CZ91398A3 - Použití dipeptidu R´-Glu-Trp-R´´ pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci - Google Patents
Použití dipeptidu R´-Glu-Trp-R´´ pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ91398A3 CZ91398A3 CZ98913A CZ91398A CZ91398A3 CZ 91398 A3 CZ91398 A3 CZ 91398A3 CZ 98913 A CZ98913 A CZ 98913A CZ 91398 A CZ91398 A CZ 91398A CZ 91398 A3 CZ91398 A3 CZ 91398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glu
- trp
- dipeptide
- neovascularization
- tumor
- Prior art date
Links
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims description 51
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 8
- 108010014252 thymogen Proteins 0.000 claims description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 claims 2
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 claims 2
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 claims 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims 1
- 208000010943 meningeal sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003776 meninges sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 claims 1
- 201000007363 trachea carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 8
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 8
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 101100244975 Trypanosoma cruzi (strain CL Brener) PLR-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000037183 heart physiology Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036412 respiratory physiology Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJSDDQJZWHYLB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound COCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PQJSDDQJZWHYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 1
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- -1 L-Glu-D-Trp Chemical class 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003819 basic metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037086 body physiology Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
ObIast techniky
Předk1ádaný vynález obecně pojednává o farmaceutických sloučeninách obsahuj ící ch peptidy a majících angiostatické vlastnosti přesněj i řečeno pojednává o dipeptidech obsahuj ících tryptofan a o způsobech její ch použ i t í .
Neovaskularizace, tvorba nových krevních cév, se uvádí do pohybu v časné embryogenezi a též při hojení ran, přestavbě tkán í a pravděpodobně i během normálního udržování cévního systému.
Procesy, probíhající během neovaskularizace zahrnují přinejmenším aktivaci endoteliálnich buněk a pericytů; rozklad bazální membrány; migraci a proliferaci endoteliálnich buněk a pericytů; tvorbu nových cévních kapilár; výskyt pericytů v okolí nových cév; vývoj nové bazální membrány; tvorba kápi 1árních smyček;
překonán í znehodnocován í tkání diferenciací nových cév:
organizování kapilární sítě
Dosavadní stav techniky
Je známo, že určité cytokiny potlačují neovaskularizaci, interleukin-12 (IL-12), transformační růstový faktornapř.
(TGF-), interferon- (IFN-) a faktor z krevních destiček (PF-4).
Nicméně klinické zkušenosti s léčbou cytokiny se ukázaly problematické, kvůli toxicitě některých těchto sloučenin.
Existuje množství pato1og i ckých stavů u nichž tvorba nových cév (angiogeneze) jako jeden následků nemoci.
Jedná se napr.
o neovaskularizaci rakov i nných nádorů, tvorbu hemangiomů;
neovasku1ar i zac i spojenou s různým i chorobám i jater;
angiogenní dysfunkce maj ící vztah k přebytku hormonů;
neovaskulární následky cukrovky;
neovaskulárn í následky vysokého krevního tlaku;
neovaskularizace během zotavování po mozkových cévních příhodách;
neovaskularizace způsobená zraněním hlavy; neovaskularizace při chronické infekcí jater;
r r„ r r
opětné zužování cév po jejich operativní· rozšíření a neovaskularizace jako následek tepelného či chladového traumatu.
Zatímco tvorba nových cév (angiogeneze) je nepochybně zapotřebí pro udržování zdravého cévního systému, klinická medicína by ocenila dostupnost netoxickéko léčebného postupu pro přechodné potlačení neovaskularizace, tj. indukce dočasné angiostáze.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje použití dipeptidu R' -Glu-Trp-R' ’ pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci v jedinci.
Dále je popsáno též použití, kde dipeptid R' -Glu-Trp-R’' je L-Glu-L-Trp dipeptid.
Farmaceutický prostředek pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci, který obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a dipeptid R’ -Glu-Trp-R'' nebo jeho analog v množství účiném pro inhibování neovaskularizace.. Podávání farmaceutického přípravku - dipeptidu R' -Glu-Trp-R* ' s vhodným nosičem, v množství schopném tuto neovaskularizaci inhibovat. Preparáty typu R’ -Glu-Trp-R' ' pro inhibování neovaskularizace, lze použít jak v léčebném tak i preventivním režimu.
Bylo zjištěno, že L-Glu-L-Trp podporují tvorbu imunních buněk a normalizují jejich číselné poměry při stavech imunitní nedostatečnosti. (Viz např. XO 89/06134, XO 92/17191). Nicméně zde bylo zjištěno, že dipeptid má též angiostatickou aktivitu bez ohledu na jeho působení za stavů imunitní nedostatečnosti. Výsledky testů in vitro ukázaly, že nízké hladiny dipeptidu L-Glu-L-Trp potlačují v průběhu embryogeneze neovaskularizaci kuřecích chořioalantoidních membrán. Při testech na zvířatech dipeptid L-Glu-L-Trp potlačoval neovaskularizaci Levisova plicního nádoru, pokud byl injikován intradermálně myším kmene C57BL/6 a potlačoval růst Sarkomu 180 u myší kmene Swiss-Webster.
V jednom své provedení vynález popisuje použití dipeptidu R' -Glu-Trp-R’ ’ pro přípravu léků k léčení osob v patologickém stavu, jehož součástí je neovaskularizace.
PředevSím tento vynález popisuje použití di peptIdu
R' -Glu-Trp-R' ' nebo jeho analogu v množství účiném pro inhibování neovaskularizace hemangiomy.
prokrvené maligní a benigní nádory, včetně nádorů mozkových plen, nádory uvnitř hlavy, sarkomy, osteosarkomy, nádory měkkých tkání, jako jsou j í cen průdušni ce:
různým i s1oučeni nami i ndukovaná neovaskularizace jater, včetně druhotně indukované požíváním drog, alkoholu nebo jiných zneužívaných látek;
ang i ogenní dysfunkce mající vztah k přebytku hormonu.
např. estrogenu;
neovaskulárn í následky cukrovky.
jako centráln í serózní chořioretinopatie; neovaskulární následky vysokého krevního tlaku; neovasku1 arizace během zotavování po mozkových cévní ch př í hodách;
neovasku1ar i zace způsobená zranění m hlavy;
chroni ckou infekci jater (např. chronická hepatitida);
opětné zužován í cév po j ej i ch operát i vn í m rozš í řen í a neovaskular izace traumatu, jako jsou j ako následek popálen i ny tepelného či chladového či omrzliny. Dipeptid vykazuje svoji aktivitu jak u osob se zdravým imunním systémem, tj.
těch, kteří nejsou imunitně ohroženi, tak u těch, jej ichž imunitní systém je ohrožen.
Tento vynález uvádí farmaceutické preparáty
Glu-Trp obsahující d i pept i d
R' -Glu-Trp-R’ ’ a farmaceuticky přijatelný nosič.
Označen í vztahuj e dipeptid R' -Glu-Trp-R' ' , jak na dipeptid L-Glu-L- Trp' je používáno zde, se j eho deriváty nebo ana1ogy.
Jako deriváty dipeptidu
R' -Glu-Trp-R' jsou zde označovány takové sloučeniny, ve kterých je dipeptid modifikován kovalentní vazbou nějakého zbytku na místě R’ anebo R' ' . Jedná se např. o farmako1ogicky použitelné soli dipeptidu, amidy, imidy, estery, anhydridy, étery, metyl- nebo etyl-alkyl estery, alky-, aryl- nebo smíšené alkyl/áryl-dériváty jejichž molekulová váha je menší než 5000 dal tonů nebo menší než 1000 daltonů, multimerní nebo cyklické formy dipeptidu a pept i du, obsahujících méně než 20 aminokysel nebo méně než 10 aminokyselin, které obsahují ve své sekvenci glu-trp. Jako reprezentativní příklady lze uvést
HEW, EWEW, GEW, EWKHG,
EWKKHG, EW-NH-NHGHK-NH2,
Ac-L-Glu-L-Trp-OH, Suc-EW, Cpr-EW, i
But-EW, RKEWY, RKEW, KEWY,
KEW a pEW.
t- * * * r f r t * · · · « - · · « . , • · · · ♦
♦ « jaR5~~ňásledek tepelného ci ~čhtadového traumatu, jako jsou popáleniny či ipeptid vykazuje svoji aktivitu jak u osob se zdravým imunním systémem£tj. těch, kteří [sou imunitně ohroženi, tak u těch, jejichž imunitní systém je o ento vynález uvádí farmaceutické preparáty Glu-Tr
3£y
sáhující dipeptid R’-GluTrp-R” a aceuticky přijatelný nosič. Označenj/dipeptid R’-Glu-Trp-R”, jak je používáno zde, se^vztahuje na dipeptid L-Glu-L- p” a jeho deriváty nebo analogy.
R’-Glu-Trp-
Jako deriváty dipepti ve kterých je dipeptid modifiková anebo R”. Jedná se např. o farrpákologič estery, anhydridy, étery, m I- nebo etyl-alkyl alkyl/aryl-deriváty jejichž jríolekulová váha je menší než 5 jsou zde označovány takové sloučeniny, ptfálentní vazbou nějakého zbytku na místě R’ oužitelné soli dipeptidu, amidy, imidy, tery, alky-, aryl- nebo smíšené daltonů nebo menší než
1000 daltonů, multirpérní nebo cyklické formy dipeptidu a pepti . obsahujících méně než 20 aminoky in nebo méně než 10 aminokyselin, které obsahují vě-své sekvenci glu-trp. Jal$0/reprezentativní příklady lze uvést HEW, EWEW, GEW, EVVKHG,
EWKK
, EW-NH-NH-GHK-NH2, Ac-L-Glu-L-Trp-OH, SuCzEWT-Xpri\AL^But.EW-, RKEW, KEWY, KEW a pEW.
