JPWO2008105441A1 - リン吸収抑制活性を有するポリアミノ酸化合物及びリン吸収抑制剤 - Google Patents

リン吸収抑制活性を有するポリアミノ酸化合物及びリン吸収抑制剤 Download PDF

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Abstract

下記一般式（Ｉ）で表される水溶性ポリアミノ酸化合物又はその塩。この化合物は、生体中のリン吸収に対する抑制効果を有し、水溶性である新規化合物である。（式中、Ｒ１〜Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、Ｒｘ−［Ａ］ｐ−（式中、Ａは連結基、ｐは０又は１を表し、Ｒｘはアミノカルボン酸残基等）等）を表し、Ｘ及びＹは同一でも異なっていてもよく、それぞれ−Ｎ−又は−ＣＨ−を表し、ｍ及びｎは同一でも異なっていてもよく、それぞれ２〜７の整数を表し、ｍが２のとき、Ｘは−ＣＨ−を表し、ｍが３以上のとき、複数のＸ−Ｒ６は同一でも異なっていてもよいがＮ−Ｒ６が隣接することはなく、ｎが２のとき、Ｙは−ＣＨ−を表し、ｎが３以上のとき、複数のＹ−Ｒ７は同一でも異なっていてもよいがＮ−Ｒ７が隣接することはない。）

Description

本発明は、ポリアミン骨格を有し、デンドリマー型化合物などを含む、リン吸収抑制活性を有するポリアミノ酸化合物、及び該化合物を含有する生体中のリン吸収抑制剤に関するものである。
（発明の背景）
ポリリジン又は架橋剤により架橋されたポリリジンを有効成分とする経口リン吸着剤及び食品が提案されている（特許文献１）。この経口リン吸着剤は、過剰摂取等されたリンを消化管内で吸着し、当該リンの糞中への排泄を促進させる作用に優れており、特に、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば高リン血症、腎不全、骨粗鬆症等の患者のリン摂取を緩和することができ、その予防及び治療用の医薬として有用であると記載されている。
一方、種々の世代のデンドリマー型ポリ（L-リジン）を合成して、その遺伝子形質転換試薬としての特性を調べた研究が報告されている（非特許文献１）。この研究では、ヘキサメチレンジアミンを出発コアとし、これにL-リジンを縮合させてデンドリマー型ポリ（L-リジン）を合成しているが、得られたポリ（L-リジン）が、生体中のリン吸収の抑制効果を有することについては全く記載されていない。
特開２００３−３３６５１号公報 Bioconjugate Chem. 13 (2002), pp. 510−517
本発明は、生体中のリン吸収に対する抑制効果を有し、水溶性である新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記リン吸収の抑制効果を有する新規化合物を含有するリン吸収抑制剤を提供することを目的とする。
本発明は、分子中にアミノ窒素原子を少なくとも３つ有する特定の構造のポリアミンを骨格とし、これにアミノ酸などを縮合させると、上記課題を解決できる化合物が得られるとの知見に基づいてなされてものである。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される水溶性化合物又はその塩を提供する。
Figure 2008105441
（式中、
Ｒ１〜Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アミジノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、又はＲｘ−［Ａ］ｐ−（式中、Ａは連結基、ｐは０又は１を表し、Ｒｘはアミノカルボン酸残基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、又は式（ＩＩ）を示し、
Figure 2008105441
（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｂはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、Ｒ８〜Ｒ１１は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アミジノ基、アミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、Ｒｙ−［Ａ１］ｑ−（式中、Ａ１は連結基、ｑは０又は１を表し、Ｒｙはアミノカルボン酸残基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基を表す。）））
を表し、
Ｘ及びＹは同一でも異なっていてもよく、それぞれ−Ｎ−又は−ＣＨ−を表し、
ｍ及びｎは同一でも異なっていてもよく、それぞれ２〜７の整数を表し、
ｍが２のとき、Ｘは−ＣＨ−を表し、ｍが３以上のとき、複数のＸ−Ｒ６は同一でも異なっていてもよいがＮ−Ｒ６が隣接することはなく、
ｎが２のとき、Ｙは−ＣＨ−を表し、ｎが３以上のとき、複数のＹ−Ｒ７は同一でも異なっていてもよいがＮ−Ｒ７が隣接することはない。）
本発明は、又、上記化合物又はその塩を含有するリン吸収抑制剤を提供する。
架橋型のポリマーは、水に溶けにくく、経口投与により生体内で水分などを吸収して膨潤する傾向にあり、便秘などを引き起こす蓋然性が高いが、本発明の化合物は非架橋型の水溶性化合物であるので、使用しやすいばかりではなく、経口投与により生体内で膨潤する傾向が少なく、消化管障害が少なく、便秘などを引き起こしにくいとの利点がある。
一般式（Ｉ）及び（II）中、置換基を有してもよいアミノアルキル基、及び置換基を有してもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基があげられる。これらは直鎖でも分岐鎖を有していてもよい。これらの置換基としては、塩素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基などがあげられる。
一般式（II）中、アリール基としては、フェニル基、ナフタレン基などが挙げられ、このうち、フェニル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、ヘテロ原子として、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を環中に含む５員環又は６員環基が好ましく、例えば、チオフェニル基、ピリジル基、ピリミジン基、ピリダジニル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、４員環〜６員環のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。置換基を有してもよいアミノアルキル基、及び置換基を有してもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基があげられる。これらは直鎖でも分岐鎖を有していてもよい。これらの置換基としては、塩素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基などがあげられる。
一般式（Ｉ）及び（II）中、アミノカルボン酸残基としては、各種アミノ酸残基、各種アミノ酸の重合体残基、グアニジノ酢酸残基などがあげられる。より具体的には、リジン、アルギニン、ジアミノブタン酸、オルニチンなどの塩基性脂肪族アミノ酸、グリシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、バリン、ロイシンなどの脂肪族モノアミノモノカルボン酸、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンなどの芳香族アミノ酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸などの単独、又はこれらの重合体の残基があげられる。これらのうち塩基性脂肪族アミノ酸自体又はこれらのホモポリマーやコポリマーの残基が好ましく、特に、炭素数が５〜８（最も好ましくは５又は６）の塩基性脂肪族アミノ酸自体又はこれらのホモポリマーやコポリマーの残基が好ましい。ホモポリマーやコポリマーの残基の場合には、２〜６のアミノ酸、特に２〜４のアミノ酸が重合したものの残基が好ましい。アミノ酸の重合は、α位のアミノ基とカルボン酸基を介して重合したα型ポリマーでも、それ以外のβ、γ、δあるいはε位のアミノ基とカルボン酸基を介して重合したβ、γ、δあるいはε型ポリマーのいずれであってもよい。
又、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基を有するアミノカルボン酸残基に、さらに、塩基性脂肪族アミノ酸、脂肪族モノアミノカルボン酸残基及び酸性アミノ酸残基からなる群から選ばれる少なくとも１つの非環状アミノ酸残基が結合してなるポリアミノ酸残基であるコポリマーも好ましい。このコポリマーとしては、アリール基又はヘテロアリール基を有するアミノカルボン酸が、フェニルアラニン又はトリプトファンであり、シクロアルキル基を有するアミノカルボン酸がシクロヘキシルアラニンであり、ポリアミノ酸残基の外側末端がフェニルアラニン残基、トリプトファン残基及びシクロヘキシルアラニン残基以外である脂肪族アミノ酸であるのが好ましい。例えば、フェニルアラニン残基に１つ又は２つ以上のオルニチン、リジン、ジアミノブタン酸、バリン又はロイシンが結合してなり、ポリアミノ酸残基の外側末端がフェニルアラニン残基以外のものがあげられる。このようなポリアミノ酸残基としては、一般式（Ｉ）中の主鎖の窒素原子、ＸやＹに、連結基Ａを介して、又は介さずに、結合するのがフェニルアラニン残基（ポリアミノ酸残基の１番目）であるのが好ましいが、フェニルアラニン残基に２つ以上のオルニチン、リジン、ジアミノブタン酸、バリン又はロイシンが結合する場合には、ポリアミノ酸残基の内部（２番目以降）にフェニルアラニン残基が位置しているのも好ましい。尚、フェニルアラニン残基の例として説明したが、トリプトファン残基及びシクロヘキシルアラニン残基の場合も同様である。
フェニルアラニン残基、トリプトファン残基及びシクロヘキシルアラニン残基に結合する非環状アミノ酸の数は、フェニルアラニン残基などの残基１つ当り、１〜５個であるのが好ましく、特に１、２又は３個であるのが好ましい。
上記アミノ酸は、Ｌ体、Ｄ体、Ｄ／Ｌ体のいずれでも良いが、Ｌ体が好ましい。
連結基Ａ、Ａ１としては、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、または、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキレン基であり、その炭素原子の１〜１０個は−Ｏ−、または−ＮＲａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−で置き換えられていても良く（式中Ｒａは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す。）、特にＡ、Ａ１は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−が好ましい。又、炭素数１〜６のアルキレン基が好ましく、特に炭素数１〜３のアルキレン基が好ましい。これらのアルキレン基は置換基を有していてもよい。置換基の例としては、上述したものがあげられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１又はＲ２の一方が水素原子で、他方がＲｘ−［Ａ］ｐ−、Ｒ４又はＲ５の一方が水素原子で、他方がＲｘ−［Ａ］ｐ−である化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、複数有る−Ｘ（Ｒ６）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ６）−と−Ｎ（Ｒ６）−の組み合わせである上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、複数有る−Ｙ（Ｒ７）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ７）−と−Ｎ（Ｒ７）−の組み合わせである上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、複数有る−Ｘ（Ｒ６）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ６）−と−Ｎ（Ｒ６）−の組み合わせであり、及び/又は複数有る−Ｙ（Ｒ７）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ７）−と−Ｎ（Ｒ７）−の組み合わせであり、これらからもたらされる主鎖中の−Ｎ−の数が１〜４である上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、複数有る−Ｘ（Ｒ６）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ６）−であり、複数有る−Ｙ（Ｒ７）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ７）−である上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、Ｒｘがアミノ酸残基、ｐが０を表す上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ７の全てが同時に水素原子とはならない上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが、Ｒｘ−［Ａ］ｐ−（式中、Ｒｘのアミノカルボン酸残基が、アリール基又はヘテロアリール基を有するアミノカルボン酸残基に、さらに、塩基性脂肪族アミノ酸、脂肪族モノアミノカルボン酸残基及び酸性アミノ酸残基からなる群から選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が結合してなるポリアミノ酸残基である）である上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、アリール基又はヘテロアリール基を有するアミノカルボン酸が、フェニルアラニン又はトリプトファンであり、ポリアミノ酸残基の外側末端がフェニルアラニン残基及びトリプトファン残基以外である上記化合物が好ましい。
又、一般式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが、Ｒｘ−［Ａ］ｐ−であり、Ｒｘが、式（ＩＩ）の基（式中、Ｂはアリール基、Ｒ８〜Ｒ１１の少なくとも１つはＲｙ−［Ａ１］ｑ−（式中、Ａ１は連結基、ｑは０又は１を表し、Ｒｙはアミノカルボン酸残基又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を表す）、ｐが１である上記化合物が好ましい。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される水溶性化合物又はその塩には、下記の化合物Dab-Am-4及びCAS No 154487-83-9の化合物やこれらの塩を含まないのが好ましい。
Dab-Am-4
Figure 2008105441
CAS No 154487-83-9
Figure 2008105441
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の分子量は特に限定されるものではないが、５００〜２,０００,０００の範囲と広範囲のものを使用することができ、好ましくは５００〜３,０００である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩の形態をとることができる。そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩等の無機塩や、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、などの有機酸塩をあげることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、非特許文献１に記載された合成方法に準じて容易に製造することができる。
例えば、スペルミン(spermine:SPM)、スペルミジン(spermidine:SPD)、テトラエチレンペンタミン(TEPA)、ペンタエチレンヘキサミン(PEHA)などを出発コアとし、これにアミノ酸などを縮合させて合成する。
合成条件としては、例えば、出発コアとして、例えば、スペルミン等と、保護アミノ酸に対して、溶媒として、例えば、ジメチルホルムアミド（DMF）等を用い、縮合剤として、例えば、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（HBTU）等を用い、添加剤として、例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等を用い、塩基として、例えば、トリエチルアミン（TEA）等を用いて縮合反応を行うことにより、スペルミンに対して４当量の保護アミノ酸が縮合した化合物が合成出来る。適当な条件で脱保護を行うことにより、デンドリマー型化合物を合成した。一連の反応を繰り返し行うことにより、第二世代、第三世代のデンドリマー型化合物が合成可能であり、また、保護基を種々使い分けることにより、置換位置の異なるデンドリマー型化合物も合成出来る。
本発明の経口リン吸収抑制剤は、上記化合物を含有する。この経口リン吸収抑制剤は、経口投与形態であるのが好ましく、医薬品の形態や食品の形態であるのが特に好ましい。
本発明の経口リン吸収抑制剤は、特に、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば、高リン血症、腎不全、骨粗鬆症等の患者に対してリン摂取を緩和することができ、その予防及び治療用の医薬として極めて有用なものである。
本発明の経口リン吸収抑制剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物を通常の方法により各種の形態に加工することで製造できる。本発明の経口リン吸収抑制剤の形状は任意でよく、板状やフィルムのような平板状であってもよく、また粒子状であってもよく、例えば、固体状物、液状物、乳化状物、ペースト状物、ゼリー状物等の形態に加工して、医薬品として、また食品として製造することができる。
すなわち、本発明の経口リン吸収抑制剤は、医薬品の他に、食品として有効に適用することができる。本発明のリン吸収抑制剤には、そのまま直ちに食品として摂取し得るものとして、また、その他調理して摂取し得るもの、あるいは食品製造用のプレミックスされた材料として提供することができる。
本発明の経口リン吸収抑制剤を含有する食品としては、固形状、粉末状、顆粒状、固形状のいずれの形態であってもよい。具体的には、例えば、ビスケット、クッキー、ケーキ、スナック、煎餅などの各種の菓子類、パン、粉末飲料（粉末コーヒー、粉末ココアなど）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
また、液状、乳化状、ペースト状、ゼリー状のものとしては、ジュース、炭酸飲料、乳酸菌飲料などの各種の飲料を挙げることができるが、これらに限定されない。なかでも、好ましくはペースト状、ゼリー状のものをあげることができる。
本発明の経口リン吸収抑制剤を、特に医薬品として使用する場合には、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤等の形態である通常の製剤とすることができる。これらの製剤は、適宜製剤学的に許容される他の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤等の担体と共に、常法にしたがって、製剤化することができる。
また、甘味剤、着色剤等を添加して服用させることもできる。これらの製剤化にあたっては、日本薬局方の製剤総則に記載の方法によって行うことができる。
本発明の経口リン吸収抑制剤において、有効成分として使用する一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、そのリンの吸着能を標準として、１日約１〜２０ｇ程度、好ましくは、２〜１０ｇ程度を摂取するのがよく、一般的には、１日３回毎食直前に服用する有効成分の含有量を設定し、その用量を摂取する製剤として設計すればよい。
以下本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は以下の実施例にのみ限定されるものではない。
先ず、実施例で用いる化合物の略語を次に示す。
ＴＦＡ：トリフルオロアセチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
Z：ベンジルオキシカルボニル基
ＤＣＨＡ:ジシクロヘキシルアミン
ＨＢＴＵ：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート
ＨＡＴＵ：(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート)
HCTU：(2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート)
ＨＯＢt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
ＣＤＩ: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
ＳＰＭ:スペルミン
ＳＰＤ：スペルミジン
DETA：ジエチレントリアミン
TETA:トリエチレンテトラミン
TEPA：テトラエチレンペンタミン
TAA：トリス（２−アミノエチル）アミン
ＤＭＦ:ジメチルホルムアミド
ＧＡＡ:グアニジノ酢酸
Dab:ジアミノブタン酸
Ａｐｅ：５−アミノペンタン酸
Cha：シクロヘキシルアラニン
