WO2023085402A1

WO2023085402A1 - 白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有するペプチド

Info

Publication number: WO2023085402A1
Application number: PCT/JP2022/042111
Authority: WO
Inventors: 淳一平橋; 光修大久保; 宏彰宮内; 良雄林; 健太郎高山; 浩川上
Original assignee: 淳一平橋; 光修大久保; 宏彰宮内; 良雄林; 健太郎高山; 浩川上
Priority date: 2021-11-12
Filing date: 2022-11-11
Publication date: 2023-05-19
Also published as: JPWO2023085402A1

Abstract

白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有する新規なペプチド分子を提供する。下式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は下式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する、ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。　Ｘ1-ＫＣＲＲ-Ｘ2-Ｑ-Ｘ3-Ｒ-Ｘ4-ＫＫ　（１）　Ｒ1－ＣＨ2ＣＨ2－ＣＯ－ＫＣＲＲ-Ｘ2-Ｑ-Ｘ3-Ｒ-Ｘ4-ＫＫ　（２）（各式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＲ1は、本明細書において定義されるとおりである。）

Description

白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有するペプチド

　本発明は、白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有するペプチドに関する。

　好中球細胞外トラップ（NETs: Neutrophil extracellular traps）は、細菌感染により好中球が活性化され、分葉核の形態やクロマチンの分布が不明になり、ついで核膜が消失し、クロマチン構造に細胞質や顆粒成分が混在し、細胞膜が破れた際に網状の構造物を放出し、細菌や真菌、寄生虫、ウイルスを捕獲し、抗菌作用を発揮する細胞外構造物である。NETsの制御不全は、様々な炎症性疾患、心血管病、自己免疫疾患だけでなく悪性腫瘍転移にも関与することが分かっている。
　NETsの制御不全が関与すると考えられている疾患には、全身性エリテマトーデス（SLE）をはじめ関節リウマチ、ANCA関連血管炎、乾癬などの自己免疫疾患、虚血再灌流による周術期急性腎障害、敗血症に伴う播種性血管内凝固（DIC）や深部静脈血栓、鎌状赤血球症などの血栓性疾患、動脈硬化、急性心筋梗塞、脳梗塞などの心血管病、急性膵炎や痛風発作などの急性炎症性疾患、糖尿病による創傷治癒遅延、さらには悪性腫瘍の進展や転移など、広範な分野の代表的疾患が多く含まれる。また、その対象患者数は無数であることから社会経済的影響が大きく、NETsを標的とした治療法の開発は極めて医学的・医療的価値が高いと言える。

　このような疾患の中でも、例えば、横紋筋融解症後急性腎障害は、その治療選択肢が大量輸液・腎代替療法等、医療機関で施行すべき専門的なものに限られており、新たな治療法及び予防法の開発が待たれる疾患である。横紋筋融解症後急性腎障害は、筋挫滅症候群（クラッシュシンドローム）の病態において極めて生命予後が悪い臓器障害であり、世界中で大規模な災害が起きるとクラッシュシンドロームよる死傷者が多く発生する原因の１つである。本邦でも1995年の阪神淡路大震災において370人以上のクラッシュシンドローム患者が発生し約50人が亡くなった。
　一般的に筋組織の破壊は外傷以外にも薬剤性・虚血性等が知られており、いずれの場合でも骨格筋組織が破綻し血中へ漏れ出た筋由来成分が様々な臓器障害を引き起こし、これを横紋筋融解症とよぶ。横紋筋融解症患者のうち約13～50%の症例が急性腎障害（AKI: Acute kidney injury）を合併し、AKI合併例では非合併例と比較し生命予後が劇的に悪化することが知られている。しかしながら、災害現場でも迅速かつ簡便に使用できるような携帯可能なAKI予防法はなく、輸液や血液透析などの対症療法以外に有効な治療法が存在しておらず、AKIは、アンメット・メディカル・ニーズの高い疾患の一つであると考えられる。

　また、NETsの制御不全が関与する疾患の一つである乾癬は、皮膚上皮細胞の過剰な増殖により盛り上がった紅斑と、鱗屑などの形成を特徴とする自己免疫疾患であり、難治性の慢性疾患である。乾癬の治療には、患部に薬を塗布する「外用療法」、人工的に紫外線を照射して症状を改善させる「光線療法」、免疫抑制薬やレチノイド等の「内服療法」があり、新しい治療法として登場した生物学的製剤としては、2010年に乾癬の治療に承認されたTNFα阻害薬を始め各種のモノクローナル抗体が使用されている。しかしながら、これらの治療によって症状を軽減することができるが、依然として根治療法は存在しない上に、新規の生物学的製剤は高価であり、すべての患者に必ず効果があるわけではく、長期的に投与した場合の影響については不明な点が多い。日光により多く曝露することは乾癬に対する従来の治療法の一つであるが、あまりにも多くの日光曝露は皮膚癌のリスクとなり得る。
　従って、乾癬は、アンメット・メディカル・ニーズの高い疾患の一つであると考えられる。このように、乾癬に関しては新たな作用機序の薬剤の開発が待たれている。

　白血球の細胞外トラップ形成を抑制する物質としては、ラクトフェリンが知られている（特許文献１）。しかしながら、ヒトラクトフェリンは、691個のアミノ酸残基を有するポリペプチドであり、その分子量はおよそ80,000である。そのため、ヒトラクトフェリンを薬剤として利用することには、製造上、製剤化上、及び安定性上など種々の困難性がある。
　更に、ある特定のアミノ酸配列を有するラクトフェリン断片が、白血球の細胞外トラップ形成を抑制する効果を発揮することが報告されている（特許文献２）。しかしながら、特許文献２では生体内における当該ラクトフェリン断片のもたらす効果は確認されておらず、これらのラクトフェリン断片が生体内に投与された場合、所望の効果を発揮するか否かは不明である。また、特許文献２に記載のラクトフェリン断片は、ウシ、ヒト、サル、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、イヌ、マウス、ブタ及びラット由来のラクトフェリシンのアミノ酸配列に基づくものであり、特許文献２には、哺乳動物由来の既存のラクトフェリンのアミノ酸配列において所定の位置に存在しないアミノ酸残基を用いることは何ら開示も示唆もされていない。

特許文献１：国際公開第２０１４／１６８２５３号
特許文献２：国際公開第２０１６／０５６６６５号

　上記背景に鑑み、本発明は、白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有する新規なペプチド分子を提供することを目的とする。

　本発明は、例えば、下記〔１〕～〔２０〕に関するものである。
〔１〕下式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は下式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ
　白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する、ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｘ₁-ＫＣＲＲ-Ｘ₂-Ｑ-Ｘ₃-Ｒ-Ｘ₄-ＫＫ　　　　（１）
　Ｒ¹－ＣＨ₂ＣＨ₂－ＣＯ－ＫＣＲＲ-Ｘ₂-Ｑ-Ｘ₃-Ｒ-Ｘ₄-ＫＫ　　　　（２）
［各式中、
　Ｘ₁が、Ｒ¹－ＣＨ₂－で示される側鎖を有するα－アミノ酸残基であり、
　Ｒ¹が、水素原子、アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素脂環式基、又は複素芳香族基であり、
　Ｘ₂が、下式（３）で示される構造を表し、

　（式中、Ｒ²が、水素原子、アルキル基、芳香族炭化水素基、又は複素芳香族基であり、ｎが、１又は２である。）
　Ｘ₃が、下式（４）で示される構造を表し、

　（式中、Ｒ³が、水素原子、アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素脂環式基、又は複素芳香族基である。）
　Ｘ₄が、下式（５）で示される構造を表し、

　（式中、Ｒ⁴が、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、
　　Ｒ⁵が、アルキレン基であり、かつＲ⁶が、アルキル基であるか、又は
　　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって複素環を形成しており、
　　Ｒ⁷が、アルキル基であり、
　　Ｚが、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
かつ
　Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³における複素脂環式基又は複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものであり、
　但し、式（１）で示されるアミノ酸配列が、ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫのうちのいずれでもない。］
〔２〕Ｒ¹が、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式シクロアルキル基、単環もしくは二環式シクロアルケニル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり、
　Ｒ²が、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり、
　Ｒ³が、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式シクロアルキル基、単環もしくは二環式シクロアルケニル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり、かつ
　Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³における単環もしくは二環式複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものである、
前記〔１〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔３〕Ｒ¹が、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルケニル基、単環芳香族炭化水素基、単環複素芳香族基、又は下式（６）で示される環状構造部分を有する二環式基であり、

　（式中、Ａ環は、式（６）で示される構造が９～１１員の二環式環状構造となる環であり、Ａ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、

　　は、単結合又は二重結合を表し、
　　前記〔１〕に記載のＸ₁の側鎖中又は前記〔１〕に記載の式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
　Ｒ²が、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環芳香族炭化水素基、炭素数３～１０の単環複素芳香族基、又は下式（７）で示される環状構造部分を有する二環式基であり、

　（式中、Ｂ環は、式（７）で示される構造が９～１１員の二環式芳香環となる環であり、Ｂ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、
　　前記〔１〕に記載の式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
かつ
　Ｒ³が、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルケニル基、単環芳香族炭化水素基、単環複素芳香族基、又は下式（８）で示される環状構造部分を有する二環式基であり、

　（式中、Ｃ環は、式（８）で示される構造が９～１１員の二環式環状構造となる環であり、Ｃ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、

