BR112020022936A2 - derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1 - Google Patents

derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1 Download PDF

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Abstract

  A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), métodos de uso dos compostos como imunomoduladores e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. Os compostos são úteis no tratamento, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios, tais como câncer ou infecções.

Description

“DERIVADOS DE TETRA-HIDRO-IMIDAZO[4,5- C]PIRIDINA COMO IMUNOMODULADORES DE PD-L1”.
COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO IMUNOMODULADORES
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US nº 62/670.249, depositado em 11 de maio de 2018; e Pedido Provisório US nº 62/688.164, depositado em 21 de junho de 2018, os quais são incorporados a este documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] O presente pedido diz respeito a compostos farmaceuticamente ativos. A invenção fornece compostos, bem como as suas composições e métodos de utilização. Os compostos modulam a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 e são úteis no tratamento de várias doenças, incluindo doenças infecciosas e câncer.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] O sistema imunológico desempenha um papel importante no controle e erradicação de doenças como o câncer. No entanto, as células cancerosas frequentemente desenvolvem estratégias para evitar ou para suprimir o sistema imunológico, a fim de favorecer o seu crescimento. Um desses mecanismos é a alteração da expressão de moléculas coestimuladoras e coinibitórias expressas em células imunes (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). O bloqueio da sinalização de um checkpoint imunológico inibitório, como PD-1, demonstrou ser uma modalidade de tratamento promissora e eficaz.
[004] A proteína programada 1 da morte celular (PD-1), também conhecida como CD279, é um receptor de superfície celular expresso em células T ativadas, células T killer naturais, células B e macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515–548; Okazaki e Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Ela funciona como um sistema de feedback negativo intrínseco para impedir a ativação de células T, o que, por sua vez, reduz a autoimunidade e promove a autotolerância. Além disso, a PD-1 também é conhecida por desempenhar um papel crítico na supressão da resposta de células T antígeno-específicas em doenças como câncer e infecção viral (Sharpe et al, Nat Immunol 2007 8, 239–245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[005] A estrutura de PD-1 consiste em um domínio de tipo variável de imunoglobulina extracelular seguido por uma região transmembrana e um domínio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543–9553). O domínio intracelular contém dois sítios de fosforilação localizados em um motivo inibidor de imunorreceptor baseado em tirosina e um motivo de switch de imunorreceptor baseado em tirosina, o que sugere que a PD-1 regula negativamente os sinais mediados pelo receptor de célula T. A PD-1 tem dois ligantes, PD-L1 e PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543–9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261–268) e eles diferem em seus padrões de expressão. A proteína PD-L1 é regulada positivamente em macrófagos e células dendríticas em resposta ao tratamento com lipopolissacarídeos e GM-CSF, e em células T e células B mediante a sinalização do receptor de célula T e células B. A PD-L1 também é altamente expressa em quase todas as células tumorais e a expressão aumenta ainda mais após o tratamento com IFN-γ (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De fato, o status de expressão de PD-L1 tumoral foi mostrado como sendo prognóstico em múltiplos tipos de tumor (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449–5464). A expressão de PD- L2, em contraste, é mais restrita e é expressa principalmente por células dendríticas Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). A ligação de PD- 1 com seus ligantes PD-L1 e PD-L2 em células T distribui um sinal que inibe a produção de IL-2 e IFN-γ, bem como a proliferação celular induzida mediante a ativação do receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). O mecanismo envolve o recrutamento de SHP-2 ou SHP-1 fosfatases para inibir a sinalização do receptor de células T, tal como a fosforilação por Syk e Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239–245). A ativação do eixo de sinalização de PD-1 também atenua a fosforilação em ciclo por ativação da PKC-θ, que é necessária para a ativação das vias de NF-B e AP1, e para a produção de citocinas, tais como IL-2, IFN-γ e TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239–245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
[006] Diversas linhas de evidência de estudos pré-clínicos em animais indicam que a PD-1 e seus ligantes regulam negativamente respostas imunes. Camundongos deficientes para PD-1 mostraram desenvolver glomerulonefrite semelhante a lúpus e cardiomiopatia dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141–151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319–322). Usando um modelo de LCMV de infecção crônica, mostrou-se que a interação de PD-1/PD-L1 inibe a ativação, expansão e aquisição de funções efetoras de células T CD8 específicas para vírus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, esses dados apoiam o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica para bloquear a cascata de sinalização inibitória mediada pela PD-1 a fim de aumentar ou “resgatar” a resposta de células T. Nesse sentido, há uma necessidade de novos compostos que bloqueiem a interação proteína/proteína de PD-1/PD-L1.
SUMÁRIO
[007] A presente divulgação fornece, inter alia, um composto da fórmula (I):
(I)
[008] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis constituintes estão definidas neste documento. A presente divulgação fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[009] A presente divulgação fornece adicionalmente métodos para inibir a interação de PD-1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar a um paciente um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero do mesmo.
[0010] A presente divulgação fornece adicionalmente métodos para tratar uma doença ou distúrbio associado à inibição da interação de PD- 1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmo.
[0011] A presente divulgação fornece adicionalmente métodos para potencializar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA I. Compostos
[0012] A presente divulgação fornece, inter alia, compostos da Fórmula (I): (I)
[0013] ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0014] R1 é metila, CN, F, Cl, ou Br;
[0015] R2 é metila, CN, F, Cl, ou Br; e
[0016] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil-, em que a heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil-, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1- 2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil- de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN,
etila e propila.
[0017] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0018] R1 é metila, CN, F, Cl, ou Br;
[0019] R2 é metila, CN, F, Cl, ou Br; e
[0020] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil-, em que a heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil-, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1- 2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil- de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, e CH3.
[0021] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0022] R1 é metila, CN, F, Cl, ou Br;
[0023] R2 é metila, CN, F, Cl, ou Br; e
[0024] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil-, em que a heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila,
heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil-, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1- 2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil- de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, e OH.
[0025] Em algumas modalidades, R1 é metila, F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, R1 é Cl. Em algumas modalidades, R1 é metila ou Cl. Em algumas modalidades, R1 é CN. Em algumas modalidades, R1 é F. Em algumas modalidades, R1 é Br.
[0026] Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades, R2 é CN. Em algumas modalidades, R2 é F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, R2 é Cl. Em algumas modalidades, R2 é metila, CN, ou Cl. Em algumas modalidades, R2 é F. Em algumas modalidades, R2 é Br.
[0027] Em algumas modalidades, R1 é Cl e R2 é Cl.
[0028] Em algumas modalidades, R1 é Cl e R2 é metila.
[0029] Em algumas modalidades, R1 é metila e R2 é Cl.
[0030] Em algumas modalidades, R1 é Cl e R2 é CN.
[0031] Em algumas modalidades, R1 é metila e R2 é metila.
[0032] Em algumas modalidades, R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 aquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etila, e propila.
[0033] Em algumas modalidades, R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, e CH3.
[0034] Em algumas modalidades, R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterociloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloclaquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, e OH.
[0035] Em algumas modalidades, o 1 ou 2 substituintes em R 3 é independentemente selecionado dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, e CH3. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é
CONH2. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é SO2NH2. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é COOH. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é OH. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é CON(CH3)2. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é CH3. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é F. Em algumas modalidades, o substituinte em R 3 é Cl. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é Br. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é CN. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é etila. Em algumas modalidades, o substituinte em R3 é propila.
[0036] Em algumas modalidades, R3 é H.
[0037] Em algumas modalidades, R3 é C1-4 alquila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH, OH, e CON(CH3)2.
[0038] Em algumas modalidades, R3 é C1-4 alquila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
[0039] Em algumas modalidades, R3 é metila, etila, isopropila, 1,3- di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi- 2-metilpropila, ou 4-carboxibutila.
[0040] Em algumas modalidades, R3 é metila, etila, isopropila, 1,3- di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila ou 2- carbóxi-2-metilpropila.
[0041] Em algumas modalidades, R3 é C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH, OH, e CH3.
[0042] Em algumas modalidades, R3 é C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
[0043] Em algumas modalidades, R3 é C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
[0044] Em algumas modalidades, R3 é C6-10 aril-C1-2 alquila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
[0045] Em algumas modalidades, R3 é ciclobutila, 4-hidroxiciclo- hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metila, 4-carboxifenetila, (4-carboxiciclo-hexil)etil (por exemplo, (trans- 4-carboxiciclo-hexil)etila ou (cis-4-carboxiciclo-hexil)etil)a), ou 4- carbóxi-4-metilciclo-hexil (por exemplo, cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila ou trans-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila).
[0046] Em algumas modalidades, R3 é ciclobutila, 4-hidroxiciclo- hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metila, ou 4-carboxifenetila.
[0047] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, e COOH.
[0048] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 4 a 6 membros, opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, e COOH.
[0049] Em algumas modalidades, R3 é (1H-pirazol-3-il)metila, tetra- hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4-ila, 1-sulfamoilpiperidin-4- ila, ou (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila.
[0050] Em algumas modalidades, R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2-
hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi- 2-metilpropila, ciclobutila, 4-hidroxiciclo-hexila, (1- carboxiciclopropil)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1- il)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3-il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 1-sulfamoilpiperidin-4-ila, (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila, 4- carboxibutila, (4-carboxiciclo-hexil)etil (por exemplo, (trans-4- carboxiciclo-hexil)etila ou (cis-4-carboxiciclo-hexil)etil)), ou 4-carbóxi-4- metilciclo-hexila (por exemplo, cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila ou trans-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila).
[0051] Em algumas modalidades, R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi- 2-metilpropila, ciclobutila, 4-hidroxiciclo-hexila, (1- carboxiciclopropil)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1- il)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3-il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 1-sulfamoilpiperidin-4-ila, ou (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila.
[0052] Em algumas modalidades, R3 é metila.
[0053] Em algumas modalidades, R3 é etila.
[0054] Em algumas modalidades, R3 é isopropila.
[0055] Em algumas modalidades, R3 é 1,3-di-hidroxipropan-2-ila.
[0056] Em algumas modalidades, R3 é 2,3-di-hidroxipropila.
[0057] Em algumas modalidades, R3 é 2-hidroxipropila.
[0058] Em algumas modalidades, R3 é 2-hidroxietila.
[0059] Em algumas modalidades, R3 é 3-hidroxipropila.
[0060] Em algumas modalidades, R3 é carboximetila.
[0061] Em algumas modalidades, R3 é 3-carboxipropila.
[0062] Em algumas modalidades, R3 é 2-carbóxi-2-metilpropila.
[0063] Em algumas modalidades, R3 é ciclobutila.
[0064] Em algumas modalidades, R3 é 4-hidroxiciclo-hexila.
[0065] Em algumas modalidades, R3 é (1-carboxiciclopropil)metila.
[0066] Em algumas modalidades, R3 é (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila.
[0067] Em algumas modalidades, R3 é (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila.
[0068] Em algumas modalidades, R3 é (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan- 1-il)metila.
[0069] Em algumas modalidades, R3 é (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila.
[0070] Em algumas modalidades, R3 é 4-carboxifenetila.
[0071] Em algumas modalidades, R3 é (1H-pirazol-3-il)metila.
[0072] Em algumas modalidades, R3 é tetra-hidro-2H-piran-4-ila.
[0073] Em algumas modalidades, R3 é 1-carbamoilpiperidin-4-ila.
[0074] Em algumas modalidades, R3 é 1-sulfamoilpiperidin-4-ila.
[0075] Em algumas modalidades, R3 é (3-carbóxi-1H-pirazol-5- il)metila.
[0076] Em algumas modalidades, R3 é 4-carboxibutila.
[0077] Em algumas modalidades, R3 é (4-carboxiciclo-hexil)etil (por exemplo, (trans-4-carboxiciclo-hexil)etila ou (cis-4-carboxiciclo- hexil)etila)).
[0078] Em algumas modalidades, R3 é 4-carbóxi-4-metilciclo-hexil (por exemplo, cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila ou trans-4-carbóxi-4- metilciclo-hexila).
[0079] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0080] R1 é metila, CN, F, Cl, ou Br;
[0081] R2 é metila, CN, F, Cl, ou Br; e
[0082] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, e CH3.
[0083] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0084] R1 é metila, CN, F, Cl, ou Br;
[0085] R2 é metila, CN, F, Cl, ou Br; e
[0086] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que C 1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, e OH.
[0087] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0088] R1 é metila ou Cl;
[0089] R2 é metila, CN, ou Cl; e
[0090] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, e CH3.
[0091] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0092] R1 é metila ou Cl;
[0093] R2 é metila, CN, ou Cl; e
[0094] R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N e S, e em que a C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, e OH.
[0095] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0096] R1 é metila ou Cl;
[0097] R2 é metila, CN, ou Cl; e
[0098] R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, ciclobutila, 4- hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3- il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4-ila, 1- sulfamoilpiperidin-4-ila, (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila, 4- carboxibutila, (4-carboxiciclo-hexil)etil (por exemplo, (trans-4- carboxiciclo-hexil)etila ou (cis-4-carboxiciclo-hexil)etil)), ou 4-carbóxi-4- metilciclo-hexila (por exemplo, cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila ou trans-4-carbóxi-4-metilciclo-hexila).
[0099] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00100] R1 é metila ou Cl;
[00101] R2 é metila, CN, ou Cl; e
[00102] R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, ciclobutila, 4- hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3- il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4-ila, 1- sulfamoilpiperidin-4-ila, ou (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila.
[00103] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto selecionado dentre:
[00104] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00105] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00106] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00107] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00108] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00109] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00110] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00111] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5(1-sulfamoilpiperidin- 4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00112] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00113] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-di-hidroxiropan-2-il)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00114] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-di-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00115] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00116] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00117] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00118] ácido 4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanodiil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
[00119] ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00120] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00121] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00122] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carbóxi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00123] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiciclopropil)metil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00124] ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico;
[00125] ácido 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico;
[00126] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00127] ácido 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
[00128] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00129] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00130] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00131] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00132] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00133] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00134] ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
[00135] ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'- cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00136] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00137] ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00138] ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00139] ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00140] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00141] ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00142] ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00143] ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2- cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00144] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00145] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00146] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00147] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00148] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00149] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00150] ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanodiil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
[00151] ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2- cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00152] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00153] ácido 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanodiil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico);
[00154] ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00155] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00156] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00157] ácido 4-(2-(2((3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00158] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; e
[00159] ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00160] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[00161] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto selecionado dentre:
[00162] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(4-carboxiyciclo-hexil)etil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00163] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00164] ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5- oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00165] ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
[00166] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[00167] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula I, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[00168] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos exemplos fornecidos neste documento.
