CN111662242B - 杂环类idh突变体抑制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

杂环类IDH突变体抑制剂、其制备方法及用途。本发明属于药物领域，具体涉及一种具有通式(I)结构特征的均三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物、其制备方法、以及它们作为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变体抑制剂的用途。本发明的化合物对IDH2突变体(mIDH2)活性具有明显的抑制作用，能够有效抑制mIDH2催化α‑酮戊二酸生成2‑羟基戊二酸的过程，可以用于预防和/或治疗IDH2突变所引起的包括癌症在内的各种相关疾病。

Description

杂环类IDH突变体抑制剂、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂的化合物或其异构体、药学上可以接受的盐、结晶、溶剂化物或前药、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及这些化合物或组合物用于治疗以携带突变型IDH2为特征的癌症的用途。
背景技术
三羧酸循环是人体内糖类、脂类和氨基酸三大营养素的共同代谢通路，不仅是机体获取能量的主要方式，同时还为其它物质的生物合成提供重要的小分子前体。因此，三羧酸循环具有重要的生理意义。
三羧酸循环由一系列酶促反应所构成。其中，异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的关键限速酶，负责催化异柠檬酸转化成α-酮戊二酸(α-KG)。人体内存在3种IDH同工酶，其中IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体，而IDH2和IDH3则定位于线粒体内。不同的IDH亚型具有各自生理功能，但总体而言它们在能量代谢、生物合成和抗氧化胁迫等过程中发挥重要作用(Amino Acids,2017,49(1):21-32)。
IDH催化生成的α-KG除了参与三羧酸循环外还是体内多余种双加氧酶的辅助因子，因此对维护机体生理功能起着重要的作用。其中，这些双加氧酶包括与肿瘤的发生紧密相关的含JmjC域的组蛋白去甲基化酶以及5-甲基胞嘧啶羟化酶TET家族。它们能够调控组蛋白和DNA的去甲基化过程，从而影响DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式，最终改变基因的表达(Cancer Lett,2015,356(2):309-314)。
快速增殖是肿瘤细胞最突出的生物学特征，而代谢异常则是其另一基本特性。在肿瘤发生过程中，细胞代谢网络需要通过重编程来平衡能量需求和生物合成需要，以利于合成各种细胞结构所需的生物大分子，从而来满足细胞的快速增殖。因此代谢重编程在遗传事件导致细胞恶性转化过程中扮演重要的角色(Neuropathology,2019,39(1):3-13.)。目前已发现IDH1和IDH2基因突变与人类肿瘤关系密切。
2008年，美国约翰·霍普金斯大学Parsons等人最先在胶质瘤患者中发现IDH基因突变现象(Science,2008,321(5897):1807-1812)。随后人们陆续在结肠癌(Oncogene,2010,29(49):6409-6417)、急性髓性白血病(Blood,2010,116(12):2122-2126)、软骨肉瘤(J Pathol,2011,224(3):334-343)、黑色素瘤(Am J Pathol,2011,178(3):1395-1402)、胆管癌(Oncologist,2012,17(1):72-79)、乳腺癌(Expert Rev Mol Diagn,2018,18(12):1041-1051)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(Cancer Discov,2013,3(7):730-741)、甲状腺癌(Oncogene,2012,31(19):2491-2498)和前列腺癌(Oncogene,2012,31(33):3826)等一系列肿瘤患者中检测出IDH1和IDH2突变。大量研究表明，IDH1和IDH2基因突变在人类肿瘤发生与发展中起重要的作用，这主要与其催化产生的致癌代谢产物有关。
临床研究表明，肿瘤患者的IDH突变主要发生在IDH1和IDH2活性位点中的关键氨基酸残基。IDH1的突变主要发生于R132位，其中以R132H的突变频率最高，其次是R132C突变。IDH2的突变类型包括了R140Q、R140L、R140W以及R172K、R172M、R172S、R172G、R172W，其中最主要突变类型为R140Q，其次为R172K突变(Science,2008,321(5897):1807-1812)。这些IDH突变体(mIDH)丧失了野生型IDH的正常生理功能，但却获得一种新的催化功能，能够在NADPH的辅助下，将α-KG转化成R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)，造成细胞内2-HG大量聚积(Nature,2010,465(7300):966；Cancer Cell,2010,17(3):225-234)。2-HG通常被认为是一种致癌代谢产物。这可能是由于2-HG与α-KG结构类似，使它可以占据α-KG相同的结合口袋，从而竞争性地抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶、DNA去甲基化酶和脯氨酸羟化酶，导致表观遗传调控异常，造成组蛋白和DNA高甲基化，进而诱导抑癌基因沉默、影响细胞的正常分化、促进细胞的增殖，最终促进肿瘤的发生与发展(Cancer Cell,2011,19(1):17-30；Nature,2012,483(7390):474-478)。同时，2-HG的过量累积也会导致细胞内缺氧诱导因子HIF-1α水平升高，而降低内皮他丁的含量，进而促进肿瘤血管的生成和发展(Cancer Cell,2013,23(3):274-276)。因此，IDH突变体已成为抗癌药物研发的新靶点。
近年来，多家学术机构和制药公司已陆续报道各自研发的IDH1和IDH2突变体抑制剂，然而，目前只有几款候选药物进入临床试验(J Med Chem,2018,61(20):8981-9003)。其中，由Agios公司研发的AG-221和AG-120已被美国FDA先后批准，分别用于治疗携带IDH2和IDH1突变的难治性和复发性急性髓性白血病。IDH1和IDH2突变体抑制剂可以通过降低肿瘤细胞内2-HG水平，逆转组蛋白和DNA高甲基化，从而诱导癌细胞分化，发挥抗癌作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种均三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的化合物具有良好的IDH2突变体抑制活性和对野生型IDH2的高选择性，可以用于治疗和/或预防IDH2突变所引起的相关疾病。
本发明公开通式(I)所示的均三嗪化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X代表O或NR5；
n代表0-2的整数；
A和B独立地选自N或C；当A为N时，B选自C；当A为C时，B选自C或N；
R1代表苯环或吡啶环，其中所述的苯环或吡啶环可任选地被氢、卤素、氰基、羟基、胺基、羧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代或多取代，所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R2代表氢、卤素、羟基、吗啉基、哌嗪基、(C1-C4)烷基或C(O)NR6R7，其中所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R3和R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、脂肪环基、苯基或R3和R4与N形成吡咯烷酮、咪唑烷酮、噁唑烷酮或(C3-C5)脂肪环基；其中所述的烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：氢、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羧基或羧酸(C1-C4)烷酯，所述的氨基可任选地被(C1-C4)烷基单取代或二取代；所述的脂肪环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：羟基、胺基、羧基或(C1-C4)烷基，所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R5选自氢、(C1-C4)烷基或苯基；