　　は、単結合又は二重結合を表し、
　　前記〔１〕に記載の式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
前記〔１〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔４〕Ｒ¹が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（６－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ａ１環は、式（６－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ａ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　前記〔１〕に記載のＸ₁の側鎖中又は前記〔１〕に記載の式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ²が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は下式（７－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｂ１環は、式（７－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｂ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　前記〔１〕に記載の式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
かつ
　Ｒ³が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（８－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｃ１環は、式（８－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｃ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　前記〔１〕に記載の式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
前記〔１〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔５〕式（１）で示されるアミノ酸配列を含み、Ｘ₁が、アラニン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔６〕Ｘ₂が、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔７〕Ｘ₃が、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基である、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔８〕Ｘ₄が、メチオニン残基でない、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔９〕Ｒ⁴が、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、炭素数１～６のアルキレン基であり、かつＲ⁶が、炭素数１～６のアルキル基であるか、又は
　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって４～７員複素環を形成しており、
　Ｒ⁷が、炭素数１～６のアルキル基である、
前記〔８〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１０〕Ｒ⁴が、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、炭素数１～３のアルキレン基であり、かつＲ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であるか、又は
　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって５～６員複素環を形成している、
前記〔８〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１１〕Ｒ⁵が、炭素数１～３のアルキレン基であり、かつＲ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であり、
　Ｚが酸素原子である、
前記〔１０〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１２〕Ｘ₄が、Ｏ－メチルホモセリン残基である、前記〔１１〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１３〕Ｒ¹が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（６－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｂ１環は、式（７－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｂ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　前記〔１〕に記載の式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ³が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（８－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｃ１環は、式（８－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｃ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　前記〔１〕に記載の式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ⁴が、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、炭素数１～３のアルキレン基であり、
　Ｒ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であり、かつ
　Ｚが酸素原子である、
前記〔１〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１４〕Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって５～６員複素芳香族環を形成している、前記〔１０〕に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１５〕式（１）で示されるアミノ酸配列を含み、Ｘ₁が、フェニルアラニン残基でない、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１６〕アミノ酸残基数が１１又は１２である、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
〔１７〕前記〔１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、白血球の細胞外トラップ形成阻害剤。
〔１８〕前記〔１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
〔１９〕前記〔１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、急性腎障害治療用又は予防用医薬組成物。
〔２０〕急性腎障害が横紋筋融解症後急性腎障害である、前記〔１９〕に記載の医薬組成物。

　本発明は、白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有する新規なペプチド分子を提供するものである。
　本発明の一態様によれば、ペプチド分子は、白血球の細胞外トラップ形成阻害活性について良好なインビトロ活性を有し得る。
　本発明の一態様によれば、ペプチド分子は、白血球の細胞外トラップ形成阻害活性について良好なインビボ活性及び／又は生体内安定性を有し得る。
　本発明の一態様によれば、ペプチド分子は、良好な安全性又は忍容性を示し得る。
　本発明の一態様によれば、白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有するペプチド分子を有効成分とする医薬の提供を可能とし得る。

試験物質（F1A、K2A、C3A、R4A、R5A、W6A、Q7A、W8A、R9A、M10A、K11A、K12A、及びFK-12 amide）の好中球細胞外トラップ（NETs）形成阻害活性を示すグラフである。NETs形成は、25 ｎＭのホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート（PMA）でヒト好中球を刺激することにより誘導した。各試験物質を培養液中に40 μg/mL（22.9 μＭ）の濃度で添加した。縦軸は、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量を表す。*：p < 0.05、**：p < 0.01。試験物質（F1W、F1Cha、F1Nal、W6Hph、W6Cha、及びFK-12 amide）のNETs形成阻害活性を示すグラフである。NETs形成は、25 ｎＭのPMAでヒト好中球を刺激することにより誘導した。各試験物質を培養液中に120 μg/mL（68.7 μＭ）の濃度で添加した。縦軸は、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量を表す。***：p < 0.001。試験物質（Q7E、Q7N、Q7D、Q7Orn、及びFK-12 amide）のNETs形成阻害活性を示すグラフである。NETs形成は、25 ｎＭのPMAでヒト好中球を刺激することにより誘導した。各試験物質を培養液中に120 μg/mL（68.7 μＭ）の濃度で添加した。縦軸は、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量を表す。***：p < 0.001。試験物質（W8Nal、W8Cha、M10Nle、M10Hse(Me)、M10Thi、及びFK-12 amide）のNETs形成阻害活性を示すグラフである。NETs形成は、25 ｎＭのPMAでヒト好中球を刺激することにより誘導した。各試験物質を培養液中に120 μg/mL（68.7 μＭ）の濃度で添加した。縦軸は、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量を表す。***：p < 0.001。グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルマウスにおける、試験物質（Q7Orn、M10Hse(Me)、及びFK-12 amide）の血中尿素窒素（BUN）に対する影響を示すグラフである。各試験物質720μg/100μLを腹腔内投与した。コントロール群には、100μLのPBSを腹腔内投与した（Control）。ｎは個体数を表す。*：p < 0.05、**：p < 0.01。グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルマウスにおける、試験物質（Q7Orn、M10Hse(Me)、及びFK-12 amide）の血中クレアチニン（Cr）値に対する影響を示すグラフである。各試験物質720μg/100μLを腹腔内投与した。コントロール群には、100μLのPBSを腹腔内投与した（Control）。ｎは個体数を表す。**：p < 0.01、***：p < 0.001。グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルマウスにおける、試験物質投与群（M10Hse(Me)）及びコントロール群（Control）に関する尿潜血（UOB）の評価結果を示すグラフである。ｎは個体数を表す。*：p < 0.05。グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルマウスにおける、試験物質投与群（M10Hse(Me)）及びコントロール群（Control）に関するBUNの経時変化を示すグラフである。試験物質投与群において、グリセロール投与の6時間後に、試験物質720μg/100μLを腹腔内投与した。コントロール群には、グリセロール投与の6時間後に、100μLのPBSを腹腔内投与した。ｎは個体数を表す（上段：試験物質投与群、下段：コントロール群）。*：p < 0.05、**：p < 0.01。グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルマウスにおける、試験物質投与群（M10Hse(Me)）及びコントロール群（Control）に関するCr値の経時変化を示すグラフである。試験物質投与群において、グリセロール投与の6時間後に、試験物質720μg/100μLを腹腔内投与した。コントロール群には、グリセロール投与の6時間後に、100μLのPBSを腹腔内投与した。ｎは個体数を表す（上段：試験物質投与群、下段：コントロール群）。*：p < 0.05。グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルマウスにおける、試験物質投与群及びコントロール群に関する生存数を示すグラフである。試験物質投与群において、グリセロール投与の6時間後に、試験物質（M10Hse(Me)）720μg/100μLを腹腔内投与した。コントロール群には、グリセロール投与の6時間後に、100μLのPBSを腹腔内投与した。イミキミド（IMQ）誘発乾癬モデルマウスにおける、コントロール群の皮膚組織の顕微鏡写真図である。コントロール群には、100μLのPBSを１日１回、7日間、腹腔内投与した。イミキミド（IMQ）誘発乾癬モデルマウスにおける、試験物質投与群の皮膚組織の顕微鏡写真図である。試験物質投与群には、720μg/100μLのM10Hse(Me)を１日１回、7日間、腹腔内投与した。イミキミド（IMQ）誘発乾癬モデルマウスにおける、コントロール群（Control）及び試験物質投与群（M10Hse(Me)）に関する表皮の厚さを示すグラフである。イミキミド（IMQ）誘発乾癬モデルマウスにおける、コントロール群（Control）及び試験物質投与群（M10Hse(Me)）に関する皮膚組織全体（表皮＋真皮＋皮下組織）の厚さを示すグラフである。

　本明細書において、アミノ酸は、アミノ基とカルボキシ基を含む有機化合物であり、天然アミノ酸であっても非天然アミノ酸であってもよい。天然アミノ酸とは、天然に存在する未修飾のアミノ酸を意味する。また、本明細書において、アミノ酸は、特に断らない限り、L体であってもD体であってもよく、DL体（ラセミ体）であってもよい。好ましくは、別途規定しない限り、L体が好ましい。
　本明細書においては、アミノ酸の表記として、表１に示される１文字表記又は三文字表記を用いる場合がある。

　本明細書に記載のアミノ酸配列は、特に言及がない限り、Ｎ末端（アミノ末端）側からＣ末端（カルボキシル末端）側への方向に表記される。
　本明細書に記載のペプチド分子において、アミノ酸とは、アミノ酸残基を意味する。
　本明細書において、「アミノ酸残基」とは、ペプチドまたはタンパク質分子上で、ペプチドまたはタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分を意味する。より具体的には、以下の式（Ａ）のように表される、α－アミノ酸から誘導される２価の基を意味する。

　式（Ａ）中、Ｒ⁰はアミノ酸の側鎖であり、例えばＧｌｙであれば水素原子、Ａｌａであればメチル基である。

　本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基としては、例えば、炭素数１～１２のアルキル基が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明において、アルキル基は、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～４のアルキル基、又は炭素数１～３のアルキル基であり得る。アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、及びヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書において、「脂環式炭化水素基」とは、非芳香族で環状の飽和又は不飽和炭化水素基を意味する。脂環式炭化水素基は、単環であっても複数の環を有するもの（例えば二環式）であってもよく、置換基を有していても非置換であってもよい。脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロアルキル基やシクロアルケニル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。脂環式炭化水素基の炭素数は特に限定されないが、例えば、３以上、４以上、又は５以上であり、１２以下、１０以下、８以下、７以下、又は６以下である。
　本明細書において、「シクロアルキル基」とは、環状の飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、単環であっても複数の環を有するもの（例えば二環式）であってもよい。シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３～１２のシクロアルキル基が挙げられるが、これに限定されるものではない。シクロアルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、３以上、４以上、又は５以上であり、１２以下、１０以下、８以下、７以下、又は６以下である。本発明において、シクロアルキル基は、炭素数３～１０のシクロアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、又は炭素数３～６のシクロアルキル基であり得る。シクロアルキル基の具体例としては、例えば、シクロデシル基、シクロノニル基、シクロオクチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、デカヒドロナフタレニル基、ビシクロ［4.3.0］ノニル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、及びアダマンチル基等が挙げられる。
　本明細書において、「シクロアルケニル基」とは、非芳香族で環状の不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する。シクロアルケニル基は、単環であっても複数の環を有するもの（例えば二環式）であってもよい。シクロアルケニル基としては、例えば、炭素数３～１２のシクロアルケニル基が挙げられるが、これに限定されるものではない。シクロアルケニル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、３以上、４以上、又は５以上であり、１２以下、１０以下、８以下、７以下、又は６以下である。本発明において、シクロアルケニル基は、炭素数３～１０のシクロアルケニル基、炭素数３～８のシクロアルケニル基、炭素数３～７のシクロアルケニル基、又は炭素数３～６のシクロアルケニル基であり得る。シクロアルケニル基の具体例としては、例えば、シクロデセニル基、シクロノネニル基、シクロオクテニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロブテニル基、シクロプロペニル基、ヘキサヒドロナフタレニル基、オクタヒドロナフタレニル基、テトラヒドロインデニル基、及びヘキサヒドロインデニル基等が挙げられる。