実施例１ SPM(Lys)4 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 2g(3.78mmol)、HBTU 1.4g(3.78mmol)、HOBt・H2O 580mg(3.78mmol)にDMF 19mlを加え撹拌溶解した。その溶液にスペルミン201mg(0.947mmol)、TEA 580μl(4.16mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後に酢酸エチル、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。得られた酢酸エチル相を0.1規定塩酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用い乾燥させ濾別した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 807mg(0.53mmol) (収率 56%)
MS(ESI) m/z 758[M+2H]2+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物807mg(0.53mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。
MS(ESI) m/z 358[M+2H]2+
1H NMR(D2O): δ1.25-1.9(m,32H),2.8-3.0(m,8H),3.0-3.7(m,12H),3.8-3.9(m,2H),
4.2-4.4(m,2H)
工程３．脱塩、塩酸塩化
陽イオン交換樹脂Amberlite IRA910を1規定水酸化ナトリウム水溶液で置換した後、洗液が中性になるまでミリポア水で置換した。その樹脂に工程２で得られた化合物の水溶液をチャージし、液性が中性になるまでミリポア水を流した。得られた水溶液を凍結乾燥した後、18重量％の塩酸塩になるように塩酸を加え、再度凍結乾燥することにより目的物を得た。
収量 231mg(0.32mmol) (収率 100%)
1H NMR(D2O):δ1.1-1.8(m, 32H), 2.4-2.6(m,8H), 3.0-3.7(m,16H)
実施例２ SPM(Lys)12 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 3g(5.75mmol)、HBTU 2.18g(5.75mmol)、HOBt・H2O 881mg(5.75mmol)にDMF 20mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例１工程2で得られた中間体 1.17g(0.719mmol)、TEA 580μl(4.16mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
MS(ESI) m/z 1116[M+3H]3+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収率1.12g(0.21mmol) (収率 30% 2steps)
MS(ESI) m/z 871[M+2H]2+
1H NMR(D2O): δ1.1-1.9(m,80H),2.8-3.5(m,32H),3.75-3.95(m,8H),4.1-4.2(m,4H)
工程３．塩酸塩化
工程2で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
1H NMR(D2O):δ1.1-1.9(m, 80H), 2.4-2.6(m,16H), 2.8-3.4(m,28H),4.0-4.15(m,4H)
実施例３ SPM(Lys)4(Arg)8 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(TFA)OH 2.4g(7.37mmol)、HBTU 2.8g(7.37mmol)、HOBt・H2O 1.13g(7.37mmol)にDMF40mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例１工程2で得られた中間体 1.5g(0.922mmol)、TEA 1.26ml(9.03mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理、精製し、中間体を得た。
収率1.17g(0.37mmol) (収率 40%)
MS(ESI) m/z 1066[M+3H]3+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物 1.17g(0.36mmol)に炭酸ナトリウム1.55g(14.7mol)を加え、メタノール8ml、水2mlの混合溶媒に溶解し室温で一晩撹拌後、炭酸カリウム2.03g (14.7mol)を添加し室温でさらに一晩撹拌した。不溶物を濾別、得られた濾液を塩酸で中和した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収率312mg(0.12mmol) (収率 26%)
工程３．グアニジノ化
工程２で得られた化合物 312mg(0.12mmol)をアセトニトリル7ml、メタノール3mlの混合溶媒に溶解させた。先の溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩166mg(1.13mmol)、TEA 313μl(2.25mmol)を加え室温で二晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 228mg(0.062mmol) (収率 48%)
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物228mg(0.062mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。続いて、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 122mg(0.062mmol) (収率 定量的)
MS(ESI) m/z 983[M+2H]2
1H NMR(D2O): δ1.2-1.8(m,64H),2.9-3.4(m,44H),3.8-4.1(m,4H)
実施例４ SPM(Orn)4 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(TFA)OH 2g(6.09mmol)、HATU 2.3g(6.09mmol)、HOAt 829mg(6.09mmol)にDMF 30mlを加え撹拌溶解した。その溶液にスペルミン317mg(1.52mmol)、TEA 933μl(6.7mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 628mg(0.42mmol) (収率 28%)
MS(ESI) m/z 722[M+2H]2+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物644mg(0.44mmol)にメタノール8mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム1.9g(17.8mmol)、水2mlを加え55℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後不溶物を濾別、濾液を塩酸水溶液を用い中性に合わせた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 588mg(0.38mmol) (収率 87%)
MS(ESI) m/z 530[M+2H]2+
1H NMR(D2O):δ1.3(s,36H),1.4-1.8(m,24H),2.8-3.0(m,8H),3.0-3.9(m,12H),4.8-4.9(m,2H),4.2-4.4(m,2H)
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物420mg(0.27mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、中間体を得た。
工程４．脱塩、塩酸塩化
工程３で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 161mg(0.24mmol) (収率 88%)
MS(ESI) m/z 330[M+2H]2+
1H NMR(D2O):δ1.2-1.8(m,24H),2.4-2.6(m,8H),3.0-3.7(m,16H)
実施例５ SPM(Arg)4 塩酸塩
工程１．グアニジノ化
実施例４工程２で得られた化合物 320mg(0.21mmol)をアセトニトリル2ml、メタノール1mlの混合溶媒に溶解させた。先の溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩124mg(0.84mmol)、TEA 234μl(1.68mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 213mg(0.12mmol) (収率59%)
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物 213mg(0.12mmol)にトリフルオロ酢酸2mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 104mg(0.12mmol) (収率100%)
1H NMR(D2O):δ1.4-1.8(m,24H),3.0-3.8(m,24H)
実施例６ SPM(Lys)6 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Lys(TFA)OH 1.73g(5.06mmol)、HBTU 1.92g(5.06mmol)、HOBt・1水和物774mg(5.06mmol)、N1,N12-ジトリフルオロアセチルスペルミン・2トリフルオロ酢酸塩1.5g(2.41mmol)にDMF23ml、TEA834μl(6.03mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 430mg
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物 430mg(0.41mmol)にメタノール2mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸一ナトリウム1.75g(17.8mmol)、水2mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製をすることにより中間体を得た。
収量 350mg
工程３ 縮合
Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 663mg(1.26mmol)、HATU 479mg(1.26mmol)、HOAt 171mg(1.26mmol)、工程２で得られた化合物350mg(0.31mmol)にDMF6ml、TEA261μl(1.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、0.1M塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製をすることにより中間体を得た。
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られたに水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。続いて、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物(218mg)を得た。
MS(ESI) m/z 486.4 [M+2H]2+.
実施例７ SPM(Lys)6 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Lys(Boc)OH DCHA 0.755g、HOBt・1水和物0.22gをDMF5mlに溶解させ、そこへHBTU 0.55g、TEA0.22mlを加え、５分撹拌した。さらにジベンジル １，４−ブタンジイルビス［（３−アミノプロピル）カルバメート］0.33 gのDMF溶液２ｍｌを加え、終夜撹拌した。定法に従い後処理した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100／0〜80／20）で精製し、中間体を得た。
収量：0.71ｇ
工程２ 脱保護、脱塩、縮合
工程１で得られた化合物を、塩化メチレン：トリフルオロ酢酸＝１：１混合溶媒６ｍｌを加え１時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣を陰イオン交換樹脂Amberlite ＩＲＡ−９１０を用いて脱塩した。
得られた化合物、Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 0.84g（1.60mmol）、HOBt・1水和物0.24g（1.60mmol）、HBTU0.61g（1.60mmol）、TEA0.28ml（2.00mmol）をDMF3mlに溶解させ、終夜撹拌した。定法に従い後処理した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100／0〜80／20のグラジエント系）で精製した。得られた化合物に48％HBr酢酸溶液５ｍｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を留去した後、実施例１工程１と同様の方法で逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、目的物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
収量 0.331g
工程３ 脱塩、塩酸塩化
工程２で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 ０．２１ｇ
1H−NMR（D2O）δ: 4.06−4.12（m, 2H）,3.60−3.70（m,8H）,2.79−3.12（m,40H）, 1.15-1.86(m, 80H)
MS(ESI) m/z 870[M+2H]2+
実施例８ SPM(Orn)12 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(Boc)OH 1.47g(4.44mmol)、HBTU 1.68g(4.44mmol)、HOBt 681mg(4.44mmol)にDMF 10mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例４工程３で得られた化合物860mg(0.55mmol)、TEA 760μl(5.44mmol)を加え室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
MS(ESI) m/z 740[M+3H]3+
工程２．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製後、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 320mg(0.094mmol) (収率 17% 2steps)
1H NMR(D2O):δ1.3-1.9(m,64H),2.8-3.6(m,28H),3.8-4.2(m,12H)
実施例９ SPM(Orn)4 塩酸塩
工程１ 縮合
ジベンジル １，４−ブタンジイルビス［（３−アミノプロピル）カルバメート］0.227g(0.48mmol)、Boc-Orn(TFA)Orn(TFA)OH 573g(1.01mmol)、HBTU 382mg(1.01mmol)、HOBt 155mg(1.01mmol)にDMF10ml、TEA0.27ml(1.92mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物にメタノール30mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム816mg(7.68mmol)、水6mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物をメタノール30ml、触媒量の10％Pd／Cを加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
工程４ 脱保護、脱塩
工程３で得られた化合物にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。続いて、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物(148mg)を得た。
実施例１０ SPM(Lys)2(Orn)2 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Lys(Boc)OH DCHA 1.06g（2.00mmol）、CDI 0.32g（2.00mmol）を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、１時間室温で撹拌した。そこへスペルミン0.20g（1.00mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより得られた化合物を陰イオン交換樹脂Amberlite ＩＲＡ−９１０を用いて脱塩した。
収量：0.32ｇ（0.37ｍｍｏｌ）
工程２ 縮合
Boc-Orn(Boc)OH 0.25ｇ（0.75mmol）、HATU0.28g（0.75mmol）、HOAt0.10g（0.75mmol）をDMF２ｍｌに溶解し、TEA0.13ml（0.93mmol）を加えた。５分撹拌した後、工程１で得られた化合物0.32g（0.37mmol）を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を含むフラクションを回収し、凍結乾燥し中間体を得た。
収量：0.20g
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物0.20gを塩化メチレン：トリフルオロ酢酸＝１：１混合溶媒５ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶媒を留去した後逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、中間体を得た。
収量：定量的
工程４ 脱塩、塩酸塩化
工程３で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量：101mg
1H−NMR（D2O）: 1.20−1.90（m,28H）, 2.78−3.95（m,20H）,4.00−4.30（m,2H）
MS(ESI) m/z 687[M+H]+
実施例１１ SPM(Lys)8 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 5.3g(10.1mmol)、HATU 3.84g(10.1mmol)、HOAt 1.37g(10.1mmol)、N1,N12-ジトリフルオロアセチルスペルミン・2トリフルオロ酢酸塩2.0g(4.82mmol)にDMF30ml、TEA1.67ml(12.1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸10mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程３ 縮合
工程２で得られた化合物、Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 1.73g(3.28mmol)、HATU 1.25g(3.28mmol)、HOAt 446mg(3.28mmol)にDMF15ml、TEA952μl(6.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 840mg
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物 840mg(0.72mmol)にメタノール4mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム3.0g(28.9mmol)、水4mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 700mg
工程５ 縮合
工程４で得られた化合物(400mg)、Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 238mg(0.45mmol)、HATU 172mg(0.45mmol)、HOAt 61mg(0.45mmol)にDMF8ml、TEA94μl(0.68mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 385mg
工程６ 脱保護
工程５で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程７ 脱塩、塩酸塩化
工程６で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 133mg
MS(ESI) m/z 614.6 [M+2H]2+.
実施例１２ SPM(Lys)6 塩酸塩
工程１ 脱保護
実施例１１工程４で得られた化合物(300mg)にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程２ 脱塩、塩酸塩化
工程１で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 124mg
MS(ESI) m/z 486.4 [M+2H]2+.
