CN108164474A - 作为免疫调节剂的1,2,4-*二唑衍生物 - Google Patents

作为免疫调节剂的1,2,4-*二唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN108164474A
CN108164474A CN201810056892.5A CN201810056892A CN108164474A CN 108164474 A CN108164474 A CN 108164474A CN 201810056892 A CN201810056892 A CN 201810056892A CN 108164474 A CN108164474 A CN 108164474A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
carcinoma
amino acid
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810056892.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108164474B (zh
Inventor
帕塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨西库玛
穆拉里哈拉·拉马钱德拉
西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aurigene Oncology Ltd
Original Assignee
Aurigene Discovery Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Technologies Ltd filed Critical Aurigene Discovery Technologies Ltd
Publication of CN108164474A publication Critical patent/CN108164474A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108164474B publication Critical patent/CN108164474B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及1，2，4‑

Description

作为免疫调节剂的1，2，4-*二唑衍生物
本申请是国际申请日为2014年9月5日、国际申请号为PCT/IB2014/064279、进入中国国家阶段的申请号为201480057738.X且发明名称为“作为免疫调节剂的1，2，4-二唑衍生物”的中国发明申请的分案申请。
本申请要求2013年9月6日提交的印度临时申请号4011/CHE/2013的权益；其在此通过参考结合。
技术领域
本发明涉及1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物和它们的衍生物，它们在治疗上用作免疫调节剂。本发明还涉及作为治疗剂的包含所述1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物和它们的衍生物的药物组合物。
发明背景
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。
T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of Hematology&Oncology 2013，6∶74)。
阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在正在进行的临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RD Harvey，Clinical Pharmacology&Therapeutics(2014)；962，214-223)。
程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，Clinical Immunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。
国际申请WO 01/14557、WO 02/079499、WO 2002/086083、WO03/042402、WO 2004/004771、WO 2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。
此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。
然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本发明提供1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
发明概述
根据本发明，提供的1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物或其药用盐或立体异构体，能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
在一个方面，本发明提供式(I)的1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物：
其中，
Q是S或O；
R1是氨基酸Ser或Thr的侧链，其任选地被烷基或酰基取代；
R2是氢或-CO-Aaa；
Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C-末端是游离末端，是被酰胺化的或是被酯化的；
R3是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；
-----是任选的键；
R4和R5独立地是氢或不存在；
R6选自氢，烷基或酰基；
或其药用盐或立体异构体。
在本发明的其他方面，其涉及包含式(I)的化合物或药用盐或立体异构体的药物组合物和用于制备其的方法。
在本发明的其他方面，其提供式(I)的1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物或其药用盐或立体异构体的用途，其能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
发明详述
本发明提供作为治疗剂的1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物以及使用它们的治疗方法，所述治疗剂用于经由包括抑制由PD-1、PD-L1或PD-L2诱发的免疫抑制信号的免疫增强作用治疗。
通过解释本发明的方式，并且不是通过限制本发明的方式，提供各个实施方案。实际上，对于本领域技术人员而言将显而易见的是，在本发明中，在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种改进和变化。例如，作为一个实施方案的部分说明或描述的特征可以用于另一实施方案以获得更进一步的实施方案。因此，意在本发明覆盖这样的改进和变化，如在所附权利要求和其对等物的范围内。本发明的其他目标、特征和方面在以下详述中公开，或从以下详述显而易见。本领域技术人员要理解，本讨论仅是示例性实施方案的描述，并且不理解为限制本发明的较宽范围。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
其中，
Q是S或O；
R1是氨基酸Ser或Thr的侧链，其任选地被烷基或酰基取代；
R2是氢或-CO-Aaa；
Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C-末端是游离末端，是被酰胺化的或是被酯化的；
R3是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；
-----是任选的键；
R4和R5独立地是氢或不存在；
R6选自氢，烷基或酰基；
或其药用盐或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物
或其药用盐或立体异构体；其中，
R1，R3和Aaa与式(I)中所定义的相同。
在再另一进一步的实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物
或其药用盐或立体异构体；其中，
R1和R3与式(I)中所定义的相同。
根据再另一实施方案，本发明提供式(I)的化合物，其中
R1是Ser或Thr的侧链；
R2是-CO-Aaa；
Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中C-末端游离；
R3是Asn或Glu的侧链。
在另一更进一步的实施方案中，根据式(I)的化合物，其中Q是S。
在另一更进一步的实施方案中，根据式(I)的化合物，其中R4是氢。
在另一更进一步的实施方案中，根据式(I)的化合物，其中R5是氢。
以下实施方案说明本发明并且不意在将权利要求限制于举例说明的具体实施方案。
根据一个实施方案，具体提供的是式(I)、(IA)和(IB)的化合物，其中R1是Ser的侧链。
