KR100483779B1 - 지혈성디펩티드를포함하는약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관신생 억제 효과량의, L-Glu-L-Trp 디펩티드, 그의 환상 형태, 20개 이하의 아미노산을 갖는 그의 선형 또는 환상 중합체, 그의 유사체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 혈관신생을 포함하는 병리학적 질병을 갖는 개체를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 지혈 성질을 갖는 펩티드를 포함하는 약학 조성물, 보다 구체적으로는 트립토판-함유 디펩티드를 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
새로운 혈관이 생성되는 혈관신생은 배발생 초기 및 또한 상처 치료, 조직 리모델링(remodeling) 및 아마도 혈관계를 유지하는 정상적인 과정중에 일어날 것이다. 혈관신생에 포함되는 과정에는 적어도 내피 세포 및 혈관주위 세포의 활성화; 기판 분해; 내피 세포 및 혈관주위 세포의 이동 및 증식; 새로운 모세 혈관 강의 형성; 새로운 혈관 주위에 혈관주위 세포의 출현; 새로운 기판의 발달; 모세관 루프(loop)의 형성; 새로운 혈관의 분화와 함께 퇴행의 지속; 모세관 망상구조의 형성; 및 궁극적으로 더 큰 미세혈관으로의 망상구조 조직화가 포함된다.
인터루킨-12(IL-12), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 인터페론-α(IFN-α) 및 혈소판 인자 4(PF-4)와 같은 특정한 사이토카인은 혈관신생을 하향 조절(down-regulation)하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 사이토카인 치료를 이용한 임상 실험을 통해 특정한 이들 화합물이 독성을 가짐에 따라 문제가 있음이 밝혀졌다.
혈관형성이 질환의 다양한 후유증에 일조하거나 이에 직접적으로 관여하는 병리학적 질병이 다수 존재한다. 이들은, 예를 들면 암에서의 종양의 혈관신생; 혈관종의 생성; 다양한 간 질환과 연관된 혈관신생; 과다한 호르몬과 연관된 혈관형성 기능부전; 당뇨병의 혈관신생 후유증; 고혈압의 혈관신생 후유증; 뇌혈관 사고 회복후의 혈관신생; 두부 외상으로 인한 혈관신생; 만성 간 감염증에서의 혈관신생; 혈관성형술 후의 재협착증; 및 열 또는 냉기에 의한 외상으로 인한 혈관신생을 포함한다.
건강한 혈관계를 유지하기 위해서 혈관형성이 필요한 것은 분명하지만, 임상적 의학 분야에서는 혈관신생을 일시적으로 하향 조절하기 위한, 즉 지혈을 일시적으로 유도하기 위한 무독성 치료가 유효할 수 있음을 인식할 것이다.
발명의 요약
L-Glu-L-Trp은 면역 세포의 생성을 촉진시키고 면역 결핍 상태에서의 면역 세포의 수치 관계를 정상화시키는 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 제 WO89/06134 호, 제 WO92/17191 호 및 제 WO93/08815 호를 참조할 수 있다). 그러나, 본 발명에 의해서 상기 디펩티드가 또한 면역 결핍 상태에 대한 그의 효과와 관계없이 지혈 활성을 가짐이 밝혀졌다. 시험관내 연구의 결과는 낮은 수준의 L-Glu-L-Trp 디펩티드가 배발생동안 닭의 융모요막 멤브레인(membrane)의 혈관신생을 억제함을 나타냈다. 동물 연구에서는, L-Glu-L-Trp을 C57BL/6 마우스(mouse)에 피내 주사하였을 때 루이스(Lewis) 폐 종양의 혈관신생이 억제되었고, 스위스-웹스터(Swiss-Webster) 마우스의 육종 180의 성장을 억제하였다.
따라서, 본 발명은 혈관신생 억제 효과량의, L-Glu-L-Trp 디펩티드, 그의 환상 형태, 20개 이하의 아미노산을 갖는 그의 선형 또는 환상 중합체, 그의 유사체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 혈관신생을 포함하는 병리학적 질병을 갖는 개체를 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 혈관신생을 포함하는 병리학적 질병을 갖는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 L-Glu-L-Trp의 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 혈관종; 뇌막 종양, 뇌간 종양, 육종, 골육종, 및 식도 및 기관지와 같은 연조직 종양을 비롯한 혈관형성된 악성 및 양성 종양; 약물, 알콜 또는 물질 남용에 의한 2차 유발성 혈관신생을 비롯한, 간의 물질 유발성 혈관신생; 에스트로겐과 같은 호르몬 과다와 연관된 혈관형성 기능부전; 중추 혈청 맥락망막질환과 같은 당뇨병의 혈관신생 후유증; 고혈압의 혈관신생 후유증; 뇌혈관 사고 회복후의 혈관신생; 두부 외상으로 인한 혈관신생; 만성 간 감염증(예를 들면, 만성 간염); 혈관성형술 후의 재협착증; 및 화상 또는 동상과 같은 열 또는 냉기에 의한 외상으로 인한 혈관신생과 같은 혈관신생을 포함하는 병리학적 질병을 갖는 개체를 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 디펩티드는 건강한 면역계를 갖는 개체, 즉 면역기능이 저하되지 않은 개체, 및 면역기능이 저하된 개체 둘 모두에서 상기 활성을 나타낸다.
본 발명은 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 Glu-Trp 제제를 제공한다. 본원에서 사용되는 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드는 디펩티드 L-Glu-L-Trp, 및 이의 유도체 및 유사체를 의미한다.
본원에서 사용되는 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드의 유도체는 디펩티드가 R' 및/또는 R" 잔기에서 공유 결합에 의해 유도된 것들을 포함한다. 이들은, 예를 들면 디펩티드의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 유도체, 이미드 유도체, 에스테르 유도체, 무수물 유도체, 에테르 유도체, 메틸 또는 에틸-알킬 에스테르 유도체, 알킬 유도체, 아릴 유도체 또는 혼합된 알킬/아릴 유도체(이때, 화학식량은 약 5000 달톤 미만 또는 1000 달톤 미만이다), 디펩티드의 다량체 또는 환상체, 및 아미노산 서열 내에 Glu-Trp을 포함하는, 약 20개 미만의 아미노산 또는 약 10개 미만의 아미노산의 펩티드를 포함한다. 대표적인 예는 HEW, EWEW, GEW, EWKHG, EWKKHG, EW-NH-NH-GHK-NH2, Ac-L-Glu-L-Trp-OH, Suc-EW, Cpr-EW, But-EW, RKEWY, RKEW, KEWY, KEW 및 pEW를 포함한다.