実施例１３ SPM(Orn)2(Lys)2 塩酸塩
実施例10工程１でBocLys(Boc)OH DCHAを用いる代わりにBocOrn(Boc)OHを用い、実施例10工程2でBocOrn(Boc)OHを用いる代わりにBocLys(Boc)OH DCHAを用い、実施例10と同様の操作を行うことで目的物を得た。
収量：308mg
1H-NMR(D2O)δ: 1.25-1.90(m, 28H), 2.79-3.90(m, 20H),4.15-4.30(m, 2H)
MS(ESI) m/z 687[M+H]+
実施例１４ SPM(Orn)8 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(Boc)OH 1.17g(3.53mmol)、HATU 1.34g(3.53mmol)、HOAt 480mg(3.53mmol)にDMF 12mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例４の工程２と同様の操作で合成した化合物 935mg(0.88mmol)、TEA 541μl(3.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 758mg(0.32mmol) (収率 37%)
工程２．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程１で得られた化合物 800mg(0.34mmol)にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 346mg(0.31mmol) (収率 89%)
1H NMR(D2O):δ1.2-1.8(m, 40H),2.4-2.6(m, 8H),2.9-3.4(m,26H),3.5-3.8(m,2H)
実施例１５ SPM(Lys)8 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Lys(TFA)OH 13.9g(40.6mmol)、HBTU 15.4g(40.6mmol)、HOBt 6.2g(40.6mmol)、スペルミン2g(9.90mmol)にDMF30ml、TEA8.82ml(8.82mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 1.6g
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物 850mg(0.57mmol)にメタノール5mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム2.4g(22.7mmol)、水5mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 800mg
工程３ 縮合
工程２で得られた化合物、BocLys(TFA)OH 982mg(2.87mmol)、HATU 1.09g(2.87mmol)、HOAt 390mg(2.87mmol)にDMF15ml、TEA595μl(4.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 920mg
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物 920mgにメタノール50mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム10g、水40mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 880mg
工程５ 脱保護
工程４で得られた化合物(300mg)にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程６ 脱塩、塩酸塩化
工程５で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 135mg
MS(ESI) m/z 614.6 [M+2H]2+.
実施例１６ SPM(Lys)8 塩酸塩
工程１ 脱保護
実施例15工程１で得られた化合物(750mg)にトリフルオロ酢酸10mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程２ 縮合
工程１で得られた化合物、BocLys(Boc)OH・DCHA 1.06g(2.0mmol)、HATU 760mg(2.0mmol)、HOAt 272mg(2.0mmol)にDMF15ml、TEA415μl(3.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 970mg
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物 920mgにメタノール70mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム10g、水40mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程５ 脱塩、塩酸塩化
工程４で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 330mg
MS(ESI) m/z 614.6 [M+2H]2+.
実施例１７ SPM(Orn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(Boc)OH 997mg(3.0mmol)とCDI 486mg(3.0mmol)をジクロロメタン8mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。その溶液にスペルミン303mg(1.5mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 1.14g(1.3mmol) (収率 87%)
MS(ESI) m/z 831[M+H]+
工程２．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程１で得られた化合物370mg(0.35mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。続いて、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 150mg(0.35mmol) (収率 定量的)
MS(ESI) m/z 431 [m+H] +
実施例１８ SPM(Arg)2 塩酸塩
工程１ 縮合
Z−Arg(NO2)−OH 1.41g（4.00mmol）、CDI 0.65g（4.00mmol）を塩化メチレン10ml、DMF3ml中１時間撹拌し、スペルミン0.40g（2mmol）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量：0.38g（0.41mmol）
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物をメタノール10ml、濃塩酸50μl、触媒量の10％Pd／Cを加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。触媒を一度濾別した後、反応を仕込み直し終夜撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
工程３ 脱塩、塩酸塩化
工程２で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量：111mg
1H−NMR（D2O）: δ3.87−3.92（m,2H）,2.98−3.26（m,16H）,1.42−1.88（m,16H）
MS(ESI) m/z 259[M+2H]2+
実施例１９ SPM(Arg)2(Lys)2 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(TFA)OH 4.84g(14.8mmol)、CDI 2.39g(14.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。スペルミン1.49g(7.4mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 3.7g(3.53mmol) (収率 48%)
工程２．縮合
Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 1.05g(2.0mmol)、HATU 760mg(2.0mmol)、HOAt 272mg(2.0mmol)にDMF12mlを加え溶解した溶液に、工程１で得られた化合物 1.05g(1.0mmol)、TEA 306μl(2.2mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 488mg(0.33mmol) (収率 33%)
MS(ESI) m/z 740[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物 488mg(0.33mmol)にメタノール8mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム1.39g(13.2mmol)、水2mlを加え55℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後不溶物を濾別、濾液に塩酸水溶液を添加し中性に合わせた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 321mg(0.24mmol) (収率 75%)
MS(ESI) m/z 644[M+2H]2+
工程４．グアニジノ化
工程３で得られた化合物321mg(0.24mmol)をメタノール3mlに完全溶解させた。その溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩73mg(0.5mmol)、TEA 139μl(1.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 296mg(0.17mmol) (収率74%)
MS(ESI) m/z 686[M+2H]2+
工程５．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程４で得られた化合物296mg(0.17mmol) にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 131mg(0.17mmol) (収率 100%)
1H NMR(D2O):δ1.0-1.8(m, 28H),2.4-2.55(m, 4H),2.8-3.7(m, H),3.8-3.9(m,20H)
実施例２０ SPM(Lys)12 塩酸塩
工程１ 縮合
実施例１５工程４で得られた化合物(2g)、BocLys(TFA)OH 1.35g(3.94mmol)、HATU 1.5g(3.94mmol)、HOAt 536mg(3.94mmol)にDMF50ml、TEA415μl(5.92mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 475mg
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸10mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程３ 縮合
工程２で得られた化合物、BocLys(TFA)OH 271mg(0.79mmol)、HATU 302mg(0.79mmol)、HOAt 108mg(0.79mmol)にDMF10ml、TEA164μl(1.19mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 500mg
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物 500mgにメタノール30mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム10g、水20mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 380mg
工程５
脱保護工程４で得られた化合物にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程６ 脱塩、塩酸塩化
工程５で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 202mg
MS(ESI) m/z 580.9 [M+3H]3+, 436.0 [M+4H]4+.
実施例２１ SPM(Gly)4 塩酸塩
工程１．縮合
BocGlyOH 1.01g(5.79mmol)、HBTU 2.2g(5.79mmol)、スペルミン293mg(1.45mmol)にDMF30ml、TEA0.89ml(6.37mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 285mg(0.34mmol) (収率 24%)
工程２．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程１で得られた化合物を285mg(0.34mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 132mg(0.30mmol) (収率 89%)
1H NMR(D2O):δ1.35-1.55(m,4 H),1.55-1.8(m, 4H),3.0-3.5(m, 20H)
実施例２２ SPM(Orn)8 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Orn(TFA)Orn(TFA)OH 6.38g(11.9mmol)、HATU 4.5g(11.9mmol)、HOAt 1.6g(11.9mmol)、スペルミン600mg(2.96mmol)にDMF80ml、TEA2.5ml(2.50mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.57g
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物にメタノール90mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム10g、水40mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 1.65g
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程４ 脱塩、塩酸塩化
工程３で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 875mg
MS(ESI) m/z 558.4 [M+2H]2+, 372.6 [M+3H]3+, 279.8 [M+4H]4+.
実施例２３ SPM(Lys)2(Arg)2 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Lys(Boc)OH・DCHA 2.11g(4.0mmol)とCDI 648mg(4.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。その溶液にスペルミン417mg(2.0mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 910mg(0.84mmol) (収率 42%)
1H NMR(D2O):δ1.2-1.8(m, H),2.9-3.0(t, H),3.8-4.0(m, H)
工程２．縮合
Boc-Orn(TFA)OH 328mg(1.0mmol)、HATU 380mg(1.0mmol)、HOAt 136mg(1.0mmol)にDMF 5mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程１で合成した化合物430mg(0.5mmol)、TEA 153μl(1.1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。次いで、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 154mg(0.1mmol) (収率 20%)
MS(ESI) m/z 740[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物514mg(0.34mmol)をメタノール12ml、水3mlの混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム1.47g(13.9mmol)を加え55℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後不溶物を濾別、濾液に塩酸水溶液を添加し中性に合わせた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 349mg(0.26mmol) (収率 78%)
MS(ESI) m/z 644[M+2H]2+
工程４．グアニジノ化
工程３で得られた化合物349mg(0.26mmol)をアセトニトリル4ml、メタノール1mlの混合溶媒に溶解した。その溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩77mg(0.53mmol)、TEA 147μl(1.06mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 288mg(0.17mmol) (収率69%)
MS(ESI) m/z 686[M+2H]2+
工程５．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程４で得られた化合物288mg(0.21mmol)をトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 151mg(0.19mmol) (収率 93%)
1H NMR(D2O):δ1.0-1.8(m, 28H),2.35-2.5(m, 4H),2.8-3.45 (m, 20H),3.5-3.7(m,2H)
実施例２４ SPM(Arg)2 塩酸塩
工程１．保護
スペルミン1.04g(5mmol)をDMF 5mlに溶解し、tブチルフェニルカーボネート2076μl(11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、氷浴を用い0℃に冷却した反応液に塩酸水溶液を加え、pH3に調整した。ジクロロメタンで不純物を抽出した後水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整、次いでジクロロメタンで目的物を逆抽出をした。硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾別し得られた濾液を減圧下留去して表題化合物を得た。
収量 1.98g(4.9mmol) (収率 98%)
MS(ESI) m/z 403 [M+H] +
工程２．SPM(Boc) 2[Boc-Orn(TFA)]2の合成
Boc-Orn(TFA)OH 656mg(2.0mmol)、HATU 760mg(2.0mmol)、HOAt 272mg(2.0mmol)にDMF 15mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物 402mg(1.0mmol)、TEA 306μl(2.2mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い表題化合物を得た。
収量 416mg(0.4mmol) (収率 40%)
MS(ESI) m/z 1024 [M+H] +
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物546mg(0.53mmol)をメタノール12mlで完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム2.26g(21.3mmol)、水3mlを加え55℃で一晩撹拌した。反応終了後、不溶物を濾別し得られた濾液を塩酸水溶液を用いて中性に調整した。減圧が溶媒を留去、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い表題化合物を得た。
収量 330mg(0.3mmol) (収率 58%)
MS(ESI) m/z 832 [M+H] +
工程４．グアニジノ化
工程３で得られた化合物330mg(0.3mmol)をアセトニトリル3ml、メタノール1mlの混合溶媒に溶解し、その溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩91mg(0.62mmol)、TEA 173μl(1.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い表題化合物を得た。
収量 276mg(0.24mmol) (収率 80%)
MS(ESI) m/z 458 [M+2H] 2+
工程５．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程４で得られた化合物 276mg(0.29mmol)にトリフルオロ酢酸4mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 117mg(0.24mmol) (収率 定量的)
1H NMR(D2O): δ1.3-1.95(m,14H),2.7-3.5(m,16H) ,3.6-3.8(m,2H)
実施例２５ SPM(GAA)4 塩酸塩
工程１．グアニジノ化、脱塩、塩酸塩化
実施例２１工程２で得られた化合物のTFA塩 824mg(0.93mmol)をアセトニトリル5ml、メタノール5mlの混合溶媒に溶解した。その溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩550mg(3.75mmol)、TEA 1.04ml(7.51mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 632mg(0.59mmol) (収率64%)
MS(ESI) m/z 300[ M +2H]2+
1H NMR(D2O):δ1.35-1.55(m, 4H),1.55-1.8(m, 4H),3.05-3.3(m, 12H),3.87 (s,4H),4.05 (s,4H)
実施例２６ SPM(Ape)4 塩酸塩
工程１．縮合
BocApeOH 1.26g(5.79mmol) 、HBTU 2.2g(5.79mmol)、スペルミン293mg(1.45mmol)にDMF30ml、TEA0.89ml(6.37mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 666mg(0.34mmol) (収率 46%)
工程２．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程１で得られた化合物を666mg(0.34mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 159mg(0.20mmol) (収率 59%)
実施例２７ SPM(Lys)9 塩酸塩
工程１ N-{3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-ブチルアミノ]-プロピル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成
(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(4-{t-ブトキシカルボニル-[3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-プロピル]-アミノ}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.7g(4.52mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液にトリフルオロ酢酸(12mL)を加え、室温で20時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、水を加え凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収率 定量的
1H NMR(DMSO):δ1.62 (4H, m), 1.86(4H, m), 2.91(10H, m), 3.29(2H, q, J=6.7Hz), 7.95-9.60(5H, m)
MS(ESI) m/z 299(M+H)+
工程２ BocLys(Boc)Lys[BocLys(Boc)]OMe
BocLys(Boc)OH DCHA 18.12g、HOBt １水和物5.24gの混合物にDMF50mlを加え、溶解した。そこへ、HBTU13.00g、TEA 7.2ml、リジンメチルエステル２塩酸塩4.00gを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、定法に従い後処理、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3:MeOH=99:1〜85:15）で精製し、目的物を得た。
収量：7.70g
工程３ BocLys(Boc)Lys(BocLys(Boc))OH
工程１で得られた化合物を、テトラヒドロフラン３０ｍｌ、メタノール１５ｍｌ、水１５ｍｌに溶解し、そこへ水酸化リチウム１水和物０．５１ｇを加え、室温で２時間撹拌した。おおよそ半分の溶媒を留去した後、定法に従い後処理、溶媒を留去することで目的物を得た。
収量：6.78g
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-2.13(m, 54H), 2.85-3.25(m, 6H), 4.10-5.05(m, 3H), 6.20-6.50(m, 3H), 7.35-7.85(m, 3H)
MS(ESI): m/z 803 [M+H]+
工程４ 縮合
工程１で得られた化合物 1.71g(2.68mmol)、工程3で得られた化合物6.46g (8.04mmol)、HATU 3.06g(8.04mmol)、HOAt 1.09g(8.04mmol) のDMF 50mL溶液にTEA 3.74mL(26.8mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 3.14g(1.18mmol) (収率 44%)
MS(ESI) m/z 885(M+3H)3+
工程５ 脱保護
工程４で得られた化合物3.12g(1.18mmol)の水(20mL)およびメタノール(50mL)の混合液に、炭酸ナトリウム3gを加え、室温にて4時間撹拌した。メタノールで洗いこみながら、不溶物をろ過により除去し、減圧下メタノールを留去した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 1.65g(0.65mmol) (収率 55%)
MS(ESI) m/z 853(M+3H)3+
工程６ 脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程５で得られた化合物601mg(0.225mmol)のジクロロメタン5mL溶液にトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温にて2時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、次いで、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 246mg(0.184mmol) (収率 82%)
1H NMR(D2O):δ1.12-1.80 (62H, m), 2.40-2.90(14H, m), 2.95-3.40(22H, m), 3.75-4.20(3H, m)
MS(ESI) m/z 453(M+3H)3+
実施例２８ SPM(Orn)12 塩酸塩
工程１ BocOrn(TFA)Orn(TFA)Orn(TFA)OBn
BocOrn(TFA)OH 2.91g(8.88mmol)、N-メチルモルホリン 1.02ml(9.32mmol)、THF 6ml、DMF 60mlの混合物に、−４０℃の冷却下、クロロ蟻酸イソブチル 1.12ml(9.32mmol)のTHF (6ml)溶液を滴下した。同じ温度にて１時間撹拌した後、H-Orn(TFA)Orn(TFA)OBn・塩酸塩 5g(8.88mmol)、N-メチルモルホリン 1.95ml(17.8mmol)のDMF(20ml)溶液を加え、室温にて、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、0.1M塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 7.0g
工程２ BocOrn(TFA)Orn(TFA)Orn(TFA)OH
工程１で得られた化合物に、10%パラジウム炭素(50%水分含有) 1.5g、メタノール(100ml)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、表題化合物を得た。
収量 6.2g
工程３ 縮合
Boc-Orn(TFA)Orn(TFA)Orn(TFA)OH 6.2g(8.29mmol)、HATU 3.15g(8.29mmol)、HOAt 1.13g(8.29mmol)、スペルミン419mg(2.07mmol)にDMF50ml、TEA2.5ml(14.4mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、0.1M塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 900mg
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物にメタノール80mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム10g、水40mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 573mg
工程５ 脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程４で得られた化合物にトリフルオロ酢酸10mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。次いで実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 260mg
MS(ESI) m/z 524.8 [M+3H]3+, 393.8 [M+4H]4+.
