JP2010540430A - ミフェプリストンによる複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療する組成物および手段 - Google Patents

Abstract

ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる、複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療するのに有用な膣内に投与可能な錠剤の提供。膣内のミフェプリストンの投与は、非侵襲性の治療であり、少ない投与量で、上記の異常の治療例えば子宮類線維腫のサイズの減少および子宮類線維腫の症状が改善され、副作用が経口投与のときよりも低下し、さらに急速な取り込みおよび経口投与よりも低くかつ一定の血清濃度が得られ、さらに肝臓機能が働くことがない。
【選択図】図１

Description

本発明は、女性の子宮の症状を治療することに関し、そして特に本発明は、ミフェプリストン組成物を含む膣錠に関する。本発明は、またミフェプリストンによる子宮の異常、特に複数の平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症および関連異常を治療する方法に関する。

複数の子宮平滑筋腫は、３５歳より年上の女性の３５％以内に生じ、すべての子宮摘出の４０％以内を占める普通の良性の骨盤の腫瘍である。子宮類線維腫は、平滑筋および細胞外マトリックス蛋白コラーゲンおよびエラスチンからなる子宮の良性の腫瘍である。それらは、予想とは異なり普通に生じ、２５歳から４５歳の女性の類線維腫の診断の発生総数は、約３０％である。

子宮類線維腫は、異常な子宮出血、月経困難、腰痛および非循環性骨盤痛を生じさせる。それらは、また過広骨盤に関する症状（例えば排尿回数または便秘）を生じさせる。
子宮類線維腫は、また妊娠の合併症および不妊の危険の増大を伴うが、この危険の関連性については分かっていない。子宮類線維腫に伴う症状は、クオリティー・オブ・ライフに重大な影響を与え、標準の基準で、他の主要な慢性疾患のそれらと同様なスコアを有する。
子宮類線維腫に関する現在の治療は、以下のものを含む。

（侵襲性治療）
子宮動脈塞栓形成：子宮類筋腫を「養う」血管をブロックしてそれを収縮させる非外科的治療。
焼灼薬またはレーザーを用いる凝固。
筋腫摘出：外科的方法による子宮類線維腫の除去（合併症の高い可能性）。
腹腔鏡筋腫摘出。
子宮摘出：外科的方法による全子宮の除去（合併症の高い可能性）。
ＭＲ誘導超音波集束：高強度超音波ビームを腫瘍に集中し、それらを破壊するのに十分な温度に上げることにより腫瘍を除去する。治療は、磁気共鳴（ＭＲ）像により誘導される。

（内科的治療）
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）。
経口避妊薬（ＯＣＰｓ）。
月経前期剤。
文献記載の他の経口薬（例えばミフェプリストン、チボロン、ハーブ製剤）。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬（主な治療としての使用そして筋腫摘出または子宮摘出における助剤としての使用の両者）：エストロゲンの生成をブロックし、子宮類繊維腫からエストロゲンを奪いそしてそれらを収縮させる医薬。

（非介入）（「経過観察」）
現在まで、症候性の複数の平滑筋腫に関する非外科的治療の選択は限られている。性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬による治療は、１２週後約３６％平滑筋腫のサイズを小さくし、それに伴う症状を顕著に低下させる。しかし、治療完了後６月以内に、子宮は治療前のサイズへ戻り、症状も再発する。エストロゲン低下の副作用は治療の期間を制限するが、短期の手術前の準備において臨床上有益な結果を得ることが示されている。子宮動脈塞栓形成は、平滑筋腫のサイズを３５−６９％小さくし、過多月経を改善しそして痛みを軽減することが示されている。しかし、限られてはいるが、経験によれば、合併症の可能性が示される。ランダムなコントロールされた試験が行われておらず、そして長期の有効性も報告されていない。

研究によれば、複数の平滑筋腫の成長がステロイドに依存し、複数の平滑筋腫における核分裂活性が黄体期において最大であることが示唆されている。最近の研究は、性腺刺激ホルモンが平滑筋腫の成長において重大な役割を果たしている生化学的、病理学的および臨床上の証拠を提起している。最近、主として拮抗剤的性質を有する性腺刺激ホルモン受容体調節物質であるミフェプリストンは、子宮および平滑筋腫のサイズを小さくすることが示されている。
症候性子宮類繊維症に安全かつ有効な非外科的治療が利用できるかどうかは、臨床、経済および公共の点から、医療上極めて重要である。

特許文献１は、避妊の方法としてミフェプリストンの膣内投与を教示している。ミフェプリストンは、パッチ、膣内リング、膣または子宮内インプラントのような器具により複数の日数で投与される。特許文献２は、平滑筋腫を治療するために経口投与の低レベルのミフェプリストンの使用を教示している。特許文献２は、ミフェプリストンを徐放する膣内および子宮内のインプラントにより膣内に投与されたミフェプリストンを開示している。このタイプのインプラントは、いくつかの欠点を有し、すなわちそれらは適度に侵襲性であり、しばしば使用にあたって都合が悪く、不愉快であり、慢性の感染の源の可能性があり、そして感染症を促進することがある。

ＷＯ９８０８４７１Ａ１ ＵＳ５４６８７４１

平滑筋腫のミフェプリストンによる治療の有効性とそれを膣内に投与する能力とを組み合わせ、経口投与に伴う不都合さおよび問題例えば「バースト（ｂｕｒｓｔ）」作用、患者のコンプライアンス、並びに目標組織における医薬の有効な濃度を達成するための比較的高い経口投与量を避けることは、患者にとり有益であろう。従って、インプラントに伴わない膣内に導入される治療用組成物により、複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫およびこれらに関連する異常を治療する手段および方法を提供することが、長い間要望されてきている。

複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療するのに有用な膣内に投与される錠剤を提供するのが本発明の１つの目的である。錠剤は、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む。

錠剤が即時放出の形である膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与用に設定される膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与用に設定される膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が、膣内投与用の従来のアプリケーターによりさらに提供される膣内投与錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療するのに有用なキットを提供するのが本発明の他の目的である。キットは、複数の錠剤；膣内投与用のアプリケーター；および錠剤およびアプリケーターの使用説明書を含む。上記の錠剤は、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む。
錠剤が即時放出の形である上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与用に設定される上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与用に設定される上記のキットを提供するのが本発明の他の目的である。
ミフェプリストンおよび少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる混合物を製造する工程、錠剤の混合物の直打により錠剤を形成する工程により製造されるミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