본원에서 사용되는 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드의 유사체는 L-아미노산이 D-아미노산으로 치환된 것들, 예를 들면 L-Glu-D-Trp, D-Glu-L-Trp 또는 D-Glu-D-Trp, 및 5-하이드록시-트립타민과 같은 트립토판의 유사체, 5-하이드록시-인돌-아세트산 및 피롤 고리의 질소가 탄소로 치환된 피롤 유사체를 포함한다.
L-Glu-L-Trp이 가장 바람직한 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드이다. L-Glu-L-Trp은 또한 본원에서 첫 번째 아미노산이 아미노 말단이고 마지막 아미노산이 카복실 말단인 단일 문자 규칙을 이용한 "EW" 및 "EW 디펩티드"와 호환되게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "혈관신생"은 새로운 혈관의 생성을 의미한다. 새로운 혈관이 형성되는 과정은 내피 세포 및 혈관주위 세포의 활성화; 기판 분해; 내피 세포 및 혈관주위 세포의 이동 및 증식(즉, 세포 분열); 새로운 모세 혈관 강의 형성; 새로운 혈관 주위에 혈관주위 세포의 출현; 새로운 기판의 발달; 모세관 루프의 형성; 퇴행의 지속 및 새로운 혈관의 분화; 모세관 망상구조의 형성; 및 궁극적으로 더 큰 미세혈관으로의 망상구조 조직화를 포함한다. 본원에서, 예를 들면 혈관아(vascular bud)에서의 내피 세포 분화 과정은 "혈관형성"으로 명명되고 종속 과정으로서 혈관신생과 연관된다. 질환들의 대표적인 임상 진단 증상들이 분류되고 조목별로 요약되었다(예를 들면 1989년 와싱턴 D.C.의 인터내셔날 클래시피케이션 오브 디지지즈(International Classification of Diseases), ICD-9-CM을 참조할 수 있다). 혈관신생의 대표적인 실험실적 지표는, 예를 들면 혈관조영사진, CAT 스캔(scan) 및 초음파촬영사진에서 수집된 자료, 및 내시경 및/또는 모세관현미경검사 방법에 의한 가시적인 조사를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "지혈", "지혈성" 및 "혈관신생의 억제"는 조직에서 혈관신생의 속도 또는 정도가 치료전 값보다 치료후 값이 감소됨을 의미한다. 지혈은 상기 질병 활성의 실험실 또는 임상 지표를 이용하여 측정할 수 있다. 지혈은 혈관신생에 포함되는 하나 이상의 종속 과정, 예를 들면 내피 또는 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동을 억제함을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "혈관신생을 포함하는 병리학적 질병"은 혈관신생 또는 그의 발병 위험이 주요소인 병리학적 질병을 의미한다. 이는 혈관종과 같이 혈관신생이 주 병변인 병변; 종양의 혈관신생과 같이 혈관신생이 주 병변은 아니지만 어느 정도 기여하는 병변; 및 당뇨병에서의 중추 혈청 망막증과 같이 혈관신생이 1차 질병의 후유증인 병변을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "개체"는 인간 및 인간이 아닌 영장류를 포함하는 포유동물, 집에서 키우는 동물, 가축, 털을 갖는 동물 등, 예를 들면, 개, 고양이, 설치류, 새, 말, 소, 돼지, 물고기 등을 포함한다. 본 발명의 양태는 치료가 필요한 개체에게 사용하기 위한 치료적 및 예방적 치료 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 "면역기능이 저하된"은 표준 임상 진단 지표에 의해 측정하였을 때 NK 세포, T4 또는 T8 T-림프구, B-림프구 또는 식세포와 같은 하나 이상의 면역 세포가 정상적인 숫자보다 더 낮은 숫자로 존재하는 개인을 의미한다. 이는 또한 이런 세포의 표준 기능 시험, 예를 들면 면역글로불린의 생성, 주화성(chemotaxis), 혼합된 백혈구 반응 또는 지연된 과감작 분석에 의해 측정시 면역 세포의 기능이 감소된 개인을 의미한다. 면역기능이 저하된 개인은 종종 통상적이지 않거나 또는 예상치 않은 기회성 감염증을 일으킨다.
"폴리펩티드"는 길이가 16개 내지 수백개인 일련의 아미노산 조합체, 예를 들면 단백질을 의미한다.
본원에서 사용되는 "이상"은 건강한 개인에서 기록되는 값의 범위를 벗어나는 혈관신생의 실험실 지표를 의미한다.
본원에서 사용되는 "정상화"는 치료후에 정상적으로 건강하게 된 개체에서 보고되는 값이 정상적인 범위로 복귀하는 혈관신생의 실험실 또는 임상 지표의 변화를 의미한다. 혈관 결함이 없고 임의의 응집, 피브린분해 또는 혈관계에 공지된 결함이 없는 개체를 본원에서는 "정상 개체"로 호환사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조절제" 및 "조절하는"은 정상 개체 또는 면역기능이 저하된 개체의 혈관신생 또는 혈관형성을 감소시키는 약물 및 과정을 의미한다.
R'-Glu-Trp-R" 치료는 혈관신생 또는 혈관형성의 속도 또는 정도의 감소를 유도할 목적으로 R'-Glu-Trp-R"의 약학 제제를 상기 치료가 필요한 개체에게 투여하는 방법을 의미한다.
하나의 대표적으로 바람직한 양태에서, R'-Glu-Trp-R" 약학 제제를 혈관신생 또는 혈관형성의 하나 이상의 임상 또는 실험실 지표를 감소시키기에 충분한 양 및 시간동안 암 환자에게 투여하여 이렇게 치료된 환자의 임상 상태를 개선시킨다. 이 방법은 종양에서의 혈관신생을 감소시키고, 종양으로의 혈액 공급을 억제하여 종양의 성장을 억제한다.
바람직한 양태에서, 치료 요법은 1일 내지 약 30일동안 개체에게 체중 1㎏당 약 0.5㎍ 내지 약 1㎎의 투여량을 투여하는 것으로 구성된다. 바람직한 양태에서는 목적하는 투여량을 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제의 매일 1회 근육내 투여, 또는 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제의 매일 1회 비강 투여에 의해 투여한다. 목적하는 투여량은 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.01%의 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제를 함유하는 주사용, 흡입용, 비강 점적용 또는 점막 분무용 멸균 용액으로 제형화된다. 다르게는, R'-Glu-Trp-R" 약학 제제의 제형은 바람직하게는 단위 투여 전달 형태, 예를 들면, 정제, 좌약, 캡슐, 안구용 필름에 혼입시키거나, 또는 페이스트 또는 연고(예를 들면, 치약, 피부 연고), 또는 수용성 크림 베이스에 혼입시킬 수 있다. 전달하기에 가장 바람직한 단위 투여 형태는 약 0.01㎎의 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제이다.
