, polopevné alebo pevné liekové formy a vo forme napríklad injekčných roztokov, kvapiek, štiav, sirupov, sprejov, suspenzií, granulátov, tabliet, peliet, transdermálnych terapeutických systémov, kapsúl, náplastí, čapíkov, mastí, krémov, lotion, želé, emulzií alebo aerosólov a obsahujú okrem aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) vždy podľa galenickej formy a spôsobu aplikácie farmaceutické pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zried’ovadlá, povrchovo aktívne látky, farbivá, konzervačné prostriedky, nadúvadlá, leštidlá, mazivá, arómy a/alebo spojivá. Tieto pomocné látky môžu napríklad byť: voda, etylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, etylénglykol, propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextróza, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatína, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrolidón, parafíny, vosky, prírodné a syntetické gumy, akácia guma, algináty, dextrán, nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát horečnatý, stearát zinočnatý, glycerylstearát, nátriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sójový olej, lecitín, laktát sodný, estery polyoxyetylén-mastných kyselín a polyoxypropylén-mastných kyselín, estery sorbitan-mastných kyselín, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina tanínová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid horečnatý,
SK 286980 Β6 chlorid vápenatý, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran horečnatý, síran zinočnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastenec, kaolín, pektín, krospovidón, agar a bentonit.
Voľba pomocných látok, ako aj ich použité množstvá závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, subkutánne, parenterálne, intravenózne, vaginálne, pulmonálne, intraperitoneálne, transdermálne, intramuskuláme, nazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici alebo do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné okrem iného prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Rektálne, transmukozálne, parenterálne, orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) tiež spomalene.
Výroba liekov a farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu sa vykonáva pomocou prostriedkov, zariadení, metód a spôsobov známych zo stavu techniky pre farmaceutické prípravky, ako je napríklad opísané v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985), obzvlášť časť 8, kapitola 76 až 93.
Tak sa môže napríklad pre pevný prípravok, ako sú tablety, účinná látka liečiva, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, granulovať s farmaceutickým nosičom, napríklad bežnými obsahovými látkami tabliet, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearát horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý alebo farmaceutický akceptovateľná guma a s farmaceutickými zried’ovadlami, ako je napríklad voda, aby sa vytvoril pevný prípravok, ktorý by obsahoval zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v homogénnej rozptýlenej forme. Pod homogénnou rozptýlenou formou sa tu chápe, že účinná látka je rovnomerne rozptýlená v celom prípravku, takže sa táto môže bez ďalšieho rozdeliť do rovnako účinných jednotných dávkových foriem, ako sú tablety, pilulky alebo kapsuly. Pevný prípravok sa potom rozdelí na jednotné dávkové formy. Tablety alebo pilulky liečiva podľa predloženého vynálezu, prípadne prípravky podľa predloženého vynálezu, sa môžu tiež poťahovať alebo iným spôsobom kompoundovať, aby sa pripravila dávková forma s oneskoreným uvoľňovaním. Vhodné poťahové prostriedky sú okrem iného polymerizačné kyseliny a zmesi polymerizačných kyselín s materiálmi, ako je napríklad šelak, cetylalkohol a/alebo acetát celulózy.
Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti a veku pacienta a od priebehu ochorenia, od aplikačnej formy, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,005 mg/kg až 500 mg/kg, výhodne 0,05 mg/kg až 5 mg/kg a obzvlášť 2 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu bez toho, aby sa na ne obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité chemikálie a rozpúšťadlá komerčne ponúkajú nasledujúci výrobcovia. Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mtilheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen alebo TCI Japan, alebo sa môžu pomocou zo stavu techniky všeobecne známych spôsobov vyrobiť.
Bezvodý tetrahydrofurán sa čerstvo destiloval cez draslík pod argónovou atmosférou.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávali s hotovými HPTLC-doskami, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt. Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu a MPLC sa použil Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt, alebo A12O3, neutrálny, firmy Macherey - Nagel, Duren.
Výťažky vyrobených zlúčenín sa neoptimalizujú. Všetky uvádzané teploty sú nekorigované.
Pomery v zmesi pohyblivej fázy pre chromatografické skúšky sa uvádzajú vždy ako objem/objem.
ESI hmotnostné spektrá sa zisťovali pomocou LCQ Classic Massenspektrometer firmy Finnigan, *H- a ’5C-NMR-spektrá sa zisťovali pomocou prístroja 300-(75-)-MHz-Avance-DPX-300-NMR, 600-( 150-)-MHz-Avance-DRX-600-NMR alebo Bruker-ARX-200-NMR firmy Bruker, pričom ako inertný štandard sa používal tetrametylsilán. IR-spektrá sa zisťovali pomocou spektrometra Nicolet 510 P FT-IR. GC/MS-dáta sa získali pomocou prístroja Finnigan MAT Magnum Systém 240. Elementárne analýzy sa vykonávali, ak sa vykonávali, pomocou Perkin Elmer Elementar Analyser a poskytovali výsledky elementárnej analýzy: C ± 0,34, H ±0,28, N ±0,19.
Všeobecný pracovný predpis 1 (AAV 1: spôsob imín + imíniová soľ)
Reakcie sa vykonávajú pod argónovou atmosférou. Roztok imínu vzorca (VII) (2,5 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2,5 ml) sa ochladí na teplotu -80 °C a potom sa za miešania v jednej dávke pridá imíniová soľ vzorca (Vili) (2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša a teplota sa nechá v priebehu 2 až 3 hodín zvýšiť na -30 °C, načo sa pri tejto teplote uchováva počas 15 hodín. Potom sa pridá NaBH4 (40 mmol) v metylalkohole (10 ml) a teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti. Po päťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná vrstva zalkalizuje prídavkom amoniaku (25 % NH3: H2O =1 : 1) a diamín vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa v rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2Cl2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca (I).
