KR102302091B1 - 암 치료용의 idh2 돌연변이체 억제제로서의 n,6-비스(아릴 또는 헤테로아릴)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 화합물 - Google Patents

암 치료용의 idh2 돌연변이체 억제제로서의 n,6-비스(아릴 또는 헤테로아릴)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 화합물 Download PDF

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Abstract

본원은 화학식 I의 화합물(여기서, 환 A 및 환 B는 각각 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 제공한다. 상기 화합물은 암 치료에 유용한 이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2) 돌연변이체의 억제제이다.

Description

암 치료용의 IDH2 돌연변이체 억제제로서의 N,6-비스(아릴 또는 헤테로아릴)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 화합물{N,6-BIS(ARYL OR HETEROARYL)-1,3,5-TRIAZINE-2,4-DIAMINE COMPOUNDS AS IDH2 MUTANTS INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
우선권의 주장
본원은, 전문이 본원에 참조로 도입된, 2013년 7월 11일자로 출원된 미국 특허원 제61/845352호를 우선권으로 주장한다.
발명의 배경
이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타레이트)로의 산화적 데카복실화에 촉매작용한다. 상기 효소는 뚜렷이 구별되는 2개의 아급(subclass)에 속하는데, 이 중 하나는 전자 수용체로서 NAD(+)를 사용하고, 다른 하나는 NADP(+)를 사용한다. 5개의 이소시트레이트 데하이드로게나제가 보고되었는데, 미토콘드리아 기질에 국한된 3개의 NAD(+)-의존적 이소시트레이트 데하이드로게나제와 2개의 NADP(+)-의존적 이소시트레이트 데하이드로게나제로서, 이들 중 하나는 미토콘드리아에 있고, 다른 하나는 대부분 세포질에 있다. 각각의 NADP(+)-의존적 동질효소(isozyme)가 호모다이머(homodimer)이다.
IDH2(이소시트레이트 데하이드로게나제 2(NADP+), 미토콘드리아)는 또한 IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; 또는 mNADP-IDH로도 알려져 있다. 이 유전자에 의해 코드화된 단백질이 미토콘드리아에서 발견되는 NADP(+)-의존적 이소시트레이트 데하이드로게나제이다. 이는 중간 대사 및 에너지 생산에 한몫을 한다. 이 단백질은 피루베이트 데하이드로게나제 복합체와 긴밀히 연합하거나 상호작용할 수 있다. 사람 IDH2 유전자는 452개의 아미노산의 단백질을 코드화한다. IDH2에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 진뱅크 엔트리(GenBank entry) NM_002168.2 및 NP_002159.2로서 찾아볼 수 있다. 사람 IDH2에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어, "Huh et al., Submitted (NOV-1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)"에도 기재되어 있다.
비-돌연변이체, 예를 들어, 야생형 IDH2는, 예를 들어 다음 반응으로, NAD+(NADP+)를 NADH(NADPH)로 환원함으로써 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트(α-KG)로의 산화적 데카복실화에 촉매작용한다:
이소시트레이트 + NAD+(NADP+)→ α-KG + C02 + NADH(NADPH) + H+.
특정 암 세포에 존재하는 IDH2의 돌연변이는, 상기 효소가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 하는 것으로 밝혀졌다. 2HG는 야생형 IDH2에 의해서는 생성되지 않는다. 2HG의 생산은 암의 생성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다(Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44). 따라서, 돌연변이체 IDH2 및 이의 네오액티비티의 억제는 암에 대한 잠정적 치료법이다. 따라서, 알파 하이드록실 네오액티비티를 갖는 돌연변이체 IDH2의 억제에 대한 필요성이 계속적으로 존재한다.
발명의 요약
본원은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 기재한다:
Figure 112016012677004-pct00001
상기 화학식 I에서,
환 A는 임의로 치환된 5 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
환 B는 임의로 치환된 5 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서,
a. 환 A 및 환 B 둘 다가 임의로 치환된 6원의 모노사이클릭 아릴은 아니고;
b. 환 A가 비치환된 피리딜인 경우, 환 B는 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, CH(OH)CH3, Cl, Br, SH 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 아니고;
c. 환 A가 5원 헤테로아릴인 경우, 환 B는 F, Cl, SO2CH3, C(O)OCH3, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, O-페닐, CF3, OH 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 아니고;
d. 환 A가 2,4-이치환된 5-티아졸릴인 경우, 환 B는 치환된 페닐이 아니고;
e. 상기 화합물은
(1) N2-2-피리디닐-6-(3-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(2) 6-(6-메톡시-3-피리디닐)-N2-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(3) 6-(2-메톡시-3-피리디닐)-N2-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(4) N2-(3-클로로페닐)-6-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(5) 3-[[4-[4-아미노-6-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올;
(6) N-[3-[[4-아미노-6-(2-메틸-4-피리미디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-4-메틸페닐]-N'-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아;
(7) N4,N4'-디페닐-[2,2'-바이-1,3,5-트리아진]-4,4',6,6'-테트라민;
(8) 6,6'-(2,6-피리딘디일)비스[N-페닐-1,3,5-트리아진]-2,4-디아민; 또는
(9) 6,6'-(2,3-피라진디일)비스[N-페닐-1,3,5-트리아진]-2,4-디아민이 아니다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 본원의 양태 중 임의의 하나로 기재된 화합물은 돌연변이체 IDH2, 특히 알파 하이드록실 네오액티비티(neoactivity)를 갖는 돌연변이체 IDH2를 억제한다. 본원은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 돌연변이체 IDH2의 존재에 의해 특징지어지는 암을 치료하는 데 사용하는 방법을 기재한다.
상세한 설명
하기 명세서에 나타낸 또는 도면에 설명한 성분들의 구성 및 배열에 대한 상세한 사항을 제한하려는 것은 아니다. 본 발명을 수행하는 기타 양태 및 상이한 방법들이 분명히 본원에 포함된다. 또한, 본원에 사용된 어법 및 용어는 설명을 목적으로 하며 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. "포함하는", "갖는", "함유하는", "수반하는" 및 이의 변형의 사용은 그 뒤에 열거된 항목 및 이의 등가물 뿐만 아니라 추가 항목을 포함하는 것으로 간주한다.
정의:
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 임의의 라디칼을 말한다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 지시된 수의 탄소원자를 함유하는, 완전히 포화되거나 불포화된 탄화수소쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C12 알킬은 1 내지 12개(포함)의 탄소원자를 가질 수 있는 그룹을 가리킨다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로로 대체된 알킬을 말하고, 모든 수소가 할로로 대체된 알킬 잔기(예를 들어, 퍼플루오로알킬)를 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소원자가 아릴 그룹으로 대체된 알킬 잔기를 말한다. 아르알킬은 하나 이상의 수소원자가 아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴 및 트리틸 그룹을 포함한다. 용어 "알킬"은 "알케닐" 및 "알키닐"을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 말한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소쇄를 지칭한다. 알케닐 그룹의 예는 알릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐 및 3-옥테닐 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이중결합 탄소들 중 하나는 임의로 알케닐 치환기의 결합 지점일 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소쇄를 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로파길 및 3-헥시닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 삼중결합 탄소들 중 하나는 임의로 알키닐 치환기의 결합 지점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 말한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소원자가 할로로 대체된 알콕시를 말하고, 모든 수소가 할로로 대체된 알콕시 잔기(예를 들어, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "아릴"은 완전한 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 말한다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이다. 달리 특정되지 않는 한, 아릴에서 임의의 환 원자는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "모노사이클릭 아릴"은 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 형성할 수 없는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 완전한 방향족 모노사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다.
