KR20030091995A - 치환된 프로판-1,3-디아민 유도체 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents

치환된 프로판-1,3-디아민 유도체 및 이의 약제학적 용도 Download PDF

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헬무트 부슈만
바벳테-이본네 쾨겔
베아트릭스 메를라
니콜라우스 리슈
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 프로판-1,3-디아민 유도체, 상기 유도체의 제조방법, 이를 포함하는 의약과 약제학적 조성물 및 통증, 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R5, R6및 A는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 프로판-1,3-디아민 유도체 및 이의 약제학적 용도{Substituted propane-1,3-diamine derivatives and the pharmaceutical use thereof}
본 발명은 치환된 프로판-1,3-디아민 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 의약 및 약제학적 조성물 및 통증, 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사용 의약의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
통증의 만성 및 비만성 상태의 치료는 의학적으로 매우 중요하다. 환자에게 적절한 통증의 만성 및 비만성 상태의 표적 위주의 치료를 위해 우수한 작용을 갖는 통증 치료요법에 대한 전세계적인 필요성이 있으며, 이는 환자를 위한 성공적이고 만족스런 통증 치료로서 이해될 것이다.
모르핀과 같은 통상의 아편제제는 중증 내지 매우 중증 통증의 치료에서 우수한 작용을 한다. 그러나, 이의 사용은 공지된 부작용, 예를 들어, 호흡억제, 구토, 진정, 변비 및 내성의 발달로 인해 제한된다. 게다가, 아편제제는 특히 종양 환자가 앓는 신경병증적 또는 부차적 통증을 치료하는데 덜 효과적이다.
따라서, 본 발명은 진통 작용을 가지며 통증 치료, 특히 만성 및 신경병증 통증 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 물질은 모르핀과 같은 μ-수용체 친화성을 갖는 아편제제를 사용할 경우 흔히 발생하는 부작용, 예를 들어, 구역, 구토, 의존성, 호흡억제 또는 진정을 가능한한 전혀 갖지 않아야 한다.
본 목적은 진통 작용을 갖는 하기 화학식 I의 화합물로 달성된다. 본 발명에 따르는 화학물은 화학식 I의 치환된 1,3-프로판-디아민 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 화학식에서,
R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)-R7이며,
R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이거나,
R3과 R4는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O, S 또는 NR8이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)n- 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되며,
R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
R7은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
R8및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이다.
화학식 I의 화합물은 라세미체로서 또는 이의 하나 이상의 부분입체이성체 또는 이의 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다.
다음의 화학식 I의 화합물은 의약으로서의 이의 용도 또는 통증, 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사 치료용 의약의 제조를 위한 용도를 포함하지 않고 선행 분야에 이미 공지되어 있다: N,N-디메틸-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-아민, N,N-디메틸-[(2-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-페닐-메틸]-아민, 4-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-피롤리딘, 4-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-모르폴린, 1-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-피페리딘, 1-[2-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-프로필]-피페리딘, N,N-디메틸-(2-메틸-1,3-디페닐-3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민, N,N-디메틸-(2-메틸-1,3-디페닐-3-(N,N-디에틸아미노)-프로필)-아민, 4-(1,3-디페닐-3-피롤리딘-1-일-프로필)-모르폴린, N,N-디메틸-(2-메틸-1-페닐-3-(모르폴린-4-일)-펜틸)-아민, 벤질-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아민 및 (2-메틸-1,3-디페닐-3-피페리딘-1-일-프로필)-프로필-아민. 따라서, 본 발명은 상기 화합물들의 제조를 위한 본 발명에 따르는 방법, 이들을 포함하는 의약 및 통증, 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사 치료용 의약의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이기 때문에 상기 화합물들을 또한 제공한다.
이러한 본 발명의 범주에서, "알킬", "C1-12--알킬" 및 "C1-6-알킬"이란 용어는 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된, 탄소수 (C1-12-알킬의 경우) 1 내지 12(즉. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12) 또는 (C1-6-알킬의 경우) 1 내지 6 (즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 어사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1-12-알카닐 또는 C1-6-알카닐, C2-12-알케닐 또는 C2-6-알케닐 및 C2-12-알키닐 또는 C2-6-알키닐을 포함한다. 본원에서 "알케닐"은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지며, "알키닐"은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실; 에테닐(비닐), 에티닐, 프로페닐 (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐 (-CH2-C≡H, -C≡-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 옥테닐 및 옥티닐로 이루어진 그룹으로부터 유리하게 선택된다.
이러한 본 발명의 범주에서, "C3-8-사이클로알킬"(또는 "사이클로알킬")은 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환되고 임의로 벤조-융합될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵타닐을 의미한다.
본 발명의 목적상, "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 비페닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환되는 라디칼로서 이해한다. 바람직한 치환체는 C1-6-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OR11, OCF3, SR12, SO2CH3, SO2CF3, 페닐, CN, CO2R13및 NO2(여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 페닐, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 벤질 또는 펜에틸이다)이다. 아릴은 바람직하게는 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환되는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 특히 비치환되거나 일치환된 페닐이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 하나 이상의 환이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 또는 2개, 3개, 4개 또는 5개의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 함유하는 라디칼로서, 포화 또는 불포화되고 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭유기 라디칼을 의미한다. 이러한 본 발명의 범주에서 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 질소, 산소 및/또는 황인 1개의 헤테로원자 또는 동일한거나 상이한 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 유기 라디칼 및 이의 벤조 융합된 유사체이다. 헤테로사이클릴 라디칼의 하위 그룹은 헤테로원자(들)을 함유하고 헤테로방향족인 하나 이상의 환이 존재하는 헤테로사이클릴인 "헤테로아릴"에 의해 형성된다. 각각의 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환되는 라디칼로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주에서 헤테로사이클릴 라디칼은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 특히 모르폴리닐이다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 및 특히, 피리디닐, 및 이의 벤조-융합된 유사체이다. 상기 모든 라디칼들은 각각의 경우에 비치환되거나 치환된 라디칼로서 존재할 수 있다.
본 발명의 목적상, "(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬", "(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴" 및 "(C1-6-알킬)-아릴"이란 용어는 C1-6-알킬 그룹으로 치환된 화합물에 C1-6-알킬 그룹을 통해 결합된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴 라디칼을 의미한다.
"알킬", "알카닐", "알케닐", "알키닐" 및 "사이클로알킬"과 관련하여, 본 발명의 범주에서 "치환된"이란 용어는 수소 원자가 예를 들어, F, Cl, Br, I, -CN, NH-2, NH-알킬, NH-아릴, NH-알킬-아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2,N(알킬-아릴)2, N(헤테로사이클릴)2, N(알킬-OH)2, NO, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-알킬-아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-아릴, O-알킬-아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로사이클릴, C(=S)-헤테로사이클릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH아릴, C(=O)NH-헤테로사이클릴, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(헤테로사이클릴)2, SO-알킬, SO2-알킬, SO2--알킬-아릴, SO2NH2, SO3H, SO3-알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 대체됨을 의미하는 것으로 이해하며, 여기서 다치환된 라디칼은 상이하거나 동일한 원자에서 다치환된, 예를 들어, 이치환 또는 삼치환된, 예를 들어, CF3또는 -CH2CF3의 경우와 같이 동일한 C 원자에서 또는 -CH(OH)-CH=CCl-CH2Cl의 경우에서와 같이 상이한 지점에서 삼치환된 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 목적상 치환된 알킬로서는 CF3가 특히 바람직하다.
본 발명의 범주에서, "아릴", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로아릴"의 측면에서 "일치환된" 또는 "다치환된"은 환 시스템의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 1회 이상, 예를 들어, 2회, 3회 또는 4회 대체됨을 의미는 것으로 이해한다. 이러한 적합한 치환체의 의미가 "아릴", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로아릴"와 관련하여 명세서 또는 청구의 범위의 다른 곳에서 정의되지 않는 경우, 적합한 치환체는 하나의 원자 또는 임으로 다양한 원자(치환체가 비치환되거나 차례대로 치환될 수 있는 경우)상의 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-알킬-아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(헤테로사이클릴)2, N(알킬-OH)2, NO, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-알킬-아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-알킬-아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)-C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로사이클릴, C(=S)-헤테로사이클릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH아릴, C(=O)NH-헤테로사이클릴, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(헤테로사이클릴)2, S(O)-알킬, S(O)-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴이다. 이때 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 이루어진다. 아릴 및 헤테로사이클릴에 특히 바람직한 치환체는 C1-6-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OR11, OCF3, SR12, SO2CH3, SO2CF3, 페닐, CN, CO2R13및/또는 NO2(여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 페닐, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 벤질 또는 펜에틸이다)이다.
