JP2022534889A

JP2022534889A - Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法

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Publication number: JP2022534889A
Application number: JP2021569567A
Authority: JP
Inventors: ジョージダン，ステファン; マリアンオデルップ，セシリア; サレク‐アルダカニ，シャーロム
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2019-05-24
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2022-08-04
Also published as: IL288306A; AU2020281535A1; CN113874036A; EP3976090A1; CA3141531A1; US20220241412A1; WO2020239558A1

Abstract

本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、ＣＤＫ４／６またはＣＤＫ２／４／６阻害剤をＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ならびに任意選択でＯＸ４０アゴニストおよび／または４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与することによって、方法に関する。

Description

発明の説明

配列表への参照
本出願はＥＦＳＷｅｂを介して電子出願されており、電子提出した．ｔｘｔ形式の配列表を含む。この．ｔｘｔファイルは、２０２０年４月１５日に作成し、２２ＫＢのサイズを有する、ファイル名「ＰＣ７２４８１ＡｐｃｔＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」の配列表を含有する。この．ｔｘｔファイル中に含有される配列表は明細書の一部であり、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

本発明はがんの処置に有用な組合せ療法に関する。特に、本発明は、ＣＤＫ阻害剤もしくは薬学的に許容できるその塩、またはそのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ならびに任意選択でＯＸ４０アゴニストおよび／または４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与することを含む、組合せ療法に関する。本発明はまた、関連する処置方法、医薬組成物、および薬学的使用にも関する。方法および組成物は、治療剤自体が疾患、障害、または対象の他の状態の検出、処置、および／または防止において有用である、任意の適応症に有用である。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、真核細胞の分裂および増殖の制御において必須の機能を行う重要な細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼ触媒ユニットは、サイクリンとして知られる制御サブユニットによって活性化される。少なくとも１６種の哺乳動物サイクリンが同定されている（Johnson DG, Walker CL., Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999, 39:295312）。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６、および恐らくは他のヘテロダインが、細胞周期の進行の重要な制御因子である。サイクリン／ＣＤＫヘテロダインのさらなる機能としては、転写制御、ＤＮＡ修復、分化、およびアポトーシスが挙げられる（Morgan DO., Cyclin dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997, 13:261291）。

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、がんの処置において有用であることが実証されている。サイクリン依存性キナーゼの増加した活性または時間的に異常な活性化はヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍の発生は、一般的に、ＣＤＫタンパク質自体またはその制御因子のどちらかにおける変更に関連している（Cordon Cardo C., Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. 1995, 147:545560、Karp JE, Broder S., Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. 1995, 1:309320、Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin dependent kinases, and CDK inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. 1996, 68:67108）。また、ＣＤＫおよびサイクリンの制御サブユニットの増幅、ならびに内在性ＣＤＫ阻害剤の突然変異、遺伝子欠失、または転写サイレンシングも報告されている（Smalley et al., Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin dependent kinase4 overexpression. Cancer Res 2008, 68: 574352）。

ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブは、閉経後の女性においてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、および内分泌療法に続く疾患進行の後にフルベストラントと組み合わせて、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行または転移性乳がんの処置について認可されている（O'Leary et al., Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nature Reviews 2016, 13:417-430）。ＣＤＫ４／６阻害剤はＨＲ陽性の転移性乳がんにおいて有意な臨床的有効性を示している一方で、他のキナーゼと同様、その効果は、一次または獲得耐性の発生によって次第に制限され得る。

ＣＤＫ２の過剰発現は細胞周期の異常制御に関連している。サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体は、Ｇ１／Ｓの移行、ヒストンの生合成、および中心体の複製の制御において重要な役割を果たす。サイクリンＤ／Ｃｄｋ４／６およびサイクリンＥ／Ｃｄｋ２によるＲｂの進行性リン酸化によりＧ１転写因子、Ｅ２Ｆが放出され、Ｓ期への進入が促進される。Ｓ期初期中のサイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性化によりＤＮＡの複製およびＥ２Ｆの不活性化を許可する内在性基質のリン酸化が促進され、Ｓ期が完了する。（Asghar et al., The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015, 14(2): 130-146）。

ＣＤＫ２の制御サイクリンであるサイクリンＥは、がんにおいて高頻度で過剰発現されている。サイクリンＥの増幅または過剰発現は長い間、乳がんにおける予後不良に関連づけられてきた。（Keyomarsi et al., Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. 2002, 347:1566-75）。サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の過剰発現は乳がん細胞における内分泌耐性に関連しており、ＣＤＫ２阻害は、タモキシフェン耐性およびＣＣＮＥ２過剰発現の細胞においてタモキシフェンまたはＣＤＫ４阻害剤に対する感度を回復させることが報告されている。（Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2012, 11:1488-99、Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. 2016, 76: 2301-2313）。また、サイクリンＥの増幅は、ＨＥＲ２＋乳がんにおけるトラスツズマブ耐性に寄与することも報告されている。（Scaltriti et al., Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. 2011, 108: 3761-6）。サイクリンＥの過剰発現はまた、基底様および三重陰性の乳がん（ＴＮＢＣ）、ならびに炎症性乳がんにおいても役割を果たすことが報告されている。（Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care 2011, 6:273-278、Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer、Noske, et. al., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget 2017, 8: 14897-14911）。

サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現は、卵巣、胃、子宮内膜、および他のがんにおける予後不良に関連している。（Nakayama et al., Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer 2010, 116: 2621-34、Etemadmoghadam et al., Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res 2013, 19:5960-71、Au-Yeung et al., Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin. Cancer Res. 2017, 23:1862-1874、Ayhan et al., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology 2017, 30:297-303、Ooi et al., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. 2017, 61:58-67、Noske et al., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridization is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget 2017, 8:14794-14805）。

パルボシクリブ、すなわち６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（「ｐａｌｂｏ」、「Ｐａｌｂｏ」、または「ＰＤ－０３３２９９１」とも呼ばれる）は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤であり、以下の構造を有する。

パルボシクリブはWHO Drug Information, 2013, Vol. 27, No. 2, page 172に記載されている。パルボシクリブおよび薬学的に許容できるその塩は、国際公開第２００３／０６２２３６号パンフレットならびに米国特許第６，９３６，６１２号明細書、第７，２０８，４８９号明細書、および第７，４５６，１６８号明細書、国際公開第２００５／００５４２６号パンフレットならびに米国特許第７，３４５，１７１号明細書、第７，８６３，２７８号明細書、国際公開第２００８／０３２１５７号パンフレットならびに米国特許第７，７８１，５８３号明細書、また、国際公開第２０１４／１２８５８８号パンフレットに開示されている。前述の参考文献のそれぞれの内容は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

化合物ＰＦ－０６８７３６００、すなわち６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤であり、以下の構造を有する。

ＰＦ－０６８７３６００および薬学的に許容できるその塩は、２０１８年２月２２日に公開の国際公開第２０１８／０３３８１５号パンフレットに開示されている。この参考文献の内容は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。プログラム死１（ＰＤ－１）受容体ならびにＰＤ－１リガンド１および２（それぞれＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は免疫制御において不可欠な役割を果たす。ＰＤ－１は活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄細胞によって発現される。さらに、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の大多数が、正常組織中のＴリンパ球および末梢血Ｔリンパ球と比較してＰＤ－１を過剰発現する（Ahmadzadeh et al., Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired, Blood, 2009 114(8):1537）。ＰＤ－１は２つの既知のリガンド、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）を有する。ＰＤ－１は、間質細胞、腫瘍細胞、または両方によって発現されるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、およびＢ７－Ｈとも呼ばれる）およびＰＤ－Ｌ２によって活性化され、Ｔ細胞死および局所的な免疫抑制を開始させ（Dong et al., B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion, Nat Med 1999; 5:1365-69、Freeman et al., Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation, J Exp Med 2000; 192:1027-34）、腫瘍の発生および成長の免疫寛容環境を潜在的に提供する。逆に、この相互作用の阻害は、非臨床的動物モデルにおいて局所Ｔ細胞応答を増強させ、抗腫瘍活性を媒介することができる（Iwai Y, et al., Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade, Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97）。

ＰＤ－Ｌ１は細胞表面タンパク質であり、Ｂ７ファミリーのメンバーである。ＰＤ－Ｌ１は、ほぼすべての種類のリンパ球造血系細胞上に見つかり、休止Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、および樹状細胞によって低レベルで発現され、Ｂ細胞では抗ＣＤ４０抗体、Ｔ細胞では抗ＣＤ３抗体、マクロファージでは抗ＣＤ４０抗体、ＩＦＮγ、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ならびに／または、樹状細胞（ＤＣ）では抗ＣＤ４０抗体、ＩＦＮγ、ＩＬ－４、ＩＬ－１２、よびＧＭ－ＣＳＦによってさらに上方制御される。ＰＤ－Ｌ１はまた、一部の非造血（ｈｅｍｏａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ）細胞によっても発現され、多くのがんにおいて過剰発現されており、その過剰発現はしばしば予後不良と関連している（Okazaki T et al., PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application, Intern. Immun. 2007 19(7):813）（Thompson R H et al., Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up, Cancer Res 2006, 66(7):3381）。興味深いことに、正常組織および末梢血中のＴリンパ球とは対照的に、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の大多数がＰＤ－１を優勢に発現する。腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ－１は抗腫瘍免疫応答障害に寄与する場合がある（Ahmadzadeh et al., Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired, Blood 2009 1 14(8): 1537）。これは、Ｔ細胞活性化の弱毒化および免疫監視の回避をもたらす、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞とＰＤ－１を発現するＴ細胞との相互作用によって媒介されるＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の活用が原因であり得る（Sharpe et al., The B7-CD28 superfamily, Nat Rev 2002）（Keir ME et al., PD-1 and its ligands in tolerance and immunityAnnu. Rev. Immunol. 2008, 26:677）。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用の阻害は腫瘍のＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性死滅を増強させ得る。

ＰＤ－１の他の既知のリガンド、ＰＤ－Ｌ２は、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３としても知られており、細胞表面タンパク質である。ＰＤ－Ｌ２は樹状細胞を含めた抗原提示細胞によって発現され、発現は他の非造血性組織においても見つかる。

その直接リガンド（たとえば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）を通じたＰＤ－１軸シグナル伝達の阻害は、がんの処置（たとえば腫瘍免疫）のためにＴ細胞免疫を増強させる手段として提案されている。さらに、Ｔ細胞免疫に対する類似の増強が、ＰＤ－Ｌ１と結合パートナーＢ７－１との結合を阻害することによって観察されている（Ribas A. and Wolchok J., Cancer immunotherapy using checkpoint blockade, Science, 2018, 359: 1350-1355）。

ＯＸ４０受容体（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ－４、ＡＣＴ３５、およびＴＸＧＰ１Ｌとしても知られる）はＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞上で発現されることが見出されている。多数のＯＸ４０＋Ｔ細胞が、腫瘍（腫瘍浸潤性リンパ球）内およびがん患者の流入領域リンパ節中において実証されている（Weinberg, A. et al., Assessment of activity of an adhesion molecule CD134 and CD137 in colorectal cancer patients, J. Immunol. 2000, 164:2160-69、Petty, J. et al., Survival in human colorectal cancer correlates with expression of the T-cell costimulatory molecule OX-40 (CD134), Am. J. Surg. 2002,183: 512-518）。マウスにおける腫瘍モデルにおいて、腫瘍プライミング中のｉｎｖｉｖｏでのＯＸ４０の結合が、対照で処置したマウスと比較して腫瘍の出現を有意に遅延させ、防止したことが示された（Weinberg et al., 2000）。したがって、ＯＸ４０結合剤を使用することでＯＸ４０と結合することによって、抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強させることが企図された（国際公開第１９９９／０４２５８５号パンフレット、Weinberg et al., 2000）。

４－１ＢＢ（ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９としても知られる）は、活性化Ｔ細胞上に発現される誘導性共刺激受容体として最初に同定されており、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーの膜貫通糖タンパク質である。４－１ＢＢの現在の理解は、発現が一般に活性化に依存しており、活性化されたＮＫおよびＮＫＴ細胞、制御性Ｔ細胞、濾胞性ＤＣを含めた樹状細胞（ＤＣ）、刺激肥満細胞、分化骨髄細胞、単球、好中球、好酸球、および活性化Ｂ細胞を含めた免疫細胞の幅広い部分組を包含することを示している。４－１ＢＢの発現は、腫瘍血管構造（１９－２０）およびアテローム性動脈硬化内皮上でも実証されている。４－１ＢＢを刺激するリガンド（４－１ＢＢＬ）は、活性化抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄前駆細胞、および造血幹細胞上で発現される。４－１ＢＢ作用ｍＡｂは共刺激分子発現を増加させ、細胞溶解性Ｔリンパ球の応答を著しく増強させ、様々なモデルにおいて抗腫瘍有効性がもたらされる。４－１ＢＢ作用ｍＡｂは、予防的および治療的設定ならびに単独療法および組合せ療法の両方の腫瘍モデルにおいて有効性を実証しており、耐久性のある抗腫瘍保護的Ｔ細胞記憶応答を確立している。

ＣＤＫ阻害剤に耐性のあるがんを含めた様々ながんの発生を処置する、安定化させる、防止する、および／または遅延させるための改善された療法は、満たされていない大きな医療ニーズを含んでおり、処置成績を改善させるためには新規組合せレジメンの同定が必要である。本発明の好ましい組合せ療法は、個々の治療剤を単独で用いた処置よりも高い有効性を示す。

特許出願、特許公開、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含めた、本明細書中で引用するすべての参考文献は、それぞれの個々の参考文献が具体的かつ個々に参考として組み込まれていると示されているかのように、その全体で参考として本明細書中に組み込まれている。

本発明は、がんの処置において使用するための治療方法、組合せ、および医薬組成物に関する。また、他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物を含む組合せ療法も提供する。本発明はまた、本発明の組成物のうちの１つまたは複数を含むキットも提供する。

一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。

一部の実施形態では、本方法は、所定量のａ．ＯＸ４０アゴニスト、ｂ．４－１ＢＢアゴニスト、またはｃ．ＯＸ４０アゴニストおよび４－１ＢＢアゴニストの、対象への組合せ投与であって、所定量は合わせてがんの処置に有効な量である、投与をさらに含む。

一部のそのような実施形態では、上記方法のうちの任意のものにおけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。

具体的な実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－１結合アンタゴニストを含む。一部のそのような実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方との結合を阻害する。

具体的な実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。

一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。一部のそのような実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ１１０６）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ＲＮ８８８、ｍＡｂ１５、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＢＧＢ－１０８、もしくはＡＧＥＮ－２０３４、またはその組合せである。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１およびＢ７－１の両方との結合を阻害する。

特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。より具体的な実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－７１４、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、もしくは、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８３を有する発現ベクターによって生成したＶＨ領域を含み、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８２を有する発現ベクターによって生成したＶＬ領域を有する抗体、またはその組合せである。

一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび所定量のＯＸ４０アゴニストと組み合わせて投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、三量体ＯＸ４０Ｌ－Ｆｃタンパク質、もしくはＯＸ４０イムノアドヘシン、またはその組合せである。具体的な実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である。一部のそのような実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、もしくはＧＳＫ３１７４９９８、またはその組合せである。特定の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全長ヒトＩｇＧ－１抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である。

一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび所定量の４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。

別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、所定量のＯＸ４０アゴニスト、および所定量の４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。

一部の実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。具体的な実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、１Ｄ８、３Ｅｌｏｒ、４Ｂ４、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７、ＢＢＫ２、１４５５０１、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞系によって産生される抗体、５Ｆ４、Ｃ６５－４８５、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）、２０Ｈ４．９－ＩｇＧ－１（ＢＭＳ－６６３０３１）、４Ｅ９、ＢＭＳ－５５４２７１、ＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３、ＢＭＳ－４６９４９７、３Ｅｌ、５３Ａ２、または３Ｂ８である。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）－ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、対象はヒトである。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、がんは血液がんである。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、がんは、脳腫瘍、頭部／頸部がん（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん（尿路上皮がん腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺がん（扁平細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳がん、骨がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃がん、膵がん、食道がん、子宮頸がん、肉腫、皮膚がん（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ変異がんからなる群から選択される。

ある特定の実施形態では、本発明の方法は、化学療法、放射線療法、免疫療法、もしくは光線療法、またはその任意の組合せを、対象に投与することをさらに含む。

一態様では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ｂ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、ｃ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、またはｄ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストを含む組合せ（組合せ物）を提供する。

一態様では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ｂ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、ｃ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、ｄ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニスト、またはｅ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと（ｖ）４－１ＢＢアゴニストを含む組合せを提供する。

一態様では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）－ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ｂ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、ｃ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、またはｄ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストを含む組合せを提供する。

一態様では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）－ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ｂ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、ｃ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、ｄ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニスト、またはｅ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと（ｖ）抗４－１ＢＢ抗体を含む組合せを提供する。

本明細書中における組合せの一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。

本明細書中における組合せの具体的な実施形態では、組合せは相乗的である。本明細書中における組合せの一部の実施形態では、対象はヒトである。本明細書中における組合せの一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。本明細書中における組合せの一部の実施形態では、がんは血液がんである。本明細書中に記載の組合せ一部の実施形態では、がんは、脳腫瘍、頭部／頸部がん（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん（尿路上皮がん腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺がん（扁平細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳がん、骨がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃がん、膵がん、食道がん、子宮頸がん、肉腫、皮膚がん（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ変異がんからなる群から選択される。

一部の実施形態では、がんは乳がんである。乳がんとしては、管腔Ａ、管腔Ｂ、三重陰性／基底様、またはＨＥＲ２富化のサブタイプを挙げ得る。乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であってよく、これは別名ホルモン受容体（ＨＲ）陽性とも呼ばれる。ＨＲ陽性乳がんは、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性（すなわちＨＲ＋／ＨＥＲ２－）またはＨＥＲ２陽性（すなわちＨＲ＋／ＨＥＲ２＋）であり得る。ＨＲ陰性乳がんは、ＨＥＲ２陽性（すなわちＨＲ－／ＨＥＲ２＋）、またはＨＥＲ陰性（ＨＲ－／ＨＥＲ２－）、すなわち「三重陰性」乳がん（ＴＮＢＣ）であり得る。一部の実施形態では、乳がんは、内分泌療法、抗ＨＥＲ２剤、および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤に対して一次または獲得耐性を実証する。一部の実施形態では、乳がんは進行または転移性乳がんである。前述したものの一部の実施形態では、乳がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴づけられている。

一態様では、本発明は、ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、またはｄ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ならびに、がんの処置のために医薬組成物を投薬するための指示を含むキットを提供する。

上記キットの一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。

一態様では、本発明は、ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｄ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、またはｅ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｖ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ならびに、がんの処置のために医薬組成物を投薬するための指示を含むキットを提供する。

本明細書中に記載のキットの一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。

本明細書中に記載のキットの一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。本明細書中に記載のキットの具体的な実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

本明細書中に記載のキットの一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。本明細書中に記載のキットの具体的な実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

アイソタイプ／ビヒクル対照を、免疫チェックポイント遮断（ＰＤ－Ｌ１（ＰＦ－０６８３４６３５）、ＯＸ４０（ＰＦ－０７２０１２５２）、または４－１ＢＢ（ＰＦ－０７２１８８ＣＤＫ４／６阻害（パルボシクリブ）、およびチェックポイント遮断とＣＤＫ４／６阻害（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋パルボシクリブ）との組合せと比較した、同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害をコホートの平均腫瘍体積として示す図である（エラーバーは平均の標準誤差を表す）。図２Ａは、図１からのアイソタイプおよびビヒクル対照に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図２Ｂは、図１からの免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図２Ｃは、図１からのＣＤＫ４／６阻害（パルボシクリブ）に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図２Ｄは、図１からのチェックポイント遮断とＣＤＫ４／６阻害（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋パルボシクリブ）との組合せに対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。アイソタイプ／ビヒクル対照を、免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）、ＰＤ－Ｌ１（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）、ＰＤ－Ｌ１（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５））、ＣＤＫ２／４／６阻害（ＰＦ－０６８７３６００）、およびチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））と比較した、同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害をコホートの平均腫瘍体積として示す図である（エラーバーは平均の標準誤差を表す）。図４Ａは、図３からのアイソタイプおよびビヒクル対照に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｂは、図３からのＣＤＫ２／４／６阻害（ＰＦ－０６８７３６００）に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｃは、図３からの免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｄは、図３からのチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｅは、図３からの免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｆは、図３からのチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｇは、図３からの免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｈは、図３からのチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｉは、図３からの免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図４Ｊは、図３からのチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。アイソタイプ／ビヒクル対照を、免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））、ＣＤＫ２／４／６阻害（ＰＦ－０６８７３６００）、およびチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）、（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））と比較した、同系４Ｔ１腫瘍成長阻害をコホートの平均腫瘍体積として示す図である（エラーバーは平均の標準誤差を表す）。図６Ａは、図５からのアイソタイプおよびビヒクル対照に対する同系４Ｔ１腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図６Ｂは、図５からの免疫チェックポイント遮断（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））に対する同系４Ｔ１腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図６Ｃは、図５からのＣＤＫ２／４／６阻害（ＰＦ－０６８７３６００）に対する同系４Ｔ１腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。図６Ｄは、図５からのチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＦ－０６８３４６３５）／抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）＋ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００））に対する同系４Ｔ１腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。

