BR112016004889B1 - Derivados de 1,2,4-oxadiazol como imunomoduladores - Google Patents

Derivados de 1,2,4-oxadiazol como imunomoduladores Download PDF

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Abstract

derivados de 1,2,4-oxadiazol como imunomoduladores. a presente invenção se refere a compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol como agentes terapêuticos com capacidade para inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (pd1). a invenção também se refere a derivados dos agentes terapêuticos. a invenção também abrange o uso dos ditos agentes terapêuticos e 5 derivados para tratamento de distúrbios através de imunopotencialização que compreende a inibição de sinal imunossupressor induzido devido a pd-1, pd-l1, ou pd-l2, e terapias que usam os mesmos.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção refere-se a compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4- tiadiazol e seus derivados terapeuticamente úteis como imunomoduladores. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol e seus derivados como agentes terapêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
[002] A morte celular programada 1 (PD-1) é um membro da CD28 superfamília que entrega sinais negativos mediante interação com seus dois ligantes, PD-L1 ou PD-L2. PD-1 e seus ligantes são amplamente expressados e exercem uma faixa mais larga de papéis imunorregulatórios em ativação de células T e tolerância comparados com outros membros CD28. PD-1 e seus ligantes estão envolvidos em atenuação de imunidade infecciosa e imunidade tumoral, e facilitar infecção crônica e progressão tumoral. A importância biológica de PD-1 e seus ligantes sugerem o potencial terapêutico de manipulação de via PD-1 contra várias doenças humanas (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17 a 37).
[003] A ativação de célula T e disfunção reside em receptores diretos e modulados. Com base em seus resultados funcionais, moléculas de cossinalização podem ser divididas como coestimulantes e coinibidores, que controlam positiva e negativamente o preparo, crescimento, diferenciação e maturação funcional de uma resposta de célula T (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
[004] Anticorpos terapêuticos que bloqueiam a via de ponto de verificação imunológico de proteína de morte celular programada-1 (PD-1) impedem a regulação negativa de célula T e promovem respostas imunológicas contra câncer. Diversos inibidores de via PD-1 têm mostrado atividade robusta em várias fases de testes clínicos em curso (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 96 2, 214-223).
[005] Morte programada-1 (PD-1) é um correceptor que é expressado predominantemente por células T. A ligação de PD-1 a seus ligantes, PD-L1 ou PD- L2, é vital para a regulação fisiológica do sistema imunológico. Um papel funcional principal da via de sinalização PD-1 é a inibição de células T autorreativas, que servem para proteger contra doenças autoimunológicas. A eliminação da via PD-1 pode resultar, portanto, na ruptura de tolerância imunológica que pode levar, por fim, ao desenvolvimento de autoimunidade patogênica. De modo oposto, células tumorais podem co-optar em tempos uma via PD-1 para escapar de mecanismos de vigilância imunológica. Portanto, o bloqueio da via PD-1 se tornou um alvo atrativo na terapia de câncer. Abordagens atuais incluem seis agentes que são anticorpos neutralizantes direcionados PD-1 e PD-L1 ou proteínas de fusão. Mais de quarenta testes clínicos estão sendo feitos para definir melhor a função de bloqueio de PD-1 em uma variedade de tipos de tumor (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Holanda) (2014), 153(1), 145 a 152).
[006] Os pedidos internacionais WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 e a patente no U.S. 08735553 relatam anticorpos inibitórios, PD-1 ou PD-L1 ou proteínas de fusão.
[007] Adicionalmente, os Pedidos internacionais, WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 e WO2013132317 relatam peptídeos ou compostos de peptídeo mimético que têm capacidade para suprimir e/ou inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1).
[008] Ainda há uma necessidade por imunomoduladores mais potentes, melhores e/ou seletivos de via PD-1. A presente invenção fornece compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol que têm capacidade para suprimir e/ou inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1). SUMÁRIO DA INVENÇÃO De acordo com a presente invenção, compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero dos mesmos são fornecidos, em que têm capacidade para suprimir e/ou inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1).
[009] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de 1,2,4- oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol de fórmula (I): em que, Q é S ou O; R1 é cadeia lateral de um aminoácido Ser ou Thr, opcionalmente substituída por alquila ou acila; R2 é hidrogênio ou -CO-Aaa; Aaa é um resíduo de aminoácido Thr ou Ser; em que um terminal C do mesmo é um terminal livre, é amidado ou é esterificado; R3 é cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Asn, Asp, Gln ou Glu; é uma ligação opcional; R4 e R5 são independentemente hidrogênios ou ausentes; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila ou acila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[010] Em um aspecto adicional da presente invenção, a mesma se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero e processos para preparar os mesmos.
[011] Ainda em outro aspecto da presente invenção, a mesma fornece o uso de compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero dos mesmos, em que os mesmos têm capacidade para suprimir e/ou inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[012] A presente invenção fornece compostos de 1,2,4-oxadiazol e 1,2,4-tiadiazol como agentes terapêuticos úteis para tratamento de distúrbios via imunopotencialização que compreendem inibição de sinal imunossupressor induzido devido a PD-1, PD-L1, ou PD-L2 e terapias com uso dos mesmos.
[013] Cada modalidade é fornecida a título de explicação da invenção, não como limitação da invenção. De fato, será aparente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, recursos ilustrados ou descritos como parte de uma modalidade podem ser usados em outra modalidade para render uma modalidade adicional. Portanto, a presente invenção é destinada a cobrir tais modificações e variações, conforme incluídas no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes. Outros objetivos, recursos e aspectos da presente invenção são revelados na seguinte descrição detalhada ou são óbvios a partir da mesma. Deve ser entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica que a presente discussão é uma descrição de modalidades exemplificativas apenas e não deve ser interpretada como limitadora dos aspectos mais amplos da presente invenção.
[014] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) em que, Q é S ou O; R1 é cadeia lateral de um aminoácido Ser ou Thr, opcionalmente substituída por alquila ou acila; R2 é hidrogênio ou -CO- Aaa; Aaa é um resíduo de aminoácido Thr ou Ser; em que um terminal C do mesmo é um terminal livre, é amidado ou é esterificado; R3 é cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Asn, Asp, Gln ou Glu; é uma ligação opcional; R4 e R5 são independentemente hidrogênios ou ausentes; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila ou acila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[015] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero dos mesmos; em que, R1, R3 e Aaa são os mesmos conforme definido na fórmula (I). Ainda em outra modalidade adicional, a presente invenção fornece compostos de fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, R1 e R3 são os mesmos conforme definido na fórmula (I).