용어 "카보사이클릴"은 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 말한다. 카보사이클릴 그룹은 완전히 포화된 환 시스템(예를 들어, 사이클로알킬) 및 부분적으로 포화된 환 시스템을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소를 3 내지 12개 갖는 포화 사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 포함한다. 임의의 환 원자는 (예를 들어, 하나 이상의 치환기로) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 완전한 방향족 5 내지 8원의 모노사이클릭, 8 내지 12원의 바이사이클릭, 또는 11 내지 14원의 트리사이클릭 환 시스템을 말하며, 모노사이클릭의 경우 1 내지 3개의 헤테로원자를, 바이사이클릭의 경우 1 내지 6개의 헤테로원자를, 트리사이클릭의 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S(또는 N+-O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화 형태)로부터 선택된다. 용어 "모노사이클릭 헤테로아릴"은 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 형성할 수 없는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 완전한 방향족 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 비-방향족, 3 내지 10원의 모노사이클릭, 8 내지 12원의 바이사이클릭, 또는 11 내지 14원의 트리사이클릭 환 시스템을 말하며, 모노사이클릭의 경우 1 내지 3개의 헤테로원자를, 바이사이클릭의 경우 1 내지 6개의 헤테로원자를, 트리사이클릭의 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S(또는 N+-O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화 형태)로부터 선택된다. 상기 헤테로원자는 임의로 헤테로사이클릴 치환기의 결합 지점일 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리닐, 피리미디닐 및 피롤리디닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 그룹은 완전히 포화된 환 시스템 및 부분적으로 포화된 환 시스템을 포함한다.
하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템, 및 방향족 및 비-방향족 환 둘 다는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 간주된다. 아릴 또는 헤테로아릴이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴에 융합되어 있고 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템에서 상기 분자의 나머지 부분으로의 결합 지점이 방향족 환을 관통하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템은 각각 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 간주된다. 아릴 또는 헤테로아릴이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴에 융합되어 있고 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템에서 상기 분자의 나머지 부분으로의 결합 지점이 비-방향족 환을 관통하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템은 각각 카보사이클릴(예를 들어, 사이클로알킬) 또는 헤테로사이클릴 그룹으로 간주된다.
아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴(사이클로알킬 포함) 및 헤테로사이클릴 그룹은 단독으로 또는 그룹의 일부(예를 들어, 아르알킬 그룹의 아릴 부분)가 하나 이상의 치환가능한 원자에서, 달리 특정되지 않는 한 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =0, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', -(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb'), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -0-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -0-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb'), -(C1-C4 알킬)-0-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-0-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb;), -C(0)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-C(0)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-C(0)-N(Rb)(Rb'), -ORb', Rb', -C(0)(C1-C4 알킬), -C(0)Rb', -C(0)N(Rb')(Rb), -N(Rb)C(0)(Rb), -N(Rb)C(0)(Rb'), -N(Rb)S02(Rb), -S02N(Rb)(Rb), -N(Rb)S02(Rb') 및 -S02N(Rb)(Rb')(여기서, 임의의 알킬 치환기는 하나 이상의 -OH, -O-(C1-C4 알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 임의로 추가로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
두 개의 Rb는 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Rb'는 C3-C7 카보사이클릴, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 치환기 상의 하나 이상의 치환가능한 위치는 -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 플루오로알킬), -OH, -0-(C1-C4 알킬), -0-(C1-C4 플루오로알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 또는 -N(C1-C4 알킬)2 중 하나 이상으로 임의로 추가 치환된다.
헤테로사이클릴 그룹은 단독으로 또는 그룹의 일부가 하나 이상의 임의의 치환가능한 질소원자 상에서 옥소, -C1-C4 알킬 또는 플루오로-치환된 -C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
용어 "치환된"은 수소원자가 다른 그룹으로 대체되는 것을 말한다.
본원에 사용된 용어 "상승된 수준의 2HG"는 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 또는 그 이상의 2HG가 돌연변이체 IDH2 대립형질 유전자를 갖지 않는 대상체에 존재함을 의미한다. 용어 "상승된 수준의 2HG"는 세포내, 종양내, 종양을 포함하는 기관내 또는 체액내의 2HG의 양을 말하는 것일 수 있다.
용어 "체액"은 태아를 둘러싼 양수, 수양액, 혈액(예를 들어, 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 유미즙, 쿠퍼액, 여성 사정액, 간질액, 림프, 모유, 점액(예를 들어, 코 배출액 또는 점액질), 흉수, 고름, 침, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 뇨, 질 분비물 또는 구토물 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "예방하다"는 완전 및 부분적 억제 및 예방 모두를 포함한다. 억제제는 의도한 표적을 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있다.
용어 "치료하다"는 질환/장애(예를 들어, 암)의 발달 또는 진행을 감소시키거나 억제하거나 약화시키거나 줄이거나 저지하거나 안정화시키거나, 질환/장애(예를 들어, 암)의 중증도를 완화하거나, 질환/장애(예를 들어, 암)와 관련된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된, 장애를 치료하는 데 효과적인 화합물의 양 또는 "치료학적 유효량"은, 단일 또는 다중 투여시, 이러한 치료의 부재시 예상되는 것을 넘는 질환을 갖는 세포를 치료하거나, 대상체를 치유하거나 경감시키거나 완화시키거나 개선시키는 데 효과적인 화합물의 양을 말한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 사람 및 사람이 아닌 동물을 포함한다. 사람 대상체의 예는 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖는 사람 환자(환자로서 지칭됨) 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 발명의 한 측면의 용어 "사람이 아닌 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 비-포유류(예: 닭, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예를 들어, 사람이 아닌 영장류, 가축 및/또는 농업에 유용한 동물, 예를 들어, 양, 개, 고양이, 암소, 돼지 등을 포함한다.
화합물
본원은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112016012677004-pct00002
상기 화학식 I에서,
환 A는 임의로 치환된 5 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
환 B는 임의로 치환된 5 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서,
a. 환 A 및 환 B 둘 다가 임의로 치환된 6원의 모노사이클릭 아릴은 아니고;
b. 환 A가 비치환된 피리딜인 경우, 환 B는 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, CH(OH)CH3, Cl, Br, SH 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 아니고;
c. 환 A가 5원 헤테로아릴인 경우, 환 B는 F, Cl, SO2CH3, C(O)OCH3, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, O-페닐, CF3, OH 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 아니고;
d. 환 A가 2,4-이치환된 5-티아졸릴인 경우, 환 B는 치환된 페닐이 아니고;
e. 상기 화합물은
(1) N2-2-피리디닐-6-(3-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(2) 6-(6-메톡시-3-피리디닐)-N2-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(3) 6-(2-메톡시-3-피리디닐)-N2-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(4) N2-(3-클로로페닐)-6-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(5) 3-[[4-[4-아미노-6-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올;
(6) N-[3-[[4-아미노-6-(2-메틸-4-피리미디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-4-메틸페닐]-N'-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아;
(7) N4,N4'-디페닐-[2,2'-바이-1,3,5-트리아진]-4,4',6,6'-테트라민;
(8) 6,6'-(2,6-피리딘디일)비스[N-페닐-1,3,5-트리아진]-2,4-디아민; 또는
(9) 6,6'-(2,3-피라진디일)비스[N-페닐-1,3,5-트리아진]-2,4-디아민이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 임의로 치환된 6원의 모노사이클릭 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 여기서 환 A는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-C4 알킬), -C(0)-N(C1-C4 알킬)2, 및 OH로 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 여기서 환 A는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 환 B는 할로, -C1-C4 알킬, -C2-C4 알키닐, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C0-C2 알킬렌)-O-C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬렌)-C3-C6 사이클로알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -S(O)2-NH-(C3-C6 사이클로알킬), -S(O)2-(포화 헤테로사이클릴), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OH, C(O)-O-(C1-C4 알킬), 포화 헤테로사이클릴 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112016012677004-pct00003
상기 화학식 II에서,
환 A'는 페닐, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 옥사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-2-일로부터 선택되고, 여기서 환 A'는 1-프로페닐, -사이클로프로필-OH, 클로로, 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -S(0)CH3, -S(0)2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -C(O)-NH2, -CH2NH2, -NH2, -NH(CH3), -CN 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