본 발명의 방법은 인간 및 집에서 키우는 동물의 병태생리학적 질병의 치료에서 다양한 예방 및 치료 용도를 갖는다. 특정한 양태에서 본 발명의 방법은 자가 또는 타가 이식전에 수행될 수 있는 것과 같은 내피 세포 배양물 및 혈관 조직을 시험관내 유지시키기 위한 용도를 갖는다. 본 방법은 R'-Glu-Trp-R" 화합물을 포함하는 배양 배지에서 조직을 배양하여 시험관내에서 내피 세포 배양물 또는 혈관 조직 배양물을 유지시킴을 포함한다. 본 발명의 유지 방법은 외과 수술에 의해 제거되어 조직 배양물로 저장되는 동안 발생할 수 있는 조직 외상에 의한 염증성 변형을 감소시키고 혈관 조직을 유지시키는 장점을 갖는다.
대표적인 예방 치료 요법에서, 본 발명의 조성물을 재발하는 원발종양 또는 그의 전이 세포의 혈관신생을 예방하기 위해 혈관신생되기 쉽거나 또는 아니면 혈관신생이 전개될 위험이 있는 환자, 예를 들면 수술후 환자에게 투여한다. "예방적 유효 투여량"은 본원에서는 조직 부위에서 지혈 작용을 일으키기에 충분한 양을 의미하고, 이때 이 양은 환자의 건강 상태 및 체중에 의존하지만, 일반적으로 치료 용도에 대해 본원에서 개시된 범위 이내이다. 예방적 투여는 합병증, 예를 들면 당뇨성 망막증과 같은 혈관신생 또는 혈관형성을 포함하는 질병 후유증의 위험이 있는 개체에게 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 양태는 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제가 단독으로, 또는 제 2 약학 제제와 배합되어, 즉 "복합 처방"되어 투여되는 치료 요법을 포함한다. 대표적인 복합 처방법은 R'-Glu-Trp-R" 조성물이 하나 이상의 항생제, 소염제 또는 화학치료 화합물과 함께 투여되는 방법을 포함한다. 본 발명의 조성물은 제 2 치료 양상(modality)으로 투여되거나, 또는 개별적으로, 예를 들면 상이한 시간 또는 상이한 주사기 또는 정제로 투여될 수 있다. 종종 R'-Glu-Trp-R"은 소염제, 항히스타민제, 화학요법제 등과의 복합 처방법으로 투여된다. R'-Glu-Trp-R"와의 복합 처방법의 예는, 예를 들면 당분야에 공지된 소염제를 포함할 수 있다.
R'-Glu-Trp-R"와의 복합 처방법의 예는 또한 제 2 제제로서 혈관작용성 약물의 투여를 포함할 수 있다. 대표적인 혈관작용성 약물은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 칼륨 채널 개방제(PCO) 등과 같은 부류의 약물을 포함한다.
R'-Glu-Trp-R"와의 암 복합 처방법의 예는 제 2 제제로서 화학요법제의 투여를 포함한다. R'-Glu-Trp-R"을 이용한 치료는 코르티코스테로이드 치료에 연관된 바람직하지 않은 부작용, 예를 들면 혈관신생을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 대표적인 화학요법제는 당분야에 공지되어 있다.
숙련된 개업의는 환자의 임상 증상에 부합하도록 시간 및 투여량을 조절할 것이다. 이런 지식은 수십년간 축적되어 왔으며 의학 문헌 및 의학 교재에 보고되어 왔다. 본 발명의 방법을 복합 처방법 또는 단일 약물 처방법으로 개시하는 시기는 의사의 임상적 판단에 의존한다.
경험적 치료는 역사적, 통계적 및 역학 정보를 기준으로 가장 통상적이거나 가능성있는 원인 치료성 약물을 처방하도록 고안된 치료이다. 경험적 치료는 종종 다양한 치료 가능성을 포괄하도록 고안된 복합 치료제의 사용을 포함할 수 있다. 실험적 시험 자료가 사용가능한 경우, 치료 방법의 선택은 질병을 보다 구체적으로 치료하기 위해 조정될 수 있다. 임상적인 증후군의 치료는 경험적으로 개시되는 경우가 많기 때문에, 오히려 새로운 치료 방법은 특정한 임상적 증후군에 대해 시험되어야만 한다.
약학 약물 개발 분야에서, 치료의 예비임상(preclinical) 연구는 단지 하나의 질병이 아니라 복합 제제 또는 흥미있는 질병에 대한 치료의 효과를 평가한다. 다양한(종종 애매모호한) 연구 결과는 특정한 질병에 연관된 위험의 의학적 지식에 근거하여 특정한 치료의 이익 및 위험과 관련하여 중요하다.
증후군을 갖는 모든 환자가 단일 치료에 의해 치료되는 것이 아니라, 대신 치료가 양성이고 바람직한 결과를 나타내는 환자의 아군(subset)이 존재하는 것이 통상적인 사실이다. 환자의 아군이 본 발명의 치료로부터 바람직한 결과를 발견할 수 있는 임상적인 증후군의 예는 하기 여러 문단에서 개시되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비경구, 국소, 피하, 근육내, 초내, 경구, 비강내, 복강내 또는 국부 투여(예를 들면, 크림형태로 피부에)용이거나 예방용 및/또는 치료용이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 비경구, 근육내 또는 비강내 투여된다. 본원의 R'-Glu-Trp-R" 조성물은 매우 낮은 투여량에서 독성없이 목적하는 효과를 제공하는 이점을 갖는다. 따라서, 급성 세팅(setting)의 치료 목적은, 예를 들어 환괴 정맥내 주사 또는 주입에 의해 조직중의 R'-Glu-Trp-R"의 농도를 급속하게 증가시키는 것일 수도 있다. 한편으로는, 다른 경우에서는 좀더 오랜 기간동안 R'-Glu-Trp-R"를 전달시키는 것이 바람직할 수 있다.