[016] Ainda de acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) em que R1 é cadeia lateral de Ser ou Thr; R2 é -CO-Aaa; Aaa é um resíduo de aminoácido Thr ou Ser; em que o terminal C é livre; R3 é cadeia lateral de Asn ou Glu.
[017] Ainda em outra modalidade adicional, o composto é de acordo com a fórmula (I), em que Q é S.
[018] Ainda em outra modalidade adicional, o composto é de acordo com a fórmula (I), em que R4 é hidrogênio.
[019] Ainda em outra modalidade adicional, o composto é de acordo com a fórmula (I), em que R5 é hidrogênio.
[020] As modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não são destinadas a limitar as reivindicações às modalidades específicas exemplificadas.
[021] De acordo com uma modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), (IA) e (IB), em que R1 é a cadeia lateral de Ser.
[022] De acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), (IA) e (IB), em que R1 é a cadeia lateral de Thr.
[023] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R2 é hidrogênio.
[024] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R2 é -CO-Aaa.
[025] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I) e (IA), em que Aaa é Thr.
[026] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I) e (IA), em que Aaa é Ser.
[027] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), (IA) e (IB), em que R3 é a cadeia lateral de Asn.
[028] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I) e (IA), em que R3 é a cadeia lateral de Asp.
[029] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I) e (IA), em que R3 é a cadeia lateral de Gln.
[030] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I) e (IA), em que R3 é a cadeia lateral de Glu.
[031] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que Q é O.
[032] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R1 é a cadeia lateral de Ser, opcionalmente substituída por alquila C1-5, como metila.
[033] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R6 é hidrogênio.
[034] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R6 é acila, como -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3 ou -C(O)(CH2)5CH3.
[035] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R6é butirila.
[036] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que R4 e R5 estão ausentes.
[037] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que o terminal C de Aaa é livre (por exemplo, forma - CO2H).
[038] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que o terminal C de Aaa é esterificado (por exemplo, forma -CO2Me).
[039] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), em que o terminal C de Aaa é amidado (por exemplo, forma -CONH2).
[040] Ainda de acordo com outra modalidade, são fornecidos especificamente compostos da fórmula (I), (IA) e (IB), em que um, mais ou todos o(s) aminoácido(s) é(são) aminoácido(s) D.
[041] Em uma modalidade, compostos específicos de fórmula (I) sem qualquer limitação são enumerados na Tabela (1): TABELA 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero dos mesmos
[042] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto conforme revelado e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[043] Em outra modalidade, a dita composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um dentre um agente anticâncer, agente quimioterápico ou composto antiproliferativo.
[044] Os compostos, conforme revelado na presente invenção, são formulados para administração farmacêutica.
[045] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos, conforme revelado na presente invenção, para uso na preparação de um medicamento.
[046] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos, conforme revelado na presente invenção, para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer ou doença infecciosa.
[047] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos, conforme revelado na presente invenção, para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de doença infecciosa bacteriana, uma doença infecciosa viral ou uma doença infecciosa fúngica.
[048] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de cólon, câncer pulmonar, melanoma, câncer de próstata e câncer renal, câncer ósseo, câncer da cabeça ou pescoço, câncer pancreático, câncer de pele, melanoma cutâneo ou maligno intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônica ou aguda incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos de infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer do rim ou uréter, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (CNS), linfoma de CNS primário, angiogênese tumoral, tumor de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de célula escamosa, linfoma de célula T, cânceres induzidos pelo ambiente incluindo aqueles induzidos por asbesto e, combinações dos ditos cânceres.
[049] Em uma modalidade, a presente invenção fornece os compostos, conforme revelado na presente invenção, para uso no tratamento de câncer.
[050] Em uma modalidade, a presente invenção fornece os compostos, conforme revelado na presente invenção, para uso no tratamento de doença infecciosa bacteriana, uma doença infecciosa viral ou uma doença infecciosa fúngica.
[051] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer, em que o método compreende administração de uma eficaz quantidade do composto da presente invenção ao indivíduo em necessidade do mesmo.
[052] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para modular uma resposta imunológica mediada pela via de sinalização PD-1 em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção, de modo que a resposta imunológica no indivíduo seja modulada.
[053] Ainda em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um método para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástase em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção com capacidade de inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1).
[054] As ditas células tumorais incluem câncer como, mas sem limitação, câncer ósseo, câncer da cabeça ou pescoço, câncer pancreático, câncer de pele, melanoma cutâneo ou maligno intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônica ou aguda incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos de infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer do rim ou uréter, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (CNS), linfoma de CNS primário, angiogênese tumoral, tumor de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de célula escamosa, linfoma de célula T, cânceres induzidos pelo ambiente incluindo aqueles induzidos por asbesto e, combinações dos ditos cânceres.
[055] Ainda em outra modalidade adicional, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença infecciosa em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção com capacidade de inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1) de modo que o indivíduo seja tratado para a doença infecciosa.
[056] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método para tratar infecções bacterianas, virais e fúngicas em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção com capacidade de inibir a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD1) de modo que o indivíduo seja tratado para as infecções bacterianas, virais e fúngicas.
[057] A doença infecciosa inclui, mas sem limitação HIV, Influenza, Herpes, Giárdia, Malária, Leishmania, a infecção patogênica pelo vírus da Hepatite (A, B, & C), vírus da herpes (por exemplo, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein- Barr), adenovírus, vírus influenza, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus de coxsackie, cornovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rota vírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral, infecção patogênica pela bactéria chlamydia, bactéria rickettsial, micobácteria, estafilococos, estreptococos, pneumococos, menignococos e conococci, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionela, difteria, salmonela, bacilo, cólera, tétano, botulismo, carbúnculo, peste, leptospirose e bactéria de doença de Lyme, infecção patogênica pelos fungos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum e infecção patogênica pelos parasitas Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
[058] Os compostos da presente invenção podem ser usados como fármacos únicos ou como uma composição farmacêutica em que o composto é misturado com vários materiais farmacologicamente aceitáveis.