根据另一实施方案，具体提供的是式(I)、(IA)和(IB)的化合物，其中R1是Thr的侧链。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R2是氢。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R2是--CO-Aaa。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)和(IA)的化合物，其中Aaa是Thr。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)和(IA)的化合物，其中Aaa是Ser。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)、(IA)和(IB)的化合物，其中R3是Asn的侧链。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)和(IA)的化合物，其中R3是Asp的侧链。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)和(IA)的化合物，其中R3是Gln的侧链。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)和(IA)的化合物，其中R3是Glu的侧链。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中Q是O。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R1是Ser的侧链，其任选地被C1-5烷基，如甲基取代。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R6是氢。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R6是酰基如-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3或-C(O)(CH2)5CH3。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R6是丁酰基。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中R4和R5不存在。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中Aaa的C-末端是游离的(例如-CO2H形式)。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中Aaa的C-末端被酯化(例如-CO2Me形式)。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)的化合物，其中Aaa的C-末端被酰胺化(例如-CONH2形式)。
根据再另一实施方案，具体提供的是式(I)、(IA)和(IB)的化合物，其中一个、多个或全部氨基酸是D氨基酸。
在一个实施方案中，在没有任何限制的情况下，具体的式(I)的化合物列举在表(1)中：
表1
或其药用盐或立体异构体。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含所公开的化合物和药用载体或稀释剂。
在另一实施方案中，所述药物组合物还包含抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物中的至少一种。
配制本发明中公开的化合物，用于药物施用。
在一个实施方案中，本发明提供本发明中所公开的化合物，用于制备药物。
在另一实施方案中，本发明提供本发明中所公开的化合物，用于制备用于治疗癌症或感染性疾病的药物。
在一个实施方案中，本发明提供本发明中所公开的化合物，用于制备药物，所述药物用于治疗细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗癌症，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌、骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病(Hodgkin’s Desease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s Desease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的癌症)、和所述癌症的组合。
在一实施方案中，本发明提供本发明所公开的化合物，其用于治疗癌症。
在一实施方案中，本发明提供本发明所公开的化合物，其用于治疗细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
在一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中所述方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供调节受治疗者中PD-1信号传导通路介导的免疫应答的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明的化合物，从而受治疗者中的免疫应答被调节。
在另一实施方案中，本发明提供抑制受治疗者中肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明的能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的化合物。
所述肿瘤细胞包括癌症，比如但不限于骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的癌症)、和所述癌症的组合。
在另一更进一步的实施方案中，本发明提供治疗受治疗者中的感染性疾病的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的本发明的化合物，从而对受治疗者治疗感染性疾病。
本发明的另一更进一步实施方案提供治疗受治疗者中的细菌、病毒和真菌感染的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的本发明的化合物，从而对受治疗者治疗细菌、病毒和真菌感染。
感染性疾病包括但不限于HIV、流感、疱疹、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、由肝炎病毒(A、B、&C)导致的致病感染、疱疹病毒(例如、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、和CMV、EB(EpsteinBarr)病毒)、腺病毒、流感病毒、虫媒病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒脑炎病毒、细菌衣原体导致的致病感染、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和conococci、克雷白氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团杆菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、细螺旋体病和莱姆病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母(白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母(krusei)、光滑假丝酵母(glabrata)、热带假丝酵母(tropicalis)等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉属(毛霉菌、腐化米霉菌、根霉(rhizophus))、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，和由以下寄生虫导致的致病感染：痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、福纳氏虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫(Acanthamoeba sp.)、吸吮贾第虫(Girdia lambia)、隐孢子虫(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、果氏巴贝虫(Babesia microti)、布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)、克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)、多氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、鼠弓浆虫(Toxoplasma gondi)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
本发明的化合物可以用作单个药物或作为药物组合物，其中将所述化合物与不同药用材料混合。
药物组合物通常通过口服或吸入途径施用，但可以通过肠胃外施用途径施用。在本发明的实践中，组合物可以例如通过口服、静脉输注、外用、腹膜内、膀胱内或鞘内施用。肠胃外施用的实例包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、和皮下途径，包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂)。口服施用、肠胃外施用、皮下施用和静脉施用是优选的施用方法。
本发明的化合物的剂量根据年龄、重量、症状、疗效、剂量给药方案和/或治疗次数而变化。通常，在成人的情况下，它们可以通过口服或吸入途径，以1mg至100mg/次的量，数天一次、3天一次、2天一次、一天一次、一天多次施用，或通过口服或吸入的途径一天连续施用1至24小时。因为剂量受各种条件影响，小于上述剂量的量有时可以足够好地起作用，或在一些情况下可以需要较高剂量。
本发明的化合物可以与其他药物联合施用，以用于(1)本发明的预防性和/或治疗性药物的预防和/或治疗功效的补充和/或增强，(2)本发明的预防性和/或治疗性药物的动力学、吸收改善、剂量减少，和/或(3)本发明的预防性和/或治疗性药物的副作用的减少。
包含本发明的化合物和其他药物的伴随药物(concomitant medicine)可以作为其中在单个制剂中含有两种成分的组合制剂施用，或以分开的制剂施用。通过分开的制剂施用包括同时施用和间隔一些时间施用。在间隔一些时间施用的情况下，可以首先施用本发明的化合物，接着施用另一药物，或可以首先施用另一药物，然后施用本发明的化合物。各个药物的施用方法可以相同或不同。