Mezi analogy dipeptidu R’-Glu-Trp-R” jsou zde zahrnuty takové sloučeniny, ve
» e · · kterých jsou L-aminokyseliny nahrazeny D-aminokyselinami, jako např. L-Glu-D-Trp, DGlu-L-Trp nebo D-Glu-D-Trp, popřípadě jsou zde analogy tryptofanu, jako je 5-hydroxytryptamin, 5-hydroxy-indol-octová kyselina nebo analogy pyrolu v nichž je dusíkový atom v pyrolovém kruhu nahrazen atomem uhlíku.
L-Glu-L-Trp je nyní nejčastěji používaným dipeptidem R’-Glu-Trp-R”. L-Glu-LTrp je zde také střídavě označován jako „EW“ a „EW dipeptid“, což je použití jednopísmenkové konvence, v níž první jmenovaná aminokyselina je z aminového konce a poslední jmenovaná aminokyselina je z karboxylového konce řetězce.
Termín „neovaskularizace“ zde označuje tvorbu nových krevních cév. Způsob, jímž jsou nové cévy vytvářeny může zahrnovat způsoby aktivace endoteliálních buněk a pericytů; rozklad bazální membrány; migraci a proliferaci (tj. buněčné dělení) endoteliálních buněk a pericytů; tvorbu nových cévních kapilár; výskyt pericytů v okolí nových cév; vývoj nové bazální membrány; tvorba kapilárních smyček; překonání znehodnocování tkání, diferenciaci nových cév, organizování kapilární sítě a konečně organizování do větších mikroskopických cév. Způsob proliferace endoteliálních buněk, např. v cévním pupenu, je zde označován jako „angiogenese“ a jedná se vlastně o
r 4 součást neovaskularizace. Reprezentativní diagnostické klinické projevy nemocí byly klasifikovány a kodifikovány (viz např. Mezinárodní klasifikace nemocí, ICD-9-CM,
Washington, D.C. 1989). Reprezentativní laboratorní projevy neovaskularizace zahrnují mimo jiné údaje, např. shromážděné v angiogramech, CAT skenech a sonogramech a rovněž vizuálním vyšetřením endoskopickými anebo kapilaroskopickými způsoby.
Termíny „angiostáze“, „angiostatický“ a „inhibice neovaskularizace“ zde znamenají, že rychlost nebo rozsah neovaskularizace v tkáni je snížen z úrovně před léčením na úroveň po léčení. Angiostáze může být zjišťována za použití laboratorních a klinických příznaků nemoci, viz výše. Angiostáze může zahrnovat potlačování jednoho či více pochodů, účastnících se v neovaskularizaci, např. množení endoteliálních buněk či buněk hladkých svalů v cévních stěnách, nebo jejich migraci.
Termín „patologický stav zahrnující neovaskularizaci“ zde označuje patologický stav, jehož jednou složkou je neovaskularizace, popřípadě nebezpečí jejího výskytu. Jedná se mimo jiné o patologické stavy, kde je neovaskularizace primární patologická složka, jako jsou hemangiomy; patologické stavy, kde neovaskularizace není primární patologická složka, ale přispívá k němu, jako je např. neovaskularizace nádorů; a stavy, kde je neovaskularizace následkem prvotní nemoci, jako je centrál serózní retinopatie při cukrovce.
Termín „případ“ zde označuje savce, včetně člověka nebo primáta, domácí zvíře či dobytek, kožešinová zvířata a další, jako např. psy, kočky, hlodavce, ptáky, koně, krávy, vepře, ryby a podobně. Provedení vynálezu zahrnuje způsoby léčení a prevence, použitelné u těchto „případů“ v případě potřeby.
Termín „imunologicky ohrožený“ zde označuje osobu, která má snížené množství jednoho nebo více druhů imunních buněk, jako jsou NK buňky, T4 nebo T8 Tlymfocyty, B-lymfocyty nebo fagocyty, měřeno pomocí standardních klinických diagnostických znaků. Jsou sem také zahrnuti jedinci se sníženou funkcí imunních buněk, zjišťovanou standardními testy funkčnosti těchto buněk, např. tvorba imunoglobulinů, chemotaxe, reakce smíšených lymfocytů nebo test přecitlivělosti pozdního typu. Imunologicky ohrožený jedinec je často nositelem neobvyklých nebo neočekávaných příležitostných infekcí.
Termínem „polypeptid“ je míněno sériové uspořádání aminokyselin dlouhé od více než 16 až do mnoha set aminokyselin, např. bílkovina.
9-99 ·
r 9 r r»99f
9 9 9 9 t e * 9»r » r ♦9 » * ♦.9
Termín „abnormální“ zde označuje laboratorní znaky takové neovaskularizace, která se vymyká z oblasti hodnot známých u zdravých jedinců.
Termín „normalizovaný“ zde označuje změny v laboratorních nebo klinických znacích neovaskularizace, které jsou léčením vráceny do oblasti normálních hodnot známých u normálních zdravých jedinců. Jedinec bez cévních defektů a bez nedostatků v systému srážení krve, fibrinolytickém nebo cévním systému, je zde označován jako „normální jedinec“.
Termíny „modulátor“ a „modulace“ znamenají činidlo a zároveň způsob potlačení neovaskularizace nebo tvorby cév v nornálním nebo v ohroženém jedinci.
Léčení pomocí R’-Glu-Trp-R” znamená způsob podání farmaceutického preparátu R’-Glu-Trp-R” jedinci v případě potřeby, se záměrem navodit snížení rychlosti nebo rozsahu neovaskularizace nebo tvorby cév.
V jednom výhodném provedení je farmaceutický preparát R’-Glu-Trp-R” podáván pacientovi s rakovinou v množství a po dobu, které jsou postačující ke snížení jednoho nebo více klinických či laboratorních příznaků neovaskularizace nebo tvorby cév, což má za následek zlepšení klinického Stavu takto léčeného pacienta. Tento způsob potlačuje neovaskularizaci v nádoru, čímž je sníženo zásobování nádoru krví a tedy inhibován růst nádoru.
Ve výhodném provedení sestává léčebný režim z podávání dávky 0,5 pg na 1 kg tělesné váhy až 1 mg na 1 kg tělesné váhy jedince, denně po dobu 1 dne až 30 dní. Ve výhodném provedení je dávka podána jedinci buď jako jedna denní intramuskulámí dávka farmaceutického preparátu R’-Glu-Trp-R” (intramuskulárně), nebo jako jedna denní intranasální dávka farmaceutického preparátu R’-Glu-Trp-R” (intranasálně). Dávka je přednostně připravena jako sterilní, injikovatelná, inhalovatelná, nosní kapky nebo roztok aplikovaný na sliznice sprejem, obsahující 0,001% až 0,01% farmaceutický preparát R’-Glu-Trp-R”: Případně může být farmaceutický preparát R’-Glu-Trp-R” podáván v dávkovačích jednotkách jako jsou např. tablety, čípky, kapsle, oční film, pasta či mast, např. zubní pasta, kožní mast nebo vodou rozpustný krémový základ. Nejvhodnější dávková jednotka pro podávání je 0,01 mg farmaceutického preparátu R’Glu-Trp-R”.
Postupy uvedené ve vynálezu nalezly množství preventivních a léčebných použití při léčbě patofyziologických stavů u lidí a domácích zvířat. V určitém provedení byly postupy uvedené ve vynálezu použity při in vitro udržování kultur endoteliálních « · buněk a cévních tkání, které se mohou vyskytovat před autologní nebo allogenn transplantací. Postupy se týkají udržování kultur endoteliálních buněk a cévních tkán
in vitro pěstováním v mediu obsahujícím sloučeninu R’-Glu-Trp-R”. Uvedený udržovac postup má výhodu v tom, že udržuje cévní tkáně a snižuje zánětlivé změny, nastávajíc po tkáňovém traumatu, způsobeném během chirurgického odebrání a uchovávání v tkáňové kultuře.
Ve vzorovém preventivním léčebném režimu jsou směsi uvedené ve vynálezu aplikovány pacientovi, který je buď náchylný k neovaskularizaci, nebo je jinak ohrožen vývojem neovaskularizace, např. zabránit po chirurgických zákrocích neovaskularizaci recidivujícího primárního nádoru nebo jeho metastatických buněk. Termín “preventivně účinná dávka zde označuje množství postačující k vyvolání angiostatického účinku na určitém místě tkáně, přičemž toto množství bude záviset na pacientově zdravotním stavu a váze, ale bude obecně spadat do rozmezí, popsaného zde pro léčebné účely. Preventivní podávání může být obzvláště vhodné pro jedince, u kterých existuje riziko komplikací jako jsou neovaskularizace či angiogenese, jako následek jiné nemoci, např. diabetická retinopatie.
