CN111303023A - 一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氯‑3‑氰基‑6‑三氟甲基吡啶的制备方法，包括4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮制备；2‑羟基‑3‑氰基‑6‑三氟甲基吡啶制备；最后得到最终产物2‑氯‑3‑氰基‑6‑三氟甲基吡啶，本发明以价格便宜的乙烯基乙醚为原料，经过缩合，环合，最后用三氯氧磷氯代得到高收率的2‑氯‑3‑氰基‑6‑三氟甲基吡啶。整个反应简单，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法。
背景技术
吲哚胺2,3-双氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO1)是一种含有亚铁血红素的非分泌型血液酶，它是色氨酸降解的犬尿氨酸通路的起始酶和限速酶。IDO1的表达与多种免疫相关疾病有密切联系，例如慢性病毒感染、炎症相关疾病和多种神经系统疾病；IDO1还与神经系统疾病有着密不可分的联系，研究表明：IDO1至少有两种作用机制可以影响脑的功能：(1)在炎症反应时通过代谢色氨酸，使循环的色氨酸浓度降低，从而降低5-羟色胺水平，进而导致抑郁；(2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢，使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积；IDO1还可以参与调节T细胞的反应，IDO1可以降低体内L-色氨酸浓度，抑制T细胞的增殖和活化,从而抑制正常的免疫应答，故目前常把IDO1作为免疫治疗的靶点；研究表明：IDO1抑制剂可以抑制IDO1通路,改变IDO1介导的免疫抑制,最终达到抑制肿瘤生长的目的，目前IDO1抑制剂作为极具潜力的药物引起了广泛关注。
通常IDO1抑制剂一般分为以下几种：(1)竞争性IDO抑制剂；(2)非竞争性IDO抑制剂；(3)反竞争性IDO抑制剂，2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶是合成IDO1抑制剂的重要中间体，现有技术中，2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法的文献公开较少。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种适用于大规模工业化的2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮制备，反应温度下，以乙烯基乙醚为原料，和三氟乙酸酐进行缩合反应，反应温度为-10～0℃，反应时间为7～9小时，经过萃取、干燥、减压蒸馏，得到4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；
Q2、2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶制备，反应温度下，对Q1的产物氰乙酰胺环合反应，反应温度为90～110℃，反应时间3～6小时，经过萃取、洗涤、干燥，得到2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶；
Q3、2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶制备，对Q2的产物氯代反应，经过萃取、洗涤、干燥，得到最终产物2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶。
上述技术方案中，所述Q1—Q3中，干燥所用试剂为无水硫酸镁。
上述技术方案中，所述缩合反应中，反应溶剂为氯仿、甲苯、二氯甲烷之一，优选为二氯甲烷。
上述技术方案中，所述Q1缩合反应中添加催化剂，所述催化剂为吡啶、4-N,N-二甲基吡啶之一，优选为4-N,N-二甲基吡啶。
上述技术方案中，所述乙烯基乙醚与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1。
上述技术方案中，所述Q2的氰乙酰胺环合反应中，反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯之一，优选为甲苯。
上述技术方案中，所述Q2的氰乙酰胺环合反应中，使用的碱为氢化钠、乙醇钠、碳酸钾之一，优选碱为碳酸钾。
上述技术方案中，所述Q2的氰乙酰胺环合反应中，碱与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的摩尔比为1～2:1。
上述技术方案中，所述Q3的氯代反应中使用的试剂为三氯氧磷、氯化亚砜之一，优选为三氯氧磷。
上述技术方案中，所述Q3的氯代反应中回流反应15—20小时，温度在50～55℃。
本发明以价格便宜的乙烯基乙醚为原料，经过缩合，环合，最后用三氯氧磷氯代得到高收率的2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶。整个反应简单，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮制备，反应温度下，以乙烯基乙醚为原料，和三氟乙酸酐进行缩合反应，反应温度为-10～0℃，反应时间为7～9小时，经过萃取、干燥、减压蒸馏，得到4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；
Q2、2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶制备，反应温度下，对Q1的产物氰乙酰胺环合反应，反应温度为90～110℃，反应时间3～6小时，经过萃取、洗涤、干燥，得到2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶；
Q3、2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶制备，对Q2的产物氯代反应，经过萃取、洗涤、干燥，得到最终产物2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶。
上述步骤中，干燥所用试剂为无水硫酸镁。
以下以具体实施例说明本发明的技术方案：
步骤一、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备：
在500ml三口瓶中,加入1.2g 4-N,N-二甲基吡啶,倒入200ml二氯甲烷使之溶解,搅拌下缓慢加入210g三氟乙酸酐,用滴液漏斗将72g乙烯基乙醚缓慢滴入上述反应液中，维持温度在-10℃，滴加结束后，0℃继续搅拌反应8小时；将反应完成的反应液加入到冰水中，搅拌30min，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸干，减压蒸馏得到4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮150.7g，收率89.7％。
步骤二、2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备
在1L的烧瓶中，将168g 4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮溶于干燥的500ml甲苯中，室温搅拌，加入84g氰乙酰胺和207g碳酸钾，安装好分水器，升温至100℃搅拌5小时，反应完全后，冷却到室温，将反应液倒入水中，用稀盐酸调节PH＝6,乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压除去残留溶剂，得到2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶163.4g，收率86.9％。
步骤三、2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备
在500ml烧瓶中加入188g 2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶和50ml三氯氧磷，回流反应20小时，整个反应进程控制温度在50～55℃，反应完成后，旋转蒸发除去大部分溶剂；再将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠中和，溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后粗品精馏分离纯化得到2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶167.5g，收率81.1％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：
反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮制备，反应温度下，以乙烯基乙醚为原料，和三氟乙酸酐进行缩合反应，反应温度为-10～0℃，反应时间为7～9小时，经过萃取、干燥、减压蒸馏，得到4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；
Q2、2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶制备，反应温度下，对Q1的产物氰乙酰胺环合反应，反应温度为90～110℃，反应时间3～6小时，经过萃取、洗涤、干燥，得到2-羟基-3-氰基-6-三氟甲基吡啶；
Q3、2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶制备，对Q2的产物氯代反应，经过萃取、洗涤、干燥，得到最终产物2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q1—Q3中，干燥所用试剂为无水硫酸镁。
3.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中，反应溶剂为氯仿、甲苯、二氯甲烷之一。
4.根据权利要求3所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q1缩合反应中添加催化剂，所述催化剂为吡啶、4-N,N-二甲基吡啶之一。
5.根据权利要求4所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述乙烯基乙醚与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1。
6.根据权利要求5所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q2的氰乙酰胺环合反应中，反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯之一。
7.根据权利要求6所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q2的氰乙酰胺环合反应中，使用的碱为氢化钠、乙醇钠、碳酸钾之一。
8.根据权利要求7所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q2的氰乙酰胺环合反应中，碱与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的摩尔比为1～2:1。
9.根据权利要求8所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q3的氯代反应中使用的试剂为三氯氧磷、氯化亚砜之一。
10.根据权利要求9所述的一种2-氯-3-氰基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述Q3的氯代反应中回流反应15—20小时，温度在50～55℃。
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