[00169] Entende-se que certos recursos da invenção, que são, para clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação numa única modalidade (embora sendo previsto que as modalidades sejam combinadas como se escritas de múltiplas formas dependentes). Em contrapartida, várias características da invenção que são, por brevidade, descridas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação. Portanto, é contemplado como características descritas como modalidades dos compostos de Fórmula (I) podem ser combinadas em qualquer combinação adequada.
[00170] Em vários lugares no presente relatório descritivo, substituintes de compostos são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que tal divulgação inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" destina-se, especificamente, a divulgar, individualmente, (sem limitação) metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e C6 alquila.
[00171] O termo "de n membros", onde n é um número inteiro, tipicamente, descreve o número de átomos que formam o anel em uma porção, onde o número de átomos que formam o anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[00172] Em vários locais do presente relatório descritivo, variáveis que definem grupos de ligação bivalentes podem ser descritas. Pretende-se especificamente que cada substituinte de ligação inclua as formas direta e reversa do substituinte de ligação. Por exemplo, - NR(CR'R'')n- inclui -NR(CR'R'')n- e -(CR'R'')nNR- e destina-se a divulgar cada um dos termos individualmente. Onde a estrutura requer um grupo vinculado, as variáveis de Markush listadas para esse grupo são consideradas grupos vinculados. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição do grupo Markush para essa variável lista "alquila” ou "arila”, entende-se que a "alquila” ou "arila” representa um grupo alquileno ou um grupo arileno, respectivamente.
[00173] O termo "substituído" significa que um átomo ou grupo de átomos substitui formalmente o hidrogênio como um "substituinte" ligado a outro grupo. O termo "substituído", a menos que indicado de outra forma, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, substituição mono, di, tri, tetra ou penta, onde essa substituição é permitida. Os substituintes são selecionados independentemente e a substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo resulta em uma molécula quimicamente estável. A expressão "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. O termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte bivalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio.
[00174] O termo "Cn-m" indica um intervalo que inclui os pontos extremos, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1-6 e similares.
[00175] O termo "alquila" empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo "Cn-m alquila”, refere-se a um grupo alquila que tem de n a m átomos de carbono. Um grupo alquila corresponde formalmente a um alcano com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de porções de alquila incluem, mas não estão limitadas a, grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais como 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e similares.
[00176] O termo "alquenila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que corresponde a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Um grupo alquenila corresponde formalmente a um alceno com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao restante do composto. O termo "Cn-m alquenila” refere-se a um grupo alquenila tendo de n a m carbonos. Em algumas modalidades, a porção de alquenila contém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares.
[00177] O termo "alquinila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que corresponde a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinila corresponde formalmente a um alcino com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. O termo "Cn-m alquinila” refere-se a um grupo alquinila que tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a porção de alquinila contém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono.
[00178] O termo "alquileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de ligação alquila bivalente. Um grupo alquileno corresponde formalmente a um alcano com duas ligações C-H substituídas por pontos de ligação do grupo alquileno ao restante do composto. O termo "C n-m alquileno" refere-se a um grupo alquileno com n a m átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, etan-1,2-diila, propan-1,3-diila, propan-1,2-diila, butan-1,4-diila, butan-1,3-diila, butan-1,2-diila, 2-metil- propan-1,3-diila e similares.
[00179] O termo "alcóxi", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a forma -O-alquila, em que o grupo alquila é como definido acima. O termo "C n-m alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi, em que o grupo alquila tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquila possui de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00180] O termo "amino" refere-se a um grupo da fórmula –NH2.
[00181] O termo "carbamila” refere-se a um grupo de fórmula – C(O)NH2.
[00182] O termo "carbonila", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C(=O)-, que também pode ser escrito como C(O).
[00183] O termo "ciano" ou "nitrila" refere-se a um grupo de fórmula –C≡N, que também pode ser escrito como -CN.
[00184] Os termos "halogênio", "halo" ou "haleto" como usados neste documento, sozinhos ou em combinação se referem a flúor, cloro, bromo e/ou iodo. Em algumas modalidades, "halo" refere-se a um átomo de halogênio selecionado dentre F, Cl ou Br. Em algumas modalidades, os grupos halo são F. Em algumas modalidades, os grupos halo são Cl.
[00185] O termo "haloalquila”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foi substituído por um átomo de halogênio. O termo "Cn-m haloalquila” refere-se a um grupo Cn-m alquil tendo de n a m átomos de carbono e de pelo menos um até {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquil incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[00186] O termo "haloalcóxi”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a forma -O-haloalquila, em que o grupo haloalquila é conforme definido acima. O termo "C n-m haloalcóxi” refere-se a um grupo haloalcóxi, em que o grupo haloalquila tem n a m carbonos. Os grupos haloalcóxi exemplificativos incluem trifluorometóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi tem de 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00187] O termo "oxo" refere-se a um átomo de oxigênio, como um substituinte bivalente, formando um grupo carbonila quando ligado a carbono, ou ligado a um heteroátomo formando um grupo sulfóxido ou sulfona, ou um grupo N-óxido. Em algumas modalidades, os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes oxo (=O).
[00188] O termo "sulfeto" refere-se a um átomo de enxofre como um substituinte bivalente, formando um grupo tiocarbonila (C=S) quando ligado ao carbono.
[00189] O termo "aromático" refere-se a um carbociclo ou heterociclo que tem um ou mais anéis poli-insaturados com caráter aromático (isto é, tendo (4n + 2) elétrons  (pi) deslocados, onde n é um número inteiro).
[00190] O termo "arila, em pregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2 anéis fundidos). O termo "Cn-m arila” refere-se a um grupo arila tendo de n a m átomos de carbono no anel. Os grupos arila incluem , por exemplo, fenila, naftila, indanila, indenila e similares. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila. Em algumas modalidades, o grupo arila é naftila.
[00191] O termo "heteroátomo" usado neste documento pretende incluir boro, fósforo, enxofre, oxigênio e nitrogênio.
[00192] O termo "heteroarila” ou "heteroaromático", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico possuindo membro do anel, pelo menos, um heteroátomo selecionado dentre boro, fósforo, enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heteroarila tem 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo selecionados independentemente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel em um radical heteroarila pode ser um óxido de N. Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5-14 átomos de anel, incluindo os átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5 a 14 ou 5 a 10 átomos de anel, incluindo os átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5-6 átomos no anel e 1, ou 2 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila com cinco membros ou seis membros. Em outras modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila bicíclico fundido com oito membros, nove membros ou dez membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila (piridila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, azolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila (incluindo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6- , 1,7-, 1,8-, 2,3- e 2,6-naftiridina), indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzisoxazolila, imidazo[1,2-b]tiazolila, purinila, e similares.
[00193] Um anel de heteroarila de cinco membros é um grupo heteroarila com cinco átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são selecionados, independentemente, dentre N, O e S. Exemplos de heteroarila com anel de cinco membros são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[00194] Uma heteroarila de seis membros é um grupo heteroarila com um anel com seis átomos, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são selecionados, independentemente, dentre N,
O e S. Exemplos de heteroarila de anel com seis membros são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[00195] O termo "cicloalquila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático (monocíclico, bicíclico ou policíclico), incluindo grupos alquila e alquenila ciclizados O termo "Cn-m cicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila tendo n e m átomos de carbono membros do anel. Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policíclicos (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Os grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 carbonos formadores de anel (C3-14). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 14 membros, 3 a 10 membros, 3 a 6 membros, 3 a 5 membros ou 3 a 4 membros do anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em uma outra modalidade, o grupo cicloalquila é um grupo cicloalquila monocíclico C3-6 . Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfeto. Os grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Também estão incluídos na definição de cicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Um grupo cicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo formador de anel incluindo um átomo formador de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, biciclo[1.1.1]pentanila,
biciclo[2.1.1]hexanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila, e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[00196] O termo "heterocicloalquila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um anel ou sistema de anel não aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre boro, nitrogênio, enxofre, oxigênio e fósforo, e que tem de 4 a 14 membros no anel, 4 a 10 membros no anel, 4 a 7 membros no anel ou 4 ou 6 membros no anel. Incluídos dentro do termo "heterocicloalquila” estão os grupos heterocicloalquila monocíclicos com 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anéis ou espirociclos mono- ou bicíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo dois ou três anéis fundidos ou em ponte). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Átomos de carbono e heteroátomos formadores de anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfeto ou outra ligação oxidada (por exemplo, C(O), S(O), C(S) ou S(O)2, N-óxido etc.) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode estar ligado através de por meio de um átomo de carbono formador de anel ou um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 2 ligações duplas. Também estão incluídos na definição de heterocicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, possuindo uma ligação em comum com) ao anel de heterocicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de piperidina, morfolina,
azepina, etc. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, azepanila, di- hidrobenzofuranila, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, morfolino, 3-oxa-9- azaspiro[5,5]undecanila, 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, piranila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, tropanila, 4,5,6,7- tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila e tiomorfolino.
[00197] Em certos locais, as definições ou modalidades se referem a anéis específicos (por exemplo, um anel de azetidina, um anel de piridina, etc.). A menos que indicado de outra forma, esses anéis podem ser ligados a qualquer membro de anel, desde que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, um anel de azetidina pode ser ligado a qualquer posição do anel, enquanto que um anel de azetidina-3-il está ligado na posição-3.
[00198] Os compostos descritos neste documento podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são visados, a menos que indicado de outra forma. Os compostos da presente divulgação que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos para preparar formas opticamente ativas a partir de matérias-primas opticamente inativas são conhecidos na técnica, como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos descritos neste documento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[00199] A resolução de misturas racêmicas dos compostos pode ser realizada por qualquer um dos inúmeros métodos conhecidos na técnica. Um método inclui recristalização fracionada usando um ácido de resolução quiral, que é um ácido orgânico formador de sal opticamente ativo. Os agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como -ácido canforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados, por métodos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomericamente puras de -metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2- diaminociclo-hexano e similares.
[00200] A resolução de misturas racêmicas também pode ser realizada pela eluição em uma coluna embalada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica.
[00201] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a configuração (R). Em outras modalidades, os compostos têm a configuração (S). Em compostos com mais do que um centro quiral, cada um dos centros quirais do composto pode ser, independentemente, (R) ou (S), salvo indicação em contrário.
[00202] Os compostos também podem incluir formas tautoméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica com a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactam - lactim, pares de enamina - imina, e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.
[00203] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Um ou mais átomos constituintes dos compostos da invenção podem ser repostos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente descrição podem ser substituídos ou substituídos por deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério. Os métodos sintéticos para a inclusão de isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica.
[00204] O termo "composto", conforme usado neste documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, e os isótopos de estruturas representadas. O termo também se refere a compostos da invenção, independentemente de como eles são preparados, por exemplo, sinteticamente, através de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática) ou uma combinação destes.
[00205] Todos os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados. Quando no estado sólido, os compostos descritos neste documento e seus sais podem ocorrer em várias formas e podem, por exemplo, assumir a forma de solvatos, incluindo hidratos. Os compostos podem estar em qualquer forma no estado sólido, tal como um polimorfo ou solvato, assim, a menos que claramente indicado de outro modo, a referência na especificação a compostos e os seus sais devem ser entendidas como abrangendo qualquer forma no estado sólido do composto.
[00206] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou seus sais, estão substancialmente isolados. Por “substancialmente isolado” entende-se que o composto seja, pelo menos, parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou um sal dos mesmos.
[00207] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a estes compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que estão, no âmbito do julgamento médico prudente, adequado para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[00208] A expressão "temperatura ambiente", neste documento, é compreendida na técnica e refere-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente a temperatura do ambiente onde a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[00209] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. O termo, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado através da conversão de um ácido ou uma porção de base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos, do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são preferenciais. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem as suas formas de N-óxido. II. Síntese
[00210] Os compostos da invenção, incluindo os seus sais, podem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas vias de síntese possíveis.
[00211] As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com a matéria-prima (reagentes), os intermediários ou produtos a temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.
[00212] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos protetores apropriados, podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica. A química dos grupos de proteção é descrita, por exemplo, em Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et ai., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; e Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Ed., (Wiley, 2006).
[00213] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13 C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível em UV), espectrometria de massa ou por métodos cromatográficos, como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC).
[00214] Os compostos de fórmula 1-8 podem ser sintetizados usando um processo mostrado no Esquema 1. O composto protegido por Boc 1-1 pode ser desprotegido sob condições ácidas (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético) para fornecer amina 1-2. A reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio do composto substituído por halo 1-2 com um éster borônico de fórmula 1-3 sob condições padrão (como a reação de acoplamento de Suzuki, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada) pode produzir compostos de fórmula 1-4. A reação da amina 1-4 com 4-(2- oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila 1-5 sob condições de aminação redutiva (por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio como o reagente de redução) para gerar compostos da fórmula 1-6. Após a remoção do grupo Boc do composto 1-6 sob condições ácidas (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético), o grupo R3 pode ser introduzido na amina resultante por aminação redutiva com os aldeídos ou cetonas correspondentes para gerar compostos de fórmula 1-7. Então o éster 1-7 pode ser hidrolisado sob condições alcalinas para fornecer os compostos desejados de fórmula 1-8.
