CN1846703A - 米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于计划生育和生殖健康方面的米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法。该米非司酮阴道给药制剂由米非司酮或米非司酮固体脂质纳米粒等作为主剂，以制备药用凝胶制剂或膜制剂的基质为赋型剂，同时加入渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、溶剂、水等药学上可接受的成分组成，可制成凝胶剂、膜剂等的剂型。该制剂制备方法简单、使用方便、与药用部位亲和力强、粘附性好、滞留时间长，药物可通过阴道黏膜吸收进入局部或全身血液循环，避免了口服药物的首过效应和胃肠道反应，提高了生物利用度、降低了用药剂量、减少了毒副作用和痛苦刺激，拓展了米非司酮药物新的给药途径。

Description

米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法

所属领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于计划生育和生殖健康方面的米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法。

背景技术：

米非司酮(Mifepristone)是由法国Roussel-Uclaf公司于1982年研制成功(原代码Ru-486)的一种具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性的口服经胃肠道吸收的药物。米非司酮最初作为终止早孕药物在临床推广使用，其有效性及安全性已得到证实。随着对其认识的加深，目前米非司酮现已广泛用于计划生育和生殖健康中，例如：终止(早、中、晚期)妊娠、紧急避孕及一些妇科疾病的治疗中，如：子宫肌瘤、异常子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等方面，并取得了一定的效果，逐渐成为在妇科各临床专业广泛应用的重要药物治疗手段。另据报道，米非司酮还具有一定的杀精子作用。然而，该药现均为口服制剂，而米非司酮经胃肠道吸收、肝脏代谢，发生首过作用，其生物利用度仅为30-40％，并不同程度的存在着胃肠道反应，如：恶心、厌食、呕吐以及头晕、乏力和下腹痛等不适感。而阴道给药制剂，使用时可直接将其置于阴道内并通过阴道黏膜吸收进入局部或全身血液循环。阴道具有丰富的毛细血管和淋巴管，且阴道没有明显的神经末梢，给药时的痛苦刺激小、药物利用度高、毒副作用小，是有效的药物缓释部位。然而，米非司酮药物目前一直无阴道给药制剂，因此在计划生育和生殖健康方面使用本发明提供的米非司酮阴道给药制剂必将具有广阔的市场前景。该米非司酮阴道给药制剂的发明也为米非司酮药物在计划生育和生殖健康中的应用提供了新的剂型，同时也提供了新的给药途径。

发明内容：

本发明的目的是提供一种米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法。

本发明由主剂、赋型剂(药物基质或载体)、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、溶剂、水等药学上可接受的成分组成。依据制备方法的不同，可将其制成：凝胶剂、膜剂等的剂型。

本发明米非司酮阴道给药制剂的组成如下，在本发明所述的范围内对其组成之成份及含量进行调整也在本发明内。

组成                                  含量(重量％)

主剂                                  0.005-60

赋型剂(药物基质或载体)                0.1-95

防腐剂                                0-5

渗透促进剂                            0.1-10

pH调节剂                              调节pH值为3-6的量

表面活性剂                            0-20

溶剂                                  1-70

水                                    余量

本发明中所述的主剂包括：米非司酮、米非司酮固体脂质纳米粒等；

本发明中所述的赋型剂为药用凝胶剂、膜剂等剂型的赋型剂(药物基质或载体)，其包括：聚羧乙烯(卡波姆)、淀粉类衍生物(羧甲基淀粉钠、羟乙基淀粉、预胶化淀粉)、羧甲基纤维素、纤维素衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或LS-HPC即低取代度的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、黄原胶等合成或天然聚合物之一或混合；

本发明中所述的渗透促进剂包括：氮酮类如月桂氮卓酮，萜类如薄荷醇、冰片等；

本发明中所述的pH调节剂包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、三乙醇胺和/或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸等；

本发明中所述的防腐剂是选自下列：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲(乙、丙)酯等中的一种或一种以上的混合物；

