CN104169260A - 新三嗪衍生物 - Google Patents

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泽匡明
朝光优子
入江隆行
三宅隆弘
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Abstract

提供的是，通过下式(I)表示的新三嗪衍生物。通过下式(I)表示的三嗪衍生物:其中R1表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，或具有取代基或不具有取代基的炔基基团，R2表示氢原子，卤素原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，R3表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，或具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，R4表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，具有取代基或不具有取代基的氨基基团，或卤素原子，和R5表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或R1和R5可以结合以形成具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环，由此形成多环稠合的环，或其药学上可接受的盐。

Description

新三嗪衍生物
[技术领域]
本发明涉及药物，和具体地涉及具有BTK抑制作用的新三嗪衍生物，或其药学上可接受的盐。
[背景技术]
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，和是重要信号传递酶，其是在除了T淋巴细胞和天然杀伤细胞的所有造血的细胞类型中被表达。BTK是与B-细胞的存活，分化，增殖和活化相关的重要控制因素，和在B-细胞的信号传递中发挥重要作用(非专利文献1和2)。通过存在于BCR的下游的BTK，细胞表面的B-细胞受体(BCR)传递信号进入细胞并且，因此，应认为B-细胞的所述信号传递途径的异常活化加速B-细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病等的癌细胞的增殖和存活(非专利文献3)。已知的是，BTK也在大量的其他细胞的所述信号途径中发挥重要作用，和据说BTK涉及变应性病，自身免疫疾病，炎症疾病等(非专利文献1)。例如，已知的是，BTK在肥大细胞中的高亲和力IgE受体(FcεRI)信号传递中发挥重要作用，和在BTK-缺陷肥大细胞中脱颗粒减少和促炎症细胞因子的产生减少(非专利文献4)。暗示的是，BTK在BTK-缺陷小鼠的实验中涉及系统性红斑狼疮(SLE)(非专利文献5)。此外，所述BTK突变体小鼠显示对发作的胶原-导致的关节炎的抵抗(非专利文献6)。因此，所述具有BTK抑制活性的化合物适用于疾病的治疗，所述疾病是涉及BTK信号传递，例如，癌，B-细胞淋巴瘤，和慢性淋巴细胞白血病，和也适用于治疗变应性病，自身免疫疾病和炎症疾病。
尽管具有BTK抑制作用的化合物迄今已经被报告，但是，未已经被报告的是，本发明的新三嗪衍生物或其药学上可接受的盐具有BTK抑制作用。
[引用文献列表]
[非专利文献]
[非专利文献1]
Satterthwaite，A.B.和Witte，O.N.，Immunol.Rev.，2000，175，120-127
[非专利文献2]
Kurosaki T.，Curr.Opin.Immunol.，2000，12，276-281
[非专利文献3]
Davis R.E.et al.，Nature，2010，463，88-92
[非专利文献4]
Ellmeier W.et al.，FEBS J.，2011，278，1990-2000
[非专利文献5]
Halcomb K.E.，Mol.Immunol.，2008，46(2)，233-241
[非专利文献6]
Jansson L.和Holmdahl R.，Clin.Exp.Immunol.，1993，94，459-465
[发明概述]
[要解决的技术问题]
本发明目的是为了提供药物，具体地是具有BTK抑制作用的新三嗪衍生物，或其药学上可接受的盐。
[解决问题的技术方案]
通过下列(1)至(4)实现本发明:
(1)通过下式(I)表示的三嗪衍生物:
[化学式1]
其中
R1表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，或具有取代基或不具有取代基的炔基基团，
R2表示氢原子，卤素原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，
R3表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，或具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，
R4表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，具有取代基或不具有取代基的氨基基团，或卤素原子，和
R5表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或R1和R5可以结合以形成具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环，由此形成多环稠合的环，
或其药学上可接受的盐；
(2)所述根据(1)的三嗪衍生物，其中R1是具有取代基或不具有取代基的芳基基团，或其药学上可接受的盐；
(3)所述根据(1)的三嗪衍生物，其中R2是具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或其药学上可接受的盐；和
(4)所述根据(1)的三嗪衍生物，其中R5和R1组合以形成具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环，由此形成多环稠合的环，或其药学上可接受的盐。
[发明的效果]
本发明人深入研究从而实现所述上述目的和发现，如上所示的通过式(I)表示的新三嗪衍生物和其药学上可接受的盐具有出色的BTK抑制作用，和因此完成本发明。通过本发明提供的所述化合物适用于预防性的或治疗性的药物(药物组合物)，其用于已知涉及通过BTK的异常细胞反应的疾病，例如，自身免疫疾病，炎症疾病，骨病，和癌例如淋巴瘤。作为BTK抑制剂，所述化合物也适用作用作实验和研究的试剂。
[实施发明的最佳实施方案]
将如下详细描述本发明。
本发明的新三嗪衍生物是通过式(I)表示的化合物，如下所示:
[化学式2]
其中
R1表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，或具有取代基或不具有取代基的炔基基团，
R2表示氢原子，卤素原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，
R3表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，或具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，
R4表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，具有取代基或不具有取代基的氨基基团，或卤素原子，和
R5表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或R1和R5可以结合以形成具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环，由此形成多环稠合的环。
在如上所示的式(I)中，所述卤素原子的实例包括氟，氯，和溴。
所述具有取代基或不具有取代基的芳基基团的芳基基团部分可以是任何的具有6至14个碳原子的芳基基团，并且特定实施例包括苯基，萘基，和茚基。
所述具有取代基或不具有取代基的杂环的杂环部分包括脂环族的杂环基团和芳族的杂环基团。所述脂环族的杂环基团包括，例如，3-至8-员杂环基团，其具有至少一个选自氮原子，硫原子，和氧原子的杂原子。特定实施例包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，和硫代吗啉基。所述芳族的杂环基团包括，例如，5或6元单环芳族的杂环基团，其具有至少一个选自氮原子，硫原子，和氧原子的杂原子。特定实施例包括咪唑基，吡唑基，噻吩基，噻唑基，和吡啶基。
所述具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环的杂环稠合的环部分包括，例如，稠合的杂环基团，其是3至8元环稠合的双环的基团和具有至少一个选自氮原子，硫原子，和氧原子的杂原子。特定实施例包括四氢异喹啉基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基，异喹啉基，和邻苯二甲酰亚胺(フタルイミド)。
所述具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团的低级烷基基团部分可以是任何的线性，支化的或环状烷基基团，其具有1至3个碳原子，并且特定实施例包括甲基基团，异丙基基团，和环丙基基团。
所述具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团的烷氧基基团部分可以是任何的线性，支化的，或环状烷基基团，其具有1至3个碳原子，并且特定实施例包括甲氧基基团，乙氧基基团，异丙基氧基基团，和环丙基氧基基团。
所述具有取代基或不具有取代基的氨基基团可以更特定地是任何的氨基基团，其具有线性，支化的，或环状烷基基团，其具有1至3个碳原子，并且特定实施例包括氨基基团，甲氨基基团，和二甲氨基基团。
所述具有取代基或不具有取代基的炔基基团的炔基基团部分可以是任何的直链或支链基团，其具有2至6碳原子，并且特定实施例包括乙炔基基团，炔丙基基团，2-丁炔基基团。所述具有取代基或不具有取代基的炔基基团的取代基可以是具有取代基或不具有取代基的芳基环，具有取代基或不具有取代基的杂环，或具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，并且特定实施例包括芳基基团。
可能的是，所述具有取代基或不具有取代基的芳基基团，所述具有取代基或不具有取代基的杂环，所述具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，所述具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，所述具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，或所述具有取代基或不具有取代基的氨基基团的取代基可以是，在任何化学上可能的位置具有的一个或两个或更多个的任何种类的取代基。当上述基团具有两个或更多个取代基时，所述各个取代基可以是相同的或不同的，和所述取代基的实例包括卤素原子，具有取代基或不具有取代基的烷基基团，具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，具有取代基或不具有取代基的氨基基团，硝基基团，氰基基团，羟基基团，具有取代基或不具有取代基的烷基氨基基团，具有取代基或不具有取代基的氨基甲酰基基团，羧基基团，甲酸基基团，乙酰基基团，苯甲酰基基团，和具有取代基或不具有取代基的酰基氨基基团。
可以通过组合R5和R1形成的具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环的多环稠合的环包括，例如，3至8元环稠合的杂环基团，其具有杂原子例如氮原子，硫原子，和氧原子。特定实施例包括氧代异喹啉基，氧代二氢异喹啉基，氧代酞嗪基，和氧代噻吩并吡咯基。
异构体可以有时存在于本发明化合物(I)之中，这取决于所述取代基的所述种类。在所述本文描述中，所述异构体可以有时是通过仅仅其一种形式的化学结构描述的。本发明包括所有异构体(几何异构体，旋光异构体，互变异构体等)，其可以是结构上形成的，也包括单一的异构体，或其混合物。
所述本发明化合物(I)的药学上可接受的盐的实例，包括与盐酸，硫酸，碳酸，和磷酸等形成的无机酸盐；和与富马酸，马来酸，甲基磺酸，和对甲苯磺酸等形成的有机酸盐。本发明也包括铵盐，除此之外还包括碱金属盐，包括钠盐和钾盐；碱土金属盐，包括镁和钙盐；有机的胺盐，其包括低级烷基胺和低级醇胺的盐；和碱性的氨基酸盐，包括赖氨酸，精氨酸，和鸟氨酸盐。
本发明化合物(I)和其药学上可接受的盐可以被制备，例如，通过如下所示的方法被制备。当在实施方法的所述条件下，在所述如下所示的产生方法中定义的基团变化时，或是不适于进行所述方法，可能的是，通过是通常用于有机合成化学的方法容易地产生本发明化合物或其盐，例如，应用手段例如官能团的保护或脱保护[W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition，JohnWiley&Sons，Inc.，1999]的方法。如有必要，所述反应步骤例如取代基的引入的顺序也可以被改变。
用于下列描述的缩写和符号的含义是如下所述。
DCM:二氯甲烷
DCC:N，N’-二环己基碳二亚胺
EDC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt:1-羟基苯并三唑
THF:四氢呋喃
DIEA:N，N-二异丙基乙胺
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
TEA:三乙基胺
CDCl3:氘化的氯仿
[用于生产本发明化合物(I)的方法]
所述通过式(I)表示的本发明化合物可以被制备，例如，根据方案1被制备:
[方案1]
[化学式3]
交联
其中R1，R2，R3，R4，和R5是如上所定义的，和W表示二羟基甲硼烷基(boronyl)基团或烃基代硼酸酯的硼酸酯基团。
本发明化合物(I)可以使用化合物(II)和化合物(III)，通过交联反应被制备，例如通过Suzuki偶联反应被制备，(参见，例如，已知的文献(Suzuki交联反应条件参见N.Miyaura et al.，J.Am.Chem.Soc.，107，972(1985)。，N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.95，2457(1995)))。也就是说，所述反应可以是在例如钯或镍的金属催化剂的存在下被实施，如有必要，使用碱和添加剂。用于所述反应的实例溶剂包括THF，二氧六环，甲苯，二甲氧基乙烷，甲醇，乙醇，和乙腈。也是适宜的是，混合使用两种或更多种的这些溶剂，或将它们与水组合使用。所述溶剂优选地是THF和水的混合的溶剂，或甲苯，甲醇和水的混合的溶剂，或二氧六环。基于所述化合物(III)，优选地使用当量或过量的所述化合物(II)，和更优选地以1当量至10当量的量使用所述化合物(II)。如有必要，碱可以被添加从而加速所述反应，和碳酸钠，碳酸铯，和碳酸钾是通常被用作所述碱。基于所述化合物(III)，使用的所述碱的所述量是1当量至10当量，和优选地是1当量至5当量。作为金属催化剂，可能使用的是，市售的钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)4等)，其是用于所述交联，和优选地以催化的量使用所述催化剂，也就是说，基于所述化合物(III)，所述量是0.1当量至0.5当量的量。
如有必要，添加剂可以被添加从而加速所述反应。所述添加剂包括，例如，rac-BINAP，可以是以基于所述化合物(III)的0.01当量至1当量的量被使用。可能的是，通过在0℃至200℃的温度范围反应若干分钟至若干天而合成，和优选地在10℃至100℃反应1小时至36小时。也可能的是，使用微波合成设备通过在所述60℃至150℃的温度条件之下反应若干分钟至若干小时而合成。
用作方案1的起始材料的所述化合物(II)可以被制备，例如，通过显示于方案2的所述方法被制备：
[方案2]
[化学式4]
其中R1，R2，R5，和W是如上所定义的。
所述化合物(II)可以如下被制备：通过使胺(IV)和羧酸(R1COOH)或酰氯(R1COCl)经历酰胺化反应，其是常常用于常规有机化学。
也就是说，所述化合物(II)可以如下得到：在溶剂中，在碱例如三乙基胺的存在下，使用缩合剂，通过使胺(IV)和1至5摩尔当量，和优选地1至1.5摩尔当量的羧酸(R1COOH)经历酰胺化缩合。所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性的，和不具体地受限制。例如，可以使用的是，单独的氯仿，二氯甲烷，乙醚，或THF，或其混合的溶剂可以被使用。作为所述缩合(浓缩)试剂，可能的是使用，市售的N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，1，1-羰基二咪唑(CDI)，2-氯-1-甲基碘化吡啶，和1-丙基膦酸环状酐(PPA)。所述反应可以是在-10℃至使用的所述溶剂的沸点温度被实施1小时至1周。优选地，可能的是，通过在0℃至环境温度的温度反应1小时至1天而合成。如有必要，也可能的是，通过添加反应试剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)而合成。
所述化合物(II)可以如下得到：在溶剂中，在碱(例如吡啶或三乙基胺)的存在下，通过使胺(IV)与1至5摩尔当量，和优选地与1至1.5摩尔当量的酰氯(R1COCl)反应。所述溶剂不具体地受限制，并且，例如，氯仿，二氯甲烷，乙醚，吡啶，或THF可以被单独使用，或其混合的溶剂可以被使用。所述反应可以是在-10℃至使用的所述溶剂沸点的温度被实施1小时至1周。优选地，可能的是，通过在0℃至环境温度的温度反应1小时至1天而合成。
也可能的是，通过所述混合的酸酐方法，从胺(IV)和羧酸(R1COOH)合成所述化合物(II)。
需的是，任何的这些酰胺化反应是在惰性气体(氩，氮等)气氛中，在无水条件之下被实施。
所述胺(IV)可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。
所述化合物(II)也可以被制备，例如，通过将W引入化合物(V)被制备，如于方案3所显示的：
[方案3]
[化学式5]
其中R1，R2，R5，和W是如上所定义的，和X表示卤素。
所述化合物(II)可以如下被制备：通过采用正-丁基锂活化所述化合物(V)，和然后使所述被活化的化合物与硼酸反应。也就是说，所述化合物(II)可以如下得到：通过采用1至5摩尔当量，和优选地采用1至1.5摩尔当量的正-丁基锂锂化所述化合物(V)，和使所述锂化的化合物与1至5摩尔当量，和优选地与1至1.5摩尔当量的硼酸酯反应。
所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性和不具体地受限制，和THF可以是优选地被使用的。
所述反应温度通常是-100℃至-30℃，和优选地是-80℃至-60℃。所述反应时间不具体地受限制，和通常是0.1小时至12小时，和0.2小时至6小时的所述反应时间是被作为优选的实施例而举例说明。
所述化合物(II)也可以如下得到：在醚基的溶剂中，在-10℃至使用的所述溶剂沸点的温度，通过使所述化合物(V)与1至5摩尔当量，和优选地与1至1.5摩尔当量的金属镁和催化的量的碘反应，以获得Grignard试剂，和然后使所述Grignard试剂与1至5摩尔当量，和优选地与1至1.5摩尔当量的硼酸酯反应。所述反应温度通常是-30℃至-100℃，和优选地是-60℃至-80℃。所述反应时间不具体地受限制，并且通常是0.1小时至12小时，和0.2小时至6小时的所述反应时间是被作为优选的实施例而举例说明。
此外，所述化合物(II)可以如下得到：在例如钯和镍的金属催化剂和碱的存在下，在有机溶剂中，通过使所述化合物(V)和1至5摩尔当量，和优选地与1至3摩尔当量的二硼酯(二硼酸酯、ボロンエステル)经历偶联反应。
作为所述金属催化剂，可能的是使用，市售的钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)4等)，其是用于所述交联，和优选地以催化的量使用所述催化剂，也就是说，所述量基于用于所述交联的所述化合物(V)的0.1当量至0.5当量的量。乙酸钾通常是被用作所述碱。使用的所述碱的所述量包括基于所述化合物(V)的1当量至10当量，和优选地是基于所述化合物(V)的1当量至5当量。
所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性的，并且不具体地受限制，和二氧六环可以是优选地被使用的。
所述反应温度通常是0℃至200℃，和优选地是10℃至100℃。所述反应时间不具体地受限制，并且所述0.2小时至48小时的反应时间通常是被举例说明，和所述1小时至36小时的反应时间是被作为优选的实施例而举例说明。
需的是，任何的这些反应是被实施在惰性气体(氩，氮等)气氛中，在无水条件之下。
所述化合物(V)可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。
用作方案1的起始材料的所述化合物(III)可以被制备，例如，通过显示于方案4的所述方法被制备：
[方案4]
[化学式6]
其中R3和R4是如上所定义的。
所述化合物(III)可以如下得到：在极性溶剂中和，如有必要，在碱催化剂的存在下，通过使胺(R3NH2)与1至5摩尔当量，和优选地与1至1.5摩尔当量的2,4-二氯-1，3，5-三嗪反应。
所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性的，并且不具体地受限制，和二甲基甲酰胺可以是优选地被使用的。
所述反应温度通常是0℃至200℃，和优选地是10℃至100℃。所述反应时间不具体地受限制，并且所述0.2小时至48小时的反应时间通常是被举例说明，和所述1小时至36小时的反应时间是被作为优选的实施例而举例说明。
2,4-二氯-1，3，5-三嗪和其衍生物，其是原料的方案4，可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。胺(R3NH2)也可以作为市售的产品得到，或可以使用通过公知的方法或根据它的方法而得到。
其中R4是氢原子的本发明化合物(I)也可以被制备，例如，根据方案5被制备:
[方案5]
[化学式7]
其中R1，R2，R3，和R5是如上所定义的，和R4是氢原子。
所述化合物(I)可以如下得到：在有机溶剂中，在碱的存在下，通过使所述化合物(VI)与1至5摩尔当量，和优选地与1至1.5摩尔当量的所述化合物(VII)反应。
所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性的，并且不具体地受限制，和二氧六环可以是优选地被使用的。
使用的所述碱的实例包括甲醇钠，乙醇钠，和叔丁醇钾，和叔丁醇钾可以是优选地被使用的。
所述反应温度通常是0℃至200℃，和优选地是10℃至100℃。所述反应时间不具体地受限制，并且通常是0.2小时至48小时，和1小时至36小时的所述反应时间是被作为优选的实例而举例说明。
所述化合物(VII)可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。
用作起始材料的所述化合物(VI)方案5可以被制备，例如，通过显示于方案6的方法被制备：
[方案6]
[化学式8]
或
其中R1，R2，和R5是如上所定义的。
所述化合物(VI)可以如下被制备：通过使化合物(其是通过使胺(VIII)与羧酸(R1COOH)或酰氯(R1COCl)反应得到的)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应。
在所述酰胺化反应中，与所述方案2酰胺化反应的那些条件相同的条件可以被使用。上述获得的酰胺可以如下得到：在有机溶剂中或在没有使用所述溶剂的情况下，通过使与1至10摩尔当量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应。
所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性的，并且不具体地受限制，和THF可以是优选地被使用的。
所述反应温度通常是0℃至200℃，和优选地是10℃至100℃。所述反应时间不具体地受限制，并且通常是0.2小时至48小时，和1小时至36小时的所述反应时间是被作为优选的实例而举例说明。也是适宜的是，反应是在微波辐射条件之下被实施。
所述胺(VIII)可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。
本发明化合物(I)也可以被制备，例如，根据方案7被制备:
[方案7]
[化学式9]
其中R1，R2，R3，R4，和R5是如上所定义的。
本发明化合物(I)可以如下被制备：通过使胺(IX)和羧酸(R1COOH)或酰氯(R1COCl)经历酰胺化反应。所述酰胺化反应的条件与在根据如上所示的方案2生产所述化合物(II)的所述方法中的那些条件是相同的。
用作方案7的起始材料的所述化合物(IX)可以被制备，例如，通过显示于方案8的方法被制备：
[方案8]
[化学式10]
其中R2，R3，R4，R5，和W是如上所定义的。
所述化合物(IX)也可以如下被制备：通过所述化合物(IV)与所述化合物(III)的交联(交叉偶联)反应。
在进行所述交联反应中，所述化合物(IX)也可以如下被制备：根据需要，通过任选地保护或脱保护所述化合物(IV)的氨基基团，适当地组合通常是用于有机合成化学的方法。例如，可能的是，使用官能团的保护或脱保护，所述官能团是所述化合物(IV)的氨基基团[T. W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition，JohnWiley&Sons，Inc.，1999]和硝基基团衍生物，所述硝基基团衍生物是所述化合物(IV)的氨基基团前体。
所述化合物(IV)可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。
用作方案3起始材料的所述化合物(V)可以被制备，例如，通过显示于方案9的方法被制备：
[方案9]
[化学式11]
其中R1，R2，R5，和X是如上所定义的。
所述化合物(V)可以如下得到：在极性溶剂中，在金属的催化剂和碱的存在下，通过使酰胺(X)与1至5摩尔当量，和优选地是1.5至3摩尔当量的化合物(XI)反应。
所述溶剂可以是任何溶剂，只要它对于所述反应是惰性的，并且不具体地受限制，和DMSO可以是优选地被使用的。
在进行所述偶联反应中，所述化合物(V)也可以如下被制备：通过任选地保护或脱保护的所述化合物(XI)，适当地组合通常是用于有机合成化学的方法。例如，可能的是，使用官能团的保护或脱保护，例如所述化合物(XI)的羟基或氨基基团[T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis 3rd Edition，John Wiley&Sons，Inc.，1999]和醛衍生物，所述醛衍生物是所述化合物(XI)的羟基基团前体。
所述反应可以是在80℃至200℃的温度反应0.5小时至200小时，和优选地是在100℃至150℃反应1小时至100小时。也可能的是，使用在微波照射条件下，实施所述反应。
作为所述金属催化剂，可能使用的是，市售的钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)4等)或铜(I)碘化物，其是用于所述偶联反应，和优选地是以一定量添加所述催化剂，也就是说，所述量是基于所述酰胺(X)的0.01当量至2当量的量。
使用的所述碱的实例包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯和碳酸氢钠，并且碳酸铯和碳酸氢钠可以是优选地被使用的。使用的所述碱的量是基于所述酰胺(X)的1摩尔当量至10摩尔当量，和优选地是2摩尔当量至5摩尔当量，基于所述酰胺(X)。和如有必要，xantphos可以是被添加以进行合成，其量为基于所述酰胺(X)的0.1当量至0.5当量。
所述酰胺(X)和所述化合物(XI)可以作为市售的产品得到，或可以通过公知的方法或根据它的方法得到。
在如上所示的所述方案中，通过W表示的二羟基甲硼烷基基团可以是碱金属和碱土金属金属的盐的形式，和所述烃基代硼酸酯的硼酸酯基团的特定实例包括烃基代硼酸酯的硼酸酯基团、例如烃基代硼酸二甲基酯的硼酸二甲基酯基团，烃基代硼酸二乙基酯的硼酸二乙基酯基团，烃基代硼酸二丁基酯的硼酸二丁基酯基团，烃基代硼酸二环己基的硼酸二环己基基团，烃基代硼酸乙二醇酯的硼酸乙二醇酯基团，烃基代硼酸丙二醇酯的硼酸丙二醇酯基团(烃基代硼酸1，2-丙二醇酯的硼酸1，2-丙二醇酯基团，烃基代硼酸1，3-丙二醇酯的硼酸1，3-丙二醇酯基团)，烃基代硼酸新戊基乙二醇酯的硼酸新戊基乙二醇酯基团，烃基代硼酸西阿尼醇酯的硼酸西阿尼醇酯基团，烃基代硼酸甘油酯的硼酸甘油酯基团，烃基代硼酸三羟甲基乙烷酯的硼酸三羟甲基乙烷酯基团，烃基代硼酸二乙醇胺酯的硼酸二乙醇胺酯基团，和烃基代硼酸三乙醇胺酯的硼酸三乙醇胺酯基团；和烃基代硼酸酐的代硼酸酐基团。
可能的是，如下获得在所述所需的位置具有所述所需的官能团的本发明的所述化合物(I)：通过适当地组合使用上述方法，和然后进行通常用于有机合成化学的方法(例如，氨基基团的烷化反应反应，烷硫基基团对亚砜基团或砜基团的氧化反应，烷氧基基团转化为羟基基团的反应，或相反地转化所述基团的反应)。
[本发明的化合物(I)的应用]
本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐可以被制备为常规药物制剂(药物组合物)的形式，其适于口服施用，胃肠外的施用，或局部施用。
用于口服施用的制剂包括固体制剂，例如片剂，颗粒剂，粉剂，和胶囊；和液体制剂，例如糖浆剂。这些制剂可以通过常规方法被制备。所述固体制剂可以通过使用常规药物载体被制备，例如，淀粉例如乳糖和玉米淀粉；结晶纤维素例如微晶纤维素；和羟基丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，滑石粉，和硬脂酸镁。胶囊可以如下被制备：通过将由此制备的颗粒剂或粉剂装入胶囊。糖浆剂可以如下被制备：通过溶解或悬浮本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐在含有蔗糖和/或羧甲基纤维素的水性溶液中。
用于胃肠外施用的制剂包括注射剂例如灌注剂。注射制剂也可以通过常规方法被制备，和可以是适当地被并入等渗的试剂(例如，甘露醇，氯化钠，葡萄糖，山梨醇，甘油，木糖醇，果糖，麦芽糖，甘露糖)，稳定剂(例如，亚硫酸钠，白蛋白)，和防腐剂(杀菌剂)(例如，苄基醇，对氧基苯甲酸甲基酯)。
本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量可以变化，这取决于疾病的严重性，所述患者的年龄和体重，和剂型，和通常是在1mg至1000mg/天范围之内，其用于成年人。所述化合物或其药学上可接受的盐可以根据口服或胃肠外的途径被施用一次，或分开地施用两次或三次。
本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以作为BTK抑制剂被使用，其用作实验和研究的试剂。
[实施例]
将通过以下实施例和测试实施例更具体地描述本发明，但是本发明不是受限于这些实施例。
所述化合物的鉴定通过氢核磁共振谱(1H-NMR)和质谱(MS)被实施。在400MHz测量1H-NMR，除非另外说明，和交换性氢有时不可以清楚地观察到，这取决于所述化合物和测量条件。br.意味着宽信号(宽)。
HPLC制备色谱法被如下实施：通过市售的ODS柱，以梯度模式，使用水/甲醇(含有甲酸)作为洗脱剂，除非另外说明。
参考实施例1，实施例1-5，33，39，42，43和44是如下所述制备的。
参考实施例1(合成的起始材料)
4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代甲硼烷-2-基)苯基]苯甲酰胺
[化学式12]
第一步骤
在氮气氛之下，将3-溴代-2-甲基苯胺(5.01g，26.9mmol)溶于DCM(100mL)。向该溶液(采用冰浴冷却的)逐滴地添加TEA(7.5mL，53.9mmol)和4-叔丁基苯甲酰基氯(5.3g，26.9mmol)，和在0℃搅拌，反应4小时。所述反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(2x30mL)，1N盐酸溶液(30mL)，饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后所述有机层是用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所述粗制的物质被悬浮在己烷中，然后所述沉淀固体物通过过滤收集，用己烷洗涤，然后干燥，以提供N-(3-溴代-2-甲基苯基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(9.0g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(m，3H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.32(s，9H)
第二步骤
在氮气氛之下，将N-(3-溴代-2-甲基苯基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(500mg，1.44mmol)(其是在所述第一步骤中提供的)溶于二氧六环(10mL)。向该溶液，添加双(频哪醇合)二硼(733mg，2.89mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(118mg，0.14mmol)和乙酸钾(424mg，4.33mmol)，和回流16小时。在减压下移除溶剂，和所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]苯甲酰胺(410mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(m，3H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H)，1.32(s，12H)；LCMS(m/z):394.0[M+H]+。
实施例1
4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-{4-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)苯甲酰胺
[化学式13]
第一步骤
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液(采用冰浴冷却的)，添加DIEA(0.5mL，3.0mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(366mg，2.0mmol)，然后在0℃搅拌，反应16小时。所述反应溶液用水(15mL)稀释，采用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。所述合并的有机层是用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到4-氯-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(400mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.62(s，1H)，7.05(s，2H)，3.76(s，6H)，3.65(s，3H)；LCMS(m/z):297.0[M+H]+。
第二步骤
向4-氯-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(50.0mg，0.17mmol)和4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5，-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]苯甲酰胺(66mg，0.17mmol)(其是在参考实施例1中提供的)在二甲氧基乙烷中(3mL)的溶液，添加四(三苯膦)钯(0)(19mg，0.017mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)的水溶液(1mL)，然后采用所述微波反应装置在110℃加热20min。所述反应溶液用乙酸乙酯(2x40mL)萃取，和所述合并的有机层是用水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到所述标题化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.98(s，1H)，8.85(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(m，3H)，3.76(s，6H)，3.64(s，3H)，2.39(s，3H)，1.33(s，9H)；LCMS(m/z):528[M+H]+。
实施例2
4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]苯甲酰胺
[化学式14]
所述标题化合物(15mg)根据在所述实施例1中所描述的方法同样地反应/处理而被制备，除了使用(4-氨基苯基)吗啉-4-基甲酮(412mg，2.0mmol)代替3,4,5-三甲氧基苯胺作为R3NH2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，9.98(s，1H)，8.91(s，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71-7.33(m，7H)，3.72-3.39(m，8H)，2.38(s，3H)，1.33(s，9H)；LCMS(m/z):551.0[M+H]+。
实施例3
4-[(4-{3-[4-(叔丁基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸
[化学式15]
第一步骤
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(2.0g，13.3mmol)在DMF(33mL)中的溶液(采用冰浴冷却的)，添加DIEA(3.5mL，20.0mmol)和4-氨基苯甲酸乙基酯(2.2g，13.3mmol)，然后在0℃搅拌，反应20min。所述沉淀固体物通过过滤收集，用水洗涤，然后在减压下干燥，以提供4-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙基酯(2.45g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.74(s，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z):279[M+H]+。
第二步骤
将4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]苯甲酰胺(353mg，0.9mmol)(其是在参考实施例1中制备的)溶于二甲氧基乙烷(15mL)和水(1mL)的混合溶剂的溶液。向该溶液，添加4-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙基酯(250mg，0.9mmol)(其是在所述第一步骤中制备的)，四(三苯膦)钯(0)(104mg，0.09mmol)和碳酸钾(248mg，1.79mmol)。所述反应容器是在真空之下脱气的，然后采用氮填充，和然后采用所述微波反应装置在110℃加热20min。所述反应溶液用水稀释，和采用乙酸乙酯萃取，进行2次。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到4-[(4-{3-[4-(叔丁基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙基酯(183mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.98(s，1H)，8.96(s，1H)，7.95(d，J＝4.7Hz，6H)，7.70(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.33(s，9H)1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z):509.9[M+H]+。
第三步骤
在环境温度，向4-[(4-{3-[4-(叔丁基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙基酯(730mg)在THF(16.4mL)中的溶液，添加乙醇(8.2mL)和2N钠氢氧化物溶液(4.1mL)，然后搅拌过夜。所述反应溶液是通过2N盐酸溶液中和的，将水加入其中，和然后采用乙酸乙酯萃取，进行2次。所述合并的有机层是用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂，以提供所述标题化合物(690mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，10.70(s，1H)，9.97(s，1H)，8.95(s，1H)，7.99-7.88(m，5H)，7.69(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.65-7.47(m，4H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.33(s，9H)；LCMS(m/z):482.0[M+H]+。
实施例4
4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]苯甲酰胺
[化学式16]
4-[(4-{3-[4-(叔丁基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酸(50mg，0.1mmol)和1-甲基哌嗪(10mg，0.1mmol)被溶解在DMF(0.5mL)中，然后将EDC(30mg，0.16mmol)加入所述溶液，和在环境温度搅拌，持续3天。将水加入所述反应溶液，和然后采用乙酸乙酯萃取，进行2次。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，之后通过氯仿/甲醇洗脱，从而得到所述标题化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.97(s，1H)，8.91(s，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.88-7.81(m，2H)，7.68(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.44-7.34(m，3H)，3.64-3.54(m，2H)，2.39(s，3H)，2.33-2.28(m，5H)，2.21-2.16(m，4H)，1.33(s，9H)；LCMS(m/z):564.2[M+H]+。
实施例5
N-[3-(4-氨基-6-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺
[化学式17]
第一步骤
向2-氨基-4，6-二氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.82mmol)在DMF(3mL)中的溶液(采用冰浴冷却的)，添加DIEA(0.23mL，1.33mmol)和(4-氨基苯基)吗啉-4-基甲酮(250mg，1.21mmol)，然后在环境温度搅拌，持续16小时。所述反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂，以提供{4-[(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯基}(吗啉代)甲酮(325mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(s，2H)，7.40-7.32(m，2H)，3.65-3.53(m，4H)，3.58-3.44(m，4H)。；LCMS(m/z):335.0[M+H]+。
第二步骤
向{4-[(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯基}(吗啉代)甲酮(50.0mg，0.15mmol)和4-(叔丁基)-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]苯甲酰胺(59mg，0.15mmol)(其是在参考实施例1中制备的)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液，添加四(三苯膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)和碳酸钾(41mg，0.3mmol)在水(1mL)中的溶液，然后采用所述微波反应装置在110℃反应20min。所述反应溶液用乙酸乙酯(2x40mL)萃取，和所述合并的有机层是用水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到所述标题化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.82(s，1H)，7.98-7.86(m，4H)，7.59-7.47(m，3H)，7.44-7.23(m，6H)，3.65-3.53(m，4H)，3.58-3.44(m，4H)，2.34(s，3H)，1.33(s，9H)；LCMS(m/z):565.9[M+H]+。
实施例33
2-[3-(4-氨基-6-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基苯基]-5-(叔丁基)异二氢吲哚-1-酮
[化学式18]
第一步骤
向4-叔丁基苯二甲酸酐(4.39g，21.5mmol)在乙酸(40mL)中的溶液，加入3-溴代-2-甲基苯胺(2.65mL，21.5mmol)，并且在100℃搅拌，反应1小时。所述反应溶液被减压浓缩，和用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用水(100mL)，饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质被悬浮在己烷中，然后所述沉淀固体物通过过滤收集，用己烷洗涤，然后干燥，以提供2-(3-溴代-2-甲基苯基)-5-(叔丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，7.93-7.77(m，2H)，7.67(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，2.27(s，3H)，1.42(s，9H)。
第二步骤
2-(3-溴代-2-甲基苯基)-5-(叔丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，2.7mmol)被悬浮在甲醇(20mL)中，和加入硼氢化钠(203mg，5.37mmol)，然后在环境温度搅拌，持续10min。所述反应溶液被减压浓缩，然后用DCM(200mL)稀释，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质用DCM(10mL)稀释，和加入三氟乙酸(10mL)，然后在环境温度搅拌，持续10min。向该反应混合物，加入三乙基甲硅烷(6.4mL)，然后在环境温度搅拌，再持续30min。所述反应溶液被减压浓缩，和用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到2-(3-溴代-2-甲基苯基)-5-(叔丁基)异二氢吲哚-1-酮(242mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.59(dt，J＝8.2，1.9Hz，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.21(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.14(td，J＝7.9，0.7Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.31(s，3H)，1.40(s，9H)。
第三步骤
在氮气氛之下，将2-(3-溴代-2-甲基苯基)-5-(叔丁基)异二氢吲哚-1-酮(200mg，0.56mmol)溶于二氧六环(3.7mL)。向该溶液，添加双(频哪醇合)二硼(284mg，1.12mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(46mg，0.056mmol)和乙酸钾(164mg，1.68mmol)，并且回流16小时。将水(50mL)加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到5-(叔丁基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]异二氢吲哚-1-酮(206mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.85(m，1H)，7.81(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.41-7.18(m，2H)，4.66(s，2H)，2.43(s，3H)，1.40(s，9H)，1.35(s，12H)。
第四步骤
向{4-[(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯基}(吗啉代)甲酮(69.0mg，0.21mmol)(其是在实施例5，第一步骤中制备的)和5-(叔丁基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]异二氢吲哚-1-酮(126mg，0.31mmol)在二甲氧基乙烷中(3mL)的溶液，添加四(三苯膦)钯(0)(24mg，0.021mmol)和碳酸钾(57mg，0.4mmol)的水溶液(1mL)，然后采用所述微波反应装置在110℃加热20min。所述反应溶液用水稀释(50mL)，和采用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到所述标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77-7.66(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.49(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.43-7.31(m，3H)，7.32-7.21(m，2H)，4.85(s，2H)，3.75-3.37(m，8H)，2.26(s，3H)，1.36(s，9H)；LCMS(m/z):578.1[M+H]+。
实施例39
N-[3-(4-氨基-6-{(4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(羟甲基)苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺
[化学式19]
第一步骤
向(2-溴代-6-硝基苄基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(14.5g，41.9mmol)在乙醇(291mL)中的溶液，添加铁粉(23.4g，419mmol)，氯化铵(44.8g，837mmol)和水(58mL)，并且在80℃搅拌，持续3小时。所述反应溶液被过滤，并且所述滤液被减压浓缩。向该粗制的物质，加入水(500mL)，然后采用氯仿(3x300mL)萃取。所述合并的有机层是用水和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂，以提供3-溴代-2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯胺(12.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.85(m，2H)，6.59(m，1H)，4.95(s，2H)，4.48(s，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，6H)。
第二步骤
在氮气氛之下，将3-溴代-2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯胺(2.0g，6.32mmol)溶于THF(63mL)。向该溶液(采用冰浴冷却的)添加TEA(1.76mL，12.65mmol)和4-叔丁基苯甲酰基氯(1.36mL，6.96mmol)，并且在0℃搅拌，持续4小时。所述反应溶液用DCM(300mL)稀释，和用水(100mL)，1N盐酸溶液(100mL)，饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。在氮气氛之下，将所述所得粗制的物质溶于二氧六环(39mL)，和添加双(频哪醇合)二硼(2.98g，11.75mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(480mg，0.588mmol)和乙酸钾(1.73g，17.63mmol)，并且在80℃搅拌，持续16小时。将水(100mL)加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到4-(叔丁基)-N-(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺(3.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.46(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.61(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，1.38-1.34(m，21H)，0.88(s，9H)，0.13(s，6H)。
第三步骤
向{4-[(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯基}(吗啉代)甲酮(256mg，0.76mmol)(其根据在所述实施例5，第一步骤中所描述的方法同样地被制备的)和4-(叔丁基)-N-(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺(400mg，0.76mmol)在二甲氧基乙烷中(11.5mL)的搅拌的溶液，添加四(三苯膦)钯(0)(88mg，0.076mmol)和碳酸钾(211mg，1.53mmol)的水溶液(3.8mL)，然后采用所述微波反应装置在110℃加热20min。将水(100mL)加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到N-[3-(4-氨基-6-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺(144mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d66)δ10.04(s，1H)，9.82(s，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.84-7.75(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.50-7.30(m，5H)，7.31-7.10(m，2H)，5.11(s，2H)，3.68-3.55(m，4H)，3.56-3.43(m，4H)，1.33(s，9H)，0.67(s，9H)，0.17(s，6H)。
第四步骤
向N-[3-(4-氨基-6-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺(144mg，0.2mmol)在THF(4.1mL)中的溶液，加入四丁基氟化铵THF溶液(1mol/L，0.41mL)，在环境温度搅拌，持续16小时。在减压下移除溶剂，和所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到所述标题化合物(62mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.86(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94-7.86(m，4H)，7.63-7.54(m，2H)，7.51(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.19(m，2H)，5.67(t，J＝5.6Hz，1H)，4.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.73-3.55(m，4H)，3.55-3.35(m，4H)，1.33(s，9H)；LCMS(m/z):582.1[M+H]+。
实施例42
5-[3-(4-氨基-6-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基苯基]-2-(叔丁基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
[化学式20]
第一步骤
在氮气氛之下，将氯化铝(6.4g，48.0mmol)溶于DCM(7.3mL)。向该溶液，在-80℃，在5min的时间期间，滴加3-甲基噻吩-2-甲酸甲基酯(5.0g，32.0mmol)在DCM(3.6mL)中的溶液，然后搅拌，持续5min。向该反应混合物，在5min的时间期间，滴加2-氯-2-甲基丙烷(3.55g，38.4mmol)在DCM(3.6mL)中的溶液。所述反应溶液被允许逐渐升温至环境温度，并且搅拌，持续14小时。所述反应溶液被倾倒入冰，然后采用DCM(3x300mL)萃取。所述合并的有机层是用水，饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到5-(叔丁基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲基酯(4.74g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.67(s，1H)，3.83(s，3H)，2.49(s，3H)，1.37(s，9H)；LCMS(m/z):213.0[M+H]+。
第二步骤
5-(叔丁基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲基酯(3.15g，14.84mmol)被悬浮在四氯化碳(40mL)中，然后N-溴代琥珀酰亚胺(3.17g，17.8mmol)和2，2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(122mg，0.74mmol)添加，并且在85℃搅拌，持续14小时。所述反应溶液被过滤，和所述滤液被减压浓缩。所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到3-(溴代甲基)-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸甲基酯(4.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92(s，1H)，4.86(s，2H)，3.87(s，3H)，1.39(s，9H)。
第三步骤
在氮气氛之下，将3-(溴代甲基)-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸甲基酯(1.5g，5.15mmol)溶于乙腈(25mL)。向该溶液，添加3-溴代-2-甲基苯胺(2.88g，15.45mmol)和碳酸铯(1.85g，5.67mmol)，然后在环境温度搅拌，持续16小时。在减压下移除溶剂，然后所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到3-{[(3-溴代-2-甲基苯基)氨基]甲基}-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸甲基酯(1.43g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.90(m，2H)，6.85(s，1H)，6.58(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.60(s，2H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)，1.35(s，9H)。
第四步骤
向3-{[(3-溴代-2-甲基苯基)氨基]甲基}-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸甲基酯(1.39g，3.5mmol)在THF和甲醇(1:1，10mL)的混合的溶液中的溶液，加入氢氧化锂(838mg，35mmol)在水(5mL)中的溶液，并且在45℃搅拌14小时。所述反应溶液被减压浓缩，和加入2N盐酸溶液(20mL)。所述沉淀固体物通过过滤收集，用己烷洗涤，然后干燥，以提供3-{[(3-溴代-2-甲基苯基)氨基]甲基}-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸(1.15g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.31(s，3H)，1.37(s，9H)；LCMS(m/z):382.0[M+H]+。
第五步骤
在氮气氛之下，向3-{[(3-溴代-2-甲基苯基)氨基]甲基}-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸(1.04g，2.72mmol)在DCM(25mL)中的溶液，加入亚硫酰氯(0.79mL，10.9mmol)，在环境温度搅拌，持续16小时。所述反应溶液被减压浓缩，然后所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到5-(3-溴代-2-甲基苯基)-2-(叔丁基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮(605mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.56(s，2H)，2.33(s，3H)，1.45(s，9H)；LCMS(m/z):364.1[M+H]+。
第六步骤
在氮气氛之下，将5-(3-溴代-2-甲基苯基)-2-(叔丁基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮(460mg，1.26mmol)溶于二氧六环(8.0mL)。向该溶液，添加双(频哪醇合)二硼(641mg，2.53mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(103mg，0.126mmol)和乙酸钾(372mg，3.79mmol)，并且在80℃加热搅拌，持续16小时。将水(50mL)加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到2-(叔丁基)-5-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮(210mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.53(s，2H)，2.44(s，3H)，1.45(s，9H)，1.34(s，12H)；LCMS(m/z):412.1[M+H]+。
第七步骤
向{4-[(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯基}(吗啉代)甲酮(81.1mg，0.24mmol)(其是在所述实施例5，第一步骤中制备的)和2-(叔丁基)-5-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮(100mg，0.24mmol)在二甲氧基乙烷中(3mL)的搅拌的溶液，添加四(三苯膦)钯(0)(28mg，0.024mmol)和碳酸钾(67mg，0.49mmol)在水(1.2mL)中的溶液，然后采用所述微波反应装置在110℃反应40min。将水(50mL)加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到所述标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.16(m，2H)，7.14(s，1H)，4.76(s，2H)，3.65-3.57(m，4H)，3.56-3.40(m，4H)，2.28(s，3H)，1.42(s，9H)；LCMS(m/z):584.1[M+H]+。
实施例43
2-(3-{4-氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-2-甲基苯基)-6-环丙基酞嗪-1(2H)-酮
[化学式21]
第一步骤
6-溴代酞嗪-1(2H)-酮(1.00g，4.44mmol)，环丙基二羟基甲硼酸(0.57g，6.67mmol)，三环己基膦(0.13g，0.44mmol)和磷酸钾(0.57g，6.67mmol)被悬浮于甲苯(20mL)和水(1.5mL)的混合的溶液。在氮气氛之下，在环境温度，向该混合物，加入乙酸钯(II)(0.20g，0.89mmol)，并且在100℃反应，持续3小时。将反应溶液冷却至环境温度，所述反应溶液被过滤，并且不溶解的物质是用水和乙酸乙酯洗涤。所述滤液用乙酸乙酯萃取，用水和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到6-环丙基酞嗪-1(2H)-酮(0.13g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，8.25(s，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，2.18-2.00(m，1H)，1.14-1.08(m，2H)，0.89-0.83(m，2H)；LCMS(m/z):187.1[M+H]+。
第二步骤
6-环丙基酞嗪-1(2H)-酮(56mg，0.30mmol)，1,3-二溴-2-甲基苯(150mg，0.60mmol)，碳酸铯(195mg，0.60mmol)和碘化铜(I)(11mg，0.06mmol)被溶解在DMSO(2mL)中。在5min的时间期间采用氮填充所得溶液，和然后在150℃搅拌，持续18小时。将反应溶液冷却至环境温度，所述反应溶液被倾倒入冷水，和采用乙酸乙酯萃取，进行2次。所述合并的有机层是用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到2-(3-溴代-2-甲基苯基)-6-环丙基酞嗪-1(2H)-酮(17mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23-10.60(m，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.45-7.33(m，1H)，7.21-7.08(m，1H)，6.95-6.83(m，1H)，2.23-2.12(m，4H)，1.13-1.06(m，2H)，0.90-0.84(m，2H)。；LCMS(m/z):355.1，357.1[M+H]+。
第三步骤
向2-(3-溴代-2-甲基苯基)-6-环丙基酞嗪-1(2H)-酮(16mg，0.045mmol)在二氧六环(0.45mL)中的溶液，添加双(频哪醇合)二硼(23mg，0.09mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(3.7mg，0.0045mmol)和乙酸钾(13mg，0.13mmol)，并且在80℃搅拌，持续20小时。将反应溶液冷却至环境温度，将水加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯萃取。所述有机层是用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到6-环丙基-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]酞嗪-1(2H)-酮(9mg)。
LCMS(m/z):403.3[M+H]+。
第四步骤
向2-氨基-4，6-二氯-1,3,5-三嗪(124mg，0.75mmol)在THF(1.2mL)中的溶液(采用冰浴冷却的)，缓慢添加DIEA(0.18mL，1.33mmol)和4-吗啉代苯胺(89mg，0.50mmol)在THF中(0.8mL)的溶液，然后采用冰浴搅拌1h，然后在环境温度再搅拌16小时。所述沉淀固体物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，以提供2-氨基-4-氯-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-1,3,5-三嗪(124mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85-9.45(m，1H)，7.65-7.20(m，4H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.08-3.01(m，4H)。；LCMS(m/z):307.1[M+H]+。
第五步骤
2-氨基-4-氯-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-1,3,5-三嗪(7mg，0.022mmol)和6-环丙基-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]酞嗪-1(2H)-酮(9mg，0.022mmol)(其是在上述的第三步骤中制备的)被溶解在二甲氧基乙烷中(0.6mL)。在氮气氛之下，将四(三苯膦)钯(0)(2.6mg，0.0022mmol)和碳酸钾(6mg，0.45mmol)在水(0.2mL)中的溶液添加至该溶液，然后采用所述微波反应装置在110℃反应20min。将反应溶液冷却至环境温度，过滤以去除不溶解的物质。所述粗制的物质通过HPLC制备色谱法(水/甲醇(含有甲酸)作为洗脱剂)被纯化，以提供所述标题化合物(2.7mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13-10.65(m，1H)，9.28(br.s，1H)，7.72-7.53(m，4H)，7.50-7.43(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.33-7.20(m，1H)，7.08-6.78(m，5H)，3.77-3.68(m，4H)，3.08-2.95(m，4H)，2.30-2.15(m，4H)，1.15-1.00(m，2H)，0.95-0.80(m，2H)。；LCMS(m/z):547.3[M+H]+。
实施例44
2-(3-{4-氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[化学式22]
第一步骤
在氮气氛之下，6-环丙基-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.56g，7.6mmol)，1，6-二溴代苯甲醛(4.0g，15.2mmol)，碘化铜(I)(1.45g，7.6mmol)和碳酸氢钠(1.28g，15.2mmol)被悬浮在DMSO(15mL)中，然后在110℃加热搅拌，持续2天。将反应溶液冷却至环境温度，向反应混合物添加水和乙酸乙酯。通过硅藻土垫过滤，以去除不溶解的物质，然后所述滤液用乙酸乙酯萃取，进行3次。所述合并的有机层是用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用氯仿进行洗脱随后仅仅通过己烷/乙酸乙酯进行洗脱，从而得到2-溴代-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-基)苯甲醛(2.07g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.22(m，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝12.3，1.7Hz，1H)，4.05-3.75(m，2H)，3.55-2.80(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.12-1.02(m，2H)，0.81-0.73(m，2H)；LCMS(m/z):387.9/389.9[M+H]+。
第二步骤
向2-溴代-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-基)苯甲醛(2.53g，6.52mmol)在DCM和异丙醇(2:1，36mL)的混合的溶剂中的溶液(在冰浴中冷却的)，加入硼氢化钠(0.12g，3.26mmol)，并且所述悬浮液混合物被允许升温至环境温度，并且然后剧烈搅拌，持续1小时。所述反应溶液被倾倒入冰水，采用氯仿萃取，进行2次。所述合并的有机层是用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。将所述粗制的含醇的物质(2.61g)溶于DCM(50mL)。采用冰浴冷却，然后添加乙酰氯(1.39mL，19.6mmol)和吡啶(1.39mL，19.6mmol)，和所述反应溶液被允许升温至环境温度，然后在环境温度搅拌，持续1小时。所述反应溶液被倾倒入冰水，采用氯仿萃取，进行2次。所述合并的有机层是用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。将乙酸乙酯和二异丙基醚(1:5)的混合的溶液加入所述粗制的物质，然后所述沉淀固体物通过过滤收集，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，以提供2-溴代-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苄基乙酸酯(2.20g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，6.75-6.67(m，2H)，5.28-5.12(m，2H)，3.97-3.87(m，1H)，3.78-3.68(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.08-2.02(m，3H)，1.94-1.86(m，1H)，1.12-1.04(m，2H)，0.81-0.73(m，2H)；LCMS(m/z):431.8/433.8[M+H]+。
第三步骤
在氮气氛之下，将2-溴代-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苄基乙酸酯(2.10g，4.86mmol)溶于二氧六环(24.0mL)。向该溶液，添加双(频哪醇合)二硼(2.47g，9.72mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(397mg，0.486mmol)和乙酸钾(1.43g，14.6mmol)，并且在95℃加热搅拌，持续24小时。为了完成所述反应，将补充的量的双(频哪醇合)二硼(2.47g，9.72mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(397mg，0.486mmol)和乙酸钾(1.43g，14.6mmol)添加至所述反应溶液，并且在95℃加热搅拌，再持续24小时。将反应溶液冷却至环境温度，将水加入所述反应溶液，和采用乙酸乙酯萃取。所述合并的有机层是用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。所得粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(2.02g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.75-6.65(m，2H)，5.51(d，J＝11.6Hz，1H)，5.21(d，J＝11.6Hz，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.78-3.69(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.03-2.91(m，1H)，1.99(s，3H)，1.91-1.87(m，1H)，1.34(s，6H)，1.34(s，6H)，1.12-1.02(m，2H)，0.81-0.72(m，2H)；LCMS(m/z):480.2[M+H]+。
第四步骤
向2-氨基-4-氯-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-1,3,5-三嗪(1.31g，4.26mmol)(其根据在所述实施例43，第四步骤中所描述的方法而同样地制备的)和2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(2.0g，4.26mmol)在二甲氧基乙烷中(15mL)的溶液，添加四(三苯膦)钯(0)(246mg，0.21mmol)和碳酸钾(1.18g，8.51mmol)在水(7.5mL)中的溶液，然后在100℃加热，持续6小时。将水加入所述反应溶液，然后所述沉淀固体物通过过滤收集，用水洗涤。所述粗制的物质通过在硅胶上的色谱法被纯化，采用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到2-{4-氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苄基乙酸酯和它的脱乙酰化物(2.0g)的混合物。向该混合的物质(2.0g)在甲醇(15mL)中的溶液，加入碳酸钾(828mg，6mmol)，并且在70℃加热，持续30min。将水加入所述反应溶液，和所述沉淀固体物通过过滤收集，用水和己烷依次洗涤，然后干燥，以提供所述标题化合物(1.59g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.75(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.69-7.52(m，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.35-7.10(m，2H)，7.00-6.81(m，4H)，5.05(s，1H)，4.56(dd，J＝11.8，4.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.8，9.6Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.66-3.60(m，4H)，3.26-3.15(m，1H)，3.13-2.96(m，5H)，2.08-1.95(m，1H)，1.10-0.98(m，2H)，0.87-0.72(m，2H)；LCMS(m/z):582.3[M+H]+。
实施例6-32，34-38，40，41，45-282
显示于下列[表1-1]至[表1-27]的各个实施例化合物如下制备：根据在上述实施例中所描述的方法，或如果需要，组合有机化学领域常用的方法而制备，使用适当的原料(即商业产品，或由商业产品，通过本领域中的技术人员已知的文献方法或基于其的方法而制备的物质)。
所述各个化合物的物理化学数据显示于下列[表2-1]至[表2-15]。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
[表1-24]
[表1-25]
[表1-26]
[表1-27]
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
[表2-13]
[表2-14]
[表2-15]
测试实施例1
针对BTK的活性抑制的实验
(用于测量激酶活性的方法)
通过迁移位移试验(MSA)方法，使用QuickScout Screening Assist(商标)MSA(市售的试剂盒，由Carna Biosciences，Inc.制备的)，测量激酶活性。采用试剂盒提供的FITC-标记的SRCtide肽被用作激酶反应的底物。底物混合的溶液是如下制备：使用试验缓冲剂[20mMHEPES，0.01％Triton X-100(商标)，2mM二硫代苏糖醇，pH 7.5]，通过调整至底物(4μM)，MgCl2(20mM)，和三磷腺苷(120μM)。酶溶液是如下制备：通过采用试验缓冲剂稀释激酶(BTK；由CarnaBiosciences，Inc.制备的，目录号08-080)，以使浓度成为0.2nM。受试化合物的10mM DMSO的溶液是用DMSO进一步稀释，以得到稀释溶液(具有如下的10个浓度：0.00003mM，0.0001mM，0.0003mM，0.001mM，0.003mM，0.01mM，0.03mM，0.1mM，0.3mM，和1mM)，然后它们的各个采用试验缓冲剂被稀释25倍，以得到药物溶液(4％ DMSO溶液)。在于聚丙烯制备的384-孔板的各个孔中混合5μL的药物溶液或对照溶液(4％ DMSO-实验缓冲剂)，5μL的底物混合溶液，和10μL的酶溶液之后，所述混合物在室温反应1小时，通过添加60μL的由试剂盒供应的终止缓冲剂，反应被终止。随后，根据试验试剂盒方案，使用LabChip EZ Reader II系统(通过Caliper LifeSciences Inc.制备的)，测量底物(P)和磷酸化的底物(P)在反应溶液中的量。
(用于评价BTK抑制活性的方法)
分离的底物和磷酸化的底物的各个峰的高度被命名为S和P。那些含有加入其中以代替酶溶液的所述试验缓冲剂的被测量作为空白。
受试化合物的抑制比率(％)是根据下列等式而计算:
抑制比率(％)＝(1-(C-A)/(B-A))×100
其中A，B，和C分别表示空白孔的P/(P+S)，对照溶液孔的P/(P+S)，和含有加入其中的化合物的孔的P/(P+S)。
通过回归分析抑制比率和受试化合物浓度(对数)，计算IC50值。
(评价结果)
本发明化合物针对BTK的IC50值显示1μM或更低的强抑制活性。代表性的化合物的BTK抑制活性是显示于表3。
表3
结果揭示，受试化合物(本发明化合物(I))具有强BTK抑制活性。
测试实施例2
针对去磷酸化的BTK的活性抑制的实验
(去磷酸化的BTK的制备)
去磷酸化的BTK如下得到：通过添加λ蛋白质磷酸酶(代号P0753S，通过New England BioLabs In.制备的)和MnCl2至生物素化的BTK蛋白质BTN-BTK(由Carna Biosciences，Inc.制备的)酶溶液，从而分别将浓度调节至10U/μg和2mM，使所述混合物在4℃反应过夜，通过抗DYKDDDDK-tag抗体琼脂糖凝胶色谱法，移除λ蛋白质磷酸酶，和使用10DG脱盐柱，实施缓冲剂交换。
以如在测试实施例1中相同的方式，进行激酶活性的测量和去磷酸化的BTK的抑制活性的评价。提供的是，进行调节，使得在去磷酸化的激酶活性的测量中，三磷腺苷的浓度成为200μM，和BTK的代替激酶的去磷酸化的浓度成为0.6nM(BTK；目录号08-080，由Carna Biosciences，Inc.制备的)。
(评价结果)
本发明化合物针对去磷酸化的BTK的IC50值是1μM或更低，和因此揭示，本发明化合物显示强抑制活性。代表性化合物的去磷酸化的BTK的抑制活性是显示于[表4-1]和[表4-2]。
[表4-1]
[表4-2]
测试实施例3-1
针对细胞内BTK的自身磷酸化活性抑制的实验
(使用的细胞的培养)
Ramos细胞(2G6.4C10，ATCC Inc.，No.CRL-1923)如下被培养：在T75烧瓶中，在5％CO2培养箱中，使用RPMI-1640培养基(GIBCO Inc.)，其含有加入其中的10％FBS(AusGene Inc.)和5％青霉素-链霉素(Nacalai Inc.)。
(加入受试化合物)
用RPM-1640培养基(从其移除血清)(下文称为培养基)稀释培养的Ramos细胞，以使细胞密度成为7.5×106细胞/mL，和然后保持温度在37℃，持续45分钟。在细胞悬浮液被分散成在2.0mL管中的1ml等分部分之后，加入通过受试化合物的1mM DMSO的溶液稀释而制备的500μL的受试化合物溶液，以使浓度成为在培养基中的3μM，接着在受试化合物最终浓度是1μM的条件下，在37℃进行温育，持续1小时。之后，加入用培养基稀释的IgM(Invitrogen，H15100，以使最终浓度成为10μg/mL，接着在37℃进行温育，持续10分钟。
(蛋白质的提取)
向通过离心操作回收细胞而得到的沉淀物，加入100μL的溶胞缓冲剂[RIPA缓冲剂(×1)(Cell Signaling Technology,Inc.)，其中加入1％磷酸酶抑制剂Cacktail 3(Sigma Co.，No.P0044)，1％磷酸酶抑制剂Cacktail(Nacalai Inc.，No.07575)，和1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)]，接着进行温和搅拌，进一步静置10分钟。通过离心操作(以15000rpm，持续15分钟)，回收上清液，和定量实验蛋白质的量。上清液与SDS-样品缓冲剂混合，和所述混合物在95℃反应，持续5分钟，由此修饰蛋白质，以得到样品溶液。样品溶液(各自5μL)被应用至4-20％梯度丙烯酰胺凝胶(Cosmo Bio Co.，Ltd.，No.414879)的各孔，和然后实施电泳。之后，在凝胶中的蛋白质被转移至PVDF膜，使用iBlot凝胶转移系统(Life Technologies Corporation)。
(BTK或磷酸化的BTK的实验)
采用2％ECL主要阻断试剂(GE Healthcare Ltd.)，使转移的PVDF膜经历阻断处理，和然后使其在4℃反应过夜，使用抗BTK小鼠抗体(No.611116，BD Transduction Laboratories)或抗磷酸化的BTK兔抗体(pY223，No.2207-1，EPITOMICS，Inc.)作为一级抗体。未反应的一级抗体是用TBST缓冲剂(10mM Tris-HCl(pH 7.5)，150mM NaCl，0.1％吐温20)洗涤，和然后在含有加入其中的2％ECL主要阻断试剂的TBST缓冲剂中，在室温，反应1小时，使用HRP-标记的抗小鼠IgG山羊抗体(No.62-6520，Life TechnologiesCorporation)或抗兔IgG山羊抗体(No.65-6120，Life TechnologiesCorporation)作为二级抗体。未反应的二级抗体是用TBST缓冲剂洗涤，根据所附的方案进行反应，使用ECL主要蛋白质印迹法实验系统(GE Healthcare Ltd.)，和然后通过化学发光，使用CCD照相机(ATTO，Light-CaptureII)，测定各条带。通过光密度测定法(ATTOCS Analyzer ver3.0)，数字化测定的条带，和假设没有加入化合物和IgM刺激的组的磷酸化的BTK条带的发光是100％，然而，没有加入化合物和IgM非刺激的组的磷酸化的BTK条带的发光是0％，根据各组中的条带的强度，计算抑制比率。磷酸化的BTK的各条带是由总BTK校正的。
用于本实验的一级抗体和二级抗体的组合以及稀释浓度是如下所述。
表5
在本实验中，如表6所显示，本发明化合物在浓度1μM显著抑制了细胞内BTK的自身磷酸化活性。
表6
测试实施例3-2
针对细胞内BTK的自身磷酸化活性抑制的实验2
如下进行受试化合物的调整，以如在测试实施例3-1中相同的方式，进行蛋白质的提取和BTK或磷酸化的BTK的测定，和计算各受试化合物抑制比率。
(受试化合物的加入)
培养的Ramos细胞用RPM-1640培养基(下文称为培养基)(从其移除血清)稀释，以使所述细胞密度成为7.5×106细胞/mL，和然后保持温度在37℃，持续45分钟。在之后，细胞悬浮液被分散成在2.0mL管中的1ml等分部分，和加入500μL的受试化合物溶液(其是通过稀释受试化合物的0.3mM DMSO溶液而制备的)，以使浓度成为在培养基中的0.9μM，接着在受试化合物最终浓度是0.3μM的条件下，在37℃进行温育，持续1小时。之后，加入用培养基稀释的IgM(Invitrogen，H15100)，以使最终浓度成为10μg/mL，接着在37℃进行温育，持续10分钟。
在0.3μM的受试化合物浓度得到的结果是显示于表7。如下指明细胞内BTK自身磷酸化抑制活性，当所述活性是70％或更多时，采用标记"***"，当所述活性是50％或更大并且小于70％时，采用标记"**"，当所述活性是30％或更大并且小于50％时采用标记"*"。
在本实验中，如表7所显示，本发明化合物在0.3μM的浓度显著抑制了细胞内BTK的自身磷酸化活性。
表7
这些结果(测试实施例3-1，3-2的结果)显示，本发明化合物也具有对“细胞内BTK自身磷酸化活性作用”的强抑制作用。
[工业实用性]
通过本发明提供的化合物适用作预防性的或治疗药物(药物组合物)，其用于预防或治疗疾病，其是已知涉及通过BTK介导的异常的细胞反应的疾病，例如，自身免疫病，炎症性病，骨病，和癌、例如淋巴瘤。作为BTK抑制剂，本发明化合物也是适用作试剂，所述试剂用于实验和研究。

Claims (4)

1.通过下式(I)表示的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐:
[化学式1]
式中
R1表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，或具有取代基或不具有取代基的炔基基团，
R2表示氢原子，卤素原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，
R3表示具有取代基或不具有取代基的芳基基团，具有取代基或不具有取代基的杂环，或具有取代基或不具有取代基的杂环稠合的环，
R4表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，具有取代基或不具有取代基的烷氧基基团，具有取代基或不具有取代基的氨基基团，或卤素原子，和
R5表示氢原子，具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团，或R1和R5可以结合以形成具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环，由此形成多环稠合的环。
2.根据权利要求1的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有取代基或不具有取代基的芳基基团。
3.根据权利要求1的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是具有取代基或不具有取代基的低级烷基基团。
4.根据权利要求1的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5和R1组合以形成具有取代基或不具有取代基的饱和的或不饱和的5至6元环，由此形成多环稠合的环。
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