　本明細書において、「芳香族炭化水素基」とは、単環又は縮合環構造（例えば二環式）の芳香族炭化水素基を意味し、置換基を有していても非置換であってもよい。芳香族炭化水素基としては、例えば、炭素数６～２０の芳香族炭化水素基が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明において、芳香族炭化水素基は、炭素数６～１５の芳香族炭化水素基、又は炭素数６～１２の芳香族炭化水素基であり得る。芳香族炭化水素基の具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、トリル基、フェナントリル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、及びインダニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「複素芳香族基」とは、単環又は縮合環構造（例えば二環式）の芳香族基であり、かつその環を構成する原子がヘテロ原子を含む基を意味し、置換基を有していても非置換であってもよい。例えば、複素芳香族基の環を構成する原子の数は、５以上又は６以上であり、２０以下、１５以下、１２以下、１０以下、８以下、７以下、又は６以下である。本発明において、複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個、１～３個、１～２個、又は１個のヘテロ原子を含み得る。複素芳香族基の具体例としては、例えば、ピリジル基、ピロリル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、プリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、カルバゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、及びベンゾオキサゾリル基等が挙げられる。
　本明細書において、「複素脂環式基」とは、非芳香族で単環又は縮合環構造（例えば二環式）の基であり、かつその環を構成する原子がヘテロ原子を含む基を意味し、置換基を有していても非置換であってもよい。例えば、複素脂環式基の環を構成する原子の数は、３以上、４以上、又は５以上であり、２０以下、１５以下、１２以下、１０以下、８以下、７以下、又は６以下である。本発明において、複素脂環式基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個、１～３個、１～２個、又は１個のヘテロ原子を含み得る。複素脂環式基の具体例としては、例えば、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、モルホリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキサニル基、及びモルホリニル基等が挙げられる。
　芳香族炭化水素基、複素芳香族基、又は複素脂環式基が置換基を有する場合、置換基としては、例えば、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基）、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、オキソ基及び／又はハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。

　本発明の一態様は、ペプチド分子に関するものである。このペプチド分子は、下式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は下式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する。
　Ｘ₁-ＫＣＲＲ-Ｘ₂-Ｑ-Ｘ₃-Ｒ-Ｘ₄-ＫＫ　　　　（１）
　Ｒ¹－ＣＨ₂ＣＨ₂－ＣＯ－ＫＣＲＲ-Ｘ₂-Ｑ-Ｘ₃-Ｒ-Ｘ₄-ＫＫ　　　　（２）
［各式中、
　Ｘ₁が、Ｒ¹－ＣＨ₂－で示される側鎖を有するα－アミノ酸残基であり、
　Ｒ¹が、水素原子、アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素脂環式基、又は複素芳香族基であり、
　Ｘ₂が、下式（３）で示される構造を表し、

（式中、Ｒ⁴が、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、アルキレン基であり、かつＲ⁶が、アルキル基であるか、又は
　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって複素環を形成しており、
　Ｒ⁷が、アルキル基であり、
　Ｚが、酸素原子又は硫黄原子を表す。）］
　式（１）及び（２）において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³における複素脂環式基又は複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものである。
　本発明において、式（１）で示されるアミノ酸配列は、ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１）、ＡＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：２）、ＦＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ（配列番号：３）、ＡＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ（配列番号：４）、ＦＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ（配列番号：５）、ＡＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ（配列番号：６）、ＦＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫ（配列番号：７）、ＡＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫ（配列番号：８）のうちのいずれかに該当するものではない。

　本発明の一態様において、式（１）におけるＸ₁中又は式（２）中、Ｒ¹は、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式シクロアルキル基、単環もしくは二環式シクロアルケニル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり得る。ここで、単環もしくは二環式複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものである。
　本発明の一態様において、式（１）におけるＸ₁中又は式（２）中、Ｒ¹は、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルケニル基、単環芳香族炭化水素基、単環複素芳香族基、又は下式（６）で示される環状構造部分を有する二環式基であり得る。

は、単結合又は二重結合を表し、
　式（１）におけるＸ₁の側鎖中又は式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
　式（６）で示される環状構造部分を有する二環式基としては、例えば、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、プリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、デカヒドロナフタレニル基、ビシクロ［4.3.0］ノニル基、ヘキサヒドロナフタレニル基、オクタヒドロナフタレニル基、テトラヒドロインデニル基、及びヘキサヒドロインデニル基等の二環式芳香族炭化水素基、二環式複素芳香族基、二環式シクロアルキル基もしくは二環式シクロアルケニル基が挙げられる。

　本発明の一態様において、式（１）におけるＸ₁中又は式（２）中、Ｒ¹は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）、又は下式（６－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり得る。

（式中、Ａ１環は、式（６－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　Ａ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　式（１）におけるＸ₁の側鎖中又は式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　式（６－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、及びベンゾオキサゾリル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、又はベンゾイミダゾリル基であり、より好ましくは、フェニル基、ナフチル基又はインドリル基である。
　本発明の一態様において、式（１）中、Ｘ₁は、アラニン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり得る。
　本発明の一態様において、式（１）中、Ｘ₁は、フェニルアラニン残基でない。
　本発明の一態様において、式（２）中、Ｒ₁は、フェニル基でない。

　本発明の一態様において、式（３）中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり得る。ここで、単環もしくは二環式複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものである。
　本発明の一態様において、式（３）中、Ｒ²は、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環芳香族炭化水素基、炭素数３～１０の単環複素芳香族基、又は下式（７）で示される環状構造部分を有する二環式基であり得る。

（式中、Ｂ環は、式（７）で示される構造が９～１１員の二環式芳香環となる環であり、Ｂ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、
　式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
　式（７）で示される環状構造部分を有する二環式基としては、例えば、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、プリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、及びベンゾオキサゾリル基等の二環式芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基が挙げられる。

　本発明の一態様において、式（３）中、Ｒ²は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は下式（７－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり得る。

（式中、Ｂ１環は、式（７－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　Ｂ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　式（７－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、及びベンゾオキサゾリル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、又はベンゾイミダゾリル基であり、より好ましくは、フェニル基又はインドリル基である。
　本発明の一態様において、式（１）又は（２）中、Ｘ₂は、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基であり得る。

　本発明の一態様において、式（４）中、Ｒ³は、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式シクロアルキル基、単環もしくは二環式シクロアルケニル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり得る。ここで、単環もしくは二環式複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものである。
　本発明の一態様において、式（４）中、Ｒ³は、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルケニル基、単環芳香族炭化水素基、単環複素芳香族基、又は下式（８）で示される環状構造部分を有する二環式基であり得る。

は、単結合又は二重結合を表し、
　式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
　式（８）で示される環状構造部分を有する二環式基としては、例えば、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、プリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、デカヒドロナフタレニル基、ビシクロ［4.3.0］ノニル基、ヘキサヒドロナフタレニル基、オクタヒドロナフタレニル基、テトラヒドロインデニル基、及びヘキサヒドロインデニル基等の二環式芳香族炭化水素基、二環式複素芳香族基、二環式シクロアルキル基もしくは二環式シクロアルケニル基が挙げられる。

　本発明の一態様において、式（４）中、Ｒ³は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）、又は下式（８－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり得る。

（式中、Ｃ１環は、式（８－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　Ｃ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　式（８－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、及びベンゾオキサゾリル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、又はベンゾイミダゾリル基であり、より好ましくは、ナフチル基又はインドリル基である。
　本発明の一態様において、式（１）又は（２）中、Ｘ₃は、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり得る。

　本発明の一態様において、式（５）中、Ｒ⁴は、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、Ｒ⁵は、炭素数１～６のアルキレン基であり、Ｒ⁶は、炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ⁷は、炭素数１～６のアルキル基であり得る。
　本発明の一態様において、式（５）中、Ｒ⁴は、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、Ｒ⁵とＲ⁶は、それらが結合しているＺと一緒になって４～７員複素環を形成しており、Ｒ⁷は、炭素数１～６のアルキル基であり得る。
　本発明の一態様において、式（５）中、Ｒ⁴は、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、Ｒ⁵は、炭素数１～３のアルキレン基であり、Ｒ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であり得る。
　本発明の一態様において、式（５）中、Ｒ⁴は、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、Ｒ⁵は、炭素数１～３のアルキレン基であり、Ｒ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であり、Ｚが酸素原子であり得る。
　本発明の一態様において、式（５）中、Ｒ⁴は、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、Ｒ⁵とＲ⁶は、それらが結合しているＺと一緒になって５～６員複素環を形成し得る。このような５～６員複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピラン、チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、及びテトラヒドロチオピラン等が挙げられ、好ましくは、フラン、チオフェン、ピラン、又はチオピランであり、より好ましくはチオフェンである。
　本発明の一態様において、式（１）又は（２）中、Ｘ₄は、メチオニン残基でない。
　本発明の一態様において、式（１）又は（２）中、Ｘ₄は、Ｏ－メチルホモセリン残基又は２－チエニルアラニン残基であり得、好ましくは、Ｏ－メチルホモセリン残基である。

　上記において、各基について個別にそれぞれ例示を記載しているが、各基のそれぞれの例示は、いかなる組み合わせであってもよい。
　例えば、Ｒ¹の例示とＲ²の例示との組合せ、Ｒ¹の例示とＲ³の例示との組合せ、Ｒ¹の例示とＲ⁴の例示との組合せ、Ｒ²の例示とＲ³の例示との組合せ、Ｒ²の例示とＲ⁴の例示との組合せ、Ｒ³の例示とＲ⁴の例示との組合せ等、あらゆる基の組合せが本明細書には開示される。このような組合せは、２つの基の組合せに限らず、３つ以上の基の組合せでもあり得る。

　本発明の一態様において、式（１）で示されるアミノ酸配列中、
　Ｘ₁が、アラニン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり、
　Ｘ₂が、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基であり、
　Ｘ₃が、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり、かつ
　Ｘ₄が、アラニン残基、メチオニン残基、Ｏ－メチルホモセリン残基、又は２－チエニルアラニン残基である。
　但し、前記のとおり、式（１）で示されるアミノ酸配列は、ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫのうちのいずれかに該当するものではない。
　本発明の一態様において、式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列中、
　Ｘ₂が、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基であり、
　Ｘ₃が、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり、
　Ｘ₄が、アラニン残基、メチオニン残基、Ｏ－メチルホモセリン残基、又は２－チエニルアラニン残基であり、かつ
　式（２）で示される構造中、Ｒ¹が、水素原子、フェニル基、２－インドリル基、シクロヘキシル基、又は２－ナフチル基である。