混合物が、水およびミフェプリストンからなる第１の混合物を製造して含湿ミフェプリストンを得る工程；含湿ミフェプリストンを乾燥して乾燥ミフェプリストンを得る工程および乾燥ミフェプリストンを少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤または希釈剤と混合して第２の混合物を形成する工程によりさらに製造される、上記の工程によって製造される膣内投与用錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

第１の混合物が製薬上許容できる賦形剤をさらに含む上記の工程により製造される膣内投与用錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
第２の混合物が発泡性賦形剤をさらに含む上記の工程により製造される膣内投与用錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療するのに有用であり、そしてミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む、上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が即時放出の形である上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与用に設定される上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与用に設定される上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が、膣内投与に好適な従来のアプリケーターによりさらに提供される上記の工程により製造される膣内投与用の錠剤を提供するのが本発明の他の目的である。
ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む膣内投与錠剤を得る段階、および治療上有効な投与量で膣内に錠剤を投与する段階からなる、子宮の異常特に複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が、ミフェプリストン、少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる混合物を製造する工程、および混合物の直打により錠剤を形成する工程により製造される、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が、水およびミフェプリストンからなる第１の混合物を製造して含湿ミフェプリストンをえる工程、および含湿ミフェプリストンを乾燥して乾燥ミフェプリストンを得る工程、並びに乾燥ミフェプリストンと少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤または希釈剤とを混合して第２の混合物を形成する工程によりさらに製造される、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

第２の混合物が少なくとも１つの発泡性賦形剤をさらに含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が即時放出の形である、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
方法が、錠剤を約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与する段階をさらに含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

方法が、錠剤を約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与する段階をさらに含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
方法が、錠剤を膣内投与に好適な従来のアプリケーターにより適用する段階をさらに含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。

本発明の好ましい態様を説明する。

以下の記述は、本発明のすべての面とともに、当業者をして本発明を利用可能にするように提供され、そして本発明を実施するにあたり発明者により考えられた最良の態様を提供する。しかし、当業者に明らかな種々の改変を行うことができる。それは、本発明の一般的な原理は特に限定されており、治療組成物を膣内に導入することにより、子宮の異常、特に複数の平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療する手段および方法を提供しているからである。

特定の組成物が、複数の子宮平滑筋腫に対して膣内そして子宮内膜で投与されるようにデザインされた錠剤について提供される。錠剤が膣の環境で即時溶解するように処方されているため、膣および子宮の域に特に好適な錠剤組成物を提供するのが、本発明の原理の基である。組成物は、発泡性成分を含み、短い崩壊時間、有効な放出および膣および子宮の域における活性成分の急速な取り込みをもたらす。組成物は、どんな錠剤の残渣も各治療期間後には残らない点で、膣および子宮の環境にさらに適合する。本明細書で開示された膣を経る医薬の伝達は、疾患の部位に近く向けられ、そのため経口投与される医薬または組成物よりも全身的ではない。伝達の方法が比較的局在化されているので、少ない投与量が患者に与えられ、その間治療効果を維持できる。

ミフェプリストンは、抗プロゲステロン作用を有する合成ステロイドである。経口投与されるミフェプリストンによる治療は、５−５０ｍｇのミフェプリストンの投与量で、子宮類線維腫のサイズの減少および子宮類線維腫の症状の改善を伴う。現在のところ、ミフェプリストンは、４つの適応、すなわち妊娠の初期の停止（ＴＯＰ）、ＴＯＰ手術前の子宮頚官拡張、第２のトリメスター中のプロスタグランディン誘導ＴＯＰおよび第３のトリメスター中の死んだ胎児の排除について使用されるように数カ国で承認されている。

膣内のミフェプリストンの投与は、副作用の少ない、他の治療の実施可能な代替である非侵襲性の治療である。
膣内の投与は、いくつかの利点を有する。膣の域の特徴は、豊富な血液の供給、結果として医薬の急速かつ一定の取り込み、経口の医薬伝達より低くかつ一定の血清濃度、および副作用の低い少ない投与量を可能にする肝臓の代謝の欠如である。
長期かつ低投与量のミフェプリストンは、子宮類線維腫が典型的な例では退縮する閉経期まで、大きな症候性子宮類線維腫を有する閉経に近い女性に投与される。

本発明によれば、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる膣投与錠剤が提供される。前記の錠剤は、即時放出の形に処方される。
以下で使用される用語「即時放出」は、室温で水中で約３分より短い、または膣で約１５分より短い崩壊時間を有する膣投与錠剤の発泡性に関する。
本発明の他の態様によれば、膣内に投与可能な錠剤は、室温で水中で約３−約１５分、そして膣で約１５−約６０分の崩壊時間を有する。
本発明の他の態様によれば、膣内投与用の錠剤は、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む。

本発明の他の態様によれば、膣内投与用の錠剤は、約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む。
本発明の他の態様によれば、膣内投与用の錠剤は、約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む。
本発明の他の態様によれば、膣内投与用の錠剤は、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたりの単位投与量で投与される。
本発明の他の態様によれば、膣内投与用の錠剤は、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたりの単位投与量で投与される。

本発明の他の態様によれば、膣内投与用の錠剤は、膣内投与に好適な従来のアプリケーターによりさらに提供される。
本発明は、複数の平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療するのに有用なキットに関する。キットは、（ａ）複数の錠剤、（ｂ）膣内投与用のアプリケーター、および（ｃ）錠剤およびアプリケーターの使用のための説明書を含む。前記のキット中の各錠剤は、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤、および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、即時放出の形である。

本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する。

本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたりの単位投与量で投与されるように設定される。
本発明の他の態様によれば、上記のキットの錠剤は、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたりの単位投与量で投与されるように設定される。

本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤に関する。この錠剤は、含湿ミフェプリストンを得るために、追加の製薬上許容できる賦形剤とともにまたはなしで、水およびミフェプリストンからなる混合物を製造することを含む方法により製造される。含湿ミフェプリストンは、乾燥されてミフェプリストンを得る。この第１の混合物を少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤または希釈剤と混合して第２の混合物を形成する。錠剤は、次に第２の混合物の直打により形成される。