[059] A composição farmacêutica é frequentemente administrada por rotas oral ou de inalação, mas pode ser administrada por rota de administração parenteral. Na prática dessa invenção, composições podem ser administradas, por exemplo, oralmente, por infusão intravenosa, topicamente, de modo intraperitoneal, intravesical ou intratecal. Exemplos da administração parenteral incluem, mas sem limitação, rotas intra-articular (nas juntas), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal e subcutânea, incluindo soluções de injeção estéril isotônica aquosa e não aquosa, que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que produzem o isotônico de formulação com o sangue do recipiente destinado, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizadores e conservantes. Administração oral, administração parenteral, administração subcutânea e administração intravenosa são os métodos preferidos de administração.
[060] A dosagem dos compostos da presente invenção varia dependendo da idade, peso, sintoma, eficácia terapêutica, regime de dosagem e/ou tempo de tratamento. Geralmente, os mesmos podem ser administrados por rotas oral ou de inalação, em uma quantidade de 1 mg a 100 mg por vez, uma vez em alguns dias, uma vez a cada 3 dias, uma vez a cada 2 dias, uma vez por dia a algumas vezes por dia, no caso de um adulto, ou continuamente administrados por rotas oral ou de inalação de 1 a 24 horas por dia. Visto que a dosagem é afetada por várias condições, uma quantidade menor que a dosagem acima pode funcionar bem o bastante algumas vezes, ou uma dosagem mais alta pode ser exigida em alguns casos.
[061] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros fármacos para (1) complementação e/ou acentuação de impedimento e/ou eficácia terapêutica do fármaco preventivo e/ou terapêutico da presente invenção, (2) dinâmica, melhora de absorção, redução de dosagem do fármaco preventivo e/ou terapêutico da presente invenção, e/ou (3) redução dos efeitos colaterais do fármaco preventivo e/ou terapêutico da presente invenção.
[062] Um medicamento concomitante que compreende os compostos da presente invenção e outro fármaco podem ser administrados como uma preparação de combinação em que ambos os componentes são contidos em uma formulação única, ou administrados como formulações separadas. A administração por formulações separadas inclui administração simultânea e administração com alguns intervalos de tempo. No caso da administração com alguns intervalos de tempo, o composto da presente invenção pode ser administrado primeiro, seguido por outro fármaco ou outro fármaco pode ser administrado primeiro, seguido pelo composto da presente invenção. O método de administração dos respectivos fármacos pode ser o mesmo ou diferente.
[063] A dosagem do outro fármaco pode ser selecionada apropriadamente, com base em uma dosagem que foi clinicamente usada. A razão de composição do composto da presente invenção e o outro fármaco podem ser selecionados apropriadamente de acordo com a idade e peso de um indivíduo a ser administrado, método de administração, tempo de administração, distúrbio a ser tratado, sintoma e combinação dos mesmos. Por exemplo, o outro fármaco pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em massa, com base em 1 parte em massa do composto da presente invenção. O outro fármaco pode ser uma combinação de dois ou mais tipos de fármacos arbitrários em uma proporção apropriada. O outro fármaco que complementa e/ou acentua a eficácia preventiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção não inclui apenas aqueles que já foram constatados, mas aqueles que serão constatados no futuro, com base no mecanismo acima.
[064] Doenças em que esse concomitante exerce um efeito preventivo e/ou terapêutico não são limitadas particularmente. O medicamento concomitante pode ser usado para quaisquer doenças, enquanto complementar e/ou acentuar a eficácia preventiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção.
[065] O composto da presente invenção pode ser usado com um agente quimioterápico concomitantemente ou em uma forma de mistura. Exemplos do agente quimioterápico inclui um agente de alquilação, agente nitrosureia, antimetabólito, antibióticos anticâncer, alcalóide de origem vegetal, inibidor de topoisomerase, fármaco hormonal, antagonista hormonal, inibidor de aromatase, inibidor de P-glicoproteína, derivado de complexo de platina, outros fármacos imunoterapêuticos e outros fármacos anticancerígenos. Adicionalmente, pode ser usado com um composto auxiliar de tratamento de câncer, como um fármaco de tratamento de leucopenia (neutropenia), fármaco de tratamento de trombocitopenia, antiemético e fármaco de intervenção de dor de câncer, concomitantemente ou em uma forma de mistura.
[066] Em uma modalidade, o(s) composto(s) da presente invenção pode(podem) ser usado(s) com outros imunomoduladores e/ou um agente de potenciação concomitantemente ou em uma forma de mistura.
[067] Exemplos do imunomodulador incluem várias citocinas, vacinas e auxiliares. Exemplos dessas citocinas, vacinas e auxiliares que estimulam respostas imunológicas incluem, mas sem limitação, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-α, β, ou Y, IL-1 , IL-2, IL-3, IL-12, Poli (I:C) e CPG.
[068] Em outra modalidade, os agentes de potenciação incluem ciclofosfamida e análogos de ciclofosfamida, anti-TGF e Imatinib (Gleevac), um inibidor de mitose, como paclitaxel, Sunitinib (Sutent) ou outros agentes antiangiogênicos, um inibidor de aromatase, como letrozol, um antagonista de receptor de adenosina A2a (A2AR), um inibidor de angiogênese, antraciclinas, oxaliplatina, doxorrubicina, antagonistas TLR4 e antagonistas IL-18.
[069] Exceto onde definido em contrário, todos os termos científicos e técnicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme é entendido comumente por uma pessoa versada na técnica para a qual a matéria reivindicada pertence. Conforme usado no presente documento, as seguintes definições são supridas a fim de facilitar o entendimento da presente invenção.
[070] Conforme usado no presente documento, o termo "composto(s)" se refere aos compostos revelados na presente invenção.
[071] Conforme usado no presente documento, o termo "compreende" ou "que compreende" é geralmente usado no sentido de incluir, isto é, permitir a presença de um ou mais recursos ou componentes.
[072] Conforme usado no presente documento, o termo "que inclui", assim como outras formas, como "incluir", "inclui" e "incluiu", não é limitante.
[073] Conforme usado no presente documento, o termo "opcionalmente substituído" se refere à substituição de um ou mais radicais hidrogênio em uma dada estrutura pelo radical de um substituinte específico incluindo, mas sem limitação: alquila, alcóxi, acila, halo e hidroxila. É entendido que o substituinte pode ser adicionalmente substituído.