基于已经在临床使用的剂量，可以适当选择其他药物的剂量。可以根据要施用的受治疗者的年龄和体重、施用方法、施用时间、要治疗的病症、症状和其组合适当选择本发明的化合物和其他药物的复合比例。例如，基于1质量份的本发明的化合物，其他药物可以以0.01至100质量份的量使用。其他药物可以是适当比例的两种或更多种任意药物的组合。基于上述机制，补充和/或增强本发明的化合物的预防性和/或治疗性功效的其他药物不仅包括已经发现的那些，而且包括未来将要发现的那些。
该伴随使用发挥预防性和/或治疗性作用所针对的疾病不特别限制。伴随药物可以用于任何疾病，只要其补充和/或增强本发明的化合物的预防性和/或治疗性功效即可。
本发明的化合物可以与现有化疗剂同时使用或以混合形式使用。化疗剂的实例包括烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗癌抗体、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂配合物衍生物、其他免疫治疗性药物和其他抗癌药物。此外，其可以与癌症治疗辅助剂，如白细胞减少症(嗜中性白血球减少症)治疗药物、血小板减少症治疗药物、止吐和癌症疼痛干预药物，同时使用或以混合形式一起使用。
在一个实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以与其他免疫调节剂和/或增效剂同时或以混合形式一起使用。免疫调节剂的实例包括各种细胞因子、疫苗和佐剂。刺激免疫应答的这些细胞因子、疫苗和佐剂的实例包括但不限于GM-CSF，M-CSF，G-CSF，干扰素-α、β或γ，IL-1，IL-2，IL-3，IL-12，Poly(I：C)和CpG。
在另一实施方案中，增效剂包括环磷酰胺和环磷酰胺的类似物，抗-TGFβ和伊马替尼(Imatinib)(Gleevac)，有丝分裂抑制剂，如紫杉醇，舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent)或其他抗血管生成剂，芳香酶抑制剂，如来曲唑，A2a腺苷受体(A2AR)拮抗剂，血管生成抑制剂，蒽环类抗生素，奥沙利铂(oxaliplatin)，阿霉素(doxorubicin)，TLR4拮抗剂，和IL-18拮抗剂。
除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本文中的主题术语的领域中的通常所理解的相同的意义。如本文中所使用的，提供以下定义以帮助理解本发明。
如本文中所使用的，术语‘一种或多种化合物’是指本发明中公开的化合物。
如本文中所使用的，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常以包括的意义使用，即允许存在一个或多个特征或成分。
如本文中所使用的，术语“包括(including)”以及其他形式，如“包括(include)”，“包括(includes)”，和“包括(included)”不受限制。
如本文中所使用的，术语″任选地被取代″是指用指定取代基的自由基替代给定结构中的一个或多个氢自由基，所述取代基包括，但不限于：烷基、烷氧基、酰基、卤代和羟基。要理解，所述取代基可以进一步被取代。
如本文中所使用的术语″烷基″是指在骨架上仅包括碳和氢原子的烃链基，不含有不饱和性，具有一至二十个碳原子(即，C1-20烷基)或一至十个碳原子(即，C1-10烷基)或一至五个碳原子(即，C1-5烷基)，并且其通过单键链接于分子的其余部分，例如，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或新戊基。除非有相反解释或陈述，本文描述或要求的所有烷基可以是直链或支链的、取代的或未取代的。
如本文中所使用的，术语“酰基”是指RC(O)-，其中R是如上文定义的烷基。酰基的实例包括，但不限于乙酰基、-C(O)(CH2)4CH3，-C(O)(CH2)6CH3和-C(O)(CH2)8CH3。
如本文中所使用的，术语“酰胺化的C-末端”是指氨基酸的酰胺形式的C末端。
如本文中所使用的，术语“酰胺形式”是指伯、仲和/或叔酰胺，并且可以由式-C(O)NRxRy表示，其中Rx和Ry各自独立地表示氢或烷基。
如本文中所使用的，术语“氨基”是指-NH2基团。除非有相反解释或陈述，本文描述和要求的所有氨基可以是取代的或未取代的。
如本文中所使用的，术语“氨基酸”是指在α碳具有L或D立体化学的氨基酸。氨基酸上任选的取代基意为用指定取代基的自由基替代给定结构中的一个或多个氢自由基，在含有羟基的氨基酸如丝氨酸或苏氨酸的情况下，羟基可以被指定取代基取代。
如本文中所使用的，术语“芳基”是指含有一个或两个环的C4-C10碳环芳香族体系，其中所述环可以是稠合的。芳基的实例包括，但不限于苯基和萘基。
如本文中所使用的，术语“芳基烷基”是指与烷基直接键合的上面定义的芳基(例如，苄基等)。
如本文中所使用的，术语“羧酸”是指-COOH基团。
如本文中所使用的，术语″偶联剂″是指与羧基部分的羟基部分反应从而使其易受亲核攻击的化合物。该类型的偶联剂是本领域中已知的，并且包括但不限于，EDCI，HATU，HOBt，DIC和DCC。
如本文中所使用的术语“酯”是指(C1-C6)直链或支链烷基，(C4-C10)芳基，(C4-C10)杂芳基或芳基烷基酯。
如本文中所使用的术语“酯化的C-末端”是指氨基酸的酯形式的C末端。
如本文中所使用的术语“游离C-末端’是指氨基酸的-CO2H形式的C末端。
如本文中所使用的，术语″卤素″或″卤代″包括氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用的术语″羟基(Hydroxy)″或“羟基(Hydroxyl)”是指-OH基团。
采用“药用盐”意为包括其一种盐的形式的式(I)的化合物活性成分，尤其是如果与之前使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其他盐形式相比，该盐形式赋予该活性成分改善的药物代谢动力学性质。活性成分药用盐形式还可以首次为该活性成分提供其之前不具有的所需的药物代谢动力学性质，并且可以甚至就其在体内的治疗功效而言对该活性成分的药物代谢动力学具有积极影响。
″药用″意为其可以用于制备通常安全、无毒的、并且既不是生物学上不希望的也不是其他方面不希望的药物组合物，并且包括其适于兽用以及人药用。
术语“立体异构体/立体异构体”是指式(I)的化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体(不论它们在何处具有手性或它们何时带有一个或多个双键)。当式(I)的化合物和相关分子式是手性时，它们可以以外消旋或以光学活性形式存在。因为根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，可能希望使用对映异构体。在这些情况下，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法将终产物或甚至中间体分离为对映异构化合物或甚至以原样在合成中使用。在外消旋胺的情况下，非对映异构体通过与光学活性拆分剂反应从所述混合物形成。适当的拆分剂的实例是光学活性酸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯黄酰基脯氨酸)，或各种光学活性樟脑磺酸。此外有利的是在光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，三乙酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生的甲基丙烯酸聚合物)的帮助下的色谱对映异构体拆分。
术语″受治疗者″包括哺乳动物(特别是人)和其他动物，如驯养动物(例如，家庭宠物，包括猫和狗)和非驯养动物(如野生动物)。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指本发明的一种或多种化合物(i)治疗或预防特定疾病、病症或综合征(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状或(iii)阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状的开始的足够量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；降低癌尺寸；抑制(即，减慢到一定程度或备选地终止)癌细胞浸润入周围器官；压制(即，减慢到一定程度或备选地终止)肿瘤转移；一定程度上抑制肿瘤生长；和/或一定程度上缓解与癌症相关的一个或多个症状。在感染性疾病状态的情况下，治疗有效量是足以降低或缓解感染性疾病(由细菌、病毒和真菌引起的感染症状)的量。
天然存在氨基酸在整个说明书中由下表2中指出的常规三字母缩写标识：
表2(氨基酸编码)
名称 3-字母编码 名称 3-字母编码
天冬酰胺 Asn 谷氨酰胺 Gln
天冬氨酸 Asp 丝氨酸 Ser
谷氨酸 Glu 苏氨酸 Thr
本文整个说明书中使用的缩写可以被总结在下文中，其具有它们的特定意义：