환 B'는 페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-4-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-5-일, 피리미딘-5-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되고, 여기서 환 B'는 할로; -CN; -OH; 할로, CN 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; -S(O)2-C1-C4 알킬; -S(O)-C1-C4 알킬; -S(O)2-NH-C1-C4 알킬; -S(O)2-NH-CH2-CF3; -S(O)2-N(C1-C4 알킬)2; -S(O)2-아제티딘-1-일; -O-C1-C4 알킬; -CH2-O-CH3, 모르폴린-4-일, 사이클로프로필, 사이클로프로필-C1-C4 알킬, 사이클로프로필-C1-C4 알콕시, 사이클로프로필-CN; -S(O)2-NH-사이클로프로필; -S(O)2-NH-CH2-사이클로프로필; -C(O)-C1-C4 알킬; 및 -C(O)-O-CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
a. 환 A' 및 환 B' 둘 다가 임의로 치환된 6원의 모노사이클릭 아릴은 아니고;
b. 환 A'가 비치환된 피리딜인 경우, 환 B'는 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, CH(OH)CH3, Cl, Br, SH 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 아니고;
c. 환 A'가 5원 헤테로아릴인 경우, 환 B'는 F, Cl, SO2CH3, C(O)OCH3, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, O-페닐, CF3, OH 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 아니고;
d. 상기 화합물은
(1) N2-2-피리디닐-6-(3-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(2) 6-(6-메톡시-3-피리디닐)-N2-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(3) 6-(2-메톡시-3-피리디닐)-N2-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(4) N2-(3-클로로페닐)-6-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
(5) 3-[[4-[4-아미노-6-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올;
(6) N-[3-[[4-아미노-6-(2-메틸-4-피리미디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-4-메틸페닐]-N'-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아;
(7) N4,N4'-디페닐-[2,2'-바이-1,3,5-트리아진]-4,4',6,6'-테트라민;
(8) 6,6'-(2,6-피리딘디일)비스[N-페닐-1,3,5-트리아진]-2,4-디아민; 또는
(9) 6,6'-(2,3-피라진디일)비스[N-페닐-1,3,5-트리아진]-2,4-디아민이 아니다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, 환 A'는 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-하이드록시페닐, 3-아미도페닐, 3-메틸설피닐페닐, 3-메틸설포닐페닐, 3-(l-메탄올)페닐, 3-메탄아민페닐, 3-메톡시-2-플루오로페닐, 5-메톡시-2-플루오로페닐, 3-하이드록시-2-플루오로페닐, 5-하이드록시-2-플루오로페닐, 5-하이드록시-3-플루오로페닐, 3-메탄올페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 3-트리플루오로메틸-5-클로로페닐, 3-(l-하이드록시-2,2,2-트리플루오로에틸)페닐, 3-(l-하이드록시에틸)페닐, 3-(l-하이드록시사이클로프로필)페닐, 3-하이드록시메틸-5-페놀, 피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-시아노피리딘-2-일, 3,6-디플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-6-하이드록시피리딘-2-일, 3-플루오로-6-아미노피리딘-2-일, 4-플루오로-6-아미노피리딘-2-일, 6-프로펜-l-일피리딘-2-일, 6-프로프-l-일피리딘-2-일, 6-메틸아미노피리딘-2-일, 3-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 4-클로로-6-아미노피리딘-2-일, 4-플루오로-6-아미노피리딘-2-일, 4-클로로-6-메톡시피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 6-아미노피리딘-2-일, 6-클로로피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 6-디플루오로메틸피리딘-2-일, 4-(CH2OH)-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-(CH2OH)-6-클로로-피리딘-2-일, 6-(l,l-디플루오로에틸)-4-플루오로피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일, 4-아미노피리미딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-4-아미노피리미딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-6-아미노피리미딘-2-일, 4-아미노피리미딘-2-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-5-일, 4,6-디클로로피리딘-2-일, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-메틸옥사졸-4-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 페닐로부터 선택된다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, 환 B'는 2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일, 2-디메틸아미노피리딘-4-일, 3-(2-메티옥시에틸)페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-(사이클로프로필메틸)페닐, 3-사이클로프로필아미노설포닐페닐, 3-디메틸아미노설포닐페닐, 3-에틸설포닐페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸설포닐페닐, 4-플루오로페닐, 3-(l-하이드록시이소프로필)페닐, 3-메틸설포닐-5-클로로페닐, 3-메틸설포닐-5-플루오로페닐, 3-(N-2,2,2,-트리플루오로에틸아미노설포닐)페닐, 3-(N-사이클로프로필)벤즈아미드, 5-클로로피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-4-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 2-(l-하이드록시이소프로필)피리딘-4-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일, 2-디플루오로메틸피리딘-4-일, 2-클로로피리딘-4-일, 6-클로로피리딘-4-일, 6-시아노피리딘-4-일, 2-시아노피리딘-4-일, 6-사이클로프로필피리딘-4-일, 6-에톡시피리딘-4-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 5,6-디플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-4-일, 2-디플루오로메틸피리딘-4-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-4-일, 2-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-4-일, 2-사이클로프로필피리딘-4-일, 2-(프로판-l-온)피리딘-4-일, 2-(l-메틸사이클로프로필)피리딘-4-일, 2-(l-시아노사이클로프로필)피리딘-4-일, 2-(l-시아노이소프로필)피리딘-4-일, 이속사졸-4-일, 페닐, 피리딘-4-일, 피콜리나트-2-일, 피리미딘-5-일, 1-프로필피라졸-4-일, 6-메틸-피리다진-4-일 및 티아졸-5-일로부터 선택된다.
본원에 제공된 추가의 실시양태는 상기한 특정 양태들 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된다.
표 1. 대표적 화합물들
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를 NH3와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 기재된 실시양태들 중의 임의의 것의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은
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와 반응시켜
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를 수득하는 단계(1) 및
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를 NH3와 반응시키는 단계(2)를 포함한다.
본 발명의 한 측면의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서 라세메이트, 라세믹 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 뿐만 아니라, 실질적으로 다른 가능한 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 함유하지 않는 단일 거울상이성질체나 개별 입체이성질체로서 존재한다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 다른 입체이성질체를 함유하지 않는"은 하나 이상의 선택된 입체 중심(stereocenter)에 선택된 입체화학을 갖는 화합물이 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상으로 풍부한 제제(preparation)를 의미한다. 용어 "풍부한"은 지정된 퍼센트의 제제가 하나 이상의 선택된 입체 중심에 선택된 입체화학을 갖는 화합물임을 의미한다. 제시된 화합물에 대한 개별 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 수득하거나 합성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 최종 화합물 또는 출발물질이나 중간체에 실현가능한 것으로서 적용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 탄소원자에 선택된 입체화학을 갖는 구조 또는 구조들이 풍부하다. 예를 들어, 상기 화합물은 특정 입체이성질체가 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상으로 풍부하다.
화합물 I 또는 II의 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, C는 11C, 12C, 13C 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, N은 13N, 14N 및 15N을 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, O는 15O, 160 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, F는 18F를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다. 예를 들어, 상기 화합물은 H, C, N, O 및/또는 F의 특정 동위원소 형태가 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상으로 풍부하다.
달리 지시되지 않는 한, 기재된 화합물이, 입체화학이 구체화되지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해한다.
본 발명의 한 측면의 화합물은 또한 다중 호변이성체 형태로 나타낼 수 있고, 이 경우, 본 발명의 한 측면은, 단지 단일 호변이성체 형태로 표시될 수 있더라도, 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성체 형태를 분명히 포함한다(예를 들어, 환 시스템의 알킬화는 다중 위치에서의 알킬화를 야기하고, 본 발명의 한 측면은 모든 이러한 반응 생성물 및 케토-에놀 호변이성체를 분명히 포함한다). 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태가 본원에 특별히 포함된다.
상기 활성 화합물의 상응하는 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 "Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19"에 기재되어 있다.
예를 들어, 상기 화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 관능기를 갖는 경우(예를 들어, -COOH는 -COO- 일 수 있다), 적합한 양이온과 염이 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 및 Mg2+와 같은 알칼리 토금속 양이온, 및 Al3+와 같은 기타 양이온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 몇몇 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐만 아니라 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
상기 화합물이 양이온성이거나, 양이온성일 수 있는 관능기를 갖는 경우(예를 들어, -NH2는 -NH3 +일 수 있다), 적합한 음이온과 염이 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 다음의 무기산으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.