Všeobecný pracovný predpis 2 (AAV 2: dibenzylácia diamínu vzorca (I) s R3 = -CH2-fenyl)
Roztok benzylovaného diamínu vzorca (I) v bezvodom metylalkohole (10 ml) sa pri teplote miestnosti mieša za prítomnosti 10 % Pd/C (20 mg), do zmesi sa zavádza vodík, až sa debenzylácia (DC kontrola) úplne dokončí. Po odstránení katalyzátora filtráciou cez celit sa filtrát odparí a získa sa debenzylovaný diamín vzorca (I). Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2C12/ metylalkohol = 95 : 5).
Všeobecný pracovný predpis 3 (AAV 3: azidová metóda)
Výroba Mannichovej bázy vzorca (III)
K roztoku bezvodého jodidu sodného (sušený vo vákuu pri teplote 140 °C) vo vysušenom MeCN (5,5 mmol; c » 1 mól/1) sa pridá hydrochlorid dimetylamínu (2,5 mmol), trietylamín (5 mmol) a trimetylchlórsilán (5,5 mmol). Po miešaní počas 30 minút pri teplote miestnosti sa pridá aldehyd A-CHO (2,5 mmol) a mieša sa počas ďalších 30 minút, načo sa pridá ako enamín l-(pyrolidino)-l-cyklohexén (2,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 60 minút. Potom sa zmes okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml 37 % HCI: H2O = = 1:1), mieša sa počas 10 minút a premyje sa dietyléterom (3 x 50 ml), načo sa za silného miešania pridá zriedený amoniak (25 ml, 25 % NH3: H2O = 1 : 4) a Mannichova báza vzorca (ΙΠ) sa extrahuje dichlórmetánom alebo dietyléterom (3 x 50 ml). Organická fáza sa spojí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa nakoniec bez zahrievania odstráni na rotačnej odparke.
Výroba aminoalkoholu vzorca (IV)
Mannichova báza vzorca (III) (1 mmól) sa rozpustí v etylalkohole (10 ml), pridá sa NaBH4 (2,5 mmol) a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti, načo sa pridá vodná kyselina chlorovodíková (37 % HCI: : H2O =1:1,10 ml) a zmes sa raz premyje dietyléterom (50 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje prídavkom amoniaku (25 % NH3 : H2O = 1 : 1) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni a získa sa žltá olejovitá látka. Získaný produkt sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.
Mesylácia aminoalkoholu vzorca (IV)
K roztoku aminoalkoholu vzorca (IV) (2 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote 0 °C pridá mesylchlorid (2,4 mmol) a trietylamín (3 mmol). Po jednej hodine sa reakcia dokončí (DC-kontrola). Zmes sa zriedi dichlórmetánom (10 ml) a dvakrát sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a mesylát vzorca (V) sa získa vo forme žltej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej reakcii.
Tvorba azidu vzorca (VI)
Roztok NaN3 (20 mmol) a mesylátu vzorca (V) (2 mmol) v dimetylsulfoxide (40 ml) sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 50 °C, pričom DC ukáže úplnú spotrebu východiskového materiálu. Reakcia sa sekvencuje roztokom chloridu sodného a zmes sa extrahuje pomocou dichlórmetánu (50 ml). Organická fáza sa trikrát premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a získa sa azid vzorca (VI) vo forme hnedej olejovitej látky. Surový produkt vzorca (VI) sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcej reakcii.
Redukcia azidu vzorca (VI) na diarnín vzorca (I)
Roztok azidu vzorca (VI) (1 mmol) v dietyléteri sa pomaly pridáva k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (1,5 mmol) v dietyléteri a po 4 hodinách sa reakcia veľmi pomaly ukončí vodou a kyselinou chlorovodíkovou (37 % HCI: H2O = 1:1). Po zalkalizovaní sa produkt extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml) a premyje sa vodou (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a chromatografuje sa na oxide hlinitom (SH2Cl2/metylalkohol 95 : 5). Získa sa takto diamín vzorca (I) ako žltavá olejovitá látka.
Všeobecný pracovný predpis 4 (AAV 4; aminoimín II - redukčný spôsob) Variant (A)
Roztok octanu amónneho (12,1 mmol) a Mannichovej bázy vzorca (ΠΙ) (1,8 mmol) v tetrahydrofuráne sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a pri teplote 0 °C sa pridá roztok L-selectridu v tetrahydrofuráne (3,6 mmol), načo sa nechá teplota stúpnuť na teplotu miestností a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje amoniakom (25 % NH3 : H2O = 1 : 1) a diamín vzorca (I) sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2Cl2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca (I).
Variant (B)
Roztok octanu amónneho (12,1 mmol) a Mannichovej bázy vzorca (ΙΠ) (1,8 mmol) v tetrahydrofuráne sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a pri teplote 0 °C sa pridá roztok DIBAH v n-hexáne (3,6 mmol), načo sa nechá teplota stúpnuť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje amoniakom (25 % NH3 : H2O “ 1 : 1) a diamín vzorca (I) sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2Cl2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca (I).
Variant (C)
Pri teplote 0 °C sa pridá NaCNBH3 (2,1 mmol) k suspenzii chloridu zinočnatého v metylalkohole. Po jednohodinovom miešaní pri tejto teplote sa v jednej dávke pridá Mannichova báza všeobecného vzorca (III) (1,8 mmol) a octan amónny, a za miešania reakčnej zmesi sa nechá teplota stúpnuť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje amoniakom (25 % NH3: H2O = 1 : 1) a diamín vzorca (I) sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2Cl2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca (I).