Provedení vynálezu zahrnují léčebné režimy, kde farmaceutický preparát R’-GluTrp-R” je podáván samotný, nebo v kombinaci s dalším farmaceutickým činidlem, tzv. „kombinovaná terapie“. Reprezentativní kombinované terapie zahrnují takové léčebné postupy, kdy je R’-Glu-Trp-R” preparát podáván spolu s jedním či více antibiotiky, protizánětlivými prostředky nebo chemoterapeutickými sloučeninami. Tyto látky mohou být podávány buď společně s druhou léčebnou složkou, nebo odděleně, např. v různých časech nebo v různých injekcích či tabletách. Často je R’-Glu-Trp-R” podáván při kombinované terapii s protizánětlivými prostředky, antihistaminy, chemoterapeutickými prostředky a podobné. Jako příklad lze uvést kombinované léčení pomocí R’-Glu-Trp-R” a protizánětlivých prostředků, dobře známých v oboru.
Jiný příklad kombinovaného léčení pomocí R’-Glu-Trp-R” může také jako druhé činidlo obsahovat léky ovlivňující cévy. Příklady takovýchto vazoaktivních léků zahrnují léky ze skupiny inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE), látky otevírající kanál pro draslík (PCO) a podobně.
Příklady kombinovaných léčení rakoviny pomocí R’-Glu-Trp-R zahrnují jako druhou složku podávání chemoterapeutických prostředků. Léčení pomocí R’-Glu-TrpR” může být účinné při potlačení nežádoucích vedlejších vlivů, spojených s terapií » ♦ * kortikosteroidy, např. neovaskularizace. Příklady chemoterapeutických prostředků jsou v oboru dobře známy.
Zkušení lékaři upraví dávkování a časový rozvrh podávání tak, aby byly vhodné pro dané klinické příznaky pacientů. Takovéto znalosti byly shromažďovány po desetiletí a jsou uvedeny v lékařské literatuře a rovněž v lékařských učebnicích. Okamžik započetí léčby daným činidlem či jejich kombinací závisí na klinickém posouzeni lekarem.
Empirické léčení je léčení nejběžnějších nebo pravděpodobných příčin, které je založeno na historických, demografických a epidemiologických informacích. Empirické léčení může často obsahovat použití mnoha terapeutických činidel určených k pokrytí široké oblasti léčebných možností. Pokud jsou dostupné údaje z laboratorních testu, výběr léčebného postupu může být upraven pro specifičtější léčení určité nemoci. Proto je léčení klinických syndromů velmi často započato empiricky. Spíše však je nutno nové terapeutické postupy testovat pro jednotlivé klinické syndromy.
V oblasti vývoje farmaceutických léků se pomocí předběžných klinických studií hodnotí léčebné účinky nikoli pouze na jeden klinický stav, ale na řadu činitelů nebo klinických stavů, které jsou předmětem zájmu. Výsledky různých (někdy neprůkazných) studií jsou zvažovány co se týče přínosů a rizik pro určitou terapii za použití lékařských vědomostí o rizicích, spojených s každou určitou nemocí.
Je běžné, že ne všichni pacienti s určitým syndromem jsou vyléčeni jednou terapií, naopak může existovat část pacientů, u nichž má terapie kladný a příznivý výsledek. Příklady klinických syndromů, kde části pacientů mohou pocítit příznivý výsledek po užití terapií uvedených v tomto vynálezu, jsou uvedeny v několika ř následujících odstavcích.
Farmaceutické směsi uvedené v tomto vynálezu jsou určeny pro parenterální, místní, subkutánní, intramuskulární, intratekální, orální, intranasální, intraperitoneální nebo lokální podávání (např. na kůži ve formě masti), nebo preventivní či léčebné působení. Směsi uvedené v tomto vynálezu jsou s výhodou podávány parenterálně, intramuskulárně nebo intranasálně. Zde uvedené R-Glu-Trp-R” směsi mají tu výhodu, že poskytují žádoucí účinky při velmi nízkých dávkových úrovních a bez toxických efektů. Tedy účelem terapie v akutním stavu může být rychlé zvýšení koncentrace R'Glu-Trp-R” v tkáni, např. intravenózní injekcí nebo infuzí. Alternativně může být v jiných případech žádoucí podávat R’-Glu-Trp-R” v průběhu delšího časového úseku.
» * 9 * » * •♦
Uvedené směsi obsahující R’-Glu-Trp-R” lze připravit způsobem, který umožňuje absorpci do krevního oběhu. Předvedené směsi jsou cévní modulátory, indukující takové změny na buněčné úrovni, které následně ovlivní změny v buněčných pochodech, které již dále nejsou závislé na přítomnosti směsí. Bylo pozorováno, že vlivy peptidu mohou být dlouhodobé tj. po týdny až měsíce, navzdory dosti rychlé degradaci peptidu, např. během 5 minut. Ačkoli uvedené sloučeniny R-Glu-Trp-R” jsou samy o sobě rozpustné ve vodě při nízkých koncentracích, v nichž se obvykle užívají, přednostně se používají ve formě jejich kyselých nebo zásaditých solí, vytvořených s farmakologicky přijatelnými činidly, např. kyselina octová, citrónová, maleinová nebo jantarová, sodík, draslík, čpavek nebo zinek. Volně rozpustné soli uvedených R’-GluTrp-R” směsí mohou být také převedeny na soli o nízké rozpustnosti v tělních tekutinách, např. modifikováním farmaceuticky přijatelnou, ve vodě slabě rozpustnou . solí, jako je tanin nebo kyselina palmitová, nebo převedením do formy s postupným , uvolňováním v čase pomocí kovalentní vazby k většímu nosiči, nebo uzavřením do < kapslí odkud se látka postupně v průběhu času uvolňuje, či jinými podobnými způsoby.
Uvedené farmaceutické preparáty R’-Glu-Trp-R” lze použít jako volné peptidy nebo ve formě vodou rozpustných, farmaceuticky vhodných solí, jako jsou sodné, draselné, amonné nebo zinečnaté soli. Rozumí se, že uvedené dipeptidy se mohou
-z;..' r í podávat spolu s jinými aktivními přísadami, které nezávisle ovlivňují směsi aktivitu. Farmaceuticky vhodné soli mohou být připraveny z dipeptidu R’-Glu-Trp-R” (nebo jeho agonisty) pomocí vhodných metod. Takové soli mohou např. být připraveny působením na dipeptid R’-Glu-Trp-R” pomocí vodného roztoku požadovaného, farmaceuticky vhodného hydroxidu kovu, nebo jiné zásadité sloučeniny kovu a odpařením výsledného roztoku do sucha, přednostně za použití sníženého tlaku v dusíkové atmosféře. Jinou možností je smísit roztok R’-Glu-Trp-R” s alkoholátem požadovaného kovu a roztok \ i „ . _ potom do sucha odpařit. Farmaceuticky použitelné hydroxidy, zásady a alkoholáty jsou ř'- / takové, které mají kationty vhodné pro tento účel, mimo jiné se jedná o draslík, sodík, čpavek, vápník a hořčík. Příkladem jiných farmaceuticky vhodných solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dvojsírany, octany, šťavelany, soli kyseliny valerové, olejové, laurové, borité, benzoové, mléčné, fosforečné, tosulové, citrónové, maleinové, fumarové, jantarové, vinné a podobně.
Pro parenterální podávání tento vynález poskytuje farmaceutické preparáty, které obsahují roztok dipeptidu R’-Glu-Trp-R”, nebo jeho polymerní, multimerní či
P P r r cyklické formy nebo jejich deriváty, rozpuštěné ve farmakologicky použitelném nosiči,
přednostně ve vodném nosiči. Lze použít řadu vodných nosičů, např. voda, pufrovaná voda, 0,4% roztok soli, 0,3% glycin a podobně, včetně bílkovin nebo glykoproteinů pro zvýšení stability, jako jsou albumin, lipoprotein, globulin apod. Takovéto směsi mohou být sterilizovány vhodnými, dobře známými sterilizačními technikami. Výsledné vodné roztoky mohou být baleny pro použití nebo filtrovány za sterilních podmínek a lyofilizovány, přičemž tyto lyofilizované preparáty jsou pak rozpouštěny před podáváním ve sterilní vodě. Směsi mohou obsahovat farmakologicky přijatelné pomocné sloučeniny nutné pro přiblížení fyziologickým podmínkám, jako jsou pH upravující a pufrující činidla, činidla upravující tonicitu a podobně, např. octan sodný, mléčnan sodný, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid vápenatý a jiné. Může být . žádoucí stabilizovat dipeptidy R’-Glu-Trp-R”, analogy, deriváty, agonisty a jiné, aby se . “ /zvýšila jejich skladovatelnost a farmakokinetický poločas. Stabilita preparátů při - /fefeskladování je zvyšována přidáním doplňkových látek jako jsou: a) hydrofobní činidla ' (např. glycerol); b) cukrů (např. sacharóza, manóza, sorbitol, rhamnóza, xylóza); c) složité sacharidy (např. laktóza); anebo d) bakteriostatická činidla. Farmakokinetický poločas peptidů lze modifikovat vazbou k peptidovým nosičům, polypeptidům a sacharidům chemickým pozměněním (např. vazbou postranního řetězce nebo N- či CJ
.. kkoncových zbytků), nebo chemickým pozměněním aminokyseliny na jinou ’ . ' aminokyselinu (jak uvedeno výše). Farmakokinetický poločas a farmakodynamika mohou být také modifikovány: a) opouzdřením (např. v lipozómech); b) kontrolou stupně hydratace (např. kontrolou rozsahu a typu glykosylace peptidu); a c) kontrolou elektrostatického náboje a hydrofobicity peptidu.
Směsi obsahující dipeptid R’-Glu-Trp-R” uvedené v tomto vynálezu mohou být podávány v léčivech vhodných pro parenterální podávání (např. intravenózní, =, subkutánní, intramuskulámí). Preparáty mohou být podrobeny běžným farmaceutickým operacím, jako je sterilizace, mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčecí činidla a podobně.
