JP2014526547A - バニロイド受容体リガンドとしての置換メタンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

バニロイド受容体リガンドとしての置換メタンスルホンアミド誘導体 Download PDF

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バーレンベルク・グレゴール
クリストフ・トーマス
レシュ・ベルンハルト
イ・ジウ
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グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての式（Ｉ）の置換メタンスルホンアミド誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。

Description

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての置換メタンスルホンアミド誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。
疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。
カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ７６〜９３ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ、Ｐａｉｎ １９８８、３３（１）、８７〜１０７ Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ｐａｉｎ １９９２、５０（３）、３５５〜３６３ Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４ ７９（１９４１）） Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ １９７７、４、１６１〜１７４ Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第６版、２００７ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７ 著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。
したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。
したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。
この目的は、本明細書に記載されている主題によって達成される。
下記に示されているとおりの一般式（Ｉ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。
したがって本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態もしくは溶媒和物、特に水和物の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物に関する
Figure 2014526547
 ［式中、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
ここで、Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６は、ＣＦ３、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基または非置換の飽和Ｃ３〜６脂環式残基を表し、
ｎは、０または１を表し、
Ｅは、Ｃ１−４脂肪族基、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４脂肪族基、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、Ｓ、Ｓ−Ｃ１−４脂肪族基、Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、またはＳ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏを表し、
Ｒ７は、
Ｃ１−４脂肪族残基、ここで、Ｃ１−４脂肪族残基は、非置換であってよく、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、好ましくは、Ｃ１−４脂肪族残基は、非置換であってよく、またはＯＨおよびＯ−ＣＨ３で一置換されていてもよく、
Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基、ここで、Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基は、それぞれの場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、好ましくは、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＨまたはＯＣＨ３で一置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基は、それぞれの場合に、任意に、非置換のフェニルと縮合することができ、
フェニル、または、５もしくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、ここでフェニル、または、５もしくは６員の単環式ヘテロアリールは、それぞれの場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、
ここで、Ｒ７が、フェニル、６員の単環式ヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、ｎは１であり、
または、脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、フェニルおよび５または６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択される更なる環と縮合し、二環式の環状システムを形成するフェニルを表し、ここで、前記環状システムは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく；
ここで「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、別段に示されていなければ、互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく；
ここで「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、別段に示されていなければ、互いに独立に飽和または不飽和であってよく；
任意に、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物の形態でもよく、遊離化合物および／または生理学的に許容できるその塩の形態でもよい。
好ましくは、ｎが１であり、ＥがＣ１−４脂肪族基）−Ｏ、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、Ｓ、Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族基）−ＳおよびＳ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏから成る群から選択される残基を示し、並びに、Ｒ７が３〜６員のヘテロ脂環式残基または５または６員の単環式ヘテロアリールを示す場合、前記３〜６員のヘテロ脂環式残基または前記５または６員の単環式ヘテロアリールは、それぞれ、３〜６員のヘテロ脂環式残基および５または６員の単環式ヘテロアリールヘテロアリールの炭素原子を介して、これらの残基のＯもしくはＳ原子と、それぞれ結合する。
用語「単一の立体異性体」は、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含む。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。
用語「生理学的に許容される塩」は、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容される酸または塩基との塩を含む。
用語「Ｃ１〜４脂肪族残基」は、本発明の意味では、非環式の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素残基を含み、この残基は、分枝または非分枝であってよく、さらに非置換であってよく、または別段に示されていなければ、一置換もしくは多置換されていてよく、各々１〜４個の炭素原子（すなわち１、２、３、または４個の炭素原子）を含有していてもよく、すなわち各々Ｃ１〜４アルカニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルであり得る。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）を含み、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましくは、脂肪族残基は、アルカニル（アルキル）およびアルケニル残基からなる群から選択され、より好ましくは、アルカニル（アルキル）残基である。好ましいＣ１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、およびブテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、およびブチニルからなる群から選択される。
用語「Ｃ３〜６脂環式残基」は、本発明の目的では、３、４、５または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで炭化水素は、別段に示されていなければ、それぞれの場合に飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。脂環式残基は、その脂環式残基の任意の所望の可能な環員を介して、それぞれの上位一般構造に結合することができる。好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルシクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのＣ５〜６脂環式残基である。
用語「３〜６員のヘテロ脂環式残基」は、本発明の目的では、別段に示されていなければ、それぞれの場合に少なくとも１個の、適切ならばさらに２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子によって置き換えられていて、環員が、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい、３〜６個の環員、すなわち３、４、５または６個の環員を有するヘテロ脂環式飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）残基を意味する。ヘテロ脂環式残基は、別段に示されていなければ、ヘテロ脂環式残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。好ましいヘテロ脂環式残基は、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイソオキサゾリル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される。
残基Ｒ７は、Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を示すことができ、それぞれの場合に、非置換のフェニルと任意に縮合することができ、例えば、前記Ｃ３−６脂環式残基はフェニルと縮合し、ジヒドロインデニルを形成することができ、または、前記３〜６員のヘテロ脂環式残基はフェニルと縮合し、インドリルもしくはイソインドリルを形成することができる。
用語「フェニル」は、本発明の目的では、６個の環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各フェニル残基は、別段に示されていなければ、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ここで、フェニル置換基は、同じか、または異なってよく、フェニルの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。フェニルは、フェニル残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。フェニル残基は、別段に示されていなければ、他のさらなる環員と縮合することはできない。
残基Ｒ７は、フェニルを示すことができ、当該フェニルは、Ｃ３−６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、フェニルおよび５または６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択されるさらなる環員と縮合し、二環式の環状システムを形成し、ここで前記環員は、非置換であるか前記の１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、例えば、前記フェニルは、シクロペンチルなどのＣ３−６脂環式残基シクロペンチル、または、ジオキソラニルもしくはジヒドロピロリルなどの３〜６員のヘテロ脂環式残基、または、ピリジルなどの６員のヘテロアリールと縮合することができる、
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的では、Ｓ、ＮおよびＯの群からそれぞれ互いに独立に選択される少なくとも１個、適切ならばさらに２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族残基を表し、ヘテロアリール残基は、別段に示されていなければ、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ヘテロアリールが置換されている場合には、置換基は、同じか、または異なってよく、ヘテロアリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。上位一般構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して実施することができる。好ましい単環式５員のヘテロアリール残基は、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルから成る群から選択される。好ましい単環式６員のヘテロアリール残基ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
用語「Ｃ１〜４脂肪族基」は、本発明の目的では、１、２、３または４個の炭素原子を有する分枝または非分枝で、飽和または不飽和のＣ１〜４脂肪族基を意味し、すなわちＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、またはＣ２〜４アルキニレン基であってよい。好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族基は、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基、より好ましくはＣ１〜４アルキレン基である。好ましいＣ１〜４アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。