以下に記載する実施形態のそれぞれは、それと組み合わせる実施形態と矛盾しない、本明細書中に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本明細書中に記載の実施形態のそれぞれは、本明細書中に記載の低分子化合物の薬学的に許容できる塩をその範囲内に想定する。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」が、本明細書中に記載のすべての低分子化合物の説明に黙示される。

Ｉ．略記
本発明の詳細な説明および実施例全体にわたって、以下の略記を使用する。
ＢＩＤ１回用量、１日２回
ＣＤＲ相補性決定領域
ＣＨＯチャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ完全応答
ＤＦＳ無病生存
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＴＲ用量規制毒性
ＦＢＳウシ胎児血清
ＦＦＰＥホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲフレームワーク領域
ＩｇＧ免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ免疫組織化学または免疫組織化学的
ＭＰＫミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇすなわちｍｇの薬物／ｋｇの動物体重）
ＭＴＤ最大耐量
ＮＣＢＩ米国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ国立がん研究所
ＯＲ総合応答
ＯＳ全生存
ＰＤ進行性疾患
ＰＦＳ無進行生存
ＰＲ部分応答
Ｑ２Ｗ２週間毎に１回用量
Ｑ３Ｗ３週間毎に１回用量
Ｑ４Ｗ４週間毎に１回用量
ＱＤ１日に１回用量
ＲＥＣＩＳＴ固形腫瘍における応答評価基準
ＲＰＭＩロズウェルパーク記念研究所
ＳＤ安定疾患
ＴＧＩ腫瘍成長阻害
ＶＨ免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
ｗ／ｗ重量／重量

ＩＩ．定義
本発明は、本明細書中に含まれる以下の本発明の好ましい実施形態および実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本明細書中で使用する用語は、具体的な実施形態を説明するのみの目的のものであり、限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書中で具体的に定義しない限りは、本明細書中で使用する用語には関連分野において知られているその従来の意味が与えられることを、さらに理解されたい。

別段に指摘しない限りは、本明細書中で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を含む。たとえば、「ａ」置換基は１つまたは複数の置換基を含む。化合物、塩などに複数形が使用されている場合、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈する。

本明細書中に記載の本発明は、本明細書中に具体的に開示していない任意の要素の非存在下で適切に実施し得る。したがって、たとえば、本明細書中のそれぞれの事例において、用語「含む」、「から本質的になる」、および「からなる」のうちの任意のものを、他の２つの用語のうちのいずれかと置き換えてよい。

数値的に定義されたパラメータ（たとえば、ＣＤＫ阻害剤の用量、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの用量、ＯＸ４０アゴニスト（たとえば抗ＯＸ４０抗体（αＯＸ４０））の用量、４－１ＢＢアゴニスト（たとえば抗４－１ＢＢ抗体（α４－ＢＢ））の用量など）を修飾するために使用した場合、用語「約」とは、パラメータが、そのパラメータについて記述した数値より１０％まで高くまたは低く変動し得ることを意味する。たとえば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、用量が４．５ｍｇ／ｋｇと５．５ｍｇ／ｋｇとの間を変動し得ることを意味すると理解するべきである。

本明細書中で使用する、それだけには限定されないが、「薬物」、「薬剤」、「構成成分」、「組成物」、「化合物」、「物質」、「標的薬剤」、「標的治療剤」、「治療剤」、および「医薬品」を含めた用語は、互換性があるように使用して、本発明の低分子化合物、たとえばＣＤＫ阻害剤をいい得る。本明細書中で使用する、それだけには限定されないが、「薬物」、「薬剤」、「構成成分」、「組成物」、「化合物」、「物質」、「標的薬剤」、「標的治療剤」、「治療剤」、「治療用抗体」、および「医薬品」を含めた用語は、互換性があるように使用して、本発明の抗体、たとえば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＯＸ４０抗体、および抗４－１ＢＢ抗体、またはその組合せをいい得る。

用語「治療用抗体」とは、疾患または障害の処置に使用する抗体をいう。治療用抗体は様々な作用機序を有し得る。治療用抗体は、抗原と会合した標的と結合し、その正常機能を中和し得る。たとえば、がん細胞の生存に必要なタンパク質の活性を遮断するモノクローナル抗体は、細胞の死滅を引き起こす。別の治療用抗体は、抗原と会合した標的と結合し、その正常機能を活性化し得る。たとえば、モノクローナル抗体は、細胞上のタンパク質と結合してアポトーシスシグナルを始動することができる。さらに別のモノクローナル抗体は、患部組織上にのみ発現される標的抗原と結合し得る。化学療法剤または放射性剤などの毒性があるペイロード（有効薬剤）とモノクローナル抗体とのコンジュゲーションにより、毒性があるペイロードを患部組織に特異的送達するための薬剤を作製し、健康な組織への危害を減らすことができる。治療用抗体の「生物学的に機能的な断片」は、インタクトな抗体に起因する生物学的機能の、一部またはすべてではなくても少なくとも１つを示し、前記機能は、少なくとも標的抗原との特異的結合を含む。

治療用抗体は、それだけには限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＯＸ４０、および／または４－１ＢＢ抗原を含めた任意のタンパク質と結合し得る。したがって、治療用抗体としては、それだけには限定されないが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＯＸ４０抗体、および抗４－１ＢＢ抗体、またはその組合せが挙げられる。

「バイオ治療剤」とは、腫瘍の維持および／または成長を支援する、または抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路においてリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体または融合タンパク質などの生体分子を意味する。

「化学療法剤」とは、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホルアミド（triethiylenethiophosphoramide）、およびトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）を含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamine）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）を含む）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン（scopolectin）、および９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ranimnustine）などのニトロソ尿素（nitrosurea）；エネジイン抗生物質（たとえば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマおよびカリチアマイシンオメガｌ（omegal）（たとえばNicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183- 186 (1994)）；ダイネミシンＡを含めたダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、およびイマチニブ（２－フェニルアミノピリミジン誘導体）、ならびに他のｃ－ｉｔ阻害剤などのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；ホリニン酸（frolinic acid）などの葉酸補充液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州Ｅｕｇｅｎｅ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、たとえば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作したナノ粒子配合物（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル（chloranbucil）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン（leucovovin）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（difluorometlhylomithine）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のうちの任意のものの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体；ならびに、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組合せ療法の略記であるＣＨＯＰや、５－ＦＵおよびロイコボビン（leucovovin）と組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略記であるＦＯＬＦＯＸなどの、上記のうちの２つ以上の組合せが挙げられる。

さらなる化学療法剤の例としては、がんの成長を促進する場合があるホルモンの効果を制御する、低下させる、遮断する、または阻害するように作用し、多くの場合は全身性または全身処置の形態である、抗ホルモン剤が挙げられる。これら自体がホルモンであってもよい。例としては、たとえば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含めた、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または活動停止させるように機能する薬剤、たとえば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、およびトリプトレリン（tripterelin）などの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＦｌ）アゴニスト；フルタミド（fiutamide）、ニルタミド、およびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；ならびに、たとえば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタニー、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＪＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎中でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、化学療法剤のそのような定義としては、クロドロネート（たとえばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、たとえば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および表皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など、接着（abherant）細胞増殖に関連づけられるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（たとえば、ルルトテカン（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；イマチニブまたはＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）などのＫｉｔ阻害剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン（arinotecan）；ｒｍＲＨ（たとえばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブおよびジトシル酸ラパチニブ（ＥｒｂＢ－２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ低分子阻害剤、ＧＷ５７２０１６としても知られる）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに、上記のうちの任意のものの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体が挙げられる。

本明細書中で使用する用語「サイトカイン」とは、１つの細胞集団によって放出され、細胞間媒介因子として別の細胞に作用するタンパク質、または、タンパク質を産生する細胞に対して自己分泌効果を有するタンパク質を総称する。そのようなサイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２を含めた、ＩＬ－１、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ～Ｆ、ＩＬ－１８～ＩＬ－２９（ＩＬ－２３など）、ＩＬ－３１などのインターロイキン（「ＩＬ」）；ＴＮＦ－ａまたはＴＮＦ－β、ＴＧＦ－ｌ－３などの腫瘍壊死因子；ならびに白血病阻害因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、およびｋｉｔリガンド（「Ｌ」）を含めた他のポリペプチド因子が挙げられる。

本明細書中で使用する用語「ケモカイン」とは、白血球の化学走性および活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（たとえばサイトカイン）をいう。これらは、血管形成、炎症、創傷治癒、および腫瘍化のプロセスも始動させる。ケモカインの例としては、ＩＬ－８、ネズミケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒト相同体が挙げられる。

用語「異常細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本出願において互換性があるように使用される。本明細書中で使用する「異常細胞成長」とは、別段に指定しない限りは、正常な制御機構とは独立した細胞成長をいう（たとえば接触阻害の喪失）。異常細胞成長は良性（非がん性）または悪性（がん性）であり得る。

「障害」とは、本発明の化合物を用いた処置から恩恵を受けるであろう任意の状態である。これは、対象を当該の障害に罹り易くする病的状態を含めた、慢性および急性の障害または疾患を含む。

本明細書中で使用する用語「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的と特異的結合することができる、免疫グロブリン分子をいう。本明細書中で使用するこの用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、二重に特異的な抗体、二官能性抗体、三重特異性抗体、多特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体ジアボディ、二重特異性ヘテロ二量体ＩｇＧ、標識した抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ならびにその断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖなど）、単鎖（ＳｃＦｖ）、およびドメイン抗体（たとえばサメおよびラクダの抗体を含む）、抗体を含む融合タンパク質、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された立体配置、ならびに抗体様結合ペプチド模倣体（ＡＢｉＰ）が包含される。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＭなどの任意のクラス（またはそのサブクラス）の抗体を含み、抗体は任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、たとえば、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３、ＩｇＧ－４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２へとさらに分け得る。免疫グロブリンの様々なクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの様々なクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。

本明細書中で使用する「二重特異性抗体」、「二重に特異的な抗体」、「二官能性抗体」、「ヘテロ多量体」、「ヘテロ多量体複合体」、「二重特異性ヘテロ二量体ジアボディ」、または「ヘテロ多量体ポリペプチド」とは、少なくとも第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む分子であり、第２のポリペプチドは、少なくとも１つのアミノ酸残基によって第１のポリペプチドからアミノ酸配列が異なる。一部の例では、二重特異性は、２つの異なる重鎖領域および軽鎖領域を有する人工ハイブリッド抗体である。好ましくは、二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるリガンド、抗原、または結合部位に対して結合特異性を有する。したがって、二重特異性抗体は、２つの異なる抗原と同時に結合することができる。二重特異性抗体の２つの抗原結合部位は、同じまたは異なるタンパク質標的、たとえば腫瘍標的上に存在し得る、２つの異なるエピトープと結合する。

二重特異性抗体、二重に特異的な抗体、二官能性抗体、ヘテロ多量体、ヘテロ多量体複合体、二重特異性ヘテロ二量体ジアボディ、またはヘテロ多量体ポリペプチドは、Ｖ領域の鎖間対合は達成されるが鎖内対合は達成されないように、ＶＨとＶＬ領域との間に短いリンカー（たとえば約３～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片を構築することによって調製することができ、二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片がもたらされる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片（たとえばＦ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）に由来することができる。ジアボディは、たとえば、欧州特許第４０４，０９７号明細書、国際公開第１９９３／０１１１６１号パンフレット、およびHollinger et al., A small bispecific antibody construct expressed as a functional single-chain molecule with high tumor cell cytotoxicity, Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90:6444-6448により完全に記載されている。二重特異性抗体は、２つの抗体のＶＨおよびＶＬ領域が異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。

非限定的な例として、二重特異性抗体は、１つのタンパク質（たとえば、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１）上のエピトープを認識する１つの抗原結合部位を含んでいてよく、第２のタンパク質（たとえば、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１）上の異なるエピトープを認識する、第２の異なる抗原結合部位をさらに含んでいてよい。一般に、必ずしもではないが、結合への言及は特異的結合を意味する。

用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書中において「抗体」と互換性があるように使用される。基本的な４本鎖抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖および２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、基本のヘテロ四量体単位のうちの５つ、およびＪ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有する一方で、ＩｇＡ抗体は、重合して、Ｊ鎖と組み合わせて多価集合体を形成することができる、基本の４本鎖単位のうちの２～５個を含む。ＩｇＧの場合、４本鎖単位は一般に約１５０，０００ダルトンである。それぞれのＬ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖と連結している一方で、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに連結している。それぞれのＨおよびＬ鎖は、規則的な間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。それぞれのＨ鎖は、Ｎ末端に、１つの可変ドメイン（ＶＨ）、続いて、ａおよびγ鎖のそれぞれでは３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μおよびεアイソタイプでは４つのＣＨドメインを有する。それぞれのＬ鎖は、Ｎ末端に、１つの可変ドメイン（ＶＬ）、続いて、その他方の末端に１つの定常ドメインを有する。ＶＬはＶＨとアラインメントしており、ＣＬは重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨＩ）とアラインメントしている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖と重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている。ＶＨおよびＶＬが一緒になった対合は、単一の抗原結合部位を形成する。様々な抗体クラスの構造および特性については、たとえば、Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, 1994, page 71 and Chapter 6。任意の脊椎動物種由来のＬ鎖を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと呼ばれる２つの明確に異なる型のうちの１つに割り当てることができる。その重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。

用語「完全長抗体」、「インタクト抗体」、または「全抗体」は、互換性があるように使用され、抗体断片の対語として、その実質的にインタクトな形態の抗体をいう。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含めた重および軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、ネイティブ配列定常ドメイン（たとえばヒトネイティブ配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であり得る。一部の事例では、インタクトな抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有し得る。

「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含む。本発明における使用に適した抗体断片の例としては、それだけには限定されないが、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片、（ｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなる「Ｆｄ」断片、（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬおよびＶＨドメインからなる「Ｆｖ」断片、（ｉｖ）ＶＨドメインからなる「ｄＡｂ」断片、（ｖ）単離したＣＤＲ領域、（ｖｉ）２つの連結されたＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｖｉｉ）ＶＨドメインおよびＶＬドメインが、２つのドメインが会合して結合ドメインを形成することを可能にするペプチドリンカーによって連結されている、単鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、（ｖｉｉｉ）二重特異性単鎖Ｆｖ二量体（たとえば米国特許第５，０９１，５１３号明細書）、ならびに（ｉｘ）ジアボディ、遺伝子融合によって構築された多価または多特異性断片（米国特許出願公開第２００５／０２１４８６０号明細書）が挙げられる。Ｆｖ、ｓｃＦｖ、またはジアボディ分子は、ＶＨとＶＬドメインとを連結するジスルフィド架橋の取込みによって安定化させ得る。ＣＨ３ドメインと結合したｓｃＦｖを含むミニボディも作製し得る（Hu et al., Minibodies are minimized antibody-like proteins comprising a scFv joined to a CH3 domain, Cancer Res. 1996, 56:3055-3061））。

Murali et al., Antibody like peptidomimetics as large scale immunodetection probes, Cell Mol Biol 2003, 49:209-216は、抗体をより小さなペプチド模倣体へと縮小する方法を記載しており、彼らは「抗体様結合ペプチド模倣体」（ＡＢｉＰ）と名付けており、これは抗体の代替としても有用であり得る。

「単離した抗体」または「単離した抗体断片」とは精製状態をいい、そのようなコンテキストでは、指名した分子が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などの他の生体分子、細胞細片および成長培地などの他の材料を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離した」とは、本明細書中に記載の結合化合物の実験的または治療的使用に実質的に干渉する量で存在しない限りは、そのような材料の完全な非存在、または水、緩衝剤、もしくは塩の非存在を指すことを意図しない。

本明細書中で使用する「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に同種の抗体の集団、すなわち、集団を構成する抗体分子が、少量で存在し得る、可能性がある天然に存在する突然変異以外はアミノ酸配列が同一であることをいう。対照的に、慣用の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、多くの場合は異なるエピトープに対して特異的である、その可変ドメイン、特にそのＣＤＲ中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語句「モノクローナル」は、抗体の特徴を、実質的に同種の抗体集団から得られたものであると示し、任意の特定の方法による抗体の生成を要するものとして解釈されるべきでない。たとえば、本発明に従って使用するモノクローナル抗体は、Kohler et al., Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity, Nature 1975, 256: 495によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製し得る、または組換えＤＮＡ方法によって作製し得る（たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書）。また、「モノクローナル抗体」は、たとえばClackson et al., Making antibody fragments using phage display libraries, Nature 1991, 352: 624-628およびMarks et al., By-passing immunization: human antibodies from V-gene libraries displayed on phage, J. Mol. Biol. 1991, 222: 581-597に記載の技法を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離してもよい。Presta, Selection, design, and engineering of therapeutic antibodies, J. Allergy Clin. Immunol. 2005,116:731も参照されたい。

「キメラ抗体」とは、重および／または軽鎖の一部分が、特定の種（たとえばヒト）に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一である、またはそれに相同的である一方で、鎖の残りの部分が、別の種（たとえばマウス）に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一である、またはそれに相同的である、抗体、ならびに、所望の生物活性を示す限りはそのような抗体の断片をいう。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗体は、マウス中、マウス細胞中、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生させた場合は、ネズミ炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（たとえばネズミ）抗体およびヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態をいう。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ここで、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである。また、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含んでいてもよい。ヒト化抗体を親のげっ歯動物抗体から識別することが必要な場合は、接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」、または「ｈ」を抗体クローンの命名に加える。げっ歯動物抗体のヒト化形態は、一般に、親のげっ歯動物抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増加させるため、ヒト化抗体の安定性を増加させるため、または他の理由のために、特定のアミノ酸置換を含めてもよい。

抗体の「可変領域」とは、単独で、または組み合わせてのいずれかの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域をいう。当分野で知られているように、重および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。

本明細書中で使用する場合、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」とは、配列が超可変である、および／または構造的に明確なループを形成する、抗体可変ドメインの領域をいう。一般に、抗体は６つのＨＶＲ、すなわち、ＶＨ中に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）およびＶＬ中に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ネイティブ抗体では、Ｈ３およびＬ３が６つのＨＶＲの中で最も多様性を示し、特にＨ３は、抗体に細密な特異性を与えることにおいてユニークな役割を果たすと考えられている。たとえば、Xu et al, Disruption of Early Tumor Necrosis Factor Alpha Signaling Prevents Classical Activation of Dendritic Cells in Lung-Associated Lymph Nodes and Development of Protective Immunity against Cryptococcal Infection, Immunity 2000, J-3:37-45、Johnson and Wu, Antibody Engineering Methods and Protocols Methods in Molecular Biology 2003, 248: 1 -25を参照されたい。実際、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在においても機能的かつ安定している。たとえば、Hamers-Casterman et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature 1993, 363:446-448、Sheriff et al., Similarity between C2 domain jaws and immunoglobulin CDRs, Nature Struct. Biol 1996, 3:733-736を参照されたい。

いくつかのＨＶＲの描写が使用されており、本明細書中に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, 1991）。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに構造的ループの位置に言及している（Chothia and Lesk, Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins, J. Mol. Biol. 1987, 196:901 -917）。ＡｂＭＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の妥協を表し、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「コンタクト」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。