R6和R7独立地选自氢、C1-C8烷基或R5和R6与N形成(C3-C5)脂肪环；其中所述的脂肪环可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；
具有通式(I)所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，
X代表O或NR5；
n代表0-1的整数；
A和B独立地选自N或C；当A为N时，B选自C；当A为C时，B选自C或N；
R1代表苯环或吡啶环，其中所述的苯环或吡啶环可任选地被氢、卤素、氰基、羟基、胺基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代或多取代，所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R2代表氢、卤素、羟基、吗啉基、哌嗪基、三氟甲基或C(O)NR6R7；
R3和R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、脂肪环基、苯基或R3和R4与N形成吡咯烷酮、咪唑烷酮、噁唑烷酮或(C3-C5)脂肪环基；其中所述的烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：氢、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羧基或羧酸(C1-C4)烷酯，所述的氨基可任选地被(C1-C4)烷基单取代或二取代；所述的脂肪环基可任选地包含一个或多个选自O或N的其它杂原子，并且可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：羟基、胺基、羧基、甲基或三氟甲基；
R5选自氢、(C1-C4)烷基或苯基；
R6和R7独立地选自氢、C1-C8烷基或R5和R6与N形成(C3-C5)脂肪环；其中所述的脂肪环可任选地包含一个或多个选自O或N的其它杂原子；
通式(I)所示的化合物优选自下列化合物：
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物；
其制备方法的步骤，
a)、当X为NR5时，通式(I)所示化合物的制备方法为：三聚氯氰与不同取代的胺(R1(CH2)nR5NH)室温发生反应制得中间体1，1与不同取代的胺基吡啶或芳香胺反应制得中间体2，2与不同取代的胺(R3R4NH)在四氢呋喃中回流制得A-1～A-94，其合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如前所述。
b)、当X为O时，通式(I)所示化合物的制备方法为：三聚氯氰与不同取代的胺基吡啶或芳香胺室温发生亲核取代反应制得中间体3，3与不同取代的胺(R3R4NH)进一步反应制得化合物4，4与不同取代的酚(R1(CH2)nOH)发生反应制得B-1～B-37，其合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如前所述；
所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成；
盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式(I)化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种；所述药物组合物中，所述的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液、和针剂(溶液和悬浮液)；
为了使片剂、丸剂或栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂；
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可以使用本领域内任何常用的载体。例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等；
本发明所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，优先为质量百分比的30～85％；
本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据患者年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；
本发明另外提供了所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备IDH2突变体抑制剂中的应用。所述的IDH2突变体抑制剂用于预防和治疗携带IDH2突变的疾病患者，所述的与IDH2突变有关的疾病为癌症；
本发明的再一目的是提供具有通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在抗肿瘤方面的应用，其中所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌、食管癌、白血病、胆管癌、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中的一种或多种；所述的白血病为急性髓性白血病；所述的胆管癌为肝内胆管癌；所述的脑瘤为原发性胶质瘤或继发性胶质瘤。
本发明的进一步的目的在于给予所述疾病患者施用一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗或放射治疗；所述的化疗剂为烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述的靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述的免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述的免疫检查点激动剂为STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
本发明的有益效果：本发明的化合物对IDH2突变体(mIDH2)活性具有明显的抑制作用，能够有效抑制mIDH2催化α-酮戊二酸生成2-羟基戊二酸的过程，可以用于预防和/或治疗IDH2突变所引起的包括癌症在内的各种相关疾病。
附图说明
图1是本发明中阳性对照AG-221与IDH2R140Q突变蛋白的结合模式的结构示意图；
图2是本发明中化合物A-8与IDH2R140Q突变蛋白的结合模式的结构示意图；
图3是本发明中化合物A-27与IDH2R140Q突变蛋白的结合模式的结构示意图。
具体实施方式
本发明中，本发明公开通式(I)所示的均三嗪化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X代表O或NR5；
n代表0-2的整数；
A和B独立地选自N或C；当A为N时，B选自C；当A为C时，B选自C或N；
R1代表苯环或吡啶环，其中所述的苯环或吡啶环可任选地被氢、卤素、氰基、羟基、胺基、羧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代或多取代，所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R2代表氢、卤素、羟基、吗啉基、哌嗪基、(C1-C4)烷基或C(O)NR6R7，其中所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R3和R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、脂肪环基、苯基或R3和R4与N形成吡咯烷酮、咪唑烷酮、噁唑烷酮或(C3-C5)脂肪环基；其中所述的烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：氢、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羧基或羧酸(C1-C4)烷酯，所述的氨基可任选地被(C1-C4)烷基单取代或二取代；所述的脂肪环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：羟基、胺基、羧基或(C1-C4)烷基，所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R5选自氢、(C1-C4)烷基或苯基；