　本発明の一態様において、式（１）で示されるアミノ酸配列中、
　Ｘ₁が、アラニン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり、
　Ｘ₂が、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基であり、
　Ｘ₃が、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり、かつ
　Ｘ₄が、Ｏ－メチルホモセリン残基である。
　本発明の一態様において、式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列中、
　Ｘ₂が、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基であり、
　Ｘ₃が、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基であり、
　Ｘ₄が、Ｏ－メチルホモセリン残基であり、かつ
　式（２）で示される構造中、Ｒ¹が、水素原子、フェニル基、２－インドリル基、シクロヘキシル基、又は２－ナフチル基である。

　本発明の一態様において、式（１）で示されるアミノ酸配列は、以下のものから選ばれ得る。
　ＷＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：９）
　ＸＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１０）（Ｘはシクロヘキシルアラニンを表す。）
　ＸＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１１）（Ｘは２－ナフチルアラニンを表す。）
　ＦＫＣＲＲＸＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１２）（Ｘはホモフェニルアラニンを表す。）
　ＦＫＣＲＲＷＱＸＲＭＫＫ（配列番号：１３）（Ｘは２－ナフチルアラニンを表す。）
　ＦＫＣＲＲＷＱＸＲＭＫＫ（配列番号：１４）（Ｘはシクロヘキシルアラニンを表す。）
　ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＸＫＫ（配列番号：１５）（ＸはＯ－メチルホモセリンを表す。）
　ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＸＫＫ（配列番号：１６）（Ｘは２－チエニルアラニンを表す。）

　本発明の一態様において、式（２）で示される構造は、以下のものから選ばれ得る。
　式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列が、ＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１７）であり、好ましくは、Ｒ¹が、２－インドリル基、シクロヘキシル基又は２－ナフチル基である。
　式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列が、ＫＣＲＲＸＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１８）（Ｘはホモフェニルアラニンを表す。）であり、好ましくは、Ｒ¹が、フェニル基である。
　式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列が、ＫＣＲＲＷＱＸＲＭＫＫ（配列番号：１９）（Ｘは２－ナフチルアラニンを表す。）であり、好ましくは、Ｒ¹が、フェニル基である。
　式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列が、ＫＣＲＲＷＱＸＲＭＫＫ（配列番号：２０）（Ｘはシクロヘキシルアラニンを表す。）であり、好ましくは、Ｒ¹が、フェニル基である。
　式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列が、ＫＣＲＲＷＱＷＲＸＫＫ（配列番号：２１）（ＸはＯ－メチルホモセリンを表す。）であり、好ましくは、Ｒ¹が、フェニル基である。
　式（２）で示される構造におけるアミノ酸配列が、ＫＣＲＲＷＱＷＲＸＫＫ（配列番号：２２）（Ｘは２－チエニルアラニンを表す。）であり、好ましくは、Ｒ¹が、フェニル基である。

　本発明において、ペプチド分子は、式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する限り、式（１）で示されるアミノ酸配列のＮ末端側、及び／又は式（１）もしくは式（２）で示されるアミノ酸配列のＣ末端側に、更なるアミノ酸配列を含んでいてもよい。このような更なるアミノ酸配列は、国際公開第２０１６／０５６６６５号等を参考に適宜設定し得る。
　本発明において、好ましくは、ペプチド分子のアミノ酸残基数は１１又は１２である。即ち、好ましくは、式（１）で示されるアミノ酸配列又は式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造において指定されたアミノ酸残基以外の追加のアミノ酸残基を含まない。

　本発明において、式（１）で示されるアミノ酸配列を含むペプチド分子のＮ末端側の構造は特に制限されず、例えば、水素原子（即ち、未修飾）、又は従来公知の手法により修飾基を導入した構造であってもよい。Ｎ末端の修飾基としては、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のシクロアルキル基、炭素数１～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルキニル基、炭素数６～２０の芳香族炭化水素基、複素環基、下記式（Ｂ）で表される基、スルホニル基、カルボキシル基、グリオキシル基、ホルミル基；ポリエチレングリコール基（ＰＥＧ化）、ポリオキシエチレングリコール基、ポリプロピレングリコール基；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等の保護基；シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基等のシクロアルキルオキシカルボニル基；ピログルタミン酸やモロタン酸等のアミノ酸から誘導される保護基；カルバメート系保護基；ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸やリン酸から誘導される保護基等が例示できる。
　ペプチド分子のＮ末端側に存在し得るアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の炭素数は、例えば１～２０であり、好ましくは１～１０である。当該Ｎ末端側に存在し得るアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基は直鎖状でも分岐鎖構造を取っていてもよい。より具体的には、当該Ｎ末端側に存在し得るアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ－アミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ノニル基、及びデシル基等が例示できる。

　ペプチド分子のＮ末端側に存在し得る芳香族炭化水素基の炭素数は、例えば６～２０であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等が例示できる。
　ペプチド分子のＮ末端に存在し得る複素環基としては、環内に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含む、単環、縮合二環式又は縮合三環式構造の置換基が例示でき、より具体的には、ピロリジル基、ピロール基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、フラニル基、チオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、及びテトラヒドロチオピラニル基等が例示できる。
　これらの芳香族炭化水素基や複素環基は、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、オキソ基及び／又はハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等の更なる置換基によって置換されていてもよい。
　Ｎ末端の修飾基は、例えば下記式（Ｂ）で表される官能基であってもよい。

　ただし、式（Ｂ）において、
　Ｘ⁰は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子であるか、または、アミノ基、アセチルアミノ基およびプロピオニルアミノ基からなる群から選択される置換基を有してもよい、炭素数１～３のアルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基およびプロピレン基）、炭素数１～３のオキシアルキレン基（例えば、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシトリメチレン基およびオキシプロピレン基）および炭素数１～３のアルキレンオキシ基（例えば、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基およびプロピレンオキシ基）からなる群から選択される２価の連結基であり；
　Ｒ¹⁰は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基、ならびに

からなる群から選択され、
　上記Ｒ¹¹～Ｒ³⁰はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～３のアルキル基（即ち、メチル基、エチル基、プロピル基）、炭素数１～３のアルコキシ基（即ち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）、水酸基、およびアミノ基からなる群から選択される。

　上記式（Ｂ）において、Ｒ¹⁰が置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である場合、Ｒ¹⁰の炭素数は２～１２であることが好ましい。当該Ｒ¹⁰としてのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基は直鎖状でも分岐鎖構造を取っていてもよい。Ｒ¹⁰の置換基としては、ヒドロキシ基、炭素数１～５のアルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基）、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が例示できる。
　上記式（Ｂ）において、好ましくは、Ｘ⁰は単結合であるか、または、アミノ基およびアセチルアミノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、炭素数１～３のアルキレン基および炭素数１～３のオキシアルキレン基からなる群から選択される２価の連結基である。

　一実施形態では、上記式（Ｂ）で表される基は、アシル基である。アシル基としては、種々のカルボン酸から誘導されるアシル基が含まれる。より具体的には、脂肪鎖、芳香族環または複素環を有するアシル基であってもよく、あるいは、アミノ酸、アシル基を有するビタミン、アシル基を有する核酸塩基よりなる群から選択される化合物から誘導されるアシル基であってもよい。
　上記式（Ｂ）におけるＲ¹⁰が置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であるアシル基としては、より具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレル基、ピバロイル基、カプロイル基、カプリノイル基、メチルヘキサノイル基、シクロプロパンカルボニル基、アミノシクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、シクロヘキシルアセチル基、シクロペンチルプロピオニル基、シクロヘキシルプロピオニル基、シクロペンチルブタノイル基、シクロヘキシルブタノイル基、アダマンチルアセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、アジポイル基、グリコール基、ラクトイル基、グリセロイル基、ピルボイル基、アセトアセチル基等が例示できるが、これらに限定されない。
　アシル基を有するビタミンとしては、例えば、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、プテロイルグルタミン酸（葉酸）、オロチン酸、フルオロオロチン酸、α－リポ酸、ピリドキシン酸、ビオシチン、プテロイン酸、１０－ホルミルプテロイン酸、７，８－ジヒドロ葉酸、ホモプテロイン酸、プテリン－６－カルボン酸、ジヒドロリポ酸、ハイドロオロチン酸などが挙げられる。
　アシル基を有する核酸塩基は、ヌクレオチドを構成する塩基成分およびその誘導体を指し、好ましくはピリミジン誘導体等、例えば５－カルボキシメチルウラシル、５－カルボキシチオウラシル等を例示することができる。

　ペプチド分子のＮ末端に存在し得るスルホニル基としては、例えば、上記したアシル基におけるカルボニル構造をスルホン構造に変換した構造を有するものが例示できる。
　ペプチド分子のＮ末端に存在し得るポリエチレングリコール基は、エステル結合、アミン（－ＮＨ－）、アシル基（例えば、炭素数１～１２のアシル基）等や、これらの組み合わせを介して、ポリエチレングリコールまたはその類似体が連結された構造である。ポリエチレングリコール基の炭素数は、例えば２～２０（即ち、－（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_n－で表される構造単位を有し、ｎ＝１～１０である。）、好ましくは４～１６（即ち、－（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_n－で表される構造単位を有し、ｎ＝２～８である。）である。ポリエチレングリコール基におけるペプチド分子のＮ末端と連結している側とは反対側の末端は、炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ－アミル基、ヘキシル基）等の、一般的に水酸基の保護に使用される保護基やアミノ基で修飾されていてもよい。