実施例２９ SPM(Lys)12 塩酸塩
工程１ 縮合
実施例１５工程４で得られた化合物(2.75g)、BocLys(TFA)OH 1.86g(5.44mmol)、HATU 2.07g(5.44mmol)、HOAt 740mg(5.44mmol)にDMF60ml、TEA1.13ml(8.16mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.5g
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物 2.5gにメタノール80mlを加え完全溶解させた。その溶液に炭酸ナトリウム10g、水40mlを加え室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 1.92g
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物にトリフルオロ酢酸10mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
収量 定量的
工程４ 脱塩、塩酸塩化
工程３で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 940mg
MS(ESI) m/z 580.9 [M+3H]3+, 436.0 [M+4H]4+.
実施例３０ SPM(Orn)2(Arg)2 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(TFA)OH 908mg(2.76mmol)、HATU 1.05g(2.76mmol)、HOAt 376mg(2.76mmol)にDMF 11mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例１７工程１で得られた化合物1.14g(1.3mmol)、TEA 424μl(3.04mmol)を加え室温で一晩撹拌した。実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 829mg(0.56mmol) (収率 41%)
MS(ESI) m/z 726[M+2H]2+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物829mg(0.57mmol) をメタノール10ml、水2.5mlの混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム2.4g(22.8mmol)を加え55℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後不溶物を濾別、濾液に塩酸水溶液を添加し中性に合わせた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 659mg(0.43mmol) (収率 77%)
MS(ESI) m/z 630[M+2H]2+
工程３．グアニジノ化
工程２で得られた化合物878mg(0.59mmol) をアセトニトリル4ml、メタノール1mlの混合溶媒に溶解した。その溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩173mg(1.18mmol)、TEA 329μl(2.36mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 848mg(0.53mmol) (収率91%)
MS(ESI) m/z 672[M+2H]2+
工程４．脱保護、脱塩、塩酸塩化
工程３で得られた化合物848mg(0.53mmol) にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 357mg(0.47mmol) (収率 90%)
1H NMR(D2O):δ1.2-1.8(m, 24H),2.4-2.5(m, 4H),2.85-3.5(m, 18H) ,3.6-3.75(m,2H)
実施例３１ SPD(Orn)3 塩酸塩
工程１．縮合
実施例１工程１のBoc-Lys(Boc)OH・DCHA をBoc-Orn(TFA)OH に、また、スペルミンをスペルミジンに変更することにより、中間体を得た。
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物800mg(0.74mmol)をメタノール9ml、水3mlの混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム3.1g(29.7mmol)を加え55℃で一晩撹拌した。反応終了後、不溶物を濾別し得られた濾液を塩酸水溶液を用いて中性に調整した。減圧が溶媒を留去、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し目的物を得た。
収量 507mg(0.44mmol) (収率 60%)
MS(ESI) 789 [M+H] +
工程３．脱保護・脱塩
工程２で得られた化合物200mg(0.17mmol) にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。続いて実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 86mg(0.17mmol) (収率 定量的)
MS(ESI) 489 [M +H] +
実施例３２ SPD(Arg)3 塩酸塩
工程１．グアニジノ化
実施例３１工程２で得られた化合物 300mg(0.26mmol)をアセトニトリル1ml、メタノール4mlの混合溶媒に溶解し、その溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシ-アミジン塩酸塩116mg(0.79mmol)、TEA 222μl(1.59mmol)を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製、凍結乾燥することにより目的物を得た。
収量 215mg(0.16mmol) (収率 63%)
MS(ESI) 472 [M +2H] 2+
工程２．脱保護・脱塩・塩酸塩化
工程１で得られた化合物215mg(0.16mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。続いて実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 112mg(0.15mmol) (収率 91%)
1H NMR(D2O): δ1.3-1.8(m,18H),2.8-3.95(m,17H)
実施例３３ SPD(Orn)2塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Orn(Boc)OH 9.95g(6mmol)とCDI 4.86g(6mmol)をジクロロメタン150mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。その溶液にスペルミジン2.35ml(3mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し中間体を得た。
収量 5.2g(10.7mmol) (収率 71%)
工程２．脱保護・脱塩・塩酸塩化
工程１で得られた化合物250mg(0.28mmol)にトリフルオロ酢酸3mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いで、実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的物を得た。
収量 124mg(0.28mmol) (収率 定量的)
1H NMR(D2O): δ1.4-1.85(m,14H),2.8-3.4(m,12H) ,3.8-3.9(m,2H)
実施例３４ TETA(Orn)2[Orn(Orn)2]2 TFA塩
工程１．縮合
Z-Orn(Z)OH 1.6g（4.00mmol）、CDI 648mg（4.00mmol）をジクロロメタン8mlに溶解し、１時間室温で撹拌した。そこへトリエチレンテトラミン298μl（2.00mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより目的化合中間体を得た。
収量：1.29g（1.12mmol） (収率 56%)
MS(ESI) m/z 911[M+H]+
工程２ 縮合
Boc-Orn(Boc)OH 832mg（2.5mmol）、HATU 949mg（2.5mmol）、HOAt 340mg（2.5mmol）をDMF8mlに溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物1.29g（1.12mmol）、TEA1.03ml（7.3mmol）を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の操作をし中間体を得た。
収量：1.15g(0.72mmol) (収率 65%)
MS(ESI) m/z 770[M+2H]2+
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物1.15g(0.72mmol)をトリフルオロ酢酸4ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣に水を加え化合物を溶解した後、凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：定量的
工程４ 縮合
Boc-Orn(Boc)OH 1.1g（3.28mmol）、HATU 1.25g（3.28mmol）、HOAt 448mg（3.28mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程3で得られた化合物820mg（0.72mmol）、TEA1.35ml（9.71mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.45g(0.60mmol) （収率 81%)
MS(ESI) m/z 1198[M+2H]2+
工程５ 脱保護
工程４で得られた化合物1.45g(0.60mmol)に10％Pd/C 145mgを加え、メタノール8mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.04g(0.45mmol) （収率 75%)
MS(ESI) m/z 930[M+2H]2+
工程６ 脱保護
工程５で得られた化合物1.04g(0.45mmol)をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収量：768mg(0.31mmol) （収率 70%)
MS(ESI) m/z 530[M+2H]2
1H NMR(D2O): δ1.4-1.95(m,32H),2.85-4.0(m,36H)
実施例３５ TETA[Orn(Dab)2]4 TFA塩
工程１．縮合
Z-Orn(Boc)OH 15.35g（41.9mmol）、CDI 6.8g（41.9mmol）をジクロロメタン200mlに溶解し、１時間室温で撹拌した。そこへトリエチレンテトラミン3.13ml（21mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行った。
Z-Orn(Boc)OH 4.5g（12.3mmol）、HATU 4.7g（12.3mmol）、HOAt 1.67g（12.3mmol）をDMF30mlに溶解した。その溶液に工程3で得られた化合物4.7g（5.58mmol）、TEA3.3ml（23.7mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、得られた残渣に10％Pd/Cを加え、メタノール100mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：2.76g(2.75mmol)
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物730mg(0.5mmol)をトリフルオロ酢酸4ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣に水を加え化合物を溶解した後、凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程３．縮合
Boc-Dab(Boc)OH・DCHA 2.1g（4.4mmol）、HATU 1.66g（4.4mmol）、HOAt 598mg（4.4mmol）をDMF12mlに溶解した。その溶液に工程２で得られた化合物820mg（0.72mmol）、TEA1.88ml（13.5mmol）を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収率：992mg(0.22mmol) (収率 44% 2steps)
MS(ESI) m/z 1002[M+3H]3+
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物992mg(0.22mmol)をトリフルオロ酢酸4ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収率：699mg(0.21mmol) (収率 98%)
MS(ESI) m/z 468[M+3H]3+
1H NMR(D2O): δ1.4-1.7(m,16H),2.05-2.25(m,16H),2.95-3.8(m,36H),3.8-4.3(m,12H)
実施例３６ TETA[Orn(Orn)2]2(Orn)2 TFA塩
工程１．縮合
Boc-Orn(Boc)OH 1.33g（4.00mmol）、CDI 648mg（4.00mmol）をジクロロメタン8mlに溶解し、１時間室温で撹拌した。そこへトリエチレンテトラミン298μl（2.00mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.31g（1.3mmol） (収率 65%)
MS(ESI) m/z 775[M+H]+
工程２ 縮合
Z-Orn(Z)OH 1.15g（2.89mmol）、HATU 1.1g（2.89mmol）、HOAt 393mg（2.89mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物1.31g（1.3mmol）、TEA 1.19ml（8.54mmol）を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の処理を行い中間体を得た。
収量：1.35g(0.87mmol) （収率 67%)
MS(ESI) m/z 770[M+2H]2++
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物1.35g(0.87mmol)をトリフルオロ酢酸4ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し得られた残渣に水を加え化合物を溶解した後、凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程４ 縮合
Boc-Orn(Boc)OH 1.27g（3.83mmol）、HATU 1.45g（3.83mmol）、HOAt 521mg（3.83mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程3で得られた化合物991mg（0.87mmol）、TEA 1.57ml（11.3mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.63g(0.67mmol) （収率 78% 2steps)
MS(ESI) m/z 1198[M+2H]2+
工程５ 脱保護
工程４で得られた化合物1.63g(0.67mmol)に10％Pd/C 163mgを加え、メタノール8mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.15g(0.50mmol) （収率 75%)
MS(ESI) m/z 930[M+2H]2+
工程６ 脱保護
工程５で得られた化合物1.15g(0.50mmol)をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収量：1.27g(0.52mmol) （収率 87%)
MS(ESI) m/z 530[M+2H]2+
1H NMR(D2O): δ1.375-1.95(m,32H),2.8-3.0(m,12H),3.0-3.7(m,16H),3.8-3.9(t,2H),3.9-4.0(t,2H),4.05-4.2(m,2H),4.35-4.45(m,2H)
実施例３７ TETA(PheOrn)2(OrnOrn)2 塩酸塩
工程１ 縮合
CDI 0.97g(6.0mmol)、Z-L-Phe-OH 1.79g(6.0mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、30分室温で撹拌した。そこへトリエチレンテトラミン 0.447ml(3.0mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：2.1g(2.24mmol, 75%)
工程２ 縮合
Z-Orn(Boc)-OH 1.64g(4.48mmol)、HOAt 0.67g(4.48mmol),HATU 1.87g(4.48mmol)をDMF 15mlに溶解し、TEA 1.25ml を加え、10分撹拌した。そこへ工程１で得られた化合物(2.1g)を加え、終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.50g
工程３ 脱保護および縮合
工程２で得られた化合物をメタノール 30ml に溶解し、触媒量の10％Pd/C存在下,水素雰囲気中で水素添加を行った。反応終了を確認後、Pd/Cを濾別、溶媒を留去し残渣を得た。Boc-Orn(Boc)-OH 1.53g (4.61mmol),HOAt 0.69g(4.61mmol),HATU 1.93g(4.61mmol)をDMF 10ml に溶解し、TEA 0.8ml を加え、10分撹拌した。そこへ先に得られた残渣を加え、終夜室温で撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物をトリフルオロ酢酸 20mlに溶解し、２時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程５ イオン交換および塩酸塩化
実施例１工程３と同様の操作をし、目的化合物を得た。
収量：0.82g
1H NMR(D2O)δ：7.15-7.41(m, 10H), 4.44-4.62(m, H), 3.88-4.13(m, 4H), 2.63-3.77(m, 28H), 1.54-2.02(m, 24H)
MS(ESI) m/z 1112 [M+H]+
実施例３８ TETA(Orn)2[Orn(Orn)2]2 塩酸塩
工程１．イオン交換および塩酸塩化
実施例３４で得られた化合物を実施例１の工程３と同様の操作をすることにより、目的化合物を得た。
収量 339mg(0.27mmol)
1H NMR(D2O): δ1.4-1.8(m,32H),2.8-3.0(m,12H),3.0-4.0(m,24H)
実施例３９ TETA[Orn(Orn)2]2(Orn)2 塩酸塩
工程１．イオン交換および塩酸塩化
実施例３６で得られた化合物を実施例１の工程３と同様の操作をすることにより、目的化合物を得た。
収量 614mg(0.49mmol)
1H NMR(D2O): δ1.35-1.8(m,32H),2.8-3.0(m,12H),3.0-3.7(m,20H),3.7-4.0(m,2H),4.1-4.3(m,2H)
実施例４０ TETA(Phe-δOrnOrn)4 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Phe-OH 2.6g（8.8mmol）、HATU 3.3g（8.8mmol）、HOAt 1.2g（8.8mmol）をDMF15mlに溶解した。その溶液にトリエチレンテトラミン298μl（2.0mmol）、TEA 3.0ml（22.0mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.07g(0.84mmol) （収率 42%)
MS(ESI) m/z 636[M+2H]2+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物1.07g(0.84mmol)に10％Pd/C 107mgを加え、メタノール15mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：757mg(0.58mmol) （収率 70%)
MS(ESI) m/z 735[M+H]+
工程３．縮合
Boc-Orn(Z)OH 1.20g（2.79mmol）、HATU 1.06g（2.79mmol）、HOAt 381mg（2.79mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程２で得られた化合物757mg（0.58mmol）、TEA 975μl（6.99mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.13g(0.48mmol) （収率 84%)
MS(ESI) m/z 1064[M+2H]2+
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物1.13g(0.48mmol)に10％Pd/C 113mgを加え、メタノール6mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：841mg(0.37mmol) （収率 77%)
MS(ESI) m/z 796[M+H]+
工程５．縮合
Boc-Orn(Z)OH 663mg（1.8mmol）、HATU 689mg（1.8mmol）、HOAt 246mg（1.8mmol）をDMF 8mlに溶解した。その溶液に工程４で得られた化合物841mg(0.37mmol)、TEA 630μl（4.52mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.01g(0.31mmol) （収率 84%)
MS(ESI) m/z 996[M+3H]3+
工程６．脱保護
工程５で得られた化合物1.01g(0.31mmol)に10%Pd/C 101mgを加え、メタノール10mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：679mg(0.21mmol) （収率 68%)
MS(ESI) m/z 817[M+3H]3+
工程７．脱保護