用語「脂肪族残基」、「脂肪族基」、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」に関連して、用語「置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に少なくとも１個の置換基による、１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換（多置換）、例えば二置換または三置換を指す。複数回の置換の場合、すなわち二置換または三置換されている残基などの多置換されている残基の場合、これらの残基は、異なるまたは同じ原子上のいずれかで多置換されていてよく、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じ炭素原子上で三置換されていてよく、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように二置換されていてよく、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のように様々な点で置換されていてよい。複数の置換は、同じまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
用語「フェニル」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に少なくとも１個の置換基による、１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換（多置換）、例えば二置換または三置換を指す。同じまたは異なる置換基を使用して、複数回の置換を実施することができる。
本発明の範囲内では、式中で使用される記号
Figure 2014526547
 は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。
残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ６およびＲ７の両方がＣ１〜４脂肪族残基を示している場合、Ｃ１〜４脂肪族残基は例えば、Ｒ６についてはメチルを表してよく、Ｒ７についてはエチルを表してよい。
用語「生理学的に相容性の酸と共に形成される塩」または「生理学的に許容される酸の塩」は、本発明の意味では、個々の活性成分と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に相容性の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容される酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。
用語「生理学的に相容性の塩基と共に形成される塩」または「生理学的に許容される塩基の塩」は、本発明の意味では、個々の本発明による化合物（例えば適切な官能基が脱プロトン化して、アニオンとして）と少なくとも１個のカチオンまたは塩基との、好ましくは特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容される少なくとも１個の無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ１〜４脂肪族残基を表すアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋も好ましい。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ａ）および／または（Ｉ−ｂ）を有する。
Figure 2014526547
 ここで、特定のラジカル（残基）および変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。より好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ）の化合物である。
各々一般式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の特に好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−１）および／または（Ｉ−ｂ−１）を有する。
Figure 2014526547
 ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。さらにより好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１）の化合物である。
各々一般式（Ｉ−ａ−１）および（Ｉ−ｂ−１）の化合物の最も好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−１−ａ）、（Ｉ−ａ−１−ｂ）、（Ｉ−ｂ−１−ａ）および（Ｉ−ｂ−１−ｂ）を有する。
Figure 2014526547
 ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。特に好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１−ａ）および／または（Ｉ−ａ−１−ｂ）の化合物である。
一般式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物のさらなる特に好ましい実施形態は、各々、以下の一般式（Ｉ−ａ−１）および／または（Ｉ−ｂ−１）を有する。
Figure 2014526547
 ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。特に好ましくは、本発明の化合物は（Ｉ−ａ−２）である。
もっとも好ましいは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（Ｉ−ｃ）および／または（Ｉ−ｄ）を有する。
Figure 2014526547
 ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる特に好ましい実施形態は、以下の一般式を有する。
Figure 2014526547
 ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
より好ましくは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
より好ましくは、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
より好ましくは、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、さらにより好ましくは、ＨまたはＦを示し、特にＨを示す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、および
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
あるいは
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
ここで、Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、および
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
あるいは
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
ここで、Ｒ４ｂは、Ｈを表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、Ｒ４ａは、Ｈを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれＨを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａは、メチルを表し、Ｒ４ｂは、Ｈを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａは、Ｈを表し、Ｒ４ｂは、メチルを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、Ｒ５は、Ｈを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｎを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、Ｘは、ＣＨを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。
好ましくは、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。
より好ましくは、Ｒ６は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、
ｎは、０または１であり、
Ｅは、Ｃ１−４脂肪族基、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）、Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４脂肪族基、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、Ｓ、Ｓ−Ｃ１−４脂肪族基、Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、またはＳ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏを表し、
Ｒ７は、
Ｃ１−４脂肪族残基を表し、ここで、Ｃ１−４脂肪族残基は、、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨおよびＯ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されることができるＣ１〜４脂肪族残基；
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているＣ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
または、
それぞれの場合に非置換のフェニルと縮合している非置換のＣ３−６脂環式残基または非置換の３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し、
それぞれの場合に、互いに独立に、非置換か、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニル、または、５または６員の単環式ヘテロアリールを表し；
ここで、
Ｒ７がフェニル、６員の単環式ヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、ｎは１であり；
または、Ｃ３−６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、フェニルおよび５または６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択されるさらなる環式と縮合し二環式の環状システムを形成するフェニルであり、ここで、前記環状システムは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている。
好ましくは、
ｎは、０または１であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−４脂肪族残基を表し、ここで、Ｃ１−４脂肪族残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４脂肪族残基でよく、このましくは、ここでＣ１−４脂肪族残基は、非置換か、ＯＨまたはＯ−ＣＨ３で一置換されてよく、
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているＣ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基、好ましくは、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＨまたはＯＣＨ３で一置換されているＣ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
または、
非置換のフェニルと縮合している非置換のＣ３−６脂環式残基、
それぞれの場合に、互いに独立に、非置換か、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニル、または、５または６員の単環式ヘテロアリールを表し；
ここで、
Ｒ７がフェニル、６員の単環式ヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、ｎは１であり；
または、
Ｃ３−６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基、からなる群から選択されるさらなる環式と縮合し二環式の環状システムを形成するフェニルであり、ここで、前記環状システムは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている。
より好ましくは、
ｎは、０または１であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
Ｒ７は、
非置換のＣ１−４脂肪族残基を表し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択され、
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルから成る群から選択されるＣ３−６脂環式残基を表し、または、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し、ここで、前記Ｃ３−６脂環式残基および前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されてもよく；
非置換のジヒドロインデニルを表し、
非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されるフェニルを表し、
または、
非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換される５員の単環式ヘテロアリールを表し、好ましくは、フリル，チエニル，オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
または、
非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換される６員の単環式ヘテロアリールを表し、好ましくは、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ７がフェニル、６員の単環式ヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、ｎは１であり；