　本発明において、式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有するペプチド分子のＣ末端側の構造もまた特に制限されず、カルボン酸の保護に一般的に使用される保護基で修飾された構造であってもよい。より具体的には、ペプチド分子のＣ末端の構造は、例えば、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（－ＣＯＯ^-）、アミド（－ＣＯＮＨ₂）、アルキルアミド（－ＣＯＮＨＲ³¹、－ＣＯＮＲ³ ¹Ｒ³²）、エステル（－ＣＯＯＲ³¹）、ピバロイルオキシメチル基等のアシルオキシアルキル（－Ｒ³³－ＯＣＯＲ³¹）、炭素数１～４のアルキル基もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフタリジル基（例えば、フタリジル基、ジメチルフタリジル基、ジメトキシフタリジル基）、または（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基であり得る。このうち、ペプチド分子のＣ末端の構造はアミドであることが好ましい。
　上記のアルキルアミド、エステル、およびアシルオキシアルキルにおけるＲ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ－アミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数１～６のアルキル基又はシクロアルキル基；フェニル基、ナフチル等の炭素数６～１０の芳香族炭化水素基；ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等の炭素数７～１８のアラルキル基；グルコース等の糖；炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ－アミル基、ヘキシル基）で修飾されていてもよいポリエチレングリコール基等が挙げられる。
　上記のアシルオキシアルキルにおけるＲ³³は、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｔ－ブチレン基等の炭素数１～４のアルキレン基である。

　本発明において、ペプチド分子は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
　本明細書において、「薬学的に許容される塩」は、患者や被験体へ投与された後、望ましくない生理学的効果を生じさせない、金属塩、アンモニウム塩、有機酸塩、無機酸塩、又は有機塩基もしくは無機塩基との塩である。より具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、アニリン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩等が例示できるが、これらに限定されない。

　本発明において、ペプチド分子は、白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する。細胞外トラップ形成は、様々な白血球で形成されることが報告されており、例えば、好中球（Brinkmann, V., et al., Science 2004;303:1532-1535）、好塩基球（Yousefi, S., et al., Nat Med 2008;14:949-953）、肥満細胞（von Koeckritz-Blickwede M, et al., Blood 2008;111:3070-3080）、単球（Webster SJ, et al., J Immunol 2010;185:2968-2979）：例えば、マクロファージ（Chow, O.A., et al., Cell Host & Microbe, Volume 8, Issue 5, 445-454, 18 November 2010）などで生じることが報告されている。
　これら白血球が形成する細胞外トラップは、ＤＮＡと顆粒タンパク質（granule protein）を主成分とする線維成分が放出されるという共通の特徴を有していることが報告されている（Simon, D., et al, Allergy 68 (2013) 409-416）。
　本発明において、ペプチド分子は、前記線維成分を凝縮及び／又は縮合させ、これによって同線維成分の放出を抑制することができる。従って、本発明において、ペプチド分子は、実施例で用いた好中球だけではなく、他の白血球（例えば、好塩基球、肥満細胞、単球（例えば、マクロファージ）から細胞外トラップ形成時に放出される線維成分も凝縮及び／又は縮合させ、それによって、これらの白血球の細胞外トラップ形成を阻害できることが分かる。
　本発明の一態様では、ペプチド分子は、ウシラクトフェリンが有する部分アミノ酸配列であるＦＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ（配列番号：１）又はそのＣ末端アミド化体と比較して、同等又はそれを超える白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有し得る。

　本発明において、白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性に関し、白血球は、白血球の細胞外トラップを形成する生物に由来するものであり、好ましくは脊椎動物に由来するものであり、さらに好ましくは哺乳動物由来のものである。哺乳動物の例としては、サル、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ヒト、ラクダ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス及びラットが挙げられ、好ましくは、ヒトである。
　また、白血球は、上記由来のものであると同時に、好ましくは、好中球、好酸球、好塩基球、単球、マクロファージ及び肥満細胞からなる群から選択されるいずれか１種であり、より好ましくは、好中球、好塩基球、単球、マクロファージ及び肥満細胞からなる群から選択されるいずれか１種であり、さらに好ましくは、好中球である。
　本発明において、白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性は、試験物質（ペプチド分子）の存在下及び非存在下で白血球を培養し、培養系の顕微鏡観察により試験物質の存在下で細胞外トラップ形成が減少するかについて検証することで、確認することができる。白血球の培養は、白血球の種類に応じて公知技術に基づき適宜行うことができる。このような活性の確認試験においては、白血球は、細胞外トラップ形成促進剤、例えば、ホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート（PMA）、リポポリサッカライド（LPS）等で処理されることが好ましい。また、白血球培養後の培養上清を回収し、同上清中のＤＮＡ濃度を測定して、試験物質の非存在下と比較して試験物質の存在下でＤＮＡ濃度が低下するかについて検証することで、白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を確認することもできる。ＤＮＡ濃度は、市販のキット、例えば、Quant-iT Picogreen dsDNA assay reagent（Life Technologies）等を用いて簡便に測定することができる。
　なお、各白血球の培養条件、細胞外トラップの確認方法については、以下を参照することができる：好中球（Brinkmann, V., et al., Science 2004;303:1532-1535及び、A.K Gupta. FEBS letters 2010;584:3193-3197, D J Novo. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(4):827-34）、好塩基球（Yousefi, S., et al., Nat Med 2008;14:949-953）、肥満細胞（von Koeckritz-Blickwede M, et al., Blood 2008;111:3070-3080）、単球（Webster SJ, et al., J Immunol 2010;185:2968-2979）、例えばマクロファージ（Chow, O.A., et al., Cell Host & Microbe, Volume 8, Issue 5, 445-454, 18 November 2010）。
　本発明において、ペプチド分子は、白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する限り、化合物で修飾されたものであってもよい。例えば、ペプチド分子は、ポリエチレングリコールを結合させた修飾タンパク質（特許第４１９５４８６号、特許第４２６１５３１号、国際公開第２００９／１１３７４３号）や、別のタンパク質又はその断片（例えば、血中安定タンパク質ＩｇＧやアルブミン又はその断片等）を融合させた融合タンパク質（特願２０１２－９８０８５号）であってもよい。

　本発明において、ペプチド分子の製造は公知の方法で実施することができ、具体的には、公知のペプチド合成法を用いて、ペプチド分子を化学合成によって製造することができる。このような製造法において、原料、試薬、固相樹脂、及び溶媒等の使用される物品は、市販品を用いてもよく、もしくは当業者にて有機化学的手法を用いて合成することもできる。なお、保護基を含むアミノ酸は、市販品をそのまま用いることができる。

　本発明の一態様は、ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、白血球の細胞外トラップ形成阻害剤に関するものである。当該ペプチド分子は、上記のとおりであり、式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する。
　本発明の一態様は、ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物に関するものである。当該ペプチド分子は、上記のとおりであり、式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する。
　本明細書において、「治療」とは、対象の症状が改善されることを意味する。従って、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物とは、当該疾患の症状を改善するものであり得る。
　本明細書において、「予防」とは、対象における疾患の進行が抑制されることを意味する。従って、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を予防するための医薬組成物とは、当該疾患の進行を抑制するものであり得る。
　本発明において、対象（患者）は、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を患う生物又は患うリスクのある生物であり、好ましくは脊椎動物であり、さらに好ましくは哺乳動物である。哺乳動物の例としては、ヒト、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、イヌ及びネコからなる群より選択される哺乳動物が挙げられ、好ましくは、ヒトである。

　本発明において、「白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患」とは、患者体内で白血球の細胞外トラップ形成の増加が観察される疾患であれば特に限定されない。
　このような疾患としては、例えば、乾癬、血管炎症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎）、急性腎障害（ＡＫＩ）（例えば、虚血再灌流障害を伴う急性腎障害、横紋筋融解症後急性腎障害）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、局所シュワルツマン反応、虫垂炎、アスペルギルス感染症、肺炎、肺炎双球菌感染症、壊死性筋膜炎、連鎖球菌感染、敗血症、子癇前症、クローン病、住血吸虫症、歯周炎、結核、乳房炎、マラリア、嚢胞性線維症、急性膵炎や痛風発作などの急性炎症性疾患、糖尿病による創傷治癒遅延、悪性腫瘍の進展又は転移、並びに深部静脈血栓症、心筋梗塞、脳梗塞、腫瘍関連血栓症、鎌状赤血球症及び播種性血管内凝固（ＤＩＣ）などの血栓性疾患等が挙げられる。血管炎症候群はその発症血管のサイズにより、大型血管炎、中型血管炎、小型血管炎に分類されている。上述したＡＮＣＡ関連血管炎、ＳＬＥなどのＮＥＴｓ関連疾患は、小型血管炎に分類されるが、中型血管炎である結節性多発動脈炎の重症化（循環器病の診断と治療に関するガイドライン（２００６－２００７年度合同研究班報告））や敗血症や固形癌においてもＤＩＣを合併することが頻繁にある。
　これらの疾患は、白血球の細胞外トラップ（例えばＮＥＴｓ）形成による細胞毒性が血管内皮障害をもたらし、このため臓器の機能不全が生じる。また上記の血栓性疾患においては白血球の細胞外トラップ（例えばＮＥＴｓ）形成が引き金となって、血栓形成のカスケードが促進される。本発明において、ペプチド分子は、白血球の細胞外トラップ（例えばＮＥＴｓ）の形成および放出・拡散を抑制することにより血管内皮障害を予防し、さらには血栓形成のカスケードを抑制することにより臓器保護的作用を示し、上記疾患に治療効果を奏するものと考えられる。
　好ましくは、治療対象となる疾患は、乾癬、血管炎症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎）、急性腎障害（ＡＫＩ）（例えば、虚血再灌流障害を伴う急性腎障害、横紋筋融解症後急性腎障害）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又は局所シュワルツマン反応であり、より好ましくは、乾癬又は急性腎障害（ＡＫＩ）であり、さらに好ましくは、横紋筋融解症後急性腎障害である。