R6和R7独立地选自氢、C1-C8烷基或R5和R6与N形成(C3-C5)脂肪环；其中所述的脂肪环可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子。
进一步地，具有通式(I)所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，
X代表O或NR5；
n代表0-1的整数；
A和B独立地选自N或C；当A为N时，B选自C；当A为C时，B选自C或N；
R1代表苯环或吡啶环，其中所述的苯环或吡啶环可任选地被氢、卤素、氰基、羟基、胺基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代或多取代，所述的烷基可任选地被卤素单取代或多取代；
R2代表氢、卤素、羟基、吗啉基、哌嗪基、三氟甲基或C(O)NR6R7；
R3和R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、脂肪环基、苯基或R3和R4与N形成吡咯烷酮、咪唑烷酮、噁唑烷酮或(C3-C5)脂肪环基；其中所述的烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：氢、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、羧基或羧酸(C1-C4)烷酯，所述的氨基可任选地被(C1-C4)烷基单取代或二取代；所述的脂肪环基可任选地包含一个或多个选自O或N的其它杂原子，并且可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代或多取代，所述的取代基选自：羟基、胺基、羧基、甲基或三氟甲基；
R5选自氢、(C1-C4)烷基或苯基；
R6和R7独立地选自氢、C1-C8烷基或R5和R6与N形成(C3-C5)脂肪环；其中所述的脂肪环可任选地包含一个或多个选自O或N的其它杂原子。
具体来说，通式(I)所示的化合物优选自下列化合物：
/>
/>
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法，
a)、当X为NR5时，通式(I)所示化合物的制备方法为：三聚氯氰与不同取代的胺(R1(CH2)nR5NH)室温发生反应制得中间体1，1与不同取代的胺基吡啶或芳香胺反应制得中间体2，2与不同取代的胺(R3R4NH)在四氢呋喃中回流制得A-1～A-94，其合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如前所述。
b)、当X为O时，通式(I)所示化合物的制备方法为：三聚氯氰与不同取代的胺基吡啶或芳香胺室温发生亲核取代反应制得中间体3，3与不同取代的胺(R3R4NH)进一步反应制得化合物4，4与不同取代的酚(R1(CH2)nOH)发生反应制得B-1～B-37，其合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如前所述。
所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式(I)化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种；所述药物组合物中，所述的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液、和针剂(溶液和悬浮液)。
为了使片剂、丸剂或栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可以使用本领域内任何常用的载体。例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等。
本发明所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，优先为质量百分比的30～85％。
本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据患者年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。
本发明另外提供了所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备IDH2突变体抑制剂中的应用。所述的IDH2突变体抑制剂用于预防和治疗携带IDH2突变的疾病患者，所述的与IDH2突变有关的疾病为癌症。
本发明的再一目的是提供具有通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在抗肿瘤方面的应用，其中所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌、食管癌、白血病、胆管癌、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中的一种或多种；所述的白血病为急性髓性白血病；所述的胆管癌为肝内胆管癌；所述的脑瘤为原发性胶质瘤或继发性胶质瘤。
本发明的进一步的目的在于给予所述疾病患者施用一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗或放射治疗；所述的化疗剂为烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述的靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述的免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述的免疫检查点激动剂为STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
另外，本发明实验过程中的阳性药为AG-221，其中AG-221采购于MCE公司；TF-1_IDH2R140Q细胞购自ATCC。
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-氨基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-1)的制备：
步骤1，4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将三聚氯氰(5.0g,27.1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(2.3g,27.1mmol)，搅拌2min，冰浴冷却，缓慢滴加间三氟甲基苯胺(3.5g,21.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完毕后冰浴搅拌30min，撤去冰浴，室温反应4h，过滤，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到白色固体4.0g，产率60％。mp 127-128℃；ESI-MS:307.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42-10.90(m,1H),8.10-8.03(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.66-7.45(m,2H).