工程６で得られた化合物679mg(0.21mmol)をトリフルオロ酢酸4ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：585mg(0.19mmol) （収率 92%)
MS(ESI) m/z 824[M+2H]2+
工程８．イオン交換および塩酸塩化
工程７で得られた化合物585mg(0.19mmol)を実施例１の工程３と同様の操作をすることにより、目的化合物を得た。
収量 376mg(0.18mmol)
1H NMR(D2O): δ1.3-1.85(m,32H),2.6-3.25(m,28H),3.6-3.95(m,8H),7.0-7.4(m,20H)
実施例４１ TETA[Orn(Dab)2]4 塩酸塩
工程１．イオン交換および塩酸塩化
実施例３５で得られた化合物を実施例１の工程３と同様の操作をすることにより、目的化合物を得た。
収量 301mg(0.18mmol) （収率 98%)
1H NMR(D2O): δ1.3-2.0(m,32H),2.6-3.25(m,28H),3.6-3.95(m,8H),7.0-7.4(m,20H)
実施例４２ TETA(TyrOrn)2(OrnOrn)2 TFA塩
実施例３７において、工程１で使用したZ-L-Phe-OHをZ-L-Tyr(tBu)-OHに変更し、工程１〜４と同様の操作を行い目的化合物を得た。
MS(ESI) m/z 1157 [M+H]+
1H NMR (D2O)δ：6.97-7.31(m,4H), 6.69-6.78(m, 4H), 4.28-4.53(m,4H), 3.54-3.91(m, 4H), 2.60-3.54(m, 28H), 1.51-1.93(m, 24H)
実施例４３ TETA(PheOrn)2[Orn(Orn)Orn]2 塩酸塩
工程１ 脱保護、および縮合
実施例３７工程２で得られた化合物1.36g(0.97mmol)をトリフルオロ酢酸 20mlに溶解した後、２時間撹拌した。溶液を留去した後、水-アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥した。別の容器にBoc-Orn(Boc)-OH 650mg、HATU810mg、HOAt 290mgをDMF 10mlに溶解し、室温で10分撹拌した後、先に凍結乾燥した化合物を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の操作をし、中間体を得た。
収量：0.80g
工程２ 脱保護および縮合
工程１で得られた化合物をメタノール 30mlに溶解して、触媒量のPd/C存在下、水素雰囲気中で終夜反応を行った。触媒を濾別した後溶媒を留去し、中間体を得た。別の容器にBoc-Orn(Boc)-OH 0.70g (2.10mmol)、HATU 0.88g (2.31mmol)、HOAt 0.31g (2.31mmol)をDMF 10mlに溶解し、そこへTEA0.37mlを加え、室温で10分撹拌した。その後、先ほど得られた中間体を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の操作をし、中間体を得た。
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物をトリフルオロ酢酸 20mlで脱保護を行い溶液を留去した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：0.48g
工程４ イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られたTFA塩に実施例１工程３と同様の操作を行い、目的化合物を得た。
収量：0.45g
MS(ESI) m/z 677 [M+2H]2+
1H NMR (D2O)δ：7.14-7.38(m, 10H), 4.46-4.64(m, 4H), 3.83-4.11(m,6H), 2.55-3.67(m, 32H), 1.49-1.95(m, 32H)
実施例４４ TETA(PheOrn)2(δOrnOrn)2 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Orn(Z)-OH 1.59g、HATU 1.81g、HOAt 0.65gをDMFに溶解し、TEA 2.41mlを加えた。10分撹拌した後、実施例３７工程１の化合物2.06gを加え、終夜撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：2.0g
工程２ 脱保護および縮合
工程１で得られた化合物をメタノール 30mlに溶解して、触媒量のPd/C存在下、水素雰囲気中で終夜反応を行った。一度触媒を濾別した後、再度反応を仕込み直し終夜撹拌を行った後、触媒を濾別、溶媒を留去した。Boc-Orn(Boc)-OH 1.99g(6.0mmol)、HATU 2.51g(6.0mmol)、HOAt 0.90g(6.0mmol)をDMF 15mlに溶解し、TEA 1.05mlを加えた。10分撹拌した後、先の化合物を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物をトリフルオロ酢酸 20mlに溶解して、室温で１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程４ イオン交換ならびに塩酸塩化
実施例１工程３と同様にイオン交換樹脂を用いて脱塩した後、18重量％に相当する塩酸を加え、凍結乾燥させることにより目的化合物を得た。
収量：1.50g
MS(ESI) m/z 1112 [M+H]+
1H NMR (D2O)δ：7.16-7.40(m, 10H), 4.23-4.57(m, 4H), 3.85-4.01(m, 4H), 2.82-3.58(m, 28H), 1.48-1.98(m, 24H)
実施例４５ TEPA(Phe-δOrnOrn)5 塩酸塩
工程１ 縮合
テトラエチレンペンタミン474μl(2.5mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、Z-Phe-OSu1.98g(5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：909mg(0.82mmol) （収率 33%)
MS(ESI) m/z 751[M+H]+
工程２．縮合
Z-Phe-OH 821mg（2.74mmol）、HATU 1.04g（2.74mmol）、HOAt 373mg（2.74mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物909mg(0.82mmol)、TEA955μl（6.85mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：837mg(0.51mmol) （収率 63%)
MS(ESI) m/z 798[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物837mg(0.51mmol)に10%Pd/C 84mgを加え、メタノール6mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：528mg(0.35mmol) （収率 68%)
MS(ESI) m/z 925[M+H]+
工程４．縮合
Boc-Orn(Z)OH 712mg（1.94mmol）、HATU 737mg（1.94mmol）、HOAt 265mg（1.94mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程３で得られた化合物528mg(0.35mmol)、TEA677μl（4.86mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い目的化合物を得た。
収量：778mg(0.29mmol) （収率 83%)
MS(ESI) m/z 889[M+3H]3+
工程５．脱保護
工程４で得られた化合物778mg(0.29mmol)に10%Pd/C 77mgを加え、メタノール6mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し中間体を得た。
収量：578mg(0.29mmol)
MS(ESI) m/z 998[M+2H]2+
工程６．縮合
Boc-Orn(Z)OH 712mg（1.94mmol）、HATU 737mg（1.94mmol）、HOAt 265mg（1.94mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程３で得られた化合物578mg(0.29mmol)、TEA 677μl（4.86mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：578mg(0.15mmol) （収率 53%)
MS(ESI) m/z 935[M+4H]4+
工程７．脱保護
工程６で得られた化合物578mg(0.15mmol)に10%Pd/C 57mgを加え、メタノール5mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し中間体を得た。
MS(ESI) m/z 767[M+4H]4
工程８．脱保護
工程７で得られた化合物459mg(0.15mmol)をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：311mg(0.08mmol) （収率 55% 2steps)
MS(ESI) m/z 689[M+3H]3
工程９．イオン交換および塩酸塩化
工程８で得られた化合物311mg(0.08mmol)を実施例１工程３と同様にイオン交換樹脂を用いて脱塩した後、18重量％に相当する塩酸を加え、凍結乾燥させることにより目的化合物を得た。
収量 187mg(0.07mmol)
実施例４６ TETA(DPheOrn)2(OrnOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-D-Phe-OH 2.39g(8.0mmol)、CDI 1.30g(8.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。トリエチレンテトラミン 568mg(4.0mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 2.45g(2.61mmol) (収率 65%)
工程２．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 2.20g(6.0mmol)、HATU 2.28g(6.0mmol)、HOAt 816mg(6.0mmol)にDMF5mlを加え溶解した溶液に、工程１で得られた化合物 2.45g(2.61mmol)、DIEA 2.07ml(12mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.0g(1.42mmol) (収率 54%)
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物 2.0g(1.42mmol)に、10%Pd/C 1.0g、メタノール 40mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 定量的
工程４．縮合
Boc-Orn(Boc)-OH 2.10g(6.3mmol)、HATU 2.40g(6.3mmol)、HOAt 852mg(6.3mmol)にDMF5mlを加え溶解した溶液に、工程３で得られた化合物、DIEA 2.17ml(12mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.4g(1.39mmol) (収率 98%)
工程５ 脱保護
工程４で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程６ 脱塩、塩酸塩化
工程５で得られた化合物を実施例１工程３と同様の処理を行うことにより目的化合物を得た。
収量 827mg
MS(ESI) m/z 563 [M+2H]2+
実施例４７ TETA(TrpOrn)2(OrnOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Trp-OSu 3.85g(8.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチレンテトラミン 568mg(4.0mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、エーテルを加えて生じた沈殿をろ過し、エーテルで2回洗浄した。減圧下乾燥して、中間体を得た。
収量 定量的
工程２．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 2.93g(8.0mmol)、HATU 3.04g(8.0mmol)、HOAt 1.09g(8.0mmol)にDMF 7mlを加え溶解した溶液に、工程１で得られた化合物、DIEA 2.76ml(16mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.04g(1.30mmol) (収率 33%)
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物 2.04g(1.30mmol)に、10%Pd/C 1.0g、メタノール40mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、中間体を得た。
収量 定量的
工程４．縮合
Boc-Orn(Boc)-OH 1.90g(5.8mmol)、HATU 2.2g(5.8mmol)、HOAt 778mg(5.8mmol)にDMF 7mlを加え溶解した溶液に、工程３で得られた化合物、DIEA 2.0ml(11.6mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.0g(0.97mmol) (収率 74%)
MS(ESI) m/z 1103[M+2H]2+
工程５ 脱保護
工程４で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程６ イオン交換および塩酸塩化
工程５で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行い目的化合物を得た。
収量 379mg
MS(ESI) m/z 602[M+2H]2+
実施例４８ TAA(PheOrnOrn)3 塩酸塩
工程１ 縮合、脱保護
CDI 1.49g(9.0mmol)、Z-L-Phe 2.69g(9.0mmol)を塩化メチレン(30ml)に溶解し、30分室温で撹拌した。そこへトリス（２−アミノエチル）アミン 0.450ml(3.0mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水−アセトン混合溶媒で懸濁させた後、析出した固体を濾取した。
得られた固体をテトラヒドロフラン(30ml)、メタノール(30ml)に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応終了後、触媒を濾別、溶媒を留去し中間体を得た。Z-Orn(Boc)-OH 1.35g(3.67mmol)、HOAt 0.55g, HATU 1.53g をDMF 15mlに溶解し、TEA 0.85ml を加え、10分撹拌した。DMF10mlに溶解した得られた中間体をそこへ加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をアセトンに懸濁させ、固体を濾取し中間体2.76gを得た。得られた固体2.76gを酢酸(30ml)、メタノール(20ml)の混合溶媒に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒を濾別した後、得られた残渣をメタノール(20ml)、水(20ml)の混合溶媒に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒を濾別、溶媒を留去した。残渣を水に溶解した後、陰イオン交換樹脂を用いて脱塩、得られた水溶液を凍結乾燥し、中間体を得た。(1.82g)
Boc-Orn(Boc)-OH 1.69g(5.07mmol)、HOAt 0.76g、HATU 2.12g をDMF(10ml)に溶解し、TEA 0.94ml を加え、10分撹拌した。
そこへ、先に得られた中間体(1.82g)をDMF(5ml)に溶解した溶液を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチル、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、実施例１工程１と同様に精製し、中間体を得た。
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物をトリフルオロ酢酸 20ml に溶解し、２時間撹拌した。実施例１工程１と同様に精製し、化合物を得た。
工程３ イオン交換、塩酸塩化
実施例１工程３と同様にイオン交換樹脂を用いて脱塩し、塩酸塩化し、表題化合物を得た。
収量：0.194g
1H-NMR(D2O)δ：7.35-7.13(m, 15H), 4.47-4.27(m, 6H), 4.06-3.89(m, 3H), 3.33-2.84(m, 30H), 2.50-1.53(24H)
実施例４９ TETA(Phe-αOrnOrn)4 塩酸塩
工程１ 縮合
Z-Orn(Boc)OH 1.13g（3.1mmol）、HATU 1.17g（3.1mmol）、HOAt 422mg（3.1mmol）をDMF12mlに溶解した。その溶液に実施例４０の工程４の化合物TETA[Phe-Orn(Boc)]4・4TFA 1.44g(0.70mmol)、TEA1080μl（7.75mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.64g(0.55mmol) （収率 79%)
MS(ESI) m/z 995[M+3H]3+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物1.64g(0.55mmol)に10%Pd/C 164mgを加え、メタノール15mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収量：869mg(0.29mmol) （収率 54%)
MS(ESI) m/z 816[M+3H]3+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物869mg(0.29mmol)をトリフルオロ酢酸8ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：773mg
MS(ESI) m/z 550[M+3H]3+
工程４．イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られた化合物773mgに、実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 470mg(0.24mmol)
実施例５０ TETA(OrnOrn)2(PheOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-(Orn(TFA))2-OH 4.2g(7.81mmol)、CDI 1.265g(7.81mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。トリエチレンテトラミン 0.583ml(3.91mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 1.0g(0.55mmol) (収率 14%)
工程２．縮合
Z-Phe-OH 412mg(1.375mmol)、HATU 522g(1.375mmol)、HOAt 190mg(1.375mmol)、DMF10ml中に、工程１で得られた化合物1.0g(0.55mmol)、TEA 0.46ml(3.3mmol)にDMF10mlを加え溶解した溶液を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 800mg(0.46mmol) (収率 84%)
工程３．脱保護、縮合、脱保護
工程２で得られた化合物800mg(0.46mmol)に、10%Pd/C 1g、メタノール20mlを加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。Boc-Orn(Boc)-OH 360mg(1.1mmol)、HATU 420mg(1.1mmol)、HOAt 150mg(1.1mmol)にDMF 5mlを加え溶解した溶液に、上記で得られた化合物TEA 0.64ml(2.3mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理後、炭酸ナトリウム780mg(7.36mmol)、メタノール20ml、水4mlを加え一晩攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程５ イオン交換および塩酸塩化
工程４で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 250mg
MS(ESI) m/z 376[M+3H]3+
実施例５１ TETA[Phe-Orn(Orn)2]4 塩酸塩
工程１．脱保護
実施例４０の工程４の化合物TETA[Orn(Boc)]4・4TFA 1.44g(0.7mmol)をトリフルオロ酢酸8ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣に水を加え化合物を溶解した後、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
工程２．縮合
Z-Orn(Boc)OH 2.25g（6.16mmol）、HATU 2.33g（6.16mmol）、HOAt 838mg（6.16mmol）をDMF15mlに溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物1.47g（0.7mmol）、TEA 2.14ml（15.4mmol）を加え終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
工程３．脱保護
工程２で得られた混合物に10%Pd/Cを加え、メタノール15mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.35g(0.28mmol) （収率 41% 3steps)
MS(ESI) m/z 969[M+3H]3+