적합한 유기 양이온의 예는 다음의 유기산으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 무크산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 표 1의 각각의 화합물의 메실레이트가 본원에 명백히 포함된다. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예는 다음의 중합체성 산으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 탄산(tannic acid), 카복시메틸 셀룰로오즈.
따라서, 본원에 제공된 화합물은 그 화합물 자체 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 및 가능하다면, 그의 전구약물(prodrug)을 포함한다. 본원에 제공된 화합물은 선택된 생물학적 특성, 예를 들어, 특정 조직에 대한 표적화를 개선시키기 위해 적합한 관능기를 붙여 전구약물로 변형시키고 전환시킬 수 있다. 이러한 변형(즉, 전구약물)은 당해 분야에 공지되어 있고, 제시된 생물학적 구획(compartment)(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 유용성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 허용되는 용해도를 증가시키고, 신진대사를 변경하고, 배설 비율을 변경하는 것을 포함한다. 전구약물의 예는 에스테르(예를 들어, 포스페이트, 아미노산(예를 들어, 발린) 에스테르), 카바메이트 및 기타 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 이들은 대상체에 투여시, 활성 화합물을 제공할 수 있다. 가능하다면, 표 1의 각각의 화합물의 칼슘 및 나트륨 포스페이트가 명백히 본원에 포함된다. 가능하다면, 표 1의 각각의 화합물의 아미노산(예를 들어, 발린) 에스테르가 분명히 본원에 포함된다.
조성물 및 투여 경로
본원에 기재된 방법에 사용되는 화합물은 대상체에 투여되기 전에 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제와 함께 약제학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물은 추가의 치료제를, 본원에 기재된 것들을 포함한 질환 또는 장애 증상의 조절을 성취하기에 효과적인 양으로 추가로 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"는 본 발명의 한 측면의 화합물과 함께 대상체에 투여될 수 있는 담체 또는 보조제로서, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되었을 때 비독성이다.
본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트와 같은 자가-유화제 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system: SEDDS), 약제학적 투여형에 사용된 계면활성제, 예를 들어, Tweens 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 3규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털지방(wool fat)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 또는 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한 하이드록시알킬사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 기타 가용성 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 개선시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 입으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 임의의 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우, 제제의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절하여 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 개선시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 외피내(intrathecal), 병소내 및 두개내(intracranial) 주사 또는 투입 기술을 포함한다.
상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 무균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서의 무균 주사 제제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 무균의 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액과 같이, 비독성의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거 용액 및 염화나트륨 등장액이다. 또한, 무균 불휘발유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 완하성 지방유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브유 또는 피마자유와 같은 중성의 약제학적으로 허용되는 오일이기 때문에, 주사가능한 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 유화액 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화시 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tween 또는 Span과 같은 기타 통상 사용되는 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여형의 제조에 통상 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생유용성 개선제가 또한 제형화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 유화액, 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 허용가능한 겅구 투여형으로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 대해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수용액 및/또는 수성 유화액을 경구 투여하는 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 배합되어 있는 오일 상에 활성 성분이 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하면, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 한 측면의 화합물을 실온에서는 고체이나직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 녹아 활성 성분을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물의 국소 투여는 목적한 치료가 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 유용하다. 피부에 국소 적용하는 경우, 상기 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 한 측면의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 석유, 화이트 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 그렇지 않으면, 상기 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형으로 또는 적합한 관장제 제형으로 하부 장관에 국소 적용될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 본 발명의 한 측면에 포함된다.
본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생유용성을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 한 측면의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제와의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가제 둘 다가 단일치료 요법으로 통상 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 상기 추가제는 다중 용량 용법의 일부로서 본 발명의 한 측면의 화합물과 별도로 투여될 수 있다. 대안으로, 상기 추가제는 단일 투여형의 일부일 수 있고, 단일 조성물 중에서 본 발명의 한 측면의 화합물과 함께 혼합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 약 0.5 내지 약 100mg/kg(체중) 범위의 투여량으로, 또는 용량당 1mg 내지 1000mg의 투여량으로 4 내지 120시간 간격으로 또는 특정 약물의 요건에 따라, 예를 들어, 주사로, 정맥내로, 동맥내로, 피하로(subdermally), 복막내로, 근육내로 또는 피하로(subcutaneously), 또는 경구로, 구강으로, 코로, 점막 관통으로, 국소로, 눈 제제로, 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 본원의 방법은 목적한 또는 정해진 효과를 성취하기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 6회로 또는 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 단일 투여형을 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 통상의 제제는 활성 화합물을 약 5% 내지 약 95%(w/w) 함유할 것이다. 다르게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80% 함유한다.
위에 언급한 것보다 낮거나 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 용법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 종합적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 비율, 약물 조합, 질환의 중증도 및 추이, 상태 및 증상, 질환에 대한 대상체의 기질, 및 주치의의 판단을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
대상체의 상태 개선시, 본 발명의 한 측면의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량이 필요한 경우 투여될 수 있다. 추후에, 증상의 함수로서의 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 다를 증상이 목적한 수준으로 경감되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 줄일 수 있다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 재발에 입각하여 장기간의 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 본원의 실시양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물을 포함하는 위에 기재된 약제학적 조성물은 암 치료에 유용한 기타 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
사용 방법
IDH2 돌연변이체(예를 들어, IDH2 R140Q 및 IDH2 R172K)에 대한 본원에 제공된 화합물의 억제 활성을 실시예 A에 기재된 방법 또는 유사한 방법으로 시험할 수 있다.
본원은 화학식 I 또는 II의 화합물, 본원의 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 이를 필요로 하는 대상체를 접촉시킴을 포함하는, 돌연변이체 IDH2 활성의 억제방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 유전자에 의해 특징지어지고, 여기서 IDH2 돌연변이는, 상기 효소가 대상체에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 한다. 본 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.
또한, 본원은 (a) 화학식 I 또는 II의 화합물, 본원의 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) (a)와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, IDH2의 돌연변이체 대립형질 유전자의 존재에 의해 특징지어지는 암의 치료방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 치료될 암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 유전자에 의해 특징지어지고, 여기서 IDH2 돌연변이는, 상기 효소가 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 한다. 본 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이체 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다. 암은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에서의 돌연변이(예를 들어, 돌연변이로 인한 변화된 아미노산)의 존재 및 특이적 특성을 측졍하기 위해 세포 샘플을 서열화함으로써 분석될 수 있다.
이론으로 한정하는 것은 아니지만, 출원인들은 IDH2 돌연변이가, 상기 효소가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 하는 IDH2의 돌연변이체 대립형질 유전자, 특히 IDH2의 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이는 암의 세포 특성 또는 신체에서의 위치에 상관없이 모든 유형의 암의 서브셋을 특징짓는 것으로 여긴다. 따라서, 본 발명의 한 측면의 화합물 및 방법은 이러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이체 대립형질 유전자, 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이에 의해 특징지어지는 임의 유형의 암의 치료에 유용하다.
본 실시양태의 한 측면에서, 암 치료의 효능은 대상체에서의 2HG의 수준을 측정함으로써 모니터링된다. 전형적으로 2HG의 수준은 치료 전에 측정되고, 여기서 상승된 수준은 암 치료를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 본원에 기재된 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물의 사용을 암시한다. 일단 상승된 수준이 설정되면, 효능을 수립하기 위한 치료 기간 동안 및/또는 치료 종결 이후의 기간 동안 2HG의 수준을 측정한다. 특정 실시양태에서, 2HG의 수준은 치료 기간 동안 및/또는 치료 종결 이후의 기간 동안 측정될 뿐이다. 치료 기간 및 치료 이후의 기간 동안의 2HG의 수준의 저하는 효능이 있음을 시사한다. 유사하게, 치료 기간 또는 치료 이후의 기간 동안 2HG의 수준이 상승되지 않은 것으로 측정된 것 또한 효능이 있음을 보여주는 것이다. 전형적으로, 이러한 2HG 측정은 암 치료 효능의 기타 널리 공지된 확인, 예를 들어, 종양 및/또는 기타 암-관련 병소의 수 및 크기의 감소, 대상체의 종합적 건강의 개선, 및 암 치료 효능과 관련된 기타 생물표지자(biomarkerm)의 변화와 함께 사용될 것이다.