R'-Glu-Trp-R"을 함유하는 본 발명의 조성물은 혈류에 흡수되는 방식으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 세포내 과정에서 조성물의 존재에 더 이상 의존하지 않는 후속적 변화를 일으키도록 세포내 양에서의 변화를 유도하는 혈관 조절제이다. 펩티드의 다소 빠른, 예를 들면 5분 이내의 분해에도 불구하고 펩티드의 효과가 오래, 즉 몇주 내지 몇달동안 지속되는 것으로 관찰되었다. 본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 화합물이 그들 자체로서는 일반적으로 사용되는 낮은 농도에서 수용성이지만, 이들은 바람직하게는 산의 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 제제, 예를 들면 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 나트륨, 칼륨, 암모늄 또는 아연과 함께 형성된 알칼리 염의 형태로 사용된다. 본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 조성물의 자유롭게 용해되는 염은 또한, 예를 들면 탠산 또는 팔모산과 같은 약간 수용성인 약학적으로 허용가능한 염으로 변화되거나, 더 큰 담체에 공유 커플링되어 시간이 경과함에 따라 유리되는 제형에 포함되거나 또는 시간이 경과함에 따라 유리되는 캡슐에 포함되는 등에 의해 체액에서 낮은 용해도를 갖는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제는 유리 펩티드 또는 수용성의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 암모늄 또는 아연 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 디펩티드는 조성물에 독립적으로 활성을 부여하는 다른 활성 성분과 함께 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 약학적으로 허용가능한 염은 편리하게는 종래의 방법에 의해 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드(또는 그의 작용물질)로부터 제조될 수 있다. 따라서, 이런 염은 예를 들면 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드를 바람직한 약학적으로 허용가능한 수산화금속 또는 다른 금속 염기의 수용액으로 처리하고 생성된 용액을 바람직하게는 질소 대기하의 감압하에서 증발건조시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드의 용액을 목적하는 금속의 알콕사이드와 혼합하고 후속적으로 용액을 증발건조시킬 수 있다. 약학적으로 허용가능한 수산화물, 염기 및 알콕사이드는 이 목적을 위해 양이온을 갖는 것들을 포함하고, 이들은 칼륨, 나트륨, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 비설페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발라레이트, 올리에이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토술레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 등을 포함한다.
비경구 투여의 경우, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 용해된 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드, 또는 이들의 중합체성, 다량체성 또는 환상 형태, 또는 이들의 유도체의 용액를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 안정성을 증가시키기 위해 알부민, 지단백질, 글로불린 등과 같은 단백질 및/또는 당단백질을 포함하는 물, 완충액, 0.4% 염수, 0.3% 글리신 등과 같은 다양한 수성 담체를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 종래의 잘 공지된 멸균 방법으로 멸균될 수 있다. 생성된 수성 용액을 사용하기 위해서 포장하거나, 무균 조건하에서 여과하고 동결건조시킬 수 있고, 동결건조된 제제물은 투여전에 멸균된 수용액과 혼합한다. 상기 조성물은, 예를 들면 pH 조절 및 완충제, 긴장도 조절제 등과 같은 생리 조건에 근접시키기에 필요한 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예를 들면 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등을 포함할 수 있다. 저장 기간 및 약동적 반감기를 증가시키기 위해서 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드, 유사체, 유도체, 작용물질 등을 안정화시키는 것이 바람직할 수 있다. 저장 안정성은 a) 소수화제(예를 들면 글리세롤); b) 당(예를 들면 슈크로즈, 만노즈, 소르비톨, 람노즈, 자일로즈); c) 복합 탄수화물(예를 들면 락토즈); 및/또는 d) 정균제와 같은 부형제를 추가하여 개선된다. 펩티드의 약동적 반감기는 화학적 유도체화(예를 들면, 측쇄 또는 N- 또는 C-말단에 커플링시킴으로써)에 의해 담체 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에 커플링시키거나, 또는 아미노산을 다른 아미노산(상기와 같음)으로 화학적으로 변형시킴으로써 변형된다. 펩티드의 약동적 반감기 및 약력학은 또한 a) 캡슐화시키거나(예를 들면 리포좀에); b) 수화 정도를 제어하거나(예를 들면, 펩티드의 글리코실화 정도 및 유형을 제어하거나); c) 펩티드의 정전기 전하 및 소수성을 조절함으로써 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드-함유 조성물은 비경구 투여(예를 들면 정맥내, 피하, 근육내 투여)에 적합한 상용적 약제로 투여될 수 있다. 상기 제제는 멸균과 같이 통상적으로 약학 처리될 수 있고, 방부제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
R'-Glu-Trp-R" 디펩티드 조성물은 전형적으로 약 0.5㎍/㎏ 내지 약 1㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 내지 약 50㎍/㎏의 투여량에서 생물학적으로 활성이 있다. 약학 조성물의 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드의 농도는 다양할 수 있고, 즉 약 0.001중량% 정도 내지 15 또는 20중량%까지일 수 있고, 환자에 대한 치료의 특정한 필요성 및 투여 방식에 따라 액체 부피, 점도 등에 의해 주로 선택될 것이다. 근육내로 사용되는 경우 혈관신생을 억제하기에 효과적인 양, 예를 들면 약 0.001 내지 0.01중량%의 R'-Glu-Trp-R"의 활성 성분을 갖는 주사용 용액으로 사용된다. 정제, 캡슐 또는 좌약의 형태로 제조되는 경우 활성 물질이 정제, 좌약 또는 캡슐당 약 0.1㎎의 R'-Glu-Trp-R"의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 이 주사 형태에 대한 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)은 0.9% 수성 염화나트륨, 증류수, 노보카인(Novocaine) 용액, 링거(Ringer) 용액, 글루코즈 용액 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 용매일 수 있다. 이런 형태에서는, 캡슐, 좌약 또는 정제는 충진제, 전분, 글루코즈 등과 같은 다른 종래의 부형제 및 비히클을 또한 포함할 수 있다. 국소 제제의 경우, R'-Glu-Trp-R" 디펩티드는 일반적으로 우레아계 연화제, 석유계 연고 등에 약 0.1 내지 10,000ppm, 바람직하게는 약 1 내지 1000ppm, 가장 바람직하게는 약 10 내지 100ppm의 농도로 포함되어 있다. 비경구, 경구 및 국소 투여형 화합물을 제조하는 실제 방법은 당분야에 숙련된 이들에게 공지되어 있거나 자명하고, 예를 들면 본원에 참고로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 17판, Mack Publishig Company, Easton, PA(1985)]에 상세하게 설명되어 있다.