Esquema 1 NBoc R2 N
H NH (RO)2 B N NBoc N desproteção deprotection R1 N R1 N H O H Hal N Hal N N N 1-3
O
O 1-2 1-1 O NBoc O R2 N
H N N
N N NBoc H 2 N R1 O
O R N O H 1-5 N
N N O N N 1-6
H N R1 O
HN 1-4
O
O R3 R3
N
N 2
O R N H O R2 N
N N H
N N N N desproteção H hidrólise N N
1. deprotection N R1 O hydrolysis H N R1 O alquilaçãoalkylation
2. reductive redutiva N 1-7 N 1-8
O HO O O
[00215] Os compostos de fórmula 2-4 podem ser sintetizados usando um processo mostrado no Esquema 2. A amina livre no composto 2-1 pode ser protegida com Boc. O composto resultante pode ser desprotonado por uma base forte, tal como, mas não limitado a, n-butil lítio para gerar o intermediário heteroarila lítio correspondente, que pode reagir adicionalmente com um alquilcloroformiato para obter ésteres de fórmula 2-2. A reação do éster 2-2 com anilina substituída com halo 2-3 na presença de uma base adequada, tal como, mas não limitada a, terc- butóxido de potássio pode fornecer os compostos desejados de fórmula 2-4. Esquema 2 R1 Hal NH 2 NBoc 1
RO N R N N 1. (Boc)2 O NBoc H NH Hal N
N
O N N carbonilação
2. carbonylation 2-3 O 2-1 2-2 2-4
[00216] Os compostos de fórmula 3-2 podem ser preparados de acordo com o Esquema 3. O composto substituído por halo 3-1 pode ser convertido no éster borônico 3-2 sob condições padrão [por exemplo, na presença de bis(pinacolato)diboro e um catalisador de paládio, como tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) e acetato de paládio(II)]. Esquema 3 NBoc NBoc R1 N borilação borylation R1 N
H H Hal N (RO) 2B N
N N
O O 3-1 3-2
[00217] O composto 4-4 pode ser preparado de acordo com o Esquema 4. O álcool 4-1 pode ser convertido em aldeído 4-2 na presença de um oxidante, como, mas não se limitando a, periodinano de Dess-Martin ou clorocromato de piridínio. O aldeído 4-2 pode ser estendido por um átomo de carbono em uma reação de Wittig com cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio 4-3 para formar um enol éter, que pode ser adicionalmente hidrolisado sob condições ácidas (por exemplo, ácido clorídrico) para fornecer o composto desejado 4 -4. Esquema 4
O OH O Ph OMe oxidação oxidation 1. Ph P Ph Cl 4-3 O O 2. HCl O
O O O 4-1 4-2 4-4 III. Usos dos Compostos
[00218] Os compostos da presente divulgação podem inibir a atividade da interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 e, deste modo, são úteis no tratamento de doenças e distúrbios associados a atividade de PD-1 e as doenças e distúrbios associados a PD-L1 incluindo sua interação com outras proteínas, como PD-1 e B7-1 (CD80). Em certas modalidades, os compostos da presente divulgação, ou os sais ou farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisômeros dos mesmos, são úteis para administração terapêutica para potencializar, estimular e/ou aumentar a imunidade contra o câncer, infecção crônica ou sepse, incluindo potencialização da resposta à vacinação. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para inibir a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1. O método inclui administrar a um indivíduo ou a um paciente um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, ou de um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da presente divulgação podem ser usados sozinhos, em combinação com outros agentes ou terapias ou como adjuvante ou neoadjuvante para o tratamento de doenças ou distúrbios, incluindo câncer ou doenças infecciosas. Para as utilizações descritas neste documento, qualquer um dos compostos da divulgação, incluindo qualquer uma das suas modalidades, pode ser utilizado.
[00219] Os compostos da presente invenção inibem a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1, resultando em um bloqueio da via PD-1. O bloqueio da PD-1 pode potencializar a resposta imune a células cancerígenas e doenças infecciosas em mamíferos, incluindo humanos. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece tratamento de um indivíduo ou um paciente in vivo utilizando um composto de Fórmula (I) ou um sal ou estereoisômero do mesmo, de tal modo que o crescimento de tumores cancerígenos seja inibido. Um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, ou um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal ou estereoisômero do mesmo, pode ser utilizado para inibir o crescimento de tumores cancerígenos. Alternativamente, um composto de Fórmula
(I) ou de qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, ou um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal ou estereoisômero do mesmo, pode ser utilizado junto com outros agentes ou tratamentos padrão do câncer, como descrito abaixo. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais in vitro. O método inclui colocar as células tumorais in vitro em contato com um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, ou de um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou de um sal ou estereoisômero do mesmo. Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais em um indivíduo ou um paciente. O método inclui administrar ao indivíduo ou paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, ou de um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.
[00220] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método para tratar o câncer. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos de cânceres incluem aqueles cujo crescimento pode ser inibido utilizando compostos da divulgação e cânceres tipicamente responsivos à imunoterapia.
[00221] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para potencializar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente. O método inclui administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto ou composição citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo.
[00222] Exemplos de cânceres que são tratáveis usando os compostos da presente divulgação incluem, mas estão limitados a, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer uterino, ovário câncer, câncer de reto, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de útero, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer de endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esôfago, câncer de intestino, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, Leucemias crônicas ou agudas, incluindo a leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítica, câncer da bexiga, câncer de o rim ou uretra, carcinoma da pelve renal, tumor do sistema nervoso central (SNC), linfoma primária de SNC, vasculogênese, tumor do eixo da coluna vertebral, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, T- células de linfoma, ambientalmente induzidas cânceres, incluindo as induzidas por amianto e combinações dos referidos cânceres. Os compostos da presente divulgação são também úteis para o tratamento de cânceres metastáticos, especialmente cânceres metastáticos que expressam PD-Ll.
[00223] Em algumas modalidades, os cânceres tratáveis com compostos da presente divulgação incluem melanoma (por exemplo,
melanoma maligno metastático, melanoma cutâneo), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata refratário a hormônios), câncer de mama (por exemplo, carcinoma de mama invasivo), câncer de cólon, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas), câncer de cabeça e pescoço de células escamosas (por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço), câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer de bexiga invasivo não muscular (NMIBC) e cânceres com alta instabilidade de microssatélites (MSIhigh). Adicionalmente, a divulgação inclui malignidades refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando os compostos da divulgação.
[00224] Em algumas modalidades, os cânceres que são tratáveis usando os compostos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, tumores sólidos (por exemplo, câncer da próstata, câncer do cólon, câncer esofágico, câncer do endométrio, câncer dos ovários, câncer do útero, câncer renal, hepático câncer, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia, como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogênica aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogênica crônica (CML), DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma não Hodgkin (incluindo NHL recidivante ou refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin ou mieloma múltiplo) e combinações dos referidos cânceres.
[00225] Em algumas modalidades, os cânceres que são tratáveis usando os compostos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, colangiocarcinoma, câncer do ducto biliar, câncer do trato biliar, câncer de mama triplo negativo, rabdomiossarcoma, câncer de pulmão de células pequenas, leiomiossarcoma, carcinoma hepatocelular, Sarcoma de Ewing, câncer cerebral, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma basocelular, condrossarcoma, sarcoma epitelioide, câncer de olho, câncer de trompa de Falópio, câncer gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais, leucemia de células pilosas, câncer intestinal, câncer de células das ilhotas, câncer oral, câncer de boca, câncer de garganta, câncer de laringe, câncer de lábio, mesotelioma, câncer de pescoço, câncer de cavidade nasal, câncer ocular, melanoma ocular, câncer pélvico, câncer retal, carcinoma de células renais, câncer de glândula salivar, câncer de seio, câncer de coluna, câncer de língua, carcinoma tubular, câncer uretral e câncer ureteral.
[00226] Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser usados para tratar a doença falciforme e a anemia falciforme.
[00227] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres de pulmão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato geniturinário, cânceres de fígado, cânceres ósseos, cânceres do sistema nervoso, cânceres ginecológicos e cânceres de pele.
[00228] Exemplos de cânceres hematológicos incluem linfomas e leucemias, tais como a leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), linfoma de células do manto, linfoma não Hodgkin (incluindo NHL recidivo ou refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin, doenças mieloproliferativas (por exemplo, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET)), síndrome, mielodisplásica (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL) a mieloma múltiplo (MM).
[00229] Sarcomas exemplificativos incluem, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma, e teratoma.
[00230] Cânceres de pulmão exemplificativos incluem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), (por exemplo, NSCLC de células escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, carcinoma broncogênico (células escamosas, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, hamartoma condromatoso e mesotelioma.
[00231] Cânceres gastrointestinais exemplificativos incluem cânceres de esôfago (carcinoma, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma, adenocarcinoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma) e câncer colorretal (por exemplo, adenocarcinoma colorretal).
[00232] Cânceres do trato geniturinário exemplificativos incluem, os cânceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), e testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer urológico (por exemplo, carcinoma papiliário de rim, câncer de células germinativas testiculares, carcinoma de células renais cromófobo, carcinoma renal de células claras ou adenocarcinoma de próstata).
[00233] Cânceres do fígado exemplificativos incluem hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular e hemangioma.
[00234] Cânceres ósseos exemplificativos incluem, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide, e tumores de células gigantes
[00235] Cânceres do sistema nervoso exemplificativos incluem, os cânceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), e medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), assim como neuroblastoma e doença de Lhermitte-Duclos.
[00236] Cânceres ginecológicos exemplificativos incluem cânceres do útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano (cistadenocarcinoma seroso, adenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células não classificado), tumores de células da granulosa-tecal, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas,
sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário) e tubos de Falópio (carcinoma).
[00237] Cânceres de pele exemplificativos incluem melanoma, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosa (por exemplo, carcinoma de células escamosas cutâneo), sarcoma de Kaposi, nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma e queloides. Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, doença falciforme (por exemplo, anemia falciforme), câncer de mama triplo-negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicas, câncer testicular, câncer do ducto biliar, câncer de esôfago e carcinoma urotelial.
[00238] O bloqueio da via da PD-1 com compostos da presente divulgação também pode ser utilizado para o tratamento de infecções tais como infecções virais, bacterianas, de fungos e parasitas. A presente divulgação fornece um método para tratar infecções, tais como infecções virais. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, um sal do mesmo. Exemplos de vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano, vírus da gripe, hepatite A, B, C ou D, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória aguda grave, vírus ebola, e vírus do sarampo. Em algumas modalidades, os vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, hepatite (A, B ou C), vírus do herpes (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, Epstein Barr),
adenovírus, vírus influenza, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus coxsackie, coronavírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC, vírus da tuberculose e da encefalite arboviral.
[00239] A presente divulgação fornece um método para tratar infecções bacterianas. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I)ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de bactérias patogênicas causadoras de infecções tratáveis por métodos divulgação incluem clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[00240] A presente divulgação fornece um método para tratar infecções fúngicas. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I)ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de fungos patogênicos que causam infecções tratáveis pelos métodos da divulgação incluem Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[00241] A presente divulgação fornece um método para tratar infecções por parasitas. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I)ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de parasitas patogênicos que causam infecções tratáveis por métodos da divulgação incluem Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium bromax, Babesia microti, Trypanosoma bromax cruzi, Babesia microti, Trypanosoma bromax cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[00242] A presente divulgação fornece um método para o tratamento de doenças ou distúrbios neurodegenerativos. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I)ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de doenças ou distúrbios neurodegenerativos incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de príon, doenças do neurônio motor, ataxia espinocerebelar e atrofia muscular espinhal.
[00243] Acredita-se que os compostos de Fórmula (I), ou qualquer das suas modalidades, podem ter perfil farmacológico satisfatório e propriedades biofarmacêuticas promissoras, tais como perfil toxicológico, metabolismo e propriedades farmacocinéticas, solubilidade e permeabilidade. Será entendido que a determinação de propriedades biofarmacêuticas apropriadas é do conhecimento de uma pessoa versada na técnica, por exemplo, determinação de citotoxicidade em células ou inibição de certos alvos ou canais para determinar a toxicidade potencial.
[00244] Os termos "indivíduo" ou "paciente", usados de forma intercambiável, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos ou primatas e mais preferencialmente seres humanos.
[00245] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal num tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo investigado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00246] Como usado neste documento, o termo "tratando" ou "tratamento" refere-se a um ou mais de (1) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, parar o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (2) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia), como diminuir a gravidade da doença.
[00247] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolver qualquer uma das doenças mencionadas neste documento; por exemplo, prevenindo ou reduzindo o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença. Terapias Combinadas
Terapias de checkpoint imunológico
[00248] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores do checkpoint imunológico para o tratamento de doenças, como câncer ou infecções. Inibidores do checkpoint imunológico exemplificativos incluem inibidores contra moléculas do checkpoint imunológico, tais como CBL-B, CD20, CD122, CD96, CD73, CD47, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM3, arginase, HPK1, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula de checkpoint imunológico é uma molécula estimulante de checkpoint selecionada dentre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR e CD137 (4-1BB). Em algumas modalidades, a molécula de checkpoint imunológico é uma molécula inibidora de checkpoint selecionada dentre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM, TIGIT e VISTA. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes selecionados dentre inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGF beta.
[00249] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados em combinação com um ou mais agonistas de moléculas de checkpoint imunológico, por exemplo, OX40, CD27, GITR e CD137 (também conhecido como 4-1BB).
[00250] Em algumas modalidades, o agonista de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7 / 8 e CD137 (também conhecido como 4-1BB).
[00251] Em algumas modalidades, o agonista de CD137 é urelumabe. Em algumas modalidades, o agonista de CD137 é utomilumabe.
[00252] Em algumas modalidades, o agonista de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de CD40.Em algumas modalidades, o agonista de CD40 é CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M ou Chi Lob 7/4.
[00253] Em algumas modalidades, o agonista de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de ICOS. Em algumas modalidades, o agonista de ICOS é GSK-3359609, JTX-2011 ou MEDI-
570.
[00254] Em algumas modalidades, o agonista de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de CD28.Em algumas modalidades, o agonista de CD28 é theralizumabe.
[00255] Em algumas modalidades, o agonista de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de CD27.Em algumas modalidades, o agonista de CD27 é varlilumabe.
[00256] Em algumas modalidades, o agonista de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de TLR7/8. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7/8 é MEDI9197.
[00257] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4.
[00258] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula checkpoint imunológico é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475), pidilizumabe, cemiplimabe, espartalizumabe, camrelizumabe, cetrelimabe, toripalimabe, sintilimabe, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10 ou TSR-042. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe ou pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é MGA012. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é SHR-1210. Outros agentes anticâncer incluem terapêutica de anticorpos como 4-1BB (por exemplo, urelumabe, utomilumabe).
[00259] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446), durvalumabe (Imfinzi®), atezolizumabe (Tecentriq®), Avelumabe (Bavencio®), MSB0010718C, tislelizumabe, FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20 ou LY3300054. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti- PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.
[00260] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de PD-1 e PD-L1, por exemplo, um anticorpo biespecífico anti-PD-1/PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico anti-PD-1/PD-L1 é MCLA-136.
[00261] Em algumas modalidades, o inibidor é MCLA-145.
[00262] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CTLA-4 é ipilimumabe, tremelimumabe, AGEN1884 ou CP-675.206.