Směsi obsahující dipeptid R’-Glu-Trp-R” jsou typicky biologicky aktivní v dávce od 0,5 pg/kg do 1 mg/kg, převážně však od 1 pg/kg do 50 pg/kg. Koncentrace dipeptidu R’-Glu-Trp-R” ve farmaceutických směsích se může měnit, tj. od 0,001 % až do 15 či 20 váhových procent a bude primárně určena objemy tekutiny, viskozitami atd., podle zvláštních potřeb léčení a podle způsobu podávání léku pacientovi. Když je použit
9
intramuskulámě jako injekční roztok s aktivní složkou v množství schopném inhibovat neovaskularizaci, jedná se např. o 0,001 až 0,01 váhového procenta R’-Glu-Trp-R”. Když je připraven ve formě tablet, tobolek nebo čípků, aktivní složka se používá přednostně v množství 0,1 mg R’-Glu-Trp-R” na tabletu, tobolku nebo čípek. Farmakologicky aktivní vehikulum pro injekční formu může být jakýkoli farmakologicky přijatelný roztok jako je 0,9% vodný roztok chloridu sodného, destilovaná voda, roztok novokainu, Ringerův roztok, roztok glukózy a podobně. V této formě mohou tobolky, čípky nebo tablety obsahovat také jiné běžné základy a vehikula, jako jsou plnidla, škrob, glukóza a podobně. U lokálně aplikovatelných preparátů jsou dipeptidy R’-GluTrp-R” obyčejně obsaženy ve změkčujících přípravcích na bázi močoviny, vazelínových mastích a podobně, v koncentracích 0,1 až 10 000 dílů na milion, převážně v koncentraci 1 až 1000 dílů na milion a přednostně v koncentraci 10 až 100 dílů na ^/'milion. Konkrétní způsoby přípravy parenterálně, orálně nebo místně podávaných |j^sloučenin budou známé nebo zřejmé pracovníkům se zkušenostmi v oboru a jsou
M „podrobně popsány například v 17. vydání Remingtonů Pharmaceutical Science, Mack ’ ‘ Publishing Company, Easton, PA (1985), které je zde uvedeno mezi odkazy.
Je dávána přednost Intramuskulárnímu a intranasálnímu způsobu podávání R’řGlu-Trp-R”. U dospělé osoby se dává přednost 50 až 100 pg R’-Glu-Trp-R” v jedné .y^dávce při intramuskulárním podávání (300 až 1000 pg na celou dobu terapie); u dětí do ^j^l roku 10 pg na dávku; u dětí mezi 1 a 3 roky věku 10 až 20 pg na dávku; u dětí mezi 4 á 6 roky věku 20 až 30 pg na dávku; u dětí mezi 7 a 14 roky věku 50 pg na dávku. Všechny výše uvedené dávky jsou vhodné pro léčení trvající 3 až 10 dní, v závislosti na potřebách pacienta. Léčba může být podle potřeby opakována, obyčejně během 1 až 6 / měsíců. V jiném výhodném provedení je léčebná dávka 10 pg/kg až 1 mg/kg .... 'farmaceutického preparátu R’-Glu-Trp-R” podáváno pacientovi denně po dobu 6 až 10 - ý;· ;.·dní,-ale případně podle úsudku ošetřujícího lékaře až po dobu 30 dní. V průběhu ; .jednoho preferovaného postupu terapie je R’-Glu-Trp-R” podáván denně í intramuskulámě v dávce 1 až 100 pg/kg po dobu 5 až 7 dní, po níž následuje 1 až 6 měsíční dočasný ústup nemoci a poté je opakován tentýž injekční režim.
R’-Glu-Trp-R” může být podáván samostatně, nebo připraven s farmaceuticky použitelnými nosiči, v jedné nebo v opakovaných dávkách. Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevné ředící materiály nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické směsi vytvořené spojením * r * dipeptidu R’-Glu-Trp-R” s farmaceuticky použitelným nosičem a vybraným antibiotikem. Takovéto směsi terapeutických činidel lze pak snadno podávat jako různé dávkové formy, jako jsou tablety, pastilky, sirupy, injekčních roztoky a podobně. Kombinace terapeutických činidel mohou také obsahovat dipeptid R’-Glu-Trp-R”, např. L-Glu-LTrp, v téže dávkové formě. Farmaceutické nosiče mohou, pokud je to vhodné, obsahovat další příměsi jako jsou příchutě, pojivá, masťové základy a podobné.
Pro účely orálního podávání se mohou použít tablety obsahující různé základy, jako je citrát sodný, uhličitan draselný a fosforečnan vápenatý, spolu s různými rozvolňovadly, jako se škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový, alginová kyselina a některé složité křemičitany, spolu s pojivovými činidly, jako polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Dále jsou pro přípravu tablet užitečná různá maziva, jako stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a klouzek. Pevné směsi podobného typu mohou být použity jako plnidla v želatinových tobolkách. Pro tento účel se dává přednost materiálům jako je laktóza neboli mléčný cukr a vysokomolekulární polyetylenglykoly. Pokud jsou pro orální podávání ve formě léčebných nápojů požadovány vodné suspense, podstatné aktivní R’-Glu-Trp-R” dipeptidové složky zde mohou být spojovány s různými sladidly a příchutěmi, barvivý a pokud je to vhodné, s emulgátory a činidly vytvářejícími suspenze, spolu s rozpustidly, jako je voda, etanol, propylenglykol, glycerin a jejich kombinace.
Pro parenterální podávání lze použít roztoky R’-Glu-Trp-R” v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodných roztocích polypropylenglykolu, rovněž ve sterilních solných roztocích, kdy jsou použity odpovídající, ve vodě rozpustné, farmaceuticky použitelné, dříve popsané soli kovů. Takové solné roztoky by měly být, pokud je to nutné, vhodně pufrovány a ředící vodný roztok by se měl nejprve upravit tak, aby byl izotonický, pomocí dostatečného množství soli nebo glukózy. Takové určité vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární, podkožní a intraperitroneální injekce. Všechna používaná sterilní vodná média jsou snadno připravitelná pomocí standardních technik, dobře známých zkušeným pracovníkům v oboru. Navíc je možno podávat uvedené sloučeniny místně (např. pomocí katétru), za pomoci roztoku vhodného pro tento účel.
Množství, které ovlivní terapeutické výsledky u více než 50 % takto léčených jedinců je definováno jako „terapeuticky účinná dávka“. Léčení akutních stavů obyčejně probíhá 3 až 10 dní. Léčení chronických stavů nebo preventivní léčba mají ♦ ř ? · stejný průběh, ale mohou být opakovány po 1 až 6 měsících nebo déle. V některých případech může být žádoucí podávat sloučeniny přerušovaně denně po dobu 2 až 20 dní, výhodněji 3 až 14 dní, ještě výhodněji 4 až 10 dní, přičemž toto je opakováno přinejmenším po 1.5 dnech, výhodněji po 20 dnech nebo až po 1 až 6 měsících či více.
Způsob podávání směsí R’-Glu-Trp-R” závisí na druhu nemoci a místě, na kterém se léčba provádí. Při místní aplikaci může být vhodné podávat R’-Glu-Trp-R” na určité místo (např. umístěním jehly do tkáně na takovém místě) nebo umístěním napuštěného obvazu např. na místo nádoru po jeho chirurgickém odstranění; zatímco u jiných nemocí může být vhodné podávat R’-Glu-Trp-R” směsi systémově. Při jiných indikacích mohou být R’-Glu-Trp-R” směsi a jim podobné, podávány intravenózními, intraperitoneálními, intramuskulárními, subkutánními, intranasálními a intradermálními injekcemi a rovněž intrabronchiální instilací (např. pomocí rozprašovače), podáním přes kůži (např. pomocí nosiče rozpustného v tucích umístěného v náplasti), nebo gastrointestinálním podáním (např. pomocí tobolek či tablet).
Obecně platí, že soli uvedených R’-Glu-Trp-R” sloučenin (např. L-Glu-L-Lys) s farmaceuticky použitelnými kyselinami budou biologicky rovnocenné samotným těmto sloučeninám R'-Glu-Trp-R”.
Vhodné léčebné sloučeniny, inokula, způsoby podání a dávky se budou ovšem měnit podle klinické indikace. Pro intramuskulární injekci je inokulum připravováno obyčejně ze sušeného peptidu (nebo peptidového konjugátu) suspendováním peptidu ve fyziologicky vhodném ředidle, jako je voda, fyziologický roztok, nebo fyziologický roztok tlumený fosfátem. Určitě nastanou nějaké variace v dávkování v závislosti na stavu léčeného pacienta, lékař v každém případě určí vhodnou dávku pro určitého pacienta. Účinné množství peptidu na jednotlivou dávku závisí, mezi jiným, na tělesné váze, fyziologii a vybraném inokulačním režimu. Jednotková dávka peptidu udává váhu peptidu v dávce, tj. bez váhy nosiče (pokud je nosič použit). Účinného léčení bude dosaženo když koncentrace dipeptidu R’-Glu-Trp-R”, např. L-Glu-L-Trp, v určitém místě tkáně, v nejbližším okolí buněk dosahuje koncentrace 10’5 M až 10® M. Zkušení pracovníci jsou schopni použít klinické a laboratorní příznaky (viz výše) k určování pacientovy odezvy na použitou terapii a přizpůsobit podle toho dávkování. Protože farmakokinetika a farmakodynamika dipeptidů R’-Glu-Trp-R”, jejich agonistů, antagonistů a podobně, se budou u různých pacientů měnit, nejvýhodnější způsob pro dosažení léčebné koncentrace ve tkáni, je postupně zvyšovat dávku a sledovat klinické
a laboratorní příznaky (viz výše). Počáteční dávka pro takovéto léčení s režimem postupného zvyšování dávek, závisí na způsobu podávání. Při intravenózním podávání dipeptidu R’-Glu-Trp-R” s přibližnou molekulovou vahou 200 až 400 daltonů je podána počáteční dávka asi 0,5 pg/kg tělesné váhy, tato je v průběhu tohoto zvyšujícího se dávkového režimu desetinásobně zvyšována pro každý interval.