Všeobecný pracovný predpis 5 (AAV 5; spôsob acylácie)
Reakčná nádoba sa vyhreje v sušiarni, predloží sa diamín všeobecného vzorca (1) (R3 = R4 = H) (600 mg) a pridá sa roztok 1,3 mólových ekvivalentov trietylamínu v dichlórmetáne (V/V =1:8), ktorý obsahuje stopy 4-dimetylaminopyridínu. Potom sa pridá pri teplote -10 °C 1,3 mólového ekvivalentu chloridu kyseliny R7-C(=O)-C1 a reakčná zmes sa mieša cez noc za zahriatia na teplotu miestnosti. Po ďalšom ochladení na teplotu -10 °C sa pridajú 2 ml 5N roztoku hydroxidu draselného, fázy sa oddelia a organická fáza sa ešte raz premyje 4 ml 0,1 N roztoku hydroxidu draselného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a pri teplote 40 °C sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa čistí pomocou MPLC (pohyblivá fáza n-hexán; pozvoľný prídavok dietyléteru až na 100 %). Nasledujúce zrážanie hydrochloridu sa vykonáva rozpustením surovej bázy v asi 10 ml 2-butanónu na jeden gram bázy, nasleduje prídavok polovice mólového ekvivalentu vody a 1,1 mólového ekvivalentu chlórtrimetylsilánu a miešanie reakčnej zmesi cez noc. Vyzrážaný hydrochlorid sa odfiltruje a vo vákuu sa usuší.
Všeobecný pracovný predpis 6 (AAV 6; tvorba hydrochloridu)
Kvôli zrážaniu hydrochloridu sa surová báza všeobecného vzorca (I) rozpustí v asi 10 ml 2-butanónu na jeden gram bázy, nasleduje prídavok polovice mólového ekvivalentu vody a 1,1 mólového ekvivalentu chlórtrimetylsilánu a miešanie reakčnej zmesi cez noc. Vyzrážaný hydrochlorid sa odfiltruje a vo vákuu sa usuší.
Zlúčeniny, napríklad vyrobené podľa všeobecných predpisov AAV 1 až 6, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1. Určenie stereochémie sa vykonáva pomocou ’H- a 13C-NMR, obzvlášť vzájomným porovnaním chemického posunu C-atómov C-NR3R4, CR1 a C-A v 13C-NMR-spektre zlúčenín podľa predloženého vynálezu a s posunom zodpovedajúcich C-atómov v 13C-NMR-spektre (anti,antí)-l-hydroxy-2-(pyrolidínfenylmetyl)-cyklohexáne a (syn,anti)-l-hydroxy-2-(pyrolidínfenylmetyl)-cyklohexáne.
Tabuľka 1
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
1 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]benzamidu 4AZB + 5 + 6
la (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl) cyklohexylamín 4A/B
2 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamidu 4A/B + 5 + 6
3 hydrochlorid (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]benzamidu 4ΑΖΒ + 5 + 6
4 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridni-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamidu 4A/B + 5 + 6
5 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylj-benzamidu 4C + 5 + 6
5a (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín 4C
6 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamidu 4C + 5 + 6
7 hydrochlorid (anti,anti)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)-cyklohexyl]benzamidu 4C + 5 + 6
8 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamidu 4C + 5 + 6
9 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyljacetamidu 4ΑΖΒ + 5 + 6
10 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyljacetamidu 4C + 5 + 6
11 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-2-fluórbenzamidu 4A/B + 5 + 6
11a (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl) cyklohexylamín 4A/B
12 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyľ|acetamidu 4 A/B + 5 + 6
13 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]benzamidu 4A/B + 5 + 6
14 hydrochlorid (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyľ|-benzamidu 4A/B + 5 + 6
15 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyll -2-metylbenzamidu 4A/B +5 + 6
16 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyll-acetamidu 4C + 5 + 6
16a (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín 4C
17 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyljbenzamidu 4C + 5 + 6
18 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl] -2-metylbenzamidu 4C + 5 + 6
19 hydrochlorid (syn,syn)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexyl)-benzamidu 4A/B + 5 + 6
19a (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminornetyl]-cyklohexylamín 4A/B
20 hydrochlorid (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[(2-chlór-fenyl)dimetylaminometyl] cyklohexyl] -benzamidu 4C + 5 + 6
20a (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylarninometyl]-cyklohexylamín 4C
21 hydrochlorid (syn,syn)-N- {2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl)-2-fluórbenzamidu 4A/B + 5 + 6
22 hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl] cyklohexyl} -benzamidu 4C + 5 + 6
22a (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexylamín 4C
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
23 hydrochlorid (anti,anti)-N- {2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl] cyklohexyl} -2-fluórbenzamidu 4C + 5 + 6
24 hydrochlorid (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl]-benzamidu 4C + 5 + 6
25 hydrochlorid (anti,anti)-N- {2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyľ| cyklohexyl} -2-metylbenzamidu 4C + 5 + 6
26 hydrochlorid (syn,syn)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyľ| cyklohexyl} -acetamidu 4A/B + 5 + 6
26a (syn,syn)-N-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexylamin 4A/B
27 hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl] cyklohexyl} -acetamidu 4C + 5 + 6
28 (syn,anti)-2-(dimetylammofenylmetyl)-cyklohexylamín 1+2
29 (syn, anti) -N - [2-(dimetylaminofenylmetyl) -cyklohexyl] -benzamid 1
30 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid 4C + 5
30a (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]cyklohexylamín 4C
31 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid 4C + 5
33 (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexyl}-benzamid 4C + 5
35 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)metyl]cyklohexyl}-acetamid 4C + 5
36 (anti,anti)-N - {2- [(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl] -cyklohexyl}-acetamid 4C + 5
37 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid 4C + 5
38 (syn,syn)-2-(dimetylammofenylmetyl)-cyklohexylamín 4A/B
40 (anti,anti)-2-chlór-N-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-3-fenylpropyl)-benzamid 4C + 5
40a (anti,anti)-3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-3-fenylpropylamín 4C
41 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyI-N-(n-propyl)-amín 1
42 (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín 1
43 (synJanti)-2,N>N-trimetyl-1,3 -difenyl-N '-propyl-propán-1,3 -diamín 1
44 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín 1
45 (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamin 1
46 (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-N'-benzyl-propán-1,3-diamín 1
47 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín 1+2 3
48 (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexylamín 1+2
49 (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-propán-1,3-diamín 1+2
50 (syn,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín 3
51 (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín 4C
52 (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín 4A/B
53 (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín 4C
54 (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín 4A/B
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
55 (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín 4A/B
56 (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridm-3-yl-metyl)-cyklohexylamín 4C
57 (syn)syn)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín 4A/B
58 (antisanti)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín 4C
59 (syn,syn)-2-(dimetylammo-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín 4A/B
60 (anti,anti)-2-(dimetylammo-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín 4C
Spektroskopické dáta
Spektroskopické dáta niektorých zvolených príkladových zlúčenín sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 2 až 5.