本发明中所述的溶剂是采用二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙二醇、丙三醇等中的一种或一种以上的混合物；

本发明中所述的表面活性剂为的非离子型表面活性剂，如：聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、司盘-20、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯(10)单月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯或己酸月桂酸甘油酯中的一种或一种以上。

本发明米非司酮阴道给药制剂的制备方法及步骤如下：

1、将称量好的主剂溶于溶剂中制成主剂溶液，或将主剂、表面活性剂溶于溶剂中制成主剂溶液；

2、将称量好的赋型剂(药物基质或载体)加水使之充分溶胀，加入防腐剂、渗透促进剂等所需辅料、以及上述1步骤的主剂溶液，使之均匀混合，用PH调节剂调节使其PH值为3-6，加水至总量，搅拌均匀，脱泡、制成凝胶制剂，进行质量鉴定，使每ml凝胶剂含米非司酮为1-300mg，鉴定合格后，即得米非司酮阴道给药凝胶制剂；

3、将称量好的赋型剂(药物基质或载体)加水使之充分溶胀，加入防腐剂、渗透促进剂等所需辅料、以及上述1步骤的主剂溶液，加水至总量，搅拌使之混合均匀，脱泡、涂膜、干燥、脱膜、切片，制成膜制剂，进行质量鉴定，使每片膜含米非司酮为1-300mg，鉴定合格后，即得米非司酮阴道给药膜制剂；

本发明所述的米非司酮阴道给药制剂具有如下的优点：(1)与药用部位亲和力强、粘附性好、滞留时间长；(2)可广泛应用于计划生育和生殖健康中；(3)可有效地避免肝脏的首过效应，提高其生物利用度；(4)可有效地避免药物对人体胃肠道的刺激及副反应；(5)可有效地避免胃肠道对药物的降解作用；(6)可有效地避免药物对肝脏带来的损害；(7)为米非司酮药物的应用提供了新的剂型与给药途径。

具体实施方式：

下面的实施例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1：

取乙醇30g，加入米非司酮25g，搅拌使溶解。取聚羧乙烯(卡波姆)10g加入水800g搅拌使充分溶胀，加入月桂氮卓酮20g、尼泊金甲酯1.8g，以及上述已溶解的米非司酮溶液，均匀混合，用三乙醇胺调节使其PH值为4，加入水至1000g，搅拌均匀、脱泡。取样进行质量鉴定，合格后分装即得米非司酮阴道给药凝胶制剂。

实施例2：

取乙醇50g，加入米非司酮50g，搅拌使溶解。取羟丙基甲基纤维素15g、聚羧乙烯(卡波姆)5g加入水800g搅拌使溶胀，加入月桂氮卓酮30g、尼泊金甲酯1.8g，以及上述已溶解的米非司酮溶液，均匀混合，用三乙醇胺调节使其PH值为4，加入水至1000g，搅拌均匀、脱泡。取样进行质量鉴定，合格后分装即得米非司酮阴道给药凝胶制剂。

实施例3：

取乙醇30g，加入米非司酮固体脂质纳米粒20g，搅拌使溶解。取聚羧乙烯(卡波姆)5g、海藻酸10g加入水800g搅拌使溶胀，加入月桂氮卓酮15g、尼泊金甲酯1.5g，以及上述已溶解的米非司酮固体脂质纳米粒溶液，均匀混合，用三乙醇胺调节使其PH值为4，加入水至1000g，搅拌均匀、脱泡。取样进行质量鉴定，合格后分装即得米非司酮阴道给药凝胶制剂。

实施例4

取乙醇20g，加入米非司酮15g、司盘-207g搅拌使溶解。取羟丙基甲基纤维素20g、聚羧乙烯(卡波姆)5g加入水300g搅拌使溶胀，加入月桂氮卓酮3g、丙三醇50g，以及上述已溶解的米非司酮溶液，加入水至500g，搅拌均匀，脱泡、涂膜、干燥、脱膜、切片，取样进行质量鉴定，合格后分装即得米非司酮阴道给药膜制剂。