근육내 및 비강내 경로가 본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 조성물을 투여하기에 바람직하다. 근육내 투여를 위한 본 발명의 조성물의 한 바람직한 투여량은 성인의 경우 1회 투여당 약 50 내지 100㎍의 R'-Glu-Trp-R"(총 치료가 300 내지 1000㎍인 경우); 1세 미만의 유아의 경우 1회 투여당 약 10㎍; 1 내지 3세의 유아의 경우 1회 투여당 약 10 내지 20㎍; 4 내지 6세의 유아의 경우 1회 투여당 약 20 내지 30㎍; 7 내지 14세의 어린이의 경우 1회 투여당 약 50㎍이다. 모든 전술된 투여량은 3 내지 10일의 치료에 대해 유용하고 환자의 필요에 따라 변화될 수 있다. 치료는 필요에 따라 통상적으로 1 내지 6달내에 반복될 수 있다. 다른 바람직한 양태에서 약 10㎍/㎏ 내지 약 1㎎/㎏의 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제의 투여량이 약 6일 내지 약 10일의 기간동안, 선택적으로는 담당 의사의 결정에 따라 약 30일 이하의 기간동안 개체에게 매일 투여될 수 있다. 한 바람직한 치료 과정에서 R'-Glu-Trp-R" 요법은 5 내지 7일 동안은 1 내지 100㎍/㎏의 투여량으로 근육내 투여되고 이어서 동일한 주사 요법이 반복되기 전에 1 내지 6달동안 중지된다.
R'-Glu-Trp-R" 조성물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 배합되어 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 약학 담체는 불활성 고형 희석제 또는 충진제, 멸균 수용액 및 다양한 무독성 유기 용매를 포함한다. R'-Glu-Trp-R" 디펩티드를 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적인 항생제와 혼합하여 약학 조성물을 제조한다. 그런 다음 본 발명의 복합 치료제를 정제, 로젠지(lozenge), 시럽, 주사 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여한다. 복합 치료제는 또한 동일한 단위 투여 형태로 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드, 예를 들면 L-Glu-L-Trp을 포함할 수 있다. 경우에 따라 약학 담체는 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 경구 투여의 경우, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제를 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제 목적으로 종종 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물을 또한 염 및 경질의 충진된 젤라틴 캡슐의 충진제로서 사용할 수 있다. 이 목적에 바람직한 물질은 락토즈 또는 우유 당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 엘릭시르(elixir)의 수성 현탁액이 경구 투여에 바람직한 경우, 그 내부의 필수 활성 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제, 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라, 유화제 또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생화유 또는 수성 폴리프로필렌 글리콜, 및 전술된 상응하는 수용성의 약학적으로 허용가능한 금속 염의 멸균 수성 염수 용액중의 R'-Glu-Trp-R"의 용액을 사용할 수 있다. 이런 수성 용액은 필요에 따라 적합하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만들어야 한다. 이들 특정한 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사에 특히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당분야의 숙련된 이들에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 수득될 수 있다. 또한, 상기 목적에 적합한 용액을 이용하여 전술된 화합물을 국소적으로(예를 들면 배치된 카테터(catheter)를 통해) 즉석에서 투여하는 것이 가능하다.
치료받은 개체의 50% 이상이 치료되기에 적절한 양을 "치료 효과 투여량"으로 정의한다. 급성 질병의 치료는 일반적으로 약 3 내지 10일 걸릴 것이다. 만성 질병의 치료 또는 예방적 치료는 동일한 과정을 갖지만, 약 1 내지 6달 이상 오랜 기간후에 반복될 수 있다. 일부 경우에, 약 2 내지 약 20일, 바람직하게는 약 3 내지 약 14일, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10일의 기간동안 매일 간헐적으로 조성물을 투여하는 것이 바람직하고, 이는 약 15일 이상, 바람직하게는 약 20일 이상 또는 약 1 내지 6달 또는 그 이상 반복될 수 있다.
R'-Glu-Trp-R" 조성물의 전달 경로는 치료가 필요한 질병 및 부위에 의해 결정된다. 국소 도포의 경우 R'-Glu-Trp-R" 조성물을 국부 부위에 도포하는 것(예를 들면 바늘을 그 부위의 조직에 위치시킴으로써) 또는 침윤 붕대를 예를 들면 수술 제거후의 종양 부위에 위치시키는 것이 가능하고; 다른 질병의 경우 R'-Glu-Trp-R" 조성물을 전신 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 적용의 경우, R'-Glu-Trp-R" 조성물 등은 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 비강내 및 피내 주사, 및 기관지내 흡입(예를 들면 분무기를 이용하여), 경피 전달(예를 들면 피부 패치(patch)의 지용성 담체를 이용하여), 또는 위장내 전달(예를 들면 캡슐 또는 정제를 이용하여)에 의해 전달될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 조성물, 예를 들면 L-Glu-L-Trp 조성물의 약학적으로 허용가능한 산과의 산 부가염은 본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 조성물 자체와 생물학적으로 등가일 것이다.
바람직한 치료 조성물, 접종물, 경로 및 투여량은 물론 임상적 적용에 따라 다양할 것이다. 근육내 주사의 경우 접종물은 전형적으로 물, 염수 또는 인산염 완충된 염수와 같은 생리학적으로 허용가능한 희석제에 펩티드를 현탁시킴으로써, 건조된 펩티드(또는 펩티드 콘쥬게이트(conjugate))로부터 제조된다. 치료받는 환자의 상태에 따라 투여량의 일부 변화가 필요하고, 어떤 경우든 의사가 개별적인 환자에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다. 단위 투여량당 펩티드의 효과량은 다른 것들 중에서 체중, 생리 상태 및 선택된 접종 요법에 의존한다. 펩티드의 단위 투여량은 담체 중량을 제외한(담체가 사용되는 경우) 펩티드의 중량을 의미한다. 세포의 미세환경에서 조직 부위에서의 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드, 예를 들면 L-Glu-L-Trp의 농도가 10-5 내지 10-9M에 접근하면 효과적인 치료가 달성될 것이다. 숙련된 의사는 본 발명의 치료에 대한 환자의 반응을 관측하고 그에 따라 투여량을 조절하기 위해 임상 및 실험 지표(전술한 바와 같음)를 이용할 수 있다. R'-Glu-Trp-R" 디펩티드, 작용물질, 길항물질 등의 약동학 및 약력학은 환자에 따라 상이할 것이므로, 조직에서 치료 농도를 수득하기 위한 가장 바람직한 방법은 투여량을 점진적으로 증진시키고 임상 및 실험 지표(전술한 바와 같음)를 관측하는 것이다. 이러한 투여량을 늘리는 치료 요법의 경우 초기 투여량은 투여 경로에 의존할 것이다. 대략적인 분자량이 200 내지 400달톤인 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드가 정맥내 투여되는 경우, 약 0.5㎍/체중㎏의 초기 투여량이 투여되고 투여량은 투여량을 늘리는 요법의 각각의 간격마다 10배씩 농도가 증가한다.