可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、コンタクト、および／もしくはコンホメーション定義の定義、または当分野で周知の任意のＣＤＲ決定方法に従って同定された可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって最初に定義された超可変領域として同定し得る。たとえばKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, 1992を参照されたい。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａらによって最初に記載された構造的ループ構造によっても同定し得る。たとえばChothia et al., Conformations of immunoglobulin hypervariable regions, Nature, 1989 342:877-883を参照されたい。ＣＤＲを同定するための他の手法としては、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの間の妥協であり、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して誘導する「ＡｂＭ定義」、または、MacCallum et al., Antibody-antigen interactions: contact analysis and binding site topography, J. Mol. Biol., 1996, 262:732-745に記載の、観察された抗原コンタクトに基づいたＣＤＲの「コンタクト定義」が挙げられる。本明細書中でＣＤＲ「コンホメーション定義」と呼ばれる別の手法では、ＣＤＲの位置は、抗原結合に対してエンタルピーの貢献を行う残基として同定し得る。たとえばMakabe et al., Thermodynamic consequences of mutations in vernier zone residues of a humanized anti-human epidermal growth factor receptor murine antibody, 528, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283:1156-1166を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記手法のうちの１つに厳密に従わないが、それでもＫａｂａｔＣＤＲの少なくとも一部分と重複していてよく、ただし、特定の残基もしくは残基群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に顕著な影響を与えないという予測または実験的発見に鑑みて、これらを短縮または延長してよい。本明細書中で使用するＣＤＲとは、手法の組合せを含めた当分野で知られている任意の手法によって定義されたＣＤＲをいい得る。本明細書中で使用する方法は、これらの手法のうちの任意のものに従って定義されたＣＤＲを利用し得る。複数のＣＤＲを含有する任意の所定の実施形態について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、コンタクト、および／またはコンホメーション定義のうちの任意のものに従って定義し得る。

表現「Ｋａｂａｔに記載のような可変ドメイン残基付番」または「Ｋａｂａｔに記載のようなアミノ酸位置付番」およびその変形は、Kabat et al.,上記における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用する付番システムをいう。この付番システムを使用して、実際の直鎖状のアミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮またはそれ内への挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有し得る。たとえば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、ならびに重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（たとえば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含み得る。「標準の」Ｋａｂａｔ付番配列を有する抗体の配列の相同性領域でのアラインメントによって、所定の抗体について残基のＫａｂａｔ付番を決定し得る。

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基とは、本明細書中に定義したＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列のセレクション中で最も一般的に起こるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列のセレクションは、可変ドメイン配列の部分群からのものである。

一般に、配列の部分群は、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^lh Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, 1991に記載のような部分群である。ＶＬの例、部分群は、Kabat et al.,上記に記載のように、部分群カッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。さらに、ＶＨでは、部分群は、Kabat et al.,上記に記載のように、部分群Ｉ、部分群ＩＩ、または部分群ＩＩＩであり得る。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは上記に由来してよく、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列のコレクションとアラインメントすることによって、ヒトフレームワーク残基を、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択する場合などの特定の残基である。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含み得る、または既存のアミノ酸配列変化を含有し得る。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、または２個以下である。

たとえばＦｃ領域の指定した位置での「アミノ酸修飾」とは、指定した残基の置換もしくは欠失、または指定した残基に隣接した少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入をいう。指定した残基に「隣接」した挿入とは、その１～２個の残基以内での挿入を意味する。挿入は指定した残基のＮ末端側またはＣ末端側であってよい。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は置換である。

「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」とは、抗原親和性および／または特異性などの、タンパク質の生物活性または他の所望の特性を変更させずに、変化を頻繁に行うことができるように、タンパク質中のアミノ酸を、類似の特徴（たとえば、荷電、側鎖の大きさ、疎水性／親水性、主鎖のコンホメーション、および強剛性など）を有する他のアミノ酸で置換することをいう。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変更しないことを理解するであろう（たとえばWatson et al., Molecular Biology of the Gene (4th Ed.), 1987, p. 224）。さらに、構造的または機能的に類似のアミノ酸の置換は、生物活性を乱す可能性がより低い。例示的な保存的置換を以下の表１に示す。

「親和性成熟」抗体とは、これらの変更を保有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす、その１つまたは複数のＨＶＲ中に１つまたは複数の変更を有するものである。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモーラーまたはさらにはピコモーラーの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当分野で知られている手順によって生成する。たとえば、Marks et al., By-passing immunization: Building high affinity human antibodies by chain shuffling, Bio/Technology 1992, 10:779-783は、ＶＨおよびＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、たとえば、Barbas et al., In vitro evolution of a neutralizing human antibody to human immunodeficiency virus type 1 to enhance affinity and broaden strain cross-reactivity, Proc Nat. Acad. Sci. 1994, 91 :3809-3813、Schier et al., Identification of functional and structural amino-acid residues by parsimonious mutagenesis, Gene 1995, 169: 147- 155、Yelton et al., Affinity maturation of the BR96 anti-carcinoma antibody by codon-based mutagenesis, J. Immunol. 1995, 155: 1994-2004、Jackson et al., In vitro antibody maturation. Improvement of a high affinity, neutralizing antibody against IL-1 beta, J. Immunol. 1995, 154(7):33 10-9、およびHawkins et al., Selection of phage antibodies by binding affinity: mimicking affinity maturation, J. Mol. Biol. 1992, 226:889-896によって記載されている。

本明細書中における用語「Ｆｃ領域」とは、ネイティブ配列Ｆｃ領域および変異Ｆｃ領域を含めた、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用する。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、位置Ｃｙｓ２２６のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端までのストレッチと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵ付番システムによる残基４４７）は、たとえば、抗体の生成もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードしている核酸を組換え操作することによって除去し得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基を有するおよび有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体において使用するための適切なネイティブ配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ－３、およびＩｇＧ－４が挙げられる。

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」とは、抗体のＦｃ領域と結合する受容体を説明する。好ましいＦｃＲはネイティブ配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合するものであり、ＦｃｙＲＩ、ＦｃｙＲＩＩ、およびＦｅｙＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これには、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライシングされた形態が含まれ、ＦｃｙＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインが異なる、類似のアミノ酸配列を有するＦｃｙＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃｙＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃｙＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃｙＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ΙΤΙΜ）を含有する（たとえばM. Daeron, Fc RECEPTOR BIOLOGY, Annu. Rev. Immunol. J 1997, 5 :203-234。ＦｃＲは、Ravetch and Kinet, Fc receptors, Annu. Rev. Immunol. 1991, 9: 457-92、Capel et al., Heterogeneity of human IgG Fc receptors, Immunomethods 1994, 4: 25-34、およびde Haas et al., Fcγ receptors of phagocytes, J. Lab. Clin. Med. 1995, 126: 330-41に総説されている。将来同定されるであろうものも含めた他のＦｃＲが、本明細書中において用語「ＦｃＲ」によって包含される。

用語Ｆｃ受容体またはＦｃＲとしては、母系ＩｇＧを胎児に移すことを司っている新生児受容体、ＦｃＲｎも挙げられる。Guyer et al., Immunoglobulin binding by mouse intestinal epithelial cell receptors, J. Immunol. 1976, 1 17: 587およびTokoyama et al., How do natural killer cells find self to achieve tolerance? Immunity, 1994, 24, 249-257。ＦｃＲｎとの結合を測定する方法は知られている（たとえば、Ghetie and Ward, FcRn: the MHC class I-related receptor that is more than an IgG transporter, Immunol. Today 1997, 1 8: (12): 592-8、Ghetie et al., Increasing the serum persistence of an IgG fragment by random mutagenesis, Nat Biotechnol. Jul. 1997;15(7):637-40、Hinton et al., Engineered human IgG antibodies with longer serum half-lives in primates, J. Biol. Chem. 2004, 279 (8): 6213-6、国際公開第２００４／０９２２１９号パンフレット（Hintonら）。ｉｎｖｉｖｏでのＦｃＲｎとの結合およびヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、たとえば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくは形質移入ヒト細胞系において、または変異Ｆｃ領域を有するポリペプチドを投与する霊長類においてアッセイすることができる。国際公開第２００４／０４２０７２号パンフレット（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲとの結合を改善または消失させた抗体変異体を記載している。たとえばShields et al., High Resolution Mapping of the Binding Site on Human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and Design of IgG1 Variants with Improved Binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 2001, 9(2): 6591 -6604も参照されたい。

本明細書中で使用する語句「実質的に低下した」、「実質的に異なる」、または「実質的に阻害する」とは、当業者が２つの値間の相違を前記値（たとえばＫｄ値）によって測定された生物学的特徴のコンテキスト内で統計的有意性があるとみなすほどの、２つの数値間の十分に高い度合の相違（一般に、一方は分子に関連しており、他方は参照／比較分子に関連している）を示す。前記２つの値間の相違は、参照／比較分子の値の関数として、たとえば、約１０％より高い、約２０％より多い、約３０％より多い、約４０％より多い、および／または約５０％より多い。

本明細書中で使用する用語「実質的に類似」または「実質的に同じ」とは、当業者が２つの値間の相違を前記値（たとえばＫｄ値）によって測定された生物学的特徴のコンテキスト内で生物学的および／または統計的有意性がわずかまたはないとみなすほどの、２つの数値間の十分に高い度合の類似度（たとえば、一方は本発明の抗体に関連しており、他方は参照／比較抗体に関連している）を示す。前記２つの値間の相違は、参照／比較値の関数として、たとえば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、および／または約１０％未満である。

本明細書中で使用する用語「と特異的に結合する」または「に特異的」であるとは、標的と抗体との間の結合などの、測定可能かつ再現可能な相互作用をいい、これは、生体分子を含めた分子の異種集団の存在下における、標的の存在の決定因である。たとえば、標的（エピトープであることができる）と特異的に結合する抗体は、他の標的と結合するよりもより高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続期間、この標的と結合する抗体である。一実施形態では、非関連の標的に対する抗体の結合の程度は、たとえばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、標的に対する抗体の結合の約１０パーセント未満である。ある特定の実施形態では、標的と特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、様々な種由来のタンパク質間で保存されている、タンパク質上のエピトープと特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的な結合を含むことができるが、それを必要としない。

本明細書中で使用する用語「イムノアドヘシン」とは、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性を免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能と組み合わせた抗体様分子を命名する。構造的に、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識および結合部位以外である（すなわち「異種」である）、所望の結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は、典型的には、受容体またはリガンドの少なくとも結合部位を含む連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２（ＩｇＧ２ＡおよびＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ－３、もしくはＩｇＧ－４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ－１およびＩｇＡ－２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得られ得る。Ｉｇ融合物は、好ましくは、本明細書中に記載のポリペプチドまたは抗体のドメインを、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の代わりに置換したものを含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ－１分子のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の生成には、１９９５年６月２７日に発行の米国特許第５，４２８，１３０号明細書も参照されたい。ＩｇＦｃと細胞表面受容体のＥＣＤとのイムノアドヘシンの組合せは、可溶性受容体と呼ぶこともある。

「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」とは、一緒に共有結合された２つの部分を有しており、部分のそれぞれが異なる特性を有するポリペプチドである、ポリペプチドをいう。特性は、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏでの活性などの生物学的特性であり得る。また、特性は、標的分子との結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的特性であってもよい。２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接またはペプチドリンカーを通じて連結されていてよいが、互いにリーディングフレーム内にある。

「ＰＤ－１オリゴペプチド」、「ＰＤ－Ｌ１オリゴペプチド」、または「ＰＤ－Ｌ２オリゴペプチド」とは、それぞれ本明細書中に記載の受容体、リガンド、またはシグナル伝達構成成分を含めた、それぞれＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２陰性共刺激ポリペプチドと、好ましくは特異的に結合するオリゴペプチドである。そのようなオリゴペプチドは、既知のオリゴペプチド合成方法を使用して化学合成し得る、または、組換え技術を使用して調製および精製し得る。そのようなオリゴペプチドは、通常は少なくとも約５個のアミノ酸の長さ、あるいは少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは１００個のアミノ酸の長さ、またはそれより長い。そのようなオリゴペプチドは、周知の技法を使用して同定し得る。これに関して、ポリペプチド標的と特異的に結合することができるオリゴペプチドについてオリゴペプチドライブラリをスクリーニングする技法は、当分野で周知であることに留意されたい（たとえば、米国特許第５，５５６，７６２号明細書、第５，７５０，３７３号明細書、第４，７０８，８７１号明細書、第４，８３３，０９２号明細書、第５，２２３，４０９号明細書、第５，４０３，４８４号明細書、第５，５７１，６８９号明細書、第５，６６３，１４３号明細書、ＰＣＴ公開国際公開第１９８４／０００３５０６号パンフレット、および国際公開第１９８４／０００３５６４号パンフレット、Geysen et al., Use of peptide synthesis to probe viral antigens for epitopes to a resolution of a single amino acid, Proc. Natl. Acad. Sci. 1984, 81:3998-4002、Geysen et al., Small peptides induce antibodies with a sequence and structural requirement for binding antigen comparable to antibodies raised against the native protein, Proc. Natl. Acad. Sci. 1985, 82:178-182、Geysen et al., A priori delineation of a peptide which mimics a discontinuous antigenic determinant, Synthetic Peptides as Antigens, 1986, 130-149、Geysen, et al., Strategies for epitope analysis using peptide synthesis, J. Immunol. Meth. 1987, 102, 259-274、Schoofs et al., Epitopes of an influenza viral peptide recognized by antibody at single amino acid resolution, J. Immunol, 1988, 140:611-616、Cwirla, S. E. et al., Peptides on phage: a vast library of peptides for identifying ligands., Proc. Natl. Acad. Sci. 1990, 87:6378、Lowman, H.B. et al., Selecting high-affinity binding proteins by monovalent phage display, Biochemistry, 1991, 30:10832、Clackson, T. et al., Making antibody fragments using phage display libraries, Nature, 1991, 352: 624、Marks, J. D. et al., By-passing immunization: human antibodies from V-gene libraries displayed on phage, J. Mol. Biol, 1991, 222:581、Kang, et al., Linkage of Recognition and Replication Functions by Assembling Combinatorial Antibody Fab Libraries Along Phage Surfaces, PNAS, 1991, vol. 88, pp. 4363-4366、およびSmith, G. P. Surface presentation of protein epitopes using bacteriophage expression systems, Curr. Opin. Biotechnol. 1991, 2:668。

「拮抗」抗体または「遮断」抗体とは、それが結合する抗原の生物活性を阻害するまたは低下させるものである。一部の実施形態では、遮断抗体または拮抗抗体は、抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害する。本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｔ細胞による機能的な応答（たとえば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を、抗原刺激に対して機能不全状態から回復させるために、ＰＤ－１を通じたシグナル伝達を遮断する。

「アゴニスト」または「活性化抗体」とは、それが結合する抗原によってシグナル伝達を増強または開始するものである。一部の実施形態では、作用抗体は、天然リガンドの存在なしにシグナル伝達を引き起こすまたは活性化させる。

免疫機能不全のコンテキストにおける用語「機能不全」とは、抗原性刺激に対する免疫応答性が低下した状態をいう。この用語は、抗原認識が起こり得る消耗および／またはアネルギーの両方の共通要素を含むが、後に続く免疫応答は、感染症または腫瘍成長の制御には無効である。

本明細書中で使用する用語「機能不全性」は、抗原認識に対する不応性または非応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生、および／または標的細胞死滅などの下流のＴ細胞エフェクター機能へと翻訳する能力の障害も含む。

用語「アネルギー」とは、Ｔ細胞受容体を通じて送達される不完全または不十分なシグナルから生じる、抗原刺激に対する非応答性の状態をいう（たとえば、ｒａｓ活性化の非存在下における細胞内Ｃａ＋２の増加）。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在における抗原を用いた刺激の際にも生じる場合があり、共刺激のコンテキストにおいても抗原による続く活性化に対して細胞が不応性となることをもたらす。非応答性状態は、多くの場合、インターロイキン－２の存在によって覆すことができる。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を受ける、および／またはエフェクター機能を獲得することはない。

用語「消耗」とは、多くの慢性感染症およびがん中に起こる持続的ＴＣＲシグナル伝達から生じる、Ｔ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞消耗をいう。これは、不完全または欠損したシグナル伝達を通じてではなく、持続的シグナル伝達から生じるという点でアネルギーから識別される。これは、乏しいエフェクター機能、阻害性受容体の持続的発現、および機能的なエフェクターまたは記憶Ｔ細胞のものとは明確に異なる転写状態によって定義される。消耗は、感染症および腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の調節経路（たとえば免疫調節性サイトカイン）および細胞に内因性の負の調節（共刺激）経路の両方から生じることができる。

「Ｔ細胞機能を増強させること」とは、Ｔ細胞が持続的もしくは増幅された生物学的機能を有することを誘導する、引き起こす、もしくは刺激する、または消耗したもしくは機能不全性のＴ細胞を再生もしくは再活性化させることを意味する。Ｔ細胞機能を増強させることの例としては、介入前のそのようなレベルと比較して、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ－インターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、生存の増加、分化の増加、抗原応答性（たとえば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加が挙げられる。一部の実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は当業者に知られている。

本明細書中で使用する「転移」または「転移性」とは、がんがその原発部位から身体の他の場所へと拡がることを意味する。がん細胞は、原発性腫瘍から離脱し、リンパ管および血管内に浸透し、血流を通って循環し、身体の他の箇所の正常組織で遠位の病巣で成長する（転移する）ことができる。転移は局所または遠位であることができる。転移は、腫瘍細胞が原発性腫瘍から離脱し、血流を通って移動し、遠位で止まることを条件とする逐次プロセスである。新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、成長して生命を危うくする腫瘤を形成することができる。腫瘍細胞内の刺激性および阻害性の分子経路の両方がこの挙動を制御しており、遠位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も顕著である。

用語「がん」、「がん性」、または「悪性」とは、典型的には制御されない細胞成長によって特徴づけられている、対象における生理学的条件をいう、または記載する。用語「がん」としては、それだけには限定されないが、身体の特定部位に源を発する原発がん、それが始まった場所から身体の他の部分へと拡がった転移がん、元の原発がんからの寛解後の再発、および、以前のがんの病歴を有する人における、それとは異なる種類の新しい原発がんである第２の原発がんが挙げられる。がんの例としては、それだけには限定されないが、脳腫瘍、頭部／頸部がん（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺がん（扁平細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳がん、骨がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃がん、膵がん、食道がん、子宮頸がん、肉腫、皮膚がん（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ変異がんが挙げられる。

本明細書中で使用する「と組み合わせて」または「と併せて」とは、１つの治療法を、少なくとも１つの他の治療法に加えて投与することをいう。したがって、「と組み合わせて」または「と併せて」とは、１つの治療法を、少なくとも１つの他の治療法を個体に投与する前、その間、またはその後に投与することをいう。

「客観的応答」とは、完全応答（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を含めた測定可能な応答をいう。一部の実施形態では、用語「客観的応答率」（ＯＲＲ）とは、完全応答（ＣＲ）率および部分応答（ＰＲ）率の合計をいう。

本明細書中で使用する「完全応答」または「ＣＲ」とは、処置に応答した、がんのすべての兆候の消失（たとえば、すべての標的病変の消失）を意味する。これは、必ずしもがんが治癒したことを意味しない。

本明細書中で使用する「部分応答」または「ＰＲ」とは、処置に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変の大きさ、または身体におけるがんの程度の減少をいう。たとえば、一部の実施形態では、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病変の最大直径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％の減少をいう。

本明細書中で使用する「進行性疾患」または「ＰＤ」とは、処置が開始されてから、または１つもしくは複数の新しい病変が存在してから記録された最小ＳＬＤを参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加をいう。

本明細書中で使用する「無進行生存」または「ＰＦＳ」とは、処置中の疾患（たとえばがん）が悪化しない、処置中および処置後の期間をいう。無進行生存は、患者が完全応答または部分応答を経験した期間、および患者が安定疾患を経験した期間を含み得る。