本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与錠剤のさらなる態様を含む。前記の錠剤は、（ａ）ミフェプリストンおよび少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる混合物を製造することにより製造され、（ｂ）前記の錠剤は混合物の直打により形成される。

本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与錠剤のさらなる態様を含む。前記の混合物は、製薬上許容できる賦形剤または希釈剤の不存在下水とミフェプリストンとを混合して含湿ミフェプリストンを得ることにより製造される。前記の含湿ミフェプリストンは、乾燥されて乾燥ミフェプリストンを形成する。前記の乾燥ミフェプリストンは、少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤と混合されて混合物を形成する。混合物は、混合物の直打により錠剤へ形成される。

本発明は、上記の規定された工程により製造される膣内投与錠剤のさらなる態様を含む。錠剤は、複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療するのに有用である。上記の錠剤は、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む。

本発明は、上記の規定された工程により製造される膣内投与錠剤のさらなる態様を含む。本発明の他の態様によれば、上記の錠剤は、即時放出の形である。
上記の規定された工程により製造される膣内投与錠剤のさらなる態様は、膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する。
上記の規定された工程により製造される膣内投与錠剤のさらなる態様は、膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する。

上記の規定された工程により製造される膣内投与錠剤のさらなる態様は、室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する。
上記の規定された工程により製造される膣内投与錠剤のさらなる態様は、室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する。
本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤のさらなる態様を含む。上記の規定された工程により製造される錠剤は、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む。

本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤のさらなる態様を含む。上記の規定された工程により製造される錠剤は、約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む。
本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤のさらなる態様に関する。上記の規定された工程により製造される錠剤は、約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む。
本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤のさらなる態様を含む。上記の規定された工程により製造される錠剤は、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたりの単位投与量で投与される。

本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤のさらなる態様を含む。上記の規定された工程により製造される錠剤は、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたりの単位投与量で投与される。
本発明は、ミフェプリストンを含む膣内投与用の錠剤のさらなる態様を含む。上記の規定された工程により製造される錠剤は、膣内投与に好適な従来のアプリケーターによりさらに提供される。

本発明は、子宮の異常、特に複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療する方法に関する。方法は、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む膣内投与錠剤を入手し、そして治療上有効な投与量で錠剤を膣内に投与することからなる。

本発明は、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。方法は、ミフェプリストンを含む膣内投与錠剤を入手することからなる。錠剤は、ミフェプリストンおよび少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる混合物を製造する工程および混合物の直打により錠剤を形成する工程により製造される。

本発明は、混合物が、水およびミフェプリストンからなる第１の混合物を製造して含湿ミフェプリストンをえる工程、および含湿ミフェプリストンを乾燥して乾燥ミフェプリストンを得る工程、並びに乾燥ミフェプリストンと少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤または希釈剤とを混合して第２の混合物を形成する工程によりさらに製造される、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明は、第２の混合物が少なくとも１つの発泡性賦形剤をさらに含む、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。

本発明は、錠剤が即時放出の形である、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明は、錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明は、錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明は、錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明は、錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。

本発明は、錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む、上記の子宮の異常を治療する方法を含む
本発明は、錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明は、錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む、子宮の異常を治療する方法を提供するのが本発明の他の目的である。
方法が、錠剤を約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与する段階をさらに含む、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
方法が、錠剤を約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与する段階をさらに含む、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。

方法が、錠剤を膣内投与に好適な従来のアプリケーターにより適用する段階をさらに含む、上記の子宮の異常を治療する方法を含む。
本発明を理解しそしてそれが実際にどのように行われるかを知るために、複数の態様が、以下の実施例を参考にして、本発明を限定しない例により記述される。

（ミフェプリストン含有膣錠の製造）
ミフェプリストンの膣錠は、以下のものを含む。１０ｍｇのミフェプリストンおよび以下の不活性成分。乳糖、澱粉、クエン酸、発泡性賦形剤としての重炭酸ナトリウム、ＰＶＰおよびステアリン酸マグネシウム。
各ミフェプリストン膣錠は、以下の量の成分からなる。
１．ミフェプリストン １０ｍｇ
２．乳糖 ６９３ｍｇ
３．澱粉１５００ １６８ｍｇ
４．クエン酸 ４５．６ｍｇ
５．重炭酸ナトリウム ３４．４ｍｇ
６．ＰＶＰ ｋ３０ ３．９ｍｇ
７．ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
４０００膣錠の製造は以下の工程を含む。

（子宮類線維腫のサイズおよび類線維腫に伴う症状の減退に対するミフェプリストン膣錠の効果）
本発明の膣錠は、第２相の臨床試験にかけられた。医薬は、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従ってＦｌｏｒｉｓにより製造される。

臨床試験のプロトコールは、以下の通りである。
スポンサー：
Ｂｉｏ−ｐｒｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．
Ｈａｎ Ｌａｐｉｄｏｔ
Ｈａｓｂｉｔａ＆Ｓｔ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ Ｃａｅｓａｒｅａ ３８９００
モニター：
Ｓｈｌｏｍｉｔ Ｃｏｈｅｎ
Ｈａｓｂｉｔａ＆Ｓｔ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ Ｃａｅｓａｒｅａ ３８９００

主任研究者：
Ｓｅｉｄｍａｎ教授
Ｓｈｉｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ
医学モニター：
Ｄａｎｉｅｌ Ｋａｔｚ博士
Ｈａｓｂｉｔａ＆Ｓｔ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ Ｃａｅｓａｒｅａ ３８９００

（臨床試験の基準）
抗プロゲスチンであるミフェプリストンによる治療は、５−５０ｍｇのミフェプリストンの経口投与量の投与によって、子宮および子宮類線維腫のサイズの減少および子宮類線維腫の症状の改善を伴う。
Ｍｕｒｐｈｙらは、１２週間の治療にあたって毎日５，２５および５０ｍｇのミフェプリストンを用いて複数の子宮平滑筋腫のサイズを臨床的に顕著に減縮させることを示した（Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，１９９５，Ｊｕｌ：６４（１）：１８７−９０）。

Ｙａｎｇらは、大きな複数の平滑筋腫を有する女性について１２週間毎日投与された１０ｍｇおよび２０ｍｇのミフェプリストンの効果を検討した。体積の減少は、２つの群で等しく、そしてＭｕｒｐｈｙにより見いだされた収縮に匹敵した（Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １９９６：３１：６２４−６）。
ミフェプリストンの膣内投与は、他の治療を代替することが可能な非侵襲性治療である。膣内に少ない投与量で投与することは、経口投与よりも低い副作用で、子宮類線維腫のサイズの減少および子宮類線維腫の症状の改善を生ずることが考えられる。