정제, 캡슐 또는 좌약의 형태로 제공되는 경우, 활성 물질이 정제, 좌약 또는 캡슐당 약 0.1㎎의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 이런 형태로 제공되는 경우, 캡슐, 좌약 또는 정제는 또한 다른 종래의 부형제 및 비히클, 예를 들면 충진제, 전분, 글루코즈 등을 포함할 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 R'-Glu-Trp-R" 디펩티드는 현재 통상적으로 사용되는 다수의 자동화 기술중 임의의 것에 의해 합성된다. 일반적으로, 이들 기술은 아미노산을 연속적으로 첨가하여 점진적으로 더 큰 분자를 생성하는 단계별 합성을 포함한다. 아미노산은 하나의 아미노산의 카복실 기와 다른 아미노산의 아미노 기가 축합되어 펩티드 결합을 형성함으로써 함께 연결된다. 이들 반응을 조절하기 위해서, 하나의 아미노산의 아미노 기 및 다른 것의 카복실 기를 차단하는 것이 필요하다. 차단 기는 형성된 펩티드 결합의 라세미화 또는 가수분해에 의해 펩티드에 역효과를 미치지 않고 쉽게 제거되도록 선택되어야만 한다. 카복실 기를 갖는 아미노산(예를 들면 Asp, Glu) 또는 하이드록실 기를 갖는 아미노산(예를 들면 Ser, 호모세린 및 티로신)도 또한 축합전에 차단이 필요하다.
펩티드 합성으 위한 다양한 방법이 존재하지만, 일반적으로 고체상 합성이 바람직하다. 이 방법에서는 아미노산은 수지 입자에 결합되어 있고, 펩티드는 보호된 아미노산을 성장하는 쇄에 연속적으로 첨가함으로써 단계적으로 생성된다. 일반적으로 메리필드(Merrifield)에 의해 개시된 기술을 변형시켜 사용한다. 예시적인 자동화 고체상 방법에서, 펩티드는 카복시-말단 아미노산을 디비닐 벤젠과 가교결합된 불용성 폴리스티렌 수지에 공유 결합된 유기 링커(linker)(예를 들면 PAM, 4-옥시메틸 페닐아세트아미도메틸)에 결합시킴으로써 합성된다. 말단 아민을 보호하기 위해 t-Boc을 이용하여 차단시키고, 하이드록실 및 카복실 기를 통상적으로 O-벤질 기를 이용하여 차단시킨다. 합성은 자동화 펩티드 합성기(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems), 예를 들면 모델 430-A)에서 수행된다. 합성 후에 생성물을 수지에서 회수하고 확립된 방법에 따라 하이드로플루오로산 또는 트리플루오로메틸 설폰산을 이용하여 차단 기를 제거할 수 있다(버고트(Bergot, B.J.) 및 맥커디(S.N. McCurdy)의 문헌[Applied Biosystems Bulletin, 1987]). 일상적인 합성은 0.5mmole의 펩티드-수지를 생성할 수 있다. 절단 및 정제후의 수율은 약 60 내지 70%이다. 예를 들면 아미노 보호되고 측쇄 보호된 Glx의 활성화된 에스테르의 유도체가 C-말단이 고체상에 결합된 측쇄 보호된 Trp과 반응한다. 알파-아미노 보호기의 제거후에, 펩티드는 고체상으로부터 절단되거나 또는 다른 아미노산이 유사한 방식으로 첨가될 수 있다. 추가의 아미노산을 일렬로 첨가한다. 펩티드는 또한 전형적으로 보호기를 제거하는 강산성 절단에 의해 절단된다.
그런 다음, 펩티드를 단리하고 동결건조시키고 차후에 사용하기 위해 저장할 수 있다. 펩티드 합성의 적합한 기술은 스튜와트(Stewart) 및 영(Young)의 문헌[Solid Phase Peptide Synthesis, 2판, Pierce Chemical Company, 1984]; 및 탐(Tam) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 105:6442(1983)]에 개시되어 있다.
생성물인 펩티드의 정제는, 예를 들면 메틸-부틸 에테르와 같은 유기 용매로부터 펩티드를 결정화시킨 후, 증류수에 용해시키고, 투석(분자량이 약 500보다 큰 경우), 박층 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 동결건조, 또는 분자량이 500 미만인 경우 역상 HPLC(예를 들면 용매로서 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴을 이용하고 C18 칼럼을 이용한다)에 의해 수행된다. 정제된 펩티드는 동결건조되고 사용될 때까지 건조 상태에서 보관된다. 대표적인 R'-Glu-Trp-R" 약학 제제는 정제된 디펩티드 L-Glu-L-Trp이고, 이는 백색 분말(동결건조된 경우, 아니면 결정질이다)이고, 물, DMF에 가용성이며, 클로로포름 및 에테르에 불용성이다. [α]22 D = +12.6; C = 0.5H2O. Rf = 0.65(부탄올:아세트산:물 = 3:1:1). UV(275±5nm, 최대). NMR (500MHz): 0.001몰/ℓ의 펩티드 용액, Trp(3.17; 3.37; 4.57; 7.16; 7.24; 7.71; 7.49); Glu(1.90; 1.96; 2.21; 3.72).
전형적으로 글루탐산의 활성화된 에스테르의 아미노 보호되고 측쇄 보호된 유도체가 보호된 L-트립토판과 반응한다. 보호기를 제거하고, 예를 들어 박층 또는 GL 크로마토그래피에 의해 통상적으로 정제한 후에, 펩티드는 동결건조, 겔 정제 등에 의해 정제될 수 있다.