[074] Conforme usado no presente documento o termo "alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto que inclui somente átomos de carbono e hidrogênio na cadeia principal, sem insaturações, que tem de um a vinte átomos de carbono (isto é, alquila C1-20 ) ou um a dez átomos de carbono (isto é , alquila C1-10) ou um a cinco átomos de carbono (isto é, alquila C1-5) e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, incluindo, mas sem limitação, metila, etila, propila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila ou neopentila. A não ser que seja estabelecido ou mencionado o contrário, todos os grupos alquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser de cadeia linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
[075] Conforme usado no presente documento, o termo "acila" se refere a RC(O)-, em que R é alquila, conforme definido acima. Exemplos de grupo acila incluem, mas sem limitação, acetila, -C(O)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)6CH3 e - C(O)(CH2)8CH3.
[076] Conforme usado no presente documento, o termo "terminal C amidado" se refere ao terminal C do aminoácido na forma amida.
[077] Conforme usado no presente documento, o termo "forma amida" se refere a amidas primárias, secundárias e/ou terciárias e podem ser representados pela fórmula -C(O)NRxRy, em que cada um dentre Rx e Ry representa, independentemente, hidrogênio ou alquila.
[078] Conforme usado no presente documento, o termo "amino" se refere ao grupo -NH2. A não ser que seja estabelecido ou mencionado o contrário, todos os grupos amino descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.
[079] Conforme usado no presente documento, o termo "aminoácido" se refere a aminoácidos que têm estereoquímica L ou D no carbono alfa. O substituinte opcional em aminoácido significa substituição de um ou mais radicais hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado, no case de aminoácido que contém grupo hidroxila como Serina ou Treonina, em que o grupo hidroxila pode ser substituído pelo substituinte especificado.
[080] Conforme usado no presente documento, o termo "arila" se refere a um sistema aromático carbocíclico C4-C10 que contém um ou dois anéis, em que tais anéis podem ser fundidos. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitação, fenila e naftila.
[081] Conforme usado no presente documento, o termo "arilalquila" se refere a um grupo arila, conforme definido acima, ligado diretamente a um grupo alquila (por exemplo, benzila e similares).
[082] Conforme usado no presente documento, o termo "ácido carboxílico" se refere a um grupo -COOH.
[083] Conforme usado no presente documento, o termo "agente de acoplamento" significa um composto que reage com a porção química hidroxila de uma porção química carbóxi, produzindo, portanto, o mesmo para ser suscetível a ataque nucleofílico. Agentes de acoplamento desse tipo são conhecidos na técnica e incluem, mas sem limitação, EDCI, HATU, HOBt, DIC e DCC.
[084] Conforme usado no presente documento o termo "éster" se refere a ésteres de alquila linear ou ramificada (C1-C6), (C4-C10)arila, (C4-C10)heteroarila ou arilalquila.
[085] Conforme usado no presente documento, o termo "terminal C esterificado" se refere ao terminal C do aminoácido na forma éster.
[086] Conforme usado no presente documento, o termo "terminal C livre" se refere ao terminal C do aminoácido na forma -CO2H.
[087] Conforme usado no presente documento, os termos "halogênio" ou "halo" incluem flúor, cloro, bromo ou iodo.
[088] Conforme usado no presente documento o termo "hidróxi" ou "hidroxila" se refere ao grupo -OH.
[089] "Sal farmaceuticamente aceitável" é interpretado como um ingrediente ativo, que compreende um composto da fórmula (I) na forma de um de seus sais, em particular se essa forma de sal conferir propriedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer esse ingrediente ativo pela primeira vez com uma desejada propriedade farmacocinética que não tinha anteriormente e pode até mesmo ter uma influência positiva na farmacodinâmica desse ingrediente ativo com relação a sua eficácia terapêutica no corpo.
[090] "Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil no preparo de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente, nem de outro modo indesejável e inclui o fato de que é aceitável para uso veterinário, assim como uso humano.
[091] O termo "estereoisômero/estereoisômeros" se refere a quaisquer enantiômeros, diastereoisômeros ou isômeros geométricos dos compostos de fórmula (I), independente de onde forem quirais ou de quando tiverem uma ou mais duplas ligações. Quando os compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas são quirais, os mesmos podem existir em forma racêmica ou em forma opticamente ativa. Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos, de acordo com a invenção, pode variar, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nesses casos, o produto final ou até mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou até mesmo empregados como tais na síntese. No caso de aminas racêmicas, diastereoisômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de separação opticamente ativo. Exemplos de agentes de separação adequados são ácidos opticamente ativos, como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adequados (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina) ou os vários ácidos canforssulfônicos opticamente ativos. Também é vantajosa a separação de enantiômero cromatográfica com o auxílio de um agente de separação opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato derivados de modo quiral imobilizados em gel sílica).
[092] O termo "indivíduo" inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, como animais domésticos (por exemplo, animais domésticos, incluindo gatos e cães) e animais não domésticos (como os de vida silvestre).
[093] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" se refere à quantidade suficiente do(s) composto(s) da presente invenção que (i) trata ou impede a doença particular, distúrbio ou síndrome (ii) atenuar, melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença particular, distúrbio ou síndrome ou (iii) impedir ou atrasar o início de um ou mais sintomas da doença particular, distúrbio ou síndrome descritos no presente documento. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode diminuir o número de células cancerígenas; diminuir o tamanho de câncer; inibir (isto é, tornar lento até um certo ponto e interromper alternativamente) célula cancerígena em órgãos periféricos; suprimir (isto é, tornar lento até um certo ponto e interromper alternativamente) metástase de tumor; inibir, até um certo ponto, o crescimento tumoral; e/ou aliviar até um certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. No caso de estados de doença infecciosa, a quantidade eficaz terapêutica é uma quantidade suficiente para diminuir ou aliviar doenças infecciosas, os sintomas de infecções causados por bactérias, vírus e fungos.
[094] Aminoácidos de ocorrência natural são identificados ao longo do relatório descritivo pelas abreviações de três letras convencionais indicadas na Tabela 2 abaixo:TABELA 2 (CÓDIGOS DE AMINOÁCIDOS)
[095] As abreviações usadas no relatório descritivo inteiro podem ser resumidas no presente documento abaixo com seus significados particulares.