膣内の投与の特徴は、急速な取り込み、経口伝達より低くかつ一定な血清濃度、および肝臓代謝（少ない低い投与量で、低い副作用を可能にする）の欠如である。
（臨床試験の目的）
検討の主な目的は、子宮類線維腫のサイズの減少に対する膣内ミフェプリストンの１日あたりの投与量の効果を評価することである。
次の目的は、子宮のサイズ、子宮類線維腫に伴う症状に対する膣内ミフェプリストンの１日あたりの投与量の効果を評価し、そして医薬が副作用およびクオリティー・オブ・ライフを改善するかどうかを評価する。
（結果（終了点）の評価のパラメーター）
（終了点）
一次終了点：
効力：

２５％以上の子宮類線維腫の体積の減少は、治療の経過中および最終のフォローアップ調査で、毎月ベースラインで、経腹壁および経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により評価される。
二次終了点：
効力：

子宮の体積の減少は、治療の経過中および最終のフォローアップ調査で、毎月ベースラインで、経腹壁および経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により評価される。
子宮類線維腫の症状は、治療の経過中および最終のフォローアップ調査で、毎月ベースラインで、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」（Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ２００２，９９：２９０−３００）を用いて評価される。

安全性：
安全性は、検討の開始前および３月で、Ｐｉｐｅｌｌｅテスト（子宮内膜のサンプリング）により評価される。
安全性は、実験室テストによりさらに評価される。ヘモグロビンレベルの血清濃度、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）。

（患者の選択）
（被験者：被験者の数、年齢および医学的条件）
３０人の健康な女性、３０−５３歳、症候性子宮類線維腫について診断。
（登録可能な基準）
年齢：３０−５３歳。
さらなる出産に関心がない。
閉経前期の状態。
良好な全般的な健康。
子宮類線維腫について活性な症候。
非侵襲性治療に関心があった被験者。
９ｇ／ｄＬより高いヘモグロビン値。
過去６ヶ月ホルモン治療をしなかった被験者。
毎月の症候の質問に答えることに同意し、毎月と検討の完了時に超音波検査をうけることに同意した被験者。
検討の完了時にＰｉｐｅｌｌｅテストを行うことに同意した被験者。

インフォームド・コンセントを与えられそしてすべての検討事項に応ずることに同意した被験者。
被験者は、非ホルモン性避妊薬を用いる義務を負う。
最後の年から負のＰＡＰ。
（登録不可能な基準）
妊娠、または妊娠するための試み。
激しい貧血。
閉経の状態。
異常な肝臓の機能（正常の上限の１．５倍より高い肝臓の機能のテスト）。
異常な腎臓の機能（血清クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬ）。
短期間に子宮類線維腫のサイズが顕著に増大した参加者。
副腎疾患；鎌状赤血球貧血；重症の肝臓、呼吸器または腎臓の疾患；および血液凝固欠陥を含むミフェプリストンの禁忌の健康問題。

ホルモン性作用の可能性のあるステロイド、抗凝固剤、ハーブまたは植物の最近の使用。
ここ３月以内の経口避妊またはホルモン補充療法。
ここ６月以内のＧｎＲＨアナログまたはデポメドロキシプロゲステロン。
（被験者の離脱：臨床試験の中断の条件）
被験者は、以下の点により検討から離脱する。
検討している医薬に関係があると思われる深刻な有害作用を経験する。
主任研究者が主な関心をもつ。
被験者が、或る段階またはすべての段階（医薬の投与、質問、検査）において低いコンプライアンスを示し、フォローアップ検査ができない。
検討におけるすべての参加者は、最終の検討の分析に含まれる。
被験者が臨床試験を中断する理由は、行われたすべての専門医への紹介とともに、Ｓｔｕｄｙ Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｆｏｒｍに記録される。

（検討の方法）
（検討のデザイン）
（スクリーニングの方法）
被験者は、症候性子宮類線維腫の女性から集められる（合計３０人）。
インフォームド・コンセントにサインする。
被験者は、すべての登録可能な基準を満たし、登録不可能な基準を満たさない。
被験者は、病歴および家族歴について質問される。
同時に行われる治療：検討参加中になされたすべての同時に行われる治療は、ソース文書に記録される。
被験者は、かれらの最後の月経日について質問される。
膣、心臓および肺の身体的検査。
バイタルサイン：血圧、脈拍、体温。
実験室のテスト：ヘモグロビンのレベル、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）。

子宮類線維腫および子宮は、経腹壁または経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により調べられる。子宮は、３つの平面で測定され、全体積が計算される。５つの最大の子宮類線維腫が同定され、子宮類線維腫のそれぞれについて体積を計算し、結果を合計する。ベースラインの子宮の体積は、それぞれの後で測定された子宮の体積から減じられ、そして体積の変化を分析する。

（ベースライン（スクリーニングから２１日まで））
被験者は、すべての登録可能な基準を満たすが、登録不可能な基準を満たしてはならない。
同時に行われる治療：検討参加中になされたすべての同時に行われる治療は、ソース文書に記録される。
被験者は、かれらの最後の月経日について質問される。
膣、心臓および肺の身体的検査。
バイタルサイン：血圧、脈拍、体温。
妊娠反応の実施：妊娠の可能性のある女性は、検討薬剤の投与の全体において、負の血清妊娠反応を有しなければならない。
Ｐｉｐｅｌｌｅテスト（子宮内膜のサンプリング）を行う。

症状の質問の記入：質問は、来診時に記入される。子宮類線維腫の症状は、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」を用いることにより査定される。
Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅの質問は、以下のものを含む。一次スケール：１−１００のスケールで全体のクオリティー・オブ・ライフを測定し、スコアが高いほど、より良いクオリティー・オブ・ライフを示す。二次スケール：日常生活の活動、全身の懸念および不安、エネルギーおよび気分、自己抑制感、自己自覚および性的な機能に対する子宮類線維腫の認められる影響を測定する。
ミフェプリストンの投与：被験者は、１日１回投与される３３錠の膣錠を受け取る。錠剤は、多投与アプケーターを用いて投与される。