实施例5：

取乙醇25g，加入米非司酮20g，搅拌使溶解。取聚乙烯醇40g、聚羧乙烯(卡波姆)10g加入水320g搅拌使溶胀，加入月桂氮卓酮3g、丙三醇25g，以及上述已溶解的米非司酮溶液，加入水至总量500g，搅拌均匀，脱泡、涂膜、干燥、脱膜、切片，取样进行质量鉴定，合格后分装即得米非司酮阴道给药膜制剂。

实施例6：

取乙醇20g，加入米非司酮固体脂质纳米粒10g，搅拌使溶解。取聚乙烯醇30g、海藻酸20g加入水300g搅拌使溶胀，加入月桂氮卓酮2g、丙三醇25g，以及上述已溶解的米非司酮固体脂质纳米粒溶液，加入水至总量500g，搅拌均匀、脱泡、涂膜、干燥、脱膜、切片，取样进行质量鉴定，合格后分装即得米非司酮阴道给药膜制剂。

Claims (3)

1、米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法，其特征在于该米非司酮阴道给药制剂的组成为(含量，重量％)：

组成                      含量(重量％)

主剂                      0.005-60

赋型剂(药物基质或载体)    0.1-95

防腐剂                    0-5

渗透促进剂                0.1-10

pH调节剂                  调节pH值为3-6的量

表面活性剂                0-20

溶剂                      1-70

水                        余量

2、根据权利要求1所述的米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法，其特征在于所述主剂包括：米非司酮、米非司酮固体脂质纳米粒等；所述的赋型剂为药用凝胶剂、膜剂等剂型的赋型剂(药物基质或载体)，其包括：聚羧乙烯(卡波姆)、淀粉类衍生物(羧甲基淀粉钠、羟乙基淀粉、预胶化淀粉)、羧甲基纤维素、纤维素衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或LS-HPC即低取代度的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、黄原胶等合成或天然聚合物之一或混合；所述的渗透促进剂包括：氮酮类如月桂氮卓酮，萜类如薄荷醇、冰片等；所述的pH调节剂包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、三乙醇胺和/或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸等；所述的防腐剂是选自下列：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲(乙、丙)酯等中的一种或一种以上的混合物；所述的溶剂是采用二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙二醇、丙三醇等中的一种或一种以上的混合物；所述的表面活性剂为的非离子型表面活性剂，如：聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、司盘-20、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯(10)单月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯或己酸月桂酸甘油酯中的一种或一种以上。

3、根据权利要求1所述的米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法，其特征在于该米非司酮阴道给药制剂可制备成凝胶剂、膜剂等的剂型，其制备方法如下：

(1)、按本发明米非司酮阴道给药制剂组成称量，将主剂溶于溶剂中制成主剂溶液，或将主剂、表面活性剂溶于溶剂中制成主剂溶液；

(2)、将称量好的基质加水使之充分溶胀，加入防腐剂、渗透促进剂等所需辅料、以及上述(1)步骤的主剂溶液，使之均匀混合，用PH调节剂调节使其PH值为3-6，加水至总量，搅拌均匀，脱泡，制成凝胶制剂，进行质量鉴定，使每ml凝胶剂含米非司酮为0.1-300mg，鉴定合格后，即得米非司酮阴道给药凝胶制剂；

(3)、将称量好的基质加水使之充分溶胀，加入防腐剂、渗透促进剂等所需辅料、以及上述(1)步骤的主剂溶液，加水至总量，搅拌使之混合均匀，脱泡、涂膜、干燥、脱膜、切片，制成膜制剂，进行质量鉴定，使每片膜含米非司酮为0.1-300mg，鉴定合格后，即得米非司酮阴道给药膜制剂。