Tabuľka 2
Príklad ‘hnmr(cdci3)/tms) δ (ppm), J (Hz) l3C NMR (CDCI3)/TMS) δ (ppm) IR v cm-1
44 0,74 - 0,83 (m, 1H, -]-(CH2)4-[), 1,07 - 1,28 (m, 3H, ]-(CH2)4-[), 1,57 - 1,70 (m, 3H, ]-(CH2)4-[), 1,94 - 2,09 (m, 1H, CHCHCH), 2,12 (6H, N(CH3)2), 2,14 - 2,20 (m, 1H, ]-(CH2)4-[), 2,29 - 2,36 (m, 1H, CHCHCH), 3,65 (d, 1H, J = = 12,8, PhCH), AB-systém (δΑ = = 3,65, δΒ = 3,95, J = 12,8, CH2Ph), 7,11-7,40 (m, 10H,Ar-H) 24,41, 25,42, 27,49, 31,68 (t, ](CH2)4-[), 41,42 (d, CHCHCHPh), 42,23 (q, N(CH3)2), 50,75 (t, CH2Ph), 60,44 (d, CHCHCHPh), 73,79 (d, CHPh), 126,50, 126,52, 127,31, 128,01, 128,17, 129,33 (d, CH), 136,36, 114,00 (s, C) 3444, 1635, 1557, 1452, 1028, 744, 698
45 0,62 - 2,36 (m, 14H, ]-(CH2)4-[, CHCHCHPh, CHCHCH-Ph, ]CH2-N-CH2-[), 3,36 - 3,97 (m, 7H, -CH2Ph, ]-CH2-O-CH2-[, CHPh), 7,11 -7,37 (m, 10H, Ar-H) 25,04, 26,31, 29,49, 33,96 (t, ](CH2)4-[), 48,13 (d, CHCHCHPh), 51,54, 52,18 (t, ]-CH2-N-CH2-[, CH2Ph), 61,83 (d, CHCHCHPh), 67,32 (t, -CH2-O-CH2-), 67,40 (d, CHPh), 127,25, 128,57, 128,63, 128,71 128,86 (d, CH), 141,34, 143,13 (s, C) 3446, 2924, 2852, 1627, 1451, 1383, 1251, 1106, 1070, 700
46 0,53 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CHCH3), 2,19 (s, 6H, N(CH3)2), 2,46 - 2,65 (m, 1H, CHCH3), 3,23 (d, 1H, J = = 9,4 PhCH), AB-systém (δΑ = = 3,57, δΒ = 3,71, J = 13,1, CH2Ph), 3,93 (d, 1H, J = 6,3, PhCH), 7,13 - 7,52 (15H, Ar-H) 13,58 (t, CH3CH), 39,37 (d, CH3CH), 42,05 (q, N(CH3)2), 52,19 (t, CH2Ph), 64,80, 73,07 (d, PhCH), 127,18, 127,97, 128,36, 128,70, 128,77, 128,98, 129,10, 129,93 (d, CH), 136,48, 141,56, 142,63 (s, C) 3025,2940, 2791, 1605, 1476, 1444, 1365, 1073, 1028, 754
Tabuľka 3
Príklad Ή NMR (CDC13) / TMS) δ (ppm), J (Hz) 13CNMR(CDC13)/TMS) δ (ppm) IR v cm'1
47 0,70- 1,89 (m, 9H, ]-(CH2)4-[, CHCHCHPh), 2,16 (s, 6H, N(CH3)2), 2,43 - 2,53 (m, 1H, CHCHCHPh), 3,40 (d, 1H, J = 10,9, CHPh), 7,09 - 7,42 (m, 5H, Ar-H) 24,90, 25,13, 30,23,31,83 (t, ](CH2)4-[), 38,17 (q, N(CH3)2), 45,13 (d, CHCHCHPh), 57,94 (d, CHCHCHPh), 76,65 (d, CHPh), 127,26, 128,03, 129,83 (d, CH), 137,29 (s, C) 3339, 2955, 2852, 2868,1557, 1458, 1452, 1381
48 0,40 - 2,60 (m, 13H, ]-(CH2)4-[, CHCHCHPh, ]-CH2N-CH2-[), 3,16 - 3,96 (m, 5H, ]-CH2-O-CH2-[, CHCHCHPh), 4,19 (d, 1H, J = 25,41,26,11,27,26, 37,45 (t, ](CH2)4-[), 44,34 (d, CHCHCH), 51,56 (t, ]-CH2-N-CH2-[), 54,22 (d, CHCHCHPh), 67,40 (t, ]-CH2-O-CH2- 3440,2921, 2852, 1652, 1456, 1448, 1384, 1113, 1031,703
Príklad 'HNMR(CDC13)/TMS) δ (ppm), J (Hz) nC NMR (CDC13) / TMS) δ (ppm) IR v cm’1
10,0, CHPh), 7,21 - 7,56 (m, 5H, Ar-H) [), 67,71 (d, CHPh), 126,83,127,41, 128,15, 128,59,129,85 (d, CH), 137,56 (s, C)
49 0,48 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CHCH3), 2,15 (s, 6H, N(CH3)2), 2,65 - 2,41 (m, 1H, CHCH3), 3,13 (d, 1H, J = = 9,4, N(CH3)2CH), 4,14 (d, 1H, J = 6,0, CHNH2), 7,09 - 7,42 (m, 10H, Ar-H) 13,00 (q, CHCH3), 40,75 (d, CHCH3), 42,16 (q, N(CH3)2), 57,84 (d, N(CH3)2CH), 72,94 (d, NH2CH), 127,09, 127,27, 128,03, 128,13, 128,37, 129,89 (d, CH), 136,54, 145,08 (s, C) 2950,2929, 2858,1729, 1452,1383, 1185,1029
50 0,60 - 2,06 (m, 9H, ]-(CH2)4-[, CHCHCHPh), 2,50 (s, 6H, N(CH3)2), 3,10 - 3,19 (m, 2H,CHPh, CHCHCHPh), 7,08 - 7,51 (m,4H, Ar-H) 25,01, 25,69,30,01 31,65 (t, ]-(CH2)4[),38,34 (q, N(CH3)2), 43,47 (d, CHCHCHPh), 69,72 (d, CHPh), 77,98 (d, CHCHCHPh), 127,22,128,83, 128,95, 129,35 (d, CH), 133,27, 135,66 (s, C) 3430, 2929, 1635,1438, 1062, 750