℃(摄氏度)；δ(delta)；％(百分数)；盐水(NaCl溶液)；CDI CH2Cl2/DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DCC(二环己基碳二亚胺)；DIC(N，N′-二环异丙基碳二亚胺)；DMSO-d6(氘化DMSO)；EDC.HCl/EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐)；Et2NH(二乙胺)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；ECF(氯甲酸乙酯)；Fmoc(芴基甲氧基碳酰氯)；g或gr(克)；H或H2(氢)；H2O(水)；HOBt/HOBT(1-羟基苯并三唑)；HCl(盐酸)；h或hr(小时)；HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵)；Hz(Hertz)；HPLC(高效液相色谱)；K2CO3(碳酸钾)；LiOH(氢氧化锂)；LCMS(液相色谱质谱)；mmol(毫摩)；M(摩尔)；μl(微升)；mL(毫升)；mg(毫克)；m(多重峰)；MHz(兆赫)；MS(ES)(质谱-电喷雾)；min.(分钟)；Na(钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaOAc(乙酸钠)；NMM(N-甲基吗啉)；Na2SO4(硫酸钠)；N2(氮)；NMR(核磁共振谱)；NH3(氨)；NH2OH.HCl(盐酸羟胺；PD-L1(程序性死亡-配体1)；PD-L2(程序性细胞死亡1配体2)；制备型-HPLC/制备型HPLC(制备型高效液相色谱)；S(单线肽)；tBu(叔丁基)；TEA/Et3N(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；TLC(薄层色谱)；THF(四氢呋喃)；TIPS(三异丙基硅烷)；TFA/CF3COOH(三氟乙酸)；t(三重峰)；tR＝(保留时间)；Trt(三苯基甲烷)；等。
实验
本发明的实施方案提供使用适当材料的根据以下实施例的式(I)的化合物的制备。本领域技术人员将理解，以下制备程序的条件和方法的已知改变可以用于制备这些化合物。此外，通过详细描述的步骤，本领域技术人员可以制备本发明的其他化合物。
起始材料通常从商业来源，比如从美国或德国的Sigma-Aldrich；美国的Chem-Impex；中国的G.L.Biochem和印度的Spectrochem获得。
化合物的纯化和表征
分析型HPLC方法：使用ZIC HILIC 200A°柱(4.6mm×250mm，5μm)进行分析型HPLC，流速：1.0mL/min。使用的洗脱条件是：缓冲液A：5mmol乙酸氨，缓冲液B：乙腈，用90％缓冲液B平衡柱，并且在30min期间内用90％至40％缓冲液B梯度洗脱。
制备型HPLC方法：使用SeQuant ZIC HILIC 200A°柱(10mm×250mm，5μm)，流速：5.0mL/min进行制备型HPLC。使用的洗脱条件是：缓冲液A：5mmol乙酸氨(用乙酸调节至pH-4)，缓冲液B：乙腈，用90％缓冲液B平衡柱并且在20min内用90％至40％缓冲液B梯度洗脱。
利用具有G1315B DAD的Agilent 1100系列HPLC，使用Mercury MS柱或使用具有G1315B DAD的Agilent 1100系列HPLC的Agilent LC/MSD VL单四极(single quad)，使用Mercury MS柱或使用具有SPD-20A DAD的Prominence UFLC系统的Shimadzu LCMS 2020单四极，在AP1 2000LC/MS/MS三联四极(triple quad)(应用生物系统(Applied biosystems))进行LCMS。
实施例1：化合物1的合成
步骤1a：
将氯甲酸乙酯(1.5g，13.78mmol)和N-甲基吗啉(1.4g，13.78mmol)加入至化合物1a(3g，11.48mmol)在THF(30mL)中的溶液中并且在-20℃搅拌。20分钟后，将液态氨(0.77g，45.92mmol)加入至原位形成的活性混合酐并且在0-5℃搅拌20分钟。反应的完成通过TLC分析确认。将反应混合物在减压下蒸发并且在水和乙酸乙酯之间分开。将有机层用NaHCO3、柠檬酸、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到2.9g的化合物1b(收率：96.3％)。LCMS：261.0(M+H)+。
步骤1b：
将三氟乙酸酐(9.7g，46.0mmol)加入至化合物1b(8g，30.7mmol)在吡啶(24.3g，307.0mmol)中的溶液中并且在室温搅拌3h。反应的完成通过TLC分析确认。将反应混合物在减压下蒸发并且在水和乙酸乙酯之间分开。将有机层用NaHCO3、柠檬酸、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，获得7g的化合物1c(收率：94.0％)。LCMS：187.2(M-tBu)+。
步骤1c：
将盐酸羟胺(3g，43.37mmol)和碳酸钾(6g，43.37mmol)加入至化合物1c(7g，28.91mmol)在EtOH(70mL)中的溶液中，并且在90℃搅拌2h。反应的完成通过TLC分析确认。将反应混合物在减压下蒸发并且在水和乙酸乙酯之间分开。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗制化合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷中的0-5％乙酸乙酯)，得到4.2g的化合物1d(收率：52.8％)。LCMS：276.4(M+H)+。
步骤1d：
将Deoxo-(1.83g，8.3mmol)加入至Fmoc-Asn(Trt)-OH(4.5g，7.5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中，并且在0℃搅拌3h。然后将CH2Cl2蒸发并用己烷研磨，滗析并在真空中蒸发，得到相应酰基氟。将THF中的NMM(1.17g，11.6mmol)和化合物1d(1.6g，5.8mmol)加入至酰基氟中并且在室温搅拌12h。然后将THF蒸发并且加入乙酸钠(0.72g，8.7mmol)，然后加入EtOH(50mL)。将反应混合物在90℃搅拌2h。将反应的完成通过TLC分析确认。将反应混合物在减压下蒸发并且在水和乙酸乙酯之间分开。将有机层用NaHCO3、柠檬酸、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，其进一步通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷中的0-5％乙酸乙酯)纯化，获得2.8g的化合物1e(收率：44.4％)。LCMS：836.4(M+H)+。
步骤1e：
向在CH2Cl2(10mL)中化合物1e(2.3g，2.7mmol)加入二乙胺(10mL)并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。将得到的溶液在真空中浓缩，得到胶质残留物。将粗制化合物通过中性铝土柱色谱(洗脱剂：己烷中的0-50％乙酸乙酯，随后氯仿中的0-5％甲醇)纯化，得到1.4g的1f(收率：90％)。LCMS：636.5(M+Na)+。
步骤1f：
向化合物1f(0.45g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)和催化量的三异丙基硅烷并且在室温搅拌3h以移除酸敏感保护基团。将得到的溶液在真空中浓缩，获得0.29g的粗制化合物1，使用实验条件下描述的制备型HPLC方法将其纯化。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.58(m，2H)，3.53(m，3H)，3.91(t，1H)，4.36(t，1H)，6.91(s，1H)，7.45(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ20.85，45.71，50.23，65.55，171.03，171.41，181.66。LCMS：216.2(M+H)+；HPLC：tR＝13.1分钟。
实施例2：化合物2的合成
步骤2a：
在室温将THF(30mL)中的化合物1f(2.7g，4.39mmol)与化合物2b(1.67g，4.39mmol)偶联进行脲连接。偶联通过加入在THF(10mL)中的TEA(0.9g，8.78mmol)来引发并且将得到的混合物在室温搅拌。20h完成后，将THF从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分开。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到化合物2a，将其通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷中的0-50％乙酸乙酯)进一步纯化，获得3.46g的化合物2a(收率：92.10％)。LCMS 857.4(M+H)+。
步骤2b：
向化合物2a(0.22g，0.25mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(5mL)和催化量的三异丙基硅烷，并且在室温搅拌3h。将得到的溶液在减压下浓缩，获得0.35g粗制化合物。将粗制固体材料使用实验条件下描述的制备型-HPLC方法纯化。LCMS：347.1(M+H)+；HPLC：tR＝12.9分钟。
化合物2b(NO2-C6H4-OCO-Thr(OtBu)-OtBu)的合成：
向CH2Cl2(20mL)中的化合物H-Ser(tBu)-OtBu(2g，9.2mmol)中加入三乙胺(1.39g，13.8mmol)并且将溶液在室温搅拌5-10分钟。向该混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.22g，11.04mmol)在CH2Cl2中的溶液，并且将得到的混合物在室温搅拌30分钟。反应的完成通过TLC分析确认。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并用水和5.0M柠檬酸溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到粗制化合物2b，将其通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷中的0-20％乙酸乙酯)进一步纯化，获得2.1g(58.9％)的2b。
实施例3：化合物3的合成
使用与实施例1(化合物1)中所述类似的程序合成化合物并且以相反顺序连接D-氨基酸。使用Boc-D-Thr(tBu)-OH替代Boc-Ser(tBu)-OH(化合物1a，实施例1)并且使用Fmoc-D-Asn(trt)-OH替代Fmoc-Asn(trt)-OH，获得0.15g标题化合物3的粗制材料。LCMS：230.1(M+H)+。