（治療のフォローアップ１−３０±３日）
同時に行われる治療：検討参加中になされたすべての同時に行われる治療は、ソース文書に記録される。
被験者は、かれらの最後の月経日について質問される。
膣、心臓および肺の身体的検査。
バイタルサイン：血圧、脈拍、体温。
実験室のテスト：ヘモグロビンのレベル、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）。

妊娠反応の実施：妊娠の可能性のある女性は、検討薬剤の投与の全体において、負の血清妊娠反応を有しなければならない。
子宮類線維腫および子宮は、経腹壁または経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により調べられる。子宮は、３つの平面で測定され、全体積が計算される。５つの最大の子宮類線維腫が同定され、子宮類線維腫のそれぞれについて体積を計算し、結果を合計する。ベースラインの子宮の体積は、それぞれの後で測定された子宮の体積から減じられ、そして体積の変化を分析する。

症状の質問の記入：質問は、来診時に記入される。子宮類線維腫の症状は、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」を用いることにより査定される。
Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅの質問は、以下のものを含む。一次スケール：１−１００のスケールで全体のクオリティー・オブ・ライフを測定し、スコアが高いほど、より良いクオリティー・オブ・ライフを示す。二次スケール：日常生活の活動、全身の懸念および不安、エネルギーおよび気分、自己抑制感、自己自覚および性的な機能に対する子宮類線維腫の認められる影響を測定する。

ミフェプリストンの投与：被験者は、１日１回投与される３３錠の膣錠を受け取る。錠剤は、多投与アプケーターを用いて投与される。
ミフェプリストンの残った錠剤の返還。
被験者は、治療中の有害な作用について質問される。

（治療のフォローアップ２−６０±３日）
同時に行われる治療：検討参加中になされたすべての同時に行われる治療は、ソース文書に記録される。
被験者は、かれらの最後の月経日について質問される。
膣、心臓および肺の身体的検査。
バイタルサイン：血圧、脈拍、体温。
実験室のテスト：ヘモグロビンのレベル、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）。
妊娠反応の実施：妊娠の可能性のある女性は、検討薬剤の投与の全体において、負の血清妊娠反応を有しなければならない。
子宮類線維腫および子宮は、経腹壁または経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により調べられる。子宮は、３つの平面で測定され、全体積が計算される。５つの最大の子宮類線維腫が同定され、子宮類線維腫のそれぞれについて体積を計算し、結果を合計する。ベースラインの子宮の体積は、それぞれの後で測定された子宮の体積から減じられ、そして体積の変化を分析する。
症状の質問の記入：質問は、来診時に記入される。子宮類線維腫の症状は、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」を用いることにより査定される。

Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅの質問は、以下のものを含む。一次スケール：１−１００のスケールで全体のクオリティー・オブ・ライフを測定し、スコアが高いほど、より良いクオリティー・オブ・ライフを示す。二次スケール：日常生活の活動、全身の懸念および不安、エネルギーおよび気分、自己抑制感、自己自覚および性的な機能に対する子宮類線維腫の認められる影響を測定する。
ミフェプリストンの投与：被験者は、１日１回投与される３３錠の膣錠を受け取る。錠剤は、多投与アプケーターを用いて投与される。

ミフェプリストンの残った錠剤の返還。
被験者は、治療中の有害な作用について質問される。
（治療のフォローアップ３−９０±３日）
同時に行われる治療：検討参加中になされたすべての同時に行われる治療は、ソース文書に記録される。
被験者は、かれらの最後の月経日について質問される。
膣、心臓および肺の身体的検査。
バイタルサイン：血圧、脈拍、体温。

実験室のテスト：ヘモグロビンのレベル、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）。
薬物動態テスト：ミフェプリストンの血清レベル（分析）。
子宮類線維腫および子宮は、経腹壁または経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により調べられる。子宮は、３つの平面で測定され、全体積が計算される。５つの最大の子宮類線維腫が同定され、子宮類線維腫のそれぞれについて体積を計算し、結果を合計する。ベースラインの子宮の体積は、それぞれの後で測定された子宮の体積から減じられ、そして体積の変化を分析する。

症状の質問の記入：質問は、来診時に記入される。子宮類線維腫の症状は、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」を用いることにより査定される。
Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅの質問は、以下のものを含む。一次スケール：１−１００のスケールで全体のクオリティー・オブ・ライフを測定し、スコアが高いほど、より良いクオリティー・オブ・ライフを示す。二次スケール：日常生活の活動、全身の懸念および不安、エネルギーおよび気分、自己抑制感、自己自覚および性的な機能に対する子宮類線維腫の認められる影響を測定する。

Ｐｉｐｅｌｌｅテスト（子宮内膜のサンプリング）を行う。
ミフェプリストンの残った錠剤の返還。
被験者は、治療中の有害な作用について質問される。
（治療のフォローアップ４／最終−１８０±７日）
膣、心臓および肺の身体的検査。
被験者は、かれらの最後の月経日について質問される。
バイタルサイン：血圧、脈拍、体温。
実験室のテスト：ヘモグロビンのレベル、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）。
薬物動態テスト：ミフェプリストンの血清レベル（分析）。

子宮類線維腫および子宮は、経腹壁または経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により調べられる。子宮は、３つの平面で測定され、全体積が計算される。５つの最大の子宮類線維腫が同定され、子宮類線維腫のそれぞれについて体積を計算し、結果を合計する。ベースラインの子宮の体積は、それぞれの後で測定された子宮の体積から減じられ、そして体積の変化を分析する。この測定を従前の測定（フォローアップ３−終点０治療）と比較する。

症状の質問の記入：質問は、来診時に記入される。子宮類線維腫の症状は、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」を用いることにより査定される。
Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅの質問は、以下のものを含む。一次スケール：１−１００のスケールで全体のクオリティー・オブ・ライフを測定し、スコアが高いほど、より良いクオリティー・オブ・ライフを示す。二次スケール：日常生活の活動、全身の懸念および不安、エネルギーおよび気分、自己抑制感、自己自覚および性的な機能に対する子宮類線維腫の認められる影響を測定する。
（来診による手順のスケジュール）

（検討薬剤および投与量）
（検討薬剤のテスト、処方および投与量）
ミフェプリストン１０ｍｇは、３ヶ月の間１日１回膣に投与される。ミフェプリストン膣錠は、ミフェプリストン１０ｍｇおよび以下の不活性成分、乳糖、澱粉、アジピン酸、重炭酸ナトリウム、ＰＶＰ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリルスルフェート、二酸化珪素を含む。
検討薬剤は、ＧＭＰに従ってＦｌｏｒｉｓにより製造される。