または、
Ｃ３−６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基、からなる群から選択されるさらなる環式と縮合し二環式の環状システムを形成するフェニルであり、好ましくはベンゾジオキソラニル、ベンゾジオクサニル、インドリルおよびイソインドリルから成る群から選択される二環式の環状システムであり、ここで、前記環状システムは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている。
さらに好ましくは、
ｎは、０または１であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
Ｒ７は、
非置換のＣ１−４脂肪族残基を表し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択され、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロインデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、それぞれの場合に、非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換もされ；
非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されるフェニルを表し、
非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを表し、
または、
非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるピリジルまたはピリミジニルを表し、
ここで、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表す場合、ｎは１であり；
または、
ジオキソラニル、ジオクサニルまたはジヒドロピロリルと縮合し、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオクサニル、インドリルおよびイソインドリルから成る群から選択される二環式の環状システムを形成するフェニルであり、ここで前記環状システムは非置換である。
なお、さらに好ましくは、
ｎは、０または１であり、
ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
好ましくは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
Ｒ７は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ．−ブチルを表し、
それぞれの場合に、非置換か、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジヒドロインデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
非置換のフェニルを表し、
それぞれの場合に非置換の、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを表し、
ここで、Ｒ７が、非置換フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表す場合、ｎは１であり；
または、
ジオキソラニルまたはジヒドロピロリルと縮合し、ベンゾジオキソラニルおよびインドリルから成る群から選択される二環式の環状システムを形成するフェニルであり、ここで前記環状システムは非置換である。
特に好ましくは、一般式（Ｉ）では、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚは、Ｎを表し、および、
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
または、
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
Ｒ５は、Ｈを表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨをしめし、
Ｒ６は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
ｎは、０または１であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
好ましくは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
Ｒ７は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ．−ブチルを表し、
それぞれの場合に、非置換か、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジヒドロインデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表し；
非置換のフェニルを表し、
それぞれの場合に非置換の、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを表し、
ここで、Ｒ７が、非置換フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表す場合、ｎは１であり；
または、
ジオキソラニルまたはジヒドロピロリルと縮合し、ベンゾジオキソラニルおよびインドリルから成る群から選択される二環式の環状システムを形成するフェニルであり、ここで前記環状システムは非置換である。
特に好ましいのは、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、
１ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４ （Ｅ）−Ｎ−（（２−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５ Ｎ−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６ Ｎ−（（２−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７ Ｎ−（（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
８ Ｎ−（（２−シクロヘキセニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９ Ｎ−（（２−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１０ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１１ Ｎ−（（２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１２ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェネチル６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１３ （Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−スチリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１４ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１５ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１６ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１７ Ｎ−（（２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１８ Ｎ−（（２−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１９ Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２０ Ｎ−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２１ Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２２ Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２３ Ｎ−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２４ Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２５ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２６ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２７ Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２８ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２９ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３０ ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３１ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパンアミド；
３２ １−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
３３ １−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
３４ １−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
３５ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
３６ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
３７ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
３８ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
３９ Ｎ−（（２−（ブチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４０ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４１ Ｎ−（（２−（シクロペンチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４２ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−フェノキシエチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４３ Ｎ−（（２−（シクロヘキシルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４５ Ｎ−（（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４６ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４７ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４８ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（チオフェン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；および
４９ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（チアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
の群から選択される本発明の化合物である。
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０パーセントの置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。
プロセスにおいて、Ｃａ２＋流入を、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。
前述の一般式（Ｉ）の本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。
したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の本発明による化合物と、また適切ならば場合によって１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。
本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。
適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。
使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ７６〜９３（非特許文献１）に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。
本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。
特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。
最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤に関する。
したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤にさらに関する。
したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤にさらに関する。
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤が、最も特に好ましい。
本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の一般式（Ｉ）による化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容される補助剤の使用にさらに関する。
本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ、Ｐａｉｎ １９８８、３３（１）、８７〜１０７（非特許文献２）； Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ｐａｉｎ １９９２、５０（３）、３５５〜３６３（非特許文献３））において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４ ７９（１９４１））（非特許文献４））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ １９７７、４、１６１〜１７４（非特許文献５）によって）によって示すことができる。
