CN109467536B - 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑氯/羟基嘧啶‑5‑羧酸的合成方法，属于医药中间体合成领域。采用2‑氯‑5‑溴嘧啶，与Boc2O在活性金属试剂作用下反应，接着加入酸水溶液或碱水溶液室温至回流反应，处理后分别得到2‑氯嘧啶‑5‑羧酸和2‑羟基嘧啶‑5‑羧酸。该方法中避免了传统采用通入CO2方法放大规模时收率低的问题，批次间操作重现性良好，为生产放大提供了一条新途径。

Description

2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及嘧啶类化合物的合成，尤其是涉及2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
2-羟基嘧啶-5-羧酸和2-氯嘧啶-5-羧酸均为医药化工中间体，用于含有嘧啶类药物中酰胺的原料。现有的合成方法，仅有一篇文献报道了直接合成2-羟基嘧啶-5-羧酸。
J. Med. Chem., 2000, 43 (21), 3995–4004报道了采用甲硫基尿素与α-醛基-β-N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯经过缩合环化后得到2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯接着在碱性KOH条件下得到2-羟基嘧啶-5-羧酸。2-羟基嘧啶-5-羧酸在PCl3条件下接着反应得到2-氯嘧啶-5-羧酸。
从2-氯-5-溴嘧啶出发，经过两步得到2-羟基嘧啶-5-羧酸，经过检索，主要包括以下两种方案，然而均为生成2-氯嘧啶-5-羧基中间体。
1）J. Med. Chem., 2001, vol. 44, # 21, 3369 - 3377报道了采用2-氯-5-溴嘧啶在-90℃下与丁基锂交换后，接着与CO2在-90℃至-20℃反应，收率仅有26%。
2）Bioorg. and Med. Chem., 2016, vol. 24, # 4, 789 - 801报道了从2-氯-5-羧酸甲/乙酯嘧啶在1M氢氧化钠溶液中室温反应得到2-氯嘧啶-5-羧酸，收率63%。其中，2-氯嘧啶-5-羧酸酯采用2-氨基嘧啶-5-羧酸酯在氯化锌和亚硝酸钠酸性条件下以44%收率制备。
上述两种方法中并没有公开得到2-羟基嘧啶-5-羧酸的方法，鉴于嘧啶类化合物在医药领域的重要性，有必要对现有方法进行重新优化和开发。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了从2-氯-5-溴嘧啶出发，经过两步得到2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的方法。采用2-氯-5-溴嘧啶，与Boc2O 在活性金属试剂下反应，接着加入酸水溶液或碱水溶液反应，处理后分别得到2-氯嘧啶-5-羧酸和2-羟基嘧啶-5-羧酸。该方法中避免了传统采用通入CO2方法放大规模时收率低的问题，批次间操作重现性良好。
本发明中提供的2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
第一步、将2-氯-5-溴嘧啶与Boc2O，在活性金属试剂存在下，反应得到2-氯嘧啶-5-羧酸叔丁酯。
第二步、将2-氯嘧啶-5-羧酸叔丁酯，加入酸水溶液或碱水溶液回流反应，处理后分别得到2-氯嘧啶-5-羧酸或2-羟基嘧啶-5-羧酸。
2-氯嘧啶-5-羧酸合成，反应方程式如下：
Figure 336143DEST_PATH_IMAGE002
2-羟基嘧啶-5-羧酸合成，反应方程式如下：
Figure 178197DEST_PATH_IMAGE004
进一步地，在上述技术方案中，第一步中有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷等。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中活性金属试剂包括格氏试剂、锂试剂和烷基镁锂试剂。其中，格氏试剂选自异丙基格氏试剂、仲丁基格氏试剂、烷基镁锂试剂、异丙基格氏试剂-氯化锂络合物溶液、仲丁基格氏试剂-氯化锂络合物溶液。优选异丙基格氏试剂-氯化锂络合物溶液。锂试剂选自正丁基锂或正己基锂。从成本考虑，优选正丁基锂，可以为1.6M或2.5M己烷溶液。烷基镁锂试剂优选三正丁基镁锂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中滴加格氏试剂温度优选-20℃至20℃。