实施例4：化合物4的合成
使用与对于用于合成化合物2的实施例2所述类似的程序，使用H-Thr(tBu)-OtBu替代H-Ser(tBu)-OtBu(在化合物2b的合成中)合成化合物，获得0.35g标题化合物的粗制材料。使用实验条件下描述的制备型HPLC纯化粗制固体材料。LCMS：361.2(M+H)+，HPLC：tR＝12.19分钟。
实施例5：化合物5的合成
使用与实施例4(化合物4)中所述类似的程序合成化合物，D-氨基酸以相反顺序连接。使用Boc-D-Thr(tBu)-OH替代Boc-Ser(tBu)-OH，使用Fmoc-D-Asn(trt)-OH替代Fmoc-Asn(trt)-OH，并且使用H-D-Ser(tBu)-OtBu替代H-Thr(tBu)-OtBu，获得0.3g标题化合物的粗制材料。使用实验条件下描述的制备型HPLC纯化粗制固体材料。LCMS：361.3(M+H)+。HPLC：tR＝13.58分钟。
实施例6：化合物6的合成
使用与实施例2中所述类似的程序，通过使用H-Thr(tBu)-OMe替代H-Ser(tBu)-OtBu(化合物2b的合成中)来合成化合物，获得0.2g标题化合物的粗制材料。使用实验条件下描述的制备型HPLC纯化粗制固体材料。LCMS：375.1(M+H)+，HPLC：tR＝11.84分钟。
实施例7：化合物7的合成
步骤7a：
使用与对于化合物2a(实施例2，步骤2a)相似的步骤，使用H-Thr(tBu)-OMe替代H-Ser(tBu)-OtBu，合成化合物7a，得到粗制材料，将其通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷中的0-50％乙酸乙酯)进一步纯化，得到2.0g的化合物7a(收率：74％)。LCMS：829.2(M+H)+。
步骤7b：
在0℃向化合物7a(0.35g，4.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.026g，0.63mmol)并且将混合物在室温搅拌2h。反应的完成通过TLC分析确认。从反应材料蒸发THF，并且在水和乙酸乙酯之间分开。将有机层用柠檬酸、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，获得7b，将其通过硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM中的0-5％甲醇)进一步纯化，得到0.3g产物7b(收率：86.7％).LCMS 815.2(M+H)+。
步骤7c：
使用DMF(10mL)中的HOBT(0.072g，0.54mmol)和DIC(0.068g，0.54mmol)方法将化合物7b(0.295g，0.39mmol)固定在Rink酰胺(Rink amide)树脂(0.7g，0.55mmol/g)。将树脂在室温搅拌12h。将树脂用DCM、DMF和DCM洗涤并干燥。使用TFA(5mL)和催化量的TIPS将目标化合物从Rink酰胺树脂裂解。让树脂在室温保持2h并偶尔搅拌。2h后，在氮气氛下蒸发TFA和TIPS，并且将得到的残基用二乙醚洗涤，获得0.1g的标题化合物7的粗制材料。使用实验条件下描述的制备型HPLC纯化粗制固体材料。LCMS：360.0(M+H)+，HPLC：tR＝13.88分钟。
实施例8：化合物8的合成
使用与实施例2(化合物2)中所述类似的程序，使用Fmoc-Glu(OtBu)-OH替代Fmoc-Asn(Trt)-OH，合成化合物，得到0.4g标题化合物的粗制材料。使用实验条件下描述的制备型HPLC纯化粗制固体材料。LCMS：362.1(M+H)+。HPLC：tR＝13.27分钟。
基于上述实验步骤制备下表3中的化合物。
表3
实施例9：在重组PD-L1/PD-L2的存在下小鼠脾细胞增殖的挽救
使用重组小鼠PD-L1(rm-PDL-1，目录号：1019-B7-100；R&D系统)作为PD-L1的来源。
必需品：
从6-8周龄C57BL6小鼠获得的小鼠脾细胞；RPMI 1640(GIBCO，Cat#11875)；高葡萄糖DMEM(GIBCO，Cat#D6429)；胎牛血清[Hyclone，Cat#SH30071.03]；青霉素(10000单位/mL)-链霉素(10,000μg/mL)液体(GIBCO，Cat#15140-122)；MEM丙酮酸钠溶液100mM(100x)，液体(GIBCO，Cat#11360)；非必需氨基酸(GIBCO，Cat#11140)；L-谷氨酰胺(GIBCO，Cat#25030)；抗-CD3抗体(eBiosciences-16-0032)；抗-CD28抗体(eBiosciences-16-0281)；ACK裂解缓冲液(1mL)(GIBCO，Cat#-A10492)；Histopaque(密度-1.083gm/mL)(SIGMA 10831)；台盼蓝溶液(SIGMA-T8154)；2mL Norm Ject Luer Lock注射器-(Sigma 2014-12)；40μm尼龙细胞滤器(BD FALCON 35230)；血球计(Bright line-SIGMA Z359629)；FACS缓冲液(PBS/0.1％BSA)：具有0.1％牛血清白蛋白(BSA)(SIGMA A7050)和叠氮化钠(SIGMA 08591)的磷酸缓冲盐水(PBS)pH 7.2(HiMedia TS1006)；5mM CFSE储存溶液：CFSE储存溶液通过用180μL的二甲亚砜(DMSO C2H6SO，SIGMA-D-5879)稀释冻干的CFSE而制备并且等分到小管中用于进一步使用。将工作浓度从10μM滴定到1μM.(eBioscience-650850-85)；0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA(SIGMA 59417C)；96-孔形式ELISA板(Corning CLS3390)；BD FACS口径(E6016)；重组小鼠B7-H1/PDL1 Fc Chimera，(rm-PD-L1目录号：1019-B7-100)。
方案
脾细胞制备和培养：
将通过在40μm细胞滤器磨碎小鼠脾而获得的在50mL离心管中的脾细胞进一步在室温用1mL ACK裂解缓冲液处理5min。在用9mL RPMI完全培养基洗涤后，将细胞重悬在15mL管中的3mL的1xPBS中。将3mL Histopaque小心加入至管底，不破坏上面覆盖的脾细胞悬浮液。在室温在800xg离心20min后，小心收集脾细胞的不透明层，不使层破坏/混合。用冷的1xPBS洗涤脾细胞两次，然后使用台盼蓝排除方法进行总细胞计数，并且进一步用于基于细胞的测定。
将脾细胞培养在RPMI完全培养基(RPMI+10％胎牛血清+1mM丙酮酸钠+10,000单位/mL青霉素和10,000μg/mL链霉素)中，并且在37℃维持在具有5％CO2的CO2温箱中
CFSE增殖测定：
CFSE是被动散布到细胞中并且结合于细胞内蛋白的染料。将1x106个细胞/mL的所获得的脾细胞用预温热的1xPBS/0.1％BSA溶液中的5μM的CFSE在37℃处理10min。将5体积的冰冷的培养基使用于细胞并在冰上孵育5分钟以将过量的CFSE猝灭。CFSE标记的脾细胞用冰冷的完全RPMI培养基进一步洗涤三次。将CFSE标记的1x105个脾细胞加入至含有MDA-MB231细胞(在高葡萄糖DMEM培养基中培养的1x105个细胞)或重组人PDL-1(100ng/mL)和测试化合物的孔中。用抗-小鼠CD3和抗-小鼠CD28抗体(各自1μg/mL)刺激脾细胞，并且将培养物进一步在37℃用5％CO2孵育72h。收获细胞并且用冰冷的FACS缓冲液洗涤三次并且通过流式细胞术用488nm激发和521nm发射滤波器分析增殖百分比。
数据搜集，加工和推断：
使用细胞寻找FACS程序分析脾细胞增殖百分数，并且在减去％背景增殖值并且相对于作为100％的％刺激的脾细胞增殖(阳性对照)标准化后，评估化合物导致的脾细胞增殖的挽救百分数。
刺激的脾细胞：脾细胞+抗-CD3/CD28刺激
背景增殖：脾细胞+抗-CD3/CD28+PD-L1
化合物增殖：脾细胞+抗-CD3/CD28+PD-L1+化合物
通过在配体(PDL-1)的存在下向抗-CD3/CD28刺激的脾细胞中加入需要浓度的化合物来检测化合物效应(表4)。
表4

Claims (14)

1.式(I)的化合物
其中，
Q是S或O；
R1是氨基酸Ser或Thr的侧链，任选地被烷基或酰基取代；
R2是氢或-CO-Aaa；
Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的；
R3是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；
-----是任选的键；
R4和R5独立地是氢或不存在；
R6选自氢，烷基或酰基；
或其药用盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(IA)的化合物：
或其药用盐或立体异构体；其中，
R1是氨基酸Ser或Thr的侧链，任选地被烷基或酰基取代；
R3是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；
Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(IB)的化合物：
或其药用盐或立体异构体；其中，
R1是氨基酸Ser或Thr的侧链、任选地被烷基或酰基取代；
R3是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是Ser或Thr的侧链；
R2是-CO-Aaa；
Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中C-末端是游离的；
R3是Asn或Glu的侧链。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是O。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是-C(O)CH3，-C(O)CH2CH3，-C(O)(CH2)2CH3，-C(O)(CH2)3CH3，-C(O)(CH2)4CH3或-C(O)(CH2)5CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：