51 0,60 - 2,06 (m, 9H, ]-(CH2)4-[, CHCHCHPh), 2,50 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,10 - 3,19 (m, 2H, -CHPh, CHCHCHPh), 7,08 - 7,51 (m, 4H, Ar - H) 25,01,25,69,30,01 31,65 (t, ]-(CH2)4-[), 38,34 (q, N(CH3)2), 43,47 (d, CHCHCHPh), 69,72 (d, CHPh), 77,98 (d, CHCHCHPh), 127,22,128,83, 128,95, 129,35 (d, CH), 133,27, 135,66 (s, C)
Tabuľka 4
Príklad ‘HNMR(CDC13)/TMS) δ (ppm), J (Hz) 1JCNMR(CDC13)/TMS) δ (ppm) IR v cm1 MS (70 eV) m/z (%)
52 0,96 - 2,13 (m, 8H, ]-(CH2)4-[, CHCHCHPh), 2,17 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,25-2,60 (m, 1H, -CHCHCHPh), 3,74 - - 4,06 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,09 - 7,53 (m, 5H, Ar-H) 21,86,24,22,27,45,32,40,37 (t, ]-(CH2)4-[), 37,96 (d, CHCHCHPh), 41,25 (q, N(CH3)2), 68,97 (CHCHCHPh), 71,90 (d, CHPh), 127,85, 128,26, 130,24 (d, CH), 136,86 (s, C) 3405,2929, 2857,2782, 1450, 1384, 1068,975, 752, 703 232 (M+) (13), 134 (100), 118 (5),91(9), 77 (3)
54 0,96 - 1,88 (m, 8H, ]-(CH2)4-[, 2,23 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,31 -2,56 (m, 1H, -CHCHCH), 3,94 - 4,03 (m, 1H, CHCHCHPh), 4,90 (d, 1H, J =11,6, CHPh), 7,20- - 7,48 (m, 4H, Ar - H) 21,76,24,63,27,70, 32,37, (t, ]-(CH2)4-[), 38,50 (d, CHCHCHPh), 41,49 (q, N(CH3)2), 62,27 (CHCHCHPh), 72,56 (d, CHPh), 126,42,128,88, 130,41,130,56 (d, CH), 132,68,136,42 (s, C) 3434,2929, 2859,2782, 1643,1463, 1062, 1035, 975, 754 267 (M+) (53), 167 (100), 130 (7)
55 0,89 - 1,87 (m, 8H, ]-(CH2)4-[, 2,13 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,42 - 2,54 (m, 1H, -CHCHCH), 3,71 - 4,02 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,29 - 7,49 (m, 2H, Ar - H), 8,41 -8,56 (m, 2H, Ar-H) 22,10, 23,72, 27,12, 32,33, (t, ]-(CH2)4-[), 38,10 (d, CHCHCHPh), 41,16 (q, N(CH3)2), 66,79 (CHCHCHPh), 71,13 (d, CHPh), 123,43 (d, CH), 128,90 (s, C), 137,13,149,33, 151,32 (d, CH) 3417, 2927, 2857,1646, 1062, 1029, 977 235 (M+ + 1),217(2), 164 (5), 135 (100), 119 (4),92(2)
57 0,95 - 1,94 (m, 8H, ]-(CH2)4-[, 2,15 (s, 6H,-N(CH3)2), 2,48 - 2,56 (m, 1H, -CHCHCH), 3,73 - 4,00 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 3,83 (s, 3H, OMe), 6,94 -7,01 (m, 2H, Ar-H), 7,12 (d, 1H, J = 7,5, Ar - H), 7,28 - - 7,33 (m, 1H, Ar - H) 21,43, 24,92,27,97, 32,32, (t, ]-(CH2)4-[), 38,02 (d, CHCHCHPh), 41,42 (q, N(CH3)2), 55,87 (CHCHCHPh), 73,01 (d, CHPh), 111,30, 120,11, 122,38 (s, C), 128,64, 129,65 43 (d, CH), 158,98 (s, C) 3426, 2927, 2857, 2784, 1068, 975, 752, 703 263 (M+ + + 1)(3), 218(2), 164 (100), 148 (12), 121 (7), 91 (8)
Príklad *H NMR (CDC13) / TMS) δ (ppm), J (Hz) 13CNMR(CDC13)/TMS) δ (ppm) IR v cm'1 MS (70 e V) m/z (%)
59 0,81-1,91 (m, 8H, ]-(CH2)4-[, CHCHCH), 1,98 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,20- 2,46 (m, 2H, -CHCHCH), 3,51 - 3,69 (m, 1H, CHCHCHPh), 4,73 (d, lH,J=U,3,CHPh), 7,29 až 7,41 (m, 2H, Ar - H), 7,51 až 7,59 (m, 1H, Ar - H), 7,69 (d, 1H, J = 8,0) 22,70, 23,41,25,92,32,55, (t, ]-(CH2)4-[), 39,03 (d, CHCHCHPh), 40,99 (q, N(CH3)2), 60,88 (CHCHCHPh), 70,51 (d, CHPh), 124,42 (d, CH), 127,92 (s, C), 128,37, 130,27, 131,56 (d, CH), 152,76 (s, C) 3417,2931, 2859,1527, 1455, 1068, 977 277 (MÁ (12), 261 (3), 179 (100), 132 (37), 91 (5)
Tabuľka 5
Príklad Ή NMR (CDC13)/TMS) δ (ppm), J (Hz) 13C NMR (CDC13)/TMS) δ (ppm) IR v cm'1 MS (70 eV) m/z (%)