本発明はさらに、本発明による上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
本発明による置換化合物は、その遊離塩基、その遊離酸の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に相容性の塩、すなわち生理学的に許容される塩の形態で単離することができる。
例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に相容性の塩に変換することができる。個々の前述の一般式（Ｉ）の置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に相容性の塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。
したがって、本発明による置換化合物の遊離酸を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に相容性の塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ１〜４脂肪族残基を表す）が包含される。
本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。
その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。
下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。
本発明による化合物を調製するための反応ステップを実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第６版、２００７（非特許文献６）； Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７（非特許文献７）； 著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（非特許文献８）などの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。
いくつかの例を用いて、本発明を本明細書に下記する。この記載は単なる例として意図されており、本発明の全般的な観念を限定するものではない。
例
表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
別の略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＨ３・ＳＭｅ２ ボラン−硫化メチル複合体
ｂｉｐｙ ２，２’−ビピリジン／２，２’−ビピリジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＣＣ シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ｄ 日数
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＴＡ ジエチレントリアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ 水
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＮｉＢｒ２ ｂｉｐｙ 臭化ニッケル（ＩＩ）および２，２’−ビピリジンの複合体
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ 塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ｈｅｘａｈｙｄｒｉｄｅ）
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＴＵ Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ 無水トリフリン酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ 体積対体積
ｗ／ｗ 重量対重量
調製した化合物の収量は、最適化しなかった。
温度は全て、修正されていない。
明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標） Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。
カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。
クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。
中間体生成物および例示的化合物を全て、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された例示的化合物の全てについて実施した。
中間化合物の合成：
Ｎ−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミドの合成ａ）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンの合成
Figure 2014526547
ステップ（ｓｔｅｐ）１：４−ジメチルアミノピリジン（７３４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１５４．５ｇ、７３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の撹拌溶液に、エトキシエテン（５０ｇ、６９３ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５〜１６時間撹拌し、次に２５〜３０℃で温めた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。次に有機層を、水（２×３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、大気圧で濃縮して、暗褐色の油性残渣を得た。最後に、この残渣を蒸留して、無色液体化合物として（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（５１ｇ、４１％）を得た。
ステップ２：１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）およびシアノアセトアミド（２５．５ｇ、０．３０３ｍｏｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１８．２ｇ、６０％、０．４５５ｍｏｌ）を１０〜１５℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に、（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（５１ｇ、０．３０３ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液を滴加した。添加が完了した後、得られた溶液を２２時間、穏やかに還流させた。その混合物中で固体が分離した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗で濾過した。残渣を１，４−ジオキサン１００ｍＬで洗浄した。洗浄した固体を水に溶解し、２Ｎの塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層全体を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、最終的に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去した後、黄色固体をとしてニコチノニトリルを得た（４５ｇ、７９％）。
ステップ３：２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（４５ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（９０ｍＬ）の予め加熱した混合物中に、ペンタ塩化リン（７４．６ｇ、０．３５９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。最初の添加の間に、激しく発泡した。添加を完全に終了した後、２２時間穏やかに還流した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で少量の反応物をクエンチした後、ＴＬＣによって、出発材料の生成物への完全な転換が示された。その後、反応混合物全体を５０〜５５℃に冷却し、低圧下で過剰の塩化ホスホリルを除去した。残渣をクラッシュアイス（〜１００ｇ）に流し込み、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。水性部分を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。その後、全有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。低圧下で有機溶媒を除去し、茶色液体化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製し、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３６ｇ、７３％）を淡褐色液体として得た。
ステップ４：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、７Ｍのイソプロパノリックアンモニア溶液（６８５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ（１０ｂａｒ、８０°Ｃ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ、０．０２５ｍｍｏｌ／Ｌ）中で水素化した。低圧下で有機溶媒を除去し、茶色液体化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製し、（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２．９２ｇ、８４％）を得た。
ｂ）Ｎ−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミドの合成
Figure 2014526547
ステップ１：保護ガス雰囲気中、０℃の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（２５ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１４．２２ｍＬ、１８３．８ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり加えた。加えた後、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、１６％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約１に調節した。得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させた。粗製のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２９．２４ｇ、８５％）を、さらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２９ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（１８．２６ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）を、保護ガス雰囲気中、室温でジメチルホルムアミド（１５５ｍＬ）に溶かした。その後、マンガン（１１．２９ｇ、２０５．６ｍｍｏｌ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２．６９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．４８ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を使用して加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した（４×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、水（４０ｍＬ）およびブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン９：１）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１２．２７ｇ、３９％）を得た。
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１２．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−水の混合物（１２０ｍＬ、２：１）に溶かし、水酸化リチウム（２．８ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、反応混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨ＝２の酸性にし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（９．５６ｇ、８６％）を得た。
ステップ４：（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）によって精製して、Ｎ−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（３．９６ｇ、６１％）を得た。
例示的化合物の合成
例示的化合物１〜６、１５−１６、２０、２５、２７、２９−３８および４３−４７を、先または後に開示の方法の１つによって得た。例示的化合物７−１４、１７−１９、２１−２４、２６、２８、３９−４２および４８−４９は、先または後に開示の方法の１つによって得ることができる。当業者は、特定の例示的化合物を得るためにどの方法を使用すべきかを認識されよう。
選択された例示的化合物の詳細な合成
合成例１； ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドの合成
Figure 2014526547
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メタンアミン（５．８３４ｇ、２８．５９２ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ、５４．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（７．５９７ｇ）を収率９３％で得た。