2HG는 샘플 중에서 LC/MS에 의해 탐지될 수 있다. 상기 샘플을 메탄올과 80:20으로 혼합하고, 3,000rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 생성된 상청액을 수집하고 -80℃에서 저장한 후 LC-MS/MS로 탐지하여 2-하이드록시글루타레이트 수준을 평가할 수 있다. 여러가지의 상이한 액체 크로마토그래피(LC) 분리법을 사용할 수 있다. 각각의 방법은 음성 전기분무 이온화(ESI, -3.0kV)에 의해, 주입된 대사산물 표준 용액에 최적화된 MS 매개변수를 갖는, 다중 반응 모니터링(MRM) 방식으로 작동되는 삼중-사중극 질량 분광계에 연결될 수 있다. 대사물은 이미 보고된 방법(Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007)의 변형에 따라, 수성 이동상 중에서 이온 페어링 작용제(ion pairing agent)로서의 10mM 트리부틸-아민을 사용하여 역상 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 한 방법은 TCA 대사산물의 분석을 허용한다: t=0, 50% B; t=5, 95% B; t=7, 95% B; t=8, 0% B(여기서 B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 지칭한다). 다른 방법은 2-하이드록시글루타레이트에 대해 특이적으로, 5분에 걸쳐 50% 에서 95% B(위에서 정의한 바와 같은 완충제)의 신속한 선형 구배로 작동된다. 상기한 바와 같이, 컬럼으로서 Synergi Hydro-RP, 100mm × 2mm, 2.1㎛ 입자 크기(Phenomonex)를 사용할 수 있다. 대사산물은 공지된 농도에서 순수한 대사산물 표준을 갖는 피크 면적의 비교에 의해 정량화될 수 있다. 13C-글루타민으로부터의 대사산물 플럭스(flux) 연구가, 예를 들어, "Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008"에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 2HG를 직접 평가한다.
다른 실시양태에서, 분석방법을 수행하는 과정에서 생성된 2HG의 유도체를 평가한다. 실시예를 경유하여, 이러한 유도체는 MS 분석으로 생성된 유도체일 수 있다. 유도체는 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물, 수화 이형(variant), 또는 예를 들어 MS 분석으로 생성된 것과 같은 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물일 수도 있는 수화 이형을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 2HG의 대사 유도체를 평가한다. 예에는 2HG와 상호관련될 것인 글루타레이트 또는 글루타메이트와 같은 2HG의 존재의 결과로서 형성되거나 증가되거나 감소된 종들, 예를 들어, R-2HG가 포함된다.
예시적 2HG 유도체는 아래에 제공된 화합물 또는 이의 염 부가물과 같은 탈수 유도체를 포함한다:
Figure 112016012677004-pct00031
한 실시양태에서, 암은 진단시 또는 치료시에 종양 세포의 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상이 IDH2 돌연변이, 특히 IDH2 R140Q, R140W, 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 갖는 종양이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 한 측면은 환자에게 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여함으로써, 환자에서의 아교모세포종(신경아교종), 골수형성이상증후군(MDS), 골수증식 신생물(MPN), 급성 골수성백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비소세포 폐암, 연골육종, 담관암종 또는 혈관면역모세포성 림프종으로부터 선택된 암의 치료방법을 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 치료될 암은 신경아교종, 골수형성이상증후군(MDS), 골수증식 신생물(MPN), 급성 골수성백혈병(AML), 흑색종, 연골육종 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에서의 신경아교종(아교모세포종), 급성 골수성백혈병, 육종, 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 담관암종(예를 들어, 간내 담관암종(IHCC)), 연골육종, 골수형성이상증후군(MDS), 골수증식 신생물(MPN), 전립선암, 만성 골수단핵구백혈병(CMML), B-급성 림프모구백혈병(B-ALL), 골수성 육종, 다발골수종, 림프종 결장암, 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하는 데 사용된다. 다른 실시양태에서, 치료될 암은 림프종, 예를 들어, B-세포 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 만성 림프성백혈병/소림프구림프종(CLL/SLL), 광범위 큰 B-세포 림프종, 소포림프종, 면역모세포 큰 세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종 및 외투세포림프종) 및 T-세포 림프종(예를 들어, 균상식육종, 역형성 큰 세포 림프종 및 전구 T-림프모구 림프종)과 같은 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택된 진행 혈액암이다.
2HG는 유전적 대사장애인 2-하이드록시글루타르산 산뇨증에서 축적되는 것으로 알려져 있다. 이 질환은 2HG를 α-KG로 전환시키는 효소 2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제의 결핍에 의해 야기된다(Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60(2005)). 2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제 결핍증을 갖는 환자는 MRI 및 CSF 분석에 의해 평가되는 바와 같이 뇌에 2HG가 축적되고, 백색질뇌병을 발생시키고, 뇌암으로 진행될 위험을 증가시킨다(Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). 또한, 2HG의 상승된 뇌 수준은 상승된 ROS 수준을 야기하고(Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), 이는 암의 증가된 위험에 잠정적으로 기여한다. NMDA 수용체 효능제로서 작용하기 위한 2HG의 능력은 이 효과에 기여할 수 있다(Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG는 또한 글루타메이트 및/또는 α-KG 이용 효소를 경쟁적으로 억제함으로써 세포에 독성일 수 있다. 이 효소는 아미노산 및 핵산 생합성을 위한 글루타메이트 질소의 이용을 허용하는 트란스아미나제, 및 Hifl-α 수준을 조절하는 것들과 같은 α-KG-의존적 프롤릴 하이드록실라제를 포함한다.
따라서, 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 한 측면은 환자에게 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 본원에 기재된 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물을 투여함으로써, 환자에서의 2-하이드록시글루타르산 산뇨증, 특히 D-2-하이드록시글루타르산 산뇨증의 치료방법을 제공한다.
본원에 기재된 치료방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 본원에 기재된 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물을 사용한 치료 전 및/또는 후의 다양한 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 본원에 기재된 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물을 사용한 치료 전 및/또는 후의 암의 성장, 크기, 중량, 침입성, 단계 및/또는 기타 표현형의 평가 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 본원에 기재된 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물을 사용한 치료 전 및/또는 후의 암의 IDH2 유전자형의 평가 단계를 추가로 포함한다. 이는 DNA 서열, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가와 같은 통상의 방법에 의해 성취될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 본원에 기재된 양태들 중 임의의 것에 기재된 화합물을 사용한 치료 전 및/또는 후의 대상체에서의 2HG 수준의 측정 단계를 추가로 포함한다. 이는 분광 분석, 예를 들어, 자기 공명-기초 분석, 예를 들어 MRI 및/또는 MRS 측정; 혈청, 골수, 혈액, 뇨 또는 척수액 분석과 같은 체액의 샘플 분석에 의해, 또는 외과 물질의 분석, 예를 들어, 질량 분광분석에 의해 성취될 수 있다.
조합 요법
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 추가의 암 치료제 또는 추가의 암 치료와 같은 2차 치료를 이를 필요로 하는 대상체에 공동-투여하는 추가 단계를 포함한다. 추가의 암 치료제의 예는, 예를 들어, 화학요법제, 표적 요법제, 항체 요법제, 면역요법제 및 호르몬 요법제를 포함한다. 추가의 암 치료는, 예를 들어, 수술 및 방사선 요법을 포함한다. 이들 각각의 치료의 예는 아래에 제공되어 있다.