[096] °C (graus Celsius); δ (delta); % (porcentagem); salmoura (solução de NaCl); CDI CH2Cl2/DCM (Diclorometano); DMF (Dimetil formamida); DMSO (Dimetil sulfóxido); DCC (Diciclohexilcarbodiimida); DIC (N,N'-diisopropilcarbodiimida); DMSO-d6 (DMSO deuterado); EDC.HC1/EDCI (Cloridrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-carbodiimida); Et2NH (Dietil amina); EtOH (Etanol); EtOAc (Acetado de etila); ECF (etilcloro formato); Fmoc (Cloreto de Fluorenilmetiloxicarbonila); g ou gr (gramas); H ou H2 (Hidrogênio); H2O (Água); HOBt/HOBT (1-Hidróxi benzotriazol); HCl (Ácido clorídrico); h ou hr (Horas); HATU (2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1 ,3,3- tetrametil urânio hexafluoro fosfato metanamínio); Hz (Hertz); HPLC (Cromatografia líquida de desempenho alto); K2CO3 (Carbonato de potássio); LiOH (Hidróxido de lítio); LCMS (Espectroscopia de massa de cromatografia líquida); mmol (Milimoles); M (Molar); μl (Microlitro); ml (Mililitro); mg (Miligrama); m (Multipleto); MHz (Megahertz); MS (ES) (Espectroscopia de massa-eletroaspersão); min. (Minutos); Na (Sódio); NaHCOs (Bicarbonato de sódio); NaOAc (Acetato de sódio); NMM (N-metil morfolina); Na2SO4 (Sulfato de sódio); N2 (Nitrogênio); NMR (Espectroscopia de ressonância magnética nuclear); NH3 (Amônia); NH2OH.HCI (Hidroxilamina cloridrato; PD-L1 (Ligante de morte programada 1); PD-L2 (Ligante 2 de morte celular programada 1); prep-HPLC/HPLC (Cromatografia líquida de desempenho alto preparativa); S (Singleto); tBu (Butila terciária); TEA/Et3N (Trietil amina); TFA (Ácido trifluoroacétco); TFA A (Anidrido trifluoroacético); TLC (Cromatografia em Camada Delgada); THF (Tetraidrofurano); TIPS (Triisopropilsilano); TFA/CF3COOH (Ácido trifluoroacético); t (Tripleto); tR = (Tempo de retenção); Trt (Trifenil metano); etc.
EXPERIMENTAL
[097] Uma modalidade da presente invenção fornece a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com os procedimentos dos seguintes exemplos, usando-se materiais apropriados. As pessoas versadas na técnica entenderão variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usados para preparar esses compostos. Além disso, utilizando-se os procedimentos descritos em detalhes, uma pessoa de habilidade comum na técnica pode preparar compostos adicionais da presente invenção.
[098] Os materiais iniciais estão geralmente disponíveis a partir das fontes comerciais como Sigma-Aldrich, EUA ou Alemanha; Chem-Impex, EUA; G.L. Biochem, China e Spectrochem, Índia.
PURIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPOSTOS
[099] Método de HPLC analítica: HPLC analítica foi realizada com uso de uma coluna ZIC HILIC 200 A° (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), Taxa de fluxo: 1,0 ml/min. As condições de eluição usadas são: Tampão A: Acetato de amônio a 5 mmol, Tampão B: Acetonitrila, Equilíbrio da coluna com 90% de tampão B e eluição por um gradiente de 90% a 40% de tampão B durante 30 min.
[100] Método de HPLC preparativa: HPLC preparativa foi realizada com uso de uma coluna SeQuant ZIC HILIC 200 A° (10 mm x 250 mm, 5 μm), Taxa de fluxo: 5,0 ml/min. As condições de eluição usadas são: Tampão A: Acetato de amônio a 5 mmol (ajustar para pH 4 com Ácido Acético), Tampão B: Acetonitrila, Equilíbrio da coluna com 90% de tampão B e eluição por um gradiente de 90% a 40% de tampão B durante 20 min.
[101] LCMS foi realizada em API 2000 LC/MS/MS triple quad (Applied bio systems) com HPLC de série Agilent 1100 com G1315 B DAD, com uso de uma coluna Mercury MS ou uso de Agilent LC/MSD VL single quad com HPLC de série Agilent 1100 com G1315 B DAD, com uso de coluna Mercury MS ou com uso de Shimadzu LCMS 2020 single quad com sistema Prominence UFLC com SPD-20 A DAD. EXEMPLO 1: SÍNTESE DO COMPOSTO 1 ETAPA 1A:
[102] Etilcloroformato (1,5 g, 13,78 mmol) e N-Metilmorfolina (1,4 g, 13,78 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 1a (3 g, 11,48 mmol) em THE (30 ml) e agitado a -20 °C. Após 20 min., amônia líquida (0,77 g, 45,92 mmol) foi adicionada ao anidrido misturado ativo formado no local e agitado a 0 a 5 °C for 20 min. A conclusão da reação foi confirmada por análise TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e particionada entre água e acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3, ácido cítrico, solução salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para obter 2,9 g de composto 1b (Rendimento: 96,3%). LCMS: 261,0 (M+H)+..ETAPA 1B:
[103] Anidrido trifluoroacético (9,7 g, 46,0 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1b (8 g, 30,7 mmol) em piridina (24,3 g, 307,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e particionada entre água e acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3, ácido cítrico, solução salmoura, seca sobra Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para obter 7 g de composto 1c (Rendimento: 94,0%). LCMS: 187,2 (M-tBu)+.ETAPA 1C:
[104] Hidroxilamina cloridrato (3 g, 43,37 mmol) e carbonato de potássio (6 g,43,37 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 1c (7 g, 28,91 mmol) em EtOH (70 ml) e agitados a 90 °C durante 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e particionada entre água e acetato de etila. Camada orgânica foi lavada com solução salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (Eluente: 0 a 5% acetato de etila em hexano) para obter 4,2 g de composto 1d (Rendimento: 52,8%). LCMS: 276,4 (M+H)+.ETAPA 1D: Deoxo-Fluor® (1,83 g, 8,3 mmol) foi adicionado a uma solução de Fmoc-Asn(Trt)- OH (4,5 g, 7,5 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) e agitado a 0 °C durante 3 h. Então, CH2Cl2 foi evaporado e triturado com hexano, decantado e evaporado sob vácuo para obter o fluoreto ácido correspondente. NMM (1,17 g, 11,6 mmol) e composto 1d (1,6 g, 5,8 mmol) em THF foram adicionados ao fluoreto ácido e agitados à temperatura ambiente durante 12 h. Então, THF foi evaporado e acetato de sódio (0,72 g, 8,7 mmol) foi adicionado seguido por EtOH (50 ml). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e particionada entre água e acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3, ácido cítrico, solução salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida, que foi purificada adicionalmente por cromatografia de coluna de gel sílica (Eluente: 0 a 5% acetato de etila em hexano) para obter 2,8 g de composto 1e (Rendimento: 44,4%). LCMS: 836,4 (M+H)+.. ETAPA 1E:
[105] Para o composto 1e (2,3 g, 2,7 mmol) em CH2CI2 (10 ml), dietilamina (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução resultante foi concentrada no vácuo para obter um resíduo pegajoso. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de alumina neutra (Eluente: 0 a 50% de acetato de etila em hexano, então 0 a 5% de metanol em clorofórmio) para obter 1,4 g de 1f (Rendimento: 90 %). LCMS: 636,5 (M+Na)+. Etapa 1f