임의의 특정한 작용 기작에 의존하고자 하는 바는 아니지만, 본 발명의 트립토판-함유 펩티드가 가역적으로 내피 세포상의 특정한 세포성 EW 수용체에 결합될 수 있고, 이런 수용체중 하나가 또한 림프구, 내피 세포 및 특정한 상피 세포상에 존재하는 편재성(ubiquitous) "CD2" 세포 표면 결정자로서 정의될 수 있는 것으로 생각된다. EW 디펩티드가 CD2(및 다른 EW 수용체)에 결합하면 수용체가 구조적으로 변화되어 아데닐레이트 사이클라제의 상향 조절(up-regulation)을 개시하여 세포내 cAMP를 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다. 현재 L-Glu-L-Trp은, TNF-α 및 IL-1과 같은 염증 매개자에 의해 내피 세포 및 혈관주위 세포의 활성화 및 증식이 유발되는 세포내 기작을 하향 조절함으로써 그 효과를 발휘할 수 있는 것으로 생각된다. 내피 세포 및 혈관주위 세포가 활성화되면 혈관염에서 염증 세포의 결합에 관여하는 어드헤신(adhesin)의 세포 표면 발현이 변화되며, 이들 세포의 증식은 혈관신생과 연관된다. 염증 매개자에 의해 유도되는 내피 효과의 L-Glu-L-Trp 하향 조절은 하나 이상의 세포성 타이로신 키나제의 탈인산화를 포함할 수 있다. 이런 하향 조절은 내피 어드헤신, 셀렉틴(selectin) 및/또는 인테그린(integrin), 예를 들면 ELAM, VCAM 등의 합성 또는 세포 표면 발현을 변화시킬 수 있다. 트립토판-함유 디펩티드에 의해 유도되는 후자의 세포 변화는 혈관염 부위에 집중되는 염증 세포(예를 들면 림프구, 호중구 및/또는 단핵구)의 능력을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 아미노산 기호는 문헌[Arch. Biochem. Biophys., 115: 1-12, 1966]에서 공개된 IUPAC-IUB 추천기준에 따른 것이고, 하기의 단일 문자 기호는 각각의 아미노산을 나타낸다: L, Leu, 류신; V, Val, 발린; Y, Tyr, 타이로신; D, Asp, 아스파트산; W, Trp, 트립토판; P, Pro, 프롤린; I, Ile, 이소류신; G, Gly, 글리신; M, Met, 메티오닌; E, Glu, 글루탐산; T, Thr, 트레오닌; K, Lys, 리신; N, Asn, 아스파라긴; R, Arg, 아르기닌; Q, Gln, 글루타민; A, Ala, 알라닌; C, Cys, 시스테인; S, Ser, 세린; F, Phe, 페닐알라닌; H, His, 히스티딘; C, Cys, 시스테인; S, Ser, 세린.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위해서 제공될 뿐이지 어떤 방식으로든 본 발명의 범주 및 요지를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
L-Glu-L-Trp의 무돌연변이성 및 무독성: 약동학 및 생체분포
프로토콜 A
급성 독성 연구
요약: 치료 투여량의 약 10,000배로 계산되는 투여량을 근육내 주사하였을 때 L-Glu-L-Trp은 일반적인 상태, 행동, 이동, 심장 및 호흡 생리 및 전체적인 병변을 관측하여 측정하였을 때 마우스, 기니아 피그, 닭 및 개에서 무독성이었다.
프로토콜 B
만성 독성 연구
요약: 28일동안 매일 단일 근육내 또는 정맥내 투여하였을 때 L-Glu-L-Trp은 행동, 식사, 체중, 피부 상태, 점액 멤브레인, 적혈구 및 백혈구 수, 심장 및 호흡 생리, 간 및 신장 기능 및 전체적인 병변을 관측함으로써 측정하였을 때 부작용이 없었다. 신장 기능은 물을 먹인후 이뇨를 평가하여 측정하였고; 특정한 다른 시험의 경우 개 및 래트(rat)를 10, 20, 30 및 60일 후에 죽이고 조사하였다.
프로토콜 C
약동학 및 생체분포: GLP 연구
14C-방사능표지된 L-Glu-L-Trp(110㎍/㎏)을 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에 비강내 투여하였다. 혈액 및 조직 시료를 0.5, 2, 8 또는 24시간에 수집하고 완전한 L-Glu-L-Trp의 양을 HPLC로 측정하였다. 조직 시료는 충진된 적혈구, 백혈구, 간, 신장, 심장, 폐, 지라, 흉선, 뇌, 근육, 피부, 지방, 눈, 자궁, 정소, 하악골하 림프절 및 내용물이 있는 위장관을 포함하였다. 비강내 투여된 14C-L-Glu-L-Trp은 14C의 0.349㎍*eq.*hr/g의 혈장 C최대로 신속하게 흡수되었다. 30분에서는 5 내지 101ng/㎖ 범위의 민감성으로는 완전한 화합물이 혈액에서 검출되지 않았고, 이는 혈중 반감기가 30분 미만임을 제시한다. 조직 제거 반감기는 18.7시간으로 측정되었다.
실시예 2
융모요막 멤브레인(CAM) 분석법에서의 혈관형성에 대한 L-Glu-L-Trp의 억제 효과
간략하게, 8일된 닭의 배아를 난에서 제거하여 멸균된 페트리 디쉬(petri dish)에 두었다. 개별적인 여과지 디스크를 멸균된 0.14M NaCl중에 용해된 L-Glu-L-Trp의 상이한 저장 용액 7.5㎕로 포화시켜 디스크당 0.001, 0.01, 0.1, 1.0, 10, 100, 500 및 1000㎍의 최종 시험 농도를 수득하였다. 디스크를 공기 건조시킨 후 각각의 배아의 표면에 뒤집어 놓았다. 하기 표 1에 요약된 등급 기준을 이용하여 48시간 항온처리한 후에 배아의 혈관신생을 평가하였다.
이 실험에서는, 염수를 음성 대조군으로 사용하였고 10㎍/디스크의 헤파린을 양성 대조군으로 사용하였다. 펜타펩티드 Tyr-Ala-Glu-Glu-Lys(TAEEK)를 특이성 대조군으로 이용하였다(즉, 시험 농도에서 혈관신생에 대한 펩티드의 가능한 비특이적 효과를 비교하기 위해서). 9 내지 12개의 시험 디스크 및 상응하는 수의 다른 배아를 82(각각)개의 양성 및 음성 배아와 함께 각각의 시험 농도에 대해 사용하였다. 결과를 하기 표 2에 요약한다.
결과는 염수중의 10 내지 1000㎍의 L-Glu-L-Trp으로 처리된 배아에서 혈관신생이 30 내지 88% 감소되었음을 나타낸다. 10 내지 1000㎍에서 수득된 억제 수준은 헤파린(10㎍)의 억제 수준과 대략적으로 비슷하다. 비록 배아의 혈관신생에 대한 대조군 펜타펩티드 TAEEK의 일부 예상된 비특이적 효과가 더 높은 투여량(즉, 100 내지 1000㎍)에서는 관찰되지만, 그 효과는 L-Glu-L-Trp을 이용하여 수득된 만큼 크지 않았고 추정적인 비특이적 효과는 더 낮은 투여량에서는 관찰되지 않았다. 이들 결과를 조합해볼 때 닭의 배아 조직에서의 혈관 형성 과정에 대해 L-Glu-L-Trp이 효과를 나타냄을 알 수 있다.