步骤2、6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(5.0g,16.3mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入DIPEA(2.1g,16.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加间三氟甲基苯胺(2.6g,16.3mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物6.0g，产率85％。ESI-MS:432.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.63(s,2H),7.94(s,4H),7.56(s,2H),7.46-7.42(m,2H).步骤3：将6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.6mmol)溶于3mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和1mL氨水，加热至70℃，封管反应过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物160mg，产率67％。mp 138-140℃；ESI-MS:415.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.44(s,2H),8.19-8.16(m,2H),7.99(s,2H),7.46(t,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.25(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(s,2H).
实施例2：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-甲氨基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-2)的制备：
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.6mmol)溶于4mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和甲胺(20mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物160mg，产率67％。mp 94-96℃；ESI-MS:427.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.57(s,1H),9.40(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,2H),7.47(t,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.25(m,3H),2.85(s,3H).
实施例3：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-二甲氨基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-3)的制备：
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和二甲胺醇溶液反应制得目标产物，收率70％。mp 137-139℃；ESI-MS:441.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,2H),8.31(s,2H),8.02(s,2H),7.49(t,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,2H),3.18(s,6H).
实施例4：
2-甲基-1-((4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇(A-4)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和1-氨基2-甲基-丙醇反应制得目标产物，收率72％。mp 116-118℃；ESI-MS:485.1[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.56(s,1H),9.40(s,1H),8.32(s,2H),7.98(s,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),6.94(s,1H),4.60(s,1H),3.37(s,2H),1.17(s,6H).
实施例5：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-哌啶基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-5)的制备：
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和哌啶制得目标产物，收率80％。mp 143-145℃；ESI-MS:481.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.65(s,2H),8.28(s,2H),7.98(s,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.34-7.24(m,2H),3.77-3.74(m,4H),1.53-1.50(m,6H).
实施例6：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-6)的制备：
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和吗啡啉制得目标产物，收率80％。mp 154-156℃；ESI-MS:485.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):8.02(s,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(t,J＝8.1Hz,2H),7.24 -7.22(m,2H),7.09(s,2H),3.82-3.79(m,4H),3.73-3.70(m,4H).
实施例7：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(哌嗪基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-7)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和哌嗪制得目标产物，收率68％。ESI-MS:484[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.77(s,2H),9.59(s,1H),8.07-8.00(m,4H),7.50(t,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.01-3.97(m,4H),3.16(s,4H).
实施例8：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-8)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-羟基吡咯烷制得目标产物，收率70％。mp 259-261℃；ESI-MS:485.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,2H),8.21-8.00(m,4H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),4.43(s,1H),3.71-3.68(m,2H),2.03-1.98(m,3H),1.17(s,1H).
实施例9：
(R)-1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-9)的制备，
参考A-2的制备方法，由4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(R)-3-羟基吡咯烷制得目标产物，收率70％。mp 196-198℃；ESI-MS:485.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,2H),8.36(s,2H),8.05(s,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),5.04(s,1H),4.39(s,1H),3.67-3.50(m,4H),2.04-1.91(m,2H).