本明細書中で使用する「総合応答率」（ＯＲＲ）とは、完全応答（ＣＲ）率および部分応答（ＰＲ）率の合計をいう。

本明細書中で使用する「全生存」とは、特定の期間後に生きている可能性がある、群中の個体の百分率をいう。

「持続的応答」とは、処置の休止後に腫瘍成長を低下させる持続的効果をいう。たとえば、腫瘍の大きさは、医薬品の投与段階の最初での大きさと比較して、同じ大きさまたはより小さくてよい。一部の実施形態では、持続的応答は、処置の持続期間と少なくとも同じ、処置の持続期間の少なくとも１．５×、２×、２．５×、もしくは３×の長さ、またはそれより長い期間を有する。

本発明の目的のために、「応答持続期間」とは、薬物処置が原因の腫瘍モデルの成長阻害の文書化の時点から、処置前の成長率に類似の回復した成長率の獲得の時点までを意味する。

一部の実施形態では、本明細書中で使用する「客観的応答」、「完全応答」、「部分応答」、「進行性疾患」、「安定疾患」、「無進行生存」、「応答持続期間」を含めた、がんを処置する方法の抗がん効果は定義されている通りであり、局所進行性または転移性ＣＲＰＣ以外の転移性の固形腫瘍を有する患者においてはＲＥＣＩＳＴｖ１．１（Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline, Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47）を使用して、転移性ＣＲＰＣを有する患者においてはＲＥＣＩＳＴｖ１．１およびＰＣＷＧ３（Scher et al., Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3, J Clin Oncol 2016; 34(12):1402-18）を使用して、研究者によって評価されている。Eisenhauer et al., 2009およびScher et al., 2016の開示は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

用語「患者」または「対象」とは、ヒトならびにウシ、ウマ、イヌ、およびネコなどの獣医学的対象を含めた非ヒト動物を含めた、治療が所望される、または臨床治験、疫学的研究に参加している、もしくは対照として使用される、任意の対象をいう。好ましい実施形態では、対象はヒトであり、患者と呼び得る。医療分野の技術者は、がんを患っている個々の患者を容易に同定することができる。

一部の実施形態では、２つ以上の薬剤の組合せまたは共投与は、進行中の治療に対して一次または獲得耐性を有する、がんを患っている個体の処置に有用な場合がある。本明細書中に提供する組合せ療法は、有効性を改善させるおよび／またはそのような治療に応答しない個体のためのがん治療の副作用を低下させるために有用であり得る。

本明細書中で使用する用語「組合せ療法」とは、本発明の組合せ療法のそれぞれの薬剤を、単独でまたは医薬品中のいずれかで、同時に、別々に、または逐次的にのいずれかで、混合または個々の投薬量として投与することをいう。

本明細書中で使用する用語「同時に」、「同時投与」、「同時に投与した」、「同時発生的に」、または「同時発生的投与」とは、薬剤を同じ時点でまたは互いに直後に投与するが、薬剤を任意の順序で投与できることを意味する。たとえば、後者の場合、２つ以上の薬剤は、観察される結果が、薬剤を同じ時点で投与した場合に達成されるものから識別不可能であるような、十分に近い時点で投与する。用語、同時は、本発明の組合せ療法のそれぞれの薬剤を同じ医薬品中で投与することを含む。

本発明の薬剤は、完全に別々に、または１つもしくは複数の別々の組成物の形式で投与することができる。たとえば、薬剤は、別々に、治療の経過中の異なる時点で（時間的にずれた様式、特に順番に特異的な様式で）、組合せ療法ががんの処置に有効であるような時間間隔で与え得る。

本明細書中で使用する用語「逐次的」、「逐次的に」、「逐次的に投与した」、または「逐次的投与」とは、本発明の組合せ療法のそれぞれの薬剤を、単独でまたは医薬品中のいずれかで、順々に投与することをいい、それぞれの薬剤は任意の順序で投与することができる。逐次的投与は、組合せ療法中の治療剤が異なる剤形、たとえば、１つの薬剤が錠剤であり、別の薬剤が無菌的液体である場合、および／または、薬剤を異なる投薬スケジュールに従って投与する、たとえば、１つの薬剤を１日１回投与し、第２の薬剤を週に１回などのより低い頻度で投与する場合に、特に有用であり得る。

本明細書中で使用する「と組み合わせて」、「と併せて」または「組合せ投与」とは、１つの薬剤を、少なくとも１つの他の薬剤に加えて投与することをいう。したがって、「と組み合わせて」、「と併せて」または「組合せ投与」とは、１つの薬剤を、少なくとも１つの他の薬剤を個体に投与する前、その間、またはその後に投与することをいう。２つ以上の薬剤の投与は、薬剤を必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与する必要がない治療レジメンを含むことを意図する。

「組合せ」または「薬学的組合せ」とは、本明細書中に記載の任意の２つ以上の薬剤の組合せ、たとえば、本明細書中に記載の任意のＣＤＫ阻害剤と、本明細書中に記載の任意のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、任意選択で、本明細書中に記載の任意のＯＸ４０アゴニスト、本明細書中に記載の任意の４－１ＢＢアゴニスト、または本明細書中に記載の任意のＯＸ４０作用剤および任意の４－１ＢＢアゴニストとをいう。これらの２つ以上の薬剤は、（必ずしもそうである必要はないが）異なる薬剤クラスに属するものであってよい。

一部の実施形態では、本明細書中に記載の組合せ、たとえば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、単一用量で投与する。一部の実施形態では、本明細書中に記載の組合せ、たとえば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、複数用量で投与する。一部の実施形態では、所定量の本明細書中に記載の組合せ、たとえば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、一定間隔（たとえば、１、２、３、４、５、もしくは６日毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９週間毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、９カ月、もしくはより長い期間毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれより多く）で定期的に投与し得る。

一部の実施形態では、本明細書中に記載の組合せ、たとえば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、事前に決定された間隔（たとえば、１、２、３、４、５、もしくは６日毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９週間毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、９カ月、もしくはより長い期間毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれより多く）で投与する。

本発明は、同時、別々、または連続的な投与のため、特にがんの処置または防止のための、２つ以上の薬剤の組合せに関する。たとえば、本発明の組合せの個々の薬剤は、治療の経過中の異なる時点で任意の順序で別々に、または同時発生的に分割形態もしくは単一組合せ形態で投与することができる。

本明細書中で使用する用語「同時発生的投与」、「組み合わせた投与」、「同時投与」または「同時に投与した」とは、薬剤を同じ時点でまたは互いに直後に投与することを意味する。たとえば、後者の場合、２つの薬剤は、観察される結果が、薬剤を同じ時点で投与した場合に達成されるものから識別不可能である、十分に近い時点で投与する。

本明細書中で使用する用語「逐次的に」とは、第１の薬剤の投与などの第１の処置の投与に続いて、第２の薬剤の投与などの第２の処置の投与が行われる処置をいう。

組合せの個々の薬剤の投薬量は、組合せ中の他の薬剤と比較して、薬剤のうちの１つのより頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適切な投薬を可能にするために、パッケージング薬学的製品は、薬剤の組合せを含有する１つまたは複数の剤形と、薬剤の組合せのうちの１つを含有するが組合せの他の薬剤を含有しない、１つまたは複数の剤形とを含有し得る。

本明細書中で使用する用語「単一配合物」とは、有効量の両方の治療剤を対象に送達するために配合された、単一の担体またはビヒクルをいう。単一ビヒクルは、有効量の薬剤のそれぞれを、任意の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に送達するために設計されている。一部の実施形態では、ビヒクルは、錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。他の実施形態では、ビヒクルは溶液または懸濁液である。

本明細書中において、用語「単位用量」とは、両方の薬剤を一緒に、１つの剤形中で、処置する対象に同時投与することを意味するために使用する。一部の実施形態では、単位用量は単一配合物である。ある特定の実施形態では、単位用量は、それぞれのビヒクルが有効量の薬剤のうちの少なくとも１つを薬学的に許容できる担体および賦形剤と共に含むように、１つまたは複数のビヒクルを含む。一部の実施形態では、単位用量は、対象に同時に投与する１つまたは複数の錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。

「経口剤形」としては、経口投与のために処方されたまたはそれを意図する単位剤形が挙げられる。

乳がんに関連して本明細書中で使用する用語「進行性」としては、局所進行性（非転移性）疾患および転移性疾患が挙げられる。

本明細書中で使用する用語、がんを「処置する」または「処置すること」とは、本発明による組合せ療法を、がんを有するまたはがんを診断された対象に投与して、たとえば、がん細胞数の低下、腫瘍の大きさの低下、末梢器官内へのがん細胞浸潤速度の低下、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低下、兆候、症状、障害、状態、もしくは疾患の進行もしくは重篤度の逆転、停止、制御、緩徐化、妨害、静止、軽減、および／もしくは阻害などの、少なくとも１つの陽性治療効果を達成することを意味するが、必ずしもすべての疾患関連の兆候、症状、状態、または障害の完全排除を含まない。本発明の意味内で、用語「処置する」または「処置すること」は、静止させる、発症（すなわち、疾患もしくは疾患の症状が臨床的に顕在化する前の期間）を遅延させる、および／または疾患の症状が発生もしくは悪化するリスクを低下させることも示す。

別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「処置」とは、直前に定義した「処置すること」のように処置することの行為をいう。用語「処置すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果としては、それだけには限定されないが、以下のうちの１つまたは複数が挙げられる：新生細胞もしくはがん細胞の増殖の低下（もしくは破壊）、転移もしくは新生細胞の阻害、腫瘍の大きさの縮小もしくは減少、がんの寛解、がんから生じる少なくとも１つの症状の減少、がんを患っている者の生活の質の増加、がんを処置するために必要な他の与薬の用量の減少、がんの進行の遅延、がんの治癒、がんの１つもしくは複数の耐性機構の克服、および／またはがんを有する患者の生存の延長。がんにおける陽性治療効果はいくつかの方法で測定することができる（たとえば、W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (200)）。一部の実施形態では、本発明の組合せによって達成される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全応答（ＣＲ）、総合応答（ＯＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、および全生存（ＯＳ）のうちの任意のものである。「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれるＰＦＳは、がんが成長しない、処置中および処置後の期間を示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した期間および患者が安定疾患（ＳＤ）を経験した期間を含む。ＤＦＳとは、患者が無疾患のままでいる、処置中および処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の対象または患者と比較した平均余命の延長をいう。一部の実施形態では、本発明の組合せに対する応答は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を使用して評価した、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＯＳ、ＰＦＳ、またはＤＦＳのうちの任意のものである。がん患者を処置するために有効な本発明の組合せの治療レジメンは、患者の病状、年齢、体重、ならびに対象において抗がん応答を誘発する治療の能力などの要因に応じて変動し得る。本発明の態様のうちの任意のものの実施形態は、あらゆる対象において陽性治療効果を達成することに有効でない場合があるが、スチューデントｔ－検定、カイ二乗検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙに従ったＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａｔ検定（ｔｅｓｔｙ）、およびＷｉｌｃｏｎｏｎ検定などの当分野で知られている任意の統計的検定によって決定して統計的に有意な数の対象において、陽性治療効果を達成するはずである。

動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または生体液に適用される用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」、「処置する」、「処置すること」、または「処置」とは、外因性の薬学的、治療的、もしくは診断的薬剤、化合物、粒子、および／または組成物を、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または生体液に接触させる、移植する、吸収させる、経口摂取させる、注射する、吸入させる、または導入することをいう。細胞の処置は、薬剤と細胞との接触、および薬剤と細胞と接触している液体との接触を包含する。用語「処置」は、たとえば、細胞の、試薬、診断的、結合化合物、または別の細胞による、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｅｘｖｉｖｏ処置も包含する。

本明細書中において、用語「診断」とは、分子学的または病理学的な状態、疾患、または状態（たとえばがん）の同定または分類をいうために使用する。たとえば、「診断」とは、特定の種類のがんの同定をいい得る。また、「診断」とは、たとえば、組織病理学的基準による、または分子学的特長（たとえば、１つのバイオマーカーもしくはバイオマーカーの組合せ（たとえば、特定の遺伝子もしくは前記遺伝子によってコードされているタンパク質）の発現によって特徴づけられるサブタイプ）による、がんの特定のサブタイプの分類もいい得る。

本明細書中において、用語「診断を補助すること」とは、疾患または障害（たとえばがん）の特定の種類の症状または状態の存在または性質に関する臨床決定を下すことを補助する方法をいうために使用する。たとえば、疾患または状態（たとえばがん）の診断を補助する方法は、個体由来の生体試料中の特定のバイオマーカーを測定することを含むことができる。

本明細書中で使用する用語「試料」とは、たとえば物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的な特徴に基づいて特徴づけるおよび／または同定する細胞実体および／または他の分子実体を含有する目的の対象および／または個体から得られるまたはそれに由来する組成物をいう。たとえば、語句「疾患試料」およびその変形とは、特徴づける細胞実体および／または分子実体を含有することが予想されるまたは知られている、目的の対象から得られた任意の試料をいう。試料としては、それだけには限定されないが、初代または培養の細胞または細胞系、細胞上清、細胞溶解液、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、濾胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、ホモジナイズされた組織などの組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにその組合せが挙げられる。

「組織試料」または「細胞試料」とは、対象または個体の組織から得られた類似細胞のコレクションを意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、および／または保存した臓器、組織試料、生検、および／または吸引液などからの固形組織；血液または血漿などの任意の血液構成成分；脳脊髄液、羊水、腹膜液、または間質液などの体液；対象の妊娠期間または発生中の任意の時点からの細胞であり得る。また、組織試料は初代または培養の細胞または細胞系であってもよい。組織または細胞試料は、疾患組織／臓器から得てもよい。組織試料は、保存料、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの、自然においては組織と自然に混合されていない化合物を含有し得る。

本明細書中で使用する「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用する試料、細胞、組織、標準、またはレベルをいう。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健康および／または非疾患の部分（たとえば組織または細胞）から得る。たとえば、健康および／もしくは非疾患の細胞または疾患細胞もしくは組織に隣接する組織（たとえば腫瘍に隣接する細胞または組織）から得る。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象または個体の身体の未処置の組織および／または細胞から得る。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、前記対象または個体ではない個体の身体の健康および／または非疾患の部分（たとえば組織または細胞）から得る。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、前記対象または個体ではない個体の身体の未処置の組織および／または細胞から得る。

用語「医薬組成物」とは、活性成分の生物活性が有効となることを可能にするような形態であり、配合物を投与する対象に対して許容できないほど毒性がある追加の構成成分を含有しない、調製物をいう。そのような配合物は無菌的である。「薬学的に許容できる」担体または賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、対象に合理的に投与して、有効用量の用いる活性成分を提供することができるものである。

本明細書中に提供する組合せは、医薬配合物分野の技術者には明らかな様々な方法によって配合し得る。上述の様々な放出特性は様々な異なる方法によって達成し得る。適切な配合物としては、たとえば、錠剤、カプセル、プレスコート配合物、および他の容易に投与される配合物が挙げられる。

「添付文書」とは、医薬品の市販パッケージに習慣的に含められ、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌症、パッケージングされた製品と組み合わせる他の医薬品、および／またはそのような医薬品の使用に関する注意事項などに関する情報を含有する指示をいう。

薬物、薬剤、構成成分、組成物、化合物、物質、標的薬剤、標的治療剤、治療用抗体、治療剤、医薬品、または医薬組成物の「有効用量」、「有効量」、「治療上有効な量」、または「治療上有効な投薬量」とは、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動性の症状、その合併症および疾患の発生中に提示される中間の病理学的表現型を含めた、任意の１つまたは複数の有益または所望のものを達成するための量である。

治療的使用には、治療上有効な量とは、疾患から生じる１つもしくは複数の症状の減少、疾患を患っている者の生活の質の増加、疾患を処置するために必要な他の与薬の用量の減少、標的化を介してなど別の与薬の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または生存の延長などの、処置する障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減させる、投与する薬物、薬剤、構成成分、組成物、化合物、物質、標的薬剤、標的治療剤、治療用抗体、治療剤、医薬品、または医薬組成物の量をいう。

がんの処置に関して、治療上有効な量とは、１つまたは複数の治療剤の投与後に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成するために有効である、薬物、薬剤、構成成分、組成物、化合物、物質、標的薬剤、標的治療剤、治療用抗体、治療剤、医薬品、または医薬組成物の量をいう、（１）腫瘍の大きさの低下、（２）がん細胞の数の低下、（３）末梢器官内へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（４）腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（５）腫瘍成長または腫瘍侵襲性の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（６）がんに関連する１つまたは複数の兆候または症状の軽減（すなわち、ある程度までの軽減、好ましくは排除）、（７）疾患を処置するために必要な他の与薬の用量の減少、（８）別の与薬の効果の増強、（９）疾患の進行の遅延、（１０）無疾患、無再発、無進行、および／または全生存、期間、または割合の改善または増加、（１１）応答率、応答の耐久性、または応答もしくは寛解した患者の数の増加、（１２）入院率の減少、（１３）入院の長さの減少、（１４）腫瘍の大きさが維持され、増加または１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは２％未満の増加がないこと、（１２）寛解した患者の数の増加、（１５）寛解の長さまたは持続期間の増加、（１６）がんの再発率の減少、（１５）がんが再発するまでの時間の減少、ならびに（１７）がん関連症状および／または生活の質の改善。

本発明に従って、所定量のＣＤＫ阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ならびに任意選択で所定量のＯＸ４０アゴニストおよび／または所定量の４－１ＢＢアゴニストと組み合わせ、合わせた量はがんの処置において有効である。

有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的のために、有効量は、予防的または治療的な処置を直接または間接的のどちらかで達成するために十分な量である。臨床的なコンテキストで理解されているように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、薬剤、構成成分、組成物、化合物、物質、標的薬剤、標的治療剤、治療用抗体、治療剤、医薬品、または医薬組成物と併せて達成してもされなくてもよい。

有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的のために、有効量の薬物、化合物、および／または医薬組成物は、予防的または治療的な処置を直接または間接的のどちらかで達成するために十分な量である。

臨床的なコンテキストで理解されているように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成してもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療剤の投与のコンテキストにおいて検討してよく、また、１つまたは複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合に、単一の薬剤を有効量で与えることを検討し得る。

また、治療量は、規制機関によって使用が認可されている薬物の投薬量もいい得る。本明細書中で使用する「治療量以下」とは、認可されている投薬量よりも有意に低い薬物の投薬量をいう。

用語「治療レジメン」、「投薬プロトコル」、および「投薬レジメン」とは、互換性があるように使用され、本発明の組合せ中のそれぞれの治療剤の用量および投与のタイミングをいう。

疾患、障害、または状態に言及した用語「改善すること」とは、処置の任意の観察可能な有益効果をいう。処置は、対象に有益となるために絶対的である必要はない。たとえば、改善することとは、本発明の方法またはレジメンの治療剤を投与しない場合と比較した、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状の軽減または改善を意味する。また、改善することは、症状の持続期間の短縮または縮小も含む。

用語「バイオシミラー」とは、ＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）と高度に類似であり、薬物動態学、安全性、および有効性に関して参照製品から臨床的に有意義な相違がない生物学的製品をいう。

用語「バイオイクイバレント」とは、薬学的に同等であり、ＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）に類似の生体利用度を有するＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）に類似の生物学的製品をいう。たとえば、ＦＤＡによれば、用語、バイオイクイバレントは、「適切に設計された研究において同じモル濃度用量、類似の条件下で投与した場合に、薬学的同等物または薬学的代替物中の活性成分または活性部分が薬物作用の部位で利用可能となる割合および程度における、有意差の非存在」（United States Food and Drug Administration, "Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations," 2003, Center for Drug Evaluation and Research）として定義される。

用語「バイオベター」とは、ＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）と同じクラスであるが同一ではなく、安全性、有効性、安定性などに関して参照製品よりも改善されている生物学的製品をいう。

がんを診断された、または有すると疑われる対象に適用される「腫瘍」とは、任意の大きさの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および二次新生物を含む。固形腫瘍とは、嚢胞または液体の領域を通常は含有しない、異常成長または組織塊である。固形腫瘍の例は肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は一般に固形腫瘍を形成しない（National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms）。