53 0,53 - 2,50 (m, 9H, ]- -(CH2)4-[, CHCHCH), 2,17 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,41 - - 3,76 (m, 2H, -CHCHCHPh, CHPh), 7,08 až 7,44 (m, 5H, Ar - H) 25,03, 26,20,29,29,35,37, (t, ]-(CH2)4-[), 41,32 (d, CHCHCHPh), 42,75 (q, N(CH3)2), 76,60 (CHCHCHPh), 78,00 (d, CHPh), 127,79, 128,17 (d, CH), 137,45 (s, C) 3421, 2929, 2857, 2782, 1450,1384, 1062,1043, 1033, 975 232 (M+) (19), 134 (100),91 (9), 77 (3)
56 0,57 - 2,07 (m, 9H, ]-(CH2)4-[, CHCHCH), 2,14 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,44 - - 3,63 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,29 až 7,56 (m, 2H, Ar - H), 8,35 - 8,54 (m, 2H, Ar - H) 24,83,26,03,29,22,35,19, (t, ]-(CH2)4-[), 41,22 (q, N(CH3)2), 42,47 (d, CHCHCHPh), 74,10 (CHCHCHPh), 77,77 (d, CHPh), 123,37 (d, CH), 129,63 (s, C), 136,83,149,32, 151,24 (d, CH) 3421,2929, 2857, 1445, 1384, 1070, 1043, 977 234 (M+) 164(5), 135 (100),91(5)
58 0,61 - 2,52 (m, 9H, ]-(CH2)4-[, CHCHCH), 2,17 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,48 - - 3,69 (m, 1H, -CHCHCHPh), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,40 (d, 1H, J = = 11,1, CHPh), 6,92-7,30 (m, 4H, Ar - H) 25,08, 26,22, 28,87, 35,38, (t, ]-(CH2)4-[), 41,59 (d, CHCHCHPh), 42,93 (q, N(CH3)2), 55,76 (q, OCH3), 65,42 (CHCHCHPh), 77,98 (d, CHPh), 110,70, 120,40 (d, CH), 122,75 (s, C), 127,99, 130,82 (d, CH), 159,16 (s, C) 3423, 2934, 2857,2784, 1068, 975, 752, 703 262 (MÁ (3), 164(100), 148 (20), 121 (10),91 (6)
60 0,92 - 2,49 (m, 9H, ]-(CH2)4-[, CHCHCH), 2,07 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,63 - - 3,73 (m, 1H, -CHCHCHPh), 4,42 (d, 1H, J = 10,6 Hz, CHPh), 7,33 -7,81 (m, 4H, Ar-H) 24,75,26,03, 28,42, 35,11, (t, ]-(CH2)4-[),41,40(q, N(CH3)2), 43,02 (d, CHCHCHPh), 67,78 (CHCHCHPh), 77,54 (d, CHPh), 124,41, 128,54, 129,37 (s, C), 130,54, 131,81 (d, CH), 152,45 (s, C) 3415, 2936, 2864, 1523, 1455, 1068, 977 277 (MÁ (20),179 (100), 132 (37), 91 (30)
Farmakologické skúšky
Skúška analgézie vo Writhing - teste na myšiach
Skúška analgetického účinku sa vykonáva fenylchinónom indukovaným Writhing-testom na myšiach, modifikovaným podľa I. C. Hendershota a J. Forsaitha, opísaným v J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 až 240 (1959). Na to sa použijú samce myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Skupiny po 10 zvieratách dostanú dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní skúšanej zlúčeniny pre myš 0,3 ml 0,02 % 10 vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržiavanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačidlového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolesťou indukovaných naťahovacích pohybov (Writhing - reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov). Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú len fyzio15 logický roztok chloridu sodného. Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg. Percentuál20 na inhibícia (% inhibície) Writhing - reakcie pomocou substancií sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
Writhing-reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibície = 100-Writhing-reakcia kontrolných zvierat
Všetky skúmané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu mali výrazný analgetický účinok. Získané výsledky zvolených Wriťhing-skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 6.
Tabuľka 6
Príklad % - inhibície Writhing-reakcie (dávka v mg/kg i.v.)