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２．９４ｇ、１０．４２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、２−クロロプロピオン酸エチル（１．７２５ｍＬ）、マンガン（１．１４５ｇ）および（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７３ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加えた。１〜２滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによって加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２１８ｍｇ）を得た。
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１９０ｍｇ、４．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流し、次に室温に冷却し、酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（２１８ｍｇ）を収率５２％で得た。
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（６８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例１）（９４ｍｇ）を収率７５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｑ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）。
合成例４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ５：Ｎ−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン−エタノール（８：２）１．０ｍＬの混合物に加えた。（Ｅ）−（（３，３−ジメチルブト−１−エニル）ボランジイル）ジメタノール（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．１５２ｍＬおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ）を加えた後、その混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を窒素でフラッシュすることによって、酸素を排出した。室温に冷却した後、反応混合物を、水１５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）によって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（（２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例４）（６８ｍｇ、８２％）を得た。
例２、３、５〜８、９〜１４および４４〜４９は同様の方法で合成し、または、同様の方法で合成すればよい。
合成例１５：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（５．８３４ｇ、２８．５９２ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ、５４．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（７．５９７ｇ、９３％）を得た。
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２．９４ｇ、１０．４２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、２−クロロプロピオン酸エチル（１．７２５ｍＬ）、マンガン（１．１４５ｇ）および（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７３ｍｇ，ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２滴）を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによって加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２１８ｍｇ）を得た。
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１９０ｍｇ、４．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させ、次に室温に冷却し、酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（２１８ｍｇ、５２％）を得た。
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（（０．１１ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例１５）（８６ｍｇ、５４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，Ａｒ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，Ａｒ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，Ａｒ），７．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），５．９７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），５．３４（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．３４（ｄ，４Ｈ），３．５４（ｑ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ，ｍｅｓｙｌ），１．４９（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｔ，６Ｈ）
ステップ５および６は、例２５に記載のステップ１〜３と同様に行った。
例３９、４０および４２については、同様に合成できる。
合成例１６：Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１−３：例１５による。
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）ｐｒｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄ（９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（８１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例１６）（８３ｍｇ、５０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ａｒ），７．１７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．３（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｑ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ，ｍｅｓｙｌ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
ステップ５および６：例２５に記載のステップ１−３と同様である。
合成例２０：Ｎ−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１−３：例１５による。
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）ｐｒｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄ（９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（８１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例２０）（８７ｍｇ、５１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ａｒ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ），７．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），５．９１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．３４（ｔ，４Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ，ｍｅｓｙｌ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，８Ｈ），．１．４８（ｄ，３Ｈ）
ステップ５および６：例２５に記載のステップ１−３と同様である。
例２１〜２４、４１および４３は同様の方法で合成し、または同様に合成できる。
合成例２５：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１：水酸化ナトリウム（８７７ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ二首丸底フラスコに投入し、アルゴン雰囲気下でヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。反応混合物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。テトラヒドロ−４−ピラノール（１．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴加した。添加の完全な終了後、反応混合物を再度、周囲温度で３０分間攪拌し、反応混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、反応混合物に滴加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で化合物を抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２．１ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ステップ２：Ｐａｒｒ水素化フラスコ中のメタノール（１５ｍＬ）中に２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えて、Ｂｏｃ−無水物（１．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）をそこに加えた。その後、（１０％）Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。５０ｐｓｉ水素ガス圧力でみたし、周囲温度で１０時間保った。触媒をセリット床で濾過し、濾液を低圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（１．７ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。１，４−ジオキサンハイドロクロライド（９ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールと共蒸留そた。固体をヘキサン中１０％酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１．３ｇ、９１％）を得た。
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（６８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（０．０３４ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムテトラフルオロボレート（８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加後、反応混合物を４０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得れらえた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン１：２）し、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例２５）（５７ｍｇ，４３％）を得た。
例１７〜１９および２６は同様の方法で合成し、または同様に合成できる。
合成例２７：Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１：温度を−３０℃未満に維持しながら、１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７９２ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（２．５ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次にその混合物に、２−クロロプロピオン酸エチル（０．２５ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ）を収率１４％で得た。
ステップ２：２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ、２．６９７ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を１５時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ）を収率７４％で得た。
ステップ３：２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１４２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ、４．００４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８３１ｍｇ、５．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４６８ｍｇ）を収率７０％で得た。
ステップ４：２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（６２６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２２７ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１６ｍｇ、０．１８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３６時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ）を収率５１％で得た。
ステップ５：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１８８ｍｇ）を収率９６％で得た。