「腫瘍負荷」は「腫瘍負担」とも呼ばれ、身体全体にわたって分布する腫瘍物質の総量をいう。腫瘍負荷とは、リンパ節および骨髄を含めた、身体全体にわたるがん細胞の総数または腫瘍の全体の大きさをいう。腫瘍負荷は、たとえばカリパスを使用して、または身体内にある間はイメージング技法、たとえば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用してなど、当分野で知られている様々な方法によって決定することができる。

用語「腫瘍の大きさ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる、腫瘍の全体の大きさをいう。腫瘍の大きさは、たとえばカリパスを使用して、たとえば対象から除去した際に腫瘍の寸法を測定することによって、または身体内にある間はイメージング技法、たとえば、骨スキャン、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩスキャンを使用してなど、当分野で知られている様々な方法によって決定し得る。

用語「相加的」とは、２つ以上の薬剤の組合せの結果がそれぞれの薬剤個々の和を超えないことを意味するために使用する。

一実施形態では、本明細書中に記載の薬剤の組合せは相乗効果を示す。用語「相乗作用」または「相乗的」とは、２つ以上の薬剤の組合せの結果がそれぞれの薬剤個々の和を超えることを意味するために使用する。処置している疾患、状態、または障害におけるこの改善は、「相乗的」効果である。「相乗的な量」とは、本明細書中に定義する「相乗的」のような相乗効果をもたらす、２つ以上の薬剤の組合せの量である。「相乗的な組合せ」とは、本明細書中に記載の方法に従って測定してｉｎｖｉｖｏあるいはｉｎｖｉｔｒｏで相乗効果を生じる薬剤の組合せをいう。

２つ以上の薬剤間の相乗的相互作用、効果のための至適範囲、および効果のためのそれぞれの薬剤の絶対的用量範囲の決定は、薬剤を、様々な用量範囲および／または用量比にわたって、処置を必要としている対象に投与することによって、決定的に測定し得る。しかし、ｉｎｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよび他の種における効果の予測的なものであることができ、ｉｎｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎｖｉｖｏモデルは、本明細書中に記載のように、相乗効果を測定するために存在する。また、そのような研究の結果を使用して、薬物動態学的および／または薬力学的方法の応用によってなど、有効用量および血漿濃度比の範囲ならびにヒトおよび他の種において必要な絶対的用量および血漿濃度も予測することができる。

本明細書中で使用する「非標準の臨床投薬レジメン」とは、臨床設定において物質、薬剤、化合物、または組成物について典型的に使用される量、用量、またはスケジュールとは異なる、その物質、薬剤、化合物、または組成物を投与するためのレジメンをいう。「非標準の臨床投薬レジメン」は、「非標準の臨床用量」または「非標準の投薬スケジュール」を含む。

本明細書中で使用する「低用量レジメン」とは、レジメン中の物質、薬剤、化合物、または組成物のうちの１つまたは複数が、その薬剤について臨床設定において典型的に使用されるものよりも低い量または用量で投薬される、たとえばその薬剤をシングルトン治療として投薬する場合の、投薬レジメンをいう。

本明細書中で使用する用語「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩をいう。一部の実施形態は、本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的な例、すなわち、薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩としては、それだけには限定されないが、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩（xinofoate）塩が挙げられる。

追加の実施形態は、本明細書中に記載の化合物の塩基付加塩に関する。適切な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基塩の非限定的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。

塩基性の性質である本明細書中に記載の化合物は、様々な無機および有機酸と幅広い塩を形成することができる。そのような塩基性の本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩）］などの、無毒性の酸付加塩、たとえば薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書中に記載の化合物は、上述の酸に加えて様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。

酸性の性質である本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用し得る化学塩基は、そのような化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩としては、それだけには限定されないが、アルカリ金属陽イオン（たとえばカリウムやナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえばカルシウムやマグネシウム）などの薬理学的に許容できる陽イオンアルカリ金属陽イオン（たとえばカリウムやナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえばカルシウムやマグネシウム）などの薬理学的に許容できる陽イオンに由来するもの、アンモニウムまたはＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成し得る。

適切な塩の総説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照されたい。本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる塩を作製する方法は当業者に知られている。

本明細書中で使用する「担体」としては、用いる投薬量および濃度で、それに曝される細胞または対象に対して無毒性である、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または安定化剤が挙げられる。多くの場合、生理学的に許容できる担体は水性のｐＨ緩衝溶液である。生理学的に許容できる担体の例としては、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤、アスコルビン酸を含めた抗酸化剤、低分子量（約１０個未満の残基）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。

本明細書中において用語「溶媒和物」とは、本明細書中に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば水およびエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用する。

本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態でも存在し得る。したがって、一部の実施形態は、本明細書中に記載の化合物の水和物および溶媒和物に関する。

１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本明細書中に記載の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。本明細書中に記載の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合は、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互転換できる場合は、互変異性の異性（「互変異性」）が起こる場合がある。これは、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本明細書中に記載の化合物ではプロトン互変異性の形態、または、芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物が複数の種類の異性を示し得る。

本明細書中に記載の実施形態の化合物は、本明細書中に記載の化合物のすべての立体異性体（たとえばシスやトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえばＲやＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、および他の混合物を含む。すべての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲の範囲内に包含されているが、当業者は、特定の立体異性体が好ましい場合があることを理解されたい。

一部の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、エノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、幾何異性体、ならびにその混合物を含めた、いくつかの互変異性体で存在することができる。すべてのそのような互変異性体が本実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常の１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体を記載する場合があるが、本実施形態は本化合物のすべての互変異性体を含む。

本実施形態の範囲内には、複数種の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含めた、本明細書中に記載の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体が含まれる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、たとえば、ｄ－乳酸塩もしくはｌ－リシン、またはラセミ、たとえば、ｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。

本実施形態は、本明細書中に記載の化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体とは、回転制限された異性体へと分離することができる化合物をいう。

シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離し得る。

個々の鏡像異性体の調製／単離のための慣用技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。

あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコールと反応させ得る、または、本明細書中に記載の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含有する場合は、１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させ得る。生じるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離してよく、ジアステレオアイソマーのうちの一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体へと変換し得る。

例示的な方法および材料を本明細書中に記載するが、本明細書中に記載のものに類似または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができる。材料、方法、および実施例は例示的のみであり、限定することを意図しない。

ＩＩＩ．ＣＤＫ阻害剤
本発明の実施形態はＣＤＫ阻害剤を含む。ＣＤＫおよび関連するセリン／スレオニンキナーゼは、細胞の分裂および増殖の制御において必須の機能を行う重要な細胞酵素である。

一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤もしくはＣＤＫ４／６ｉ）またはＣＤＫ２／４／６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤もしくはＣＤＫ２／４／６ｉ）である。

１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８７３６００）または薬学的に許容できるその塩である。

別の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。パルボシクリブとは、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは薬学的に許容できるその塩をいう。

ＩＶ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
本発明の実施形態はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む。

本明細書中で使用する用語「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」または「ＰＤ－１軸アンタゴニスト」とは、たとえば、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達の結果生じるＴ細胞機能不全を克服または部分的に克服し、その結果、Ｔ細胞機能（たとえば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅、生存）を回復、部分的に回復、または増強させるために、ＰＤ－１軸結合パートナー（たとえば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）とその結合パートナーのうちの１つまたは複数のうちのいずれかとの相互作用を阻害する分子をいう。本明細書中で使用するＰＤ－１軸結合アンタゴニストとしては、（ｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニスト、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、および／または（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストのうちの１つまたは複数が挙げられる。

本明細書中で使用する用語「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２などのその結合パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用の結果生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、またはそれと干渉する分子をいう。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との結合を阻害する。たとえば、ＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用の結果生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、またはそれと干渉する、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、および他の分子が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全性のＴ細胞をより機能不全でなくするために、ＰＤ－１を通じたＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質に媒介されるシグナル伝達によって媒介される、またはそれを通じた陰性共刺激シグナルを低下させる。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体（αＰＤ－１）である。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはニボルマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはペンブロリズマブである。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはピジリズマブである。

一部の実施形態では、本発明において有用なＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ－０１１（ピジリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＲＥＧＮ－２８１０（セミプリマブ）、ｍＡｂ７（ＲＮ８８８）、ｍＡｂ１５、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ）、およびＡＧＥＮ－２０３４ｗスパルタリズマブからなる群から選択される。

例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、その開示の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許出願公開第２０１３０２８０２６５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０２３７５８０号明細書、米国特許出願公開第２０１３０２３０５１４号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１０９８４３号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１０８６５１号明細書、米国特許出願公開第２０１３００１７１９９号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２５１５３７号明細書、米国特許出願公開第２０１１０２７１３５８号明細書、欧州特許第ＥＰ２１７０９５９Ｂ１号明細書、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６６３４２号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／０３５６０６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／０８５８４７号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１１２８００号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１１２９００号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０９２４１９号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０１７６２３号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０２４４６５号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０５４６４６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０７１６２５号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０１９８４６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１３２８２７号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／２１４０９２号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０１３０１７号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０５３１０６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０５５５０３号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０５３７０９号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０６８３３６号パンフレット、およびＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０７２７４３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。他の例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストは、Curran et al., PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors, PNAS, 2010, 107, 4275、Topalian et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer, New Engl. J. Med. 2012, 366, 2443、Brahmer et al., Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, New Engl. J. Med. 2012, 366, 2455、Dolan et al., PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy, Cancer Control 2014, 21, 3、およびSunshine et al., Pd-1/Pd-L1 Inhibitors, Curr. Opin. in Pharmacol. 2015, 23に記載されている。

本明細書中で使用する用語「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１、Ｂ７－１などのその結合パートナーのうちの１つまたは複数のうちのいずれかとの相互作用の結果生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、またはそれと干渉する分子をいう。一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーとの結合を阻害する。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合を阻害する。別の具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１および／またはＢ７－１との結合を阻害する。別の具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１およびＢ７－１の両方との結合を阻害する。

一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１および／またはＢ７－１などのその結合パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用の結果生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、またはそれと干渉する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、および他の分子が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全性のＴ細胞をより機能不全でなくするために、ＰＤ－Ｌ１を通じたＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質に媒介されるシグナル伝達によって媒介される、またはそれを通じた陰性共刺激シグナルを低下させる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体（αＰＤ－Ｌ１）である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－７１４、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、もしくは、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８３を有する発現ベクターによって生成したＶＨ領域を含み、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８２を有する発現ベクターによって生成したＶＬ領域を有する抗体、またはその組合せである。

一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－７１４、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、およびＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８３を有する発現ベクターによって生成したＶＨ領域を含み、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８２を有する発現ベクターによって生成したＶＬ領域を有する抗体からなる群から選択される。

一部の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、その開示の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許出願公開第２００９００５５９４４号明細書、米国特許出願公開第２０１００２０３０５６号明細書、米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書、米国特許出願公開第２０１３００４５２０２号明細書、米国特許出願公開第２０１３０３０９２５０号明細書、米国特許出願公開第２０１３００３４５５９号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２８２４６０号明細書、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６６３８９号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０００６１９号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０９４２７３号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０６１１４２号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９３５０号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１７９５７６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０２０８０１号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１０３１４７号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１１２７４１号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／２０５２１３号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０５４６４６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０８４４９５号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１６１９７６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／００５６８２号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０５３１０６号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０８５４６９号パンフレット、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／１１１８９０号パンフレット、およびＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／１０６５２９号パンフレットに記載されているものが挙げられる。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはSunshine et al., 2015に記載されている。

本明細書中で使用する用語「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１などのその結合パートナーのうちの１つまたは複数のうちのいずれかとの相互作用の結果生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、またはそれと干渉する分子をいう。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストとしては、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１などのその結合パートナーのうちの１つまたは複数のうちのいずれかとの相互作用の結果生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、またはそれと干渉する、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、および他の分子が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全性のＴ細胞をより機能不全でなくするために、ＰＤ－Ｌ２を通じたＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質に媒介されるシグナル伝達によって媒介される、またはそれを通じた陰性共刺激シグナルを低下させる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２イムノアドヘシンである。

一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえば、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト）は低分子アンタゴニストである。一部のさらなる実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえばＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト）は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／０３３２９９号パンフレットもしくはＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／０３３３０１号パンフレットに開示されている化学物質、または薬学的に許容できるその塩、たとえば、表２中の化合物１～２５から選択される化学物質、または薬学的に許容できるその塩である。

一部のさらなる実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえばＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト）は、表２中の化合物番号１２、すなわち、以下の式の（（（Ｓ）－３－アミノ－１－（３－（（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－Ｌ－アロスレオニン：

または薬学的に許容できるその塩である。

一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえばＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト）は、２－（３－（３－アミノ－１－（３－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキソプロピル）ウレイド）－３－ヒドロキシブタン酸：

またはそのジアステレオアイソマー（diastereoismer）、またはそのジアステレオアイソマー（diastereoismer）の混合物、または前述したもののうちの任意のものの薬学的に許容できる塩である。

以下の表３は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニストのアミノ酸配列のリストを提供する。ｍＡｂ７およびｍＡｂ１５についてＣＤＲに下線を引く。ｍＡＢ７はＲＮ８８８またはＰＦ－６８０１５９１としても知られる。ｍＡｂ７（別名ＲＮ８８８）およびｍＡｂ１５は、その開示がその全体で本明細書中に参考として組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０９２４１９号パンフレットに開示されている。

本明細書中で使用する、抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、以下の配列、

のアミノ酸１９～２９０からなる。

以下の表４は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体配列を提供する。

一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアベルマブであり、処置過程の全体にわたって、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇの用量、約１４日間（±２日間）または約２１日間（±２日間）または約３０日間（±２日間）の間隔で静脈内投与する。一部の実施形態では、アベルマブは、処置過程の全体にわたって、約８０、１５０、１６０、２００、２４０、２５０、３００、３２０、３５０、４００、４５０、４８０、５００、５５０、５６０、６００、６４０、６５０、７００、７２０、７５０、８００、８５０、８８０、９００、９５０、９６０、１０００、１０４０、１０５０、１１００、１１２０、１１５０、１２００、１２５０、１２８０、１３００、１３５０、１３６０、１４００、１４４０、１５００、１５２０、１５５０、または１６００ｍｇ、好ましくは８００ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６００ｍｇのフラット用量として、約１４日間（±２日間）または約２１日間（±２日間）または約３０日間（±２日間）の間隔で投与する。ある特定の実施形態では、対象に、本明細書中に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニストのうちの任意のものを含む医薬品の静脈内（ＩＶ）輸液を投与する。ある特定の実施形態では、対象に、本明細書中に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニストのうちの任意のものを含む医薬品の皮下（ＳＣ）輸液を投与する。

一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＲＮ８８８であり、処置過程の全体にわたって、約１、２、３、４、５、６、７、または８ｍｇ／ｋｇの用量、約１４日間（±２日間）または約２１日間（±２日間）または約３０日間（±２日間）の間隔で皮下投与する。一部の実施形態では、ＲＮ８８８は、約８０、１５０、１６０、２００、２４０、２５０、３００、３２０、３５０、４００、好ましくは３００ｍｇのフラット用量として、約１４日間（±２日間）または約２１日間（±２日間）または約３０日間（±２日間）の間隔で投与する。一部の実施形態では、ＲＮ８８８は、３００ｍｇの量のＱ４Ｗで皮下投与する。

一実施形態では、「ＰＤ－１アンタゴニスト」とは、がん細胞上に発現されるＰＤ－Ｌ１と免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫＴ細胞）上に発現されるＰＤ－１との結合を遮断し、好ましくはがん細胞上に発現されるＰＤ－Ｌ２と免疫細胞が発現したＰＤ－１との結合も遮断する、任意の化学物質または生体分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの代替名または別名としては、ＰＤ－１ではＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１ではＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２ではＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体を処置する本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１との結合を遮断し、ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方とヒトＰＤ－１との結合を遮断し得る。例示的なヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ座位ＮＰ＿００５００９中に見つけることができる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ座位ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見つけることができる。

本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用なＰＤ－１アンタゴニストとしては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１と特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１と特異的に結合する、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であってよく、ヒト定常領域を含み得る。一部の実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、一部の実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ、およびＦｖ断片からなる群から選択される。

ヒトＰＤ－１と結合するｍＡｂの例、ならびに本発明の処置方法、医薬品、および使用において有用なものは、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、第７，５２１，０５１号明細書、第８，００８，４４９号明細書、第８，３５４，５０９号明細書、第８，１６８，７５７号明細書、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／００４７７１号パンフレット、国際公開第２００４／０７２２８６号パンフレット、国際公開第２００４／０５６８７５号パンフレット、および米国特許公開第２０１１／０２７１３５８号明細書に記載されている。本発明の処置方法、医薬品、および使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂとしては、ニボルマブ（ＭＤＸ１１０６）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ＲＮ８８８、ｍＡｂ１５、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＢＧＢ－１０８、もしくはＡＧＥＮ－２０３４、またはその組合せが挙げられる。

以下の表５は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的な抗ＰＤ－１抗体配列を提供する。

Ｖ．ＯＸ４０アゴニスト
本発明の特定の実施形態はＯＸ４０アゴニストを含む。本明細書中で使用する用語「ＯＸ４０アゴニスト」または「ＯＸ４０結合アゴニスト」とは、ＯＸ４０と結合した際に、（１）ＯＸ４０を刺激するもしくは活性化させる、（２）ＯＸ４０の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）ＯＸ４０の発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書中に定義した任意の化学物質または生体分子を意味する。本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用なＯＸ４０アゴニストとしては、ＯＸ４０と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。ヒト個体を処置する本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて、ＯＸ４０アゴニストはＯＸ４０媒介性の応答を増加させる。本発明の処置方法、医薬品、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは細胞毒性があるＴ細胞応答を著しく増強させ、いくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。

ＯＸ４０アゴニストとしては、たとえば、ＯＸ４０作用抗体（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、およびＯＸ４０イムノアドヘシンが挙げられる。

本明細書中で使用する用語「ＯＸ４０抗体」、「ＯＸ４０作用抗体」、「抗ＯＸ４０モノクローナル抗体」、「αＯＸ４０」または「抗ＯＸ４０抗体」とは、ＯＸ４０受容体（たとえばヒトＯＸ４０受容体）と結合することができる、本明細書中に定義した抗体を意味する。

用語「ＯＸ４０」および「ＯＸ４０受容体」は本出願中において互換性があるように使用され、任意の形態のＯＸ４０受容体、ならびに、ＯＸ４０受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種相同体をいう。したがって、本明細書中に定義および開示した結合分子は、ヒト以外の種由来のＯＸ４０とも結合し得る。他の事例では、結合分子はヒトＯＸ４０に対して完全に特異的であってよく、種または他の種類の交差反応性を示さなくてよい。ヒトＯＸ４０への具体的な言及などによってそうでないと示さない限りは、ＯＸ４０は、ネイティブ配列ＯＸ４０のすべての哺乳動物種、たとえば、ヒト、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、およびウシ科動物を含む。１つの例示的なヒトＯＸ４０は２７７個のアミノ酸のタンパク質である（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３４８９）。

本明細書中で使用するＯＸ４０作用抗体とは、ＯＸ４０と結合した際に、（１）ＯＸ４０を刺激するもしくは活性化させる、（２）ＯＸ４０の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）ＯＸ４０の発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書中に定義した任意の抗体を意味する。

本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用なＯＸ４０アゴニストとしては、ＯＸ４０と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が挙げられる（たとえば抗ＯＸ４０作用抗体）。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体は、ＯＸ４０作用抗体を用いた処置の前の増殖および／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させる、および／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。一部の実施形態では、サイトカインはＩＦＮ－γである。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体は、記憶Ｔ細胞の増殖を増加させる、および／または記憶細胞によるサイトカイン産生を増加させる。一部の実施形態では、サイトカインはＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体はエフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞の増殖および／またはサイトカイン産生である。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞中においてＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。一部の実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニタリングすることによって検出する。

一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０作用抗体は枯渇抗ヒトＯＸ４０抗体である（たとえば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０を発現する細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０を発現する細胞はＴｒｅｇ細胞である。一部の実施形態では、枯渇はＡＤＣＣおよび／または貪食によるものである。一部の実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されるＦｃｙＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによって、ＡＤＣＣを媒介する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されるＦｃｙＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによって、貪食を媒介する。例示的なヒトエフェクター細胞としては、たとえば、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、好中球が挙げられる。一部の実施形態では、ヒトエフェクター細胞はマクロファージである。