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物1.35g(0.28mmol)をトリフルオロ酢酸 8ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収率：1.26g(0.32mmol)
MS(ESI) m/z 526[M+4H]4+
工程５．イオン交換および塩酸塩化
工程４で得られた化合物311mg(0.08mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 768mg(0.30mmol)
1H NMR(D2O): δ1.375-2.0(m,48H),2.4-3.5(m,44H),3.6-4.6(m,16H),7.0-7.35(m,20H)
実施例５２ TETA(TyrOrn)2(OrnOrn)2 塩酸塩
工程１．イオン交換および塩酸塩化
実施例３４で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量：57mg
1H NMR(D2O)δ：7.15-7.30(m,4H), 6.82-6.96(m, 4H), 4.50-4.75(m,4H), 4.03-4.21(m, 4H), 2.75-3.92(m, 28H), 1.61-2.11(m, 24H)
実施例５３ TETA[Dab(Dab)2]4 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Dab(Boc)-OH 2.04g(5.8mmol)、CDI 940mg(5.8mmol)をジクロロメタン50mlに懸濁し、室温で1時間撹拌した。トリエチレンテトラミン 0.432ml(2.9mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。Z-Dab(Boc)-OH 2.25g(6.38mmol)、HATU 2.42g(6.38mmol)、HOAt 8.68mg(6.38mmol)にDMF10ml中に、上記で得られた残渣をTEA 1.21ml(8.7mmol)、DMF10mlに溶解して加えた。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 1.39g(0.94mmol) (収率 32%)
工程２．脱保護、縮合
工程１で得られた化合物1.39g(0.94mmol)に10%Pd/Cを加え、メタノール50mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去した。
Z-Dab(Boc)-OH 2.65g(7.52mmol)、HATU 2.86g(7.52mmol)、HOAt 1.0g(7.52mmol)にDMF10ml中に、上記で得られた残渣をTEA 2.1ml(15mmol)、 DMF10mlに溶解して加えた。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理を行い中間体を得た。
工程３．脱保護
工程１で得られた化合物1.39g(0.94mmol)に10%Pd/Cを加え、メタノール50mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去した。トリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程４．イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られたに実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 172mg(0.10mmol)
1H NMR(D2O): δ1.6-2.2(m,24H),2.8-3.9(m,48H),4.15-4.3(m,4H)
実施例５４ TETA[Lys(Dab)2]4 TFA塩
工程１．縮合
BocLys(Boc)OH DCHA 15.6g(29.49mmol)、HBTU 11.2g(29.49mmol)、HOBt/H2O 4.5g(29.49mmol)にDMF 6mlを加え撹拌溶解した。その溶液にトリエチレンテトラミン 1.0ml(6.7mmol)、TEA 4.1ml(29.49mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量：6.01g(4.12mmol) （収率 62%)
工程２． 脱保護
工程１で得られた化合物をトリフルオロ酢酸 25ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、中間体を得た。
工程３．縮合
Z-Dab(Boc)-OH 2.16g(6.15mmol)、HATU 2.34g(6.15mmol)、HOAt 836mg(6.15mmol)にDMF10ml中に、工程２で得られた化合物1.15g(0.732mmol)をTEA 1.6ml(11.5mmol)、DMF10mlに溶解して加えた。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理を行い、得られた残渣に10%Pd/Cを加え、メタノール50mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去した。実施例１工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
工程４． 脱保護
工程３で得られた520mg(0.16mmol)をトリフルオロ酢酸 5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収量：105mg(0.032mmol) （収率 20%)
MS(ESI) m/z 487[M+3H]3+
実施例５５ TETA(D-Phe-Orn-Orn)4 塩酸塩
工程１．縮合
Z-D-Phe-OH 5.26g(17.6mmol)、HATU 6.69g(17.6mmol)、HOAt 2.39g(17.6mmol)をDMF 10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。TETA 568mg(4.0mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量 1.10g(0.87mmol) (収率 22%)
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物 1.10g(0.87mmol)に、10%Pd/C 0.5g、メタノール20mlを加え水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 定量的
工程３．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 1.66g(4.5mmol)、HATU 1.72g(4.5mmol)、HOAt 616mg(4.5mmol)にDMF 7mlを加え溶解した溶液に、工程２で得られた化合物、DIEA 781μl(9.0mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 1.14g(0.54mmol) (収率 62%)
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物 1.10g(0.87mmol)に、10%Pd/C 0.5g、メタノール20mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、中間体を得た。
収量 809mg(0.51mmol) (収率 94%)
工程５．縮合
Boc-Orn(Boc)-OH 743mg(2.23mmol)、HATU 850mg(2.23mmol)、HOAt 304mg(2.23mmol)にDMF 4mlを加え溶解した溶液に、工程４で得られた化合物、DIEA 769μl(4.46mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 310mg(0.11mmol) (収率 21%)
工程６ 脱保護
工程５で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程７ イオン交換および塩酸塩化
工程６で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行い目的物化合物を得た。
収量 100mg
MS(ESI) m/z 824[M+2H]2+
実施例５６ TETA(Trp-Orn-Dab)4 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Trp-OH 5.95g(17.6mmol)、HATU 6.69g(17.6mmol)、HOAt 2.39g(17.6mmol)をDMF 10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。トリエチレンテトラミン 568mg(4.0mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 3.97g(2.78mmol) (収率 70%)
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物 3.97g(2.78mmol)に、10% Pd/C 2.0g、メタノール60mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 2.01g(2.25mmol) (収率 81%)
工程３．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 3.62g(9.9mmol)、HATU 3.76g(9.9mmol)、HOAt 1.35g(9.9mmol)にDMF 10mlを加え溶解した溶液に、工程２で得られた化合物、DIEA 3.41ml(19.8mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 3.70g(1.62mmol) (収率 72%)
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物 3.70g(1.62mmol)に、10% Pd/C 1.5g、メタノール60mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 2.80g(1.60mmol) (収率 99%)
工程５．縮合
Boc-Dab(Boc)-OH 665mg(2.16mmol)、HATU 821mg(2.16mmol)、HOAt 294mg(2.16mmol)にDMF 7mlを加え溶解した溶液に、工程４で得られた化合物 782mg(0.45mmol)、DIEA 755μl(4.32mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 437mg(0.15mmol) (収率 34%)
工程６ 脱保護
工程５で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程７ イオン交換および塩酸塩化
工程６で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行い目的化合物を得た。
収量 205mg
MS(ESI) m/z 874[M+2H]2+
実施例５７ TETA(PheOrn)4 塩酸塩
工程１．縮合
BocOrn(Boc)OH 1.11g(3.34mmol)、HATU 1.39g(3.65mmol)、HOAt 489mg(3.59mmol)にDMF 8mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例４０の工程２の化合物TETA(Phe)4 600mg(0.817mmol)、TEA 570μl(4.09mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い中間体を得た。
収量 1.106g(0.55mmol) (収率 67.9%)
MS(ESI) m/z 997[M+2H]2+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物1.106g(0.555mmol)にトリフルオロ酢酸 6mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
MS(ESI) m/z 596 [M+2H]2+
工程３．イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 531.8mg(0.365mmol) (収率 65.9%)
MS(ESI) m/z 596 [M+2H]2+
実施例５８ TETA(OrnOrn)2(ChaOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 3.22g(8.8mmol)、CDI 1.43g(8.8mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。TETA 568mg(4.0mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、Z-Cha-OH・DCHA 4.3g(8.8mmol)、HATU 3.3g(8.8mmol)、HOAt 1.2g(8.8mmol)、DIEA 1.94ml(17.6mmol)にDMF30mlを加え溶解した溶液を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 2.27g(1.60mmol) (収率 40%)
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物 2.27g(1.60mmol)に、10%Pd/C 1.0g、メタノール40mlを加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 定量的
工程３．縮合
Boc-Orn(Boc)-OH 1.32g(4.0mmol)、HCTU 1.65g(4.0mmol)、Cl-HOBt 676mg(4.0mmol)にDMF 10mlを加え溶解した溶液に、工程２で得られた化合物 800mg(0.91mmol)、DIEA 1.38ml(8.0mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理、精製を行い、中間体を得た。
収量 1.0g(0.47mmol) (収率 51%)
工程４ 脱保護
工程３で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程５ イオン交換および塩酸塩化
工程４で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 484mg
MS(ESI) m/z 569[M+2H]2+
実施例５９ TETA(Orn)2[Dab(Dab)2]2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Orn(Z)OH 1.6g（4.00mmol）、CDI 648mg（4.00mmol）をジクロロメタン8mlに溶解し、１時間室温で撹拌した。そこへトリエチレンテトラミン298μl（2.00mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.22g（1.08mmol） (収率 54%)
MS(ESI) m/z 911[M+H]+
工程２．縮合
Boc-Dab(Boc)OH 755mg（2.37mmol）、HATU 910mg（2.37mmol）、HOAt 323mg（2.37mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物1.22g（1.08mmol）、TEA542μl（3.88mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：814mg(0.52mmol) （収率 49%)
MS(ESI) m/z 756[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物814mg(0.52mmol)をトリフルオロ酢酸2ｍｌ、ジクロロメタン5mlの混合溶媒に溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し得られた残渣に水を加え化合物を溶解した後、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
工程４．縮合
Boc-Dab(Boc)OH 1.28g（4.02mmol）、HATU 1.52g（4.02mmol）、HOAt 548mg（4.02mmol）をDMF15mlに溶解した。その溶液に工程３で得られた化合物、TEA542μl（3.88mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の操作を行い中間体を得た。
収量：1.22g(0.52mmol) （収率 58%)
MS(ESI) m/z 771[M+3H]3+
工程５．脱保護
工程４で得られた化合物1.22g(0.52mmol)に10%Pd/C 122mgを加え、メタノール6mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：640mg(0.31mmol) （収率 61%)
MS(ESI) m/z 592[M+3H]3+
工程６．脱保護
工程５で得られた化合物640mg(0.31mmol)をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収率：307mg(0.13mmol) （収率 42%)
MS(ESI) m/z 488[M+2H]2+
工程７．イオン交換および塩酸塩化
工程６で得られた化合物307mg(0.13mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 155mg(0.12mmol) （収率 95%)
1H NMR(D2O): δ1.4-1.8(m,24H),2.8-4.0(m,36H),7.1-7.35(m,10H)
実施例６０ TAA(TrpOrnOrn)3 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Trp-OH 5.57g(16.5mmol)、HBTU 6.25g(16.5mmol)、HOBt 2.52g(16.5mmol)をDMF 10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。トリス（２−アミノエチル）アミン 730mg(5mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の精製を行い、中間体を得た。
収量 4.86g(4.39mmol) (収率 88%)
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物 4.86g(4.39mmol)に、10%Pd/C 2.0g、メタノール60mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、中間体を得た。
収量 定量的
工程３．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 5.55g(15.2mmol)、HCTU 6.27g(15.2mmol)、Cl-HOBt 2.57g(15.2mmol)にDMF10mlを加え溶解した溶液に、工程２で得られた化合物、DIEA 5.24ml(30.4mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加えろ過したのち、得られた個体を酢酸エチル、エーテルの混合溶媒で洗浄した。減圧下乾燥して中間体を得た。
収量 6.70g(3.83mmol) (収率 87%)
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物 6.70g(3.83mmol)に、10%Pd/C 2.0g、メタノール60mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収量 2.75g(1.98mmol) (収率 52%)
工程５．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 789mg(2.4mmol)、HCTU 982mg(2.4mmol)、Cl-HOBt 402mg(2.4mmol)にDMF5mlを加え溶解した溶液に、工程４で得られた化合物 1.0g(0.72mmol)、DIEA 820μl(4.8mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、0.1M塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた個体を酢酸エチル、エーテルの混合溶媒で洗浄した。減圧下乾燥して中間体を得た。
収量 定量的
工程６ 脱保護
工程５で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去して中間体を得た。
工程７ イオン交換および塩酸塩化
工程６で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行い、目的化合物を得た。
収量 355mg
MS(ESI) m/z 695[M+2H]2+
実施例６１ TAA(TrpOrnDab)3 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Dab(Boc)-OH 756mg(2.4mmol)、HCTU 982mg(2.4mmol)、Cl-HOBt 402mg(2.4mmol)にDMF5mlを加え溶解した溶液に、実施例６０の工程４で得られた化合物 1.0g(0.72mmol)、DIEA 820μl(4.8mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた個体を酢酸エチル、エーテルの混合溶媒で洗浄した。減圧下乾燥して中間体を得た。
収量 定量的
工程２ 脱保護
工程１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程３ イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより目的化合物を得た。
収量 389mg
MS(ESI) m/z 674[M+2H]2+
実施例６２ TETA(4-NH2Bz)4(Orn)4(Orn)8 塩酸塩
工程１．縮合、還元
トリエチレンテトラミン1.0ml（6.7mmol）、TEA4.1ml（29.5mmol）のジクロロメタン50ml溶液に４−ニトロベンゾイルクロライド 5.5g（29.5mmol）を滴下し、一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノール100mlに懸濁後、10% Pd/C 2g、を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 3.58g(5.76mmol) (収率 86％)