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１８７ｍｇ）を収率８１％で得た。
ステップ７：０℃に冷却した２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１８７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ＩＩ）クロライド６水和物（１１ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、３．１０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物にジエチレントリアミン（０．０５ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジルカルバメート（１２８ｍｇ）を収率５５％で得た。
ステップ８：０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジルカルバメート（１２８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で２時間、室温で２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１０８ｍｇ）を収率９９％で得た。
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１０８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０８ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−プロパンアミド（例２７）（５７ｍｇ）を収率４５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｔ，１Ｈ），５．３０（ｐｅｎｔｅｔ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｔ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，６Ｈ）
合成例２９：Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１−５：例２７による。
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（２１３ｍｇ）を収率８９％で得た。
ステップ７：０℃に冷却したＮ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（２１３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ＩＩ）クロライド６水和物（１２ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、３．４２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物にジエチレントリアミン（０．０５ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジルカルバメート（１４６ｍｇ）を収率５５％で得た。
ステップ８：０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジルカルバメート（１４６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で２時間、室温で２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１００ｍｇ）を収率８４％で得た。
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−プロパンアミド（例２９）（３４ｍｇ）を収率２９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｔ，１Ｈ），５．３０（ｐｅｎｔｅｔ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｔ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，６Ｈ）
例２８は、同様に生成することができる。
合成例３０：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（９２４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、その溶液にエタンスルホニルクロリド（０．８２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミドを純粋形態で得た（１．０６ｇ、７９％）。
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミド（３０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、マンガン（１１３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパン酸エチル（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリフルオロ酢酸（０．００２ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（７滴）によってクエンチした。次に、それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチルを純粋形態で得た（６５ｍｇ、２０％）。
ステップ３：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水の共溶媒中の溶液に、水酸化ナトリウム（１９ｍｇ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（５５ｍｇ）を得た。
ステップ４：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに溶かし、混合し、その後Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例３０）を純粋形態で得た（６５ｍｇ、６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），５．３５（ｍ，１Ｈ，イソプロポキシ−Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），４．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，アミド−ＮＨ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−α−Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，エタンスルホンイル−２Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−３Ｈ），１．３３（ｍ，９Ｈ，エタンスルホンイル−３Ｈ，イソプロポキシ−６Ｈ）。
合成例３１：Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパンアミド
Figure 2014526547
ステップ１−３：例３０による。
ステップ４：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに溶かし、混合し、その後Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−プロパンアミド（例３１）を純粋形態で得た（７５ｍｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），４．４９（ｍ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），４．３３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２，Ａｒ−ＣＨ２，ブトキシ−２Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−α−Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，エタンスルホンイル−２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ，ブトキシ−２Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｎｄｅ−３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ，ブトキシ２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，エタンスルホンイル−３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ブトキシ２Ｈ）
合成例３２：１−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５１ｇ、８．５０９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．７３５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。その混合物に、室温で７０％過酸化ベンゾイル（１２０ｍｇ）を加え、２４時間還流させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンを純粋形態で得た（１．１ｇ、６１％）。
ステップ２：１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩反応させ、酢酸エチルで抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、９９％）を得た。
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（４当量）を加えた。ＴＬＣ分析によって完全な消費が実証されるまで、混合物を還流下で６時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。混合物を重炭酸カリウムで処理して、ｐＨを１２〜１３に調節した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（５９２ｍｇ、６５％）を得た。
ステップ４：イソシアン酸クロロスルホニル（０．０６３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．０７ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合した。１０分後、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を加え、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を、さらに３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させた後、粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、５１％）を得た。
ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を、Ｎ−（４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加えた。混合物に水素ガスバルーンを装入し、室温で６時間撹拌した。混合物を、セライトを使用して濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、９８％）を得た。
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１：１）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを純粋形態で得た（５９ｍｇ、４９％）。
ステップ７：Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に（２−（イソプロポキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（９３ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（９３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムによってｐＨ７〜８に中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素（例３２）（５０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ，イソプロポキシ−Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）
合成例３３：１−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１−６：例３２による。
ステップ７：Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に（２−（ブトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（８５ｍｇ、６３％）を得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（８５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムによってｐＨ７〜８に中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素（６０ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ，イソプロポキシ−Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）
合成例３４：１−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１−６：例３２による。
ステップ７：Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（９７ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（９７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムによってｐＨ７〜８に中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素（例３３）（６０ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）５．５１（ｍ，１Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．１２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），２．０２（ｍ，２Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−２Ｈ）