Pokud je podáván ve formě tablet, tobolek nebo čípků, je dávána přednost tomu, aby aktivní složka byla přítomna v množství 0,1 mg na tabletu, čípek nebo tobolku. Pokud je podávána touto formou, tobolka, čípek nebo tableta mohou obsahovat jiná běžná vehikula, jako jsou plnidla, škrob, glukóza atd.
Je vhodné, když je uváděný dipeptid R’-Glu-Trp-R” syntetizován některou z řady automatizovaných technik, které jsou v současnosti běžně dostupné. Obecně řečeno, tyto techniky znamenají stupňovitou syntézu a postupným přidáváním aminokyselin dávají vznik postupně větším molekulám. Aminokyseliny jsou spolu vázány kondenzací mezi karbonylovou skupinou jedné aminokyseliny a aminoskupinou další aminokyseliny, čímž se vytvoří peptidická vazba. Pro ovládání těchto reakcí je nezbytné blokovat aminoskupinu jedné aminokyseliny a karbonylovou skupinu druhé. Blokující skupiny musejí být vybrat tak, aby je bylo možno snadno odstranit bez nepříznivého ovlivnění peptidů, tj. racemizace nebo hydrolýzy vytvořených peptidických vazeb. Aminokyseliny s karboxylovými skupinami (např. Asp, Glu) nebo hydroxylovými skupinami (např. Ser, homoserin a tyrozin) také vyžadují před kondenzací blokování.
Pro syntézu peptidů existuje velká rozmanitost postupů, přičemž je obvykle dávána přednost syntéze na pevné fázi. Při tomto postupu je aminokyselina vázána na částice pryskyřice a peptid je vytvářen stupňovitým postupem, postupnými přidáváními chráněných aminokyselin k rostoucímu řetězci. Běžně se užívají modifikace tohoto postupu, popsaného Merrifieidem. V typické, automatizované metodě pevné fáze jsou peptidy syntetizovány připojením aminokyseliny, která bude na karboxylovám konci peptidů, na organický linker (např. PAM, 4-oxymetyl fenylacetamidometyl) kovalentně připojený k nerozpustné styrenové pryskyřici, která je příčně vázána divinylbenzenem. K blokování koncového aminu se používá t-Boc, hydroxylové a karboxylové skupiny jsou obyčejně blokovány O-benzylovými skupinami. Syntéza probíhá v automatickém syntetizátoru peptidů (Applied Biosystems, Foster City, CA, např. Model 430-A). Po syntéze může být produkt uvolněn z pryskyřice a blokující skupiny odstraněny pomocí fluorovodíkové nebo trifluorometylsulfonové kyseliny, podle zavedených metod (bergot, * f *
B.J. a S.N. McCurdy, Applied Biosystems Bulletin, 1987). Obvyklá syntéza může poskytnout 0,5 mmolu peptidů vázaného k pryskyřici. Výtěžek po odštěpení a čistění je přibližně 60 až 70 %. Například aktivovaný derivát esteru Glx s chráněnou aminoskupinou a postranním řetězcem reaguje sTrp, který má chráněn postranní řetězec a je přichycen svým C-koncem k pevné fázi. Po odstranění skupiny chránící alfa-aminoskupinu, může být peptid odštěpen z pevné fáze, nebo může být přidána podobným způsobem jiná aminokyselina. Postupně se přidávají další aminokyseliny. Peptidy se odštěpují za vysoce kyselých podmínek, které současně odstraní chránící skupiny.
Peptidy lze pak izolovat, lyofilizovat a uchovávat pro použití v budoucnu. Vhodné postupy syntézy proteinů jsou podrobně popsány v Steward a Young: Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vydání, Pierce Chemical Company, 1984; a Tam a kol.: J. Am. Chem. Soc., 105:6442 (1983).
Purifikace vytvořených peptidů se provádí např. krystalizací peptidů z organických rozpustidel jako je metyl-butyl eter, následovanou rozpuštěním v destilované vodě a dialýzou (když je molekulová váha větší než 500), tenkovrstevnou chromatografií, gelovou chromatografií, lyofilizací nebo reverzní HPLC (např. za pomoci C18 sloupce s 0,1% trifluoroctovou kyselinou a acetonitrilem jako rozpouštědly), když je molekulová váha menší než 500 Vyčištěný peptid je lyofilizován a uložen v suchém stavu do použití. Typický farmaceutický preparát R’-Glu-Trp-R” je čištěný dipeptid L-Glu-L-Trp, který je tvořen bílým práškem (pokud je lyofilizovaný; jinak je krystalický), rozpustný ve vodě, DMF; nerozpustný v chloroformu a éteru. [alfa220 = +12,6; C = 0,5 H2O. Rf = 0,65 (butanol: kyselina octová: voda = 3:1:1). UV (275 ± 5 nm, max). NMR (500Mhz): 0,001 mol/l peptidový roztok, Trp (3,17; 3,37; 4,57; 7,16; 7,24; 7,71; 7,49); Glu (1,90; 1,96; 2,21; 3,72).
V typickém případě aktivovaný derivát esteru kyseliny glutamové s chráněnou aminoskupinou a postranním řetězcem reaguje schráněným L-tryptofanem. Po odstranění chránících skupin a běžném čištění, jako je tenkovrstevná nebo GL chromatografie, může být peptid přečištěn lyofilizací, gelovou purifikací a podobně.
Má se za to, že uvedené peptidy obsahující tryptofan se mohou reverzibilně spojovat se specifickými buněčnými EW receptory na endoteliálních buňkách, jeden z takových receptorů byl definován jako všudypřítomná „CD2“ determinanta buněčného povrchu, která je přítomna také na lymfocytech, endoteliálních buňkách a některých τ ρ * f * * · r · r i r • · · » A » · >t
J · · · ♦ .· · ♦ » · ♦ Λ♦ • ♦ * ·. · *· ♦ * » «·· • £ » * « · · ·· f r - - * · · » »» epiteliálních buňkách. Je možné, že vazba EW dipeptidu na CD2 (a jiné EW receptory) způsobí v receptorů konformační změnu, která může podnítit zvýšení aktivity adenylátcyklázy a zvýšení vnitrobuněčného cAMP. V současnosti se věří, že L-Glu-LTrp projevuje svůj vliv potlačením buněčných mechanizmů, jimiž zánětlivé mediátory, jako jsou TNF-α a IL-1, spouštějí aktivaci a bujení endoteliálních buněk a pericytú. Aktivace vede ke změnám exprese adhezinů na buněčném povrchu, adheziny se účastní vazby zánětlivých buněk v místě zánětu cévy, zatímco buněčné bujení je zapojeno do neovaskularizace. Potlačení endoteliálních změn indukovaných zánětlivými mediátory pomocí L-Glu-L-Trp může zahrnovat defosforylaci jedné či více buněčných tyrozin kináz. Považuje se za pravděpodobné, že takové potlačení může mít za následek změny v syntéze nebo v expresi endoteliálních adhezinů, selektinů anebo integrinů, např. El_AM, VCAM a podobných, na buněčném povrchu. Posledně uvedené buněčné změny vyvolané dipeptidy obsahujícími tryptofan mohou mít za následek snížení schopnosti zánětlivých buněk (např. lymfocytů, neutrofilů anebo monocytů) uchytit se na místech zánětu cévy.
Zde použité symboly pro aminokyseliny jsou podle doporučení IUPAC-IUB, publikovaných v Arch. Biochem. Biophys. 115: 1-12, 1966 s následujícími jednopísmenkovými symboly pro aminokyseliny: L, Leu, Leucin; V, Val, Valin; Y, Tyr, Tyrozin; D, Asp, Asparagová kyselina; W, Trp, Tryptofan; P, Pro, Prolin; I, lleu, Izoleucin; G, Gly, Glycin; M, Met, Metionin; E, Glu, Glutamová kyselina; T, Thr, Threonin; K, Lys, Lyzin; N, Asn, Asparagin; R, Arg, Arginin; Q, Gin, Glutamin; A, Ala, Alanin; C, Cys, Cystein; S, Ser, Serin; F, Phe, Fenylalanin; H, His, Histidin; C, Cys, Cystein; S, Ser, Serin.
Dále uvedené příklady jsou poskytnuty pro další osvětlení vynálezu, nejsou však žádným způsobem míněny jako omezení oblasti působnosti nebo smyslu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Nepřítomnost mutagenní aktivity a toxicity u L-Glu-L-Trp: farmakokinetika a biodistribuce.
♦ ♦ *
Protokol A: Studium akutní toxicity
Souhrn: Když byl L-Glu-L-Trp injikován intramuskulámě v dávkách 10 OOOkrát převyšujících léčebné dávky, nebyl toxický pro myši, morčata, kuřata a psy, jak bylo zjištěno pozorováním celkového stavu, chování, pohybů, fyziologie srdce a dýchání a celkové patologie.