　本発明において、白血球の細胞外トラップ形成阻害剤及び白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物は、医薬的に許容され得る担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、安定化剤、緩衝化剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色料、香料等の医薬に使用し得る添加物を含み得る。医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、崩壊剤、結合剤等の医薬に使用し得る添加物としては、本発明の技術分野において周知のものを使用することができる。
　当該阻害剤及び当該医薬組成物の投与経路は、一般的に採用されている経路であれば、特に限定はされないが、具体例としては、経口、舌下、経鼻、経肺、経消化管、経皮、点眼、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、局所注射、外科的移植等が挙げられる。
　当該阻害剤及び当該医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末等の固形剤であってもよく、溶液、懸濁液もしくは乳液等の液剤、スプレー剤、又は軟膏、クリームもしくはペースト等の半液体製剤であってもよい。また、注射剤でもよく、注射剤の場合は、凍結乾燥剤等を含めた固形剤、又は液剤であり得る。
　経口投与の場合、当該阻害剤及び当該医薬組成物は、好ましくは固形剤である。また、経皮投与の場合は、溶液、懸濁液もしくは乳液等の液剤（スプレーを含む）、又は軟膏、クリームもしくはペースト等の半液体製剤として調製されてもよく、あるいは湿布製剤として調製されてもよい。
　本発明において、ペプチド分子は、食品や飼料中に添加して、食品又は飼料として、ヒト又はヒト以外の対象動物に摂取させることもできる。このような食品又は飼料の製造方法も当業者には公知である。また、溶液製剤としては、注射剤としての製剤化も可能である。さらには、ペプチド分子をそのまま、あるいは製剤化した後、これを栄養剤や飲食品等に添加してもよい。

　本発明において、白血球の細胞外トラップ形成阻害剤及び白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物を対象に投与することにより、治療上有効な量又は予防上有効な量でペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することができる。
　「治療上有効な量」とは、疾患、投与経路又は投与形態に応じて、治療効果を奏する量を意味し、具体的には、症状、対象の性別及び年齢、並びにその他の要素によって適宜決定されるものである。
　「予防上有効な量」とは、疾患、投与経路又は投与形態に応じて、予防効果を奏する量を意味し、具体的には、症状、対象の性別及び年齢、並びにその他の要素によって適宜決定されるものである。
　例えば、経口投与の場合、治療上有効な量又は予防上有効な量は、０．００１ｇ／ｋｇ／日以上、０．００５ｇ／ｋｇ／日以上、０．００８ｇ／ｋｇ／日以上、又は０．０１ｇ／ｋｇ／日以上とすることができ、かつ、１０ｇ／ｋｇ／日以下、５ｇ／ｋｇ／日以下、又は３ｇ／ｋｇ／日以下とすることができる。経口投与によりヒトに投与する場合、治療上有効な量又は予防上有効な量は、例えば、一日あたり５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、１５ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、２５ｍｇ以上、又は３０ｍｇ以上とすることができ、かつ、１５，０００ｍｇ以下、１２，０００ｍｇ以下、１０，０００ｍｇ以下、８，０００ｍｇ以下、又は６，０００ｍｇ以下とすることができる。
　また、例えば、経皮投与の場合、治療上有効な量又は予防上有効な量は、０．００１ｇ／ｋｇ／日以上、０．００５ｇ／ｋｇ／日以上、０．００８ｇ／ｋｇ／日以上、又は０．０１ｇ／ｋｇ／日以上とすることができ、かつ、１０ｇ／ｋｇ／日以下、５ｇ／ｋｇ／日以下、又は３ｇ／ｋｇ／日以下とすることができる。経皮投与によりヒトに投与する場合、治療上有効量又は予防上有効な量は、例えば、一日あたり５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、１５ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、２５ｍｇ以上、又は３０ｍｇ以上とすることができ、かつ、１５，０００ｍｇ以下、１２，０００ｍｇ以下、１０，０００ｍｇ以下、８，０００ｍｇ以下、又は６，０００ｍｇ以下とすることができる。
　更にまた、例えば、静脈内注射等、注射剤による投与の場合、治療上有効な量又は予防上有効な量は、０．０００５ｇ／ｋｇ／日以上、０．００１ｇ／ｋｇ／日以上、０．００５ｇ／ｋｇ／日以上、０．００８ｇ／ｋｇ／日以上、又は０．０１ｇ／ｋｇ／日以上とすることができ、かつ、１０ｇ／ｋｇ／日以下、５ｇ／ｋｇ／日以下、又は３ｇ／ｋｇ／日以下とすることができる。静脈内注射等、注射剤によりヒトに投与する場合、治療上有効量又は予防上有効な量は、例えば、一日あたり１ｍｇ以上、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、１５ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、２５ｍｇ以上、又は３０ｍｇ以上とすることができ、かつ、１５，０００ｍｇ以下、１２，０００ｍｇ以下、１０，０００ｍｇ以下、８，０００ｍｇ以下、又は６，０００ｍｇ以下とすることができる。
　このような一日あたりの用量を一度にまたは分割して、前記阻害剤又は前記医薬組成物を、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患の治療又は予防を必要とする対象に投与することができる。
　なお、当該阻害剤及び当該医薬組成物の投与量及び投与頻度は、対象の種、体重、性別、年齢、疾患の進行度、投与経路といった種々の要因に依存して変化するが、医師、獣医師、歯科医師又は薬剤師等の当業者であれば、それぞれの要因を考慮して投与量を決定することができる。
　上記の治療上有効な量、予防上有効な量、投与量及び投与頻度は、典型的な数値を列挙したものであり、これを超える数値又は下回る数値であっても治療効果又は予防効果を奏する場合もあり得る。従って、上記の治療上有効量、予防上有効な量、投与量及び投与頻度を超える数値又は下回る数値であっても、当該阻害剤及び当該医薬組成物の治療上有効量、予防上有効な量、投与量及び投与頻度として包含され得る。

　本発明の別の態様は、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患の治療又は予防を必要とする対象に、ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩、或いはペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療又は予防するための方法に関する。当該ペプチド分子は、上記のとおりであり、式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する。具体的な疾患としては、上述のとおりである。また、当該治療方法又は予防方法に関し、上述した事項のいずれが適用されてもよい。例えば、当該治療方法又は予防方法は、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患の治療又は予防を必要とする対象に、治療上有効な量又は予防上有効な量の前記ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
　本発明の別の態様は、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患の治療又は予防に使用されるための、前記ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩に関する。
　本発明の別の態様は、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患の治療用又は予防用医薬の製造における、前記ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

　以下において、本発明について、具体的な実施例を参照しながら更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

［動物（マウス）］
　野生型マウス（C57BL6j）を、三協ラボ（Sankyo Labo Service Corporation, Inc.）より購入し使用した。当該マウスは、慶應義塾大学動物飼育室のSPF（specific pathogen-free facility）にて飼育した。実験に使用したマウスは8週齢で全てオスを使用した。実験の実施に際しては慶應義塾大学動物実験委員会にて承認を受けた手法に基づいて実施した。

［ヒト血液試料］
　血液試料については同意の得られた健常ボランティアより採血した。試料供与者は定期内服薬のない成人とした。研究プロトコルはヘルシンキ宣言に基づく倫理指針に基づき慶應義塾大学倫理委員会に承認を受けた。

［ヒト末梢血好中球の分離］
　ヒト分葉核好中球（hPMNs: Human polymorphonuclear neutrophils）を、健常人由来の血液試料（末梢血）よりMono-Poly Resolving Medium（DS Pharma Biomedical）を用いた重力遠心分離法によって、製品に添付のプロトコルに従い分離した。赤血球溶血は冷却水による低浸透圧溶血を実施した。

［ペプチドの合成］
　試験物質であるペプチドを、ペプチド合成装置Prelude（Gyros Protein Technologies社）を用いてFmoc法にて行った。Fmoc-NH-SAL resin（44 mg, 0.02 mmol、渡辺化学工業株式会社）を用い、Fmoc基の除去から開始して目的のペプチドを自動合成した。なお、保護基を含むアミノ酸は市販品をそのまま用いた。
　各アミノ酸の縮合反応は以下のとおり行った。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（DMF, 2.0 mL)中、縮合試薬としてＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU, 0.2 mmol）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（HOAt, 0.2 mmol）を用い、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 0.4 mmol）の存在下で、Fmoc-アミノ酸（0.2 mmol）を、順次、樹脂又は伸長途中のペプチドと30分間、室温で反応させた。各アミノ酸の縮合工程において、アミノ酸の縮合後、20%ピペリジン／DMF溶液（2.5 mL）で20分間、室温で反応させることによりFmoc基を脱保護した。
　樹脂に結合した合成ペプチドを、トリフルオロ酢酸（TFA）、ｍ－クレゾール、チオアニソール及び１，２－エタンジチオール（4.3 mL, 40:1:1:1, v:v:v:v）の混合物と150分間、室温で反応させ、当該合成ペプチドの側鎖の脱保護及び樹脂からの切り出しを行い、粗精製ペプチドを得た。粗精製ペプチドを分取逆相高速液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）により精製し（移動相：0.1% TFAを添加した水／アセトニトリル系）、白色固体として合成ペプチド（TFA塩）を得た。合成ペプチドの純度を、RP-HPLCにより分析した。使用したカラムはC18逆相カラムであり（4.6 x 150mm）、W8A及びM10Hse(Me)についてはCOSMOSIL 5C4-AR-300（ナカライテスク社）、他のペプチドについてはCOSMOSIL 5C18-AR-II（ナカライテスク社）を用いた。分析条件は以下のとおりであった。

アセトニトリル移動相のグラジエント：10-30%, 20 min（W8A）、5-65%, 40 min（他のペプチド）
流速：1.0 mL/min
検出：UV 220 nm

　白色固体として得た合成ペプチドの収率を、TFA塩として計算し、マススペクトルを測定した（HRMS（TOF MS ES+）又はLRMS（TOF MS MALDI+））。結果を合成ペプチドの略号及びアミノ酸配列と共に下記に示す。

FK-12 amide: FKCRRWQWRMKK-NH₂（配列番号：２３）
収率：35%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1751.9578 (calcd. for C₈₀H₁₂₇N₂₈O₁₃S₂ 1751.9579)；
HPLC純度：97.7% (t_R = 14.63 min)

F1A: AKCRRWQWRMKK-NH₂（配列番号：２４）
収率：48%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1675.9332 (calcd. for C₇₄H₁₂₃N₂₈O₁₃S₂ 1675.9266)；
HPLC純度：98.8% (t_R = 13.11 min)

K2A: FACRRWQWRMKK-NH₂（配列番号：２５）
収率：60%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1694.9061 (calcd. for C₇₇H₁₂₀N₂₇O₁₃S₂ 1694.9000)；
HPLC純度：99.1% (t_R = 14.19 min)

C3A: FKARRWQWRMKK-NH₂（配列番号：２６）
収率：41%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1720.9630 (calcd. for C₈₀H₁₂₇N₂₈O₁₃S 1720.9698)；
HPLC純度：99.9% (t_R = 15.43 min)