合成例３５：１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。その混合物に、室温で７０％過酸化ベンゾイル（１５０ｍｇ）を加え、２４時間還流させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、６９％）を得た。
ステップ２：１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．８ｇ、９．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて反応させ、酢酸エチルで抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３５ｇ、９９％）を得た。
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ分析によって完全な消費が実証されるまで、混合物を還流下で６時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。混合物を重炭酸カリウムで処理して、ｐＨを１２〜１３に調節した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（３１６ｍｇ、４１％）を得た。
ステップ４：イソシアン酸クロロスルホニル（０．１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．１２ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合した。１０分後、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を加え、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させた後、粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｍｇ、３４％）を得た。
ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ）を、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加えた。混合物に水素ガスバルーンを装入し、室温で６時間撹拌した。混合物を、セライトを使用して濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、９９％）を得た。
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１：１）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０５ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを純粋形態で得た（１６０ｍｇ、９１％）。
ステップ７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に、（２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、５４％）を得た。
ステップ８：Ｎ−（４−（３−（（２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素（例３５）（３５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０４ＨｚＡｒ−Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，エトキシ−２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．１７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，エトキシ−３Ｈ）
ステップ９および１０：例２５に記載のステップ１〜３と同様に行った。
合成例３６：１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１−６：例３５による。
ステップ７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に、（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、５３％）を得た。
ステップ８：Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素（例３６）（４５ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ，イソプロポキシ−１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．１７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），１．３９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，イソプロポキシ−６Ｈ）
合成例３７：１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１−６：例３５による。
ステップ７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に、（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、６３％）を得た。
ステップ８：Ｎ−（４−（３−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素（例３７）（６０ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．４２（ｍ，４Ｈ，ブトキシ−２ＨａｎｄＡｒ−ＣＨ２），４．１７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），１．８５（ｍ，２Ｈ，ブトキシ−２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ，ブトキシ−２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ブトキシ−３Ｈ）
合成例３８：１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
Figure 2014526547
ステップ１−６：例３５による。
ステップ７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に、（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、６５％）を得た。
ステップ８：Ｎ−（４−（３−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素（例３８）（５０ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０１ＨｚＡｒ−Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．１７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），２．０３（ｍ，２Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ，ｐｅｎｔｈｏｘｙ−２Ｈ）
質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１）：
Figure 2014526547
薬理学的方法
Ｉ．バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ２＋の流入を定量化する。
方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ Ｆ１２ 栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。
細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。
細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。
懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ２＋流入も決定する。
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。
３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。
種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３（非特許文献９））で変換することによって、被験物質でのＫｉ値を得た。
薬理学的データ
本明細書に前記したとおり（薬理学的方法Ｉ）、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。
本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して抜群の親和性を示す（表２）。
表２において、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。
Figure 2014526547

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）の置換化合物であって、
    Figure 2014526547
    ［式中、
    残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
    Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
    Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
    Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表し、
    Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３を表し、
    Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
    Ｒ６は、ＣＦ３、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基または非置換の飽和Ｃ３〜６脂環式残基を表し、
    ｎは、０または１を表し、
    Ｅは、Ｃ１−４脂肪族基、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）、（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４脂肪族基、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、Ｓ、Ｓ−Ｃ１−４脂肪族基、Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｓ、またはＳ−（Ｃ１−４脂肪族基）−Ｏを表し、
    Ｒ７は、
    Ｃ１−４脂肪族残基、ここで、Ｃ１−４脂肪族残基は、非置換であってよく、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく
    Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基、ここで、Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基は、それぞれの場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基は、それぞれの場合に、任意に、非置換のフェニルと縮合することができ、
    フェニル、または、５もしくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、ここでフェニル、または、５もしくは６員の単環式ヘテロアリールは、それぞれの場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、
    ここで、Ｒ７が、フェニル、６員の単環式ヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、ｎは１であり；
    または、脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、フェニルおよび５または６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択される更なる環と縮合し、二環式の環状システムを形成するフェニルを表し、ここで、前記環状システムは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく；
    ここで「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、別段に示されていなければ、互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく；
    ここで「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、別段に示されていなければ、互いに独立に飽和または不飽和であってよく；
    任意に、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物の形態でもよく、遊離化合物および／または生理学的に許容できるその塩の形態でもよい、前記化合物。
  2. 残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
    ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の置換化合物。
  3. Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
    ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の置換化合物。
  4. Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の置換化合物。
  5. Ｚは、Ｎを表し、および
    Ｒ４ａは、Ｈを表し、
    または、
    Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
    ここで、Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
    Ｒ４ａは、Ｈを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の置換化合物。
  6. Ｒ５は、Ｈを表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の置換化合物。