본 발명의 목적상 "벤조-융합된"은 벤젠 환이 또 다른 환에 융합된 것을 의미한다.
이러한 본 발명의 범주에서 약제학적으로 허용되는 염은 특히, 포유동물 및/또는 사람에서 사용할 경우에 약제학적 용도로서 생리학적으로 허용되는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 염이다.
본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 탄산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산을 사용하여 형성시킨다. 형성된 염은 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 카보네이트, 비카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 용매화물이 또한 바람직하며, 특히 예를 들어 수용액으로부터 결정화시켜 수득한, 본 발명에 따르는 화합물의 수화물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은
R1이 C1-6-알킬 또는 아릴이고,
R2가 C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로아릴이며,
R1및 R2가 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로아릴이 아니거나,
R1및 R2가 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 3, 4 또는 5이다)을 형성하고,
R3이 H, C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 C(=O)-R7이며,
R4가 H, C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R3및 R4가 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 4, 5 또는 6이다) 또는 -(CH2)2-X- (CH2)2-(여기서, X는 O 또는 NR8이다)을 형성하고,
R5및 R6이 서로 독립적으로 C1-6-알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 4, 5 또는 6이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O 또는 NR9이다)을 형성하고,
A가 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이며,
R7이 C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로아릴이고,
R8및 R9가 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로아릴이며,
R10이 C1-6-알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴;이고,
아릴이및을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이며, 여기서 R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24및 R25가 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OR11, OCF3, SR12, SO2CH3, SO2CF3, 페닐, CN, CO2R13또는 NO2(여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다)인 화합물이다.
이중에서, 특히 바람직한 화합물은
R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 페닐이고,
R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 피리디닐이며,
R1및 R2가 동시에 페닐 또는 페닐 및 피리디닐이 아니거나,
R1및 R2가 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성하고,
R3이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐, -CH2-아릴1또는 C(=O)-R7이며,
R4가 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐 또는 -CH2-아릴3이거나,
R3및 R4가 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O 또는 NR8이다)이고,
R5및 R6이 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필 또는 -CH2-페닐이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y 는 O 또는 NR9이다)을 형성하며,
A가 아릴4, 비치환되거나, 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 피리디닐, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
R7이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 아릴2이며,
R8및 R9가 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 페닐이고,
R10이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 벤질이며,
아릴1, 아릴2, 아릴3및 아릴4가 서로 독립적으로[여기서, 라디칼 R14, R15, R16, R17및 R18중 2개, 3개, 4개 또는 5개는 H를 의미하고, R14, R15, R16, R17및 R18중 나머지 라디칼은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OR11, OCF3, SR12, SO2CH3, SO2CF3, 페닐, CN, CO2R13또는 NO2이다]이고,
R11 ,R12및 R13이 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸인 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 메틸 또는 에틸이고,
R2가 메틸, 에틸 또는 페닐이거나,
R1및 R2가 함께 -(CH2)4-을 형성하고,
R3이 H, n-프로필, -CH2-페닐 또는 C(=O)-R7이며,
R4가H이고,
R5및 R6이 각각 메틸이거나, 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 형성하며,
A가 페닐, 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2-니트로페닐 또는 피리딘-3-일이고,
R7이 메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-메틸페닐인 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 항상 하기 화학식 I에 *로 표시한 3개 이상의 비대칭 중심을 갖는다.
화학식 I
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 이의 하나 이상 이상의 부분입체이성체 형태, 즉 부분입성체적으로 순수한 형태 또는 2개 이상의 부분입체 이성체의 혼합물, 또는 이의 하나 이상의 에난티오머 형태, 즉 에난티오머적으로 순수한 형태 또는 에난티오머의 비라세미 혼합물로서 및 특히 물질 또는당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 둘다로서 존재할 수 있다. 본원에서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중 하나가 화학식 I(신,안티)의 부분입체이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로서 존재하는 것이 바람직하다. 상대적 배위(상대적 입체화학)의 식별을 위해 선택된 "신(syn), 안티(anti)"란 명칭은 도시된 입체형태의 2개의 인접 치환체 NR3R4및 R1가 동일한 1/2 공간을 향하는(= "신") 한편, 도시된입체 형태의 2개의 인접 치환체 R1및 NR5R6가 서로 반대편 1/2 공간을 향하는(= "안티") 것을 의미하는 것으로 이해한다[참조: S. Masamune et al., J. Am. Chem. Soc. (1982) 104, 5521-5523].
화학식 I
(신,안티)
화학식 I(안티, 안티)의 부분입체이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로서 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다. 상대적 입체화학의 식별을 위해 선택된 "안티,안티"란 명칭은 도시된 입체형태의 2개의 인접 치환체 NR3R4및 R1가 서로 반대편 1/2 공간을 향하고(= "안티"), 마찬가지로 2개의 인접 치환체 R1및 NR5R6도 서로 반대편 1/2 공간을 향하는(= "안티") 것을 의미하는 것으로 이해한다.
화학식 I
(안티, 안티)
화학식 I(안티,신)의 부분입체이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로서 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 추가로 바람직하다. 상대적 입체화학의 식별을 위해 선택한 "안티,신"이란 명칭은 도시된 입체형태의 2개의 인접 치환체 NR3R4및 R1가 서로 반대편 1/2 공간을 향하는 한편(="안티"), 도시된 입체형태의 2개의 인접 치환체 R1및 NR5R6가 동일한 1/2 공간을 향하는(="신") 것을 의미하는 것으로 이해한다.
화학식 I
(안티,신)
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 I(신,신)의 부분입체이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로서 존재하는 것이다. 상대적 입체화학의 식별을 위해 선택된 "신,신"이란 명칭은 도시된 입체형태의 2개의 인접 치환체 NR3R4및 R1가 동일한 1/2 공간을 향하고(="신"), 마찬가지로 2개의 인접 치환체 R1및 NR5R6도 동일한 1/2 공간을 향하는(= "신") 것을 의미하는 것으로 이해한다.
화학식 I
(신,신)
본 발명의 예시적 화합물 및 유리한 화합물은
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-메틸벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-메틸벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-2-메틸-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-2-메틸-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-2-클로로-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-클로로-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-2-클로로-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-2-메틸-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,신)-N-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
(안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
(신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민
(신,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
(안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드,
(안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민
(안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드,
(안티,안티)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
(안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드,
(안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
(안티,안티)-2-클로로-N-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
(안티,안티)-3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-3-페닐-프로필아민,
(신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-(n-프로필)아민,
(신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-(n-프로필)-아민,
(신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-N'-프로필-프로판-1,3-디아민,
(신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-벤질아민,
(신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-벤질아민,
(신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-N'-벤질-프로판-1,3-디아민,
(신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
(신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
(신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-프로판-1,3-디아민,
(신,안티)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
(안티,안티)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
(안티,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-(디메틸아미노-피리딘-3-일-메틸)-사이클로헥실아민,
(안티,안티)-2-(디메틸아미노-피리딘-3-일-메틸)-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-(디메틸아미노-(2-메톡시페닐)-메틸)-사이클로헥실아민,
(안티,안티)-2-(디메틸아미노-(2-메톡시페닐)-메틸)-사이클로헥실아민,
(신,신)-2-(디메틸아미노-(2-니트로페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 및
(안티,안티)-2-(디메틸아미노-(2-니트로페닐)-메틸)-사이클로헥실아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 따라서, R3이 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 상응하는 이민을 환원시켜 수득할 수 있다.