[106] A uma solução de composto 1f (0,45 g) em CH2CI2 (5 ml), ácido trifluoroacético (5 ml) e uma quantidade catalítica de triisopropilsilano foram adicionados e agitados durante 3 h à temperatura ambiente para remover os grupos protetores sensíveis a ácido. A solução resultante foi concentrada em vácuo para obter 0,29 g de composto bruto 1 que foi purificado com uso de método prep-HPLC descrito sob condições experimentais. 1H NMR (DMSQ-d6, 400 MHz): δ 2,58 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,91 (t, 1H), 4,36 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,45 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 20,85, 45,71, 50,23, 65,55, 171,03, 171,41, 181,66. LCMS: 216,2 (M+H)+; HPLC: tR = 13,1 min.EXEMPLO 2: SÍNTESE DE COETAPA 2A:
[107] A ligação de ureia foi executada pelo composto de acoplamento 1f (2,7 g, 4,39 mmol) em THF (30 ml) à temperatura ambiente com o composto 2b (1,67 g, 4,39 mmol). O acoplamento foi iniciado pela adição de TEA (0,9 g, 8,78 mmol) em THF (10 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após completar 20 h, THF foi evaporado a partir da massa de reação e particionada entre água e acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto 2a, que foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna de gel sílica (Fluente: 0 a 50% de acetato de etila em hexano) para obter 3,46 g de composto 2a (Rendimento: 92,10%). LCMS 857,4 (M+H)+.Etapa 2b
[108] A uma solução de composto 2a (0,22 g, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (5 ml), ácido trifluoroacético (5 ml) e quantidade catalítica de triisopropilsilano foram adicionados e agitados durante 3 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter 0,35 g de composto bruto. O material sólido bruto foi purificado com uso de método de HPLC preparativa descrito sob condições experimentais. LCMS: 347,1 (M+H)+; HPLC: tR = 12,9 min. SÍNTESE DE COMPOSTO 2b (NO2-C6H4-OCO-Thr (OtBu)-OtBu):
[109] Ao composto H-Ser(tBu)-OtBu (2 g, 9,2 mmol) em CH2Cl2 (20 ml), trietilamina (1,39 g, 13,8 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 a 10 min. A essa mistura, a solução de 4-Nitrofenil cloroformato (2,22 g, 11,04 mmol) em CH2CI2 foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A conclusão da reação foi confirmada por análise TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e lavada com água e solução de ácido cítrico a 5,0 M, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto 2b, que foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna de gel sílica (Eluente: 0 a 20% acetato de etila em hexano) para render 2,1 g (58,9%) de 2b. EXEMPLO 3: SÍNTESE DO COMPOSTO 3
[110] O composto foi sintetizado com uso de procedimento similar, conforme ilustrado no Exemplo 1 (composto 1) e D-aminoácidos são ligados em ordem reversa. Boc-D-Thr(tBu)-OH foi usado no lugar de Boc-Ser(tBu)-OH (composto 1a, Exemplo 1) e Fmoc-D- Asn(trt)-OH no lugar de Fmoc-Asn(trt)-OH para render 0,15 g de material bruto do composto de título 3. LCMS: 230,1 (M+H)+. EXEMPLO 4: SÍNTESE DO COMPOSTO 4
[111] O composto foi sintetizado com uso de procedimento similar conforme ilustrado no Exemplo 2 para sintetizar o composto 2 com uso de em vez de H-Ser(tBu)-OtBu (na síntese de composto 2b) para render 0,35 g de material bruto do composto de título. O material sólido bruto foi purificado com uso de HPLC preparativa descrita sob condições experimentais. LCMS: 361,2 (M+H)+, HPLC: tR = 12,19 min. EXEMPLO 5: SÍNTESE DO COMPOSTO 5
[112] O composto foi sintetizado com uso de procedimento similar, conforme ilustrado no Exemplo 4 (composto 4) com uso de D-aminoácidos são ligados em ordem reversa. Boc-D-Thr(tBu)-OH foi usado no lugar de Boc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-D- Asn(trt)-OH no lugar de Fmoc-Asn(trt)-OH e H-D-Ser(tBu)-OtBu foi usado no lugar de H-Thr(tBu)-OtBu para render 0,3 g de material bruto do composto de título. O material sólido bruto foi purificado com uso de HPLC preparativa descrita sob condições experimentais. LCMS: 361,3 (M+H)+. HPLC: tR = 13,58 min. EXEMPLO 6: SÍNTESE DO COMPOSTO 6
[113] O composto foi sintetizado com uso de procedimento similar conforme ilustrado no Exemplo 2 usando-se H-Thr(tBu)-OMe em vez de H-Ser(tBu)-OtBu (na síntese de composto 2b) para render 0,2 g de material bruto do composto de título. O material sólido bruto foi purificado com uso de HPLC preparativa descrita sob condições experimentais. LCMS: 375,1 (M+H)+, HPLC: tR = 1,84 min. EXEMPLO 7: SÍNTESE DO COMPOSTO 7 ETAPA 7A:
[114] O composto 7a foi sintetizado com uso de procedimento similar como para o composto 2a (Exemplo 2, etapa 2a) com uso de H-Thr(tBu)-OMe em vez de H- Ser(tBu)-OtBu para obter o material bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna de gel sílica (Eluente: 0 a 50% de acetato de etila em hexano) para obter 2,0 g de composto 7a (Rendimento: 74 %). LCMS: 829,2 (M+H)+. ETAPA 7B:
[115] Em uma solução de composto 7a (0,35 g, 4,0 mmol) em THF (5 ml)foi adicionado hidróxido de lítio (0,026 g, 0,63 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A conclusão da reação foi confirmada por análise TLC. THF foi evaporado a partir da massa de reação e particionada entre água e acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com ácido cítrico, solução salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para obter 7b, que foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna de gel sílica (Eluente: 0 a 5% de metanol em DCM) para obter 0,3 g de produto 7b (Rendimento: 86,7%). LCMS 815,2 (M+H)+. ETAPA 7C:
[116] O composto 7b (0,295 g, 0,39 mmol) foi ancorado para resina amida Rink (0,7 g, 0,55 mmol/g) com uso de método de HOBT (0,072 g, 0,54 mmol) e DIC (0,068 g, 0,54 mmol) em DMF (10 ml). A resina foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A resina foi lavada com DCM, DMF e DCM e seca. O composto alvo foi clivado a partir da resina amida Rink com uso de TFA (5 ml) e quantidade catalítica de TIPS. Foi permitido que a resina permanecesse à temperatura ambiente durante 2 h com agitação ocasional. Após 2 h, TFA e TIPS foram evaporados sob atmosfera de nitrogênio e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter para render 0,1 g de material bruto do composto de título 7. O material sólido bruto foi purificado com uso de HPLC preparativa descrita sob condições experimentais. LCMS: 360,0 (M+H)+, HPLC: tR = 13,88 min. EXEMPLO 8: SÍNTESE DO COMPOSTO 8
[117] O composto foi sintetizado com uso de procedimento similar conforme ilustrado no Exemplo 2 (composto 2) com uso de Fmoc-Glu(OtBu)-OH em vez de Fmoc-Asn(Trt)-OH para obter 0,4 g material bruto do composto de título. O material sólido bruto foi purificado com uso de HPLC preparativa descrita sob condições experimentais. LCMS: 362,1 (M+H)+. HPLC: tR = 13,27 min.