1 54 (10)
2 67 (10)
3 85 (10)
4 34 (10)
5 49(10)
6 62 (10)
7 56 (10)
8 40(10)
9 75 (10)
10 59 (10)
Farmaceutický prípravok liečiva podľa predloženého vynálezu g hydrochloridu (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)cyklohexyl]-benzamidu sa pri teplote miestnosti rozpustí vil vody na injekčné účely a potom sa prídavkom chloridu sodného nastaví izotonický roztok.

Claims (21)

1. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca (I) alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, pričom
R7 znamená metylovú, fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu, pričom sú vylúčené zlúčeniny benzyl-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-amín a (2-metyl-1,3-difenyl-3 -piperidín-1 -yl-propyl)-propylamín.
2. Substituované deriváty propán-l,3-diamínu podľa nároku 1 alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa vyskytuje ako diastereomér vzorca (syn, anti-I) a prípadne enantioméme čistá.
3. Substituované deriváty propán-l,3-diamínu podľa nároku 1, alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (I), sa vyskytuje ako diastereomér vzorca (anti, anti-I) nr3r4 nr5r®
R2
Ŕ1 (anti,anti-I) a prípadne enantioméme čistá.
4. Substituované deriváty propán-l,3-diamínu podľa nároku 1 alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa vyskytuje ako diastereomér vzorca (anti, syn-I) nr’r4 nr5rs a prípadne enantioméme čistá.
5. Substituované deriváty propán-l,3-diamínu podľa nároku 1 alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa vyskytuje ako diastereomér vzorca (syn,syn-I) a pripadne enantioméme čistá.
6. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa nároku 1 alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, vybrané zo skupiny * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-yhnetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridm-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridm-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminonietyl]cyklohexyl}-benzaiirid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-iiietyl]cyklohexyl}-2-metylbenzamíd alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamin, * (syn,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anti)-N-[2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexylamín, * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-N-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cykIohexylamín, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylarninometyl)-cyklohexylamin, * (anti,anti)-2-chlór-N-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-3-fenylpropyl)-benzamid, * (anti,anti)-3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-3 -fenylpropylamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-l,3-difenyl-N'-propyl-propán-l,3-diamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-l,3-difenyl-N'-benzyl-propán-l,3-diamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-propán-1,3-diamín, * (syn,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyI)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylainín, * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cykloliexylamín.
7. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa imín všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A uvedený význam, nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že redukčné činidlo je komplexný hydrid.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 alebo 8 na diastereoselektívnu výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (anti,anti-I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí nr3r4 nr5r6
R2
Ŕ1 (anti,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, Rs, R6 a A v nároku 7 uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať imín všeobecného vzorca (anti-II) v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A uvedené významy, s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť zinokkyanobórhydridom ZnCNBH3, LiBH4, NaBUf, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3, v alkoholovom rozpúšťadle.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia so zinokkyanobórhydridom ZnCNBH3, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3 vykonáva v metylalkohole za zahriatia na teplotu v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti počas 8 až 24 hodín, výhodne 10 až 14 hodín.
SK 286980 Β6
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 alebo 8 na diastereoselektivnu výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (syn,syn-I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 7 uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať imín všeobecného vzorca (anti-II) v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A uvedené významy, s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť L-selectridom alebo diizobutylaluminium-hydridom v éterickom rozpúšťadle.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia s L-selectridom alebo diizobutylalumíniumhydridom vykonáva v tetrahydrofuráne za zahriatia na teplotu v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti počas 8 až 24 hodín, výhodne 10 až 14 hodín.
13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa imín všeobecného vzorca (II), prípadne (anti-II) vyrobí reakciou Mannichovej bázy všeobecného vzorca (III), prípadne (anti-III) (III), (anti-III), v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A v nároku 7 uvedené významy, s amínom všeobecného vzorca R3NH2, keď R3 vo vzorci (II), prípadne (anti-II), neznamená vodíkový atóm a s octanom amónnym, keď R3 vo vzorci (II), prípadne (anti-II), znamená vodíkový atóm, v éterickom alebo alkoholovom rozpúšťadle.
14. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa vykonajú nasledujúce kroky (a) prevedenie aminoalkoholu všeobecného vzorca (IV) v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) (b) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na azid všeobecného vzorca (VI) a
(c) redukcia azidu všeobecného vzorca (VI) na diamín všeobecného vzorca (I).
15. Spôsob podľa nároku 14 na diastereoselektívnu výrobu substituovaných derivátov propán-1,3-diamí-
nu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (syn,anti-I), prípadne (anti,anti-I) nr3r4 nr5r6 rž/^X^/^a nr3r4 nr5r6 Ŕ1 Ŕ1
(syn,anti-I), (anti,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 14 uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa vykonajú nasledujúce kroky (a') prevedenie aminoalkoholu všeobecného vzorca (anti,anti-IV), prípadne (syn,anti-IV)
SK 286980 Β6
OH NR5R®
R2
I1 (anti,anti-IV), v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (anti,anti-V), prípadne (syn,anti-V), (syn,anti-V), (anti,anti-V), v ktorom L znamená mesyl alebo tosyl;
(b') prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (anti,anti-V), prípadne (syn,anti-V), na azid všeobecného vzorca (syn,anti-VI), prípadne (anti,anti-VI)
y3 nr5r6 n3 nr5r6 1 1 Ŕ1 Ŕ1 (syn,anti-VI) (anti,anti-VI); a (c') redukcia azidu všeobecného vzorca (syn,anti-VI), prípadne (anti,anti-VI) na diamín všeobecného vzorca (syn,anti-I), prípadne (anti,anti-I). 16. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-l,3-diamfnu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (syn,anti-I)
podľa nároku 2, v ktorom
R1 znamená metylovú,, alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú,, alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2 - fenylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa vykonajú nasledujúce kroky (aa) reakcia imínu všeobecného vzorca (VII) s imíniovou soľou všeobecného vzorca (VIII) ®nr5r6 (VIII), v ktorom majú R5, R6 a A uvedený význam,
Z' znamená vhodný protiión a (bb) nasledujúca redukcia.