Protokol B: Studium chronické toxicity
Souhrn: Když byl L-Glu-L-Trp injikován denně 1krát intramuskulámě nebo intravenózně po dobu 28 dní, byl bez nepříznivých vlivů, jak bylo zjištěno pozorováním chování, přijímání potravy, tělesné váhy, stavu srsti, mukózních membrán, počtů červených a bílých krvinek, fyziologie srdce a dýchání, funkce jater a ledvin a celkové patologie. Funkce ledvin byla určována hodnocením vylučování moči po podání vody; pro některé další pokusy byli psi a krysy obětovány a zkoumány po 10, 20, 30 a 60 dnů.
Protokol C: Farmakokinetika a biodistríbuce: GLP studie.
L-Glu-L-Trp (110 gg/kg) radioaktivně značený 14C byl podáván intranasálně krysám kmene Sprague-Dawley. Krev a tkáňové vzorky byly odebírány v 0,5, 2, 8 nebo 24 hodinách a množství intaktního L-Glu-L-Trp bylo zjištěno pomocí HPLC. Tkáňové vzorky zahrnovaly zahuštěné červené krvinky, bílé krvinky, játra, ledviny, srdce, plíce, slezinu, thymus, mozek, sval, kůži, tuk, oko, vaječníky, varlata, podčelistní lymfatické uzliny a trávicí trakt s obsahem. Intranasálně podávaný 14C-L-Glu-L-Trp byl rychle absorbován do plazmy, Cmax = 0,349 pg*eq.*hr/g 14C. Žádná intaktní sloučenina nebyla detekována v krvi ve 30 minutách při citlivosti v oblasti 5 až 101 ng/ml, což ukazuje na poločas kratší než 30 minut. Poločas eliminace v tkáních byl určen na 18,7 hod.
Příklad 2: Inhibiční vliv L-Glu-L-Trp na angiogenezi v chorioallantoidní membráně (CAM).
Krátce řečeno, 8-denní kuřecí embrya byla vyjmuta z vajec a umístěna do sterilních Petriho misek. Jednotlivé kotoučky filtračního papíru byly nasyceny vždy 7,5 μΙ různých zásobních roztoků L-Glu-L-Trp, rozpuštěného ve sterilním 0,14 M NaCI tak, aby byly dosaženy konečné testovací koncentrace 0,001; 0,01; 0,1; 1,0; 10; 100; 500 a 1000 pg na kotouček. Kotoučky byly na vzduchu vysušeny a potom umístěny na povrch jednotlivých embryí. Vaskularizace embryí byla hodnocena po 48 hodinách inkubace pomocí odstupňované škály v tabulce č.1 uvedené dole. ,
Tabulka č.1: Hodnocení vaskularity kuřecích embryí - CAM pokus.
Stupeň inhibice | Popis | Procento inhibice |
0 | Nejsou vidět odchylky od negativních kontrol | 0 |
1 | Slabá inhibice tvorby cév | 25 |
2 | Mírná inhibice tvorby cév | 50 |
3 | Téměř kompletní inhibice tvorby cév | 75 |
4 | Kompletní inhibice tvorby cév | 100 |
V tomto pokuse sloužil fyziologický roztok jako negativní kontrola a 10 gg heparinu na kotouček sloužilo jako pozitivní kontrola. Pentapeptid Tyr-Ala-Glu-Glu-Lys (TAGGL) byl použit pro kontrolu specificity (tj. pro možné nespecifické vlivy peptidů na neovaskularizaci při testovaných koncentracích). 9 až 12 testovacích kotoučků a odpovídající množství různých embryí bylo použito pro každou testovanou koncentraci spolu s 82 pozitivními a 82 negativními kontrolními embryi. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č.2
Tabulka č.2: Výsledky CAM pokusu na kuřecích embryích.
Testovaný předmět | Počet embryí | Koncentrace (gg/kotouček) | Inhibice neovaskularizace Rozsah Průměr ±SD* Průměr % | ||
Fyz. roztok | 82 | 0 | 0-0 | 0±0 | 010 |
Heparin | 82 | 10 | 1 -4 | 3,26 i 0,73 | 81 118 |
L-Glu-L-Trp | 10 | 1000 | 2-4 | 3,3 ± 0,82 | 83120 |
10 | 500 | 1 -4 | 2,4 ± 0,84 | 60120 | |
9 | 100 | 3-4 | 3,44 1 0,73 | 85118 | |
11 | 10 | 1 -4 | 3,0911,14 | 78128 | |
12 | 1 | 1 -4 | 2,3310,89 | 58 + 23 | |
10 | 0,1 | 0-3 | 1,910,88 | 48 ± 23 | |
10 | 0,01 | 1-2 | 1,510,53 | 38113 | |
10 | 0,001 | 0-2 | 1,3 + 0,82 | 33 + 20 | |
TAEEK | 10 | 1000 | 0-2 | 0,7 i 0,82 | 18 + 20 |
10 | 500 | 0-1 | 0,3 10,48 | 9113 | |
9 | 100 | 0-2 | 0,67 10,87 | 18 + 23 | |
11 | 10 | 0-1 | 0,18 + 0,40 | 5 + 10 | |
12 | 1 | 0-1 | 0,33 ± 0,49 | 8 + 10 | |
10 | 0,1 | 0-0 | 010 | 0 | |
10 | 0,01 | 0-0 | 010 | 0 | |
10 | 0,001 | 0-0 | 010 | 0 |
* Průměr 1 SD = průměr ± standardní odchylka, n = 10 pro testované sloučeniny a n = 80 pro fyziologický roztok a heparin.
Výsledky ukazují 30 až 88% snížení vaskularity u embryí, na která bylo působeno 10 ng až 1000 gg L-Glu-L-Trp ve fyziologickém roztoku. Úroveň inhibice dosažená při 10 až 1000 gg se přibližně shodovala s heparinem (10 gg). Ačkoli byly zaznamenány při vyšších dávkách ( např. 100 až 1000 gg) jakési předpokládané nespecifické vlivy kontrolního pentapeptidu TAEEK na vaskularitu embryí, efekt nebyl tak výrazný, jako bylo dosaženo u L-Glu-L-Trp a tento pravděpodobně nespecifický vliv nebyl pozorován při nižších dávkách. Společně tyto výsledky naznačují vliv L-Glu-L-Trp na průběh tvorby cév v embryonálních tkáních kuřat.
Příklad 3: Inhibice neovaskularizace Lewisova karcinomu.
Když jsou buňky Lewisova karcinomu plic (5x107) injikovány intradermálně (v 0,1 ml) do slabin obou zadních končetin myší C57BL/6 (stáří 0 dní), dávají během 7 dnů vznik viditelným, vysoce vaskularizovaným nádorovým uzlíkům. Po vyříznutí nádoru lze určit stupeň vaskularity mikroskopicky spočtením velkých cév, paprskovitě vycházejících z hmoty nádoru. Bylo provedeno nezávislé studium (jak popsáno dále) smluvní výzkumnou organizací, pověřenou GLP.
Jako negativní kontrola byl použit fyziologický roztok a jako pozitivní kontrola byl použit Cytoxan. Cytoxan (200 mg/kg) byl podáván pouze ve druhém dni. Pokusné léčení s L-Glu-L-Trp bylo prováděno intramuskulárné denně počínaje prvním dnem po injekci tumoru a pokračovalo po dobu 5 dní (tj. do 6. dne). L-Glu-L-Trp byl podáván v dávkách 125, 250, 500, 1000 a 2000 pg/kg/dávku. Negativní kontrola, fyziologický roztok, byl podáván intraperitoneálně podle stejného pětidenního plánu. Deset myší (20 nádorů) bylo zhodnoceno pro každou dávku, jak u testované látky, tak u kontrol. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č.3.
Tabulka č.3: Inhibice neovaskularizace Lewisova nádoru plic.
Skupina | Léčení | Dávka (pg/kg/dávku) | Počet cév (průměr ± S.D.)* |
1 | žádné | 0 | 19 ± 6 |
2 | Cytoxan | 200 | 9 ± 5* |
3 | L-Glu-L-Trp | 2000 | 17±7 |
4 | 1000 | 12 ±5* | |
5 | 500 | 9± 4* | |
6 | 250 | 7 + 2 | |
7 | 125 | 6 ±3* |
* mnohonásobné párové porovnání podle Studenta-Newmana-Keulse; skupiny statisticky odlišné od skupiny 1 na hladině významnosti p<0,05.
Výsledky ukazují jasnou, statisticky významnou inhibici neovaskularizace, která je výsledkem působení buď Cytoxanu nebo L-Glu-L-Trp. Nízké dávky L-Glu-L-Trp byly efektivnější při inhibici angiogeneze (skupiny 4 až 7) než dávky vyšší (skupina 3). Nepřímo úměrný průběh závislosti dávka-odpověď, tj. nižší aktivita při vyšších dávkách, je ve shodě s dříve pozorovaným působením jiných látek, modifikujících biologickou odpověď v tomto pokusu (např. IFN-α nebo IL-12).
Všechny léčebné procedury byly dobře snášeny a nebyl pozorován ani úbytek na váze, ani úmrtí.
Příklad 4: Protinádorová aktivita L-Glu-L-Trp: Sarkom 180.