一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０作用抗体は機能的なＦｃ領域を有する。一部の実施形態では、機能的なＦｃ領域のエフェクター機能はＡＤＣＣである。一部の実施形態では、機能的なＦｃ領域のエフェクター機能は貪食である。一部の実施形態では、機能的なＦｃ領域のエフェクター機能はＡＤＣＣおよび貪食である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域はヒトＩｇＧ－１である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域はヒトＩｇＧ－４である。

一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０作用抗体はヒトまたはヒト化抗体である。

本発明の処置方法、医薬品、および使用において有用なＯＸ４０作用抗体の例は、たとえば、米国特許第７，９６０，５１５号明細書、ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１３／０２８２３１号パンフレット、および国際公開第２０１３／１１９２０２号パンフレット、ならびに米国特許出願公開第２０１５／０１９０５０６号明細書に記載されている。

一部の実施形態では、本明細書中に開示した処置、方法、医薬品、および使用において有用な抗ＯＸ４０抗体は、それぞれ配列番号５４および配列番号５５に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、完全にヒトの作用モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全にヒトのＩｇＧ－２またはＩｇＧ－１抗体である。

以下の表６は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的な抗ＯＸ４０モノクローナル抗体配列を提供する。

ＶＩ．４－１ＢＢアゴニスト
本発明の特定の実施形態は４－１ＢＢ結合アゴニストを含む。本明細書中で使用する用語「４－１ＢＢ結合アゴニスト」または「４－１ＢＢアゴニスト」とは、４－１ＢＢと結合した際に、（１）４－１ＢＢを刺激するもしくは活性化させる、（２）４－１ＢＢの活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）４－１ＢＢの発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書中に定義した任意の化学物質または生体分子を意味する。本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用な４－１ＢＢアゴニストとしては、４－１ＢＢと特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。４－１ＢＢの代替名または別名としては、ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９が挙げられる。ヒト個体を処置する本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて、４－１ＢＢアゴニストは４－１ＢＢ媒介性の応答を増加させる。本発明の処置方法、医薬品、および使用の一部の実施形態では、４１ＢＢアゴニストは細胞毒性があるＴ細胞応答を著しく増強させ、いくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。

本明細書中で使用する用語「４－１ＢＢ抗体」、「４－１ＢＢ作用抗体」、「抗４－１ＢＢモノクローナル抗体」、「α４－１ＢＢ」または「抗４－１ＢＢ抗体」とは、４－１ＢＢ受容体（たとえばヒト４－１ＢＢ受容体）と結合することができる、本明細書中に定義した抗体を意味する。

用語「４－１ＢＢ」および「４－１ＢＢ受容体」は本出願中において互換性があるように使用され、任意の形態の４－１ＢＢ受容体、ならびに、４－１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種相同体をいう。したがって、本明細書中に定義および開示した結合分子は、ヒト以外の種由来の４－１ＢＢとも結合し得る。他の事例では、結合分子はヒトＯＸ４－１ＢＢに対して完全に特異的であってよく、種または他の種類の交差反応性を示さなくてよい。ヒト４－１ＢＢへの具体的な言及などによってそうでないと示さない限りは、４－１ＢＢは、４－１ＢＢのネイティブ配列のすべての哺乳動物種、たとえば、ヒト、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、およびウシ科動物を含む。１つの例示的なヒト４－１ＢＢは２５５個のアミノ酸タンパク質である（受託番号ＮＭ＿００１５６１、ＮＰ＿００１５５２）。

４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて、細胞外ドメイン（１６９個のアミノ酸）、膜貫通領域（２７個のアミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２個のアミノ酸）を含む（Cheuk ATC et al., 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215-226）。受容体は、単量体および二量体の形態で細胞表面上に発現され、これらは４－１ＢＢリガンドと三量体化してシグナル伝達する。

ヒト４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて、細胞外ドメイン（１６９個のアミノ酸）、膜貫通領域（２７個のアミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２個のアミノ酸）を含む（Cheuk ATC et al., Cancer Gene Therapy 2004, 11: 215-226）。受容体は、単量体および二量体の形態で細胞表面上に発現され、これは４－１ＢＢリガンドと三量体化してシグナル伝達する。

ヒト４－１ＢＢと結合し、本発明の処置方法、医薬品、および使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許第８，３３７，８５０号明細書および米国特許第２０１３００７８２４０号明細書に記載されている。一部の実施形態では、本明細書中に開示した処置、方法、医薬品、および使用において有用な抗４－１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号６４および配列番号６５に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、完全にヒト化されたＩｇＧ－２作用モノクローナル抗体である。

以下の表７は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的な抗４－１ＢＢモノクローナル抗体配列を提供する。

ＶＩＩ．方法、使用、および医薬品
一般方法
分子生物学における標準方法は、Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual、Sambrook and Russell Molecular Cloning, 3rd ed., 2001、Wu, Recombinant DNA, Vol. 217に記載されている。標準方法は、細菌細胞中におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母中におけるクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、ならびに生物情報学（第４巻）を記載しているAusbel, et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, 2001中でも見られる。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含めたタンパク質精製方法が記載されている（Coligan, et al., Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, 2000, John Wiley and Sons, Inc., New York）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、およびタンパク質のグリコシル化が記載されている（たとえば、Coligan, et al., Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, 2000、Ausubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, 2001, pp. 16.0.5-16.22.17、Sigma-Aldrich, Co. Products for Life Science Research, 2001, pp. 45-89、Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, pp. 384-391）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の生成、精製、および断片化が記載されている（Coligan, et al., Current Protocols in Immunology, Vol. 1, 2001、Harlow and Lane, Using Antibodies, 1999）。リガンド／受容体の相互作用を特徴づけるための標準技法が利用可能である（たとえばColigan, et al., Current Protocols in Immunology, Vol. 4, 2001）。

モノクローナル、ポリクローナル、およびヒト化抗体を調製することができる（たとえば、Sheperd and Dean (eds.) Monoclonal Antibodies, 2000、Kontermann and Dubel (eds.) Antibody Engineering, 2001、Harlow and Lane, Antibodies A Laboratory Manual, 1988, pp. 139-243、Carpenter, et al., Non-Fc receptor-binding humanized anti-CD3 antibodies induce apoptosis of activated human T cells, J. Immunol. 2000, 165:6205、He, et al., Humanization and pharmacokinetics of a monoclonal antibody with specificity for both E- and P-selectin,J. Immunol. 1998, 160:1029、Tang et al., Use of a peptide mimotope to guide the humanization of MRK-16, an anti-P-glycoprotein monoclonal antibody, J. Biol. Chem. 1999, 274:27371-27378、Baca et al., Antibody humanization using monovalent phage display, J. Biol. Chem. 1997, 272:10678-10684、Chothia et al., Conformations of immunoglobulin hypervariable regions, Nature 1989, 342:877-883、Foote and Winter Antibody framework residues affecting the conformation of the hypervariable loops, J. Mol. Biol. 1992, 224:487-499、米国特許第６，３２９，５１１号明細書）。

ヒト化の代替方法は、ファージ上に表示されるヒト抗体ライブラリまたはトランスジェニックマウス中におけるヒト抗体ライブラリを使用することである（Vaughan et al., Human antibodies with sub-nanomolar affinities isolated from a large non-immunized phage display library, Nature Biotechnol. 1996, 14:309-314、Barbas , Synthetic human antibodies, Nature Medicine 1995, 1:837-839、Mendez et al., Functional transplant of megabase human immunoglobulin loci recapitulates human antibody response in mice, Nature Genetics 1997, 15:146-156、Hoogenboom and Chames, Natural and designer binding sites made by phage display technology, Immunol. Today 2000, 21:371-377、Barbas et al., Phage Display: A Laboratory Manual, 2001、Kay et al., Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, 1996、de Bruin et al., Selection of high-affinity phage antibodies from phage display libraries, Nature Biotechnol. 1999, 17:397-399）。

抗原の精製は抗体の作製に必要ない。動物を、目的の抗原を保有する細胞で免疫化することができる。その後、脾細胞を免疫化した動物から単離することができ、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを生じさせることができる（たとえば、Meyaard, L., et. al., LAIR-1, a novel inhibitory receptor expressed on human mononuclear leukocytes, Immunity 1997, 7:283-290、Wright et al., Inhibition of chicken adipocyte differentiation by in vitro exposure to monoclonal antibodies against embryonic chicken adipocyte plasma membranes, Immunity 2000, 13:233-242、Preston, et al., The leukocyte/neuron cell surface antigen OX2 binds to a ligand on macrophages,) Eur. J. Immunol. 1997, 27:1911-1918、Kaithamana et al., Induction of experimental autoimmune Graves' disease in BALB/c mice, J. Immunol. 1999, 163:5157-5164）。

抗体は、たとえば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲーションさせることができる。抗体は、治療、診断、キット、または他の目的に有用であり、たとえば、色素、放射性同位元素、酵素、または金属、たとえばコロイド金とカップリングさせた抗体が含まれる（たとえば、Le Doussal et al., Enhanced in vivo targeting of an asymmetric bivalent hapten to double-antigen-positive mouse B cells with monoclonal antibody conjugate cocktails, J. Immunol. 1991, 146:169-175、Gibellini et al., Extracellular HIV-1 Tat protein induces the rapid Ser133 phosphorylation and activation of CREB transcription factor in both Jurkat lymphoblastoid T cells and primary... , J. Immunol. 1998160:3891-3898、Hsing and Bishop, Requirement for nuclear factor-κB activation by a distinct subset of CD40-mediated effector functions in B lymphocytes, J. Immunol. 1999, 162:2804-2811、Everts et al., Selective intracellular delivery of dexamethasone into activated endothelial cells using an E-selectin-directed immunoconjugate, J. Immunol. 2002, 168:883-889）。

蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を含めたフローサイトメトリーの方法が利用可能である（たとえば、Owens, et al., Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, 1994、Givan Flow Cytometry, 2nd ed.; 2001、Shapiro, Practical Flow Cytometry, 2003）。たとえば診断試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブを含めた核酸、ポリペプチド、および抗体を修飾するために適した蛍光試薬が利用可能である（Molecular Probes, Catalogue, 2003; Sigma-Aldrich, Catalogue, 2003。

免疫系の組織学の標準方法が記載されている（たとえば、Muller-Harmelink (ed.), Human Thymus: Histopathology and Pathology, 1986、Hiatt, et al., Color Atlas of Histology, 2000、Louis, et al., Basic Histology: Text and Atlas, 2002。

たとえば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質の折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（たとえば、ＧｅｎＢａｎｋ、ＶｅｃｔｏｒＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、メリーランド州Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、ＧＣＧＷｉｓｃｏｎｓｉｎＰａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ＳａｎＤｉｅｇｏ）、ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃＣｏｒｐ．、ネバダ州ＣｒｙｓｔａｌＢａｙ）、Menne, et al., A comparison of signal sequence prediction methods using a test set of signal peptides, Bioinformatics 2000, 16: 741-742、Menne,K.M.L., et. al. A comparisonof signal sequence prediction methods using a test set of signal peptides, Bioinformatics 2000, 16, 741-742、Wren, et al., SIGNAL-sequence information and GeNomic AnaLysisComput. Methods Programs Biomed. 2002, 68:177-181、von Heijne, Patterns of amino acids near signal-sequence cleavage sites, Eur. J. Biochem. 1983, 133:17-21、von Heijne, A new method for predicting signal sequence cleavage sites, Nucleic Acids Res. 1986, 14:4683-4690）。

治療方法および使用
本発明は、本明細書中に記載の組合せを、任意選択で他の治療剤または対症剤とさらに組み合わせて対象に投与することを含む、治療方法および使用をさらに提供する。

本発明の一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。

１つのそのような実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、対象に、所定量の：ａ．ＯＸ４０アゴニスト、ｂ．４－１ＢＢアゴニスト、またはｃ．ＯＸ４０アゴニストおよび４－１ＢＢアゴニストを投与することをさらに含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量である、方法に関する。前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である。前述したもののそれぞれのさらなる実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは抗４－ＢＢ抗体である。

一部の実施形態では、処置は、処置の休止後に個体において持続的応答をもたらす。本発明の方法は、がんの処置のために腫瘍免疫原性を増加させるなど、免疫原性の増強が所望される状態の処置において使用が見つかり得る。したがって、様々ながんを処置し得る、またはその進行を遅延させ得る。

一部の実施形態では、個体は、１つまたは複数のＰＤ－１軸結合アンタゴニストに対して耐性である（耐性であることが実証されている）がんを有する。一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストに対する耐性は、がんの再発または不応性のがんを含む。再発とは、元の部位または新しい部位における、処置の後のがんの再出現をいい得る。一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストに対する耐性としては、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた処置中のがんの進行を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストに対する耐性は、処置に対して応答しないがんを含む。がんは、処置の始めに耐性であり得るか、または処置中に耐性となり得る。一部の実施形態では、がんは初期または後期のものである。

一実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。一部のそのような実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－１結合アンタゴニストを含む。前述したもののそれぞれのさらなる実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。具体的な実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合を阻害する。別の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との結合を阻害する。さらなる実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方との結合を阻害する。具体的な実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。追加の実施形態では、本発明は、ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体であることを提供する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ１１０６）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ＲＮ８８８、ｍＡｂ１５、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＢＧＢ－１０８、もしくはＡＧＥＮ－２０３４、またはその組合せである。

前述したもののそれぞれのさらなる実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合を阻害する。追加の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との結合を阻害する。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１およびＢ７－１の両方との結合を阻害する。

具体的な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－７１４、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、もしくは、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８３を有する発現ベクターによって生成したＶＨ領域を含み、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８２を有する発現ベクターによって生成したＶＬ領域を有する抗体、またはその組合せである。

本発明の一態様では、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、三量体ＯＸ４０Ｌ－Ｆｃタンパク質、もしくはＯＸ４０イムノアドヘシン、またはその組合せである。一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体はヒトＯＸ４０と結合する。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、本明細書中に開示したうちの任意の１つである。前述したもののそれぞれの特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。１つのそのような実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、もしくはＧＳＫ３１７４９９８、またはその組合せである。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全長ヒトＩｇＧ－１抗体である。特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である。

さらに別の態様では、４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。一部の実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。特定の実施形態では、４－１ＢＢアゴニストは、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、１Ｄ８、３Ｅｌｏｒ、４Ｂ４、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７、ＢＢＫ２、１４５５０１、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞系によって産生される抗体、５Ｆ４、Ｃ６５－４８５、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）、２０Ｈ４．９－ＩｇＧ－１（ＢＭＳ－６６３０３１）、４Ｅ９、ＢＭＳ－５５４２７１、ＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３、ＢＭＳ－４６９４９７、３Ｅｌ、５３Ａ２、または３Ｂ８である。

一態様では、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＯＸ４０、および／または４－１ＢＢに対する抗体は、多特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）内に取り込まれていてもよい。一部のそのような実施形態では、二重特異性抗体は第１の抗体可変ドメインおよび第２の抗体可変ドメインを含み、第１の抗体可変ドメインは、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原と特異的に結合することによってヒト免疫エフェクター細胞の活性を動員することができ、第２の抗体可変ドメインは、本明細書中に提供する標的抗原と特異的に結合することができる。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は免疫学的に不活性なＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。

一部の実施形態では、本明細書中に提供する二重特異性抗体は、同じ標的細胞上の２つの異なる標的抗原（たとえば、同じ腫瘍細胞上の２つの異なる抗原）と結合する。そのような抗体は、たとえば、目的の標的細胞（たとえば、２つの特定の目的の腫瘍関連抗原を発現する腫瘍細胞）に対して増加した特異性を有するために有利であり得る。たとえば、一部の実施形態では、本明細書中に提供する二重特異性抗体は、第１の抗体可変ドメインおよび第２の抗体可変ドメインを含み、第１の抗体可変ドメインは本明細書中に提供する第１の標的抗原と特異的に結合することができ、第２の抗体可変ドメインは本明細書中に提供する第２の標的抗原と特異的に結合することができる。一部の実施形態では、第１の標的抗原はＰＤ－Ｌ１であり、第２の標的抗原はＣＤ４７である。ヒトＰＤ－Ｌ１と結合し、二重特異性抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＣＤ４７抗体において使用し得るｍＡｂの例としては、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１０／０８９４１１号パンフレット、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレット、国際公開第２０１０／０３６９５９号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット、ならびに米国特許第８，５５２，１５４号明細書、第８７７９，１０８号明細書、および第８，３８３，７９６号明細書に記載の抗体が挙げられる。ＣＤ４７と結合し、二重特異性抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＣＤ４７抗体において使用し得るｍＡｂの例としては、抗ＣＤ４７抗体Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（ＦｏｒｔｙＳｅｖｅｎＩｎｃ．）、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳＲＦ２３１、およびＢ６Ｈ１２が挙げられる。

二重特異性抗体を作製する方法は当分野で知られている（e.g.,c）。従来、二重特異性抗体の組換え産生は、２本の重鎖が異なる特異性を有する、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の同時発現に基づいていた（Millstein and Cuello, Hybrid hybridomas and their use in immunohistochemistry, Nature 1983, 305, 537-539）。

本発明の一態様では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

別の態様では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

一態様では、本発明は、対象においてがんを処置する方法であって、対象に本発明の組合せ療法を投与することを含む、方法を提供する。一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤および所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。一部のそのような実施形態では、対象はヒトである。

一部の実施形態では、本方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＯＸ４０抗体と組み合わせた、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗４－１ＢＢ抗体と組み合わせた、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＯＸ４０抗体、および抗４－１ＢＢ抗体と組み合わせた、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブと組み合わせた、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブと組み合わせた、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブおよび抗ＯＸ４０抗体と組み合わせた、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブおよび抗ＯＸ４０抗体と組み合わせた、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブおよびウトミルマブと組み合わせた、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブおよびウトミルマブと組み合わせた、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブ、抗ＯＸ４０抗体、およびウトミルマブと組み合わせた、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、本方法は、アベルマブ、抗ＯＸ４０抗体、およびウトミルマブと組み合わせた、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

一部の実施形態では、組合せ療法中のＯＸ４０アゴニストは、配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに、配列番号５１、配列番号５２、および配列番号５３に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＯＸ４０抗体を含む。

本明細書中に記載の態様のそれぞれの具体的な実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号４８に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号４９に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号５０に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、ならびに／または、配列番号５１に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号５２に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、および配列番号５３に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

本明細書中に記載の態様のそれぞれの具体的な実施形態では、抗ＯＸ４０抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号５４および配列番号５５を含む。

一部の実施形態では、組合せ療法中の４－１ＢＢアゴニストは、配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３を含むＶＨ、ならびに、配列番号６１、配列番号６２、および配列番号６３に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶＬを含む抗４－１ＢＢモノクローナル抗体を含む。

本明細書中に記載の態様のそれぞれの具体的な実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、配列番号５８に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号５９に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号６０に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、ならびに／または、配列番号６１に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号６２に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、および配列番号６３に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

一部の具体的な実施形態では、組合せ療法中の４－１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番号６４および配列番号６５に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬを含む、抗４－１ＢＢモノクローナル抗体を含む。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。さらに別の実施形態では、がんは血液がんである。

さらなる実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、がんが、脳腫瘍、頭部／頸部がん（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺がん（扁平細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳がん、骨がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃がん、膵がん、食道がん、子宮頸がん、肉腫、皮膚がん（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－変異がんからなる群から選択される、方法に関する。

一部の実施形態では、方法は追加の治療をさらに含み得る。追加の治療は、放射線療法、手術（たとえば乳腺腫瘍摘出術および乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、光線療法、または前述したものの組合せであり得る。追加の治療は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であり得る。一部の実施形態では、追加の治療は、低分子酵素阻害剤または抗転移剤の投与である。一部の実施形態では、追加の治療は、副作用制限剤（たとえば、制吐剤などの、処置の副作用の発生率および／または重篤度を軽減することを意図する薬剤）の投与である。一部の実施形態では、追加の治療は放射線療法である。一部の実施形態では、追加の治療は手術である。一部の実施形態では、追加の治療は放射線療法および手術の組合せである。

ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストは、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。