적합한 환원제로는 착수소화물, 예를 들어, 나트륨 시아노붕소수소화물을 무수 유기 용매, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(=DIBAH,DIBAL), L-셀렉트라이드(즉, 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드) 속에서 무수 염화제2아연과 반응시켜 원 위치(in situ)에서 형성시킬 수 있는 ZnCNBH3, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN 및 NaBH(OC(=O)CH3)3가 있다. 이때 환원은 -70℃ 내지 +65℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 0.5시간 내지 24시간에 걸쳐서 수행한다. 이러한 이민 환원 방법은 일반적으로 디아민(I)을 생각할 수 있는 각종 입체이성체의 혼합물로서 생성시킨다. 대안으로, 환원은 적합한 전이금속 촉매, 예를 들어, Ni, Pd, Pt 또는 PtO2의 존재하에 바람직하게는 원 위치에서 (1 내지 50bar의 H2분압하에) 수소를 사용하여 수행할 수도 있다.
놀랍게도, 상기한 이민 환원 방법을 화학식 I(안티,안티) 또는 화학식 I(신,신)의 화합물(여기서, R3및 R4는 H이다)의 부분입체선택적 합성에도 적용시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다: 상대적 배위 안티를 갖는 화학식 II(안티)의 이민을 알콜계 용매 속에서 적합한 환원제, 특히 아연 시아노붕소수소화물 LiBH4, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OC(=O)CH3)3와 반응시킬 경우, 상대적 배위 안티,안티를 갖는 화학식 I(안티,안티)의 디아민이 높은 입체선택성으로 수득된다. 환원은 바람직하게는 메탄올 속에서 8시간 내지 24시간, 특히 10시간 내지 14시간에 걸쳐서 0℃ 내지 실온으로 천천히 가온시키면서 수행한다.
화학식 II
(안티)
화학식 I
(안티,안티)
한편, 이민(안티-II)을 에테르계 용매 속에서 적합한 환원제와 반응시킬 경우, 상대적 배위 신,신을 갖는 화학식 I(신,신)의 디아민이 사실상 독점적으로 수득된다.
화학식 I
(신,신)
이러한 환원은 바람직하게는 8시간 내지 24시간, 특히 10시간 내지 14시간에 걸쳐서 0℃ 내지 실온으로 천천히 가온시키면서 L-셀렉트라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)를 사용하여 특히 THF 속에서 수행한다.
상대적 배위 신,안티 또는 안티,신을 갖는 디아민(I)의 입체이성체를 수득하기 위해서, 입체선택적으로 수행되지 않은 이민 환원 방법의 부분입체이성체 생성물을 예를 들어, 이의 염의 분별 결정 또는 크로마토그래피 분리에 적용시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 비-입체선택적 이민 환원 방법에서 사용되는 화학식 II의 이민은 하기 화학식 III의 상응하는 만니히 염기(Mannich base)를 암모니아 또는 동등한 시약(화학식 II의 R3이 H인 경우) 또는 1급 아민 R3NH2(화학식 II의 R3이 H가 아니라 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴인 경우)과 반응시켜 용이하게 수득할 수 있다. R3이 H인 경우, 만니히 염기(III)을 에테르계 또는 알콜계 용매 속에서 암모늄 아세테이트와 반응시켜 이민(II)을 수득하고, 이어서 이를 바람직하게는 원 위치에서 본 발명에 따르는 화합물(I)로 환원시키는 것이 바람직하다. 따라서, 만니히 염기(III)과 암모늄 아세테이트의 반응은 무수 테트라하이드로푸란(THF) 속에서 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 반응 시간을 0.5시간 내지 12시간으로 하여, 바람직하게는 30분 내지 120분, 특히 후속적 환원이 THF 속에서 수행될 경우에는 60분으로 하여 수행할 수 있다. 대안으로, 만니히 염기(III)과 암모늄 아세테이트의 반응은 무수 메탄올 속에서 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 반응 시간을 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 30분 내지 120분으로 하여, 특히 후속적 환원이 메탄올 속에서 수행될 경우에는 60분으로 하여 수행할 수도 있다.
상기 화학식에서,
R1, R2, R5, R6및 A는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
안티-배위의 이민(안티-II)는 유사하게 상응하는 안티-배위의 화학식 III(안티)의 만니히 염기로부터 출발하여 이를 화합물(II)에 대해 상기한 조건하에 1급 아민 R3NH2또는 암모니아 또는 동등한 시약, 예를 들어, 암모늄 아세테이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 III
(안티)
만니히 염기(III)의 제조는 문헌에 자체로 공지되어 있으며, 예를 들어, 본 발명의 설명에서 참조로 인용되는 특허원 제EP 1 043 307 A2호 및 제EP 1 043 306 A2호에 상세히 기술되어 있다. 따라서, 화학식 IX의 케톤과 화학식 X의 알데하이드의 알돌 축합에 의해 수득되는 화학식 XI의 에논에 2급 아민을 1,4-첨가하면 목적하는 만니히 염기(II)[참조: 미국 특허 제4,017,637]가 유도되며, 이 만니히 염기(II)는 일반적으로 입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
라디칼 R1, R2, R5, R6및 A의 의미는 화학식 I 및 II에 대한 의미에 상응한다.
이러한 방식으로 수득한 만니히 염기(III)는 입체이성체의 혼합물로서 사용할 수 있거나, 예를 들어, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 선행 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 이의 부분입체이성체로 분리시키고 그 자체로 반응시킬 수있다.
대안으로, 바람직하게는 안티-배위를 갖는 만니히 염기는 화학식 XII의 엔아민을 화학식 III의 이미늄 염과 반응시켜 부분입체선택적으로 제조할 수 있다[참조: EP 1 043 307 A2 및 EP 1 043 306 A2]..
상기 화학식에서,
라디칼 R은 예를 들어, 알킬이거나, 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 형성하고,
Zθ는 예를 들어, Clθ, Brθ, Iθ또는 AlCl4 θ와 같은 적합한 반대이온이다.
엔아민은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식 IX의 케톤과 2급 아민, 예를 들어, 디메틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로부터 제조한다[참조: Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53]. 이미늄 염(VIII)은 문헌에 공지된 방법, 예를 들어, 화학식 XIII의 아미날과 산 클로라이드, 예를 들어, 아세틸 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드의 반응[참조: Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929] 또는 요오드화나트륨, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리에틸아민의 존재하의 화학식 X의 알데하이드와 2급 아민의 반응[참조: Synlett (1997) 974-976]에 의해 제조한다. 이때 이미늄 염(VIII)을 분리시켜야하는 것은 아니나, 바람직하게는 원 위치에서 생성시켜 화학식 XII의 엔아민과 반응시킴으로써 안티-만니히 염기(안티-III)를 수득할 수도 있다[참조: Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533]. 또한 이러한 경우에, 바람직하게는 안티-배위를 갖는 만니히 염기(안티-III)가 형성된다.
또한, 필요에 따라 만니히 염기(안티-III)를 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 물 속에 용해시키고 충분히 강한 산, 예를 들어, 수성 염산, 묽은 황산 또는 농축 아세트산을 첨가하고, 당해 혼합물을 약 8시간 내지 24시간 동안 교반함으로써 안티-배위의 만니히 염기(안티-III)로부터 상응하는 신-배위의 이성체(신-III)를 수득할 수 있는데, 이때 목적하는 에피머화를 위해 용해된 만니히 염기(III)가 용액으로부터 침전되거나 결정화되지 않고 용액중에 잔류하는 것이 필수적이다. 용매를 제거한 후, 안티-만니히 염기(안티-III) 및 신-만니히 염기(신-III)를 통상적으로 1:1의 비의 입체이성체 혼합물로서 수득하며, 이혼합물은 종래의 방법(결정화, 크로마토그래피)으로 분리시킬 수 있다.