工程２．縮合、脱保護
Z-Orn(Boc)-OH 7.2g(14.6mmol)、HATU 7.4g(14.6mmol)、HOAt 2.7g(14.6mmol)にDMF 50mlを加え溶解した溶液に、工程１で得られた化合物2.77g(4.45mmol)、TEA 5.4ml(38.8mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理を行い、得られた化合物に10% Pd/C 1.5g、メタノール60mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去し、得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 5.44g(2.81mmol) (収率 63%)
工程３．脱保護、縮合、脱保護
工程２で得られた化合物 5.44g(2.81mmol) トリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌し、溶液を留去した。Boc-Orn(Boc)-OH 7.78g(23.4mmol)、HBTU 8.9g(23.4mmol)、HOBt 3.6g(23.4mmol)にDMF 17mlを加え溶解した溶液に、上記で得られた化合物、TEA 6.7ml(48mmol)のDMF15ml溶液をを添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、実施例１の工程１と同様の後処理を行い、得られた残渣をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収率：1.03g(0.27mmol)（収率 10%)
工程４．イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られた化合物1.03g(0.27mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 700mg
実施例６３ TETA(PheDab)4 塩酸塩
工程１．縮合
Boc-Dab(Boc)OH 700mg（2.2mmol）、HBTU 843mg（2.2mmol）、HOBt 337mg（2.2mmol）をDMF10mlに溶解した。その溶液に実施例４０の工程２の化合物TETA(Phe)4367mg（0.5mmol）、TEA460μl（3.3mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
工程２．脱保護
工程１で得られた残渣をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
収率：528mg(0.25mmol)（収率 51%)
MS(ESI) m/z 568[M+2H]2+
工程３．イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物528mg(0.25mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 319mg
1H NMR(D2O): δ1.95-2.4(m,8H),2.6-4.0(m,36H),7.0-7.4(m,20H)
実施例６４ TEPA(PheOrn)5 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Phe-OSu 10.06g(25.38mmol)のジクロロメタン 50ml溶液に、テトラエチレンペンタミン 2.41ml(12.69mmol)を加え、同温にて終夜攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。Z-Phe-OH13.29g（44.4mmol）、HATU 16.9g（44.4mmol）、HOAt 6.0g（44.4mmol）をDMF50mlに溶解した。その溶液に上記で得られた残渣を、TEA 12.2ml（88mmol）、DMF50mlに溶解して加え、一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、水、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥し、得られた化合物を10% Pd/C 2g、メタノール100mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 4.5g(4.87mmol) (収率 ３８％)
工程２．縮合
Boc-Orn(Boc)OH 914mg（2.75mmol）、HBTU 1043mg（2. 75mmol）、HOBt 421mg（2. 75mmol）をDMF12mlに溶解した。その溶液にTEPA(Phe)5 462mg（0.5mmol）、TEA 575μl（4.12mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
MS(ESI) m/z 833[M+3H]3+
工程３．脱保護
工程２で得られた残渣をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収率：727mg(0.27mmol) （収率 55%)
MS(ESI) m/z 749[M+2H]2+
工程４．イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られた化合物727mg(0.27mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 482mg
1H NMR(D2O): δ1.4-1.85(m,20H),1.9-3.9(m,46H),7.0-7.4(m,25H)
実施例６５ TETA(OrnOrnOrn)2(ProOrnOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Orn(Boc)OH 2.29g(6.26mmol)、CDI 1.01g(6.26mmol)にジクロロメタン 30mlを加え撹拌溶解した。その溶液にトリエチレンテトラミン 750mg(5.13mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後に酢酸エチル、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用い乾燥させ濾別することで化合物を得た。
収量 2.15g(2.55 mmol) (収率 49.7%)
MS(ESI) m/z 843[M+2H]2+
工程２．縮合
Z-ProOH 900mg(3.61mmol)、HATU 1.51g(3.97mmol)、HOAt 541mg(3.97mmol)にDMF 18mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物2.15g(0.1.81mmol)、TEA 760μl(5.42mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 1.14g(0.873mmol) (収率 48.3%)
MS(ESI) m/z 653[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物に、10%Pd/C 710mg、エタノール10mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより化合物を得た。
収量 560mg(0.728mmol) (収率 83.4%)
MS(ESI) m/z 385[M+2H]2+
工程４．縮合
Z-Orn(Boc)OH 1.07g(2.92mmol)、HATU 1.16g(3.06mmol)、HOAt 417mg(3.06mmol)にDMF 10mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程３で得られた化合物 560mg(0.728mmol)、TEA 510μl(3.65mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 1.48g(0.683mmol) (収率 93.7%)
MS(ESI) m/z 1081[M+2H]2+
工程５．脱保護
工程４で得られた化合物に、10% Pd/C 700mg、エタノール15mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより中間体を得た。
収量 1.24mg(0.760mmol) (収率 定量的)
MS(ESI) m/z 813 [M+2H]2+
工程６．縮合
Z-Orn(Boc)OH 532.8g(1.45mmol)、HATU 579.7g(1.52mmol)、HOAt 207.5mg(1.52mmol)にDMF 7mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程５で得られた化合物 591mg(0.363mmol)、TEA 253μl(1.82mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 779.6mg(0.258mmol) (収率 71.2%)
MS(ESI) m/z 1007[M+3H]3+
工程７．脱保護
工程６で得られた化合物に、10%Pd/C 350mg、エタノール15mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより化合物を得た。
MS(ESI) m/z 828[M+H]+
工程８．脱保護
工程７で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 6mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより目的化合物を得た。
MS(ESI) m/z 494[M+3H]3+
工程９．イオン交換および塩酸塩化
工程８で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 373mg(0.206mmol) (収率 80.0%)
MS(ESI) m/z 494[M+3H]3+
実施例６６ TETA(ProOrnOrn)2(OrnOrnOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-ProOH 1.47g(6.00mmol)、HATU 1.84g(6.60mmol), HOAt 898mg(6.60mmol)にDMF 3mlを加え撹拌溶解した。その溶液にTETA 437mg(3.00mmol), TEA 1.25ml(9.00mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、単離精製するこなく次の反応へ用いた。
MS(ESI) m/z 609[M+H]+
工程２．縮合
Z-Orn(Boc)OH 2.20g(6.00mmol)、HATU 2.51g(6.60mmol)、HOAt 898mg(6.60mmol)にDMF 30mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物 2.94g、TEA 1.25ml(9.00mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
収量 1.40g(0.108mmol) (収率 35.9%)
MS(ESI) m/z 653[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物に、10%Pd/C 700mg、エタノール10mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、化合物を得た。
収量 946mg (収率 定量的)
MS(ESI) m/z 385[M+2H]2+
工程４．縮合
Z-Orn(Boc)OH 1.81g(4.94mmol)、HATU 1.97g(5.18mmol)、HOAt 705mg(5.18mmol)にDMF 25mlを加え撹拌溶解した。その溶液にTETAPro2[Orn(Boc)]2 948mg(1.23mmol)、TEA 860μl(6.17mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、目的化合物を得た。
収量 1.82g(0.842mmol) (収率 68.3%)
MS(ESI) m/z 1082.0[M+2H]2+
工程５．脱保護
工程４で得られた化合物に、10%Pd/C 900mg、エタノール10mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、化合物を得た。
収量 1.50g(0.925mmol) (収率 定量的)
MS(ESI) m/z 813[M+2H]2+
工程６．縮合
BocOrn(Boc)OH 616mg(1.85mmol)、HBTU 737mg(1.95mmol)、HOAt 265mg(1.95mmol)にDMF 7mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程５で得られた化合物 753mg(0.463mmol)、TEA 320μl(2.32mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
MS(ESI) m/z 962[M+3H]3+
工程７．脱保護
工程６で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 7mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィー精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 1.63g
MS(ESI) m/z 494[M+3H]3+
工程８．イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 628mg(0.347mmol) (収率 75.0%)
MS(ESI) m/z 494[M+3H]3+
実施例６７ TETA（PheOrnDab）4 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Orn(Boc)OH 1.50g(4.09mmol)、HBTU 1.63g(4.29mmol)、HOBt/H2O 657mg(4.29mmol)にDMF 15mlを加え撹拌溶解した。その溶液にTETA(Phe)4 750mg(1.02mmol)、TEA 710μl(5.11mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
MS(ESI) m/z 1065[M+2H]2+
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物に、10%Pd/C 892mg、エタノール 10mlを加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を留去することにより、化合物を得た。
収量 1.63g(1.03mmol) (収率 定量的)
MS(ESI) m/z 796[M+2H]2+
工程３．縮合
BocOrn(Boc)OH 400mg(1.26mmol)、HBTU 500mg(1.32mmol)、HOBt/H2O 202mg(1.32mmol)にDMF 6mlを加え撹拌溶解した。その溶液に工程２で得られた化合物 500mg(0.314mmol)、TEA 220μl(1.57mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。
工程４．脱保護
工程３で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 6mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 517mg
MS(ESI) m/z 797[M+2H]2+
工程５．イオン交換および塩酸塩化
工程４で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 315mg(0.162mmol)
MS(ESI) m/z 797[M+2H]2+
実施例６８ TETA（PheOrnβ-Ala）4 塩酸塩
工程１．縮合
実施例４０の工程４で得られた化合物TETA[PheOrn(Boc)]4 500mg(0.314mmol)、Boc-β-AlaOSu 360mg(1.26mmol)、TEA 350μl(2.51mmol)にDMF 6mlを加え撹拌溶解した。その溶液に実施例４０の工程２の化合物TETA(Phe)4 750mg(1.02mmol)、を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、目的化合物を得た。
工程２．脱保護
工程１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸6mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより化合物を得た。
収量 445.1mg
MS(ESI) m/z 738.0[M+2H]2+
工程３．イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 256mg(0.142mmol)
MS(ESI) m/z 738.0[M+2H]2+
実施例６９ TETA(OrnPheDab)4 塩酸塩
工程１ 縮合、脱保護
Z-Orn(Boc)-OH 4.21g(11.5mmol)のジクロロメタン 30ml溶液に、CDI 1.86g(11.5mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液にトリエチレンテトラミン 0.8g(5.47mmol)を加え、同温にて終夜攪拌し、後減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にDMF 30mlを加えた後、Z-Orn(Boc)-OH 4g(10.9mmol)、HATU 4.16g(10.9mmol)、HOAt 1.49g(10.9mmol)、TEA 2.3ml(16.5mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にメタノール 50ml、10%Pd/C 0.6gを加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 4.84g (3.49mmol) （収率 63.6%)
MS(ESI): m/z 502[M+2H]2
工程２ 縮合、脱保護
工程１で得られた化合物 3.45g(2.49mmol)のDMF溶液(40ml)に、Z-Phe-OH 3.13g(10.4mmol)、HBTU 3.96g(10.4mmol)、HOBt・H2O 1.6g(10.4mmol)、TEA 3.47ml(24.9mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にメタノール 50ml、10% Pd/C 0.4gを加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 3.83g (1.94mmol) （収率 77.9%)
MS(ESI): m/z 796[M+2H]2+
工程３ 縮合、脱保護
工程２で得られた化合物 2.0g(1.01mmol)のDMF(10ml)溶液に、Boc-Dab(Boc)-OH 1.36g(4.27mmol)、HBTU 1.61g(4.24mmol)、HOBt・H2O 0.65g(4.24mmol)、TEA 1.41ml(10.2mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。実施例１工程１と同様の後処理を行い、中間体を得た。その中間体にトルフルオロ酢酸6mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、凍結乾燥することにより中間体を得た。
MS(ESI): m/z 531 [M+3H]3+
工程４ 脱塩、塩酸塩化
陰イオン交換樹脂Amberlite IRA910を1規定水酸化ナトリウム水溶液で置換した後、洗液が中性になるまでミリポア水で置換した。その樹脂に工程３で得られた化合物の水溶液をチャージし、液性が中性になるまでミリポア水を流した。減圧下溶媒を留去し溶液量を減らした後、凍結乾燥した後、18重量％の塩酸塩になるように塩酸を加え、再度凍結乾燥することにより目的物を得た。
収量 695mg(0.358mmol) （収率 35% 4steps)
MS(ESI): m/z 531 [M+3H]3+
実施例７０ TETA(OrnPheOrn)4 塩酸塩
工程１ 縮合、脱保護
実施例６９の工程２で得られた化合物 1.9g(0.963mmol)のDMF溶液(10ml)に、Boc-Orn(Boc)-OH 1.34g(4.03mmol)、HBTU 1.53g(4.03mmol)、HOBt・H2O 0.62g(4.05mmol)、TEA 1.34ml(9.61mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸を加え室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
MS(ESI): m/z 550 [M+3H]3+
工程２ イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られた化合物実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 703mg(0.350mmol) （収率 36% 2steps)
MS(ESI): m/z 550 [M+3H]3+
実施例７１ TAA[PheDab(Dab)2]3 塩酸塩
工程１ 縮合、脱保護
Z-Phe-OH 4.64g(15.5mmol)のジクロロメタン 50ml溶液に、CDI 2.51g(15.5mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン 0.73g(4.99mmol)を加え、同温にて終夜攪拌し、減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノール 100ml、THF 30ml、10%Pd/C 0.3gを加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、中間体の粗結晶を得た。
MS(ESI): m/z 588 [M+H]+
工程２ 縮合、脱保護