[00263] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de PD-1 e CTLA-4, por exemplo, um anticorpo biespecífico anti-PD-1/CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1/CTLA-4 é AK104.
[00264] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS-986016, LAG525, INCAGN2385 ou eftilagimod alfa (IMP321).
[00265] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de CD73.Em algumas modalidades, o inibidor de CD73 é oleclumabe. Em algumas modalidades, o inibidor de CD73 é MEDI9447.
[00266] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT. Em algumas modalidades, o inibidor de TIGIT é OMP-31M32.
[00267] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de VISTA. Em algumas modalidades, o inibidor de VISTA é JNJ-61610588 ou CA-170.
[00268] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de B7-H3. Em algumas modalidades, o inibidor de B7-H3 é enoblituzumabe, MGD009 ou 8H9.
[00269] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de KIR. Em algumas modalidades, o inibidor de KIR é lirilumabe ou IPH4102.
[00270] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de A2aR.Em algumas modalidades, o inibidor de A2aR é CPI-444.
[00271] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de TGF-beta. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-beta é trabedersen, galusertinibe ou M7824.
[00272] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de PI3K-gama. Em algumas modalidades, o inibidor de PI3K-gama é IPI-549.
[00273] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de CD47.Em algumas modalidades, o inibidor de CD47 é Hu5F9-G4 ou TTI-621.
[00274] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de CD70.Em algumas modalidades, o inibidor de CD70 é cusatuzumabe ou BMS-936561.
[00275] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de TIM3, por exemplo, um anticorpo anti-TIM3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TIM3 é INCAGN2390, MBG453 ou TSR-022.
[00276] Em algumas modalidades, o modulador de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o agonista é TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873 ou MEDI6469.
[00277] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um agonista de OX40, por exemplo, um anticorpo agonista de OX40 ou proteína de fusão OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, MOXR-0916, PF- 04518600, GSK3174998, BMS-986178 ou 9B12. Em algumas modalidades, a proteína de fusão OX40L é MEDI6383.
[00278] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD20 é obinutuzumabe ou rituximabe.
[00279] Os compostos da presente divulgação podem ser utilizados em combinação com anticorpos biespecíficos. Em algumas modalidades, um dos domínios do anticorpo biespecífico tem como alvo os receptores PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ou TGFβ. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico se liga a PD-1 e PD-L1.Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico que se liga a PD-1 e PD-L1 é MCLA-136.Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico se liga a PD-L1 e CTLA-
4.Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico que se liga a PD- L1 e CTLA-4 é AK104.
[00280] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de enzimas metabólicas. Em algumas modalidades, o inibidor de enzimas metabólicas é um inibidor de IDO1, TDO ou arginase. Exemplos de inibidores de IDO1 incluem epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF- 06840003, IOM2983, RG-70099 e LY338196.
[00281] Conforme fornecido, os compostos, inibidores, agentes, etc. adicionais podem ser combinados com o presente composto em uma forma de dosagem única ou contínua, ou podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas. II. Terapias para o câncer
[00282] O crescimento e a sobrevida das células cancerígenas podem ser afetados por disfunções em várias vias biológicas. Assim, pode ser útil combinar inibidores de diferentes mecanismos, tais como inibidores de enzimas, inibidores de transdução de sinal, inibidores da dinâmica da cromatina ou moduladores de respostas imunes, para tratar tais condições. O direcionamento de mais de uma via de sinalização (ou mais de uma molécula biológica envolvida em uma certa via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência ao fármaco surgindo em uma população de células ou reduzir a toxicidade do tratamento.
[00283] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com uma ou mais outras terapias para o tratamento de doenças, como câncer ou infecções. Exemplos de doenças e indicações tratáveis com terapias combinadas incluem as descritas neste documento. Exemplos de cânceres incluem tumores sólidos e tumores não sólidos, como tumores líquidos, cânceres do sangue.
Exemplos de infecções incluem infecções virais, infecções bacterianas, infecções fúngicas ou infecções parasitárias.
Por exemplo, os compostos da presente divulgação podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes quinases para o tratamento do câncer: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-R, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFR, PDGFR, PI3K (alfa, beta, gama, delta e múltiplo ou seletivo), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR / FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM quinases (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR / Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf.
Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser combinados com um ou mais dos seguintes inibidores para o tratamento de câncer ou infecções.
Exemplos não limitativos de inibidores que podem ser combinados com os compostos da presente divulgação para o tratamento de câncer e infecções incluem um inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4, por exemplo, pemigatinibe (INCY54828), INCB62079), um inibidor de EGFR (também conhecido como ErB-1 ou HER-1) (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, vandetanibe, orsimertinibe, cetuximabe, necitumumabe ou panitumumabe), um inibidor de VEGFR ou bloqueador de via (por exemplo, bevacizumabe, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, regorafenibe, ponatinibe, cabozantinibe, vandetanibe, ramucirumabe, lenvatinibe, ziv-aflibercept), um inibidor de PARP (por exemplo, olaparibe, rucaparibe, veliparibe ou niraparibe), um inibidor de JAK (JAK1 e/ou JAK2, por exemplo, ruxolitinibe, baricitinibe ou itacitinibe (INCB39110)), um inibidor de IDO (por exemplo, epacadostat, NLG919 ou BMS-986205, MK7162), um inibidor de LSD1 (por exemplo, INCB59872 e INCB60003), um inibidor de TDO, um inibidor de PI3K-delta (por exemplo, Parsaclisibe
(INCB50465) e INCB50797), um inibidor de PI3K-gama, como inibidor seletivo de PI3K-gama, um inibidor de Pim (por exemplo, INCB53914), um inibidor de EGFR (também conhecido como ErB-1 ou HER-1; por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, vandetanibe, orsimertinibe, cetuximabe, necitumumabe ou panitumumabe), um inibidor de VEGFR ou bloqueador de vias (por exemplo, bevacizumabe, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, regorafenibe, ponatinibe, cabozantinibe, vandetanibe, ramucirumabe, lenvatinibe, ziv-aflibercept), um inibidor de PARP (por exemplo, olaparibe, rucaparibe, veliparibe, talazoparibe ou niraparibe), um inibidor de CSF1R, um receptor de TAM tirosina quinases (Tyro-3, Axl e Mer), um antagonista do receptor de adenosina (por exemplo, antagonista do receptor A2a/A2b), um inibidor de HPK1, um inibidor de receptor de quimiocina (por exemplo, inibidor de CCR2 ou CCR5), um inibidor de fosfatase SHP1/2, um inibidor de histona desacetilase (HDAC) como um inibidor HDAC8, um inibidor da angiogênese, um inibidor do receptor de interleucina, inibidores de membros da família bromo e terminal extra(por exemplo, inibidores de bromodomínio ou inibidores BET, como INCB54329 e INCB57643), um inibidor de arginase (INCB001158), um inibidor de PARP (como rucaparibe ou olaparibe), sitravatinibe, uma combinação de inibidor de B-Raf-inibidor de MEK (como encorafenibe mais binimetinibe, dabrafenibe mais trametinibe ou cobimetinibe mais vemurafenibe) e um antagonista do receptor de adenosina ou combinações dos mesmos.
[00284] Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser combinados com um agonista de TLR7 (por exemplo, imiquimod).
[00285] Os compostos da presente divulgação podem ainda ser utilizados em combinação com outros métodos de tratamento de cânceres, por exemplo, por quimioterapia, terapia de irradiação, terapia dirigida a tumores, terapia adjuvante, imunoterapia ou cirurgia.
Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocinas (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapia com CRS- 207, vacina contra o câncer, anticorpo monoclonal, anticorpo biespecífico ou multiespecífico, conjugado de fármaco com anticorpo, transferência de células T adotivas, agonistas do receptor Toll, agonistas STING, agonistas RIG-I, viroterapia oncolítica e pequenas moléculas imunomoduladoras, incluindo talidomida ou inibidor de JAK1/2, inibidor de PI3Kδ e similares.
Os compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais medicamentos anticancerígenos, tais como agente quimioterápico.
Exemplos de agentes quimioterápicos adequados incluem qualquer um dos: abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsênio, asparaginase, azacitidina, bevacizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomibe, busulfan intravenoso, busulfan oral, calusterone, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucila, cisplatina, cladribina, clofarabine, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicin, sódio dalteparina, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirubicina, erlotinibe, estramustina, etoposido fosfato, etoposide, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestrant, gefitinieb, gemcitabina, gentuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelin, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecano, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisole, Lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fepropionato de nandrolona, nelarabine, nofetumomabe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumabe,
pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódico, pentostatina, pipobroman, plicamicin, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, ruxolitinibe, sorafenibe, streptozocin, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifena, tositumomabe, rastuzumabe, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicin, vimblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostate e zoledronato.
[00286] Outros agentes anticancerígenos incluem agentes terapêuticos de anticorpos, tais como trastuzumabe (Herceptin), anticorpos para moléculas coestimulatórias como CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe), 4-1BB (por exemplo, urelumabe, utomilumabe), anticorpos para PD-1 e PD-L1, ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF- β, etc.). Exemplos de anticorpos para PD-1 e/ou PD-L1 que podem ser combinados com compostos da presente divulgação para o tratamento de câncer ou infecções, tais como infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitas incluem, mas não se limitam a nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe e SHR-1210.
[00287] Os compostos da presente divulgação podem ainda ser utilizados em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores ou anticorpos terapêuticos.
[00288] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descritas neste documento, um composto tal como citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento ou sais do mesmo podem ser combinados com outro agente imunogênico, tais como células cancerígenas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas imunoestimulantes. Exemplos não limitativos de vacinas contra tumor que podem ser utilizadas incluem peptídeos de antígenos de melanoma, como peptídeos de gp100, antígenos de MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.
[00289] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descritas neste documento, um composto tal como citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento ou sais do mesmo podem ser utilizados em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, as vacinas contra tumores incluem as proteínas de vírus envolvidos em cânceres humanos, como o Vírus do Papiloma Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Vírus do Sarcoma de Herpes de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser utilizados em combinação com antígeno específico de tumor, tal como proteínas de choque térmico isoladas do próprio tecido tumoral. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descritas neste documento, um composto como citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento ou sais destes podem ser combinados com imunização de células dendríticas para ativar respostas antitumorais potentes.
[00290] Os compostos da presente divulgação podem ser utilizados em combinação com peptídeos macrocíclicos biespecíficos que direcionam células efetoras que expressam receptor Fe alfa ou Fe gama para as células tumorais. Os compostos da presente divulgação também podem ser combinados com peptídeos macrocíclicos que ativam a resposta imunológica do hospedeiro.
[00291] Os compostos da presente divulgação podem ser utilizados em combinação com transplante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumores de origem hematopoiética.
[00292] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descritas neste documento, um composto como citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento ou sais destes podem ser utilizados em combinação com vacinas para estimular a resposta imunológica a patógenos, toxinas e autógenos. Exemplos de patógenos para os quais esta abordagem terapêutica pode ser particularmente útil incluem patógenos para os quais não existe atualmente vacina eficaz ou patógenos para os quais as vacinas convencionais não são completamente eficazes. Estes incluem, mas não estão limitados a, HIV, Hepatite (A, B, & C), Influenza, Herpes, Giardia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[00293] Vírus que provocam infecções que podem ser tratadas por métodos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, papilomavírus humano, influenza, vírus da hepatite A, B, C ou D, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória aguda grave, vírus ebola, vírus do sarampo, vírus da herpes (por exemplo, vírus VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, Epstein Barr), flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus coxsackie, coronavírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molluscum, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral.
[00294] Bactérias patogênicas causadoras de infecções tratáveis por métodos da divulgação incluem, mas não estão limitados a, clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[00295] Fungos patogênicos que causam infecções tratáveis pelos métodos da divulgação incluem, mas não estão limitados a Candida
(albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[00296] Parasitas patogênicos causadores de infecções tratáveis por métodos da divulgação incluem, mas não estão limitados a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[00297] Quando mais do que um agente farmacêutico é administrado a um paciente, eles podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencialmente, ou em combinação (por exemplo, para mais do que dois agentes). IV. Formulação, Formas de Dosagem e Administração
[00298] Quando utilizados como fármacos, os compostos da presente divulgação podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Assim, a presente divulgação proporciona uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como aqui descritas, um composto tal como citado em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer das modalidades dos mesmos, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas por uma variedade de vias, dependendo se é indicado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e às membranas mucosas, incluindo liberação intranasal,
vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parentérica. Administração parentérica inclui administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou injeção ou infusão; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser sob a forma de uma única dose de bolus ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. Composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, pulverizações, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, bases de pó ou oleosas, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.
[00299] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da presente divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na produção das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou confinado no interior de tal carreador sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, tablete em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00300] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para se obter o tamanho de partícula apropriado antes de ser combinado com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, este pode ser moído até possuir um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado pela moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[00301] Os compostos da invenção podem ser triturados usando procedimentos de trituração conhecidos, tais como trituração a úmido para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de tablete e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticulados) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, ver, por exemplo, WO 2002/000196.
[00302] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação, tais como metil e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando procedimentos conhecidos na técnica.
[00303] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de dióxido de silício p/p.
[00304] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de liberação sustentada compreendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um componente selecionado a partir de celulose microcristalina, monohidrato de lactose, hidroxipropil metilcelulose, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose monohidratada e hidroxipropilmetilcelulose. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose monohidratada, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102™. Em algumas modalidades, a lactose monohidratada é Fast-flo 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropil metilcelulose é hidroxipropil metilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e/ou hidroxipropil metilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel K00LV™). Em algumas modalidades, o óxido de polietileno é óxido de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).
[00305] Em algumas modalidades, é utilizado um processo de granulação úmida para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação a seco é usado para produzir a composição.
[00306] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg (1 g), mais comumente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo “formas de dosagem unitárias” refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00307] Os componentes utilizados para formular as composições farmacêuticas são de pureza elevada e estão substancialmente isentos de contaminantes potencialmente prejudiciais (por exemplo, pelo menos, grau National Food, geralmente pelo menos grau analítico, e mais tipicamente pelo menos grau farmacêutico). Particularmente para consumo humano, a composição é preferencialmente fabricada ou formulada sob os padrões da Good Manufacturing Practice definidos nos regulamentos aplicáveis da U.S. Food and Drug Administration. Por exemplo, formulações adequadas podem ser estéreis e/ou substancialmente isotônicas e/ou em total conformidade com todos os regulamentos de Good Manufacturing Practice da U.S. Food and Drug Administration.