この検討のために選ばれたミフェプリストンの投与量（１０ｍｇ／日）は、子宮類線維腫の経口治療（投与量の範囲：５−５０ｍｇ／日）に基づく。
ミフェプリストン膣剤は、エンドメトリン膣錠（承認薬）と同じ賦形剤を含み、そのため賦形剤の安全性は既知である。
承認薬（１９９９）であるエンドメトリンの適応は、不妊の女性およびＩＶＦの治療のような場合のプロゲステロンの補充または補給とされ、毎日投与される。
（検討薬剤の包装）
膣用の多用途アプリケーターを備えたＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）製瓶。各瓶は、３３錠の膣錠を含む（１ヶ月の毎日の治療のための３０錠、予備として３錠）。

アプリケーターは、試験用薬剤とともに供給され、そして試験用瓶を受け取るときに毎月取り替えられる。
このアプリケーターは、エンドメトリン製品の一部としてイスラエルの厚生省により承認されている。
（検討薬剤の貯蔵、投薬および廃棄）
Ｂｉｏ−Ｐｒｏ Ｍｅｄｉｃａｌからの検討資材を受け取ると、目録が作成され、そして薬剤の受領記録が記入されそして出荷の受取人によりサインされる。出荷における破損品または未使用品は、検討ファイルおよび薬局のファイルに記録される。

検討薬剤は、乾燥した場所に１５−２５℃の温度範囲で貯蔵しなければならない。
研究者へ配られる検討薬剤に接触することは、研究者および研究者の検討スタッフによりコントロールされる。
参加者のそれぞれは、試験の開始時、並びに試験の終わりまで第１の月および第２の月の始めに、１瓶を受け取る。
説明責任は、病院の薬局により行われ、そしてモニターによりモニターされる。
検討の終わりに、出荷された薬剤、消費された薬剤および残った薬剤の最終の照合確認を行う。この照合確認は、薬剤確認フォームに記録し、サインおよび日付を記入する。気づいたすべての不一致は調べられ、解決されそして未使用の検討薬剤の廃棄前に記録される。適切な照合確認後、未使用の薬剤は、検討ファイルに記録されたこの作業の日に、その場で廃棄される。

薬剤の瓶には、特有の薬剤コードのラベルを付す。コードは、スクリーニングナンバー（２つのディジット０１−３０）、登録ナンバー（２つのディジット０１−３０）およびキットナンバー（１つのディジット１−３）とともに被験者のイニシャルを含む。例えばＩＴ０１０１−１。

（効力の評価）
１．子宮類線維腫（２５％以上）および子宮の減少は、治療の経過中および最終のフォローアップで、毎月ベースラインで経腹腔および経膣走査超音波検査（子宮類線維腫のサイズに応じて）により評価される。子宮は、３つの平面で測定され、そして全体積を計算する。

２．子宮類線維腫に伴う症状の改善は、治療の経過中および最終のフォローアップで、毎月ベースラインで、「Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」を用いることにより査定される。

（安全性の評価）
１．子宮の安全性（子宮内膜細胞）は、検討の開始前および３ヶ月でＰｉｐｅｌｌｅテストにより評価される。
２．ヘモグロビンレベル、肝臓の機能および腎臓の機能は、ヘモグロビンのレベル、肝臓の機能（肝臓の酵素ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ）および腎臓の機能（クレアチニンおよび尿素）の実験室のテストにより評価される。
３．副作用（例えば出血および痛み）は、症状Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅの質問により評価される。

（有害な事象）
（有害な事象の定義）
有害な事象は、それが問題の製薬製品に関係するか否かにかかわらず、製薬製品を投与された被験者におけるすべての都合の悪い医学上の現象である。
これは、被験者の状態または実験室の結果における変化を含み、その変化は、被験者の健康またはウエルビーイングに有害な作用を有するかまたは有すると思われる。

（有害な事象を明らかにする方法）
すべての被験者を、検討中そして検討後のかなりの時間、ＡＥの現象について注意してモニターすべきである。
直接観察されそして強制によらず報告されたＡＥは、すべてケース報告フォーム（ＣＲＦ）に記録されねばならない。さらに、検討の被験者のそれぞれに、治療のベースラインで、そして最終の来診（フォローアップ４）までの各クリニックの来診時に、可能なＡＥについて隠し立てのない質問をしなければならない。

以下の評価は、ＡＥに関連して研究者によりなされたものである。
事象のタイプ；深刻さ；程度；経過時間（開始−終わり）；生ずる挙動；検討製品による因果関係の可能性；有害な作用の結果。
（深刻な有害な事象の定義）
深刻な有害な事象（ＳＡＥ）は、任意の投与で以下の基準の少なくとも１つを満たす不都合な医学上の現象として定義される。
生命を脅かす；死に至る；短期または長期の入院を要する；永続性または顕著な能力障害／作業不能；先天性奇形／先天性欠損；上記に合致しないが医学的に重要とみなされるもの；他の顕著な医学的事象。

（深刻な有害な事象の報告）
ＳＡＥは、研究者により１作業日内にスポンサーへ報告されねばならない。最初の報告は、以下の情報を最低のものとして含まねばならない。
被験者の身元の確認。
治療の詳細。
有害な事象の症状／診断。
医学的事象に関する時間の明細。
始めの報告者の名前。

深刻な有害な事象の報告は、また完成され、サインされそしてスポンサーへ１作業日以内にファックスまたは郵便により直接の口頭による連絡後送られる。
上記の情報とは別に、フォローアップ報告は、また以下の情報を含むべきである。
程度の評価。
原因の評価。

ＳＡＥは、もし研究者の判断により、検討経過の結果として、または事象と検討薬剤の以前の使用との間に関連が存在するかもしれないならば、たとえ臨床検討が終わった後でも、スポンサーおよび医学モニターへ報告されねばならない。治療後の観察期間は、治療終了後９０日である。
研究者は、地域の規制に従ってＩＩＲＢ／ＩＥＣへ情報を流す責任がある。