[118] Os compostos na Tabela 3 abaixo foram preparados com base nos procedimentos experimentais descritos acima.TABELA 3 EXEMPLO 9: RESGATE DE PROLIFERAÇÃO DE ESPLENÓCITO DE CAMUNDONGO NA PRESENÇA DE PD-L1/PD-L2 RECOMBINANTE
[119] PD-L1 de camundongo recombinante (rm-PDL-1, cat no: 1019-B7-100; R&D Systems) foi usado como a fonte de PD-L1.
EXIGÊNCIA:
[120] Esplenócitos de camundongo coletados a partir de camundongos de 6 a 8 semanas de idade; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); DMEM com glicose alta (GIBCO, Cat # D6429); Soro Bovino Fetal [Hyclone, Cat # SH30071.03]; Líquido de Penicilina (10.000 unidades/ml)-Estreptomicina(10.000 μg/ml) (GIBCO, Cat # 15140122); Solução de piruvato de sódio MEM a 100 mM (100x), Líquido (GIBCO, Cat # 11360); Aminoácido não essencial (GIBCO, Cat # 11140); L-Glutamina (GIBCO, Cat # 25030); Anticorpo anti-CD3 (eBiosciences - 16-0032); anticorpo Anti-CD28 (eBiosciences - 16-0281); tampão de lise ACK (1 ml) (GIBCO, Cat # -A10492); Histopaque (densidade 1,083 gm/ml) (SIGMA 10831); solução Trypan blue (Azul de tripano) (SIGMA-T8154); 2 ml seringa Norm Ject Luer Lock (Sigma 2014-12); filtro celular de nylon 40 μm (BD FALCON 35230); Hemacitômetro (Bright line-SIGMA Z359629); Tampão FACS (PBS/0,1% de BSA): Solução Salina Tamponada de Fosfato (PBS) de pH 7,2 (HiMedia TS1006) com 0,1% de Albumina de Soro Bovino (BSA) (SIGMA A7050) e azida de sódio (SIGMA 08591); solução de estoque a 5 mM de CFSE: Solução de estoque CFSE foi preparada diluindo-se CFSE liofilizado com 180 μl de Dimetil sulfóxido (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) e aliquotado em tubos para uso adicional. Concentrações de trabalho foram tituladas de 10 μm a 1 μm. (eBioscience-650850-85); 0,05% Tripsina e 0,02% de EDTA (SIGMA 59417C); placas de formato ELISA de 96 cavidades (Corning CLS3390); calibre BD FACS (E6016); Camundongo recombinante B7-H1/PDL1 Fc Quimera, (rm-PD-Ll cat no: 1019-B7-100).
PROTOCOLO PREPARAÇÃO DE ESPLENÓCITO E CULTIVO:
[121] Esplenócitos coletados em um tubo Falcon de 50 ml amassando-se baço de camundongo em um filtro celular a 40 μm foram tratados adicionalmente com 1 ml de tampão de lise ACK durante 5 min. à temperatura ambiente. Após lavagem com 9 ml de meios completos RPMI, células foram ressuspendidas em 3 ml de 1xPBS em um tubo de 15 ml. 3 ml de Histopaque foram adicionados cuidadosamente ao fundo do tubo sem perturbar a suspensão de esplenócito em sobreposição. Após centrifugar a 800xg durante 20 min. à temperatura ambiente, a camada opaca de esplenócitos foi coletada cuidadosamente sem perturbar/misturar as camadas. Esplenócitos foram lavados duas vezes com 1xPBS frio, seguido por contagem de célula total com uso de método de exclusão Trypan Blue e foram usados adicionalmente para ensaios à base de células.
[122] Esplenócitos foram cultivados em meios completos RPMI (RPMI + 10% de soro bovino fetal + piruvato de sódio a 1mM + 10.000 unidades/ml de penicilina e 10.000μg/ml de estreptomicina) e mantidos em uma incubadora de CO2 com 5% de CO2 a 37 °C.
ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO DE CFSE:
[123] CFSE é um corante que se difunde passivamente em células e se liga a proteínas intracelulares. 1x106 células/ml de esplenócitos coletados foram tratados com 5 μm de CFSE em solução de BSA de 1xPBS/0,1% pré-aquecido durante 10 min. a 37 °C. O CFSE em excesso foi arrefecido bruscamente com uso de 5 volumes de meios de cultura resfriados para as células e incubado em gelo durante 5 min. Esplenócitos marcados de CFSE receberam adicionalmente três lavagens com meios de RPMI completos resfriados. O CFSE marcou 1x105 esplenócitos adicionados a cavidades que contêm células MDA-MB231 (1x105 células cultivadas em meio de DMEM de glicose alta) ou PDL-1 humano recombinante (100 ng/ml) e compostos de teste. Esplenócitos foram estimulados com anticorpo CD3 anticamundongo e CD28 anticamundongo (cada um com 1μg/ml), e a cultura foi incubada adicionalmente durante 72 h a 37 °C com 5% de CO2. Células foram coletados e lavadas três vezes com tampão FACS resfriado e % de proliferação foi analisada por citometria de fluxo com 488 nm de excitação e 521 nm de filtros de emissão.