R4A: FKCARWQWRMKK-NH₂（配列番号：２７）
収率：64%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1666.8990 (calcd. for C₇₇H₁₂₀N₂₅O₁₃S₂ 1666.8939)；
HPLC純度：99.8% (t_R = 14.69 min)

R5A: FKCRAWQWRMKK-NH₂（配列番号：２８）
収率：36%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1666.8899 (calcd. for C₇₇H₁₂₀N₂₅O₁₃S₂ 1666.8939)；
HPLC純度：99.6% (t_R = 14.42 min)

W6A: FKCRRAQWRMKK-NH₂（配列番号：２９）
収率：24%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1636.9172 (calcd. for C₇₂H₁₂₂N₂₇O₁₃S₂ 1636.9157)；
HPLC純度：99.4% (t_R = 12.02 min)

Q7A: FKCRRWAWRMKK-NH₂（配列番号：３０）
収率：36%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1694.9371 (calcd. for C₇₈H₁₂₄N₂₇O₁₂S₂ 1694.9364)；
HPLC純度：98.4% (t_R = 14.67 min)

W8A: FKCRRWQARMKK-NH₂（配列番号：３１）
収率：44%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1636.9219 (calcd. for C₇₂H₁₂₂N₂₇O₁₃S₂ 1636.9157)；
HPLC純度：99.7% (t_R = 8.91 min)

R9A: FKCRRWQWAMKK-NH₂（配列番号：３２）
収率：80%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1666.8912 (calcd. for C₇₇H₁₂₀N₂₅O₁₃S₂ 1666.8939)；
HPLC純度：99.1% (t_R = 14.98 min)

M10A: FKCRRWQWRAKK-NH₂（配列番号：３３）
収率：63%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1691.9570 (calcd. for C₇₈H₁₂₃N₂₈O₁₃S 1691.9545)；
HPLC純度：99.8% (t_R = 13.60 min)

K11A: FKCRRWQWRMAK-NH₂（配列番号：３４）
収率：50%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1694.9033 (calcd. for C₇₇H₁₂₀N₂₇O₁₃S₂ 1694.9000)；
HPLC純度：99.3% (t_R = 15.17 min)

K12A: FKCRRWQWRMKA-NH₂（配列番号：３５）
収率：45%； HRMS m/z [M+H]⁺ found 1694.8993 (calcd. for C₇₇H₁₂₀N₂₇O₁₃S₂ 1694.9000)；
HPLC純度：99.8% (t_R = 15.08 min)

F1W: WKCRRWQWRMKK-NH₂（配列番号：３６）
収率：19%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1690.84 (calcd. for C₈₂H₁₂₈N₂₉O₁₃S₂ 1790.97)；
HPLC純度：98.1% (t_R = 15.09 min)

F1Cha: XKCRRWQWRMKK-NH₂（配列番号：３７）（Xはシクロヘキシルアラニンを表す。）
収率：33%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1758.68 (calcd. for C₈₀H₁₃₃N₂₈O₁₃S₂ 1758.01)；
HPLC純度：99.2% (t_R = 15.41 min)

F1Nal: XKCRRWQWRMKK-NH₂（配列番号：３８）（Xは２－ナフチルアラニンを表す。）
収率：25%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1802.69 (calcd. for C₈₄H₁₂₉N₂₈O₁₃S₂ 1801.97)；
HPLC純度：98.6% (t_R = 16.13 min)

W6Hph: FKCRRXQWRMKK-NH₂（配列番号：３９）（Xはホモフェニルアラニンを表す。）
収率：26%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1727.44 (calcd. for C₇₉H₁₂₈N₂₇O₁₃S₂ 1726.96)；
HPLC純度：97.7% (t_R = 15.09 min)

W6Cha: FKCRRXQWRMKK-NH₂（配列番号：４０）（Xはシクロヘキシルアラニンを表す。）
収率：30%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1718.91 (calcd. for C₇₈H₁₃₂N₂₇O₁₃S₂ 1718.99)；
HPLC純度：99.8% (t_R = 15.60 min)

Q7E: FKCRRWEWRMKK-NH₂（配列番号：４１）
収率：21%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1752.71 (calcd. for C₈₀H₁₂₆N₂₇O₁₄S₂ 1752.94)；
HPLC純度：100% (t_R = 14.68 min)

Q7N: FKCRRWNWRMKK-NH₂（配列番号：４２）
収率：25%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1737.92 (calcd. for C₇₉H₁₂₅N₂₈O₁₃S₂ 1737.94)；
HPLC純度：76.4% (t_R = 14.36 min)

Q7D: FKCRRWDWRMKK-NH₂（配列番号：４３）
収率：17%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1738.42 (calcd. for C₇₉H₁₂₄N₂₇O₁₄S₂ 1738.93)；
HPLC純度：98.8% (t_R = 14.43 min)

Q7Orn: FKCRRWXWRMKK-NH₂（配列番号：４４）（Xはオルニチンを表す。）
収率：24%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1738.00 (calcd. for C₈₀H₁₂₉N₂₈O₁₂S₂ 1737.98)；
HPLC純度：98.7% (t_R = 14.26 min)

W8Nal: FKCRRWQXRMKK-NH₂（配列番号：４５）（Xは２－ナフチルアラニンを表す。）
収率：31%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1763.40 (calcd. for C₈₂H₁₂₈N₂₇O₁₃S₂ 1762.96)；
HPLC純度：98.5% (t_R = 15.89 min)

W8Cha: FKCRRWQXRMKK-NH₂（配列番号：４６）（Xはシクロヘキシルアラニンを表す。）
収率：51%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1718.67 (calcd. for C₇₈H₁₃₂N₂₇O₁₃S₂ 1718.99)；
HPLC純度：98.4% (t_R = 15.51 min)

M10Nle: FKCRRWQWRXKK-NH₂（配列番号：４７）（Xはノルロイシンを表す。）
収率：30%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1734.32 (calcd. for C₈₁H₁₂₉N₂₈O₁₃S 1734.00)；
HPLC純度：100% (t_R = 15.19 min)

M10Hse(Me): FKCRRWQWRXKK-NH₂（配列番号：４８）（XはＯ－メチルホモセリンを表す。）
収率：46%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1736.57 (calcd. for C₈₀H₁₂₇N₂₈O₁₄S 1735.98)；
HPLC純度：99.1% (t_R = 13.61 min)

M10Thi: FKCRRWQWRXKK-NH₂（配列番号：４９）（Xは２－チエニルアラニンを表す。）
収率：17%； LRMS m/z [M+H]⁺ found 1775.06 (calcd. for C₈₂H₁₂₅N₂₈O₁₃S₂ 1775.21 [avg.])；
HPLC純度：99.6% (t_R = 15.15 min)

［統計処理］
　以下の実施例において得られたデータについては、平均±標準誤差を提示した。統計学的有意差はunpaired Student's t-test又はone way ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison test を用いて検証した。P値は0.05より小さい時に有意と評価した。統計解析ソフトウェアは、JMP 10 software（SAS Institute Inc.）を用いた。

［実施例１：好中球細胞外トラップ（NETs）の誘導と前処置によるNETs形成抑制］
　ヒト分葉核好中球1×10⁵ 個を、DMEMを素地とした2%ヒト血清含有細胞培養液 400μLにて培養した。前処置として、培養液中に試験物質を添加し、30分間、37 ℃、5% CO₂下で培養した。次いで、培養液中に、25 ｎＭのホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート（PMA; Sigma-Aldrich）を添加し、好中球を3時間刺激した。3時間後に培養液中のNET-DNA濃度をQuant-iT Picogreen dsDNA assay reagent（Life Technologies）を用いて測定した。蛍光強度測定に際してGen5 microplate reader（BioTek）を用い、サンプルは480 nmで励起し520 nmで検出した。
　試験物質としてF1A、K2A、C3A、R4A、R5A、W6A、Q7A、W8A、R9A、M10A、K11A、K12A、及びFK-12 amideを40 μg/mL（22.9 μＭ）の濃度で培養液に添加した場合の検出結果を、試験物質無添加の場合を１とした相対的DNA放出量で図１に示す（n=3）。FK-12 amideでは、試験物質無添加に対して有意差は示されなかった。一方、F1A、W6A及びM10Aでは、試験物質無添加に対して、好中球からのDNA放出（NETs形成）を有意に抑制した。また、Q7A及びW8Aにおいても、FK-12 amideを超えるNETs形成抑制効果を示した。

　試験物質としてF1W、F1Cha、F1Nal、W6Hph、W6Cha、及びFK-12 amideを120 μg/mL（68.7 μＭ）の濃度で培養液に添加した場合の検出結果を、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量で図２に示す（n=3）。F1W、F1Cha及びF1Nalでは、FK-12 amideを超えるNETs形成抑制効果を示した。W6Hphでは、FK-12 amideと同程度のNETs形成抑制効果を示した。
　試験物質としてQ7E、Q7N、Q7D、Q7Orn、及びFK-12 amideを120 μg/mL（68.7 μＭ）の濃度で培養液に添加した場合の検出結果を、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量で図３に示す（n=3）。いずれの試験物質も、FK-12 amideを超えるNETs形成抑制効果は示さなかった。
　試験物質としてW8Nal、W8Cha、M10Nle、M10Hse(Me)、M10Thi、及びFK-12 amideを120 μg/mL（68.7 μＭ）の濃度で培養液に添加した場合の検出結果を、試験物質無添加の場合を１とした相対的ＤＮＡ放出量で図４に示す（n=3）。W8Nal及びM10Thiでは、FK-12 amideを超えるNETs形成抑制効果を示した。W8Cha、M10Nle及びM10Hse(Me)では、FK-12 amideと同程度のNETs形成抑制効果を示した。