추가의 암 치료제에 대해 본원에 사용된 용어 "공동-투여"는 추가의 암 치료제가 본 발명의 한 측면의 화합물과 함께 단일 투여형(예를 들어, 본 발명의 한 측면의 화합물 및 상기한 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 한 측면의 조성물)의 일부로서 또는 별개의 다중 투여형으로서 투여될 수 있음을 의미한다. 다르게는, 추가의 암 치료제는 본 발명의 한 측면의 화합물의 투여 전, 투여와 연속적으로 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법 치료에서, 본 발명의 한 측면의 화합물 및 제2 치료제(들)는 둘 다 통상의 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 한 측면의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 한 측면의 조성물의 대상체에 대한 투여는 동일한 치료제, 기타 임의의 제2 치료제 또는 본 발명의 한 측면의 임의 화합물을 상기 대상체에 치료 기간 중 다른 시점에 별도로 투여하는 것을 가능하게 한다. 추가의 암 치료에 대해 본원에 사용된 용어 "공동-투여"는 추가의 암 치료가 본 발명의 한 측면의 화합물의 투여 전, 투여와 연속적으로 또는 투여 후에 일어날 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 추가의 암 치료제는 화학요법제이다. 암 치료에 사용되는 화학요법제의 예는, 예를 들어, 항대사물질(예를 들어, 엽산, 퓨린 및 피리미딘 유도체), 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추제 독, 세포독성제, 토포아이소머라제 억제제 및 기타) 및 하이포메틸화제(예를 들어, 데시타빈(5-아자-데옥시시티딘), 제불라린, 이소티오시아네이트, 아자시티딘(5-아자시티딘), 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 5,6-디하이드로-5-아자시티딘 및 기타)를 포함한다. 예시적 약물은 아클라루비신(Aclarubicin), 악티노마이신(Actinomycin), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알트레타민(Altretamine), 아미노프테린(Aminopterin), 아미노레불린산(Aminolevulinic acid), 암루비신(Amrubicin), 암사크린(Amsacrine), 아나그렐라이드(Anagrelide), 3산화비소, 아스파라기나제(Asparaginase), 아트라센탄(Atrasentan), 벨로테칸(Belotecan), 벡사로텐(Bexarotene), 벤다무스틴(bendamustine), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 부설판(Busulfan), 캄프토테신(Camptothecin), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 카르보쿠온(Carboquone), 카르모푸르(Carmofur), 카르무스틴(Carmustine), 셀레콕십(Celecoxib), 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 크리산타스파제(Crisantaspase), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 데시타빈(Decitabine), 데메콜신(Demecolcine), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에파프록시랄(Efaproxiral), 엘레스클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 엔도시타빈(Enocitabine), 에피루비신(Epirubicin), 에스트라무스틴(Estramustine), 에토글루시드(Etoglucid), 에토포사이드(Etoposide), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(Fluorouracil)(5FU), 포테무스틴(Fotemustine), 겜시타빈(Gemcitabine), 글리아델 임플란트(Gliadel implants), 하이드록시카바미드(Hydroxycarbamide), 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이리노테칸(Irinotecan), 이로풀벤(Irofulven), 익사베필론(Ixabepilone), 라로탁셀(Larotaxel), 류코보린(Leucovorin), 리포솜 독소루비신(Liposomal doxorubicin), 리포솜 다우노루비신(Liposomal daunorubicin), 로니다민(Lonidamine), 로무스틴(Lomustine), 루칸톤(Lucanthone), 만노설판(Mannosulfan), 마소프로콜(Masoprocol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메틸 아미노레불리네이트, 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토구아존(Mitoguazone), 미토탄(Mitotane), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 네다플라틴(Nedaplatin), 니무스틴(Nimustine), 오블리메르센(Oblimersen), 오마세탁신(Omacetaxine), 오르타탁셀(Ortataxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 페가스파르가제(Pegaspargase), 페메트렉세드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 피라루비신(Pirarubicin), 픽산트론(Pixantrone), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 소듐(Porfimer sodium), 프레드니무스틴(Prednimustine), 프로카바진(Procarbazine), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 라니무스틴(Ranimustine), 루비테칸(Rubitecan), 사파시타빈(Sapacitabine), 세무스틴(Semustine), 시티마진 세라데노벡(Sitimagene ceradenovec), 스트라타플라틴(Strataplatin), 스트렙토조신(Streptozocin), 탈라포르핀(Talaporfin), 테가푸르-우라신(Tegafur-uracil), 테모포르핀(Temoporfin), 테모졸로마이드(Temozolomide), 테니포사이드(Teniposide), 테제탁솔(Tesetaxel), 테스토락톤(Testolactone), 테트라나이트레이트(Tetranitrate), 티오테파(Thiotepa), 티아조푸린(Tiazofurine), 티오구아닌(Tioguanine), 티피파르닙(Tipifarnib), 토포테칸(Topotecan), 트라벡테딘(Trabectedin), 트리아지쿠온(Triaziquone), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 트리플라틴(Triplatin), 트레티노인(Tretinoin), 트레오설판(Treosulfan), 트로포스파미드(Trofosfamide), 우라무스틴(Uramustine), 발루비신(Valrubicin), 베르테포르핀(Verteporfin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈플루닌(Vinflunine), 비노렐빈(Vinorelbine), 보리노스타트(Vorinostat), 조루비신(Zorubicin) 및 본원에 기재된 기타 세포증식억제제 또는 세포독성제를 포함한다.
단독 보다는 함께 더 잘 작용하는 몇몇 약물때문에, 2개 이상의 약물을 종종 동시에 제공한다. 때때로, 2개 이상의 화학요법제를 조합 화학요법으로서 사용한다.
몇몇 실시양태에서, 추가의 암 치료제는 분화제이다. 이러한 분화제는 레티노이드(예를 들어, 모든 트란스-레티노산(ATRA), 9-시스-레티노산, 13-시스-레티노산(13-cRA) 및 4-하이드록시-펜레티나미드(4-HPR)); 3산화비소; 히스톤 데아세틸라제 억제제 HDAC(예를 들어, 아자시티딘(Vidaza) 및 부티레이트(예: 나트륨 페닐부티레이트)); 하이브리드 극성 화합물(예를 들어, 헥사메틸렌 비스아세트아미드(HMBA)); 비타민 D; 및 사이토카인(예를 들어, G-CSF 및 GM-CSF를 포함하는 콜로니-자극 인자, 및 인터페론)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 추가의 암 치료제는 표적 요법제이다. 표적 요법은 암 세포의 조절되지 않는 단백질에 대해 특이적인 약물을 사용하는 것이다. 소분자 표적 요법제는 일반적으로 암 세포 내의 돌연변이된 단백질, 과발현된 단백질, 또는 그렇지 않으면, 임계 단백질에 대한 효소적 도메인의 억제제이다. 중요한 예는 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 세디라닙(Cediranib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 니로티닙(Nilotinib), 세막사닙(Semaxanib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib) 및 반데타닙(Vandetanib)과 같은 티로신 키나제 억제제, 및 또한 알보코딥(Alvocidib) 및 셀리시클립(Seliciclib)과 같은 사이클린-의존적 키나제 억제제이다. 단일클론 항체 요법은 치료제가 암 세포 표면의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예에는 유방암에 통상 사용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 및 여러가지의 B-세포 악성 종양에 통상 사용되는 항-CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙이 포함된다. 기타 예시적 항체는 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab) 및 겜투주맙(Gemtuzumab)을 포함한다. 예시적 융합 단백질은 아플리베르셉트(Aflibercept) 및 데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 표적 요법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 메트포르민 또는 펜포르민, 바람직하게는 펜포르민과 같은 비구아나이드와 조합하여 사용할 수 있다.
표적 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양 주변의 영향을 받는 세포외 기질에 결합할 수 있는 "귀소 장치(homing device)"로서 작은 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 단백질에 결합되어 있는 방사성핵종(예를 들어, RGD)은 만약 핵종이 세포 부근에서 붕괴하는 경우 결국 암 세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 추가의 암 치료제는 면역요법제이다. 암 면역요법은 종양과 싸우기 위해 대상체 자체의 면역 시스템을 유도하도록 지정된 다양한 세트의 치료 전략을 말한다. 종양에 대한 면역 반응을 생성시키는 현대 방법은 표층 방광암을 위한 방광내 BCG 면역요법, 및 신장 세포 암종 및 흑색종 대상체에서의 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 기타 사이토카인의 사용을 포함한다.