[00308] O composto ativo pode ser eficaz em uma escala larga de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.
[00309] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção numa composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são de cerca de 1 g/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.
[00310] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a composição para que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, como comprimidos, pílulas e cápsulas. A pré- formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[00311] As pastilhas ou pílulas da presente invenção podem ser revestidas ou caso contrário compostas para prover uma forma de dosagem, proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos, com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00312] As formas líquidas nas quais os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
[00313] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados, conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a uma câmara de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas oral ou nasalmente a partir de dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apropriada.
[00314] As formulações tópicas podem conter um ou mais carreadores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais carreadores hidrofóbicos selecionados dentre, por exemplo, parafina líquida, éter de alquil de polioxietileno, propilenoglicol, vaselina branca e similares. As composições de carreador de cremes podem ser à base de água na combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, monoestearato de glicerila, PEG-Monoestearato de glicerila e álcool cetoestearílico. Géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose e similares. Em algumas modalidades, formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g que são opcionalmente associados a instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição da pele.
[00315] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração e similares. Nos pedidos terapêuticos, composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar os sintomas da doença e suas complicações ou pelo menos controlá-los parcialmente. Quantidades eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico atendente, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e similares.
[00316] As composições administradas a um paciente podem estar na forma das composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso na forma como estão ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto tipicamente estará entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e ainda mais preferencialmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de alguns dos excipientes, carreadores ou estabilizadores anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[00317] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção numa composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos típicos de dosagem típicas são de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose- resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal. V. Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
[00318] Os compostos da presente divulgação podem ainda ser úteis em investigações de processos biológicos em tecidos normais e anormais. Assim, outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos marcados da invenção (marcados radioativamente, marcados com fluorescência, etc.) que seria útil não apenas em técnicas de imageamento, mas também em ensaios, tanto in vitro e in vivo, para localizar e quantificar a proteína PD-1 ou PD-L1 em amostras de tecido, incluindo humanos, e para identificar ligantes de PD-L1 por ligação de inibição de um composto marcado. Por conseguinte, a presente invenção inclui ensaios de ligação de PD-1/PD-L1 que contenham esses compostos marcados.
[00319] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente da divulgação. Um composto marcado "isotopicamente" ou "radiomarcado" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (ou seja, que ocorre naturalmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a 3H (também escrito como T de trítio), 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, Ie I. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente invenção pode ser reposto por átomos de deutério (por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C 1-6 alquila de Fórmula (I) pode ser opcionalmente substituído por átomos de deutério, como –CD3 substituído por –CH3). Em algumas modalidades, os grupos alquil na Fórmula (I) podem ser perdeuterados.
[00320] Um ou mais átomos constituintes dos compostos apresentados neste documento podem ser repostos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ou 1-6 átomos de deutério. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio em um composto podem ser substituídos por átomos de deutério.
[00321] Os métodos sintéticos para incluir isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century- Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey e Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Compostos marcados isotopicamente podem ser usados em vários estudos, como espectroscopia RMN, experimentos de metabolismo e/ou ensaios.
[00322] A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. (ver por exemplo, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Em particular, a substituição em um ou mais locais de metabolismo pode proporcionar uma ou mais das vantagens terapêuticas.
[00323] O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios in vitro de marcação e competição de proteínas PD-L1, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82 125 131 35 Br, I, I, S ou serão geralmente mais úteis. Para aplicações de 11 18 125 123 124 131 75 76 geração de imagem por radiação, C, F, I, I, I, I, Br, Br ou 77Br podem ser úteis.
[00324] Entende-se que um "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[00325] A presente divulgação pode incluir ainda métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos da divulgação. Os métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e uma pessoa comumente versada na técnica reconhecerá facilmente os métodos aplicáveis para os compostos da divulgação.
[00326] Um composto marcado da invenção pode ser utilizado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é marcado pode ser avaliado quanto à sua capacidade de se ligar a uma proteína PD-L1 monitorando sua variação de concentração ao entrar em contato com a proteína PD-L1, através do rastreamento da marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma proteína PD-L1 (isto é, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste de competir com o composto padrão pela ligação à proteína PD- L1 correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é marcado e os compostos de teste não são marcados. Por conseguinte, a concentração do composto padrão marcado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim verificada. VI. Kits
[00327] A presente divulgação também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados à atividade de PD-L1 incluindo sua interação com outras proteínas como PD-1 e B7-1 (CD80), tais como câncer ou infecções, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I’) ou (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos. Tais kits podem ainda incluir, um ou mais dentre vários componentes do kit farmacêutico convencional, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será prontamente evidente para aqueles versados na técnica. Instruções, sejam como inserções ou como rótulos, que indicam quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
[00328] As seguintes abreviaturas podem ser usadas neste documento: aq. (aquoso); br (amplo); d (dupleto); dd (dupleto de dupletos); DCM (diclorometano); DMF (N, N-dimetilformamida); Et (etila); EtOAc (acetato de etila); g (grama(s)); h (hora (s)); HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência); Hz (hertz); J (constante de acoplamento); LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); m (multipleto); M (molar); MS (espectrometria de massa); Me (metila); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); mg (miligrama(s)); min. (minutos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(s)); nM (nanomolar); RMN (espectroscopia de ressonância magnética nuclear); Ph (fenila); t.a. (temperatura ambiente), s (singuleto); t (tripleto ou terciário); TBS (terc- butildimetilsilila); terc (terciário); tt (tripleto de tripletos); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); µg (micrograma(s)); µL (microlitro(s)); µM (micromolar); % em peso (porcentagem em peso).
[00329] A invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a limitar a presente invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Verificou-se que os compostos dos Exemplos inibem a atividade da interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 de acordo com pelo menos um ensaio descrito neste documento.
EXEMPLOS
[00330] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. A purificação LCMS Preparativa de Acesso Aberto de alguns dos compostos preparados foi realizada em sistemas de fracionamento dirigido por massa Waters. A configuração básica do equipamento, os protocolos e o software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Ver, por exemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; e Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883. Exemplo 1 Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
NH O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5- carboxilato de terc-butila N NBoc
N
[00331] Uma solução de 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina (Accela, cat #SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol) e (Boc)2O (3,38 mL, 14,58 mmol) em diclorometano (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A reação foi suprimida com solução de NaHCO 3 aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C12H20N3O2 (M+H)+: m/z = 238,2; obteve 238,2. Etapa 2: 2-metil-1-metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-
dicarboxilato de 5-terc-butila O N NBoc
O N
[00332] n-Butíl-lítio em hexanos (2,5 M, 7,00 mL, 17,49 mmol) foi adicionado a uma solução fria (-78 °C) de 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butil (Etapa 1: 3,46 g, 14,58 mmol) em tetra-hidrofurano (60,0 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 10 min antes da adição de cloroformiato de metila (1,69 mL, 21,87 mmol). Após agitação a -78 °C durante 30 min, a reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-80% em hexanos para obter o produto desejado. LC-MS calculado para C14H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; obteve 296,3. Etapa 3: 2-((3-Bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila NBoc Cl N
H Br N
N O
[00333] Terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 3,39 mL, 3,39 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metil 1-metil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butil (Etapa 2: 500 mg, 1,69 mmol) e 3-bromo-2-cloroanilina (350 mg, 1,69 mmol) em tetra- hidrofurano (12,0 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-50% em hexanos para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C19H23BrClN4O3 (M+H)+: m/z = 469,1/471,1; obteve 469,1/471,1. Etapa 4: 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina- 5-carboxilato de terc-butila NBoc O Cl N
H B N O N O
[00334] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 1,0 g, 2,129 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,649 g, 2,55 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexada com diclorometano (1:1) (0,174 g, 0,213 mmol) e acetato de potássio (0,522 g, 5,32 mmol) em 1,4-dioxano (24,0 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 110 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com diclorometano e, em seguida, filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-30% em hexanos para obter o produto desejado. LC-MS calculado para C25H35BClN4O5 (M+H)+: m/z = 517,2; obteve 517,2. Etapa 5: 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
NBoc O Cl N
H N N N N
H N Cl O
HN
[00335] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 900 mg, 1,92 mmol) em ácido trifluoroacético (4,0 mL) e diclorometano (8,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina- 5-carboxilato de terc-butila (Etapa 4: 1188 mg, 2,30 mmol), carbonato de sódio (1015 mg, 9,58 mmol) e [1,1-bis(di-ciclo- hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (145 mg, 0,19 mmol) em 1,4- dioxano (12,0 mL) e água (6,0 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada 110 oC por 2 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C33H37Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 679,2; obteve 679,2. Etapa 6: 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
O O O
[00336] Uma mistura de 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxilato de metila (PharmaBlock, cat#PBZ3820: 400 mg, 2,17 mmol) e periodinano de Dess-Martin (1381 mg, 3,26 mmol) em diclorometano
(12,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi suprimida com 20% de solução de Na2S2O3 aquosa e solução de NaHCO3 saturada aquosa e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 7: 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
O O O
[00337] Terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 4,39 mL, 4,39 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloro(metoximetil)trifenilfosforano (1505 mg, 4,39 mmol) em tetra- hidrofurano (12,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano- 1-carboxilato de metila (Etapa 6: 400 mg, 2,195 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 5 h, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (12,0 mL) e depois tratado com HCl em água (4,0 M, 11 mL, 43,9 mmol) em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 8: 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-
il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
NH O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N O O
[00338] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 7: 43,3mg, 0,221 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-((2,2'- dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 5: 100 mg, 0,147 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (94 mg, 0,441 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na 2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C39H45Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 759,3; obteve 759,3. Etapa 9: ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-
metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1] heptane-1-carboxílico
[00339] Hidróxido de lítio, mono-hidratado (11,1 mg, 0,263 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'- (1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 8: 40 mg, 0,053 mmol) em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C38H43Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 745,3; obteve 745,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 2H), 9,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,5, 2H), 4,55 – 4,44 (m, 1H), 4,28 – 4,15 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,87 – 3,78 (m, 1H), 3,54 – 3,38 (m, 3H), 3,32 – 3,20 (m, 2H), 3,18 – 2,92 (m, 4H), 2,04 – 1,82 (m, 4H), 1,58 – 1,48 (m, 4H), 1,45 (s, 2H), 1,42 – 1,32 (m, 2H). Exemplo 2 Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00340] Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (2,6 mg, 0,026 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,4 mg, 0,039 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,066 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA.
LC-MS calculado para C43H51Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 829,3; obteve 829,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,92(s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6, 1H), 7,18 (d, J = 7,6, 1H), 4,56 – 4,18 (m, 4H), 4,04 – 3,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 – 3,78 (m, 2H), 3,68 – 3,56 (m, 1H), 3,50 – 3,20 (m, 6H), 3,15 – 2,94 (m, 4H), 2,13 – 1,70 (m, 8H), 1,59 – 1,48 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 – 1,32 (m, 2H).
Tabela 1. Os compostos da Tabela 1 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 2 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 3 Ácido 4-(2-(2-((2,2'- N 759,3 O Cl N
H dicloro-3'-(1,5-dimetil- N
N H N
N N Cl O 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina-2-
HO
O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 4 ácido 4-(2-(2-((2,2'- N 773,3 O Cl N
H dicloro-3'-(5-etil-1-metil- N
N N
H Cl
N O N
N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2- HO
O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 5 Ácido 4-(2-(2-((2,2'- 787,3
N dicloro-3'-(5-isopropil-1- N O Cl
H N N N N
H N Cl O metil-4,5,6,7-tetra-hidro- N 1H-imidazo[4,5- c]piridina-2- HO
O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-
metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 6 Ácido 4-(2-(2-((2,2'- 799,3
N dicloro-3'-(5-ciclobutil-1- N O Cl
H N N N N
H metil-4,5,6,7-tetra-hidro- N N Cl O 1H-imidazo[4,5- c]piridina-2- HO
O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 7 Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1- 871,4
O NH 2
N carbamoilpiperidin-4-il)-1- N O Cl N
H metil-4,5,6,7-tetra-hidro- N
N H N
N N Cl O 1H-imidazo[4,5-
N c]piridina-2- HO
O carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 8 Ácido 4-(2-(2-((2,2'- 907,4
O
O S NH2
N dicloro-3'-(1-metil-5-(1- N O Cl N sulfamoilpiperidin-4-il)- N
N H N N
H N Cl O 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina-2-
HO
O carboxamido)-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 9 Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1H- 825,3
N NH
N O Cl N pirazol-3-il)metil)-1-metil-
H N N N N
H N Cl O 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina-2- HO
O carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 10 Ácido 4-(2-(2-((2,2'- OH OH 819,3 dicloro-3'-(5-(1,3-di- O Cl
H N N N N
N N hidroxiropan-2-il)-1-metil- N
H Cl O
N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2- HO
O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 11 Ácido (R)-4-(2-(2-((2,2'- 819,3
OH
N OH O Cl N dicloro-3'-(5-(2,3-di- N
N H N N
H N Cl O hidroxipropil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico 12 Ácido (S)-4-(2-(2-((2,2'-
OH 819,3
N OH O Cl N dicloro-3'-(5-(2,3-di- N
N H N N
H N Cl O hidroxipropil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico Exemplo 13 Ácido (R)4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]- 3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
N OH O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00341] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)óxi)propanal (5,0 mg, 0,026 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil -1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,4 mg, 0,039 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Depois de ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em metanol (0,10 mL) e, em seguida, tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 65,8 µL, 0,263 mmol) a 40 oC por 2 h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, foi tratado com hidróxido de lítio, monohidratado (5,5 mg, 0,132 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanole purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA.
