ITMI20120536A1 - Composizioni per il trattamento dell¿incontinenza urinaria da stress in soggetti femminili - Google Patents
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Description
D E S C R I Z I O N E
Annessa a domanda di breveto d’INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo: COMPOSIZIONI PER IL TRATTAMENTO DELL’INCONTINENZA URINARIA DA STRESS IN SOGGETTI FEMMINILI
CAMPO DELL’INVENZIONE
L’invenzione si riferisce ad una composizione uro-ginecologica per il trattamento del’incontinenza urinaria da stress e del’incontinenza mista.
STATO DELL’ARTE
L’incontinenza urinaria à ̈ l’involontaria perdita di urina in tempi e luoghi inappropriati à ̈ una problematica diffusa che colpisce prevalentemente il sesso femminile.
Clinicamente si riscontrano fondamentalmente due tipi di incontinenza:
- da stress, associato a uno sforzo fisico quale tosse, starnuto, risata, ecc.
- da urgenza, perdita di urina in concomitanza di un forte stimolo minzionale.
Circa il 50% delle incontinenze femminili à ̈ classificata come incontinenza da sforzo, percentuale che tende a ridursi in età più avanzata quando diviene più frequente l’incontinenza da urgenza. I due quadri possono coesistere nel’incontinenza mista.
Nela donna l’incontinenza si manifesta spesso in associazione ad alterazioni dela statica pelvica con successivo prolasso di organi come la vescica (cistocele), il retto (retocele) l’utero (isterocele) e/o parti di intestino.
Tali problematiche sono quindi più frequenti nella donna anziana, che risente degli efeti del’età sula vescica e sul’apparato urinario oltre che dei dannida parto, dalla carenza ormonale, dala frequenza dele infezioni urinarie, dal’aumento cronico dela pressione endoaddominale, oltre che a problematiche mediche e neurologiche.
I fattori che determinano le alterazioni del muscoli del pavimento pelvico o dello sfintere urinario intrinseco sono concausa del’incontinenza urinaria da sforzo; nel’incontinenza urinaria da urgenza invece le perdite sono legate ad una iperatività del muscolo stesso della vescica (detrusore).
Il trattamento mediante sostanze volumizzanti (bulking agents) mira a restringere il lume uretrale. I bulking agent (teflon, macroplastique, particelle di carbonio, acido ialuronico, ecc.) sono iniettati per via endoscopica atraverso l’uretra coadiuvata da un cistoscopio oppure alla cieca utilizzando un apposito device in anestesia locale o spinale, generalmente in day hospital e/o con catetere vescicale.
La percentuale di cura o miglioramento varia in relazione al materiale utilizzato; la percentuale ad un anno va dal 50 al 92%, con diminuzione a 20-30% a 5 anni.
Nel’incontinenza da urgenza sono utilizzati anticolinergici quali ossibutinina, darifenacina, fesoterodine, solifenacina e trospium; o antidepressivi inibitori di ricaptazione di serotonina e noradrenalina quali duloxetide o imipramina.
Nella review di Davila GW (Adv Urol. 2011;2011:176498; 1-14) sono confrontati i pro e i contro dei diversi agenti farmacologici e dispositivi citati in pazienti con perdite importanti che per età o condizioni generali sono a rischio di intervento chirurgico. Controversa à ̈ la correlazione tra stato ormonale di pre- e post-menopausa e forme di incontinenza urinaria. Difatti svariati autori non trovano relazione tra livello serico di estradiolo e la patologia, mentre alcuni ne sufragano l’utilità .Tuttavia un estrogeno anche in basso dosaggio comportal’aumentata esposizione al rischio neoplastico. L’analisi dei farmaci in studio con indicazione per l’incontinenza urinaria riportano la fesoterodine (Pizer, fase II), duloxetine (Boheringer, fase III). Quelli in commercio con tale indicazione sono solifenacina e tolterodina. Si tratta in realtà di farmaci per mirati al’incontinenza da urgenza e quindi con scarso, se non nulo, potenziale terapeutico. Resta pertanto sentita la necessità di nuovi agenti terapeutici dotato di elevata efficienza neltratamento del’incontinenza da stress.
SOMMARIO
L’oggetto inventivo à ̈ una composizione comprendente spermidina o spermina per il trattamento del’incontinenza urinaria da stress e mista in un soggetto femminile. In un ambito inventivo la composizione dell’invenzione à ̈ concepita per applicazione locale ad azione transvaginale sugli sfinteri del’uretra, l’uretra stessa e la vescica.. In altri ambiti inventivi la composizione del’invenzione à ̈ concepita per instillazione vescicale oppure per somministrazione sistemica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
L’invenzione à ̈ rivolta al trattamento curativo o parimenti preventivo del’incontinenza da stresse misto in soggetto femminile mediante somministrazione di spermidina o spermina esogene in quantità controllate e terapeuticamente efficaci. L’espressione “incontinenza da stress†descrive unapatologia ad effetto invalidante sulla qualità della vita quale le forme di incontinenza da stress (o sforzo) nonché la forma di incontinenza mista.
Gli ativi del’invenzione sono: spermidina avente struttura NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2e formula C7H19N3; e spermina avente struttura NH2(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2e formula C10H26N4, entrambe ad alta purezza ed ottenute mediante sintesi.
Dette polimine risultano ben incorporabile in formulazioni uro-ginecologiche e sono utilizzabili in forma di ammine libere, salificate o di complessi supramolacolari.
Esempio di forme salificate sono quelli formati da spermidina o spermina con acidi inorganici quali HCl, H2SO4, H3BO3, H3PO4, ecc., o con organici quali acido acetico, metilensolfonico, ascorbico, laurico, glicolico, lattico, piruvico, succinico, citrico, ecc. In caso di utilizzo di spermidina o spermina base la salificazione parziale o completa può verificarsi in situ a contatto con sostanze acide già presenti tra gli ingredienti della composizione.
In un’ulteriore realizzazione le composizioni conteranno un complesso supramolacolare di spermidina o spermina in grado di rilasciare una quantità di spermidina o spermina compresa tra 4x10<-7>e 4x10<-9>moli/ora/g di prodotto applicato.
Per “complessi supramolecolari con polimeri polianionici†si intendono i complessi caratterizzati da rapporto equivalenti anionici del polimero e cationici di spermidina o spermina compreso tra 10:1 e 10<6>:1 eq/eq, preferibilmente tra 10<2>:1 e 10<4>:1 eq/eq. Altri complessi supramolacolari di spermidina o spermina possono essere prodotti con ciclodestrine, e sono altresì denominati complessi di inclusione.
I dettagli tecnici ed operativi dei complessi supramolecolari della spermidina sono contenuti nel codeposito MI2010A001491 (04/08/2010) qui citato nella sua interezza. Il principale oggetto inventivo à ̈ una composizione medicale a uso uro-ginecologico, dove per “composizione medicale†nel presente contesto si intende un farmaco, un dispositivo medico, un integratore nutrizionale o un cosmetico ad utilizzo funzionale. La composizione inventiva potrà contenere spermidina o spermina in concentrazione tra circa 1% e 0,0001% p/p, più preferibilmente compresa tra circa 0,1% a 0,001% p/p, ancora più preferibilmente intorno 0,01% p/p della composizione. Nelle composizioni urologiche la dose di spermidina o spermina sarà compresa tra 1 mmole e 1 nmole per dose unitaria, più preferibilmente tra100 Î1⁄4moli e 10 nmoli per dose unitaria, ancora più preferibilmente tra10 Î1⁄4moli e 100 nmoli per dose unitaria. In una realizzazione, le composizioni urologiche secondo l’invenzione sono preparazioni topiche fluide o semifluide quali creme, gel, unguenti, schiume o lavaggi vaginali per il rilascio in situ di circa 1 Î1⁄4mole di spermidina o spermina.
Detto composizioni sono utili nel trattamento locale del’incontinenza da stress e mista in un soggetto femminile per applicazione trasnvaginale.
L’espressione “applicazione transvaginale†come utilizzata nel presente contesto indica l’applicazione nel tratto vulvo-urinario iniziale con assorbimento transvaginale e conseguente atività sugli sfinteri del’uretra, sul’uretra stessa e sula vescica.
Le composizioni transvaginali secondo l’invenzione sono preparazioni topiche solide come ovuli, plugs, tavolette e compresse vaginali aventi un contenuto per il rilascio in situ di circa 1 Î1⁄4mole di spermidina o spermina.
In una realizzazione, le composizioni secondo l’invenzione sono preparazioni per l’instilazione vescicale con rilascio in situ di circa 1 Î1⁄4mole di spermidina o spermina. L’applicazione transvaginale e l’instillazione vescicale posono essere effettuata con opportuni dispositivi noti agli esperti del settore.
Le composizioni secondo l’invenzione possono comprendere polimeri mucoadesivi per aumentare tempi di permanenza e cessione in loco. Oltre ai polimeri polianionici con proprietà bioadesive, altri comprendono derivati della cellulosa; PVP; poly(vinyl alcohol) (PVA); poly(isobutylene); poly(isoprene); pectina; aloe gel; tiomeri, ecc.
In un’altra realizzazionele composizioni urologiche secondo l’invenzione possono essere preparazioni orali come compresse, sciroppi, capsule, soluzioni ecc. da utilizzare da sole o in combinazione con .
In un’altra realizzazione, le composizioni urologiche secondo l’invenzione possono essere preparazioni iniettabili in soluzione soluzione sterile ed altre forme di somministrazione parenterale.
Gli esempi seguenti ilustrano l’invenzione, non essendo intesi a limitarne gli scopi.
ESEMPI
Esempio 1–Gel per sperimentazione clinica
Ingredienti Quantità (per 100 g)
Spermidina 3HCl 0,01 g
Sodium hyaluronate (HA) 2,00 g
Phenoxyethanol 0,35 g
Benzyl alcohol 0,35 g
Sodium benzoate 0,50 g
Citric acid q.b. a pH 5,5
Acqua q.b. a 100
Un gel traslucido à ̈ prodotto sciogliendo HA in acqua, aggiungendo la spermidina diluita in poca acqua a dare un complesso HA-Spd 50:1 meq:meq; 2%.
Infine si aggiungono i conservanti e l’acido citrico a pH 5,5. Il gel à ̈ confezionato in tubetto di gel da 30 ml per applicazione manuale nella zona uro-vaginale esterna. In alternativa può essere applicato con cannule vaginali da ~2,5 ml allegate.
Esempio 2–Sperimentazione clinica sul’incontineza urinaria da stress
Gli obiettivi dello studio sono Investigare il miglioramento dei parametri percepiti di ritenzione urinaria dopo 4 settimane di trattamento con il gel del’esempio 1 (3 applicazioni a settimana); determinare se il trattamento riduce il numero di episodi di incontinenza da stress ed episodi di incontinenza totali; investigare il miglioramento degli end point dopo il trattamento; e determinare la tollerabilità a 4 o 8 settimane.
End Point primari
Miglioramento dei fenomeni di incontinenza dopo 4 settimane di trattamento con il gel del’esempio 1(3 applicazioni a settimana), rispetto al dato basale;
Miglioramento dei fenomeni di incontinenza dopo ulteriori 4 settimane di trattamento con BiogenX gel (2 applicazioni a settimana), rispetto al dato intermedio e/o basale; Durata della reversione del’incontinenza dopo la sospensione del trattamento.
End Point secondari
Miglioramento dei sintomi di atrofia vaginale, se presenti, del trofismo vaginale e/o di problematiche legate alla sessualità .
Valutazione della tollerabilità di BiogenX gel nel/i periodo/i di applicazione.
NB Il paziente interrompe a giudizio dello sperimentatore o per inefficacia.
Criteri di inclusione
- La paziente accetta di partecipare allo studio firmando il Consenso Informato - Pazienti di sesso femminile, età tra 40 e 74 anni, in pre- o post-menopausa.
- Pazienti ambulatoriali, con un buon stato di salute fisico e psichico, in grado di capire e di completare le procedure dello studio come compilare il questionario.
- Storia di incontinenza da almeno 3 mesi prima della Visita 1 (riferita a voce).
- Secondo l’opinione delo sperimentatore il paziente può completare adeguatamente i questionari, come valutato durante la compilazione nel Run-in.
- Fenomeni tipici ed episodi di incontinenza da stress, con punteggio ICIQ-7 (questionario A1) > 3 e con punteggio UDI-6 (questionario B1) > 6.
Criteri di esclusione:
- Ogni patologia o condizione considerata dal medico ricercatore in grado di confondere i risultati dello studio o che, somministrando BiogenX gel, comporti un rischio supplementare per il paziente, ad esempio condizioni cliniche instabili che richiedono ulteriori valutazioni mediche e/o trattamento.
Urologici
- Storia di traumi, chirurgia, o patologie neurodegenerative (es., la sclerosi multipla) che possono alterare l’innervazione del trato urinario inferiore.
- Storia di incontinenza rettale.
- Storia di incontinenza continua o inconsapevolezza del paziente di perdita di urina. - Chirurgia coretiva per incontinenza da stress o prolasso del’utero nei 6 mesi precedenti.
- Terapia riabilitativa della vescica o elettrostimolazione nelle 2 settimane antecedenti la Visita 1 o che la paziente abbia in programma di cominciare.
- Infezioni del tratto urinario in fase attiva o ricorrenti (>6 episodi per anno) valutate con storia clinica, sintomi clinici, o criteri di laboratorio.
Farmaci
- La paziente non accetta di non assumere una qualsiasi delle seguenti terapie nelle 3 settimane prima della Visita 2 così come per tutta la durata dello studio:
- Anticolinergici, agonisti colinergici, diuretici
- Terapie ormonali sostitutive (topiche o sistemiche) inclusi estrogeni e combinazioni estroprogestiniche da meno di 12 settimane prima della Visita 1.
- Desmopressina o altri farmaci con attività antidiuretica.
- Neoplasie negli ultimi 10 anni, eccetto neoplasie cutanee non invasive resecate. Criteri di Visita 2
- Evidenza dal’esame obietivo e/o dai dati di laboratorio di una qualsiasi controindicazione durante l’uso delgel.
- Secondo l’opinione del medico ricercatore, il paziente può completare adeguatamente il questionario, come valutato dalla revisione del questionario run-in. - Il numero totale di episodi di incontinenza da stress riportati sul questionario di run-in supera il numero di episodi di incontinenza da urgenza.
Visita 1 di arruolamento (Run-in)
L’adesione aicriteri di inclusione à ̈ valutata per ciascun soggetto al’aruolamento. Le procedure previste alla visita di screening comprendono:
Verifica alla disponibilità del soggetto, firma del consenso informato e valutazione dei criteri di inclusione/esclusione;
Raccolta di dati demografici ed (eventualmente) della storia medica pregressa;
Registrazione delle terapie concomitanti assunte dal paziente, incluse quelle assunte nelle 8 settimane precedenti.
Se il soggetto soddisferà i criteri di inclusione potrà iniziare il trattamento con:
Consegna e prima compilazione dei questionari A1 e B1 per la registrazione dei sintomi di incontinenza urinaria e del questionario C1 per eventuali sintomi di atrofia vaginale e disturbi correlati. I soggetti saranno istruiti per la compilazione al termine del primo trattamento.
Rilevazione di eventi avversi generali e, se presenti, registrazione sulla (CRF);
Consegna del gel per le prime 4 settimane di trattamento con indicazioni sul’uso. La prima somministrazione avverrà in ambulatorio o a casa dopo la Visita 1.
Verrà fissato un appuntamento dopo 4 settimane (±4 giorni).
Dosi e regime di trattamento
Un’applicazione a mezzo cannula per via vaginale 3 volte alla settimana per 4 settimane; seguito da un’applicazione 2 volte ala setimana per altre 4 settimane. La due serie comprendono un tubetto di gel da 30 ml, la prima con 12 cannule monouso, la seconda con 8 cannule monouso.
Visita dopo 4 settimane (Visita 2)
Durante il periodo di trattamento i soggetti dovranno tornare al centro per effettuare una visita di controllo a distanza di 4 settimane dall’inizio del tratamento.
Le procedure previste alla prima visita di controllo comprendono:
ritiro dei questionari relativi alle prime 4 settimane del periodo di trattamento e revisione di eventuali discrepanze;
registrazione di tutte le nuove terapie concomitanti assunte dal paziente, incluse eventuali variazioni di quelle assunte nella visita precedente;
rilevazione di eventi avversi locali e, se presenti, registrazione sul modulo;
In caso di un progresso dei punteggio dei questionari di run-in rispetto al successivo sui sintomi di incontinenza urinaria da stress ed eventualmente sulla atrofia vaginale, si consiglia il proseguimento con ulteriori 4 settimane di trattamento.
In caso di accettazione si consegna il prodotto per le ultime 4 settimane di trattamento per 2 volte a settimana, fissando un appuntamento dopo 4 settimane. Visita o telefonata dopo 8 settimane (Visita 3)
Alla fine del secondo periodo di trattamento, qualora effettuato, i soggetti potranno scegliere di telefonare o di tornare al centro per effettuare una visita di controllo finale a distanza di 8 settimane dal’inizio del tratamento.
Le procedure previste in questa fase comprendono:
Ritiro o spedizione a mezzo postale o fax o email dei questionari relativi al secondo periodo di trattamento e revisione di eventuali discrepanze;
Registrazione sulla Case Report Form (CRF) di tutte le nuove terapie concomitanti assunte dal paziente, incluse eventuali variazioni dalla visita precedente;
Telefonata di controllo
Terminato il ciclo di 1 o 2 trattamenti la paziente à ̈ invitata a telefonare al centro sperimentale per riferire la data/il periodo di cessazione degli effetti del trattamento stesso, con un ritorno percepito ai valori basali di incontinenza urinaria da stress. L’evoluzione clinica à ̈ monitorata in base ale rispostecome segue.
Questionario A (ICIQ-7)
L’International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ-7 Short Form) à ̈ Endpoint primario dato dalla somma 3+4+5 dal questionario di Tabella I.
TABELLA I
2. Quante volte in una giornata vai in bagno a urinare?
3 volte al giorno ï ±
5 volte al giorno ï ±
8 volte al giorno ï ±
più di 8 volte al giorno ï ±
3. Quanto spesso perdi urine?
mai ï ± 0 una volta la settimana o meno ï ± 1 2 o 3 volte a settimana ï ± 2 circa una volta al giorno ï ± 3 varie volte al giorno ï ± 4 in continuazione ï ± 5 4. Quanta urina pensi di perdere in ciascuna occasione (con protezione o senza)? nulla ï ± 0 una quantità minima ï ± 2 una quantità moderata ï ± 4 una quantità notevole ï ± 6 5. In generale quanto pensi che la perdite interferiscano con la vita quotidiana? cerchiare un numero da 0 (per nulla) a 10 (moltissimo)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
per nulla moltissimo
6. Quando avviene la perdita di urina?
mai, non c†̃à ̈ perdita di urina ï ±
prima di raggiungere il bagno ï ± quando tossisco o starnuto ï ±
nel sonno ï ±
in fase di attività fisica/in esercizio ï ±
dopo la minzione, da vestita ï ±
per ragioni non comprensibili ï ± perdita continua ï ±
Questionario B (UDI-6)
L’Urogenital Distress Inventory (UDI-6 Short Form) à ̈ l’altro Endpoint primario,
fornito dalla somma dei punti sulle risposte fornite dal questionario di Tabella II.
TABELLA II
1) Provi il bisogno ricorrente di urinare?
ï ±Si ï ±No (0)
Se si, con che frequenza:
ï ±Mai (1) ï ±Talora (2) ï ±Spesso (3)ï ±Sempre (4) 2) Hai perdite ricorrenti di associate alla sensazione di urgenza di andare in bagno? ï ±Si ï ±No
Se si, con che frequenza:
ï ±Mai (1) ï ±Talora (2) ï ±Spesso (3)ï ±Sempre (4) 3) Hai perdite ricorrente di urine in occasione di sforzi, risate, tosse o starnuti? ï ±Si ï ±No
Se si, con che frequenza:
ï ±Mai (1) ï ±Talora (2) ï ±Spesso (3)ï ±Sempre (4) 4) Hai delle piccole perdite di (gocce di) urina?
ï ±Si ï ±No
Se si, con che frequenza:
ï ±Mai (1) ï ±Talora (2) ï ±Spesso (3)ï ±Sempre (4) 5) Hai difficoltà a svuotare la vescica?
ï ±Si ï ±No (0)
Se si, con che frequenza:
ï ±Mai (1) ï ±Talora (2) ï ±Spesso (3)ï ±Sempre (4) 6) Provi dolore o fastidio al basso addome o nella regione genitale?
ï ±Si ï ±No
Se si, con che frequenza:
ï ±Mai (1) ï ±Talora (2) ï ±Spesso (3)ï ±Sempre (4) Se si, il dolore à ̈ alleviato dopo lo svuotamento della vescica?
ï ±Si ï ±No
Ciascun parametro à ̈ moltiplicato x 25 ad ottenere un valore 0-100. La somma dei à ̈
divisa per 6 ad ottenere un valore medio 0-100.
Questionario C1 (VALQ-5)
Il costituisce una parte del’Endpoint secondario, insieme alla tollerabilità , ed à ̈ dato
dalla somma del punteggio di ciascuna risposta dal questionario di Tabella III.
TABELLA III
Eventuali fastidi a livello vulvovaginale
Nessuno (0) Leggero (1) Moderato (2) Severo (3) Prurito vaginale ï ± ï ± ï ± ï ± Bruciore vaginale ï ± ï ± ï ± ï ± Secchezza vaginale ï ± ï ± ï ± ï ± Dispareunia (rapporti dolorosi) ï ± ï ± ï ± ï ± Presenza di libido espressa come desiderio
e/o frequenza di rapporti Nessuna (3) Leggera (2) Moderata (1) Forte (0) ï ± ï ± ï ± ï ± Risultati
La sperimentazione à ̈ condotta su due soggetti di età rispettivamente 41 e 73 anni, rispettivamente in età fertile e stato di incontinenza da stress di grado medio-leggero, ed in menopausa in menopausa e stato di incontinenza medio-grave.
I risultati su tali soggetti indicano un miglioramento della condizione urologia con decremento degli indici ICIQ-7 e UDI-6 a partire dal primo ciclo di 4 settimane di trattamento. L’indice VALQ-5 à ̈ tuttora in fase di rilevazione.
I soggetti testimoniano inoltre una buona tollerabilità , con un fenomeno di pizzicore locale della durata di pochi minuti nelle prime 4 settimane di applicazioni.
Esempio 3–Gel sperimentale #2
Un gel à ̈ prodoto con le stesse modalità ed ingredienti del’esempio 1 ecceto che sono utilizzati 0,015 g di Spermina 4HCl in luogo di 0,01 g di Spermidina 3HCl. Si ottiene un gel traslucido applicabile in soggetti con incontinenza urinaria da stress.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) Una composizione uro-ginecologica comprendente spermidina o spermina per il trattamento del’incontinenza urinaria da stressin un soggetto femminile.
- 2) La composizione secondo la rivendicazione 1 dove l’incontinenza urinaria à ̈ mista.
- 3) La composizione secondo le rivendicazioni 1 per applicazione trans-vaginale.
- 4) La composizione secondo le rivendicazioni 1 per instillazione vescicale.
- 5) La composizione secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-4 dove la spermidina o spermina à ̈ presente come base libera, salificata o di complesso supramolecolare in concentrazionetra 10 Î1⁄4moli e 100 nmoli per dose unitaria.
- 6) La composizione secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-5 in forma di gel, crema, ovuli, soluzione, tavolette o altra forma di somministrazione urologia locale comprendente inoltre ingredienti fisiologicamente accettabili.
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