실시예 3
루이스 암종의 혈관신생의 억제
C57BL/6 마우스(0일째)의 양쪽 옆구리에 피내 주사(0.1㎖)하였을 때 루이스 폐 암종 세포(5x107)는 7일이내에 가시적으로 매우 혈관형성된 암종 절을 생성한다. 종양을 절개하여 종양 혈관신생 정도를 종양 덩어리에서 뻗어나간 큰 혈관의 수를 계산함으로서 현미경으로 측정할 수 있다. GLP 승인된 계약 연구 기관에서 독립적인 연구를 (하기와 같이) 수행하였다.
음성 대조군으로 염수를 사용하고, 양성 대조군으로 시톡산(Cytoxan)을 사용하였다. 양성 대조군인 시톡산(200㎎/㎏)은 2일째에만 투여되었다. L-Glu-L-Trp을 이용한 시험 처리는 종양 주사후 제 1 일에 시작하여 매일 계속하여 5일 동안 근육내 투여하여 수행하였다(즉, 6일동안). L-Glu-L-Trp을 125, 250, 500, 1000 및 2000㎍/㎏/투여량의 투여량으로 투여하였다. 음성 대조군인 염수를 동일한 5일동안의 매일의 시간표로 복강내 투여하였다. 10마리의 마우스(20마리의 종양 마우스)를 각각의 시험 또는 대조 약물의 투여량에 대해 평가하였다. 결과를 하기 표 3에 요약한다.
결과는 시톡산 또는 L-Glu-L-Trp으로 처리한 결과 혈관신생이 분명하게 통계학적으로 크게 억제됨을 나타낸다. 낮은 투여량의 L-Glu-L-Trp(4 내지 7군)은 높은 투여량일 때(3군)보다 혈관형성을 억제하는데 보다 효과적이었다. 역투여 반응 프로필, 즉 더 높은 투여량에서의 더 낮은 활성을 갖는 프로필은 이 분석법에서 다른 생물학적 반응 개질자(예를 들면 INF-α 또는 IL-12)의 이전에 관찰된 성능과 일치한다.
모든 처리는 잘 진행되었고 체중 손실이나 사망은 기록되지 않았다.
실시예 4
L-Glu-L-Trp의 항-종양 활성: 육종 180
종양 성장을 위해서는 혈관신생이 필요하다. L-Glu-L-Trp의 항-종양 활성은 독립적인 계약 연구 기관에서 평가되었다. 육종 180 종양(ATCC CCL-8 CCRF S-180 II)을 스위스-웹스터 마우스의 각각의 뒤쪽 옆구리에 2x106 세포수/0.1㎖로 근육내 주사하여 유도하였다. 군들은 10마리의 동물들(20마리의 종양 마우스)로 구성되었다. L-Glu-L-Trp을 10㎍/㎏, 75㎍/㎏, 250㎍/㎏ 또는 100㎍/㎏의 농도로 1회 0.1㎖의 투여량으로 투여하였다. 외과적으로 제거하여 종양 크기를 평가하고 감염된 다리를 칭량하고 중량을 정상적인 대조군(비-종양) 다리의 중량과 비교하였다. 제 1 예방적 약물 요법(PDR-1)은 -5일에 시작하여 -1일에 종결되는 5회의 매일 연속적으로 수행되는 복강내 주사로 구성되었다. 제 2 예방적 약물 요법(PDR-2)은 -5일에 시작하고 -1일에 종결되는 5회의 매일 연속적으로 수행되는 왼쪽 뒤쪽 옆구리(종양 부위)에의 근육내 주사로 구성되었다. 육종 180 세포는 0일에 근육내 주사되었다. 염수 0.1㎖를 음성 대조군으로서 사용하였다.
표 4에 나타난 결과는 L-Glu-L-Trp을 250㎍/㎏ 및 1000㎍/㎏의 투여량으로 복강내 또는 근육내 예방 처리하면 후속적인 근육내 종양 성장이 억제되는 것을 나타낸다. 흥미롭게도, 국부적인 근육내 부위에 전달된 치료로부터 전신성 억제 효과를 일으키는 것이 가능한 것처럼 보였는데, 이는 왼쪽 옆구리로 전달된 근육내 치료가 오른쪽 옆구리에서의 후속적인 종양 성장을 억제했기 때문이다(즉, 8 내지 9군). 결과는 상기 실시예 2 및 3에서 관찰된 혈관신생의 억제와 일치한다.
본 발명은 혈관신생을 억제하기 위한 실질적으로 신규한 방법을 제공한다. 특정한 실시예가 제공되었지만, 상기 설명은 예시일 뿐 제한은 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서를 읽어보면 당분야에 숙련된 이들에게는 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 명세서가 아니라 첨부된 청구의 범위 및 그의 등가물의 전체 범주를 참고하여 결정되어야만 한다.
Claims (19)
- 혈관신생 억제 효과량의 L-Glu-L-Trp 디펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 혈관신생 억제가 필요한 개체에서 혈관신생을 억제하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,혈관신생이 혈관종으로 인한 것인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,혈관신생이 혈관신생된 악성 종양 또는 혈관신생된 양성 종양으로 인한 것인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,혈관신생이 뇌혈관 사고 회복후; 두부 외상; 혈관성형술 후의 재협착증; 또는 열 또는 냉기 외상으로 인한 것인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,혈관신생이 간의 물질 유발성 혈관신생; 과다한 호르몬과 연관된 혈관형성 기능부전; 당뇨병의 혈관신생 후유증; 고혈압의 혈관신생 후유증; 또는 만성 간 감염증과 연관된 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,0.001중량% 내지 0.01중량%의 L-Glu-L-Trp을 함유하는 주사용 용액의 형태인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,정제, 좌약, 캡슐, 안구용 필름, 흡입제, 점막 분무제, 비강 점적제, 점안제, 치약, 연고 또는 수용성 크림을 포함하는 단위 투여 형태인 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서,단위 투여 형태가 0.01㎎의 L-Glu-L-Trp으로 필수적으로 구성된 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 칼륨 채널 개방제(PCO)로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관작용성 약물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,개체가 종양을 앓고 있고, 화학요법제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,개체가 면역기능이 저하되지 않은 개체인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,체중 1kg당 L-Glu-L-Trp 약 0.5㎍ 내지 약 1mg의 투여량으로 개체에게 투여되는 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,투여량이 체중 1kg당 약 1㎍ 내지 약 50㎍인 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,투여량이 1일 내지 약 30일의 기간 동안 매일 투여되는 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,근육내 또는 비강내 투여하기 위한 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,종양이 뇌막 종양, 뇌간 종양, 육종, 골육종, 식도 종양 또는 기관지 종양인 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,당뇨병의 혈관신생 후유증이 중추 혈청 맥락망막질환인 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,종양이 루이스 암종인 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,종양이 카포시 육종인 약학 조성물.
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