R3및 R4가 각각 H인 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 또 다른 방법은 화학식 IV의 아미노-알콜로부터 출발하여, 화학식 IV의 아미노-알콜을 공정 단계(a)에서 예를 들어, 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 메실 클로라이드(CH3SO2Cl) 또는 토실 클로라이드(p-톨루엔설폰산 클로라이드, 4-CH3-페닐-SO2Cl)와 반응시켜 화학식 V의 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트(여기서, L은 메실(CH3SO2-) 또는 토실(4-CH3-페닐-(CH3SO2Cl)이다)로 전환시킨 다음, 메실레이트 또는 토실레이트(V)를 공정 단계(b)에서 예를 들어, 나트륨 아지드와 반응시켜 아지드(VI)를 수득하고, 이를 공정 단계(c)에서 환원을 사용하여 본 발명에 따르는 화학식 I의 디아민으로 전환시키는 것이다. 이때 환원은 문헌에 공지된 방법, 예를 들어, 촉매량의 브롬화코발트(II)의 존재하의 수소화붕소나트륨[참조: D. M. Tschaen et al., J. Org. Chem. (1995) 60, 4324-4330]을 사용하거나 디에틸 에테르중의 리튬수소화알루미늄을 사용하여 수행한다.
상기 방법은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직하게는 특정한 상대적 배위로 수득되도록 적용시킬 수도 있다. 화학식 IV(안티,안티)의 아미노-알콜 - 상대적 배위(안티,안티)를 갖는 아미노-알콜(I)을 출발 물질로서 사용할 경우, 공정 단계(a')는 바람직하게는 화합물(안티,안티-V)이 생성되도록 유지시키는 상대적 입체화학으로 진행시키고, 후속적 아지드 형성(b')은 O-L 탄소원자 상의 입체중심의 배위 전환으로 진행시켜 아지드(신,안티-VI)를 수득한다. (신,안티-VI)의 후속적 환원으로 디아민(신,안티-I)을 수득한다.
화학식 IV
(안티,안티)
화학식 V
(안티,안티)
화학식 VI
(신,안티)
화학식 I
(신,안티)
본 발명에 따르는 방법을 아미노 알콜(신,안티-IV)을 사용하여 시작하고 메실레이트 또는 토실레이트(신,안티-V)를 통해 아지드(안티,안티-VI)로 유도하고, 최종적으로 이를 디아민(안티,안티-I)로 환원시킬 경우 디아민(안티,안티-I)도 상응하게 입체선택적으로 수득될 수 있다.
상기 방법에서 사용되는 화학식 IV의 아미노-알콜은 문헌[참조: EP 0 143 306 A2]에 따라서, 만니히 염기(III)로부터 출발하여, 이를 적합한 용매(예: 디에틸 에테르, THF, 메탄올 또는 에탄올)속에서 -70 내지 +110℃에서 환원제, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노붕소수소화물, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 이들 화합물의 착제 유사체와 반응시켜 수득한다. 예를 들어, 안티-배위를 갖는 만니히 염기(안티-III)를 출발 물질로서 사용할 경우, 상응하는 화학식 IV(안티,안티)의 아미노-알콜은 NaBH4를 에탄올 속에서 실온에서 8시간 내지 16시간의 반응 시간에 걸쳐서 환원시켜 수득한다. 반면에, TFH 중의 DIBAH 또는 L-셀렉트라이드를 만니히 염기(안티-III) 환원용으로 사용할 경우, (신,안티-IV)-아미노 알콜은 높은 부분입체이성체 순도로 수득된다. 부분입체이성체적으로 순수한 형태 또는 농축된 형태로 존재하지 않는 만니히 염기(III)의 환원시에는, 통상적으로 아미노-알콜(IV)의 각종 입체이성체의 혼합물이 수득되며, 이는 필요에 따라 공지된 방법(결정화, 크로마토그래피)을 사용하여 부분입체이성체 및 임의로 에난티오머로 분리시킬 수 있다.
토실/메실-아지드 방법에 대한 대안으로서, 아미노-알콜(IV)을, 먼저 아조디카복실산 디메틸 또는 디에틸 에스테르, 트리페닐포스판 및 프탈이미드와 반응시키고 이어서 히드라진과 반응시키는 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 사용하여 상응하는 디아민(I)으로 전환시킬 수도 있다[참조: O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28].상기 방법은 O 탄소원자 상에서의 입체화학의 전환을 사용하여 진행시키기 때문에, 이를 보조로 하여 디아민(신,안티-I)를 알콜(안티,안티-IV)로부터 입체선택적으로 수득할 수 있는 한편, 디아민(안티,안티-I)를 알콜(신,안티-IV)로부터 입체선택적으로 수득할 수 있다.
공정 단계(aa) 화학식 VII의 이민과 화학식 VIII의 이미늄 염의 반응 및 공정 단계(bb) 공정 단계(aa)에서 형성된 중간체 생성물(들)의 후속적 환원을 특징으로 하는 본 발명에 따르는 또 다른 방법에서, R3이 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이고 R4가 H인 화학식 I의 화합물 및 특히 바람직하게는 (상대적 배위 신,안티를 갖는) 화학식 I(신,안티)의 부분입체이성체가 수득된다. 환원은 바람직하게는 전이금속 촉매(Ni, Pd, Pt, PtO2)의 존재하에 착수소화물 또는 분자 수소(1 내지 50bar의 H2분압)를 사용하여 수행한다.
화학식 VIII
상기 화학식에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며,
R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이고,
R5, R6, A 및 Zθ는 상기 정의한 바와 같다.
적합한 착수소화물로는 예를 들어, -70℃ 내지 +110℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, THF, 메탄올 또는 에탄올 속에서 임의로 메틸렌 클로라이드와의 혼합물로서 사용할 수 있는 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노붕소수소화물, 수소화알루미늄리튬 또는 이들 화합물의 착물 유사체가 있다.
이민(VII)은 상응하는 케톤(IX)으로부터 출발하여 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 3rd ed., (1985), p. 796-798]에 공지된 방법에 의해 암모니아 또는 암모늄 아세테이트(여기서, R3은 H이다) 또는 1급 아민 R3NH2(여기서, R3은 H가 아니다)과 반응시켜 수득할 수 있다.
R3이 -(CH2)-페닐(여기서, 페닐은 C1-6-알킬로 치환될 수 있다)인 이민(VII)이 상기 (이민+이미늄 염) 방법에서 사용될 경우, 이민(VII)은 N-벤질-치화된 이민(여기서, 벤질 라디칼은 알킬-치환될 수 있다)이며, R3이 (임의로 알킬-치환된) 벤질인 본 발명에 따르는 생성물(I) 내의 상기 벤질 라디칼은 전이금속(예: 팔라듐, 백금 또는 니켈)의 존재하에 수소(H2)와 반응시켜 제거할 수 있으며, 이로써 R3및 R4가 H인 디아민(I)이 수득될 수 있다. 상기 공정 단계(cc)는 바람직하게는 메탄올 속에서 바람직하게는 전이금속으로서 10% 탄소상 팔라듐을 사용하여 수행한다.
따라서, 신,안티-배위의 화학식 I의 디아민도 상기한 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 부분입체선택적으로 수득할 수 있다.
R3이 H이고 R4가 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물은, 이들이 라세미체 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는지의 여부와 상관없이 아실화제와 반응시켜 R3이 C(=O)-R7(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 아실화제는 바람직하게는 화학식 R7-C(=O)-Cl(여기서, R7은 C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6--알킬)-헤테로사이클릴이다)의 산 클로라이드이다.
문헌에 공지된 방식으로, R3이 H이고, R4가 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 알킬화시키거나 알데히드 또는 케톤으로 환원성 아민화시킴으로써[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 3rd ed., (1985), 798-800], R3및/또는 R4가 C1-12-알킬, C3-8--사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6--알킬)-헤테로사이클릴인 화학식 I의 상응하는 화합물을 용이하게 수득할 수도 있다. 이어서, R3(또는 R4)가 H인 화학식 I의 디아민도 마찬가지로, 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 산 클로라이드 Cl-C(=O)-R7를 사용하여 (R3또는 R4가 각각 -C(=O)-R7이 되도록) 아실화시킬 수 있다.
또한, 라디칼 R3및 R4가 C1-12-알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이거나, 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O, S 또는 NR8이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)n- 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-이 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환된, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 상응하는 엔아민(XII)과 상응하는 이미늄(VIII)을 반응시킨 다음, 예를 들어, 메탄올속에서 NaBH4로 환원시켜 수득할 수 있다[참조: Synlett (1997) 177-178].