  7. Ｘは、Ｎを表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の置換化合物。
  8. Ｒ６は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の置換化合物。
  9. ｎは、０または１であり、
    Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
    Ｒ７は、Ｃ１−４脂肪族残基を表し、ここで、Ｃ１−４脂肪族残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４脂肪族残基でよく、このましくは、ここでＣ１−４脂肪族残基は、非置換か、ＯＨまたはＯ−ＣＨ３で一置換されてよく、
    それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているＣ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基、好ましくは、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＨまたはＯＣＨ３で一置換されているＣ３−６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
    または、
    非置換のフェニルと縮合している非置換のＣ３−６脂環式残基を表し、
    それぞれの場合に、互いに独立に、非置換か、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニル、または、５または６員の単環式ヘテロアリールを表し；
    ここで、
    Ｒ７がフェニル、６員の単環式ヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、ｎは１であり；
    または、
    Ｃ３−６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基、からなる群から選択されるさらなる環式と縮合し二環式の環状システムを形成するフェニルを表し、ここで、前記環状システムは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の置換化合物。
  10. ｎは、０または１であり、
    Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
    Ｒ７は、
    非置換のＣ１−４脂肪族残基を表し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロインデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、それぞれの場合に、非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換もされ；
    非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されるフェニルを表し、
    非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを表し、
    または、
    非置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるピリジルまたはピリミジニルを表し、
    ここで、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表す場合、ｎは１であり；
    または、
    ジオキソラニル、ジオクサニルまたはジヒドロピロリルと縮合し、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオクサニル、インドリルおよびイソインドリルから成る群から選択される二環式の環状システムを形成するフェニルを表し、ここで前記環状システムは非置換であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の置換化合物。
  11. 残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９を示し、
    Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ９は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
    Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｚは、Ｎを表し、および、
    Ｒ４ａは、Ｈを表し、
    または、
    Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
    ここで、Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
    Ｒ４ａは、Ｈを表し、
    Ｒ５は、Ｈを表し、
    Ｘは、ＮまたはＣＨをしめし、
    Ｒ６は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
    ｎは、０または１であり、
    Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２−Ｏ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、およびＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
    Ｒ７は、
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
    それぞれの場合に、非置換か、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されるシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジヒドロインデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表し；
    非置換のフェニルを表し、
    それぞれの場合に非置換の、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを表し、
    ここで、Ｒ７が、非置換フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを表す場合、ｎは１であり；
    または、
    ジオキソラニルまたはジヒドロピロリルと縮合し、ベンゾジオキソラニルおよびインドリルから成る群から選択される二環式の環状システムを形成するフェニルを表し、ここで前記環状システムは非置換である、ことを特徴とする、請求項１、２、４〜１０のいずれか一つに記載の置換化合物。
  12. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、
    １ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２ −ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ２ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ３ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ４ （Ｅ）−Ｎ−（（２−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ５ Ｎ−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ６ Ｎ−（（２−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ７ Ｎ−（（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ８ Ｎ−（（２−シクロヘキセニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ９ Ｎ−（（２−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    １０ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    １１ Ｎ−（（２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    １２ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェネチル６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    １３ （Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−スチリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    １４ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    １５ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    １６ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    １７ Ｎ−（（２−（シクロプロピルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    １８ Ｎ−（（２−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    １９ Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２０ Ｎ−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２１ Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２２ Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２３ Ｎ−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２４ Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２５ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ２６ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ２７ Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２８ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ２９ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ３０ ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ３１ Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパンアミド；
    ３２ １−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
    ３３ １−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
    ３４ １−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
    ３５ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
    ３６ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
    ３７ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
    ３８ １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−シクロペンチルオキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
    ３９ Ｎ−（（２−（ブチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ４０ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ４１ Ｎ−（（２−（シクロペンチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ４２ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−フェノキシエチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ４３ Ｎ−（（２−（シクロヘキシルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ４４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ４５ Ｎ−（（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
    ４６ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ４７ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    ４８ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（チオフェン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；および
    ４９ ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（チアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    の群から選択される本発明の化合物である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の置換化合物。
  13. 少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物を含む医薬組成物。
  14. 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害を治療および／もしくは予防する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物。
  15. 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。


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