INFERÊNCIA, PROCESSAMENTO E COMPILAÇÃO DE DADOS:
[124] A porcentagem de proliferação de esplenócito foi analisada com uso de programa Cellquest FACS e a porcentagem de resgate de proliferação de esplenócito por composto foi estimada após a dedução de % de valor de proliferação de fundo e normalizar a % de proliferação de esplenócito estimulada (controle positivo) como 100%.
[125] Esplenócitos estimulados: Esplenócitos + estímulo anti-CD3/CD28
[126] Proliferação de fundo: Esplenócitos + anti-CD3/CD28 + PD-L1
[127] Proliferação de composto: Esplenócitos + anti-CD3/CD28 + PD-L1 + Composto
[128] Efeito de composto é examinado adicionando-se concentração exigida de composto a esplenócitos estimulados de anti-CD3/CD28 na presença de ligantes (PDL-1) (Tabela 4).TABELA 4

Claims (63)

1. Composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que Q é S ou O; R1 representa uma cadeia lateral de um aminoácido Ser ou Thr, opcionalmente substituída por alquila ou acila; R2 é hidrogênio ou -CO- Aaa; Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Thr e Ser; em que um terminal C do mesmo é um terminal livre, é amidado ou é esterificado; R3 representa uma cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Asn, Asp, Gln e Glu; é uma ligação opcional; R4 e R5 são independentemente hidrogênios ou ausentes; R6 é hidrogênio, alquila ou acila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, - C(O)(CH2)4CH3 ou -C(O)(CH2)5CH3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é -CO-Aaa.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IA): ou um sal farmaceuticamente aceitável; em que, R1 representa uma cadeia lateral de um aminoácido Ser ou Thr, opcionalmente substituída por alquila ou acila; R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Asn, Asp, Gln e Glu; e Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Thr ou Ser; em que o C- terminal do mesmo é um terminal livre, é amidado ou é esterificado.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Thr ou Ser; em que o C-terminal é um terminal livre.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IB): ou um sal farmaceuticamente aceitável; em que, R1 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Ser ou Thr, opcionalmente substituída por alquila ou acila; e R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Asn, Asp, Gln ou Glu.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que RI representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Ser ou Thr.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Ri é substituído com C1-5 alquila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Asn ou Glu.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa uma cadeia lateral de um resído de aminoácido Ser ou Thr; R2 é -CO- Aaa; Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Thr ou Ser; em que o C- terminal é livre; e R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Asn ou Glu.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Ser.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Thr.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que Aaa é Ser.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que Aaa é Thr.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Asn.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Asp.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Gln.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido Glu.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
47. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, pelo menos um agente selecionado dentre um agente anticâncer, agente quimioterápico ou composto antiproliferativo.
49. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para modular uma resposta imunitária mediada pela via de sinalização PD-1.
50. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer.
51. Uso do composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer da mama, câncer do cólon, câncer do pulmão, melanoma, câncer da próstata e câncer renal.
52. Uso do composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer ósseo, câncer da cabeça ou pescoço, câncer pancreático, câncer de pele, melanoma cutâneo ou maligno intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia crônica ou aguda, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos de infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer do rim ou uréter, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (CNS), linfoma de CNS primário, angiogênese tumoral, tumor de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de célula escamosa, linfoma de célula T, cânceres induzidos pelo ambiente incluindo aqueles induzidos por asbesto e, combinações dos ditos cânceres.
53. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer ou doença infecciosa.
54. Uso do composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é uma doença infecciosa bacteriana, uma doença infecciosa viral, ou uma doença infecciosa fúngica.
55. Uso do composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é selecionada partir de HIV, Influenza, Herpes, Giárdia, Malária, Leishmania, a infecção patogênica pelo vírus da Hepatite (A, B, & C), vírus da herpes (por exemplo, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein-Barr), adenovírus, vírus influenza, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus de coxsackie, cornovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rota vírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral, infecção patogênica pela bactéria chlamydia, bactéria rickettsial, micobácteria, estafilococos, estreptococos, pneumococos, menignococos e conococci, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionela, difteria, salmonela, bacilo, cólera, tétano, botulismo, carbúnculo, peste, leptospirose e bactéria de doença de Lyme, infecção patogênica pelos fungos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum e infecção patogênica pelos parasitas Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
56. Método para produzir um composto, caracterizado por ser de acordo com o seguinte esquema: em que: R1 representa uma cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Ser ou Thr, opcionalmente substituído com alquila ou acila; Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado dentre Thr e Ser; em que o seu C- terminal é um terminal livre, é amidado ou está esterificado; e R3 representa uma cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Asn, Asp, Gln e Glu, opcionalmente substituído com alquila ou aralquila.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Thr e Ser; em que o seu C- terminal está esterificado.
58. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R1 representa a cadeia lateral de um aminoácido Ser e Thr, substituído com alquila.
59. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R3 representa a cadeia lateral de um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Asn e Gln, substituído com aralquila, por exemplo, tritila.
60. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R3 representa a cadeia lateral de um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Asp e Glu, substituído com alquila.
61. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a base é trietilamina.
62. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o solvente é tetrahidrofurano.
63. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que: Aaa é um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Thr e Ser; em que o seu C- terminal está esterificado; R1 representa uma cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Thr ou Ser, substituído com alquila; e R3 representa (uma) a cadeia lateral de um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Asn ou Gln, substituído com aralquila ou (b) uma cadeia lateral de um aminoácido seleccionado de Asp ou Glu, substituído com alquila; compreendendo ainda a etapa de contato do composto da fórmulacom um ácido, para formar um composto de fórmula onde: Aaa' é um resíduo de aminoácido selecionado apartir de Thr e Ser; em que o seu C-terminal é um terminal livre; R1a representa uma cadeia lateral de um aminoácido selecionado a partir de Ser e Thr; e R3a representa a cadeia lateral de um resíduo de aminoácido selecionado a partir de Asn e Gln.
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