工程１で得られた粗結晶2.0g(3.41mmol)のDMF溶液(15ml)に、Boc-Orn(Boc)-OH 3.25g(10.2mmol)、HBTU 3.88g(10.2mmol)、HOBt・H2O 1.56g(10.2mmol)、TEA 1.9ml(13.6mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸を加え室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量 3.84g(2.62mmol) （収率 77%)
MS(ESI): m/z 445 [M+2H]2+
工程３ 縮合、脱保護
工程２で得られた化合物 1.5g(1.03mmol)のDMF溶液(20ml)に、Boc-Orn(Boc)-OH 2.0g(6.28mmol)、HBTU 2.4g(6.33mmol)、HOBt・H2O 0.97g(6.33mmol)、TEA 2.14ml(15.4mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸を加え室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
MS(ESI): m/z 497 [M+3H]3+
工程４ イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られた化合物実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 620mg(0.342mmol) （収率 33% 4steps)
MS(ESI): m/z 497 [M+3H]3+
実施例７２ TAA[3,5-NH2Bz(Orn)2]3 塩酸塩
工程１ 縮合
Boc-Orn(Boc)-OH 11.47g(34.5mmol)のTHF溶液(100ml)に、CDI 5.86g(36.1mmol)を加えた。室温にて30分間攪拌した後、3,5-ジアミノ安息香酸 2.5g(16.4mmol)、TEA 5.04ml(36.1mmol)を順次加え、60℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサンにてスラリー洗浄を行い、中間体を得た。
収量 11.0g (14.1mmol) （収率 86%)
MS(ESI): m/z 781 [M+H]+
工程２ 縮合、脱保護
工程１で得られた化合物8.0g(10.3mmol)、トリス（２−アミノエチル）アミン 0.49ml(3.27mmol)のDMF溶液(40ml)に、HATU 4.3g(11.3mmol)、HOAt 1.5g(11.0mmol)、TEA 1.57ml(11.3mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、0.2M塩酸、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸を加え室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
MS(ESI): m/z 412 [M+3H]3+
工程３ イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 1.84g(1.22mmol) （収率 37% 4steps)
MS(ESI): m/z 412 [M+3H]3+
実施例７３ TETA(OrnOrn)2(LeuOrn)2 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 5.1g(15.5mmol)のジクロロメタン 50ml溶液に、CDI 2.51g(15.5mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に、トリエチレンテトラミン 1.13g(7.75mmol)を加え、同温にて終夜攪拌し、減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水、0.2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
工程２．縮合
Z-Leu-OH 1.46g(5.5mmol)、HATU 2.08g(5.5mmol)、HOAt 6.2g(5.5mmol)を DMF12mlに溶解した。その溶液に工程１で合成したTETA[Z-Orn(Boc)]22.1g（2.5mmol）、TEA 1150μl（8.25mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
MS(ESI) m/z 669[M+2H]2+
工程３．脱保護
工程２で得られた残渣に10%Pd/C 350mgを加え、メタノール8mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.47g(1.17mmol) （収率 46% 2steps)
MS(ESI) m/z 801[M+H]+
工程４．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 1.88g(5.15mmol)、HBTU 1.95g(5.15mmol)、HOBt 789mg(5.15mmol)を DMF15mlに溶解した。その溶液に工程２で得られた化合物1.47g（1.17mmol）、TEA 1077μl（7.73mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
MS(ESI) m/z 732[M+3H]3+
工程５．脱保護
工程４で得られた残渣に10%Pd/C 300mgを加え、メタノール15mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：1.34g(0.63mmol) （収率 60% 2steps)
MS(ESI) m/z 829[M+2H] 2+
工程６．脱保護
工程５で得られた化合物1.34g(0.63mmol)をトリフルオロ酢酸5ｍｌに溶解し、１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収率：1.14g(0.52mmol) （収率 83%)
MS(ESI) m/z 529[M+2H]2+
工程７．イオン交換および塩酸塩化
工程６で得られた化合物1.14g(0.52mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 668mg
1H NMR(D2O): δ0.6-0.85(m,12H),0.9-1.8(m,28H),2.7-3.1(m,12H),3.1-4.5(m,22H)
実施例７４ TETA[PheAsp(DETA)]4 塩酸塩
工程１．縮合、脱保護
BocAsp(OBn)OH 1.36g(4.21mmol)、 HBTU 1.63g(4.29mmol)、HOBt/H2O 657mg(4.29mmol)にDMF 15mlを加え撹拌溶解した。その溶液にTETA(Phe)4 750mg(1.02mmol)、TEA 710μl(5.11mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後実施例１工程１と同様の後処理を行い、得られた残渣に10%Pd/C 350mgを加え、メタノール18mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：970mg(0.61mmol) （収率 14% 2steps)
工程２．縮合、脱保護
工程1で得られた化合物970mg(0.61mmol)、にHATU 1.0g(2.68mmol)、HOAt 364mg(2.68mmol)にDMF 15mlを加え撹拌溶解した。その溶液に2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノエチルアミノ)エチル）カルバミン酸ベンジルエステル 994mg(2.68mmol)、TEA 746μl(5.11mmol)を加え室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程３．脱保護、イオン交換および塩酸塩化
工程２で得られた化合物を残渣にトリフルオロ酢酸を加え室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。+得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
MS(ESI): m/z 513 [M+3H]3+
実施例７５ TETA(LeuOrn)4 塩酸塩
工程１．縮合
Z-Leu-OH 5.3g（20.0mmol）、CDI 3.2g(20.0mmol）をジクロロメタン15mlに溶解し、室温で１時間撹拌した。そこへトリエチレンテトラミン1433μl（10.0mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：5.55g（6.4mmol） (収率 64%)
MS(ESI) m/z 641[M+H]+
工程２．縮合
Z-Leu-OH 1.86g（7.0mmol）、HATU 2.66g（7.0mmol）、HOAt 958mg（7.0mmol）をDMF25mlに溶解した。その溶液に工程１で得られた化合物2.78g（3.2mmol）、TEA 1.47ml（10.5mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：2.32g（3.96mmol） (収率 64%)
MS(ESI) m/z 1136[M+H]+
工程３．脱保護
工程２で得られた化合物2.32g（3.96mmol）に10%Pd/C 232mgを加え、メタノール20mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
MS(ESI) m/z 599[M+H]+
工程４．縮合
Z-Orn(Boc)-OH 3.3g（9.02mmol）、HBTU 3.42g（9.02mmol）、HOBt 1.38g（9.02mmol）をDMF20mlに溶解した。その溶液に工程３で得られた残渣、TEA1.88ml（13.5mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、実施例１工程１と同様の後処理を行い、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収量：3.04g（0.71mmol） (収率 74%)
MS(ESI) m/z 996[M+2H]2+
工程５．脱保護
工程４で得られた化合物3.04g（0.71mmol）に10% Pd/C 304mgを加え、メタノール20mlに溶解した。水素置換後、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを濾別後に溶媒を留去し、単離精製することなく次の反応へ進んだ。
MS(ESI) m/z 728[M+2H]2+
工程６．脱保護
工程５で得られた残渣をトリフルオロ酢酸10ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
収率：2.20g(1.12mmol) （収率 74% 2steps)
MS(ESI) m/z 528[M+2H]2+
工程７．イオン交換および塩酸塩化
工程６で得られた化合物2.20g(1.12mmol)に実施例１工程３と同様の操作を行うことにより、目的化合物を得た。
収量 1.46g
1H NMR(D2O): δ0.75-0.9(m,24H),1-1.9(m,28H),2.8-3.0(m,8H),3.0-4.3(m,20H)
実施例７６ TAA[(benzoyl-4-methylene)DETA]3 塩酸塩
工程１．縮合
トリス（２−アミノエチル）アミン 730mg(5mmol)、TEA 4.20ml(30mmol) にDMF 5mlを加え溶解した溶液に、4-クロロメチルベンゾイルクロライド 3.2g (16.5mmol)を0℃で添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた個体をエーテルで洗浄した。減圧下乾燥して中間体を得た。
収量 1.32g(2.19mmol) (収率 44%)
工程２．縮合
工程１で得られた化合物 1.0g(1.66mmol)、DIEA 943μl(5.47mmol) を加え溶解した溶液にを公知の技術(Organic Letters, 2000, 14(2), 2117)に準じて合成したDETA(Boc)2 1.66g(5.48mmol)を添加し室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた個体を酢酸エチル、エーテルの混合溶媒で洗浄した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより中間体を得た。
工程３ 脱保護
工程２で得られた化合物にトリフルオロ酢酸 5mlを加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に水を加え凍結乾燥することにより、トリフルオロ酢酸を除去した。
工程４ イオン交換および塩酸塩化
工程３で得られた化合物に実施例１工程３と同様の操作を行い、目的化合物を得た。
収量 179mg
MS(ESI) m/z 402[M+2H]2+
実施例１〜７６において合成したポリマーの構造式をまとめて表１〜表８に示す。
なお、表中のスペルミン、スペルミジン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、トリス（２−アミノエチル）アミンのアミノ基の置換位置を便宜上、以下のように示す。
Figure 2008105441

Figure 2008105441
表１
Figure 2008105441
表１（続き）
Figure 2008105441
表２
Figure 2008105441
表２（続き）
Figure 2008105441
表３
Figure 2008105441
表４
Figure 2008105441
表４（続き）
Figure 2008105441
表５
Figure 2008105441
表５（続き）
Figure 2008105441
表６
Figure 2008105441
表６（続き）
Figure 2008105441
表７
Figure 2008105441
表７（続き）
Figure 2008105441
表８
Figure 2008105441
実施例７７ 合成した化合物のリン吸収抑制剤としての薬効評価
実験動物は7週齢の雄性SD系ラット（三協ラボサービス（株））を、普通食（固形CRF-1、オリエンタル酵母（株）製）で馴化飼育し、一夜絶食して用いた。注射用蒸留水（大塚製薬（株））に溶解した被験物質（合成した化合物）100mg/5mL/kg、もしくは、50mg/5mL/kgを動物に経口投与し、その5分後に32P（PerkinElmer社製）を含むNaH2PO4溶液3mg/3mL/kg、1MBq/kgを経口投与した。その後、経時的に尾静脈より採血を行って血清を採取し、血清40μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。得られた測定値より阻害率（％）を以下の式にて求めた。
阻害率（％）＝100×｛1−被験物質群のAUC（0−120min）／対照群のAUC（0−120min）｝ 被験物質（合成した化合物）100mg/5mL/kgについての結果をまとめて表Ａ、被験物質（合成した化合物）50mg/5mL/kgについての結果をまとめて表Ｂに示す。
実施例７８ 合成した化合物の細胞毒性評価
MDCK細胞を10%FBS（TISSUE CULTURE BIOLOGICALS）添加D-MEM/F12培地（GIBCO）で、96穴プレートに播種した。CO2インキュベータで3日間培養した後、培地を除去して被験物質（合成した化合物）を溶解した培地を添加し、1日間培養した。各ウェルにCell Count Reagent SF（ナカライテスク（株））を10μL添加し、2時間培養後、460nmの吸光度を測定した。得られた測定値よりIC50を算出した。
結果をまとめて表Ａに示す。
表Ａ
Figure 2008105441
表Ｂ
Figure 2008105441

Claims (19)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される水溶性化合物又はその塩。
    Figure 2008105441
    （式中、
    Ｒ１〜Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アミジノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、又はＲｘ−［Ａ］ｐ−（式中、Ａは連結基、ｐは０又は１を表し、Ｒｘはアミノカルボン酸残基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、又は式（ＩＩ）を示し、
    Figure 2008105441
    （ＩＩ）
    （式（ＩＩ）中、Ｂはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、Ｒ８〜Ｒ１１は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アミジノ基、アミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、Ｒｙ−［Ａ１］ｑ−（式中、Ａ１は連結基、ｑは０又は１を表し、Ｒｙはアミノカルボン酸残基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基を表す。）））
    を表し、
    Ｘ及びＹは同一でも異なっていてもよく、それぞれ−Ｎ−又は−ＣＨ−を表し、
    ｍ及びｎは同一でも異なっていてもよく、それぞれ２〜７の整数を表し、
    ｍが２のとき、Ｘは−ＣＨ−を表し、ｍが３以上のとき、複数のＸ−Ｒ６は同一でも異なっていてもよいがＮ−Ｒ６が隣接することはなく、
    ｎが２のとき、Ｙは−ＣＨ−を表し、ｎが３以上のとき、複数のＹ−Ｒ７は同一でも異なっていてもよいがＮ−Ｒ７が隣接することはない。）
  2. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アミジノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、又はＲｘ−［Ａ］ｐ−（式中、Ｒｘはアミノカルボン酸残基、Ａは連結基、ｐは０又は１を表す。）を表す請求項１記載の水溶性化合物又はその塩。
  3. Ｒ１又はＲ２の一方が水素原子で、他方がＲｘ−［Ａ］ｐ−、Ｒ４又はＲ５の一方が水素原子で、他方がＲｘ−［Ａ］ｐ−である請求項２記載の化合物。
  4. 複数有る−Ｘ（Ｒ６）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ６）−と−Ｎ（Ｒ６）−の組み合わせである請求項２又は３記載の化合物。
  5. 複数有る−Ｙ（Ｒ７）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ７）−と−Ｎ（Ｒ７）−の組み合わせである請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 複数有る−Ｘ（Ｒ６）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ６）−と−Ｎ（Ｒ６）−の組み合わせであり、及び/又は複数有る−Ｙ（Ｒ７）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ７）−と−Ｎ（Ｒ７）−の組み合わせであり、これらからもたらされる主鎖中の−Ｎ−の数が１〜４である請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 複数有る−Ｘ（Ｒ６）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ６）−であり、複数有る−Ｙ（Ｒ７）−が同一でも異なっていてもよい−ＣＨ（Ｒ７）−である請求項２又は３記載の化合物。
  8. Ｒｘがアミノ酸残基、ｐが０を表す請求項２〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. アミノ酸残基がポリアミノ酸残基である請求項８記載の化合物。
  10. アミノ酸が、リジン、アルギニン、オルニチン及びグリシンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の混合物である請求項８又は９記載の化合物。
  11. Ｒ１〜Ｒ７の全てが同時に水素原子とはならない請求項１又は２記載の水溶性化合物又はその塩。
  12. Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが、Ｒｘ−［Ａ］ｐ−（式中、Ｒｘのアミノカルボン酸残基が、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基を有するアミノカルボン酸残基に、さらに、塩基性脂肪族アミノ酸、脂肪族モノアミノカルボン酸残基及び酸性アミノ酸残基からなる群から選ばれる少なくとも１つの非環状アミノ酸残基が結合してなるポリアミノ酸残基である）である請求項１又は２記載の水溶性化合物又はその塩。
  13. アリール基又はヘテロアリール基を有するアミノカルボン酸が、フェニルアラニン又はトリプトファンであり、シクロアルキル基を有するアミノカルボン酸がシクロヘキシルアラニンであり、ポリアミノ酸残基の外側末端がフェニルアラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基以外である請求項１２記載の水溶性化合物又はその塩。
  14. Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが、Ｒｘ−［Ａ］ｐ−であり、Ｒｘが、式（ＩＩ）の基（式中、Ｂはアリール基、Ｒ８〜Ｒ１１の少なくとも１つはＲｙ−［Ａ１］ｑ−（式中、Ａ１は連結基、ｑは０又は１を表し、Ｒｙはアミノカルボン酸残基又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を表す）、ｐが１である請求項１記載の水溶性化合物又はその塩。
  15. 請求項１、１１〜１４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有するリン吸収抑制剤。
  16. 請求項２〜１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有するリン吸収抑制剤。
  17. 経口投与形態に有る請求項１６記載のリン吸収抑制剤。
  18. 医薬品の形態に有る請求項１７記載のリン吸収抑制剤。
  19. 食品の形態に有る請求項１７記載のリン吸収抑制剤。
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