有効量のＣＤＫ阻害剤およびＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ならびに／または４－１ＢＢアゴニストは、疾患を防止または処置するために投与し得る。ＣＤＫ阻害剤およびＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ならびに／または４－１ＢＢアゴニストの適切な投薬量は、処置する疾患の種類、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストの種類、疾患の重篤度および経過、対象の臨床状態、対象の病歴および処置に対する応答、ならびに担当医の裁量に基づいて決定し得る。

上述し、本明細書中に記載の方法、使用、組成物、およびキットの一部の実施形態では、処置は、対象においてがんを処置するまたはその進行を遅延させるための化学療法剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストを用いた組合せ処置の前に化学療法剤で処置されている。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストの組合せを用いて処置した対象は、化学療法剤の処置に対して不応性である。本出願全体にわたって記載されている方法、使用、組成物、およびキットの一部の実施形態は、がんを処置するまたはその進行遅延させるための化学療法剤を投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、本発明の組合せ療法は、ＣＤＫ阻害剤をＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて、ならびに任意選択でＯＸ４０アゴニスト（たとえば抗ヒトＯＸ４０抗体）および／または４－１ＢＢアゴニスト（抗ヒト４－１ＢＢ抗体）とさらに組み合わせて投与することを含む。本明細書中に提供する方法では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストのそれぞれは、当分野で知られている任意の適切な様式で投与し得る。一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤およびＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同時にまたはいずれかの順序で逐次的に投与する。さらなる実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、およびＯＸ４０アゴニストは、同時にまたは任意の順序で逐次的に投与する。さらなる実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは、同時にまたは任意の順序で逐次的に投与する。

追加の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは、同時にまたは任意の順序で逐次的に投与する。さらに別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは、同時にまたは任意の順序で逐次的に投与する。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１結合アンタゴニストとＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、ａ．ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは同じ組成物中にある、ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＯＸ４０アゴニストは同じ組成物中にある、ｃ．ＰＤ－１結合アンタゴニストおよび４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある、ｄ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストおよびＯＸ４０アゴニストは同じ組成物中にある、ｅ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストおよび４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある、ｆ．ＯＸ４０アゴニストおよび４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある、ｇ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストおよびＯＸ４０アゴニストは同じ組成物中にある、ｈ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある、ｉ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある、ｊ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある、またはｋ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストは同じ組成物中にある。

ＶＩＩＩ．剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成し得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、もしくは輸液を含む）、外用、および直腸投与が挙げられる。

当業者は、それだけには限定されないが、疾患の進行の度合、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与する化合物、投与の時間および経路、がんの性質および進行、必要とする処置、ならびに個体が服用している他の与薬を含めた様々な要因を考慮して、患者に投与するための本発明の組合せ中で使用するそれぞれの化合物の適切な量、用量、または投薬量を決定することができるであろう。

一部の実施形態では、本明細書中の薬剤および組合せの投与方法としては、経口、静脈内、筋肉内、皮下、外用、経皮、腹腔内、眼窩内、移植による、吸入による、くも膜下腔内、脳室内、または鼻腔内の投与が挙げられ得る。

至適な所望の応答を提供するために投薬レジメンを調節し得る。たとえば、単一ボーラスを投与し得る、いくつかの分割用量を時間をかけて投与し得る、または、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下もしくは増加させ得る。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形で配合することが特に有利である。本明細書中で使用する単位剤形とは、処置する対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位をいい、それぞれの単位は、所要の薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された、事前に決定された量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）化学療法剤のユニークな特徴および達成する具体的な治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体における感度の処置のための、そのような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって指示され、それに直接依存する。

したがって、当業者は、本明細書中に提供する開示に基づいて、用量および投薬レジメンが治療分野において周知の方法に従って調節されることを理解されるであろう。すなわち、最大耐用用量を容易に確立することができ、検出可能な治療上の利点を患者に提供する有効量も決定し得る。検出可能な治療上の利点を患者に提供するための、それぞれの薬剤を投与するための時間的な要件も決定することができる。したがって、ある特定の用量および投与レジメンを本明細書中に例示するが、これらの例は、いかなる様式でも、本発明の実施において患者に提供し得る用量および投与レジメンを制限しない。

本明細書中に記載の組合せ療法では、薬剤はその認可されている投薬量で投与し得る。処置は、臨床上の利点が観察されている限り、または許容されない毒性もしくは疾患進行が起こるまで継続する。それにもかかわらず、ある特定の実施形態では、本発明の組合せ療法は、投与した治療剤のより低い投薬量を有利に利用し、それによって、様々な単独療法に関連する、可能性のある毒性または合併症を回避し得る。たとえば、投与する薬剤の投薬量は認可されている投薬量よりも有意に低く、たとえば、治療的投薬量以下のＣＤＫ２／４／６阻害剤を、治療的投薬量以下のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与する。当業者には、本発明の薬剤を組合せ療法の一部として使用する場合、薬剤を単独で対象に投与する場合よりも低い薬剤の投薬量が望ましい場合があり、相乗的な治療効果が組合せ療法の使用によって達成される場合があり、立ち代ってこれが、所望の治療効果を達成するためにより低い薬剤の用量の使用を可能にすることが理解されよう。

一実施形態では、投薬量はより低いものであってよく、また、より低い頻度で適用してもよく、これにより、副作用の発生率または重篤度が減少し得る。これは、処置する対象の所望および要求に従うものである。

がんの処置において合わせて治療上有効であり得る量を含む医薬組成物を提供することが、本発明の目的の１つである。この組成物中において、２つ以上の化合物は、１つの合わせた単位剤形または２つの別々の単位剤形中で、一緒に、１つずつ、または別々に投与し得る。

単位剤形はまた、固定の組合せであってもよい。投薬量の値は緩和させる状態の種類および重篤度に伴って変動する場合があり、単一または複数の用量を含み得ることに注意されたい。また、任意の特定の対象について、個々のニーズおよび組成物を投与するまたは投与を管理する人の専門家判断に従って具体的な投薬レジメンを時間とともに調節するべきであること、ならびに本明細書中に記載の投薬量の範囲は例示的のみのものであり、特許請求した組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことをさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学または薬力学的なパラメータに基づいて調節してよく、これは毒性効果および／または実験室での値などの臨床効果を含み得る。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内の用量の段階的増大を包含する。化学療法剤の投与のために適切な投薬量およびレジメンを決定することは関連分野において周知であり、本明細書中に開示した教示が提供されれば、当業者によって、包含されると理解されるであろう。

投与する本発明の薬剤の量は、処置する対象、障害または状態の重篤度、投与の速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存する。

有効量のＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－ＢＢアゴニストは、疾患を防止または処置するために投与し得る。ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－ＢＢアゴニスト（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）の適切な投薬量は、処置する疾患の種類、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－ＢＢアゴニストの種類、疾患の重篤度および経過、対象の臨床状態、対象の病歴および処置に対する応答、ならびに担当医の裁量に基づいて決定し得る。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえば抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＯＸ４０アゴニスト（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、および／または４－ＢＢアゴニスト（たとえば抗ヒト４－１ＢＢ作用抗体）を用いた組合せ処置は相乗的であり、組合せ中のＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－ＢＢアゴニストの有効な用量は、単一の薬剤としてのＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストのそれぞれの有効な用量と比較して低下している。

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ）の単位用量は、フラット用量として、すなわち、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または患者に特異的な用量として、すなわち、ｍｇ／ｋｇ（ｍｇの治療剤／ｋｇの体重）もしくはｍｇ／ｍ^２（ミリグラムの量／平方メートルの体表面積）で表現し得る。

一般命題として、ヒトに投与する抗体の治療上有効な量は、１回または複数回の投与かにかかわらず、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇの患者体重の範囲であろう。一部の実施形態では、使用する抗体は、たとえば１日１回投与する約０．０１～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗体は１５ｍｇ／ｋｇで投与する。しかし、他の投薬レジメンが有用であり得る。たとえば、一部の実施形態では、本明細書中に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日サイクルの１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇの用量でヒトに投与する。用量は、輸液など、単一用量としてまたは複数用量（たとえば２もしくは３回用量）として投与し得る。組合せ処置中で投与する抗体の用量は、単一処置と比較して低下していてよい。この治療の進行は慣用技術によって容易にモニタリングされる。

組合せ療法中のＰＤ－１軸結合アンタゴニストとして抗体、抗体断片、または融合可溶性受容体を用いる一部の実施形態では、抗体を、処置過程の全体にわたって、約０．５、１、２、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇの用量、約７日間（±２日間）または１４日間（±２日間）または約２１日間（±２日間）または約３０日間（±２日間）の間隔で投与することを含み得る。交互に、組合せ療法中のＰＤ－１軸結合アンタゴニストとして抗体、抗体断片、または融合可溶性受容体を用いる一部の実施形態では、投薬レジメンは、抗体を、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者内用量を段階的に増大させて投与することを含むであろう。他の段階的増大用量の実施形態では、用量間の間隔を、第１と第２の用量の間は約３０日間（±２日間）、第２と第３の用量の間は約１４日間（±２日間）など、進行的に短縮させる。ある特定の実施形態では、第２の用量に続く用量では、投薬間隔は約１４日間（±２日間）となる。ある特定の実施形態では、第２の用量に続く用量では、投薬間隔は約７日間（±２日間）となる。

ある特定の実施形態では、対象に、本明細書中に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニストのうちの任意のものを含む医薬品の静脈内（ＩＶ）輸液を投与する。

本発明の一実施形態では、組合せ療法中のＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内または液体剤形で、１ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、１０ｍｇのＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、および１０ｍｇのＱ３Ｗのうちの任意の１つからなる群から選択される用量で投与する、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）である。

一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、３週間毎の２ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇまで）の用量で投与する。一部の実施形態では、アベルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６０分間かける静脈輸液として、２週間毎に投与する。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせたＰＤ－１軸結合アンタゴニストの至適用量は、これらの薬剤のうちの一方または両方の用量の段階的増大によって同定し得る。ＣＤＫ阻害剤は、経口（ＰＯ）で、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）のどちらかで、食べ物ありまたはなしで、連続的または断続的なスケジュールで、ＣＤＫ阻害剤の導入の場合以外は第１サイクルの１日目に開始して、投与し得る。アベルマブなどのＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３０分から１時間の静脈内（ＩＶ）輸液として、２週間毎（Ｑ２Ｗ）、３週間毎（Ｑ３Ｗ）、または用量減少の場合は４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、ＣＤＫ阻害剤の導入の場合以外は第１サイクルの１日目に開始して、投与し得る。ＣＤＫ阻害剤投与の日に、ＣＤＫ阻害剤はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与の前または後に与え得る。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇで、ＢＩＤまたはＱＤのスケジュールで投与することができ、これは、連続的にまたは３週間のオン：１週間のオフ（３：１）もしくは２週間のオン：１週間のオフ（２：１）のスケジュールなどの断続的な投薬スケジュールで投与してよく、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの開始用量で、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗの投薬間隔で投与する。

一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで、３週間の導入期間の間投与し、その後、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、導入期間後に、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗまたは２００ｍｇのＱ３Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００、または１２５ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＲＮ８８８は、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで、３週間の導入期間の間投与し、その後、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、導入期間後に、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗまたは２００ｍｇのＱ３Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＲＮ８８８は、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗの開始用量で投与する。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのＢＩＤまたはＱＤで投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与する。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。他のそのような実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩である。具体的な実施形態では、アベルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６０分間かける静脈輸液として、２週間毎に、疾患の進行または許容されない毒性まで、本明細書中に記載の薬剤と組み合わせて投与する。

具体的な実施形態では、ペンブロリズマブは、３０分間かける静脈輸液として投与する２００ｍｇの用量で、３週間毎に、疾患の進行もしくは許容されない毒性まで、または疾患進行のない患者においては２４カ月まで、投与する。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ阻害剤とＰＤ－１軸結合アンタゴニストとの組合せ投与の直前に、単一薬剤のＣＤＫ阻害剤の３週間の導入期間を用いて処置する。

一部の実施形態では、患者は、ＣＤＫ阻害剤とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストとの組合せ投与の直前に、単一薬剤のＣＤＫ阻害剤の３週間の導入期間を用いて処置する。

一部の実施形態では、処置サイクルは組合せ処置の１日目に始まり、３週間続く。そのような実施形態では、組合せ療法は、好ましくは、少なくとも１８週間（６サイクルの処置）、より好ましくは少なくとも２４週間（８サイクルの処置）、さらにより好ましくは少なくとも患者がＣＲを達成した後２週間の間投与する。

本明細書中に記載の組合せ療法の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、約１、２、３、４、５、または６週間毎に、ａ）約０．１、０．５、１、２、４、５、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００ｍｇからなる群から選択される固定用量／対象、またはｂ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与し、４－１ＢＢアゴニストは、約１、２、３、４、５、または６週間毎に、ａ）約０．１、０．５、１、２、４、５、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００ｍｇからなる群から選択される固定用量／対象、またはｂ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与する。

具体的な実施形態では、抗４－１ＢＢモノクローナル抗体は、１ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、１０ｍｇのＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、および１０ｍｇのＱ３Ｗからなる群から選択される用量で投与する。一部の他の実施形態では、抗４－１ＢＢモノクローナル抗体は液体医薬品として投与し、選択された用量の医薬品を、約６０分間の期間にわたるＩＶ輸液によって投与する。

一部の実施形態では、抗４－１ＢＢモノクローナル抗体は約０．６ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗの開始用量で投与し、アベルマブは１０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗの開始用量で投与し、開始用量の組合せが対象によって耐用されない場合は、アベルマブの用量を５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗまで減らす、および／または抗４－１ＢＢモノクローナル抗体の用量を０．３ｍｇ／ｋｇのＱ４Ｗまで減らす。

有効用量のＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容できるその塩は、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇの体重／日、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、単一または分割用量である。たとえば、７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０１～約７ｇ／日、好ましくは約０．０２～約２．５ｇ／日の量となる。一部の例では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルが十二分であり得る一方で、他の事例では、有害な副作用を引き起こすこともなく、さらにより大きな用量を用い得る（ただし、そのようなより大きな用量は、１日を通して投与するためにいくつかの小用量へとまず分割されている）。

一部の実施形態では、対象がより低い総用量のＣＤＫ阻害剤での組合せ処置を耐用した場合は、ＣＤＫ阻害剤の用量を２５０ｍｇのＢＩＤの最大容量まで増加させる。

一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容できるその塩は、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ～約１２５ｍｇ／日の１日１回投薬量で投与する。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容できるその塩は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の１日１回投薬量で投与する。この用量は小用量へと再分割されていてもよく、たとえば、１５０ｍｇ／日の投薬量を７５ｍｇの用量として１日２回投薬することができる。

ＣＤＫ阻害剤（たとえばＰＦ－０６８７３６００またはパルボシクリブ）の単位用量は、フラット用量として、すなわち、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇなど、または対象に特異的な用量、すなわち、ｍｇ／ｋｇ（ｍｇの治療剤／ｋｇの体重）もしくはｍｇ／ｍ^２（ミリグラムの量／平方メートルの体表面積）で表現し得る。

一部の実施形態は、ＣＤＫ阻害剤を、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または２５０ｍｇより多くの用量で投与することを含んでいてよく、この量を、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、または何らかの他の投薬スケジュールで投与することができる。

投与もしくは投薬レジメンの反復、または投与もしくは投薬レジメンの調節を必要に応じて実施して、所望の処置を達成し得る。本明細書中で使用する「連続的な投薬スケジュール」は、用量の中断のない投与または投薬レジメン、たとえば休みの日のない処置である。処置サイクル間に用量の中断のない、２１または２８日間の処置サイクルの反復が、連続的な投薬スケジュールの一例である。一実施形態では、本発明の組合せの化合物は連続的な投薬スケジュールで投与することができる。他の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、３：１または２：１のスケジュールなどの断続的な投薬スケジュールで投与する。

一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤または薬学的に許容できるその塩である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤または薬学的に許容できるその塩である。具体的な実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）－ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約５ｍｇ～約１２５ｍｇを１日１回、約５ｍｇ～約１００ｍｇを１日１回、５ｍｇ～約７５ｍｇを１日１回、または約５ｍｇ～約５０ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。推奨される開始用量または標準の臨床用量である一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１２５ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準の臨床用量で投与する。一実施形態では、非標準の臨床用量は、低用量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。たとえば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇを１日１回、約７５ｍｇを１日１回、または約５０ｍｇを１日１回の用量で投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約７５ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇの用量で１日１回投与する。本明細書中に提供する投薬量は、パルボシクリブの遊離塩基形態の用量をいう、または投与したパルボシクリブの塩形態の遊離塩基当量として計算する。たとえば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇなどのパルボシクリブの投薬量または量は、遊離塩基当量をいう。この投薬レジメンを調節して至適の治療反応を提供し得る。たとえば、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下もしくは増加させ得る。

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約５ｍｇ～約１２５ｍｇを１日１回、約５ｍｇ～約１００ｍｇを１日１回、約５ｍｇ～約７５ｍｇを１日１回、または約５ｍｇ～約５０ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、非標準の臨床用量で投与する。一実施形態では、非標準の臨床用量は、低用量のＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩である。たとえば、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇを１日１回、約７５ｍｇを１日１回、約５０ｍｇを１日１回、約３０ｍｇを１日１回、約２５ｍｇを１日１回、約１５ｍｇを１日１回、または約１０ｍｇを１日１回の用量で投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約３０ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約２５ｍｇの用量で１日１回投与する。本明細書中に提供する投薬量は、投与したＰＦ－０６８７３６００塩形態の遊離塩基当量として計算した、ＰＦ－０６８７３６００の遊離塩基形態または薬学的に許容できるその塩の用量をいう。たとえば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、１５ｍｇ、または１０ｍｇなどのＰＦ－０６８７３６００の投薬量または量は、遊離塩基当量をいう。この投薬レジメンを調節して至適の治療反応を提供し得る。たとえば、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下もしくは増加させ得る。

本発明の方法の実施は、様々な投与または投薬レジメンを通じて達成し得る。本発明の組合せの投与は、組合せの個々の薬剤の、単一配合物または単位剤形中での投与を含む。本発明の組合せの投与は、組合せの個々の薬剤の、同時発生的にまたは別々かつ任意の順序での投与をさらに含む。一部の実施形態では、組合せの個々の薬剤は、別々にまたは固定の組合せとして投与し得る。一実施形態では、組合せの個々の薬剤は、任意の適切な経路によって連続的に投与し得る。たとえば、本発明によるがんを処置する方法は、（ｉ）遊離または薬学的に許容できる塩形態での第１の薬剤（ａ）の投与、および（ｉｉ）遊離または薬学的に許容できる塩形態での薬剤（ｂ）の投与を、同時にまたは任意の順序で連続して含んでいてよく、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量である、好ましくは相乗的に有効な量である、たとえば、本明細書中に記載の量に対応する１日１回または断続的な投薬量である。本発明の組合せの個々の薬剤は、別々に、治療の経過中の異なる時点で、または同時発生的に分割形態もしくは単一組合せ形態で投与し得る。さらに、用語、投与することとは、ｉｎｖｉｖｏでそのような組合せ薬剤へと変換される、組合せ薬剤のプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時または交互の処置のすべてのそのようなレジメンを包含すると理解されるべきであり、用語「投与すること」はそれに応じて解釈されるべきである。

本発明の組合せの化合物は、断続的に、同時発生的に、または連続的に投与することができる。一実施形態では、本発明の組合せの化合物は、同時発生的投薬レジメンで投与することができる。

がん細胞の所望の低下または減少を達成するために、投与または投薬レジメンの反復を必要に応じて実施し得る。本明細書中で使用する「連続的な投薬スケジュール」は、用量の中断のない投与または投薬レジメン、たとえば休みの日のない処置である。処置サイクル間に用量の中断のない２１または２８日間の処置サイクルの反復が、連続的な投薬スケジュールの一例である。一実施形態では、本発明の組合せの化合物は連続的な投薬スケジュールで投与することができる。一実施形態では、本発明の組合せの化合物は、同時発生的に、連続的な投薬スケジュールで投与することができる。

一態様では、本発明は、相乗的である組合せを提供する。一部のそのような実施形態では、本発明は、以下を含む相乗的な組合せを提供する：ａ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｂ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｃ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、あるいはｄ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）は相乗的である。