或其药用盐或立体异构体。
8.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体，和药用载体或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含抗癌剂、化疗剂、或抗增殖化合物中的至少一种。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，其被用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，其被用作用于治疗癌症或感染性疾病的药物。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌、骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症，包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
13.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。
14.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述感染性疾病是细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
CN201810056892.5A 2013-09-06 2014-09-05 作为免疫调节剂的1,2,4-二唑衍生物 Active CN108164474B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4011CH2013 2013-09-06
IN4011/CHE/2013 2013-09-06
PCT/IB2014/064279 WO2015033299A1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
CN201480057738.XA CN105814028B (zh) 2013-09-06 2014-09-05 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480057738.XA Division CN105814028B (zh) 2013-09-06 2014-09-05 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108164474A true CN108164474A (zh) 2018-06-15
CN108164474B CN108164474B (zh) 2022-05-17

Family

ID=51830558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480057738.XA Active CN105814028B (zh) 2013-09-06 2014-09-05 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物
CN201810056892.5A Active CN108164474B (zh) 2013-09-06 2014-09-05 作为免疫调节剂的1,2,4-二唑衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480057738.XA Active CN105814028B (zh) 2013-09-06 2014-09-05 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (8) US9233940B2 (zh)
EP (2) EP3363790B1 (zh)
JP (1) JP6521977B2 (zh)
KR (1) KR102362277B1 (zh)
CN (2) CN105814028B (zh)
AU (4) AU2014316682B2 (zh)
BR (1) BR112016004889B1 (zh)
CA (1) CA2922607C (zh)
CU (1) CU24362B1 (zh)
CY (2) CY1120899T1 (zh)
DK (2) DK3363790T3 (zh)
EA (1) EA030155B1 (zh)
ES (2) ES2675027T3 (zh)
HR (2) HRP20181052T1 (zh)
HU (2) HUE038169T2 (zh)
IL (3) IL244314A (zh)
LT (2) LT3363790T (zh)
MX (1) MX365218B (zh)
MY (1) MY186438A (zh)
PH (1) PH12016500406A1 (zh)
PL (2) PL3041827T3 (zh)
PT (2) PT3363790T (zh)
RS (2) RS60317B1 (zh)
SG (1) SG11201601682RA (zh)
SI (2) SI3363790T1 (zh)
TR (1) TR201809838T4 (zh)
WO (1) WO2015033299A1 (zh)
ZA (1) ZA201602193B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Families Citing this family (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201504410PA (en) 2012-12-07 2015-07-30 Chemocentryx Inc Diazole lactams
US11265444B2 (en) 2013-08-23 2022-03-01 Preemadonna Inc. Apparatus for applying coating to nails
US9687059B2 (en) 2013-08-23 2017-06-27 Preemadonna Inc. Nail decorating apparatus
EP3363790B1 (en) 2013-09-06 2020-02-19 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
AU2016230759A1 (en) * 2015-03-10 2017-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN114044760A (zh) * 2015-03-10 2022-02-15 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20190008869A1 (en) 2016-01-13 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an Antifolate and a BTK Inhibitor
BR112018070361A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Chemocentryx Inc redução da carga tumoral através da administração de antagonistas do ccr1 em combinação com inibidores de pd-1 ou inibidores de pd-l1
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) * 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7185532B2 (ja) 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
US11078192B2 (en) 2016-07-05 2021-08-03 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
ES2930092T3 (es) * 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
HRP20230313T1 (hr) 2016-07-28 2023-05-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulatori receptora cxcr7 piperidina
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
SG10201914029RA (en) 2016-10-14 2020-03-30 Precision Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
CN110139856A (zh) * 2016-10-20 2019-08-16 奥列基因发现技术有限公司 Vista和pd-1通路的双重抑制剂
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
BR112019011262A2 (pt) * 2016-12-02 2019-11-19 Augusta University Research Institute, Inc composição farmacêutica, métodos para induzir ou promover ativação de células t, para induzir ou promover uma resposta imune, para tratar câncer e para tratar uma infecção.