동종이형 조혈간세포 이식은, 공여자의 면역 세포가 이식편-대-종양 효과로 종종 종양을 공격할 것이기 때문에 면역요법 형태로 간주될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 면역요법제는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 추가의 암 치료제는 호르몬 요법제이다. 특정 암의 성장은 특정 호르몬의 공급 또는 차단에 의해 억제될 수 있다. 호르몬-감응성 종양의 통상의 예는 특정 유형의 유방암 및 전립선암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론의 제거 또는 차단은 종종 중요한 추가의 치료이다. 특정 암에서, 프로게스토겐과 같은 호르몬 효능제의 투여는 치료적으로 유익하다. 몇몇 실시양태에서, 호르몬 요법제는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용할 수 있다.
기타 가능한 추가 치료 양식은 이마티닙, 유전자 요법, 펩타이드 및 가지세포 백신, 합성 클로로톡신, 및 방사능표지된 약물 및 항체를 포함한다.
실시예
약어
anhy. - 무수 δ - 화학적 이동
aq. - 수성 J - 결합 상수
min - 분 s - 단일항
mL - 밀리리터 d - 이중항
mmol - 밀리몰 t - 상중항
mol - 몰 q - 사중항
MS - 질량 분광분석 m - 다중항
NMR - 핵 자기 공명 br - 브로드
TLC - 박막 크로마토그래피 qd - 이중항의 사중항
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피 dquin - 사중항의 이중항
Hz - 헤르쯔 dd - 이중항의 이중항
CHCl3 - 클로로포름 dt - 삼중항의 이중항
DCM - 디클로로포름 NaHC03 - 중탄산나트륨
DMF - 디메틸포름아미드 LiHMDS - 리튬 헥사메틸디실릴아미드
Et20 - 디에틸 에테르 NaHMDS - 나트륨 헥사메틸디실릴아미드
EtOH - 에틸 알콜 LAH - 수소화알루미늄리튬
EtOAc - 에틸 아세테이트 NaBH4 - 수소화붕소나트륨
MeOH - 메틸 알콜 LDA - 리튬 디이소프로필아미드
MeCN - 아세토니트릴 Et3N - 트리에틸아민
PE - 석유 에테르 DMAP - 4-(디메틸아미노)피리딘
THF - 테트라하이드로푸란 DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
AcOH - 아세트산 NH4OH - 수산화암모늄
HCl - 염산 EDCI - 1-에틸-3-(3-
H2SO4 - 황산 디메틸아미노프로필)카보디이미드
NH4Cl - 염화암모늄 HOBt - 1 -하이드록시벤조트리아졸
KOH - 수산화칼륨 HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- NaOH - 수산화나트륨 N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄
K2C03 - 탄산칼륨 BINAP - 2,2' -비스(디페닐포스페닐)-
Na2C03 - 탄산나트륨 1,1' -비나프틸
TFA - 트리플루오로아세트산 NaBH4 - 수소화붕소나트륨
Na2S04 - 황산나트륨
여기서 사용될 수 있는 시약들은 상업적 공급원으로부터 구입하고 추가 정제없이 사용할 수 있다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Switzerland)로 수득한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율(parts per million, ppm, δ) 다운필드로 보고하였다. 질량 스펙트럼은 Waters LCT TOF Mass Spectrometer(Waters, USA)로부터의 전기분무 이온화(ESI)로 작동시켰다.
본 섹션에 기재된 예시적 화합물들에 대해, 입체이성질체(예를 들어, (R) 또는 (S) 입체이성질체)의 설명은 해당 화합물이 특정된 입체중심에서 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상으로 풍부하도록 해당 화합물을 제조함을 나타낸다. 아래에 기재된 각각의 예시적 화합물의 화학명은 ChemDraw 소프트웨어에 의해 생성된다. 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 국제 특허원 PCT/CN2013/000009 및 미국 특허원 제13/735,467호에 기재된 아래의 유사한 절차에 의해 제조할 수 있다.
실시예 1. A가 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체의 제조
Figure 112016012677004-pct00032
2,4-디클로로-6-페닐-1,3,5-트리아진의 제조
무수 THF(1200mL) 중의 2,4,6-트리클로로-[l,3,5]트리아진(120g, 0.652mol) 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(217mL, 0.651mol, 에테르 중 3M)를 -10 내지 0℃에서 N2 보호하에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(200mL)을 가해 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르로 용출)를 통해 정제하여 2,4-디클로로-6-페닐-1,3,5-트리아진을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ 7.51-7.55 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.49-8.63 (m, 2H).
실시예 2. 환 A가 치환된 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체의 제조
Figure 112016012677004-pct00033
단계 1: 6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(2-II)의 제조
메탄올(770mL) 중의 6-클로로-피리딘-2-카복실산(48g, 0.31mol) 용액에 진한 HCl(6mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반한 다음 농축시켜 휘발물질을 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016012677004-pct00034
단계 1에 기재한 절차를, 적합한 출발물질 2-I을 사용하여 하기 중간체(2-II)를 생산하는 데 사용하였다.
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112016012677004-pct00035
단계 2: 6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디온의 제조
에탄올(500mL) 중의 Na(32g, 0.16mol) 용액에 메틸 6-클로로피콜리네이트(32g, 0.16mol) 및 뷰렛(5.3g, 0.052mol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 물에 붓고 NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디온을 수득하였다.
Figure 112016012677004-pct00036
단계 2는 적합한 중간체 2-II로 개시하여 하기 중간체(2-III)를 생산하는 데 사용된다.
창백한 고체로서의 6-(6-트리트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온
Figure 112016012677004-pct00037
6-피리딘-2-일-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온
Figure 112016012677004-pct00038
단계 3: 2,4-디클로로-6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조
POCl3(48mL) 중의 6-(피리딘-2-일)-l,3,5-트리아진-2,4(lH,3H)-디온(3.0g, 0.13mol) 용액에 PC15(23g, 0.1mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 휘발물질을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 2,4-디클로로-6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016012677004-pct00039
단계 3에 기재한 절차를 적합한 출발 중간체물질 2-III과 함께 하기 중간체(2-IV)를 생산하는 데 사용하였다.
담황색 고체로서의 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진
Figure 112016012677004-pct00040
갈색 고체로서의 2,4-디클로로-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진(1.0g, 80%).
Figure 112016012677004-pct00041

실시예 3: 환 A가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112016012677004-pct00042
4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[l,3,5]트리아진-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-아민의 제조
THF(80mL) 중의 2,4-디클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-l,3,5-트리아진(981mg, 3.31mmol) 용액에 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(590mg, 3.64mmol) 및 NaHC03(556mg, 6.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[l,3,5]트리아진-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-아민을 수득하였다.
Figure 112016012677004-pct00043
다음 중간체를 이에 맞춰 유사하게 제조하였다:
4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-l,3,5-트리아진-2-아민
Figure 112016012677004-pct00044
4-클로로-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-l,3,5-트리아진-2-아민
Figure 112016012677004-pct00045
실시예 4: 6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-l,3,5-트리아진-2,4-디아민(화합물 378)의 제조
Figure 112016012677004-pct00046
THF(10%, 15mL) 중의 NH3에 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-l,3,5-트리아진-2-아민(2.0g, 4.76mmol)을 첨가하였고, 침전물이 동시에 생성되었다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 건조시켜 목적한 생성물 1.6g(수율: 82%)을 수득하였다. MW(402.2, M+l). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d) δ: 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 A. 효소적 검정 및 세포 검정
효소적 검정. 화합물을 보조 인자 결핍 검정을 통해 IDH2 R172K 억제 활성에 대해 검정한다. 화합물을 효소와 함께 예비항온시킨 다음, NADPH 및 α-KG를 가해 반응을 개시하고, 보조 인자와 기질 둘 다의 소비 시간에 대해 사전에 선형으로 나타낸 조건하에서 60분 동안 진행시킨다. 제2 효소인 디아포라제(diaphorase)와 상응하는 기질 레자주린(resazurin)을 가해 반응을 종결시킨다. 디아포라제는, NADPH의 NADP로의 산화와 동시에 레자주린을 고형광성 레조루핀(resorufin)으로 환원시키며, 이 둘은 유용한 보조 인자 풀을 결핍시키고 쉽게 탐지된 형광단의 정량적 생산을 통해 특정 기간 후에 남은 보조 인자의 양을 정량화함으로써 IDH2 환원을 중지시킨다.