Neovaskularizace je vyžadována pro růst nádoru. Protinádorová aktivita L-GluL-Trp byla zjišťována nezávislou smluvní výzkumnou organizací. Nádory Sarkomu 180 (ATCC CCL-8 CCFR S-180 II) byly indukovány intramuskulární injekcí 2 x 106 buněk/0,1 ml do slabin obou zadních končetin myší kmene Swiss-Webster. Skupiny sestávaly z 10 zvířat (20 nádorů). L-Glu-L-Trp byl podán v jedné 0,1 ml dávce v množstvích buď 10 gg/kg, 75 gg/kg, 250 gg/kg nebo 1000 gg/kg. Velikost nádoru byla hodnocena po chirurgickém odstranění a zvážení ovlivněné končetiny, váha byla porovnána s váhou normální kontrolní (bez nádoru) končetiny. První preventivní léčebný režim (PLR-1) sestával z 5 intraperitoneálních injekcí, následujících po sobě v jednodenních intervalech, začínajících v den -5 a končících v den -1. Druhý preventivní léčebný režim (PLR-2) sestával z 5 intramuskulárních injekcí do levé zadní končetiny (místo nádoru), následujících po sobě v jednodenních intervalech, začínajících v den -5 a končících v den -1. Buňky Sarkomu 180 byly podány intramuskulárně v deri 0,. Jako negativní kontrola byl použit fyziologický roztok.
Tabulka č.4: Vliv léčení pomocí L-Glu-L-Trp na velikost nádoru Sarkomu 180.
Skupina | Režim léčení | Dávka (pg/kg) | Váha končetiny | Průměrná váha nádorua | Procent váhy kontrolního nádoru b | |||
Levá | Pravá | |||||||
Levá | Pravá | |||||||
1A (normální) | žádný | 0 | 1,2±0,1 | 1,2±0,2 | 0 | 0 | - | - |
1B (nádor) | žádný | 0 | 3,7±0,6 | 3,5±0,7 | 2,5 | 2,3 | 0 | 0 |
2 | PLR-1 | 10 | 4,2±0,9 | 4,1±0,7 | 3,0 | 2,9 | 120 | 126 |
3 | PLR-1 | 75 | 4,2±0,8 | 4,2±0,8 | 3,0 | 3,0 | 120 | 130 |
4 | PLR-1 | 250 | 3,5±1,0 | 3,1 ±0,6 | • 2,3 | 1.9 | 92 | 83 |
5 | PLR-1 | 1000 | 2,5±0,7 | 2,2±0,5 | 1,3 | 1,0 | 52 | 43 |
6 | PLR-2 | 10 | 3,6±0,7 | 3,8±0,7 | 2,4 | 2,6 | 96 | 113 |
1 | PLR-2 | 75 | 3,6±0,7 | 3,5±0,3 | 2,4 | 3,3 | 96 | 143 |
8 | PLR-2 | 250 | 3,0±0,1 | 2,3±0,5 | 1.8 | 1.1 | 72 | 48 |
9 | PLR-2 | 1000 | 2,4±0,5 | 2,5±0,5 | 1,2 | 1,3 | 48 | 57 |
(a) Průměrná váha nádoru = (průměrná váha ošetřované nohy - průměrná váha normální kontroly);
(b) Inhibice = (váha ošetřovaného nádoru/váha kontrolního nádoru) x 100%
Výsledky v Tabulce č.4 ukazují, že preventivní podávání L-Glu-L-Trp intraperitoneálně nebo intramuskulárně v dávkách 250 pg/kg a 1000 pg/kg inhibují následný intramuskulární růst nádoru. Je zajímavé, že se zdá možné vyvolat systémové inhibiční vlivy pomocí podávání látky lokálně intramuskulárně, protože intramuskulární podání do levé končetiny inhibovalo následný růst nádoru v pravé končetině (např. skupiny 8 a 9). Výsledky jsou ve shodě s inhibicí neovaskularizace pozorovanou v Příkladech 2 a 3 (viz výše).
Předložený vynález poskytuje v podstatě nový způsob inhibice neovaskularizace. I když zde byly předvedeny určité příklady, tento popis je ilustrativní, nikoli omezující. Řada variant vynálezu se stane zřejmá pracovníkům se zkušenostmi v oboru po přečtení tohoto pojednání. Pole působnosti by proto mělo být určeno ne s odvoláním na výše uvedený popis, ale s odvoláním na připojené patentové nároky spolu s plným rozsahem jejich ekvivalentů.
Průmyslová využitelnost
Vynález popisuje použití farmaceutických preparátů typu R'-Glu-Trp-R pro inhibování neovaskularizace, jak v léčebném tak i preventivním režimu.
r r
Claims (26)
- r r * r *TOVÉ NÁROKY1. Použití dipeptiduR’ -Glu-Trp-R’ ’ pro výrobu farmaceutického prostředku pro neovašku1ar i zac i léčení v jedinci pato1ogi ckého stavu zahrnuj ícího
- 2. Použ i t í pod1e nároku kde dipeptidR’ -Glu-Trp-R' ’ jeL-Glu-L-Trp dipeptid.
- 3.Použ i t i podl e nároku2, kde patologickým stavem je hemang i om.
- 4.Použ i t í podle nároku2, patologickým stavem je maligní nádor nebo vasku1ar i zováný benigní nádor.
- 5. Použ i t í podle nároku2, kde patologickým stavem je neovaskularizace v období zotavování po cerebrovaskulárn í m úrazu, neovaskularizace po poranění hlavy;1 opětné zužování cévy po jejím operativním způsobená poškozením vysokými rozší řen í nebo neovaskularizace či nízkými teplotami.
- 6. Použití podle nároku kde patologickým stavem je neovašku1ar i zace spojená chemickými látkami i ndukovanou neovaskularizaci jater.angiogenní dysfunkce způsobená přebytkem hormonů;neovaskulárn í důsledky diabetů;neovaskulární důsledky hypertenze nebo chronické infekce jater.
7. Použ i t í podle nároku 2, kde prostředek je vhodný pro podán í jedinci v dávkách od.0,5 g na 1 kg tělesné váhy až po 1 mg na 1 kg tělesné váhy. 8 . Použ i t í podle nároku 7, kde dávka jev množství asi 1 9/ kg až 50 g/kg tělesné váhy. 9. Použ i ti podle nároku 7, kde prostředek je vhodný pro i denní podán í po dobu 1 až as i 30 dnů. - 10. Použití podle nároku 7, kde farmaceutický prostředek je vhodný pro podání intramuskulárně nebo intranasálně.rA
- 11. Použ i t í podle nároku 2, kde farmaceutický prostředek r re e r r re je vhodný pro podán í ve formě injekčního roztoku, obsahujícího0,001 % až 0,01 %L-Glu-L-Trp.
- 12. Použ i t í pod1e nároku 2, kde prostředek je vhodný pro podán í v jednotkových dávkových formách jako jsou tablety, čípky, tobolky, oční film.inhalační prostředek, slizniční sprej, nosní kapky, oční kapky, zubní pasta, mast nebo ve vodě rozpustný krém.
- 13. Použití podle nároku 12, kde uvedená jednotková dávková forma obsahuje v podstatě 0,01 mg uvedeného R' -Glu-Trp-R' ' .
- 14. Použití podle nároku 2, kde prostředek je vhodný pro podání jedinci v kombinaci s vasoaktivním lékem.
- 15. Použití podle nároku 14, kde vasoaktivní lék je inhibitor enzymu konvertuj icího angiotensin (ACE) nebo otvírač draselného kanálu (PCO).
- 16. Použití podle nároku 2, kde jedinec trpí nádorem a kde prostředek je vhodný pro podání jedinci v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem.
- 17. Použití podle nároku 2, kde jedinec není imunitně ohrožen.
- 18. Použití .dipeptidu R’ -Glu-Trp-R’ ’ v podstatě jak je popsán zde pokud jde o jakýkoliv příklad.
- 19. Použití podle nároku 4, kde nádorem je kapsisův sarkom.
- 20. Použití podle nároku 4, kde nádorem je meningní sarkom, intracerebrální tumor, sarkom, osteosarkom, rakovina jícnu nebo rakov i na průdušni ce.
- 21. Použití podle nároku 4, kde nádorem je lev i sův rakovinný nádor.r f r (.- - < ! r
- 22. Použití analogu dipeptidů farmaceutického prostředku proR' -Glu-Trp-R’ ' pro výrobu patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci jedinci,
- 23. Použití dipeptidu R’ -Glu-Trp-R’’ podle nároku 1, kde uvedený dipeptid je cyklizovaný L-Glu-L-Trp dipeptid.
- 24. Použití dipeptidu R' -Glu-Trp-R' ' podle nároku 1, kde uvedený dipeptid je multimer L-Glu-L-Trp dipeptidu, který neobsahuje více než 10 aminokyselin.
- 25. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci, kde uvedený prostředek obsahuje f armaceut i cky vhodný nosič dipeptidR' -Glu-Trp-R' ’ v množstv í úč i ném pro inhibování neovasku1ar i zace.
- 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, kde dipeptidR' -Glu-Trp-R’ ' jeL-Glu-L-Trp dipeptid.
- 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, kde dipeptidR' -Glu-Trp-R' ' je cyklizovanýL-Glu-L-Trp dipeptid.
- 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, kde di pept i dR' -Glu-Trp-R’ ' je multimerní L-Glu-L-Trp dipeptid, který neobsahuje více než 1O aminokyse1 in.
- 29. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci, kde uvedený prostředek obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a analog dipeptidu R' -Glu-Trp-R' ’ v množství účiném pro inhibování neovaskular izace, kde v uvedeném analogu je dusík pyrolového kruhu tryptofanu nahrazen uhlíkem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53870195A | 1995-10-03 | 1995-10-03 | |
US08/614,764 US5902790A (en) | 1995-10-03 | 1996-03-13 | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ91398A3 true CZ91398A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ298345B6 CZ298345B6 (cs) | 2007-09-05 |
Family
ID=27065900
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0091398A CZ298345B6 (cs) | 1995-10-03 | 1996-10-02 | Farmaceutické dipeptidické prostredky s angiostatickým úcinkem a zpusoby jejich použití |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5902790A (cs) |
EP (1) | EP0869808B1 (cs) |
JP (2) | JP3679129B2 (cs) |
KR (1) | KR100483779B1 (cs) |
CN (1) | CN1128636C (cs) |
AT (1) | ATE332702T1 (cs) |
AU (1) | AU714846B2 (cs) |
BR (1) | BR9610838A (cs) |
CA (1) | CA2233457C (cs) |
CZ (1) | CZ298345B6 (cs) |
DE (1) | DE69636343T2 (cs) |
DK (1) | DK0869808T3 (cs) |
EA (1) | EA001146B1 (cs) |
ES (1) | ES2268710T3 (cs) |
HU (1) | HUP9902105A3 (cs) |
IL (1) | IL123889A0 (cs) |
MX (1) | MX9802564A (cs) |
NO (1) | NO326298B1 (cs) |
NZ (1) | NZ319907A (cs) |
PL (1) | PL186123B1 (cs) |
SK (1) | SK283677B6 (cs) |
TR (1) | TR199800653T1 (cs) |
WO (1) | WO1997012625A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5902790A (en) * | 1995-10-03 | 1999-05-11 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
US6060452A (en) * | 1996-03-13 | 2000-05-09 | Cytran, Inc. | Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity |
AU3467099A (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Cytran Ltd. | Methods for production of therapeutic cytokines |
AU7931301A (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Dmi Biosciences Inc | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
AU2002233288B9 (en) * | 2001-01-02 | 2007-08-09 | Imtm Gmbh | Combined use of Enzyme Inhibitors and Pharmaceutical Preparations thereof for the Treatment and Prophylaxis of Arteriosclerosis, for the Treatment and Prevention of Allergic Reactions of Type I According to the Gell and Coombs Classification, and for the Treatment and Prevention of Dermatological Diseases Associated with FO |
DE10100052A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Inst Medizintechnologie Magdeb | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prophylaxe der Atheriosklerose |
US20030087830A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-05-08 | Eric Dupont | Low molecular weight components of cartilage, complexes of metals with amino acids, DI-peptides and analogs thereof; processes for preparation and therapeutic uses thereof |
CA3050734A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of t-cell mediated diseases |
WO2005016326A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
CA2808646C (en) | 2003-09-17 | 2016-08-23 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
US20080233053A1 (en) * | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
CA2569204A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-05-28 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline d-isoglutamyl-d-tryptophan and the mono ammonium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan |
CA2571645A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-19 | Apotex Technologies Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of thymodepressin and processes for their manufacture |
UA96980C2 (ru) * | 2007-02-13 | 2011-12-26 | Сайклон Фармасютикалс, Инк. | Способ уменьшения степени ухудшения состояния, поражения или повреждения слизистой оболочки |
CA2579119C (en) * | 2007-02-16 | 2013-03-05 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan |
JP2010536854A (ja) * | 2007-08-23 | 2010-12-02 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肺ガンの治療 |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
DE102008032828A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Technische Universität Dresden | Tryptophanhaltige Peptide aus alpha-Lactalbumin mit blutdrucksenkender und vasoprotektiver Wirkung für biofunktionelle Lebensmittel |
WO2012033792A2 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
KR20140075772A (ko) | 2011-10-10 | 2014-06-19 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 면역 내성을 증가시킨 이식 의료 장비, 및 그의 제조 및 이식 방법 |
US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
SG11201400283RA (en) | 2011-10-28 | 2014-03-28 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Treatment of rhinitis |
US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
CN102631464B (zh) * | 2012-05-18 | 2013-07-31 | 崔新明 | 一种治疗婴幼儿血管瘤的中药膏剂及其制备方法 |
MX2015010937A (es) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Composiciones para la movilizacion, autodireccion, expansion y diferenciacion de celulas madre y metodos para usar las mismas. |
JP6723222B2 (ja) | 2014-08-18 | 2020-07-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 関節病態の治療 |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
WO2016209969A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
SG11202001595SA (en) | 2017-08-31 | 2020-03-30 | Singapore Health Serv Pte Ltd | Angio-3 for treatment of retinal angiogenic diseases |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH611878A5 (cs) * | 1974-07-04 | 1979-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
US4191753A (en) * | 1978-11-06 | 1980-03-04 | University Of Miami | Anti-hypertensive peptide analogs |
ATE78696T1 (de) * | 1987-12-30 | 1992-08-15 | Vsesojuznyj Kardiologitsches | Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels. |
US5728680A (en) * | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
GR1000608B (el) * | 1988-07-21 | 1992-08-31 | Erba Carlo Spa | Μεθοδος για την παρασκευη ανταγωνιστων bombesin. |
SU1642398A1 (ru) * | 1988-12-21 | 1991-04-15 | Ростовский медицинский институт | Способ лечени синуитов у детей |
US5770576A (en) * | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
US5902790A (en) * | 1995-10-03 | 1999-05-11 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
RU1827255C (ru) * | 1990-10-22 | 1993-07-15 | Киевский государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечени туберкулеза легких |
JP3068656B2 (ja) * | 1991-03-07 | 2000-07-24 | アピ株式会社 | 新規なペプチド及びアンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド並びにそれらを含有する経口摂食組成物 |
CA2107460A1 (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-02 | Vladimir K. Khavinson | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof |
RU2014063C1 (ru) * | 1991-04-23 | 1994-06-15 | Сочинский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии | Способ лечения подострых воспалительных заболеваний гениталий |
AU2905092A (en) * | 1991-10-28 | 1993-06-07 | Cytoven | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof |
WO1995003067A1 (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Khavinson Vladimir Khatskelevi | Pharmaceutical with immunomodulating activity |
CA2172494A1 (en) * | 1993-09-24 | 1995-03-30 | Kathleen Elizabeth Rodgers | Use of angiotensin ii analogs in tissue repair |
-
1996
- 1996-03-13 US US08/614,764 patent/US5902790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 NZ NZ319907A patent/NZ319907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 DE DE69636343T patent/DE69636343T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 DK DK96934021T patent/DK0869808T3/da active
- 1996-10-02 BR BR9610838-0A patent/BR9610838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-02 EA EA199800357A patent/EA001146B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 ES ES96934021T patent/ES2268710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 HU HU9902105A patent/HUP9902105A3/hu unknown
- 1996-10-02 PL PL96326149A patent/PL186123B1/pl unknown
- 1996-10-02 TR TR1998/00653T patent/TR199800653T1/xx unknown
- 1996-10-02 CA CA002233457A patent/CA2233457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 CZ CZ0091398A patent/CZ298345B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 JP JP51441597A patent/JP3679129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 AT AT96934021T patent/ATE332702T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 AU AU72540/96A patent/AU714846B2/en not_active Expired
- 1996-10-02 KR KR1019980702431A patent/KR100483779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 IL IL12388996A patent/IL123889A0/xx unknown
- 1996-10-02 CN CN96197430A patent/CN1128636C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 WO PCT/US1996/015856 patent/WO1997012625A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-02 EP EP96934021A patent/EP0869808B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 SK SK423-98A patent/SK283677B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 NO NO19981436A patent/NO326298B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 MX MX9802564A patent/MX9802564A/es unknown
-
1999
- 1999-03-01 US US09/260,190 patent/US6096713A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-17 US US09/506,430 patent/US6911431B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-15 JP JP2005074079A patent/JP2005194287A/ja not_active Withdrawn
- 2005-05-16 US US11/129,367 patent/US20060094665A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ91398A3 (cs) | Použití dipeptidu R´-Glu-Trp-R´´ pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení patologického stavu zahrnujícího neovaskularizaci | |
JPH05505808A (ja) | 創傷の治癒を促進するためへの銅(2)含有化合物の使用 | |
CN108164474A (zh) | 作为免疫调节剂的1,2,4-*二唑衍生物 | |
WO2024140450A1 (zh) | N-烷氧烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物 | |
JP2010209088A (ja) | P−セレクチンに対する結合性化合物 | |
CN116196388A (zh) | 用于预防和治疗杜氏肌肉萎缩症的方法和组合物 | |
TW201625311A (zh) | 用於真菌感染之治療的方法與組合物 | |
US5482930A (en) | Anti-inflammatory composition and method with des-Tyr dynorphin and analogues | |
JP4860096B2 (ja) | 鎮痛性ペプチドを含んでなる薬剤組成物 | |
RU2503684C2 (ru) | Иммуномодулирующие олигопептиды | |
CA3238682A1 (en) | Pentapeptide and use thereof | |
US20210122800A1 (en) | Pro-drug peptide with improved pharmaceutical properties | |
WO2023085402A1 (ja) | 白血球の細胞外トラップ形成阻害活性を有するペプチド | |
JP6421141B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
CN115974978A (zh) | 一种多肽类抗肿瘤活性化合物、药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CA3122262A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of sengers syndrome | |
JP2018048201A (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161002 |