UA126394C2 (uk) 2016-12-22 2022-09-28 Інсайт Корпорейшн Похідні бензоксазолу як імуномодулятори
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
PT3558990T (pt) 2016-12-22 2022-11-21 Incyte Corp Derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores da internalização de pd-l1
MA47215A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Bioxcel Therapeutics Inc Procédés prédictifs et diagnostiques pour le cancer de la prostate
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
WO2018196768A1 (zh) * 2017-04-26 2018-11-01 南京圣和药业股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
CN108863963B (zh) * 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
EA201992677A1 (ru) 2017-05-18 2020-04-23 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Пиримидиновые производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
CA3063637A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
LT3625222T (lt) 2017-05-18 2021-11-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Fenilo dariniai, kaip pge2 receptoriaus moduliatoriai
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2019023575A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
WO2019034725A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHAN DIOXYGENASE
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019070886A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Preemadonna Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING
EA202090536A1 (ru) 2017-10-11 2020-07-22 Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед Кристаллические формы 3-замещенного 1,2,4-оксадиазола
CN111372584A (zh) * 2017-11-03 2020-07-03 奥瑞基尼探索技术有限公司 Tim-3和pd-1途径的双重抑制剂
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
JP7293560B2 (ja) 2017-12-29 2023-06-20 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
LT3737684T (lt) 2018-01-10 2022-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ono dariniai ir susiję junginiai, kaip c5a receptoriaus moduliatoriai, skirti vaskulito ir uždegiminių ligų gydymui
CU24643B1 (es) * 2018-01-12 2023-02-13 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de 1,2,4-oxadiazol como inhibidores de las vías de señalización de cd47
WO2019138107A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN111683937A (zh) 2018-01-19 2020-09-18 爱杜西亚药品有限公司 C5a受体调节剂
EP3740476A1 (en) 2018-01-19 2020-11-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
CN111683945B (zh) 2018-01-26 2023-11-10 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7受体拮抗剂的结晶型
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
RU2020133451A (ru) 2018-03-12 2022-04-12 Инститьют Насьонал Де Ла Санте Et De La Решерш Медикаль (Инсерм) Применение терапевтически эффективной комбинации химиотерапиии и ингибитора контрольной точки иммунного ответа с миметиком ограничения калорийности для лечения рака
KR20200131247A (ko) * 2018-03-14 2020-11-23 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 1,2,4-옥사다이아졸 화합물을 사용하여 tigit 및 pd-1 신호전달 경로를 조절하는 방법
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
SG11202011165TA (en) 2018-05-11 2020-12-30 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
EP3810109A4 (en) 2018-05-31 2022-03-16 Peloton Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD73
KR20210024550A (ko) 2018-06-23 2021-03-05 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 백금 제제, 및 토포이소머라제 ii 억제제를 이용한 폐암 치료 방법
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
JP2022511337A (ja) 2018-09-19 2022-01-31 インサーム （インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル） 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物
IL281423B1 (en) 2018-09-20 2024-04-01 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of TILS from cryopreserved tumor samples
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CN113227089B (zh) 2018-10-31 2024-07-05 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
CN111138301B (zh) 2018-11-02 2024-01-05 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
CN112930181A (zh) 2018-11-08 2021-06-08 奥瑞基尼探索技术有限公司 小分子cd-47抑制剂与其它抗癌剂的组合
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020127059A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
BR112021013157A8 (pt) 2019-01-03 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med Usos de um inibidor de nrp-1, uso de uma combinação, uso de um anticorpo multiespecífico, método ex vivo para predizer, uso de um inibidor, anticorpo multiespecífico, população de células modificadas, método ex vivo de produção e uso de uma população de células t
JP2022518399A (ja) 2019-01-14 2022-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニスト及びｒｎａワクチンを用いてがんを処置する方法
EP3911670A1 (en) 2019-01-15 2021-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN109824621A (zh) * 2019-03-28 2019-05-31 中国药科大学 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020212484A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3956364A1 (en) 2019-04-19 2022-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-mertk antibodies and their methods of use
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CA3139242A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Viengkham Malathong Compounds for treatment of pd-l1 diseases
HRP20240381T1 (hr) 2019-07-09 2024-06-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj tetrahidropirazolopirimidinona
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
US20220259212A1 (en) 2019-07-11 2022-08-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11401279B2 (en) 2019-09-30 2022-08-02 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
CA3152690A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Lingyun Wu Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
AR120096A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
MX2022004451A (es) 2019-10-16 2022-05-03 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil-amidas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ligando pd-l1.
JP2022551972A (ja) 2019-10-16 2022-12-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のためのヘテロアリール－ビフェニルアミン
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
AU2020381458A1 (en) 2019-11-13 2022-05-12 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
CN113072551A (zh) 2020-01-03 2021-07-06 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
AU2021206202A1 (en) 2020-01-07 2022-06-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Improved human methylthioadenosine/adenosine depleting enzyme variants for cancer therapy
CA3164559A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Lars Mueller Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CA3176356A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Anne BROOKS Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
EP4157343A2 (en) 2020-05-26 2023-04-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
US20240148740A1 (en) 2020-10-28 2024-05-09 Ikena Oncology, Inc. Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2023554587A (ja) 2020-11-12 2023-12-28 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２ スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している抗体およびワクチン目的でのそれらの使用
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022119830A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
US20240228659A1 (en) 2021-04-14 2024-07-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
TW202348237A (zh) 2021-05-13 2023-12-16 美商基利科學股份有限公司 TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合
CA3222269A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
AU2022290855A1 (en) 2021-06-11 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023279092A2 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
EP4377351A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for treating cancer
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
CN118215662A (zh) 2021-10-26 2024-06-18 爱杜西亚药品有限公司 Ccr6受体调节剂
WO2023073082A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
KR20240103030A (ko) 2021-11-17 2024-07-03 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 범용 사르베코바이러스 백신
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024115549A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl- and heteroaryl-sulfonamide derivatives as ccr8 modulators
WO2024121138A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline adipic acid salt form of a ccr6 antagonist
WO2024137589A2 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Genentech, Inc. Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012168944A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
TW201311B (zh) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
HUP0202249A3 (en) * 1999-07-09 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds
PT1210428E (pt) 1999-08-23 2015-07-21 Genetics Inst Llc Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações
WO2002079499A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JP4409430B2 (ja) 2002-07-03 2010-02-03 小野薬品工業株式会社 免疫賦活組成物
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
PL2439273T3 (pl) 2005-05-09 2019-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1(pd-1) oraz metody leczenia nowotworów z wykorzystaniem przeciwciał anty-pd-1 samodzielnie lub w połączeniu z innymi immunoterapeutykami
JP2008546643A (ja) 2005-06-06 2008-12-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ４−置換アリールアミン誘導体および医薬組成物におけるその使用
US20090042926A1 (en) 2005-12-20 2009-02-12 Jason Imbriglio Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
WO2007095602A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
ZA200901949B (en) 2006-09-25 2010-07-28 Ptc Therapeutics Inc Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
CA2691357C (en) 2007-06-18 2014-09-23 N.V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
CN101842095B (zh) 2007-07-02 2015-06-24 于明 肿瘤治疗的配方,方法和靶目标
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
BRPI0908849A2 (pt) 2008-02-22 2015-08-25 Irm Llc Composto e composições como c-kit e inibidores de pdgfr quinase
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
WO2010051447A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide containing compounds and uses thereof
EP4169951A1 (en) 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
CN104961829B (zh) 2009-11-24 2018-08-21 米迪缪尼有限公司 针对b7-h1的靶向结合剂
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
PE20141581A1 (es) 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
WO2013144704A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating cyclic compounds from the bc loop of human pd1
MX370848B (es) 2012-10-04 2020-01-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos monoclonales humanos anti-pd-l1 y métodos de uso.