（有害な事象後のフォローアップ期間）
ＡＥの発生後、被験者は、ＡＥが終わるか、または被験者が専門的な医学上のケアを受けそして検討薬剤とＡＥとの間の原因の可能性が洞察されるかの何れかまで、追跡されねばならない。
検討治療の間妊娠が生じたとき、被験者および子供は、妊娠全体にわたってＡＥについてモニターされるべきである。妊娠中または出産時に子供に生ずるすべてのＡＥは、報告されねばならない。
治療後の安全性の観察期間は９０日である。

（臨床データの収集）
ソース文書：臨床試験におけるすべての情報、臨床上の所見、観察または他の活動のオリジナルな記録を収集する。
ＣＲＦに必要なすべてのデータは、記録され収集される。すべての失われたデータは、説明されねばならない（ＤＣＦ）。
（モニタリング）
プロトコール、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（ＳＯＰｓ）、Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＣＰ）に従ってそして適用可能な規制要件に従って、臨床試験の進行は、実施され、記録されそして報告される。

検討の間、モニターは、試験の終わりまで、ほぼ毎月集積された検討データを検討する。最初のモニタリングは、検討開始（始めの被験者の登録）後２週間以内に行われる。モニタリングは、安全性、効力、検討の管理、科学的正当性および試験の誠実さを評価する。この責任の一部として、モニタリングのメンバーは、検討のためにかれらに渡されるデータの適切さ、完成度および正確さが検討被験者の安全性および幸福な生活の評価に十分であることについて満足すべきである。モニターは、また基準の停止に合っているか、または主任研究者がモニターに接触するような他の安全性の問題が生じているかについて、必要に応じ会合する。

（データの記録／ケース報告フォーム）
ＣＲＦは、臨床試験に登録した各被験者について完成される。研究者−スポンサーは、それぞれの完成したＣＲＦを検討し、承認しそしてサイン／日付を記入し；ＣＲＦに記載されたすべての臨床および実験室のデータが完全なものであり、正確でありそして真正であることを確実にするために、研究者−スポンサーのサインは、研究者−スポンサーの責任の証拠として働く。

ソースデータは、臨床の所見および観察、実験室およびテストのデータ、およびソース文書に含まれた他の情報である。ソース文書は、病院の医学的記録、医師またはオフィスのチャート、医師または看護師のノート、被験者の日記または評価チェックリスト、薬局の投薬記録、自動化機器からの記録されたデータなどを含むが、これらに限定されないオリジナルな記録（およびオリジナル記録の証明されたコピー）である。適用可能ならば、ＣＲＦに記録された情報は、ソース文書に記録されたソースデータに一致するだろう。

（参加者の秘密にされるプライバシー）
検討プランは、参加者のプライバシーおよび収集された情報の秘密性を保護する指示を含む。
試験の参加者から受け取った個人の詳細および結果は、プライバシーの権利により保護される情報である。研究者は、参加者の医学上の情報テスト結果が保持されている場所への接触が制限される。
被験者の名前または他の直接確認できる情報は、臨床検討結果のどんな報告、刊行物、または他のディスクロージャーに示されない。

（研究者の責任）
主任研究者は、試験箇所での臨床試験の実施および試験箇所のチームについて責任を負う。
（統計方法およびデータ分析）
（データの処理）
データの処理システムは、ＦＳＥＤＩＴ処理を含むＳＡＳ（商標）バージョン９．１（ＦＳＰおよびＡＦ製品）を使用する。
ＣＲＦは、試験箇所から収集され、そして検討モニターによりデータ処理へ送られる。ＣＲＦは入力され、そしてデータは、第２の入力の検証による二重データ入力を使用して検討データベースに入力される。テキストの項目／コメントは、１回入力され、そしてＣＲＦについて手動でチェックされる。質問は、プログラムされたチェックにより生ずるか、または手動で入力される。一度質問が品質管理により検討されると、それらは研究箇所で解決のためにモニターへ送られる。

（一般）
すべての測定された変数および誘導された母数は、個々にリストされ、そして必要に応じ、記述統計法により表にされる。記述統計法および要約の表は、サンプルのサイズ（ｎ）、分類別の変数およびサンプルのサイズの絶対的および相対的な度数、算術平均、標準偏差、変動係数（必要に応じ）、連続変数の平均に関する中位、最低および最大、百分位数および９５％のＣＩ（信頼区間）をもたらす。適用されるすべての統計テストは、両側検定であり、５％以下は統計的に有意であると考えられる。

（統計方法）
以下の統計テストは、この検討におけるデータを分析するのに使用される。
対ティ検定または順位符号検定（必要に応じ）：ベースラインからすべてのベースライン後の治療で子宮類線維腫および子宮の体積の変化の統計的有意さを検定するために適用される。

順位検定または符号付順位検定（必要に応じ）：ベースラインとすべてのベースライン後の時点との間の質問により評価される、症状および月経出血における変化の統計的有意さを検定するために適用される。
対ティ検定または順位符号検定（必要に応じ）：ベースラインからすべてのベースライン後の測定で、すべての測定された実験室のテスト（ヘモグロビン、肝臓および腎臓の機能）の変化の統計的有意さを検定するために適用される。

ＡＥのコード化は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）辞書を用いて自動的に行われる。同様に、すべての治療のコード化は、ＷＨＯ（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）Ｄｒｕｇ辞書を用いて行われる。ＳＡＥはＭｅｄＤＲＡを用いてコードされる。

適用されるすべての検定は、両側検定であり、そして５％以下のｐ値は、統計的に有意と考えられる。データは、ＳＡＳ（商標）ソフトウエアバージョン９．１（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）を使用して分析される。

（個体群統計およびベースラインのデータ）
個体群統計およびベースラインのデータは、適切な表で示され、記述統計および要約の表は、サンプルのサイズ（ｎ）、分類別の変数およびサンプルのサイズの絶対的および相対的な度数、算術平均、標準偏差、変動係数（必要に応じ）、連続変数の平均に関する中位、最低および最大、百分位数および９５％のＣＩ（信頼区間）をもたらす。

（サンプルのサイズおよび検討の検定力）
０．０５０両側有意レベルを有する１群カイ二乗検定は、サンプルのサイズが３０のとき、帰無仮説率（ＰＩ）と対立仮説率（ＰＩＩ）の間の差を検出するのに８０％の検定力を有する（効果＝２５％、ＰＩ−ＰＩＩ）。