화학식 XII
화학식 VIII
이때 바람직하게는 화학식 I의 신,안티 부분입체이성체가 형성된다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 디아민 제조용으로 사용되는 방법에서 사용되는 출발 화합물, 시약 및 용매는 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 시판되고 있거나(시판원: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) 선행 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 물질이나 염으로서 분리시킬 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 통상적으로 상기한 본 발명에 따르는방법에 따라서 수행된 반응 및 후속적인 통상적 후처리 후에 수득한다. 이어서, 이러한 방식으로 수득되었거나 분리없이 원 위치에서 형성된 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 탄산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 반응시켜 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 형성된 염은 특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 카보네이트, 비카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 특히 바람직한 하이드로클로라이드 형성은 유리하게는 물의 존재하에 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)를 염기에 첨가하고, 이를 예를 들어, 부탄-2-온(메틸 에틸 케톤)과 같은 적합한 유기 용매 속에 용해시킴으로써 수행할 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 본 발명에 따르는 방법에서 라세미체 또는 이의 각종 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한 경우, 이러한 혼합물은 선행 분야에 익히 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 적합한 방법으로는 특히, 크래마토그래피 분리 방법, 특히 정상압 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 방법, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 방법 및 분별 결정화 방법이 있다. 이때, 특히 개개의 에난티오머를 키랄 상에서의 HPLC에 의해 또는 키랄 산, 예를 들어, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산을 사용하여 형성된 부분입체이성체성 염의 결정화에 의해 서로 분리시킬 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는이의 약제학적 염 중 하나, 특히 하이드로클로라이드 염을 포함하는 의약을 제공한다. 본 발명에 따르는 의약은 바람직하게는 약제학적 조성물중에 상기한 하나 이상의 화합물을 물질 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 포함하며 임의로 추가의 활성 화합물 및 보조 물질을 포함한다. 이때 본 발명에 따르는 디아민(I)은 라세미체로서 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다.
놀랍게도 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 진통 작용을 갖는 것으로 입증되었기 때문에, 당해 화합물을 포함하는 본 발명에 따르는 의약을 바람직하게는 통증, 예를 들어, 급성 통증, 만성 통증 또는 신경병증 통증과 같은 통증 상태, 특히 중증 내지 매우 중증 통증의 예방 및/또는 치료에서 사용된다. 또한, 본 발명에 따르는 의약을 설사, 요실금, 소양증 및/또는 이명의 치료 및/또는 예방용으로 사용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 통증, 설사, 요실금, 소양증 및/또는 이명의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따르는 의약, 의학 제제 및 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 의약 형태 및 예를 들어, 주사용 액제, 점적제, 쥬스, 시럽제, 스프레이, 현탁제, 입제, 정제, 펠렛, 경피 치료 시스템, 캡슐제, 팻치제, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 유제 또는 에어로졸 형태로 존재하고 투여할 수 있으며, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 이외에도, 생약 형태 및 투여 경로에 따라서,약제학적 보조 물질, 예를 들어, 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 표면활성 물질, 색소, 보존제, 붕해제, 활주제, 윤활제, 방향제 및/또는 결합제를 포함한다. 이러한 보조 물질은 예를 들어, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코즈, 프럭토즈, 락토즈, 슈크로즈, 덱스트로즈, 당밀, 전분, 변성전분, 젤라틴, 솔비톨, 이노시톨, 만니톨, 미정질 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 쉘락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 고무, 아카시아 고무, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 -프로필렌 지방산 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 가성칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 아가 및 벤토나이트일 수 있다.
보조 물질의 선택 및 사용될 이의 양은 의약/의학 제제가 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 질내, 폐내, 복강내, 경피, 근육내, 비내, 협측, 직장내 또는 국소, 예를 들어, 피부, 점막 또는 안구로 투여될지에 따라 좌우된다. 정제, 제피 정제, 캡슐제, 입제, 점적제, 쥬스 및 시럽제가 경구 투여에 적합하며, 액제, 현탁제, 쉽게 재구성가능한 흡입용 분말 및 스프레이가 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 용해된 형태의 데포우(depot) 또는 임의로 피부 침투 촉진제를 첨가한 팻치로서의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 경피 투여에 적합한 제형이다. 직장내, 점막내, 비경구, 경구 또는 경피적으로 사용할 수 있는 제형 형태는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 지연된 방식으로 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 의약 및 약제학적 조성물은 예를 들어, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 part 8, 76장 내지 93장]에 기술된 바와 같은 약제학적 제형의 선행 분야에 익히 공지된 제제, 장치, 방법 및 과정을 보조로 하여 제조한다.
따라서, 예를 들어, 정제와 같은 고체 제형의 경우, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 균질한 분포로 포함하는 고체 조성물을 형성시키기 위해서 의약의 활성 화합물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 솔비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 고무와 같은 통상의 정제 성분과 약제학적 희석제, 예를 들어, 물로 과립화시킬 수 있다. 이때 균질한 분포란 활성 화합물이 전체 조성물 전체에 균일하게 분포되어 이를 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 동일한 작용을 갖는 단위 투여 형태로 쉽게 나눌 수 있는 것으로 이해한다. 이어서 고체 조성물을 단위 투여 형태로 나눈다. 본 발명에 따르는 의약 또는 본 발명에 따르는 조성물의 정제 또는 환제는 서방성을 갖는 투여 형태를 제공하기 위해 피복시키거나 다른 방식으로 합성할 수도 있다. 적합한 피복 조성물은 특히 중합체성 산 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및/또는 셀루로즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이다.
환자에게 투여될 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 연령과 병력 및 투여 방식, 질병의 전조 및 중증도에 따라 달라진다. 통상적으로 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 0.005 내지 500mg/체중 kg, 특히 0.05 내지 5 mg/체중 kg, 바람직하게는 2 내지 250mg/체중 kg을 투여한다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명하며, 이에 제한하려는 것은 아니다.
실시예
도입
사용되는 화학 제품 및 용매는 Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen 및 TCI, Japan으로부터 구입하거나 선행 분야에 공지된 종래의 방법을 사용하여 합성한다.
무수 THF를 아르곤 대기하에 칼륨 상에서 새로이 증류시킨다.
박막 크로마토그래피 분석을 HPTLC 예비피복된 플레이트, 실리카 겔(제조원: E. Merck, Darmstadt)를 사용하여 수행한다. 실리카 겔 60(0.040 - 0.063 mm)(제조원: E. Merck, Darmstadt) 또는 중성 Al2O3(제조원: Macherey-Nagel, Duren)을 칼럼 크로마토그래피 및 MPLC용 정지상으로서 사용한다
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다. 기재된 온도는 보정되지 않았다.
크로마토그래피 분석용 이동 상의 혼합비는 항상 용적/용적(V/V)으로 기재한다.
ESI 질량 스펙트럼을 LCQ 클래식 질량 분광계(제조원: Finnigan)로 기록하고,1H- 및13C-NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하여 300-(75-)MHz-Avance-DPX-300-NMR 기기, 600-(150-)MHz-Avance-DRX-600 NMR 기기 또는 Bruker-ARX-200 NMR 기기(제조원: Bruker)로 기록한다. IR을 Nicolet 510 P FT IR 분광계로 기록한다. GC/MS 데이터를 Finnigan MAT Magnum System 240 기기를 사용하여 수득한다. 원소 분석을 수행할 경우 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 원소 분석기를 사용하여 수행하면, 적절한 원소 분석 결과는 다음과 같다: C ±0.34, H±0.28, N ±0.19.
일반적 작업 지시 1(GWI 1; 이민+이미늄 염 방법)
반응을 아르곤 대기하에 수행한다. 무수 CH2Cl2(2.5㎖) 중의 이민(VII)(2.5mmol)을 -80℃로 냉각시킨다. 이어서 이미늄 염(VIII)(2.5 mmol)을 교반하면서 한번에 첨가한다. 혼합물을 교반하고 온도를 2시간 내지 3시간에 걸쳐서 -30℃로 승온시킨다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 15시간 동안 급속 냉동 상태로 유지시킨다. 이어서, MeOH(10㎖)중의 NaBH4(40mmol)을 첨가하고 온도를 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 후, HCl(5ml, 6N)을첨가하고, 혼합물을 Et2O로 수회 세척한다. 이어서 NH3(25% NH3: H2O = 1 : 1)을 첨가하여 수성 상을 알칼리성이 되도록 하고, 본 발명에 따르는 디아민(I)을 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 Al2O3(CH2Cl2)/MeOH)에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 마지막으로 용출된 분핵이 디아민(I)이다.
일반적 작업 지시 2(GWI 2; R 3 이 -CH 2 -페닐인 디아민(I)의 탈벤질화)
무수 MeOH(10㎖) 중의 벤질화된 디아민(I)의 용액을 10% Pd/C (20mg)의 존재하에 실온에서 교반하고, H2를 탈벤질화가 완료될 때까지(TLC 조절) 혼합물에 통과시킨다. 셀라이트 상에서 여과시켜 촉매를 제거한 후, 여액을 증발시켜 탈벤질화된 디아민(I)을 수득한다. 잔사를 Al2O3(CH2Cl2/MeOH = 95:5)에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다.
일반적 작업 지시 3(GWI 3; 아지드 방법)
만니히 염기(III)의 제조
디메틸아민 하이드로클로라이드(2.5mmol), NEt3(5mmol) 및 Me3SiCl(5.5mmol)을 건조 MeCN(5.5mmol; c= 약 1 mol/l) 중의 무수 NaI(진공하에 140℃에서 건조시킴)에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 알데히드 A-CHO(2.5mmol)를 첨가하고 교반을 추가로 30분 동안 지속한다. 이어서 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센(2.5mmol)을 엔아민으로서 첨가하고 혼합물을 추가로 60분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 수성 HCl(5 ml, 37% HCl : H2O = 1 : 1)로 산성화시키고, 10분 동안 교반하고 Et2O (3 x 50㎖)로 세척한다. 이어서 묽은 NH3(25ml, 25% NH3: H2O = 1 : 4)를 격렬하게 교반하면서 첨가하고, 만니히 염기(III)를 CH2Cl2또는 Et2O(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 마지막으로, 용매를 가열없이 회전 증발기에서 제거한다.
아미노-알콜(IV)의 제조
만니히 염기(III)(1mmol)를 에탄올(10㎖) 속에 용해시키고, NaBH4(2.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서 수성 HCl(37% HCl : H2O = 1 : 1, 10㎖)를 첨가하고 혼합물을 Et2O(50㎖)로 수회 세척한다. 수성 상을 NH3(25% NH3: H2O = 1 : 1)를 첨가하여 알칼리성이 되도록 한다. 생성물을 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득한다. 생성물(IV)을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
아미노-알콜(IV)의 메실화
메실 클로라이드(2.4mmol) 및 NEt3(3mmol)를 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 아미노-알콜(IV)(2mmol)의 용액에 첨가한다. 1시간 후 반응이 완료된다(TLC 조절). 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석시키고, Na2CO3수용액으로 2회 세척하고 염 용액으로 1회 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켜 메실레이트(V)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
아지드(VI)의 형성
DMSO(40㎖) 중의 NaN3(20mmol) 및 메실레이트(V)(2mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. TLC는 출발 물질의 완전한 소비를 나타낸다. 반응물을 염 용액으로 냉각시키고 CH2Cl2(50㎖)로 추출한다. 유기 상을 Na2CO3포화 용액으로 3회 세척하고 염 용액으로 1회 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 아지드(VI)를 갈색 오일로서 수득한다. 조 생성물(VI)을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
아지드(VI)의 디아민(I)로의 환원
Et2O 중의 아지드(VI)(1mmol) 용액을 Et2O 중의 LiAlH4(1.5mmol) 현탁액에 천천히 첨가한다. 4시간 후 반응물을 물과 HCl(37% HCl : H2O = 1 : 1)로 천천히 냉각시킨다. 알칼리성이 되도록 한 후, 생성물을 Et2O (3 x 50㎖)로 추출하고 물(50㎖)로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 Al2O3(CH2Cl2/MeOH = 95 : 5)에서 크로마토그래피시켜 디아민(I)을 황색 오일로서 수득한다.
일반적 작업 지시 4 (GWI 4; 아미노이민(II) 환원 방법)
변형(A)
THF 중의 암모늄 아세테이트(12.1mmol)와 만니히 염기(III)(1.8mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. THF(3.6mmol)중의 L-셀렉트라이드를 0℃에서 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키고, 밤새 지속적으로 교반한다. HCl(5ml, 6 N)을 첨가하고 혼합물을 Et2O로 수회 세척한다. 이어서 수성 상을 NH3(25% NH3: H2O = 1 : 1)로 알칼리성이 되도록 하고, 디아민(I)을 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 Al2O3(CH2Cl2/MeOH)에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 마지막으로 용출된 분획이 디아민(I)이다.
변형 B
THF 중의 암모늄 아세테이트(12.1mmol)와 만니히 염기(III)(1.8mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다.n-헥산(3.6mmol) 중의 DIBAH를 0℃에서 첨가한다. 온도를 실온으로 승온시키고 밤새 지속적으로 교반한다. HCl(5ml, 6 N)을 첨가하고 혼합물을 Et2O로 수회 세척한다. 이어서 NH3(25% NH3: H2O = 1 : 1)을 첨가하여 수성 상이 알칼리성이 되도록 하고, 디아민(I)을 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 Al2O3(CH2Cl2/MeOH)에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 마지막으로 용출된 분획이 디아민(I)이다.
변형 C
NaCNBH3(2.1mmol)를 0℃에서 MeOH중의 ZnCl2에 첨가한다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 만니히 염기(III)(1.8mmol) 및 암모늄 아세테이트(12.1mmol)를 한번에 첨가한다. 혼합물을 교반하고, 온도를 실온으로 승온시킨다. 밤새 지속적으로 교반한다. HCl(5ml, 6N)를 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 수회 세척한다. 이어서 NH3(25% NH3: H2O = 1 : 1)을 첨가하여 수성 상을 알칼리성이 되도록 하고, 디아민(I)을 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 Al2O3(CH2Cl2/MeOH)에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 마지막으로 용출된 분획이 디아민(I)이다.
일반적 작업 지시 5(GWI 5; 아실화 방법)
반응 용기를 건조 캐비넷에서 철저히 가열한다. 디아민(I)(여기서, R3및 R4는 H이다)(600mg)을 먼저 도입시키고, 미량의 4-디메틸아미노피리딘을 함유하는, 메틸렌 클로라이드 중의 트리에틸 아민 1.3몰당량(V/V = 1 : 8)을 첨가한다. 이어서, 산 클로라이드 R7-C(=O)-Cl 1.3몰당량을 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반한다. 다시 -10℃로 냉각시킨 후, 5N KOH 용액 2ml을 첨가하고, 상을 분리시키고 유기 상을 0.1N KOH 용액 4ml로 다시 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 40℃에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 MPLC(이동상 n-헥산; 디에틸 에테르를 100%까지 단계적으로 첨가함)을 통해 정제시킨다. 하이드로클로라이드의 최종 침전을, 조 염기를 염기 1g당 2-부타논 약 10㎖ 속에 용해시킨 다음, 물 1/2 몰당량에 이어서 클로로트리메틸실란 1.1몰당량을 첨가하고 밤새 교반함으로써 수행한다. 침전된 하이드로클로라이드를 여과시키고 진공하에 건조시킨다.
일반적 작업 지시 6 (GWI 6; 하이드로클로라이드 형성)
하이드로클로라이드의 침전을 위해, 조 염기(I)를 염기 1g당 2-부타논 약 10ml 속에 용해시킨다. 이어서, 물 0.5몰당량을 첨가한 다음, 클로로트리메틸실란 1.1몰당량을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 침전된 하이드로클로라이드를 여과하고 진공하에 건조시킨다.
GWI 1 내지 6에 따라서 제조된 화합물을 예시적으로 표 1a 내지 1d에 제시한다. 입체화학은 특히, 본 발명에 따르는 화합물의13C-NMR 스펙트럼 중의 C 원자 C-NR3R4, C-R1및 C-A의 이동을 서로 비교하고 (안티,안티)-1-하이드록시-2-(피롤리딘-페닐-메틸)-사이클로헥산 및 (안티,안티)-1-하이드록시-2-(피롤리딘-페닐-메틸)-사이클로헥산의13C-NMR 스펙트럼 중의 상응하는 C 원자이 이동과 비교함으로써1H- 및13C-NMR 분석으로 측정한다.
화합물 번호 화합물 제조 방법(GWI)
1 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
1a (신,신)-2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실아민 4A/B
2 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
3 (신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
4 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
5 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
5a (안티,안티)-2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실아민 4C
6 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
7 (안티,안티)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노-피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
8 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
9 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]아세트아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
10 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]아세트아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
11 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
11a (신,신)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥실아민 4A/B
화합물 번호 화합물 제조 방법(GWI)
12 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아세트아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
13 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
14 (신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
15 (신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-2-메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
16 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아세트아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
16a (안티,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 4C
17 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
18 (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-2-메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
19 (신,신)-2-클로로-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
19a (신,신)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 4A/B
20 (안티,안티)-2-클로로-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
20a (안티,안티)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 4C
21 (신,신)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
22 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
22a (안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 4C
화합물 번호 화합물 제조 방법(GWI)
23 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
24 (안티,안티)-2-클로로-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
25 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-2-메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
26 (신,신)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 하이드로클로라이드 4A/B + 5 + 6
26a (신,신)-N-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 4A/B
27 (안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 하이드로클로라이드 4C + 5 + 6
28 (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 1 + 2
29 (신,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 1
30 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 4C + 5
30a (안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 4C
31 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 4C + 5
33 (안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 4C + 5
35 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 4C + 5
36 (안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 4C + 5
37 (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 4C + 5
화합물 번호 화합물 제조 방법(GWI)
38 (신,신)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 4A/B
40 (안티,안티)-2-클로로-N-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-3-페닐-프로필)-벤즈아미드 4C + 5
40a (안티,안티)-3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-3-페닐-프로필아민 4C
41 (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-(n-프로필)-아민 1
42 (신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-(n-프로필)-아민 1
43 (신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-N'-프로필-프로판-1,3-디아민 1
44 (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-벤질-아민 1
45 (신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-벤질-아민 1
46 (신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-N'-벤질-프로판-1,3-디아민 1
47 (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 1 + 2;3
48 (신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 1 + 2
49 (신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-프로판-1,3-디아민 1 + 2
50 (신,안티)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 3
51 (안티,안티)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 4C
52 (신,신)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 4A/B
53 (안티,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 4C
54 (신,신)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 4A/B
55 (신,신)-2-(디메틸아미노-피리딘-3-일-메틸)-사이클로헥실아민 4A/B
56 (안티,안티)-2-(디메틸아미노-피리딘-3-일-메틸)-사이클로헥실아민 4C
57 (신,신)-2-(디메틸아미노-(2-메톡시페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 4A/B
58 (안티,안티)-2-(디메틸아미노-(2-메톡시페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 4C
59 (신,신)-2-(디메틸아미노-(2-니트로페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 4A/B
60 (안티,안티)-2-(디메틸아미노-(2-니트로페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 4C
분광분석 데이터
예로서 기재한 일부 선택된 화합물의 분광분석 데이터를 하기 표 2 내지 5에 제시한다.
약리학적 연구
마우스에 대한 비틀림(writhing) 시험에서의 진통 시험
진통 활성을 마우스에 대한 페닐퀴논 유도된 비틀림 시험으로 조사한다[참조: I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)]. 이를 위해, 체중이 25 내지 30g인 수컷 마우스를 사용한다. 10마리의 동물 그룹에게 물질당 단일 투여량을 투여하고, 시험 물질을 정맥내 투여한 지 10분 후, 0.02% 페닐퀴논 수용액[페닐벤조퀴논(제조원: Sigma, Deisenhofen); 5% 에탄올을 첨가하여 제조하고 45℃에서 수조내에 저장한 용액] 0.3ml/마우스를 복강내 투여한다. 이어서, 동물들을 개별적으로 관찰 케이지에 넣는다. 통증-유도된 뻗는 동작(소위 비틀림 반응 = 뒷다리를 뻗으면서 신체를 뻗음)의 횟수를 페닐퀴논을 투여한 후 5 내지 20분 동안 누름 단추 계수기로 계수한다. 생리 식염수만을 투여한 동물은 대조군 역할을 한다. 모든 물질을 표준 투여량 10mg/kg으로 시험한다. 물질에 의한 비틀림 반응의 억제율(%)을 다음 수학식으로 계산한다.
본 발명에 따라서 조사된 모든 화합물은 상기한 진통 효과를 나타냈다. 결과는 하기 표 6에 요약한다.
화합물 번호 비틀림 반응의 억제율(%)(정맥내 투여된 투여량(mg/kg))
1 54 (10)
2 67 (10)
3 85 (10)
4 34 (10)
5 49 (10)
6 62 (10)
7 56 (10)
8 40 (10)
9 75 (10)
10 59 (10)
본 발명에 따르는 의약의 약제학적 조성물의 약제학적 제형
(신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드의 하이드로클로라이드 1g을 실온에서 주사용수 1ℓ속에 용해시킨 다음, 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성 조건으로 조정한다.

Claims (25)

  1. 라세미체 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)-R7이며,
    R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이거나,
    R3과 R4는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O, S 또는 NR8이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)n- 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되며,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R7은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이며, 단 다음은 제외된다:
    N,N-디메틸-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-아민,
    N,N-디메틸-[(2-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-페닐-메틸]-아민,
    4-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-피롤리딘,
    4-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-모르폴린,
    1-[페닐-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-메틸]-피페리딘,
    1-[2-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-프로필]-피페리딘,
    N,N-디메틸-(2-메틸-1,3-디페닐-3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민,
    N,N-디메틸-(2-메틸-1,3-디페닐-3-(N,N-디에틸아미노)-프로필)-아민,
    4-(1,3-디페닐-3-피롤리딘-1-일-프로필)-모르폴린,
    N,N-디메틸-(2-메틸-1-페닐-3-(모르폴린-4-일)-펜틸)-아민,
    벤질-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아민 및
    (2-메틸-1,3-디페닐-3-피페리딘-1-일-프로필)-프로필-아민.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-6-알킬 또는 아릴이고,
    R2가 C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로아릴이며,
    R1및 R2가 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로아릴이 아니거나,
    R1및 R2가 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 3, 4 또는 5이다)을 형성하고,
    R3이 H, C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 C(=O)-R7이며,
    R4가 H, C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    R3및 R4가 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 4, 5 또는 6이다) 또는 -(CH2)2-X- (CH2)2-(여기서, X는 O 또는 NR8이다)을 형성하고,
    R5및 R6이 서로 독립적으로 C1-6-알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 4, 5 또는 6이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O 또는 NR9이다)을 형성하고,
    A가 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이며,
    R7이 C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로아릴이고,
    R8및 R9가 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로아릴이며,
    R10이 C1-6-알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    아릴이,및[여기서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OR11, OCF3, SR12, SO2CH3, SO2CF3, 페닐, CN, CO2R13또는 NO2(여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 페닐이고,
    R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 피리디닐이며,
    R1및 R2가 동시에 페닐 또는 페닐 및 피리디닐이 아니거나,
    R1및 R2가 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성하고,
    R3이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐, -CH2-아릴1또는 C(=O)-R7이며,
    R4가 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐 또는 -CH2-아릴3이거나,
    R3및 R4가 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O 또는 NR8이다)이고,
    R5및 R6이 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필 또는 -CH2-페닐이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y 는 O 또는 NR9이다)을 형성하며,
    A가 아릴4, 비치환되거나, 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환된 피리디닐, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R7이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 아릴2이며,
    R8및 R9가 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 페닐이고,
    R10이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 벤질이며,
    아릴1, 아릴2, 아릴3및 아릴4가 서로 독립적으로[여기서, 라디칼 R14, R15, R16, R17및 R18중 2개, 3개, 4개 또는 5개는 H를 의미하고, R14, R15, R16, R17및 R18중 나머지 라디칼은 제2항에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸이고,
    R2가 메틸, 에틸 또는 페닐이거나,
    R1및 R2가 함께 -(CH2)4-을 형성하고,
    R3이 H, n-프로필, -CH2-페닐 또는 C(=O)-R7이며,
    R4가H이고,
    R5및 R6이 각각 메틸이거나, 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 형성하며,
    A가 페닐, 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2-니트로페닐 또는 피리딘-3-일이고,
    R7이 메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I(신,안티)의 부분입체 이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    (신,안티)
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I(안티,안티)의 부분입체 이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    (안티,안티)
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I(안티,신)의 부분입체 이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    (안티,신)
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I(신,신)의 부분입체 이성체 및 임의로 에난티오머적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    (신,신)
  9. 제1항에 있어서,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실아민 또는 이의하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-메틸벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]-2-메틸벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노피리딘-3-일메틸)사이클로헥실]아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥실]-2-플루오로벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-2-클로로-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-2-메틸-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-2-메틸-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-2-클로로-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-클로로-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민 또는이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-2-클로로-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-2-메틸-벤즈아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,신)-N-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드 또는 이의 하이드로클로라이드,
    (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,안티)-N-[2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실]-벤즈아미드,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
    (안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드,
    (안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-N-{2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드,
    (안티,안티)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-N-{2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실}-아세트아미드,
    (안티,안티)-2-[디메틸아미노-(2-니트로-페닐)-메틸]-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-[(2-클로로-페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-2-클로로-N-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    (안티,안티)-3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-3-페닐-프로필아민,
    (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-(n-프로필)아민,
    (신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-(n-프로필)-아민,
    (신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-N'-프로필-프로판-1,3-디아민,
    (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-벤질아민,
    (신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실-N-벤질아민,
    (신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-N'-벤질-프로판-1,3-디아민,
    (신,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,안티)-2-(모르폴린-4-일-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,안티)-2,N,N-트리메틸-1,3-디페닐-프로판-1,3-디아민,
    (신,안티)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노-메틸]-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-(디메틸아미노-피리딘-3-일-메틸)-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-2-(디메틸아미노-피리딘-3-일-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-(디메틸아미노-(2-메톡시페닐)-메틸)-사이클로헥실아민,
    (안티,안티)-2-(디메틸아미노-(2-메톡시페닐)-메틸)-사이클로헥실아민,
    (신,신)-2-(디메틸아미노-(2-니트로페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 및
    (안티,안티)-2-(디메틸아미노-(2-니트로페닐)-메틸)-사이클로헥실아민 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 화학식 II의 이민을 적합한 환원제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R4는 H이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R9는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이다.
  11. 제10항에 있어서, 환원제가 착수소화물임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 II(안티)의 이민을 알콜계 용매 속에서 적합한 환원제, 특히 아연 시아노붕소수소화물(ZnCNBH3), LiBH4, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OC(=O)CH3)3와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I(안티,안티)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 부분입체선택적 제조방법.
    화학식 I
    (안티,안티)
    화학식 II
    (안티)
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 아연 시아노붕소수소화물, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OC(=O)CH3)3와의 반응을 8시간 내지 24시간, 바람직하게는 10시간 내지 14시간에 걸쳐서 0℃에서 실온으로 가온시키면서 메탄올 속에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 II(안티)의 이민을 에테르계 용매 속에서 적합한 환원제, 특히 L-셀렉트라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 I(신,신)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 부분입체선택적 제조방법.
    화학식 I
    (신,신)
    화학식 II
    (안티)
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, L-셀렉트라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와의 반응을 테트라하이드로푸란 속에서 8시간 내지 24시간, 바람직하게는 10시간 내지 14시간에 걸쳐서 0℃에서 실온으로 가온시키면서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 II(안티)의 이민이, 화학식 III 또는 화학식 III(안티)의 만니히 염기를 에테르계 또는 알콜계 용매속에서 화학식 II 또는 화학식 II(안티)의 R3이 H가 아닌 경우에는 화학식 R3NH2의 아민과 반응시키고, 화학식 II 또는 화학식 II(안티)의 R3이 H인 경우에는 암모늄 아세테이트와 반응시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 III
    화학식 III
    (안티)
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R5, R6및 A는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  17. (a) 화학식 IV의 아미노-알콜을 화학식 V의 화합물로 전환시키는 공정 단계,
    (b) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아지드로 전환시키는 공정 단계 및
    (c) 화학식 VI의 아지드를 화학식 I의 디아민으로 환원시키는 공정 단계를 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3및 R4는 H이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4,5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R9는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이며,
    L은 메실 또는 토실이다.
  18. 제17항에 있어서,
    (a') 화학식 IV(안티,안티) 또는 화학식 IV(신,안티)의 아미노-알콜을 화학식 V(안티,안티) 또는 화학식 V(신,안티)의 화합물로 전환시키는 공정 단계,
    (b') 화학식 V(안티,안티) 또는 화학식 V(신,안티)의 화합물을 화학식 VI(신,안티) 또는 화학식 VI(안티,안티)의 아지드로 전환시키는 공정 단계,
    (c') 화학식 VI(신,안티) 또는 화학식 VI(안티,안티)의 아지드를 화학식 I(신,안티) 또는 화학식 I(안티,안티)의 디아민으로 환원시키는 공정 단계를 특징으로 하는, 화학식 I(신,안티) 또는 화학식 I(안티,안티)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 입체선택적 제조방법.
    화학식 I
    (신,안티)
    화학식 I
    (안티,안티)
    화학식 IV
    (안티,안티)
    화학식 IV
    (신,안티)
    화학식 V
    (안티,안티)
    화학식 V
    (신,안티)
    화학식 VI
    (신,안티)
    화학식 VI
    (안티,안티)
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 L은 제17항에서 정의한 바와 같다.
  19. (aa) 화학식 VII의 이민을 화학식 VIII의 이미늄 염과 반응시키는 공정 단계 및
    (bb) 후속적으로 환원시키는 반응 단계를 특징으로 하는, 화학식 I(신,안티)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    (신,안티)
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1및 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R4는 H이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R9는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이며,
    Zθ는 적합한 반대이온이다.
  20. 제19항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6및 A가 제19항에서 정의한 바와 같으며 R3이 -(CH2)-페닐(여기서, 페닐은 C1-6-알킬로 치환될 수 있다)인 화학식 I(신,안티)의 화합물을 백금, 팔라듐 및 니켈 중에서 선택된 전이금속의 존재하에 수소(H2)와 반응시키는 추가의 공정 단계(cc)를 특징으로 하는, 하기 화학식 I(신,안티)의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    (신,안티)
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6및 A는 제19항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 H이다.
  21. R1, R2, R4, R5, R6및 A가 하기에서 정의한 바와 같으며 R3이 H이고 라세미체또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 라세미체 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1및 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 C(=O)-R7이며,
    R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴-(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R7은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R9는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이다.
  22. 제21항에 있어서, 아실화제가 화학식 R7-C(=O)-Cl(여기서, R7은 C1-6-알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이다)의 산 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  23. 라세미체 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 의약.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)-R7이며,
    R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이거나,
    R3과 R4는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O, S 또는 NR8이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)n- 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되며,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R7은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이다.
  24. 통증 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 라세미체 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)-R7이며,
    R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이거나,
    R3과 R4는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O, S 또는 NR8이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)n- 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되며,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R7은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이다.
  25. 요실금, 소양증, 이명 및/또는 설사의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 라세미체 또는 하나 이상의 부분입체이성체 또는 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R1및 R2는 동시에 아릴 또는 아릴 및 헤테로사이클릴이 아니거나,
    R1과 R2는 함께 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, -(CH2)m- 환은 비치환되거나, C1-6-알킬, 아릴, O-C1-6-알킬 및/또는 O-(C1-6-알킬)-아릴로 일치환 또는 다치환되거나 벤조-융합된다)이고,
    R3은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)-R7이며,
    R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이거나,
    R3과 R4는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-(여기서, X는 O, S 또는 NR8이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)n- 또는 -(CH2)2-X-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되며,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 (C1-6-알킬)-아릴이거나, 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 3, 4, 5, 6 또는 7이다) 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-(여기서, Y는 O, S 또는 NR9이다)를 형성하고, 여기서, -(CH2)o- 또는 -(CH2)2-Y-(CH2)2-는 비치환되거나 C1-6-알킬로 치환되고,
    A는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR10또는 2-프로필이고,
    R7은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R10은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이다.
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