ES2824024T3 (es) 2012-10-10 2021-05-11 Sangamo Therapeutics Inc Compuestos modificadores de células T y usos de los mismos
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
ES2614053T3 (es) 2013-01-09 2017-05-29 Gilead Sciences, Inc. Heteroarilos de 5 miembros y su uso como antivirales
EA028033B1 (ru) 2013-03-14 2017-09-29 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2015003299A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 华为技术有限公司 一种误码率检测的方法及网络设备
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
EP3363790B1 (en) 2013-09-06 2020-02-19 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
WO2016073470A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 The University Of Kansas Lkb1-ampk activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
AU2016230812A1 (en) 2015-03-10 2017-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN114044760A (zh) 2015-03-10 2022-02-15 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
AU2016230759A1 (en) 2015-03-10 2017-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
CN110139856A (zh) 2016-10-20 2019-08-16 奥列基因发现技术有限公司 Vista和pd-1通路的双重抑制剂
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
EA202090536A1 (ru) 2017-10-11 2020-07-22 Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед Кристаллические формы 3-замещенного 1,2,4-оксадиазола
CN111372584A (zh) 2017-11-03 2020-07-03 奥瑞基尼探索技术有限公司 Tim-3和pd-1途径的双重抑制剂
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012168944A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUSSAN K.ARDESTANI 等: "Cell death features induced in Leishmania major by 1,3,4-thiadiazole derivatives", 《EXPERIMENTAL PARASITOLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20150073042A1 (en) 2015-03-12
US10173989B2 (en) 2019-01-08
EP3363790B1 (en) 2020-02-19
EA030155B1 (ru) 2018-06-29
AU2022241543B2 (en) 2024-05-23
CA2922607C (en) 2022-08-30
LT3041827T (lt) 2018-07-25
MY186438A (en) 2021-07-22
AU2014316682A1 (en) 2016-04-28
ZA201602193B (en) 2022-11-30
LT3363790T (lt) 2020-05-11
US10590093B2 (en) 2020-03-17
AU2022241543A1 (en) 2022-10-27
US9233940B2 (en) 2016-01-12
SI3041827T1 (sl) 2018-09-28
WO2015033299A1 (en) 2015-03-12
IL253651B (en) 2019-07-31
EA201600236A1 (ru) 2016-08-31
CN105814028A (zh) 2016-07-27
HRP20200703T1 (hr) 2020-09-04
MX365218B (es) 2019-05-27
IL253651A0 (en) 2017-09-28
BR112016004889A2 (pt) 2017-08-01
EP3041827B1 (en) 2018-04-18
US11512060B2 (en) 2022-11-29
PH12016500406B1 (en) 2016-05-16
JP6521977B2 (ja) 2019-05-29
RS57508B1 (sr) 2018-10-31
HUE048874T2 (hu) 2020-08-28
US12037321B2 (en) 2024-07-16
CU24362B1 (es) 2018-10-04
KR20160081897A (ko) 2016-07-08
TR201809838T4 (tr) 2018-07-23
US20210198219A1 (en) 2021-07-01
IL244314A (en) 2017-09-28
DK3363790T3 (da) 2020-04-27
US20170101386A1 (en) 2017-04-13
BR112016004889B1 (pt) 2023-10-03
HUE038169T2 (hu) 2018-09-28
CY1120899T1 (el) 2019-12-11
DK3041827T3 (en) 2018-07-16
US20180072689A1 (en) 2018-03-15
SI3363790T1 (sl) 2020-08-31
US20150073024A1 (en) 2015-03-12
ES2788848T3 (es) 2020-10-23
AU2018271231A1 (en) 2018-12-13
US20230167076A1 (en) 2023-06-01
IL268035A (en) 2019-09-26
KR102362277B1 (ko) 2022-02-11
PT3363790T (pt) 2020-05-06
RS60317B1 (sr) 2020-07-31
PL3363790T3 (pl) 2020-07-27
PH12016500406A1 (en) 2016-05-16
PL3041827T3 (pl) 2018-09-28
EP3363790A1 (en) 2018-08-22
EP3041827A1 (en) 2016-07-13
MX2016002969A (es) 2016-10-07
ES2675027T3 (es) 2018-07-05
NZ718711A (en) 2021-10-29
HRP20181052T1 (hr) 2018-09-07
CU20160029A7 (es) 2017-02-02
AU2020239615A1 (en) 2020-10-15
CY1122986T1 (el) 2021-10-29
AU2018271231B2 (en) 2020-06-25
US9771338B2 (en) 2017-09-26
CN108164474B (zh) 2022-05-17
AU2014316682B2 (en) 2018-11-22
AU2020239615B2 (en) 2022-07-07
CA2922607A1 (en) 2015-03-12
US20200199086A1 (en) 2020-06-25
IL244314A0 (en) 2016-04-21
PT3041827T (pt) 2018-07-09
SG11201601682RA (en) 2016-04-28
US20190144402A1 (en) 2019-05-16
JP2016532710A (ja) 2016-10-20
CN105814028B (zh) 2018-02-16
US10961205B2 (en) 2021-03-30
IL268035B (en) 2020-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108164474A (zh) 作为免疫调节剂的1,2,4-*二唑衍生物
US10160736B2 (en) 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
US10106581B2 (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
CN107427497A (zh) 作为免疫调节剂的3‑取代的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物
CN107427476A (zh) 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
WO2015036927A1 (en) Immunomodulating peptidomimetic derivatives
CN107427477A (zh) 作为免疫调节剂的1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
NZ718711B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant