JPWO2013133367A1 - 新規トリアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下式(I)で示されるトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(2)R1が置換基を有してもよいアリール基である(1)に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(3)R2が置換基を有してもよい低級アルキル基である(1)に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(4)R5は、R1と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、5ないし6員環を形成することによって、多環性縮合環を形成する、(1)に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
本発明の新規なトリアジン誘導体は、下式(I)で示される化合物である。
前記式(I)において、
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素などが挙げられる。
置換基を有してもよいアルキニル基のアルキニル基部分としては、炭素数2から6の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル、プロパルギル、2−ブチニル等を挙げることができる。置換基を有してもよいアルキニル基の置換基としては、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環が挙げられ、具体的には、アリール基等を挙げることができる。
DCM : ジクロロメタン
DCC : N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDC : 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt : 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF : テトラヒドロフラン
DIEA : N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF : ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
TEA : トリエチルアミン
CDCl3 : 重クロロホルム
式(I)で表される本発明の化合物は、例えばスキーム1によって製造することができる。
[スキーム1]
また、スキーム1の原料として用いられる化合物(II)は、例えばスキーム2に表す方法によって製造することができる。
さらに、化合物(II)は、アミン(IV)とカルボン酸(R1COOH)から、混合酸無水物法によっても合成できる。
これらのアミド化反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
アミン(IV)は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはTHFを用いることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンを用いることができる。
これらの反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
化合物(V)は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いることができる。
R4が水素原子である本発明の化合物(I)は、例えばスキーム5によっても製造することができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンを用いることができる。
化合物(VII)は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはTHFを用いることができる。
アミン(VIII)は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
スキーム7の原料として用いられる化合物(IX)は、例えばスキーム8に表す方法によって製造することができる。
化合物(IX)は、化合物(IV)と化合物(III)とのクロスカップリング反応によって製造することができる。
化合物(IV)は、市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
スキーム3の原料として用いられる化合物(V)は、例えばスキーム9に表す方法によって製造することができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはDMSOを用いることができる。
本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤(医薬組成物)の形態に調製することができる。
また、本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、BTK阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
参考例1(原料化合物の合成)
4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェニル]ベンズアミド
窒素雰囲気下、3−ブロモ−2−メチルアニリン(5.01g,26.9mmol)のDCM溶液(100ml)に、氷冷下、TEA(7.5mL,53.9mmol)および4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(5.3g,26.9mmol)を加え0℃で4時間攪拌した。反応溶液をDCM(100mL)で希釈し、水(2×30mL)、1規定塩酸(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた固体をヘキサンに懸濁し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−(tert−ブチル)ベンズアミドを得た(9.0g)。
窒素雰囲気下、第1工程で製造したN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−(tert−ブチル)ベンズアミド(500mg,1.44mmol)のジオキサン溶液(10ml)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(733mg,2.89mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(118mg,0.14mmol)および酢酸カリウム(424mg,4.33mmol)を加え、16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(410mg)を得た。
4−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−3−{4−[ (3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}フェニル)ベンズアミド
氷冷下、2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(300mg,2.0mmol)のDMF溶液(5mL)に、DIEA(0.5mL,3.0mmol)および3,4,5−トリメトキシアニリン(366mg,2.0mmol)を加え、0℃で16時間攪拌した。反応溶液を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。得られた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−クロロ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(400mg)を得た。
4−クロロ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(50.0mg,0.17mmol)および参考例1で製造した4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(66mg,0.17mmol)のジメトキシエタン溶液(3mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg,0.017mmol)および炭酸カリウム(47mg,0.34mmol)の水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、得られた有機層を水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(27mg)を得た。
4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]ベンズアミド
4−[(4−{3−[4−(tert−ブチル)ベンズアミド]−2−メチルフェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]安息香酸
氷冷下、2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(2.0g,13.3mmol)のDMF溶液(33mL)に、DIEA(3.5mL,20.0mmol)および4−アミノ安息香酸エチル(2.2g,13.3mmol)を加え、0℃で20分間攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下、乾燥させて、4−[(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(2.45g)を得た。
参考例1で製造した4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(353mg,0.9mmol)をジメトキシエタン溶液(15mL)と水(1mL)の混合溶媒に溶解し、第1工程で製造した4−[(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(250mg,0.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg,0.09mmol)および炭酸カリウム(248mg,1.79mmol)を加え、反応容器内を減圧脱気および窒素置換し、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−[(4−{3−[4−(tert−ブチル)ベンズアミド]−2−メチルフェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(183mg)を得た。
4−[(4−{3−[4−(tert−ブチル)ベンズアミド]−2−メチルフェニル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(730mg)のTHF溶液(16.4mL)にエタノール(8.2mL)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を2規定塩酸で中和して水を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、標記化合物(690mg)を得た。
4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]ベンズアミド
N−[3−(4−アミノ−6−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチルフェニル]−4−(tert−ブチル)ベンズアミド
氷冷下、2−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(300mg,1.82mmol)のDMF溶液(3mL)に、DIEA(0.23mL,1.33mmol)および(4−アミノフェニル)モルホリン−4−イル−メタノン(250mg,1.21mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、{4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]フェニル}(モルホリノ)メタノン(325mg)を得た。
{4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]フェニル}(モルホリノ)メタノン(50.0mg,0.15mmol)および参考例1で製造した4−(tert−ブチル)−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(59mg,0.15mmol)のジメトキシエタン溶液(3mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg,0.015mmol)および炭酸カリウム(41mg,0.3mmol)の水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、得られた有機層を水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(27mg)を得た。
2−[3−(4−アミノ−6−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチルフェニル]−5−(tert−ブチル)イソインドリン−1−オン
4−tert−ブチルフタル酸無水物(4.39g,21.5mmol)の酢酸溶液(40mL)に、3−ブロモ−2−メチルアニリン(2.65mL,21.5mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮したのち、得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ取した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(tert−ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(7.0g)を得た。
2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(tert−ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.0g,2.7mmol)をメタノール(20mL)に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム(203mg,5.37mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をDCM(10mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応溶液にトリエチルシラン(6.4mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(tert−ブチル)イソインドリン−1−オン(242mg)を得た。
窒素雰囲気下、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(tert−ブチル)イソインドリン−1−オン(200mg,0.56mmol)のジオキサン溶液(3.7mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(284mg,1.12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(46mg,0.056mmol)および酢酸カリウム(164mg,1.68mmol)を加え、16時間加熱還流した。反応溶液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5−(tert−ブチル)−2−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イソインドリン−1−オン(206mg)を得た。
実施例5の第1工程で製造した{4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]フェニル}(モルホリノ)メタノン(69.0mg,0.21mmol)および5−(tert−ブチル)−2−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イソインドリン−1−オン(126mg,0.31mmol)のジメトキシエタン溶液(3mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg,0.021mmol)および炭酸カリウム(57mg,0.4mmol)の水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応溶液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(30mg)を得た。
N−[3−(4−アミノ−6−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−(tert−ブチル)ベンズアミド
(2−ブロモ−6−ニトロベンジルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(14.5g,41.9mmol)のエタノール溶液(291mL)に、鉄粉(23.4g,419mmol)、塩化アンモニウム(44.8g,837mmol)および水(58mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水(500mL)を加え、クロロホルム(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、3−ブロモ−2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}アニリン(12.1g)を得た。
窒素雰囲気下、3−ブロモ−2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}アニリン(2.0g,6.32mmol)のTHF溶液(63mL)に、氷冷下、TEA(1.76mL,12.65mmol)および4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(1.36mL,6.96mmol)を加え0℃で4時間攪拌した。反応溶液をDCM(300mL)で希釈し、水(100mL)、1規定塩酸(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を窒素雰囲気下、ジオキサン(39mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.98g,11.75mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(480mg,0.588mmol)および酢酸カリウム(1.73g,17.63mmol)を加え、80℃にて16時間撹拌した。反応溶液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−(tert−ブチル)−N−(2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(3.0g)を得た。
実施例5の第1工程と同様の方法で製造した{4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]フェニル}(モルホリノ)メタノン(256mg,0.76mmol)および4−(tert−ブチル)−N−(2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(400mg,0.76mmol)のジメトキシエタン溶液(11.5mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(88mg,0.076mmol)および炭酸カリウム(211mg,1.53mmol)の水溶液(3.8mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応溶液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[3−(4−アミノ−6−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル]−4−(tert−ブチル)ベンズアミド(144mg)を得た。
N−[3−(4−アミノ−6−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル]−4−(tert−ブチル)ベンズアミド(144mg,0.2mmol)のTHF溶液(4.1mL)に、テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.41mL)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(62mg)を得た。
5−[3−(4−アミノ−6−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチルフェニル]−2−(tert−ブチル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム(6.4g,48.0mmol)のDCM溶液(7.3mL)に、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(5.0g,32.0mmol)のDCM溶液(3.6mL)を−80℃で5分間かけて滴加し、5分間攪拌した。本反応液に、2−クロロ−2−メチルプロパン(3.55g,38.4mmol)のDCM溶液(3.6mL)を5分間かけて滴加し、徐々に昇温させながら室温で14時間攪拌した。反応溶液を氷に加え、DCM(3×300mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5−(tert−ブチル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(4.74g)を得た。
5−(tert−ブチル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(3.15g,14.84mmol)を四塩化炭素(40mL)に懸濁させ、N−ブロモスクシンイミド(3.17g,17.8mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(122mg,0,74mmol)を加え、85℃で14時間攪拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、3−(ブロモメチル)−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(4.15g)を得た。
(第3工程)
窒素雰囲気下、3−(ブロモメチル)−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(1.5g,5.15mmol)のアセトニトリル溶液(25mL)に、3−ブロモ−2−メチルアニリン(2.88g,15.45mmol)および炭酸セシウム(1.85g,5.67mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、3−{[(3−ブロモ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(1.43g)を得た。
3−{[(3−ブロモ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(1.39g,3.5mmol)のTHF−メタノールの混合溶液(1:1、10mL)に、水酸化リチウム(838mg,35mmol)の水溶液(5mL)を加え、45℃で14時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に2規定塩酸(20mL)を加えた。析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて、3−{[(3−ブロモ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(1.15g)を得た。
窒素雰囲気下、3−{[(3−ブロモ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(1.04g,2.72mmol)のDCM溶液(25mL)に、塩化チオニル(0.79mL,10.9mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(t−ブチル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン(605mg)を得た。
窒素雰囲気下、5−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(t−ブチル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン(460mg,1.26mmol)のジオキサン溶液(8.0mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(641mg,2.53mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(103mg,0.126mmol)および酢酸カリウム(372mg,3.79mmol)を加え、80℃で16時間加熱した。反応溶液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−(tert−ブチル)−5−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン(210mg)を得た。
実施例5の第1工程で製造した{4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]フェニル}(モルホリノ)メタノン(81.1mg,0.24mmol)および2-(tert-ブチル)-5-[2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-6(5H)-オン(100mg,0.24mmol)のジメトキシエタン溶液(3mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg,0.024mmol)および炭酸カリウム(67mg,0.49mmol)の水溶液(1.2mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で40分間反応させた。反応溶液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(50mg)を得た。
2−(3−{4−アミノ−6−[(4−モルホリノフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−2−メチルフェニル)−6−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン
6−ブロモフタラジン−1(2H)−オン(1.00g,4.44mmol)、
シクロプロピルボロン酸(0.57g,6.67mmol)、トリシクロヘキシルフォスフィン(0.13g,0.44mmol)および無水リン酸カリウム(0.57g,6.67mmol)のトルエン(20mL)−水(1.5mL)混合溶液に、窒素雰囲気下室温にて、酢酸パラジウム(0.20g,0.89mmol)を加え、100℃で3時間反応させた。室温に戻した後、反応溶液を濾過し、不溶物を水ならびに酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、6−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン(0.13g)を得た。
6−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン(56mg,0.30mmol)、1,3−ジブロモ−2−メチルベンゼン(150mg,0.60mmol)、炭酸セシウム(195mg,0.60mmol)およびヨウ化銅(I)(11mg,0.06mmol)のDMSO溶液(2mL)を5分間窒素で置換した後、150℃で18時間加熱攪拌させた。室温に戻した後、反応溶液を冷水に添加し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン(17mg)を得た。
2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−シクロプロピルフタラジン−1(2H)−オン(16mg,0.045mmol)の1,4−ジオキサン溶液(0.45mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(23mg,0.09mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(3.7mg,0.0045mmol)および酢酸カリウム(13mg,0.13mmol)を加え、80℃にて20時間撹拌した。室温に戻した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、6−シクロプロピル−2−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]フタラジン−1(2H)−オン(9mg)を得た。
氷冷下、2−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(124mg,0.75mmol)のTHF溶液(1.2mL)に、DIEA(0.18mL,1.33mmol)および4−モルホリノアニリン(89mg,0.50mmol)のTHF溶液(0.8mL)をゆっくり加え、そのまま氷温で1時間、さらに室温で16時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥させて、2−アミノ−4−クロロ−6−[(4−モルホリノフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン(124mg)を得た。
2−アミノ−4−クロロ−6−[(4−モルホリノフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン(7mg,0.022mmol)および上記第3工程にて得られた6−シクロプロピル−2−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]フタラジン−1(2H)−オン(9mg,0.022mmol)のジメトキシエタン溶液(0.6mL)に、窒素雰囲気下、室温にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.6mg,0.0022mmol)および炭酸カリウム(6mg,0.45mmol)の水溶液(0.2mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。室温に戻した後、不溶物を濾過して除き、分取用HPLC(水/メタノール、ギ酸添加)で精製して、標記化合物(2.7mg)を得た。
2−(3−{4−アミノ−6−[(4−モルホリンノフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
6−シクロプロピル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.56g,7.6mmol)、1,6−ジブロモベンズアルデヒド(4.0g,15.2mmol)、ヨウ化銅(I)(1.45g,7.6mmol)、ならびに炭酸水素ナトリウム(1.28g,15.2mmol)のDMSO懸濁液(15mL)を、窒素雰囲気下、110℃で2日間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。セライト濾過で析出物を除去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム〜ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−ブロモ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−イル)ベンズアルデヒド(2.07g)を得た。
2−ブロモ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−イル)ベンズアルデヒド(2.53g,6.52mmol)のDCM/イソプロパノール混合溶液(2:1,36mL)に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.12g,3.26mmol)を加え、室温に戻しながら1時間激しく攪拌した。反応溶液を氷水に加え、クロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたアルコール体の粗生成物(2.61g)をDCM(50mL)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(1.39mL,19.6mmol)、ピリジン(1.39mL,19.6mmol)を加え、室温に戻しながら1時間攪拌した。反応溶液を氷水に加え、クロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶液(1:5)を加え、析出した固体を濾取した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2−ブロモ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−イル)ベンジルアセテート(2.20g)を得た。
窒素雰囲気下、2−ブロモ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジルアセテート(2.10g,4.86mmol)のジオキサン溶液(24.0mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.47g,9.72mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(397mg,0.486mmol)および酢酸カリウム(1.43g,14.6mmol)を加え、95℃で24時間加熱撹拌した。反応を完結させるために、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.47g,9.72mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(397mg,0.486mmol)および酢酸カリウム(1.43g,14.6mmol)を追加し、95℃でさらに24時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセテート(2.02g)を得た。
実施例43の第4工程と同様の方法で製造した2−アミノ−4−クロロ−6−[(4−モルホリノフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン(1.31g,4.26mmol)および2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセテート(2.0g,4.26mmol)のジメトキシエタン溶液(15mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(246mg,0.21mmol)および炭酸カリウム(1.18g,8.51mmol)の水溶液(7.5mL)を加え、100℃で6時間加熱した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−{4−アミノ−6−[(4−モルホリノフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジルアセテートとその脱アセチル体の混合物(2.0g)を得た。得られた混合物(2.0g)のメタノール溶液(15mL)に、炭酸カリウム(828mg,6mmol)を加え、70℃で30分間加熱した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水及びヘキサンで順に洗浄した。得られた固体を乾燥して、標記化合物(1.59g)を得た。
以下の実施例化合物[表1−1]〜[表1−27]は、それぞれ対応する原料(市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物)を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
BTKに対する活性阻害試験
(キナーゼ活性の測定方法)
分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれSおよびPとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率(%)は、次の式に従って算出した。
阻害率(%)=(1−(C−A)/(B−A))×100
ただし、A、B、Cは、それぞれブランクウェルのP/(P+S)、コントロール溶液ウェルのP/(P+S)、化合物添加ウェルのP/(P+S)を示す。
また、IC50値は、阻害率と被験化合物濃度(対数)の回帰分析により算出した。
本発明化合物のBTKに対するIC50値は、1μM以下の強い阻害活性を示した。代表化合物のBTK阻害活性を表3に示す。
脱リン酸化BTKに対する活性阻害試験
(脱リン酸化BTKの調整)
本発明化合物の脱リン酸化BTKに対するIC50値は、1μM以下であり、本発明化合物は、強い阻害活性を示すことが判明した。代表化合物の脱リン酸化BTK阻害活性を表4−1および4−2に示す。
細胞内BTKの自己リン酸化活性阻害試験
Ramos細胞(2G6.4C10、ATCC社No.CRL−1923)は、T75フラスコ中、10%FBS(AusGene社)および5%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したRPMI−1640培地(GIBCO社)を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。
培養したRamos細胞を細胞密度7.5×106cells/mLになるように、血清を除いたRPM−1640培地(以後、培地)で希釈して、45分間37℃で保温した。細胞懸濁液を2.0mLチューブに1mLずつ小分けした後、培地で3μMになるように、被験化合物の1mM DMSO溶液を希釈した被験化合物溶液を500μL添加し、被験化合物の最終濃度が1μMの条件下で1時間37℃インキュベーションした。その後、培地で希釈したIgM(Invitrogen、 H15100)を最終濃度が10μg/mLになるように添加して、10分間37℃でインキュベーションした。
遠心操作により細胞を回収して得られたペレットにLysisバッファー[RIPA Buffer(×1)(Cell Signaling Technology社)に、1% Phosphatase inhibitor Cacktail 3(Sigma社、No.P0044)、1% Phosphatase inhibitor Cacktail (ナカライ社、No.07575)および1mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を添加したもの]を100μL添加し、軽く攪拌したのち10分間静置した。遠心操作(15,000rpm、15分間)により上清を回収し、タンパク質量を定量した。SDS−サンプルバッファーと混合し、95℃5分間反応させてタンパク質を変性させて、サンプル溶液とした。4−20%のグラジエントアクリルアミドゲル(コスモバイオ社、No.414879)の各ウェルにサンプル溶液を5μLずつアプライし、電気泳動を行った。その後、iBlotゲルトランスファーシステム(ライフテクノロジーズ社)を用いてPVDF膜にゲル中のタンパク質を転写した。
転写したPVDF膜を2%ECL prime blocking Reagent(GEヘルスケア社)でブロッキング処理した後、一次抗体として抗BTKマウス抗体(BDtransduction laboratory社、No.611116)もしくは抗リン酸化BTKウサギ抗体(pY223、EPITOMICS社、No.2207−1)を用い、4℃で1晩反応させた。未反応の一次抗体をTBSTバッファー(10mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.1% Tween20)で洗浄後、二次抗体としてHRPラベルした抗マウスIgGヤギ抗体(ライフテクノロジーズ社、No.62−6520)あるいは抗ウサギIgGヤギ抗体(ライフテクノロジーズ社、No.65−6120)を用い、2%ECL prime blocking Reagentを添加したTBSTバッファー中で、室温で1時間反応させた。未反応の二次抗体をTBSTバッファーで洗浄後、ECL Prime Western Blotting Detection System(GEヘルスケア社)を用いて添付のプロトコールどおりに反応させた後、CCDカメラ(ATTO、Light−CaptureII)を用いて、それぞれのバンドを化学発光で検出した。検出されたバンドをデンシトメトリー(ATTO CS Analyzer ver3.0)により数値化し、化合物非添加かつIgM刺激群のリン酸化BTKのバンドの発光を100%、化合物非添加かつIgM無刺激群のリン酸化BTKのバンドの発光を0%として、各群におけるバンドの強度から阻害率を算出した。なお、それぞれのリン酸化BTKのバンドは、総BTKにより補正を行なった。
本試験で用いた一次抗体と二次抗体の組み合わせおよび希釈濃度は以下の通りである。
細胞内BTKの自己リン酸化活性阻害試験2
以下のように被験化合物の調整および添加を行い、タンパク質の抽出、BTKまたはリン酸化BTKの検出は試験例3−1に従って実施し、各被験化合物の阻害率を算出した。
培養したRamos細胞を細胞密度7.5×106cells/mLになるように、血清を除いたRPM−1640培地(以後、培地)で希釈して、45分間37℃で保温した。細胞懸濁液を2.0mLチューブに1mLずつ小分けした後、培地で0.9μMになるように、被験化合物の0.3mM DMSO溶液を希釈した被験化合物溶液を500μL添加し、被験化合物の最終濃度が0.3μMの条件下で1時間37℃インキュベーションした。その後、培地で希釈したIgM(Invitrogen、 H15100)を最終濃度が10μg/mLになるように添加して、10分間37℃でインキュベーションした。
Claims (4)
- 下式(I)で示されるトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(式中、R1は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、置換基を有してもよいアルキニル基を表し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、R3は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環を表し、R4は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、ハロゲン原子を表し、R5は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、あるいはR1と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、5ないし6員環を形成することによって、多環性縮合環を形成してもよい。) - R1が置換基を有してもよいアリール基である請求項1に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R2が置換基を有してもよい低級アルキル基である請求項1に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R5は、R1と結合を形成し、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の、5ないし6員環を形成することによって、多環性縮合環を形成する、請求項1に記載のトリアジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
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