17. Spôsob podľa nároku 16 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (syn,anti-I) (syn,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A v nároku 16 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa v ďalšom pracovnom kroku (cc) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (syn,anti-I), v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A v nároku 16 uvedený význam a R3 znamená -CH2-fenylovú skupinu, pričom fenyl môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti prechodného kovu, zvoleného zo skupiny zahrnujúcej platinu, paládium a nikel, s vodíkom.
18. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-l,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu,
R7 znamená metylovú fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu, a ktoré sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A uvedený význam a R3 znamená vodíkový atóm a vyskytujú sa ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, nechajú reagovať s acylačným činidlom.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo je chlorid kyseliny všeobecného vzorca R7-C(=O)-C1, v ktorom R7 znamená metylovú, fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu.
20. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca (I) alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridin-3-ylovú skupinu,
R7 znamená metylovú fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu.
21. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu propán-l,3-diamínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu,
R7 znamená metylovú fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, na výrobu liekov na terapiu a/alebo profylaxiu bolesti.
22. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2- a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu,
R7 znamená metylovú fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2-metylfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, na výrobu liekov na terapiu a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitu aurium a/alebo diarei.
SK1030-2003A 2001-02-21 2002-02-20 Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie SK286980B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10108307A DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2001-02-21 Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
PCT/EP2002/001765 WO2002066432A1 (de) 2001-02-21 2002-02-20 Substituierte propan- 1,3-diamin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10302003A3 SK10302003A3 (sk) 2004-01-08
SK286980B6 true SK286980B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=7674965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1030-2003A SK286980B6 (sk) 2001-02-21 2002-02-20 Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7230018B2 (sk)
EP (1) EP1363885B1 (sk)
JP (1) JP4447837B2 (sk)
KR (1) KR20030091995A (sk)
CN (1) CN100434421C (sk)
AR (1) AR035752A1 (sk)
AT (1) ATE362916T1 (sk)
AU (1) AU2002246095B2 (sk)
CA (1) CA2438704C (sk)
CY (1) CY1106711T1 (sk)
CZ (1) CZ20031968A3 (sk)
DE (2) DE10108307A1 (sk)
DK (1) DK1363885T3 (sk)
EC (1) ECSP034739A (sk)
ES (1) ES2286240T3 (sk)
HK (1) HK1060730A1 (sk)
HU (1) HUP0302746A3 (sk)
IL (2) IL157494A0 (sk)
MX (1) MXPA03006744A (sk)
NO (1) NO20033697L (sk)
PE (1) PE20021007A1 (sk)
PL (1) PL372089A1 (sk)
PT (1) PT1363885E (sk)
RU (1) RU2003127397A (sk)
SI (1) SI1363885T1 (sk)
SK (1) SK286980B6 (sk)
WO (1) WO2002066432A1 (sk)
ZA (1) ZA200307321B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
ITMI20120536A1 (it) * 2012-04-02 2013-10-03 Carlo Angelo Ghisalberti Composizioni per il trattamento dell¿incontinenza urinaria da stress in soggetti femminili
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN110021156A (zh) * 2018-01-10 2019-07-16 金宝电子工业股份有限公司 遥控系统以及遥控方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017637A (en) * 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1363885B1 (de) 2007-05-23
KR20030091995A (ko) 2003-12-03
US7230018B2 (en) 2007-06-12
AU2002246095B2 (en) 2007-06-28
DE50210197D1 (de) 2007-07-05
ES2286240T3 (es) 2007-12-01
CZ20031968A3 (cs) 2003-10-15
RU2003127397A (ru) 2005-03-27
MXPA03006744A (es) 2003-10-24
NO20033697L (no) 2003-10-17
ECSP034739A (es) 2003-10-28
HUP0302746A3 (en) 2008-03-28
JP4447837B2 (ja) 2010-04-07
PE20021007A1 (es) 2002-12-14
US20040067928A1 (en) 2004-04-08
CN1610668A (zh) 2005-04-27
PL372089A1 (en) 2005-07-11
JP2005503330A (ja) 2005-02-03
CA2438704C (en) 2010-02-09
PT1363885E (pt) 2007-06-14
AR035752A1 (es) 2004-07-07
EP1363885A1 (de) 2003-11-26
DE10108307A1 (de) 2002-08-29
CA2438704A1 (en) 2002-08-29
CN100434421C (zh) 2008-11-19
CY1106711T1 (el) 2012-05-23
DK1363885T3 (da) 2007-09-10
WO2002066432A1 (de) 2002-08-29
ATE362916T1 (de) 2007-06-15
SK10302003A3 (sk) 2004-01-08
ZA200307321B (en) 2005-01-10
IL157494A0 (en) 2004-03-28
NO20033697D0 (no) 2003-08-20
HK1060730A1 (en) 2004-08-20
SI1363885T1 (sl) 2007-08-31
IL157494A (en) 2008-11-03
HUP0302746A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69839305T2 (de) Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
JP4931419B2 (ja) 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
EP1730103B1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CA2606262C (en) Novel histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications
US20080045546A1 (en) Tetradydro-Naphthalene And Urea Derivatives
RU2167146C2 (ru) Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения
AU760889B2 (en) 1,2-disubstituted cyclopropanes
EP1483228B1 (en) Nk1 antagonists
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
US7544716B2 (en) Tetrahydro-naphthalene derivatives as vanilloid receptor antagonists
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
SK286980B6 (sk) Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
CA2058502A1 (en) 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
JP4621654B2 (ja) ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
NO325029B1 (no) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-derivater, deres fremstilling, anvendelse, og et legemiddel omfattende disse

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120220