LC-MS calculado para C41H49Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 803,3; encontrado 803,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 2H), 8,32 – 8,25 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6, 2H), 5,53 (br, 1H), 4,55 – 4,12 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,87 – 2,92 (m, 12H), 2,04 – 1,82 (m, 4H), 1,58 – 1,47 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 – 1,32 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Tabela 2. Os compostos da Tabela 2 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 13 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 14 ácido (S)4-(2-(2-((2,2'- 803,3
N OH O Cl N dicloro-3'-(5-(2- N
N H N N
H N Cl O hidroxipropil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO imidazo[4,5-c]piridina-2- O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 15 ácido 4-(2-(2-((2,2'- OH 789,3
N dicloro-3'-(5-(2- O Cl N
H N N N N
H N Cl O hidroxietil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO imidazo[4,5-c]piridina-2- O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 16 ácido 4-(2-(2-((2,2'- OH 803,3
N dicloro-3'-(5-(3- N
O
N Cl
H N N N
H N Cl O hidroxipropil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO imidazo[4,5-c]piridina-2- O carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico Exemplo 17 Ácido 4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico)
O OH
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00342] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 5,2 mg, 0,026 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil -1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,37 mg, 0,039 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Depois de ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO 3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e foi tratado com hidróxido de lítio, monohidratado (5,5 mg, 0,132 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanole purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C48H57Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 911,4; encontrado 911,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 2H), 9,93 (s, 2H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,56 – 4,44 (m, 2H), 4,30 – 4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,87 – 3,78 (m, 2H), 3,52 – 3,20 (m, 6H), 3,14 – 2,94 (m, 4H), 2,04 – 1,82 (m, 8H), 1,58 – 1,48 (m, 8H), 1,46 (s, 4H), 1,42 – 1,32 (m, 4H). Tabela 3. Os compostos da Tabela 3 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 17 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome/1H RMN Estrutura LC-MS # (M+H)+ 18 ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4- 897,4
O
N OH O Cl N carboxibiciclo[2.2.1]hept
H N N N N
H N Cl O an-1-il)etil)-1-metil-
N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,92(s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 2H), 4,58 – 4,45 (m, 2H), 4,36 – 4,18 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 – 3,72 (m, 2H), 3,60 – 3,38 (m, 4H), 3,34 – 3,22 (m, 2H), 3,14 – 2,95 (m, 4H), 2,05 – 1,83 (m, 6H), 1,80 – 1,72 (m, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,63 – 1,48 (m, 8H), 1,46 (s, 2H), 1,42 – 1,32 (m, 2H). 19 ácido 4-(2-(2-((3'-(5- OH 803,3
N O (carboximetil)-1-metil- O Cl N
H N N N N
H N Cl O 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina-2-
HO carboxamido)-2,2'- O dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 20 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(3- 831,3
O OH
N carboxipropil)-1-metil- N O Cl
H N N N N
H 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N N Cl O imidazo[4,5-c]piridina-2-
HO carboxamido)-2,2'- O dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 21 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-
O OH 845,3
N carbóxi-2-metilpropil)-1- O Cl
H N N N N N
H metil-4,5,6,7-tetra-hidro- N N Cl O 1H-imidazo[4,5-
HO c]piridina-2- O carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 22 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1- 843,3
O OH
N carboxiciclopropil)metil)- N O Cl
H N N N N
H 1-metil-4,5,6,7-tetra- N N Cl O hidro-1H-imidazo[4,5-
HO c]piridina-2- O carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 23
O ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4- N OH 911,4 O Cl N
H carboxibiciclo[2.2.1]hept N
N N
H Cl
N O N
N an-1-il)etil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2-
carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)biciclo[2.2.2]octa no-1-carboxílico 24 ácido 3-((2-((3'-(5-(2-(4- 869,4
O
N OH O Cl N carboxibiciclo[2.2.1]hept N
N H H N
N N Cl O an-1-il)etil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)biciclo[1.1.1]pent ano-1-carboxílico 25 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4- 893,4
O
OH carboxifenetil)-1-metil-
N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N
O
N Cl
H N N N
H N Cl O imidazo[4,5-c]piridina-2- N carboxamido)-2,2'-
HO
O dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico 26 ácido 5-((2-((3'-(5-(2-(4- 869,3
O OH
N N N carboxibiciclo[2.2.1]hept N O Cl
H N N H N N
H an-1-il)etil)-1-metil- N Cl O
N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2-
carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)-1H-pirazol-3- carboxílico Exemplo 27 Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
NH O N H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila NBoc
N
H Br N
N O
[00343] Terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 13,54 mL, 13,54 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metil 1-metil-6,7-di-hidro-1H- imidazo [4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (Exemplo 1, Etapa 2: 2,00 g, 6,77 mmol) e 3-bromo-2-metilanilina (1,26 g, 6,77 mmol) em tetra-hidrofurano (34,0 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-50% em hexanos para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C20H26BrN4O3 (M+H)+: m/z = 449,1/451,1; encontrado 449,1/451,1. Etapa 2: 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5- carboxilato de terc-butila
O O N O N H B N O N O
[00344] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1: 600 mg, 1,34 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (509 mg, 2,00 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) complexado com diclorometano (1:1) (109 mg, 0,14 mmol) e acetato de potássio (393 mg, 4,01 mmol) em 1,4-dioxano (13,0 mL) foi purgado com nitrogênio e, em seguida, agitado a100°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com diclorometano e, em seguida, filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-30% em hexanos para obter o produto desejado. LC- MS calculado para C26H38BN4O5 (M+H)+: m/z = 497,3; encontrado 497,3. Etapa3: 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
NBoc
O N H N N N N
H N Cl O
HN
[00345] Uma solução de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1, Etapa 3: 1,0 g, 2,129 mmol) em diclorometano (8,0 mL) e ácido trifluoroacético (4,0 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 1-metil-2 - ((2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil) -1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2: 1,162 g, 2,342 mmol), carbonato de sódio (1,128 g, 10,64 mmol) e [1,1-bis(di- ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,161 g, 0,213 mmol) em 1,4-dioxano (12,0 mL) e água (6,0 mL) foi purgado com nitrogênio e, em seguida, foi agitado a 110 oC por 2 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H40ClN8O4 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrado 659,4. Etapa 4: 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
NH O N H N N N N
H N Cl O
N O O
[00346] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 44,7 mg, 0,228 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-((2'-cloro- 2-metil-3'- (1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil] -3- il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 100 mg, 0,152 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (96 mg, 0,455 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Depois de ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0- 10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C40H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 739,3; encontrado 739,3. Etapa 5: ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)
biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
[00347] Hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,068 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'- (1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il) etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol) em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C39H46ClN8O4 (M+H)+: m/z = 725,3; encontrado 725,3. Exemplo 28 Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O N O N H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00348] Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (2,7 mg, 0,027 mmol) foi adicionada a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo
27, Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,6 mg, 0,041 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Depois de ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,068 mmol). Depois de ser agitada a 30 o C por 3h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C44H54ClN8O5 (M+H)+: m/z = 809,4; encontrado 809,4. Tabela 4. Os compostos da Tabela 4 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 28 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 29 ácido 4-(2-(2-((2-cloro- N 739,3
O N
H 3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7- N
N H N
N N Cl O tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina-
HO 2-carboxamido)-2'- O metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico
30 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1- O NH 2 851,4
N carbamoilpiperidin-4- N
O N il)-1-metil-4,5,6,7-tetra-
H N N N N
H N Cl O hidro-1H-imidazo[4,5- N c]piridina-2- HO
O carboxamido)-2-cloro- 2'-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 31 Ácido (R)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
N OH O N H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00349] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)óxi)propanal (5,1 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-( 1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil -1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 27, Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,6 mg, 0,041 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,10 mL) e, em seguida, tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 67,6 µL, 0,271 mmol) a 40 oC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,7 mg, 0,135 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C42H52ClN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; encontrado 783,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 5,55 (br, 1H), 4,55 – 4,14 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 – 2,95 (m, 12H), 2,04 – 1,82 (m, 7H), 1,58 – 1,47 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 – 1,32 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Tabela 5. Os compostos da Tabela 5 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 31 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 32 ácido (S)-4-(2-(2-((2- N OH 783,4
O N cloro-3'-(5-(2- N
N H N N
H N Cl O hidroxipropil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO
O imidazo[4,5-c]piridina- 2-carboxamido)-2'- metil-[1,1'-bifenil]-3-
il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico 33 ácido 4-(2-(2-((2-cloro- OH 769,4
N
O N 3-(5-(2-hidroxietil)-1- N
N H N N
H N Cl O metil-4,5,6,7-tetra- N hidro-1H-imidazo[4,5-
HO c]piridina-2- O carboxamido)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin- 5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 34 Ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil)) bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico)
O OH N O N H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00350] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
(Exemplo 1, Etapa 7: 5,3 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-( 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil -1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 27, Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,6 mg, 0,041 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,7 mg, 0,135 mmol). Após agitação a 30 o C por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C49H60ClN8O6 (M+H)+: m/z = 891,4; encontrado 891,4. Tabela 6. Os compostos da Tabela 6 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 34usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 35 ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4- 877,4
O N OH O N
H carboxibiciclo[2.2.1]hept N
N N
H Cl
N O N
N an-1-il)etil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-2'-cloro-2- metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico 36 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4- 873,4
O
OH carboxifenetil)-1-metil- N
O N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N
N H H N
N N Cl O imidazo[4,5-c]piridina-2-
N carboxamido)-2-cloro-2'- HO
O metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico Exemplo 37 Ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
NH O Cl N
H N N N N H N O N HO
O Etapa 1: 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
NBoc O Cl N
H N N N N H N O HN
[00351] Uma solução de 1-metil-2-((2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 27, Etapa 2: 254 mg, 0,511 mmol) em diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo, 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1, Etapa 3: 200 mg, 0,426 mmol), carbonato de sódio (226 mg, 2,129 mmol) e [1,1- bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (32,3 mg, 0,043 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) e água (2,0 mL) foi purgado com nitrogênio e, em seguida, foi agitado a 110 oC por 2 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0- 10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H40ClN8O4 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrado 659,3. Etapa 2: 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1] heptano-1-carboxilato de metila
NH O Cl N
H N N N N H N O N O O
[00352] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 44,7 mg, 0,228 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1: 100 mg, 0,152 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (96 mg, 0,455 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na 2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C40H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 739,3; encontrado 739,3. Etapa 3: ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]
heptano-1-carboxílico
[00353] Hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,068 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'- (1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il) etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 2: 10,0 mg, 0,014 mmol) em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C39H46ClN8O4 (M+H)+: m/z = 725,3; encontrado 725,3. Exemplo 38 Ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O
N O Cl N
H N N N N H N O N HO O
[00354] Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (2,7 mg, 0,027 mmol) foi adicionada a uma mistura de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo
37, Etapa 2: 10,0 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,6 mg, 0,041 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,068 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C44H54ClN8O5 (M+H)+: m/z = 809,4; encontrado 809,4. Tabela 7. Os compostos da Tabela 7 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 38 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 39 ácido 4-(2-(2-((2'-cloro- N 739,3 O Cl N
H 3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7- N
N H N N
N O tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina-
HO 2-carboxamido)-2- O metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico
40 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1- O
N NH2 851,4 carbamoilpiperidin-4- N O Cl N
H il)-1-metil-4,5,6,7-tetra- N
N N H N O N
N hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2- HO
O carboxamido)-2'-cloro- 2-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 41 Ácido (R)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
N OH O Cl N
H N N N N H N O N HO O
[00355] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)óxi)propanal (5,1 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-( 1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 37, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,6 mg, 0,041 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,10 mL) e, em seguida, tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 67,6 µL, 0,271 mmol) a 40 oC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,7 mg, 0,135 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C42H52ClN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; encontrado 783,4. Tabela 8. Os compostos da Tabela 8 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 41 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 42 ácido (S)-4-(2-(2-((2'- 783,4
N OH O Cl N cloro-3'-(5-(2- N
N H N N H
N O hidroxipropil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO imidazo[4,5-c]piridina- O 2-carboxamido)-2- metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico
43 ácido 4-(2-(2-((2'-cloro- OH 769,4
N 3'-(5-(2-hidroxietil)-1- O Cl N
H N N N N H
N O metil-4,5,6,7-tetra- N hidro-1H-imidazo[4,5-
HO c]piridina-2- O carboxamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 44 Ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2- cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico
O
N OH O Cl N
H N N N N H N O N HO O
[00356] 4-Formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 6: 4,9 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil -1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 37, Etapa
2: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,6 mg, 0,041 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,7 mg, 0,135 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C48H58ClN8O6 (M+H)+: m/z = 877,4; encontrado 877,4. Tabela 9. Os compostos da Tabela 9 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 44 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 45 ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4- 873,4
O
OH carboxifenetil)-1-metil-
N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- O Cl N
H N N N N H
N O imidazo[4,5-c]piridina- N 2-carboxamido)-2'- HO
O cloro-2-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 46 Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2.2.1]heptano-1-carboxílico
N NH O N H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 2-((3-Bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila N NBoc
N
H Br N
N O
[00357] Terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 0,677 mL, 0,677 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metil 1-metil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (Exemplo 1, Etapa 2: 100 mg, 0,339 mmol) e 2-amino-6-bromobenzonitrila (66,7 mg, 0,339 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-50% em hexanos para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C20H23BrN5O3 (M+H)+: m/z = 460,1/462,1; encontrado 460,2/462,2. Etapa 2: 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-
metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc- butila N NBoc
O N H N N N N
H N Cl O
HN
[00358] Uma mistura de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1, Etapa 4: 1078 mg, 2,085 mmol) em ácido trifluoroacético (2,0 mL) e diclorometano (4,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1: 800 mg, 1,738 mmol), carbonato de sódio (921 mg, 8,69 mmol) e [1,1- bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (132 mg, 0,174 mmol) em 1,4-dioxano (12,0 mL) e água (6,0 mL) foram purgados com nitrogênio e, em seguida, foram agitados a 110 oC por 3 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H37ClN9O4 (M+H)+: m/z = 670,3; encontrado 670,4. Etapa 3: 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1] heptano-1-carboxilato de metila
N NH O N H N N N N
H N Cl O
N O O
[00359] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 43,9mg, 0.224 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2: 100 mg, 0,149 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (95mg, 0,458 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na 2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C40H45ClN9O4 (M+H)+: m/z = 750,3; encontrado 750,3. Etapa 4: ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]
heptano-1-carboxílico
[00360] Hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,067 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'- (1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il) etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C39H43ClN9O4 (M+H)+: m/z = 736,3; encontrado 736,3. Exemplo 47 Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O N N O N H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00361] Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (2,7 mg, 0,027 mmol) foi adicionada a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo
46, Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,5 mg, 0,040 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e tratado com Hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,067 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C44H51ClN9O5 (M+H)+: m/z = 820,4; encontrado 820,4. Tabela 10. Os compostos da Tabela 10 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 47 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 48 ácido 4-(2-(2-((2-cloro- N N 750,3
O N
H 2'-ciano-3'-(1,5- N N
N N
H N Cl O
N dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5- HO
O c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 49 Ácido (R)-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
N N OH O N H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00362] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)óxi)propanal (5,0 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-( 1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 46, Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,5 mg, 0,040 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,10 mL) e, em seguida, tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 66,6 µL, 0,267 mmol) a 40 oC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,6 mg, 0,133 mmol) . Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanole purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C42H49ClN9O5 (M+H)+: m/z = 794,4; encontrado 794,4.