滴加锂试剂优选反应温度为-75℃至-40℃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中2-氯-5-溴嘧啶、Boc2O、活性金属试剂当量比为1: 1.05-1.2: 0.35-1.4。其中，活性金属为格氏和锂试剂时，优选为2-氯-5-溴嘧啶的1.1-1.4当量；为烷基镁锂时，优选为2-氯-5-溴嘧啶的0.35-0.45当量。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，反应加入与水混溶溶剂更有利于反应均相进行，例如优选加入四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇等。碱水溶液回流反应结束，接着加入酸溶液继续反应，随后调节pH值为3-5，处理后得到2-羟基嘧啶-5-羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸等，优选为盐酸。
本发明的积极效果
本发明采用2-氯-5-溴嘧啶，与Boc2O 在格氏或锂试剂下反应，接着加入碱水溶液室温和回流反应，酸化处理后得到2-氯/羟基-5-羧基嘧啶。该方法中避免了传统采用通入CO2方法放大规模时收率低的问题，批次间操作重现性良好，通过不同的后处理方式得到不同的产品。
具体实施方案
实施例1
氮气保护下，在三口反应瓶中加入2-氯-5-溴嘧啶(19.3 g, 0.1 mol)和THF35mL，随后降温至-10℃，开始滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(100mL,0.13mol)。滴加完毕，继续保温反应1.5小时，接着开始滴加Boc2O(24.0g,0.11mol)溶解在THF(25 mL)中的溶液，滴加结束后，在冷浴中自然升至室温搅拌过夜。
取样检测反应结束后，加入10%盐酸淬灭至中性，随后加入36%盐酸调节至pH<1，室温搅拌3-4小时，接着加入1M氢氧化钠调节pH=2-3, 分层，加入二氯甲烷80mL萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂，加入二氯甲烷/甲苯混合溶剂打浆后，真空干燥，得到浅黄色固体2-氯嘧啶-5-羧酸13.9g, HPLC：99.2%，收率88%。HPLC与标准品出峰一致，TLC检测与标准品Rf相同。1HNMR(400MHz, DMSO-d6): 13.66(s, 1H), 9.14(s, 2H).
实施例2
氮气保护下，在三口反应瓶中加入2-氯-5-溴嘧啶(19.3 g, 0.1 mol)和2-MeTHF35mL，随后降温至-70℃至-75℃，开始滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(48mL, 0.12mol)。滴加完毕，继续保温反应1小时，接着开始滴加Boc2O(24.0g,0.11mol)溶解在2-MeTHF(25 mL)中的溶液，滴加结束后，在冷浴中自然升至室温搅拌过夜。
取样检测反应结束后，加入10%盐酸淬灭至中性，随后加入36%盐酸调节至pH<1，室温搅拌3-4小时，接着加入1M氢氧化钠调节pH=1-2, 分出有机层，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂，加入二氯甲烷/甲苯混合溶剂打浆后，真空干燥，得到浅黄色固体2-氯嘧啶-5-羧酸13.0g, HPLC：99.0%，收率82%。
实施例3
氮气保护下，在三口反应瓶中加入2-氯-5-溴嘧啶(19.3 g, 0.1 mol)和THF35mL，随后降温至0℃，开始滴加1M n-Bu3MgLi四氢呋喃溶液(0.35mol)。滴加完毕，继续保温反应2.5小时，接着开始滴加Boc2O(24.0g,0.11mol)溶解在THF(25 mL)中的溶液，滴加结束后，在冷浴中自然升至室温搅拌过夜。
取样检测反应结束后，加入10%盐酸淬灭至中性，随后加入36%盐酸调节至pH<1，室温搅拌4小时，接着加入1M氢氧化钾调节pH=2-3, 分层，加入二氯甲烷80mL萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂，加入二氯甲烷/甲苯混合溶剂打浆后，真空干燥，得到浅黄色固体2-氯嘧啶-5-羧酸14.4g, HPLC：98.5%，收率91%。
实施例4
氮气保护下，在三口反应瓶中加入2-氯-5-溴嘧啶(19.3 g, 0.1 mol)和2-MeTHF35mL，随后降温至-70℃至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(48mL, 0.12mol)。滴加完毕，继续保温反应1小时，接着开始滴加Boc2O(24.0g,0.11mol)溶解在2-MeTHF(25 mL)中的溶液，滴加结束后，保温反应3小时。