구체적으로, 384-웰 플레이트의 12개의 웰 각각에 1㎕의 100x 화합물 희석 시리즈를 넣고, 1.25㎍/ml IDH2 R172K를 함유하는 40㎕의 완충액(50mM 인산칼륨(K2HPO4), pH 7.5; 150mM NaCl; 10mM MgCl2, 10% 글리세롤, 0.05% 소 혈청 알부민, 2mM β-머캅토에탄올)을 첨가한다. 이어서, 시험 화합물을 효소와 함께 실온에서 1시간 동안 항온시킨 후; 상기한 완충액 중의 50μM NADPH 및 6.3mM α-KG를 함유하는 기질 믹스 10㎕를 첨가하여 IDH2 반응을 개시한다. 추가로 실온에서 1시간 항온시킨 후, 반응을 중지시키고, 25㎕ Stop Mix(36㎍/ml 디아포라제 효소 및 60μM 레자주린; 완충액 중)를 첨가함으로써 레자주린의 레조루핀으로의 전환을 통해 남은 NADPH를 측정하였다. 1분의 항온 후, 플레이트를 플레이트 판독기 Ex544/Em590 상에서 판독한다.
위와 유사한 검정 방식으로 IDH2 R140Q에 대한 화합물의 억제 효능의 평가를 위해, 최종 시험 농도가 0.25㎍/ml IDH2 R140Q 단백질, 4μM NADPH 및 1.6mM α-KG이고 예비항온 시간이 1시간 또는 16시간인 것을 제외하고는, 유사한 절차를 수행한다.
고처리량 스크리닝 방식으로 IDH2 R140Q에 대한 화합물의 억제 효능의 평가를 위해, 0.25㎍/ml IDH2 R140Q 단백질이 예비항온 단계에서 사용되고 반응이 4μM NADPH 및 8μM α-KG의 첨가로 개시되는 것을 제외하고는, 유사한 절차를 수행한다.
U87MG pLVX-IDH2 R140Q-네오 세포 기초 검정. U87MG pLVX-IDH2 R140Q-네오 세포를 10% FBS, 1x 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/mL G418을 함유하는 DMEM 내의 T125 플라스크 속에서 성장시킨다. 상기 세포를 트립신에 의해 수확하고, 10% FBS를 함유하는 DMEM 내의 100㎕/웰 중 5000세포/웰의 밀도로 96웰 백색 바닥 플레이트에 시딩한다. 컬럼 1 및 12에는 세포를 플레이팅하지 않는다. 세포를 5% CO2 37℃에서 밤새 항온시킨다. 다음날 화합물을 2배 농도로 만들고 100㎕를 각각의 세포 웰에 첨가한다. DMSO의 최종 농도는 0.2%이고 DMSO 대조군 웰은 G열에 플레이팅한다. 이어서 플레이트를 항온기 속에서 48시간 동안 유지시킨다. 48시간째에, 배지 100㎕를 각각의 웰로부터 제거하고 2HG 농도에 대해 LC-MS로 분석한다. 세포 플레이트를 항온기 뒤쪽으로 옮기고 추가로 24시간 동안 유지시킨다. 72시간째의 포스트 화합물 첨가시, Promega Cell Titer Glo 시약 10mL/플레이트를 해동시키고 혼합한다. 세포 플레이트를 항온기에서 제거하고 실온으로 평형시킨다. 이어서 100㎕의 시약을 배지의 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 세포 플레이트를 오비탈 쉐이커(orbital shaker) 상에 10분 동안 둔 다음, 실온에서 20분 동안 보관한다. 이어서 플레이트를, 성장 억제에 대한 화합물 효과를 측정하기 위해 500ms의 통합 시간으로 발광을 판독한다.
대표적 화합물 378을 상기한 바와 같은 R140Q 효소 검정(16시간의 예비항온 시간) 및 R140Q 세포 기초 검정으로 또는 이와 유사하게 시험하였고, 두 검정 모두에서 IC50이 50nM 미만이었다.
이렇게 기재된 몇몇 실시양태의 몇몇 측면을 갖고 있으므로, 당해 분야의 숙련가는 다양한 변경, 수정 및 개선을 용이하게 할 것이다. 이러한 변경, 수정 및 개선은 본원 기재의 일부로 여겨지고 본 발명의 취지 및 범위내인 것으로 의도된다. 따라서, 상기한 기재 및 도면은 단지 예일 뿐이다.

Claims (18)

  1. 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021028833618-pct00050

    상기 화학식 II에서,
    환 A'는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 옥사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-2-일로부터 선택되고, 환 A'는 1-프로페닐, -사이클로프로필-OH, 클로로, 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -S(0)CH3, -S(0)2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -C(O)-NH2, -CH2NH2, -NH2, -NH(CH3), -CN 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    환 B'는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-4-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-5-일, 피리미딘-5-일 및 피라졸-4-일로부터 선택되고, 환 B'는 할로; -CN; -OH; 할로, CN 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; -S(O)2-C1-C4 알킬; -S(O)-C1-C4 알킬; -S(O)2-NH-C1-C4 알킬; -S(O)2-NH-CH2-CF3; -S(O)2-N(C1-C4 알킬)2; -S(O)2-아제티딘-1-일; -O-C1-C4 알킬; -CH2-O-CH3, 모르폴린-4-일, 사이클로프로필, 사이클로프로필-C1-C4 알킬, 사이클로프로필-C1-C4 알콕시, 사이클로프로필-CN, -S(O)2-NH-사이클로프로필; -S(O)2-NH-CH2-사이클로프로필; -C(O)-C1-C4 알킬; 및 -C(O)-O-CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 환 A'가 피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-시아노피리딘-2-일, 3,6-디플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-6-하이드록시피리딘-2-일, 3-플루오로-6-아미노피리딘-2-일, 4-플루오로-6-아미노피리딘-2-일, 6-프로펜-l-일피리딘-2-일, 6-메틸아미노피리딘-2-일, 3-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 4-클로로-6-아미노피리딘-2-일, 4-플루오로-6-아미노피리딘-2-일, 4-클로로-6-메톡시피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 6-아미노피리딘-2-일, 6-클로로피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 6-디플루오로메틸피리딘-2-일, 4-(하이드록시메틸)-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-(하이드록시메틸)-6-클로로-피리딘-2-일, 6-(l,l-디플루오로에틸)-4-플루오로피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일, 4-아미노피리미딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-4-아미노피리미딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-6-아미노피리미딘-2-일, 4-아미노피리미딘-2-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-5-일, 4,6-디클로로피리딘-2-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 환 B'가 2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-4-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일, 2-디플루오로메틸피리딘-4-일, 2-클로로피리딘-4-일, 6-클로로피리딘-4-일, 6-시아노피리딘-4-일, 2-시아노피리딘-4-일, 6-사이클로프로필피리딘-4-일, 6-에톡시피리딘-4-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 5,6-디플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-4-일, 2-디플루오로메틸피리딘-4-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-4-일, 2-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-4-일, 2-사이클로프로필피리딘-4-일, 2-프로판올피리딘-4-일, 2-(l-메틸사이클로프로필)피리딘-4-일, 2-(l-시아노사이클로프로필)피리딘-4-일, 2-(l-시아노이소프로필)피리딘-4-일, 이속사졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1-프로필피라졸-4-일, 6-메틸-피리다진-4-일 및 티아졸-5-일로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 아래 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016111254634-pct00051
  5. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2) 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 IDH2 돌연변이는, 효소가 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 하는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 암 치료에 유용한 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 IDH2 돌연변이가 IDH2 R140Q 또는 R172K 돌연변이인, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 IDH2 돌연변이가 IDH2 R140Q 돌연변이인, 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 암이 아교모세포종(또는 신경아교종), 골수형성이상증후군(MDS), 골수증식 신생물(MPN), 급성 골수성백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비소세포 폐암, 연골육종, 담관암종 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성백혈병인, 약제학적 조성물.
  11. 삭제
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