［実施例２：グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルにおける腎機能の評価］
　生体内での試験物質の作用を確認するために、グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルにおいて、以下のとおり試験を行った。
　野生型マウスの両側大腿筋にそれぞれ75μLずつ50%グリセロールを筋注した（計150μL/匹）。その直後に、720μg/100μL PBSの試験物質（Q7Orn、M10Hse(Me)、及びFK-12 amide）を腹腔内投与した。コントロール群には、試験物質の代わりに100μLのPBSを腹腔内投与した。24時間後、マウスの血中尿素窒素（BUN）及び血中クレアチニン（Cr）値を測定した。BUNの測定は、ウレアーゼGIDH法により行い、Crの測定は、酵素法により行った。結果を図５及び６に示す。また、ミオグロビン尿のマーカーとしてテステープによる尿定性検査を行い、尿潜血（UOB）の有無及び程度を評価した。結果を図７に示す。M10Hse(Me)は、FK-12 amideを超える腎機能保護作用を示し、コントロール群に対して、血中BUN、血中Cr値及びUOBのいずれにおいても有意差を示した。
　一方で、実施例１においてFK-12 amideと同程度のNETs形成抑制効果（インビトロ活性）を示したQ7Ornは、血中BUN及び血中Cr値のいずれにおいても低減させることはできなかった。M10Hse(Me)が、FK-12 amideと同程度のNETs形成抑制効果（インビトロ活性）を示し、かつ生体内でFK-12 amideを超える腎機能保護作用を示したことと対照的であった。
　また、720μg/100μL PBSのM10Nleを用いて上記同様に試験したところ、全てのマウスが死亡してしまい、M10Hse(Me)が良好な安全性又は忍容性を示したことと対照的な結果となった。

　更に、以下のとおり試験を行った。野生型マウスの両側大腿筋にそれぞれ75μLずつ50%グリセロールを筋注し（計150μL/匹）、6時間後に、720μg/100μL PBSの試験物質（M10Hse(Me)）を腹腔内投与した。コントロール群には、試験物質の代わりに100μLのPBSを腹腔内投与した。マウスの血中BUN及び血中Cr値を、グリセロール投与から6、24、48、96時間後に測定した。結果を図８及び９に示す。なお、採血によるマウスへの影響を考慮し、各測定時間で異なるマウスの群を用いた。グリセロール投与から24、48、96時間後の測定結果によれば、M10Hse(Me)は、コントロール群に対して、血中BUN及び血中Cr値の両方で有意差を示した。

［実施例３：グリセロール惹起性横紋筋融解症モデルにおける生存率の評価］
　5匹のマウスを用いて生存率の評価を行った。野生型マウスの両側大腿筋にそれぞれ75μLずつ50%グリセロールを筋注し（計150μL/匹）、6時間後に、720μg/100μL PBSの試験物質（M10Hse(Me)）を腹腔内投与した。コントロール群には、試験物質の代わりに100μLのPBSを腹腔内投与した。コントロール群では、グリセロール投与から24時間後、36時間後にそれぞれ1匹ずつ死亡が確認された。一方、試験物質投与群では、100％の生存率を示した。結果を図１０に示す。

［実施例４：イミキミド（IMQ）誘発乾癬モデルにおける乾癬治療効果の評価］
　実験前日に剃毛した野生型マウスの背部皮膚に、市販のIMQクリーム（5%ベセルナクリーム；持田製薬）50mg を、1日1回、7日間連日塗布し、IMQ誘発乾癬モデルを作製した。試験物質投与群には、720μg/100μL PBSのM10Hse(Me)を1日1回、7日間腹腔内投与した（n=5）。コントロール群には、100μL PBSを1日1回、7日間腹腔内投与した（n=4）。
　8日目に、マウスの背部皮膚を3種混合麻酔後に摘出し、パラホルムアルデヒドで固定し、HE染色を行った。マウスの表皮の厚さ及び皮膚組織全体（表皮＋真皮＋皮下組織）の厚さを測定したところ、試験物質投与群では有意に表皮の肥厚が抑制されていた。皮膚組織全体の厚さには有意差はなかった。結果を図１１～１４に示す。

Claims

　下式（１）で示されるアミノ酸配列を含むか、又は下式（２）で示されるアミノ酸配列を含む構造を有し、かつ
　白血球の細胞外トラップ形成を阻害する活性を有する、ペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｘ₁-ＫＣＲＲ-Ｘ₂-Ｑ-Ｘ₃-Ｒ-Ｘ₄-ＫＫ　　　　（１）
　Ｒ¹－ＣＨ₂ＣＨ₂－ＣＯ－ＫＣＲＲ-Ｘ₂-Ｑ-Ｘ₃-Ｒ-Ｘ₄-ＫＫ　　　　（２）
［各式中、
　Ｘ₁が、Ｒ¹－ＣＨ₂－で示される側鎖を有するα－アミノ酸残基であり、
　Ｒ¹が、水素原子、アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素脂環式基、又は複素芳香族基であり、
　Ｘ₂が、下式（３）で示される構造を表し、

　（式中、Ｒ²が、水素原子、アルキル基、芳香族炭化水素基、又は複素芳香族基であり、ｎが、１又は２である。）
　Ｘ₃が、下式（４）で示される構造を表し、

　（式中、Ｒ³が、水素原子、アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素脂環式基、又は複素芳香族基である。）
　Ｘ₄が、下式（５）で示される構造を表し、

　（式中、Ｒ⁴が、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、
　　Ｒ⁵が、アルキレン基であり、かつＲ⁶が、アルキル基であるか、又は
　　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって複素環を形成しており、
　　Ｒ⁷が、アルキル基であり、
　　Ｚが、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
かつ
　Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³における複素脂環式基又は複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものであり、
　但し、式（１）で示されるアミノ酸配列が、ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＦＱＷＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＷＱＶＲＭＫＫ、ＦＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫ、ＡＫＣＲＲＦＱＶＲＭＫＫのうちのいずれでもない。］
　Ｒ¹が、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式シクロアルキル基、単環もしくは二環式シクロアルケニル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり、
　Ｒ²が、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり、
　Ｒ³が、水素原子、アルキル基、単環もしくは二環式シクロアルキル基、単環もしくは二環式シクロアルケニル基、単環もしくは二環式芳香族炭化水素基、又は単環もしくは二環式複素芳香族基であり、かつ
　Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³における単環もしくは二環式複素芳香族基は、その環を構成する原子が、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含むものである、
請求項１に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ¹が、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルケニル基、単環芳香族炭化水素基、単環複素芳香族基、又は下式（６）で示される環状構造部分を有する二環式基であり、

　（式中、Ａ環は、式（６）で示される構造が９～１１員の二環式環状構造となる環であり、Ａ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、

　　は、単結合又は二重結合を表し、
　　請求項１に記載のＸ₁の側鎖中又は請求項１に記載の式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
　Ｒ²が、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環芳香族炭化水素基、炭素数３～１０の単環複素芳香族基、又は下式（７）で示される環状構造部分を有する二環式基であり、

　（式中、Ｂ環は、式（７）で示される構造が９～１１員の二環式芳香環となる環であり、Ｂ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、
　　請求項１に記載の式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
かつ
　Ｒ³が、水素原子、炭素数１～９のアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルキル基、炭素数３～１０の単環シクロアルケニル基、単環芳香族炭化水素基、単環複素芳香族基、又は下式（８）で示される環状構造部分を有する二環式基であり、

　（式中、Ｃ環は、式（８）で示される構造が９～１１員の二環式環状構造となる環であり、Ｃ環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄において窒素原子の数は最大で２個であり、

　　は、単結合又は二重結合を表し、
　　請求項１に記載の式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ環であってもＺ₁を有する環であってもよい。）
請求項１に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ¹が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（６－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ａ１環は、式（６－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ａ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　請求項１に記載のＸ₁の側鎖中又は請求項１に記載の式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ²が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は下式（７－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｂ１環は、式（７－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｂ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　請求項１に記載の式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
かつ
　Ｒ³が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（８－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｃ１環は、式（８－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｃ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　請求項１に記載の式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
請求項１に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　式（１）で示されるアミノ酸配列を含み、Ｘ₁が、アラニン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基である、請求項１～４のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｘ₂が、アラニン残基、トリプトファン残基、又はホモフェニルアラニン残基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｘ₃が、アラニン残基、トリプトファン残基、シクロヘキシルアラニン残基、又は２－ナフチルアラニン残基である、請求項１～６のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｘ₄が、メチオニン残基でない、請求項１～７のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ⁴が、水素原子であるか、又は－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶もしくは－Ｚ－Ｒ⁷で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、炭素数１～６のアルキレン基であり、かつＲ⁶が、炭素数１～６のアルキル基であるか、又は
　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって４～７員複素環を形成しており、
　Ｒ⁷が、炭素数１～６のアルキル基である、
請求項８に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ⁴が、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、炭素数１～３のアルキレン基であり、かつＲ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であるか、又は
　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって５～６員複素環を形成している、
請求項８に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ⁵が、炭素数１～３のアルキレン基であり、かつＲ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であり、
　Ｚが酸素原子である、
請求項１０に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｘ₄が、Ｏ－メチルホモセリン残基である、請求項１１に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ¹が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（６－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ａ１環は、式（６－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ａ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　請求項１に記載のＸ₁の側鎖中又は請求項１に記載の式（２）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ａ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ²が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は下式（７－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｂ１環は、式（７－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｂ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　請求項１に記載の式（３）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｂ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ³が、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７の単環シクロアルキル基、又は下式（８－１）で示される環状構造部分を有する芳香族炭化水素基もしくは二環式複素芳香族基であり、

　（式中、Ｃ１環は、式（８－１）で示される構造が９～１０員の二環式芳香環となる環であるか、又は存在せず、
　　Ｃ１環を構成する原子は、少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、
　　請求項１に記載の式（４）で示される構造中のＣＨ₂部分への結合点は、Ｃ１環であってもベンゼン環であってもよい。）
　Ｒ⁴が、－Ｒ⁵－Ｚ－Ｒ⁶で示される構造を表し、
　Ｒ⁵が、炭素数１～３のアルキレン基であり、
　Ｒ⁶が、炭素数１～３のアルキル基であり、かつ
　Ｚが酸素原子である、
請求項１に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　Ｒ⁵とＲ⁶が、それらが結合しているＺと一緒になって５～６員複素芳香族環を形成している、請求項１０に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　式（１）で示されるアミノ酸配列を含み、Ｘ₁が、フェニルアラニン残基でない、請求項１～７のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　アミノ酸残基数が１１又は１２である、請求項１～１５のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩。
　請求項１～１６のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、白血球の細胞外トラップ形成阻害剤。
　請求項１～１６のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、白血球の細胞外トラップ形成に関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
　請求項１～１６のいずれか１項に記載のペプチド分子又はその薬学的に許容される塩を含む、急性腎障害治療用又は予防用医薬組成物。
　急性腎障害が横紋筋融解症後急性腎障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。