取样检测反应结束，加入水淬灭反应，分层后，有机层加入2M KOH水溶液(150mL,0.3mol)升温至回流反应8-10小时，接着加入10%盐酸调节pH<1搅拌反应4小时，随后加入1M氢氧化钾调pH=3-4, 分层，有机层饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂，加入乙醇/水混合溶剂重结晶，过滤真空干燥，得到类白色固体2-羟基嘧啶-5-羧酸10.4g,HPLC：99.8%，收率74%。HPLC与标准品出峰一致，TLC检测与标准品Rf相同。1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) : 13.64(s, 1H), 11.20(s, 1H), 8.71 (s, 2H).
实施例5
氮气保护下，在三口反应瓶中加入2-氯-5-溴嘧啶(19.3 g, 0.1 mol)和二乙氧基甲烷35mL，随后降温至-70℃至-60℃，开始滴加2.2M正己基锂/己烷溶液(48mL, 0.11mol)。滴加完毕，继续保温反应1小时，接着开始滴加Boc2O(22.9g,0.105mol)溶解在二乙氧基己烷(35 mL)中的溶液，滴加结束后，保温反应2小时。
取样检测反应结束，加入水淬灭反应。分层后，有机层旋干，加入2M KOH水溶液(150mL, 0.3mol)和二氧六环110mL升温至回流反应5-6小时，接着加入10%盐酸调节pH<1搅拌反应3-4小时，随后加入1M氢氧化钾调pH=4-5, 分层，有机层饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂，加入乙醇/水混合溶剂重结晶，过滤真空干燥，得到类白色固体2-羟基嘧啶-5-羧酸10.8g, HPLC：99.9%，收率77%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、将2-氯-5-溴嘧啶与Boc2O，在活性金属试剂存在下，反应得到2-氯嘧啶-5-羧酸叔丁酯；
第二步、将2-氯嘧啶-5-羧酸叔丁酯，加入酸水溶液或碱水溶液回流反应，处理后分别得到2-氯嘧啶-5-羧酸或2-羟基嘧啶-5-羧酸；其中，碱水溶液回流反应结束，接着加入酸溶液继续反应，随后调节pH值为3-5。
2.根据权利要求1所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：第一步反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙氧基甲烷。
3.根据权利要求1所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：第一步中活性金属试剂包括格氏试剂、锂试剂和烷基镁锂试剂。
4.根据权利要求3所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：格氏试剂选自异丙基格氏试剂、仲丁基格氏试剂、异丙基格氏试剂-氯化锂络合物溶液、仲丁基格氏试剂-氯化锂络合物溶液；锂试剂选自正丁基锂或正己基锂；烷基镁锂试剂选自三正丁基镁锂。
5.根据权利要求3所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：第一步中格氏试剂和烷基镁锂试剂温度选自-20℃至20℃；锂试剂反应温度选自-75℃至-40℃。
6.根据权利要求1所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：第一步中，2-氯-5-溴嘧啶、Boc2O、活性金属试剂当量比为1: 1.05-1.2: 0.35-1.4。
7.根据权利要求1所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求7所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：反应加入与水混溶溶剂有利于反应；与水混溶溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇或异丙醇。
9.根据权利要求1所述2-氯/羟基-5-羧基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸。
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