別の実施形態では、本発明は、以下を含む相乗的な組合せを提供する：ａ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｂ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｃ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｄ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）は相乗的である、あるいは、ｅ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと（ｖ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、あるいは構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）は相乗的である。

さらに別の実施形態では、本発明は、以下を含む相乗的な組合せを提供する：ａ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｂ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｃ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｄ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）は相乗的である。

さらなる実施形態では、本発明は、以下を含む相乗的な組合せに関する：ａ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｂ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｃ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である、ｄ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストであり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、または構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）は相乗的である、あるいは、ｅ．対象におけるがんの処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと（ｖ）抗４－１ＢＢ抗体であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｖ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）、または構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）と構成成分（ｉｖ）と構成成分（ｖ）は相乗的である。

一実施形態では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニスト、ｂ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニスト、ｃ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストと４－１ＢＢアゴニスト、またはｄ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニストと４－１ＢＢアゴニストを含む組合せを提供する。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ｂ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと４－１ＢＢアゴニスト、ｃ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニスト、ｄ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと４－１ＢＢアゴニスト、またはｅ．パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニストと４－１ＢＢアゴニストを含む組合せを提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニスト、ｂ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニスト、ｃ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストと４－１ＢＢアゴニスト、またはｄ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニストと４－１ＢＢアゴニストを含む組合せを提供する。

一実施形態では、本発明は、対象におけるがんの処置に使用するための、ａ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）－ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ｂ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニスト、ｃ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと４－１ＢＢアゴニスト、ｄ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチル－スルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニストと４－１ＢＢアゴニスト、またはｅ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩とＰＤ－１結合アンタゴニストとＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとＯＸ４０アゴニストと４－１ＢＢアゴニストを含む組合せを提供する。

前述したもののそれぞれの特定の実施形態では、本発明は、ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢアゴニストが抗４－１ＢＢ抗体である、組合せを提供する。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、対象は動物を含むことを意図する。対象の例としては、哺乳動物、たとえば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ、霊長類、ウサギ、およびげっ歯動物（たとえばマウスやラット）、ならびにトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。特定の実施形態では、対象はヒト、たとえば、がんを患っている、患うリスクにある、または潜在的に患う可能性があるヒトである。

前述したもののそれぞれのさらなる実施形態では、がんは固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは血液がんである。前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、がんは、脳腫瘍、頭部／頸部がん（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺がん（扁平細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳がん、骨がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃がん、膵がん、食道がん、子宮頸がん、肉腫、皮膚がん（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ変異がんからなる群から選択される。

ＩＸ．キット
一態様では、本発明は、ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、またはｄ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ならびに、がんの処置のために医薬組成物を投薬するための指示を含むキットを提供する。一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。

本発明の一態様では、ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｄ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、またはｅ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｖ）４－１ＢＢアゴニストと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含むキットを提供する。

一部の実施形態では、キットは、個体においてがんを処置もしくはその進行を遅延させるため、またはがんを有する対象の免疫機能を増強させるために、ＣＤＫ阻害剤を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（たとえば抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＯＸ４０アゴニスト（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、および／または４－ＢＢアゴニスト（たとえば抗ヒト４－１ＢＢ作用抗体）と併せて使用するための指示を含む、添付文書をさらに含む。さらなる実施形態では、本明細書中に記載のＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、および／または４－１ＢＢアゴニストのうちの任意のものをキットに含め得る。

たとえば、一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＤ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。具体的な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。さらに別の具体的な実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢアゴニストは抗４－１ＢＢ抗体である。

一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、および／または４－１ＢＢアゴニストは、同じ容器または別々の容器中にある。適切な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、バッグ、およびシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィンなど）、または金属合金（ステンレス鋼もしくはハステロイなど）等の様々な材料から形成され得る。一部の実施形態では、容器は配合物を保持し、容器上またはそれに関連づけられるラベルは使用の指示を示し得る。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用説明書を有する添付文書を含めた、商業および利用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。一部の実施形態では、キットは、別の薬剤（たとえば、化学療法剤および抗新生物剤）のうちの１つまたは複数をさらに含む。１つまたは複数の薬剤の適切な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、バッグ、およびシリンジが挙げられる。

本明細書は、当業者が本発明を実施可能にするために十分である。示したものおよび本明細書中に記載のものに加えた、本発明の様々な改変は、前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。本明細書中で引用するすべての出版物、特許、および特許出願は、すべての目的のために、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

本発明は以下の実施例を参照することによって、より完全に理解される。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。本明細書中に記載の実施例および実施形態は例示目的のみであり、それに鑑みた様々な改変または変化が当業者に示唆され、本出願の意図および趣旨ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることを理解されたい。

[実施例１]
ＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブはＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＰＤ－Ｌ１ベースの免疫チェックポイント遮断と相乗作用する
概要
パルボシクリブを、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－Ｌ１、４－１ＢＢ、およびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価した。免疫チェックポイント遮断薬と組み合わせたパルボシクリブは有意な腫瘍成長阻害をもたらした（ｐ＝０．００００００１）。

材料および方法
ＭＣ３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養した。すべての細胞を３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持した。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスをＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手した。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植した。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて４つの処置群へとランダム化した。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ、腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＦ－０６８３４６３５）とＩＰ注射によって投与した５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、および、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＦ－０６８３４６３５）とＩＰ注射によって投与した５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せを含んだ。すべての抗体は３回用量として研究の開始後に３日毎に投与した。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、パルボシクリブは０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与した。処置群および用量レジメンの情報を表８に要約する。

腫瘍体積を週に３回測定した。腫瘍体積は二次元のカリパス測定に基づいて計算し、立方ミリメートル体積は式（長さ×幅２）×０．５を使用して計算した。腫瘍体積がこの研究の生存エンドポイントである２０００ｍｍ^３に達した際にマウスを屠殺した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して生存曲線をプロットした。統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ方法を使用して、アルファ＝０．０５を用いて決定した。

結果
処置開始後２７日目に、腫瘍成長の結果は、ＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ単独療法を用いた処置が、ＭＣ３８異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害しなかったことを示す。しかし、アベルマブ＋抗ＯＸ４０抗体＋抗４－１ＢＢ抗体（ｐ＝０．００００００８）と組み合わせたパルボシクリブ処置はコンビナトリアル効果の傾向を示し、腫瘍成長阻害が増加した。これらのデータは、図１中に平均腫瘍体積として要約し、個々の腫瘍体積は図２に示し、絶対値は表９に示す。

結論
パルボシクリブとチェックポイント遮断抗体との組合せは、ＭＣ３８同系腫瘍モデルにおいて、パルボシクリブ単独療法、または抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ４０抗体、およびアベルマブの単独の組合せと比較して、より高い腫瘍成長阻害および有意な生存の改善をもたらした。

[実施例２]
ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６０００）はＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＰＤ－Ｌ１ベースの免疫チェックポイント遮断と相乗作用する
概要
ＰＦ－０６８７３６００を、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－Ｌ１、４－１ＢＢ、およびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価した。免疫チェックポイント遮断薬と組み合わせたＰＦ－０６８７３６００は有意な腫瘍成長阻害をもたらし、最も明白な効果はＰＦ－０６８７３６００と合わせたＰＤ－Ｌ１およびＯＸ４０標的化抗体の組合せであった（ｐ＝０．００００００１）。

材料および方法
ＭＣ３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養した。すべての細胞を３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持した。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスをＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手した。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植した。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて９つの処置群へとランダム化した。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）、腹腔内（ＩＰ）注射によって投与したアベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＦ－０６８３４６３５）１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ注射によって１０ｍｇ／ｋｇで投与したアベルマブと５ｍｇ／ｋｇで投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）との組合せ、ＩＰ注射によって１０ｍｇ／ｋｇで投与した抗ＰＤ－Ｌ１抗体と３ｍｇ／ｋｇで投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と３０ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したＰＦ－０６８７３６００との組合せ、上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＯＸ４０抗体と３０ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したＰＦ－０６８７３６００との組合せ、上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗４－１ＢＢ抗体と３０ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したＰＦ－０６８７３６００との組合せ、ならびに、上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＯＸ４０抗体、および抗４１－ＢＢ抗体と３０ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したＰＦ－０６８７３６００との組合せを含んだ。すべての抗体は、研究の開始後に３日毎に１回の、３回用量として投与した。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、ＰＦ－０６８７３６００は０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与した。処置群および用量レジメンの情報を表１０に要約する。

結果
処置開始後２７日目に、腫瘍成長の結果は、アベルマブまたはＣＤＫ２／４／６阻害剤ＰＦ０６８７３６００の単独療法のどちらかを用いた処置が、ＭＣ３８異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害しなかったことを示す。しかし、アベルマブ（ｐ＝０．０８）、アベルマブ＋抗ＯＸ４０抗体（ｐ＝０．００００００１）、アベルマブ＋抗４－１ＢＢ抗体（ｐ＝０．００００２）、またはアベルマブ＋抗ＯＸ４０抗体＋抗４－１ＢＢ抗体（ｐ＝０．００００００００９）と組み合わせたＰＦ０６８７３６００処置はコンビナトリアル効果の傾向を示し、腫瘍成長阻害が増加した。これらのデータは、図３中に平均腫瘍体積として要約し、個々の腫瘍体積は図４に示し、絶対値は表１１に示す。

結論
ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６００）とチェックポイント遮断抗体との組合せは、ＭＣ３８同系腫瘍モデルにおいて、アベルマブ単独療法、ＰＦ－０６８７３６００単独療法、または抗４－１ＢＢ抗体もしくは抗ＯＸ４０抗体とアベルマブ単独との組合せと比較して、より高い腫瘍成長阻害および有意な生存の改善をもたらした。

[実施例３]
ＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブはＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＯＸ４０／４－１ＢＢ免疫チェックポイントモジュレーターと相乗作用する
概要
パルボシクリブを、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、４－１ＢＢおよびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価する。

材料および方法
ＭＣ３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養する。すべての細胞は、３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持する。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスはＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手する。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植する。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて６つの処置群へとランダム化する。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）、３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０（ＰＦ－０７２０１２５２）との組合せ、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、および経口胃管栄養法による１日２回のＰＦ－０６８７３６００と５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との３日毎の３回用量の組合せを含んだ。すべての抗体は３回用量として、研究の開始後に３日毎に１回で投与する。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、ＰＦ－０６８７３６００は０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与する。処置群および用量レジメンの情報を表１２に要約する。

腫瘍体積を週に３回測定する。腫瘍体積は二次元のカリパス測定に基づいて計算し、立方ミリメートル体積は式（長さ×幅２）×０．５を使用して計算する。腫瘍体積がこの研究の生存エンドポイントである２０００ｍｍ^３に達した際にマウスを屠殺する。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して生存曲線をプロットし、統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ方法を使用して、アルファ＝０．０５を用いて決定する。

[実施例４]
ＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブはＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＰＤ－Ｌ１ベースの免疫チェックポイント遮断と相乗作用する
概要
パルボシクリブを、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－Ｌ１、４－１ＢＢ、およびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価する。

材料および方法
ＭＣ３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養する。すべての細胞は、３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持する。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスはＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手する。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植する。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて８つの処置群へとランダム化する。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の３０１５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ、腹腔内（ＩＰ）注射によって投与したアベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＦ－０６８３４６３５）１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ注射によって１０ｍｇ／ｋｇで投与したアベルマブと５ｍｇ／ｋｇで投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）との組合せ、１０ｍｇ／ｋｇで投与した抗ＰＤ－Ｌ１と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と１５ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したパルボシクリブとの組合せ、上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＯＸ４０抗体と１５ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したパルボシクリブとの組合せ、ならびに上述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗４－１ＢＢ抗体と１５ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口胃管栄養法によって投与したパルボシクリブとの組合せを含む。すべての抗体は、研究の開始後に３日毎の３回用量として投与する。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、パルボシクリブは０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与する。処置群および用量レジメンの情報を表１３に要約する。

腫瘍体積を週に３回測定する。腫瘍体積は二次元のカリパス測定に基づいて計算し、立方ミリメートル体積は式（長さ×幅２）×０．５を使用して計算する。腫瘍体積がこの研究の生存エンドポイントとなる２０００ｍｍ^３に達した際にマウスを屠殺する。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して生存曲線をプロットし、統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ方法を使用して、アルファ＝０．０５を用いて決定する。

[実施例５]
ＣＤＫ４／６阻害剤（ＰＦ－０８０６６５）はＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＰＤ－１ベースの免疫チェックポイント遮断と相乗作用する
概要
パルボシクリブを、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－１、４－１ＢＢ、およびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価する。

材料および方法
アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手したＭＣ３８細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養する。すべての細胞を３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持する。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスはＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手する。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を、雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植する。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて７つの処置群へとランダム化する。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）との組合せ、経口胃管栄養法による１日２回の１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）および３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、経口胃管栄養法による１日２回の１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）および５ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）との組合せ、ならびに経口胃管栄養法による１日２回の１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）、５ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）、および３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せを含む。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、パルボシクリブは０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与する。処置群および用量レジメンの情報を表１４に要約する。

腫瘍体積を週に３回測定する。腫瘍体積は二次元のカリパス測定に基づいて計算し、立方ミリメートル体積は式（長さ×幅２）×０．５を使用して計算する。腫瘍体積がこの研究の生存エンドポイントとして２０００ｍｍ^３に達した際にマウスを屠殺する。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して生存曲線をプロットし、統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ方法を使用して、アルファ＝０．０５を用いて決定する。

[実施例６]
ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６０００）はＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＰＤ－１ベースの免疫チェックポイント遮断と相乗作用する
概要
ＰＦ－０６８７３６００を、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－１、４－１ＢＢ、およびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価する。

材料および方法
アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手したＭＣ３８細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養する。すべての細胞を３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持する。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスはＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手する。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を、雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植する。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて７つの処置群へとランダム化する。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）との組合せ、経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）および３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）および５ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）との組合せ、ならびに経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）と、３日毎に３回用量の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射で投与した抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）、５ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）、および３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せを含む。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、ＰＦ－０６８７３６００は０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与した。処置群および用量レジメンの情報を表１５に要約する。

[実施例７]
ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６０００）は４Ｔ１同系マウス腫瘍モデルにおいてＰＤ－１ベースの免疫チェックポイント遮断と相乗作用する
概要
ＰＦ－０６８７３６００を、４Ｔ１同系マウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－Ｌ１、４－１ＢＢ、およびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価した。免疫チェックポイント遮断薬と組み合わせたＰＦ－０６８７３６００は有意な腫瘍成長阻害をもたらした（ｐ＝０．００００００１）。

材料および方法
４Ｔ１細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養した。すべての細胞を３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持した。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスをＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手した。同系モデルを作製するために、３０，０００個の４Ｔ１腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植した。腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて４つの処置群へとランダム化した。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）、すべてＩＰ注射によって投与した、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体（ＰＦ－０６９３７００４）と５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇの抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、ならびに上記コホートに記載したように投薬したＰＦ－０６８７３６００、抗ＰＤ－１抗体、抗ＯＸ４０抗体、および抗４１－ＢＢ抗体の組合せを含んだ。すべての抗体は、研究の開始後に３日毎に１回の、３回用量として投与した。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、ＰＦ－０６８７３６００は０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与した。処置群および用量レジメンの情報を表１６に要約する。

結果：
処置開始後１８日目に、腫瘍成長の結果はＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ０６８７３６００）単独療法を用いた処置が４Ｔ１異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害したことを示している（ｐ＝０．００００００００００２）。

抗ＰＤ－１抗体＋抗ＯＸ４０抗体＋抗４－１ＢＢ抗体チェックポイント遮断コホートは、有意であるが穏やかな腫瘍成長阻害をもたらした（ｐ＝０．００８）。しかし、ＰＦ－０６８７３６００処置と抗ＰＤ－１抗体＋抗ＯＸ４０抗体＋抗４－１ＢＢ抗体との組合せは、最も有意な腫瘍成長阻害を有する強力なコンビナトリアル効果を示した（ｐ＝０．０００００００００００３）。

これらのデータは、図５中に平均腫瘍体積として要約し、個々の腫瘍体積は図６に示し、絶対値は表１７に示す。

特許出願、特許公開、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含めた、本明細書中で引用するすべての参考文献は、その全体で参考として本明細書中に組み込まれている。前述の発明を例示および実施例によってある程度詳述しているが、本発明の教示に鑑みて、添付の特許請求の範囲の意図または範囲から逸脱せずに特定の変化および改変をそれに行い得ることが、当業者には容易に明らかであろう。

前述の説明および実施例は、本発明の特定の具体的な実施形態を詳述しており、本発明者らによって企図される最良の形態を記載している。しかし、前述したものが文書上ではどれほど詳細に見える場合があっても、本発明を多くの方法で実施してよく、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその任意の均等物に従って解釈されるべきであることを理解されたい。

Claims

がんを処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量であり、前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法。
所定量の：
ａ．ＯＸ４０アゴニスト、
ｂ．４－１ＢＢアゴニスト、または
ｃ．ＯＸ４０アゴニストおよび４－１ＢＢアゴニスト
を、前記対象に組み合わせて投与することをさらに含み、所定量は合わせて、がんの処置に有効な量である、請求項１に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む、請求項１または２に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項４に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ１１０６）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ＲＮ８８８、ｍＡｂ１５、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＢＧＢ－１０８、もしくはＡＧＥＮ－２０３４、またはその組合せである、請求項５に記載の方法。
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項７に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－７１４、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、もしくは、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８３を有する発現ベクターによって作られたＶＨ領域を含み、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２１１８２を有する発現ベクターによって作られたＶＬ領域を有する抗体、またはその組合せである、請求項８に記載の方法。
前記ＯＸ４０アゴニストが、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、三量体ＯＸ４０Ｌ－Ｆｃタンパク質、もしくはＯＸ４０イムノアドヘシン、またはその組合せである、請求項２に記載の方法。
前記ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体である、請求項１０に記載の方法。
前記抗ＯＸ４０抗体が、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、もしくはＧＳＫ３１７４９９８、またはその組合せである、請求項１１に記載の方法。
前記４－１ＢＢアゴニストが抗４－１ＢＢ抗体である、請求項２に記載の方法。
前記４－１ＢＢアゴニストが、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、１Ｄ８、３Ｅｌｏｒ、４Ｂ４、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７、ＢＢＫ２、１４５５０１、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞系によって産生される抗体、５Ｆ４、Ｃ６５－４８５、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）、２０Ｈ４．９－ＩｇＧ－１（ＢＭＳ－６６３０３１）、４Ｅ９、ＢＭＳ－５５４２７１、ＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３、ＢＭＳ－４６９４９７、３Ｅｌ、５３Ａ２、または３Ｂ８である、請求項２に記載の方法。
前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１５に記載の方法。
前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ２／４／６阻害剤である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
前記ＣＤＫ２／４／６阻害剤が、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１７に記載の方法。
前記対象がヒトである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
前記がんが、脳腫瘍、頭部／頸部がん（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺がん（扁平細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳がん、骨がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃がん、膵がん、食道がん、子宮頸がん、肉腫、皮膚がん（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ変異がんからなる群から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
対象におけるがんの処置に使用するための、
ａ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニスト、
ｂ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、
ｃ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、または
ｄ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニスト
を含む、組合せ物。
対象におけるがんの処置に使用するための、
ａ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、
ｂ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、
ｃ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、
ｄ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニスト、または
ｅ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと（ｖ）４－１ＢＢアゴニスト
を含む、組合せ物。
対象におけるがんの処置に使用するための、
ａ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニスト、
ｂ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、
ｃ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、または
ｄ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニスト
を含む、組合せ物。
対象におけるがんの処置に使用するための、
ａ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、
ｂ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト、
ｃ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、
ｄ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＯＸ４０アゴニストと（ｉｖ）４－１ＢＢアゴニスト、または
ｅ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＰＤ－１結合アンタゴニストと（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストと（ｉｖ）ＯＸ４０アゴニストと（ｖ）抗４－１ＢＢ抗体
を含む、組合せ物。
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、前記ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体である、および／または前記４－１ＢＢアゴニストが抗４－１ＢＢ抗体である、請求項２１または２３に記載の組合せ物。
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、前記ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体である、および／または前記４－１ＢＢアゴニストが抗４－１ＢＢ抗体である、請求項２２または２４に記載の組合せ物。