Tabela 11. Os compostos da Tabela 11 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 49 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 50 ácido 4-(2-(2-((2-cloro- OH 780,3
N N 2'-ciano-3'-(5-(2- N
O N H N N N
H N Cl O hidroxietil)-1-metil- N 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
HO imidazo[4,5-c]piridina- O 2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 51 Ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil)) bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1] heptano-1- carboxílico)
O OH N N O N H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00363] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 5,2 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 46, Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,5 mg, 0,040 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,6 mg, 0,133 mmol) . Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado C49H57ClN9O6 (M+H)+: m/z = 902,4; encontrado 902,5. Tabela 12. Os compostos da Tabela 12 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 51 usando matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 52 ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4- 888,4
O N N OH O N
H carboxibiciclo[2.2.1]heptan
N N N N
H N Cl O
N -1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-
HO tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- O c]piridina-2-carboxamido)- 2'-cloro-2-ciano-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-
metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)biciclo[2.2.1]heptan o-1-carboxílico Exemplo 53 Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
NH O N H N N N N H N O N HO
O Etapa 1: 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil] -3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila NBoc
O N H N N N N H N O HN
[00364] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 27, Etapa 1: 100 mg, 0,223 mmol) em ácido trifluoroacético (1,0 mL) e diclorometano (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 1-metil-2 -((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-
c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 27, Etapa 2: 133 mg, 0,267 mmol), carbonato de sódio (118 mg, 1,113 mmol) e [1,1- bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (16,9 mg, 0,022 mmol) em 1,4-dioxano (1,4 mL) e água (0,7 mL) foi purgada com nitrogênio e , em seguida, agitada a 110 oC por 2 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C35H43N8O4 (M+H)+: m/z = 639,3; encontrado 639,3. Etapa 2: 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1] heptano-1-carboxilato de metila
NH O N H N N N N H N O N O O
[00365] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 46,1 mg, 0,235 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1: 100 mg, 0,157 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 mg, 0,470 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secaram com Na 2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C41H51N8O4 (M+H)+: m/z = 719,4; encontrado 719,4. Etapa 3: ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1] heptano-1-carboxílico
[00366] Hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,9 mg, 0,070 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'- (1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol) em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C40H49N8O4 (M+H)+: m/z = 705,4; encontrado 705,4. Exemplo 54 Ácido 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil)) bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-
c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1-diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxílico)
O OH N O N H N N N N H N O N HO O
[00367] 4-(2-oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 5,5 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxilato de metila (Exemplo 53, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,8 mg, 0,042 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,8 mg, 0,139 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanole purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C50H63N8O6 (M+H)+:
m/z = 871,5; encontrado 871,5. Tabela 13. Os compostos da Tabela 13 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 54 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 55 ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4- 857,5
O N OH
O N carboxibiciclo[2.2.1]hept
H N N N N H N O
N an-1-il)etil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- HO
O imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)metil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico 56 ácido 4-(2-(2-((2,2'-
O 789,4
N dimetil-3'-(1-metil-5- O
H N N N
N N (tetra-hidro-2H-piran-4- N
N H
O il)-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5- HO
O c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5- c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hepta no-1-carboxílico Exemplo 57 Ácido (R)-4-(2-(2((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-
3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
N OH O N H N N N N H N O N HO O
[00368] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)óxi)propanal (5,2 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 53, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,5 mg, 0,040 mmol) em diclorometano (0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,10 mL) e, em seguida, tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 69,6 µL, 0,278 mmol) a 40 oC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,8 mg, 0,139 mmol). Após agitação a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C43H55N8O5 (M+H)+: m/z = 763,4; encontrado 763,4.
Tabela 14. Os compostos da Tabela 14 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 57 usando as matérias-primas apropriadas. Exemplo Nome Estrutura LC-MS # (M+H)+ 58 ácido (S)-4-(2-(2((3'-(5- N 763,4
OH
O N (2-hidroxipropil)-1- N
N H N N H
N O metil-4,5,6,7-tetra- N hidro-1H-imidazo[4,5-
HO c]piridina-2- O carboxamido)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico 59 ácido 4-(2-(2((3'-(5-(2- 749,4
OH N
O N hidroxietil)-1-metil- N
N H N N H
N O 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- N imidazo[4,5-c]piridina- HO
O 2-carboxamido)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]hept ano-1-carboxílico Exemplo 60 Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
OH
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
OH
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N O O
[00369] 4-Hidroxiciclo-hexan-1-ona (6,0 mg, 0,053 mmol) foi adicionada a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 8: 20 mg, 0.026 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,7 mg, 0,079 mmol) em diclorometano (0,30 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram com Na2SO4, foram filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar dois produtos desejados (isômeros cis/trans).
[00370] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítica (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,71 min, LC-MS calculado para C45H55Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 857,4; Encontrado: 857,4.
[00371] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítica (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,73 min, LC-MS calculado para C45H55Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 857,4; Encontrado: 857,4; Etapa 2: ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
[00372] 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (5 mg, 5,83 µmol) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de lítio, mono-hidratado (1,3 mg, 0,030 mmol) em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) a 30 oC por 2 h. As reações foram purificadas por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar os produtos desejados como o sal TFA.
[00373] Composto 1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculado para C44H53Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 843,4; encontrado: 843,4.
[00374] Composto 2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculado para C44H53Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 843,4; encontrado: 843,4. Exemplo 61
Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
OH N O N H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
OH N O N H N N N N
H N Cl O
N O O
[00375] 4-Hidroxiciclo-hexan-1-ona (6,2 mg, 0,054 mmol) foi adicionada a uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 27, Etapa 4: 20 mg, 0,027 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,2 mg, 0,081 mmol) em diclorometano (0,30 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar dois produtos desejados (isômeros cis/trans).
[00376] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítica (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,62 min, LC-MS calculada para C46H58ClN8O5 (M+H)+: m/z = 837,4; Obtido: 837,4.
[00377] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítica (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,64 min, LC-MS calculada para C46H58ClN8O5 (M+H)+: m/z = 837,4; Obtido: 837,4. Etapa 2: ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
[00378] 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (5 mg, 5,97 µmol) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de lítio, mono-hidrato (1,3 mg, 0,030 mmol) em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) a 30 oC por 2 h. As reações foram purificadas por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar os produtos desejados como o sal TFA.
[00379] Composto 1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculada para
C45H56ClN8O5 (M+H)+: m/z = 823,4; obtido: 823,4.
[00380] Composto 2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculada para C45H56ClN8O5 (M+H)+: m/z = 823,4; obtido: 823,4. Exemplo 62 Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-carboxiciclo-hexil)etil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O OH
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00381] 4-(2-Oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (4,9 mg, 0,026 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol), e triacetoxiborohidreto de sódio (8,4 mg, 0,039 mmol) em diclorometano (0,2 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidrato (5,5 mg, 0,132 mmol). Após ser agitada a 30 oC por
3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por prep- HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto (pico maior) como o sal TFA. LC-MS calculada para C47H57Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 899,4; obtido 899,4. Exemplo 63 Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O OH
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butóxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
O O
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N O O
[00382] 5-Oxopentanoato de terc-butila (34,0 mg, 0,197 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 8: 100 mg, 0,132 mmol), e triacetoxiborohidreto de sódio (84 mg, 0,395 mmol) em diclorometano (1,2 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0- 10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculada para C48H61Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 915,4; obtido 915,5. Etapa 2: ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
[00383] Uma solução de 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butóxi)-5-oxopentil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 1: 10 mg, 10,9 µmol) em tetra-hidrofurano (0,15 mL) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 27,3 µL, 0,109 mmol) a 40 oC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidrato (4,6 mg, 0,109 mmol). Após ser agitada a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculada para
C43H51Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 845,3; obtido 845,3. Exemplo 64 Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
O N
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00384] Uma solução de 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butóxi)-5-oxopentil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 63, Etapa 1: 10 mg, 10,9 µmol) em tetra-hidrofurano (0,15 mL) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 27,3 µL, 0,109 mmol) a 40 oC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,15 mL) e, em seguida, tratado subsequentemente com N,N-diisopropiletilamina (9,5 µL, 0,055 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato (8,3 mg, 0,022 mmol) e cloridrato de dimetilamina (1,4 mg, 0,016 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 2 h, hidróxido de lítio, mono-hidrato (4,6 mg, 0,109 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 30 oC por 3 h e, em seguida, diluída com metanole purificada por pH 2 LC/MS preparativa (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado. LC-MS calculada para C45H56Cl2N9O5 (M+H)+: m/z = 872,4; obtido 872,4. Exemplo 65 Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
OH O
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO
O Etapa 1: 5-(cis-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de metila e 5-(trans-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de metila
O O O O N N N N O O
N N O e O
[00385] Uma solução de 2-metil 1-metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (Exemplo 1, Etapa 2: 0,50 g, 1,693 mmol) em diclorometano (5,0 mL) e ácido trifluoroacético
(5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10,0 mL) e tratado sequencialmente com N,N- diisopropiletilamina (0,89 mL, 5,08 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (0,72 g, 3,39 mmol) e terc-butil 1-metil-4-oxociclo-hexano-1-carboxilato (1,1 g, 4,66 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica- gel com metanol 0-10% em diclorometano para gerar uma mistura de isômeros cis/trans, que foi separada por uma coluna quiral preparativa (Phenomenex LUX 5um Cellulose-4) eluindo-se com 10% EtOH em hexanos para gerar os produtos desejados.
[00386] Pico 1 (cis): tempo de retenção tr = 20,1 min, LC-MS calculada para C21H34N3O4 (M+H)+: m/z = 392,3; Obtido: 392,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 – 2,52 (m, 1H), 2,28 – 2,20 (m, 2H), 1,86 – 1,77 (m, 2H), 1,52 – 1,42 (m, 11H), 1,21 – 1,14 (m, 2H), 1,13 (s, 3H).
[00387] Pico 2 (trans): tempo de retenção tr = 24,3 min, LC-MS calculada para C21H34N3O4 (M+H)+: m/z = 392,3; Obtido: 392,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,50 (tt, J = 10,6, 3,5 Hz, 1H), 1,83 – 1,76 (m, 2H), 1,75 – 1,69 (m, 4H), 1,64 – 1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 3H). Etapa 2: cis-4-(2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxilato de terc-butila
O O
N Cl N
H Br N
N O
[00388] Terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 0,56 mL, 0,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(cis-4-(terc-butoxicarbonil)-4- metilciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxilato de metila (Etapa 1, Pico 1: 110 mg, 0,281 mmol) e 3-bromo- 2-cloroanilina (58,0 mg, 0,281 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila 0-50% em hexanos para gerar o produto desejado. LC-MS calculada para C26H35BrClN4O3 (M+H)+: m/z = 565,2/567,2; obtido 565,2/567,2. Etapa 3: cis-4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo- hexano-1-carboxilato de terc-butila
O O
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
HN
[00389] Uma solução de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1, Etapa 4: 164 mg, 0,318 mmol) em ácido trifluoroacético (0,5 mL) e diclorometano (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, cis-4-(2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra- hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 2: 150 mg, 0,265 mmol), carbonato de sódio (140 mg, 1,325 mmol) e aduto de [dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (21,6 mg, 0,027 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) e água (0,8 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 110 oC por 2 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para gerar o produto desejado. LC-MS calculada para C40H49Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 775,3; obtido 775,4. Etapa 4: ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
[00390] 4-(2-Oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 7: 3,8 mg, 0,019 mmol) foi adicionado a uma mistura de cis-4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1- carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (8,2 mg, 0,039 mmol) em diclorometano
(0,20 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,10 mL) e, em seguida, tratado com HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 32 µL, 0,129 mmol) a 40 oC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) e, em seguida, tratado com hidróxido de lítio, mono-hidrato (5,4 mg, 0,129 mmol). Após ser agitada a 30 oC por 3 h, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculada para C46H55Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 885,4; obtido 885,4. Exemplo 66 Ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
OH O
N O Cl N
H N N N N
H N Cl O
N HO O
[00391] Este composto foi preparado usando procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 65 com 5-(trans-4-(terc-
butoxicarbonil)-4-metilciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de metila (do Exemplo 65, Etapa 1, Pico 2) substituindo o 5-(cis-4-(terc-butoxicarbonil)-4-metilciclo-hexil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de metila na Etapa 2. A mistura de reação foi diluída com metanol e, em seguida, purificada por purificado por pH 2 LC/MS preparativa (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculada para C46H55Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 885,4; obtido 885,4. Exemplo A. Ensaio de Ligação de PD-1/PD-L1 Homogêneo de Fluorescência Resolvida no Tempo (HTRF)
[00392] Os ensaios foram realizados em uma placa de poliestireno padrão de 384 poços preta com um volume final de 20 μL. Os inibidores foram inicialmente diluídos em série em DMSO e então adicionados aos poços da placa antes de se adicionarem os demais componentes da reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1%. Os ensaios foram realizados a 25°C no tampão PBS (pH 7,4) com Tween-20 a 0,05% e BSA a 0,1%. A proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) com um His-tag no terminal C foi comprada da AcroBiosystems (PD1- H5229). A proteína PD-1 humana recombinante (25-167) com o marcador de Fc no terminal C foi também comprada da AcroBiosystems (PD1-H5257). As proteínas PD-L1 e PD-1 foram diluídas no tampão de ensaio e 10 µL foram adicionados ao poço da placa. As placas foram centrifugadas e as proteínas foram pré-incubadas com inibidores durante 40 minutos. A incubação foi seguida pela adição de 10 μL de tampão de detecção de HTRF suplementado com anti-IgG humana marcado com criptato de Európio (PerkinElmer-AD0212) específico para Fc e anticorpo anti-His conjugado à aloficocianina da SureLight® (APC, PerkinElmer-AD0059H). Após a centrifugação, a placa foi incubada a 25°C por 60 min antes da leitura em um leitor de placas PHERAstar FS (razão de 665nm/620nm). As concentrações finais no ensaio foram - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM anti-IgG humana com Európio e 20 nM anti-His-Aloficocianina. A determinação de IC 50 foi realizada ajustando-se a curva de atividade de controle percentual versus o log da concentração do inibidor usando o software GraphPad Prism 5.0. Exemplo B. Ensaio de Fosfatase contendo Domínio da Região 2 de Homologia de Src (SHP)