（結論）
抗プロゲステロンであるミフェプリストンによる治療は、５−５０ｍｇの経口ミフェプリストン投与量により、子宮および子宮類線維腫の減少並びに子宮類線維腫の症状の改善を伴う。膣内のミフェプリストンの投与は、他の医学的治療の実現できる代替をもたらす非侵襲性の治療である。膣内の少ない投与量は、子宮類線維腫のサイズの減少および子宮類線維腫の症状の改善を、経口投与がなされたときよりも少ない副作用で、生じさせると予想させる。膣内の投与の特徴は、急速な取り込み、経口投与よりも低くかつ一定の血清濃度、そして肝臓機能の欠如（より低い副作用で少ない投与量を可能にする）である。

表３は、試験に使用されたミフェプリストン膣錠の分析表である。

多くの例示および態様が上述されたが、当業者は、その或る改変、追加などを理解するだろう。そのため、請求の範囲が、それらの趣旨および範囲内に、すべての改変、追加などを含むものと解釈されることを意図するものである。

１０ ミフェプリストン錠剤
２０ 挿入部
１００ アプリケーター

Claims (54)

1. ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなることを特徴とする複数の平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する異常を治療するのに有用な膣内に投与可能な錠剤。
2. 該錠剤が即時放出の形である請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
3. 該錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
4. 該錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
5. 該錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
6. 該錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
7. 該錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
8. 該錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
9. 該錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
10. 該錠剤が、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与に設定される請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
11. 該錠剤が、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与に設定される請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
12. 該錠剤が、膣内投与に好適な従来のアプリケーターによりさらにまた提供される請求項１の膣内に投与可能な錠剤。
13. ａ．複数の錠剤、
    ｂ．膣内投与用のアプリケーター、
    ｃ．該錠剤および該アプリケーターの使用説明書
    からなり、該錠剤は、ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤少なくとも１つの発泡性賦形剤からなることを特徴とする複数の平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療するのに有用なキット。
14. 該錠剤が即時放出の形である請求項１３のキット。
15. 該錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する請求項１３のキット。
16. 該錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する請求項１３のキット。
17. 該錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する請求項１３のキット。
18. 該錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する請求項１３のキット。
19. 該錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む請求項１３のキット。
20. 該錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む請求項１３のキット。
21. 該錠剤が約６−約８重量％の発泡性賦形剤を含む請求項１３のキット。
22. 該錠剤が、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与に設定される請求項１３のキット。
23. 該錠剤が、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量の投与に設定される請求項１３のキット。
24. ａ．ミフェプリストンおよび少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる混合物を製造する工程、
    ｂ．錠剤の該混合物の直打により錠剤を形成する工程
    により製造されることを特徴とするミフェプリストンを含む膣内投与用錠剤。
25. 該混合物が、
    ａ．水およびミフェプリストンからなる第１の混合物を製造して含湿ミフェプリストンが得られ、該含湿ミフェプリストンを乾燥して乾燥ミフェプリストンが得られる工程、
    ｂ．該乾燥ミフェプリストンを少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤または希釈剤と混合して第２の混合物を形成する工程
    によりさらにまた製造される請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
26. 該第１の混合物が製薬上許容できる賦形剤をさらにまた含む請求項２５の工程により製造される膣内投与用錠剤。
27. 該第２の混合物が発泡性賦形剤をさらにまた含む請求項２５の工程により製造される膣内投与用錠剤。
28. 該錠剤が、複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療するのに有用であり、該錠剤がミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
29. 該錠剤が即時放出の形である請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
30. 該錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
31. 該錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
32. 該錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
33. 錠剤が室温で水中で約３−約１５分の崩壊時間を有する請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
34. 該錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
35. 該錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
36. 該錠剤が約６−８重量％の発泡性賦形剤を含む請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
37. 該錠剤が、約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与される請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
38. 該錠剤が、約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与される請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
39. 該錠剤が、膣内投与に好適な従来のアプリケーターによりさらにまた提供される請求項２４の工程により製造される膣内投与用錠剤。
40. ａ．ミフェプリストン、少なくとも１つの非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤を含む膣内に投与可能な錠剤を得る段階、
    ｂ．該錠剤を治療上有効な投与量で膣内に投与する段階
    からなることを特徴とする子宮の異常特に複数の子宮平滑筋腫、平滑筋腫、筋腫、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症およびこれらに関連する他の異常を治療する方法。
41. 該錠剤が、
    ａ．ミフェプリストン、少なくとも１つの製薬上許容できる非発泡性賦形剤または希釈剤および少なくとも１つの発泡性賦形剤からなる混合物を製造する工程、
    ｂ．該混合物の直打により錠剤を形成する工程
    により製造される請求項４０の方法。
42. ａ．水およびミフェプリストンからなる第１の混合物を製造して含湿ミフェプリストンが得られ、該含湿ミフェプリストンを乾燥して乾燥ミフェプリストンが得られる工程、
    ｂ．該乾燥ミフェプリストンを少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤または希釈剤と混合して第２の混合物を形成する工程
    により該混合物がさらにまた製造される請求項４１の方法。
43. 該第２の混合物が少なくとも１つの発泡性賦形剤をさらにまた含む請求項４１の方法。
44. 該錠剤が即時放出の形である請求項４０の方法。
45. 該錠剤が膣内で約１５分より短い崩壊時間を有する請求項４０の方法。
46. 該錠剤が膣内で約１５−約６０分の崩壊時間を有する請求項４０の方法。
47. 該錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する請求項４０の方法。
48. 該錠剤が室温で水中で約３分より短い崩壊時間を有する請求項４０の方法。
49. 該錠剤が、約０．１−約５０ｍｇのミフェプリストンおよび約５−約１２重量％の発泡性賦形剤を含む請求項４０の方法。
50. 該錠剤が約５−約２０ｍｇのミフェプリストンを含む請求項４０の方法。
51. 該錠剤が約６−８重量％の発泡性賦形剤を含む請求項４０の方法。
52. 該方法が、該錠剤を約５−約３０ｍｇのミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与する段階をさらにまた含む請求項４０の方法。
53. 該方法が、該錠剤を約５ｍｇより少ないミフェプリストンの１日あたり単位投与量で投与する段階をさらにまた含む請求項４０の方法。
54. 該方法が、該錠剤を膣内投与に好適な従来のアプリケーターにより適用する段階をさらにまた含む請求項４０の方法。

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