[00393] Células U2OS/PD-L1 (DiscoveRx Corporation) foram mantidas em meio McCoy’s 5A com adição de 10% FBS, 0,25 μg/ml de puromicina. Após a remoção do meio de cultura, o meio celular foi substituído por meio de ensaio (meio RPMI1640 com 1% FBS). As células U2OS/PD-L1 foram então adicionadas em uma placa de ensaio preta de fundo transparente de 384 poços (CELLCOAT® Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) a 5000 células por poço em 20 μL de meio de ensaio. Os compostos de teste foram preparados por diluição em série em DMSO e 125 nL de composto foram primeiramente transferidos para o poço da placa 384 REMP (Thermofisher) por ECHO liquid handler (Labcyte) seguido pela adição de 27,5 μL de meio de ensaio. Os compostos de 5 μL/poço no meio de ensaio foram transferidos para a placa de células com DMSO a 0,05% no ensaio final a 0,25 μM. Células Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRx Corporation) foram cultivadas em meio RPMI1640 suplementado com 10% FBS, 250 μg/ml de Higromicina B, 500 μg/ml G418. Após a substituição do meio de cultura pelo meio de ensaio, 5.000 células Jurkat-PD-1-SHP em 20 μL foram dispensadas em cada poço. A placa de ensaio foi incubada a37 ℃, 5% CO2 por 2 horas antes de 2,5 μL do reagente 1 PathHunter (DiscoveRx Corporation) ser adicionado a cada poço. A placa de ensaio foi agitada por 1 min a 350 rpm no escuro seguido pela adição de 10 μL do reagente 2 PathHunter (DiscoveRx Corporation). O sinal quimioluminescente foi registrado com leitor TopCount (Perkin Elmer) após incubação em temperatura ambiente por 1 hora. Os poços com DMSO serviram como controles positivos e os poços sem células foram usados como controles negativos. A determinação de IC50 foi realizada ajustando-se a curva de porcentagem da atividade de controle versus o log da concentração do composto usando o software GraphPad Prism 6.0. Exemplo C. Ensaio de Fator Nuclear de Células T Ativadas (NFAT)
[00394] Células PD-L1 aAPC/CHO-K1 (Promega) foram mantidas em meio F-12 com adição de 10% FBS, 200 μg/ml de Higromicina B, 250 μg/ml de Geneticina (G418). As células efetoras Jurkat-PD-1-NFAT (Promega) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% FBS, 100 μg/ml de Higromicina B, 500 μg/ml de G418. Os meios de cultura de células PD-L1 aAPC/CHO-K1 foram primeiramente substituídos por meio de ensaio (meio RPMI1640 com 1% FBS). As células PD-L1 aAPC/CHO-K1 foram então adicionadas em uma placa de ensaio branca de fundo transparente de 384 poços (CELLCOAT® Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) a 8000 por poço em 10 μL de meio de ensaio. Os compostos de teste foram preparados por diluição em série em DMSO, e 0,8 μL de compostos de teste em DMSO foi primeiramente transferido para o poço da placa 384 REMP (Thermofisher) por PlateMate Plus (Thermofisher) seguido pela adição de 50 μL de meio de galvanização. 5 μL dos compostos no meio de ensaio foram transferidos para as células com DMSO a 0,4% no ensaio final a 2 μM. Após remover os meios de cultura, 10.000 células efetoras Jurkat-PD-1-NFAT em 5μL de meio de ensaio foram dispensadas em cada poço. A placa de ensaio foi incubada a 37 ℃, 5% CO2 por 24 horas. Após a placa de ensaio ter atingido o equilíbrio em temperatura ambiente por 15 minutos, 20μL/poço do reagente Bio-Glo™ (Promega) foram adicionados. Após 8 minutos de incubação em temperatura ambiente, a luminescência foi lida com o leitor de microplacas Pherastar (BMG Labtech). A variação de indução (FOI) foi calculada com base na razão de luminescência normalizada para os poços de DMSO em cada placa de ensaio. A porcentagem máxima de indução foi relatada com base na razão entre a maior FOI de cada composto e a FOI máxima do composto controle em cada placa de ensaio. Os poços com DMSO serviram como controles negativos e os poços contendo o composto controle com a maior FOI foram usados como controles positivos. A determinação da EC50 foi realizada ajustando-se a curva da atividade de controle percentual versus o log da concentração do composto usando o software GraphPad Prism 6.0. Exemplo D. Ensaio de Internalização de PD-L1 em Sangue Total
[00395] Para determinar a internalização de PD-L1 no sangue total humano, sangue humano normal (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) foi incubado na presença ou ausência de uma faixa de concentração de compostos de teste e 1 ng/ml de interferon humano γ (R&D Systems Inc. Minn. MN) em um "Bloco de Ensaio de 2 ml" de 96 poços (Corning, Corning NY) por 18-20 horas a 370C. O sangue foi então corado com PD-L1 (MIH1, eBioscience; ou BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) por 30 minutos no escuro em temperatura ambiente. O sangue total/hemácias foram lisadas/fixadas (tampão de lise BD Biosciences) por 5 minutos a 37 0C no escuro e, em seguida, centrifugadas a 1600 RPM por 5 minutos. As células foram ressuspensas em tampão de coloração (BD Bioscience, San Jose, CA) e transferidas para placas de fundo redondo de 96 poços (Corning). As células foram separadas em CD14+ (BD Biosciences) e a expressão de PD-L1 foi determinada pela intensidade de fluorescência média (MFI) (BD LSRFortessa™ X-20). A determinação de IC50 foi realizada pelo ajuste da curva de inibição percentual do composto em comparação com o log da concentração do composto usando o software GraphPad Prism 7.0. Exemplo E. Farmacocinética In vivo em Ratos, Macacos e Cães
[00396] Para experimentos farmacocinéticos in vivo, os compostos de teste foram administrados a ratos Sprague Dawley machos, cães Beagle machos ou macacos Cynomolgus machos e fêmeas por via intravenosa ou por gavagem oral. Para dosagem IV, os compostos de teste foram dosados em 0,5 a 1 mg/kg usando uma formulação de dimetilacetamida 10% (DMAC) em solução salina acidificada via bolus IV para rato e infusão IV de 5 min ou 10 min para cão e macaco, respectivamente. Para dosagem oral, os compostos de teste foram dosados em 1,0 a 3,0 mg/kg usando DMAC 5% em 0,5% de metilcelulose em tampão citrato (pH 3,5).Amostras de sangue foram coletadas na pré-dose e em vários momentos até 24 horas após a dose. Todas as amostras de sangue foram coletadas usando EDTA como anticoagulante e centrifugadas para obter amostras de plasma. As concentrações plasmáticas dos compostos de teste são determinadas por métodos LC-MS. As concentrações plasmáticas medidas são usadas para calcular os parâmetros PK por métodos não compartimentados padrão usando o programa de software Phoenix® WinNonlin (versão 7.0, Pharsight Corporation).
[00397] Em ratos e macacos, a dosagem do cassete dos compostos de teste foi realizada para obter os parâmetros PK preliminares. Exemplo F. Resultados
[00398] Os compostos da presente divulgação, conforme exemplificado nos Exemplos 1-66, foram avaliados em cada um dos ensaios de ligação HTRF PD-1/PD-L1 (Exemplo A), ensaio SHP (Exemplo B), ensaio NFAT (Exemplo C) e ensaio de internalização com sangue total (Exemplo D). Os pontos de corte para faixas de valores observados em cada um dos ensaios são mostrados. Os resultados obtidos para os compostos testados são mostrados na Tabela 15. Pontos de corte + ++ +++ Ensaio de ligação HTRF <= 5 nM > 5 a < = 10 > 10 a < = 100
IC50 (nM) Ensaio SHP > 10 a < = IC50 (nM) <= 10 nM 100 > 100 a < = 500 Ensaio NFAT > 10 a < = EC50 (nM) <= 10 nM 100 > 100 a < = 500 Ensaio de internalização com sangue total > 10 a < = IC50 (nM) <= 10 nM 100 > 100 a < = 500 Tabela 15 Ligação de SHP NFAT Sangue Total HTRF IC50 EC50 (24H) Exemplo IC50 (nM) (nM) (nM) IC50 (nM) 1 + + ++ + 2 + + ++ ++ 3 + + ++ 4 + + ++ 5 + + + 6 + + ++ 7 + ++ ++ 8 + + ++ +++ 9 + + ++ ++ 10 + + ++ ++ 11 ++ ++ ++ +++ 12 + + ++ ++ 13 + + + ++ 14 + + ++ ++ 15 + + ++ ++ 16 + + + ++ 17 + + ++ ++ 18 + + ++ ++ 19 + + ++ ++
20 + + ++ ++ 21 + + ++ ++ 22 + + ++ ++ 23 + + ++ +++ 24 + + ++ ++ 25 + ++ ++ +++ 26 + + ++ 27 + + ++ ++ 28 + ++ ++ 29 + + ++ 30 + + ++ ++ 31 + + ++ ++ 32 + ++ ++ 33 + ++ ++ 34 + + ++ ++ 35 + ++ +++ +++ 36 + + ++ ++ 37 + + ++ ++ 38 + + ++ ++ 39 + + ++ 40 + + ++ ++ 41 + + ++ ++ 42 + + ++ ++ 43 + + ++ ++ 44 + + ++ +++ 45 ++ + ++ +++ 46 + + ++ 47 + ++ 48 + + ++ 49 + ++ 50 + ++
51 + + ++ ++ 52 + ++ +++ 53 + + ++ 54 + + ++ +++ 55 + + ++ 56 + + ++ +++ 57 + + ++ ++ 58 + + ++ +++ 59 + + +++ 60 (composto 1) + + + ++ 60 (composto 2) + + + ++ 61 (composto 1) + + ++ ++ 61 (composto 2) + + ++ ++ 62 + + ++ ++ 63 + ++ ++ 64 + + ++ 65 + + ++ ++ 66 + + + ++
[00399] Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas no presente documento, serão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição anteriormente mencionada. Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo, sem limitação, todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citados no presente pedido de patente, é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.

Claims (46)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula I, caracterizado pelo fato de que: (I) ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é metila, CN, F, Cl ou Br; R2 é metila, CN, F, Cl ou Br; e R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquila, em que o heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquila, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que C 1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1- 2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil- de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etila e propila.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
(I) ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,: R1 é metila, CN, F, Cl ou Br; R2 é metila, CN, F, Cl ou Br; e R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquila, em que o heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquila, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que os C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros-C1- 2 alquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 6 membros-C1-2 alquil- de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH e OH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, F, Cl ou Br.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é F, Cl ou Br.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é CN.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é F, Cl ou Br.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é Cl.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl e R2 é Cl.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl e R2 é metila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metila e R2 é Cl.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl e R2 é CN.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metila e R2 é metila.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e o heterocicloalqul de 4 a 6 membros, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que os C 1- 4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2 e CH3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que os C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 ciloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH e OH.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH, OH e CON(CH3)2.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3- carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila ou 4-carboxibutila.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3- carboxipropila ou 2-carbóxi-2-metilpropila.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R 3 é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH, OH e CH 3.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R 3 é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R 3 é C3-8 cicloalquil-C1-2 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é C6-10 aril-C1-2 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre COOH e OH.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclobutila, 4-hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (4-carboxiciclo- hexil)etila, ou 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclobutila, 4- hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, ou 4-carboxifenetila.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2 e COOH.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é heterocicloalquila de 4 a 6 membros, opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2 e COOH.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é (1H-pirazol- 3-il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4 -ila, 1- sulfamoilpiperidin-4-ila, ou (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3- carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, ciclobutila, 4-hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1- il)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3-il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 1-sulfamoilpiperidin-4-ila, (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila, 4- carboxibutila, (4-carboxiciclo-hexil)etila, ou 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3- carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, ciclobutila, 4-hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptano-1-il)etila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1- il)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3-il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 1-sulfamoilpiperidin-4-ila, ou (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila, CN, F, Cl ou Br; R2 é metila, CN, F, Cl ou Br; e R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que C 1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2 e CH3.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila, CN, F, Cl ou Br; R2 é metila, CN, F, Cl ou Br; e R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, tem um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que os C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH e OH.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila ou Cl; R2 é metila, CN ou Cl; e R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que os C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2 e CH3.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila ou Cl; R2 é metila, CN ou Cl; e R3 é H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada, têm um ou dois heteroátomos como membros de anel selecionados dentre O, N e S, e em que os C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-2 alquil-, C6-10 aril-C1-2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros-C1-2 alquila, e heterociclialquila de 4 a 6 membros de R 3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CONH2, SO2NH2, COOH e OH.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila ou Cl; R2 é metila, CN ou Cl; e R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, ciclobutila, 4- hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3- il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4-ila, 1- sulfamoilpiperidin-4-ila, (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila, 4- carboxibutila, (4-carboxiciclo-hexil)etila, ou 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila ou Cl; R2 é metila, CN ou Cl; e R3 é H, metila, etila, isopropila, 1,3-di-hidroxipropan-2-ila,
2,3-di-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, carboximetila, 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, ciclobutila, 4- hidroxiciclo-hexila, (1-carboxiciclopropil)metila, (4- carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, (3- carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 4-carboxifenetila, (1H-pirazol-3- il)metila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4-ila, 1- sulfamoilpiperidin-4-ila, ou (3-carbóxi-1H-pirazol-5-il)metila.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5(1-sulfamoilpiperidin- 4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-di-hidroxiropan-2-il)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-di-hidroxipropil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (S)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-di-hidroxipropil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (R)4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (S)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico); ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carbóxi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiciclopropil)metil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico; ácido 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-
[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (S)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico); ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'- cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)- 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (S)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2- cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
ácido 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico); ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2- cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-2,5-diil))bis(etano-2,1- diil))bis(biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico); ácido 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(2-(2((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido (S)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-
bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2((3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; e ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-carboxiciclo-hexil)etil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'- bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5- oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; e ácido 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'- dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.
42. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
43. Método de inibição da interação de PD-1/PD-L1, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um paciente, de um composto, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à inibição da interação de PD-1/PD-L1, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença infecciosa, inflamação, doença autoimune, câncer ou distúrbio neurodegenerativo.
46. Método de intensificação, estimulação e/ou aumento da resposta imune em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao paciente em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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