实施例10：
(S)-1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-10)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(S)-3-羟基吡咯烷制得目标产物，收率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,2H),8.36(s,2H),8.05(s,2H),7.50(t,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),5.04(s,1H),4.39(s,1H),3.67-3.50(m,4H),2.04-1.99(m,2H).
实施例11：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)3-甲基吡咯烷-3-醇(A-11)的制备，
参考A-2的制备方法，由4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-甲基-3-羟基吡咯烷制得目标产物，收率70％。mp 178-181℃；ESI-MS:499.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(d,J＝5.7Hz,2H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),4.90(s,1H),3.72-3.58(m,3H),3.34(s,1H),1.94-1.89(m,2H),1.36(s,3H).
实施例12：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(A-12)的制备，
步骤1、3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备，
将1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(926mg,5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冰浴搅拌，加入0.872mL三氟甲基氯硅烷和四丁基氟化铵(176mg,0.67mmol)，室温反应过夜，向反应液中加入8mL氯化铵饱和溶液，搅拌15min加入四丁基氟化铵(1.49g,5.7mmol)的四氢呋喃溶液(7.5mL)，室温搅拌反应1h后，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，水(100mL)洗涤，干燥后浓缩，直接投入下一步。
步骤2、3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷的制备；
将3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,5.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入2mL浓盐酸，室温反应过夜。反应液调节pH至9左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取萃取后柱层析分离，产率90％。
步骤3、参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-甲基-3-羟基吡咯烷制得目标产物，收率55％。mp 176-178℃；1H N1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.61(s,2H),8.43-8.30(m,2H),8.09-7.94(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),6.58(s,1H),3.94-3.63(m,4H),2.36-2.26(m,1H),2.16-1.99(m,1H).
实施例13：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-13)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-羟基哌啶制得目标产物，收率70％。mp 124-126℃；ESI-MS:521.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51(s,2H),8.11-7.96(m,4H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),4.88(d,J＝4.8Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.47(s,1H),3.15-3.12(m,1H),3.00(t,J＝10.8Hz,1H),1.89(s,1H),1.86(s,2H),1.72(s,1H),1.45(s,1H).
实施例14：
(R)-1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-14)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(R)-3-羟基哌啶制得目标产物，收率68％。mp 239-241℃；ESI-MS:499.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92(s,2H),8.53(s,1H),8.12-7.95(m,4H),7.54(t,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),4.30(d,J＝12.9Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.54(s,1H),3.27-3.23(m,1H),3.16-3.09(m,1H),1.91(s,1H),1.76(s,1H),1.46(s,2H).
实施例15：
(S)-1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-15)的制备，
/>
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(S)-3-羟基哌啶制得目标产物，收率68％。ESI-MS:499.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,2H),8.09-7.93(m,4H),7.53(t,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),4.27(d,J＝12.9Hz,1H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),3.53(s,1H),3.17-3.10(m,1H),1.90(s,1H),1.75(s,1H),1.45(s,2H),1.20(s,2H).
实施例16：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5三嗪-2-基)哌啶-4-醇(A-16)的制备；
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-羟基哌啶制得目标产物，收率68％。mp 130-132℃；ESI-MS:499.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,2H),8.21(s,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(t,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),4.76(d,J＝4.2Hz,1H),4.23-4.18(m 2H),3.78-3.72(m,1H),3.39-3.36(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.40-1.30(m,2H).
实施例17：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(3-氨基哌啶基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-17)的制备，
步骤1、N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(3-甲酸叔丁酯氨基哌啶基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将实施例1步骤2制得的6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-(Boc-氨基)哌啶(120mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物220mg，产率67％。
步骤2、将N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(3-甲酸叔丁酯氨基哌啶基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺溶于10mL的乙酸乙酯中，加入2mL的浓盐酸，室温搅拌过夜。反应液调节pH至9左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取后柱层析分离，产率90％。mp 300℃；ESI-MS:498.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.74(s,2H),8.28-8.19(m,4H),7.95(s,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),3.33(s,1H),3.06(t,J＝12.3Hz,2H),2.00(d,J＝12.3Hz,2H),1.56-1.49(m,2H).
实施例18：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-氨基哌啶基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-18)的制备，
步骤1、N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲酸叔丁酯氨基哌啶基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将实施例1步骤2制得的6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.67mmol)和4-(Boc-氨基)哌啶(120mg,0.6mmol)加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物220mg，产率67％。
步骤2：将N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(3-甲酸叔丁酯氨基哌啶基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺溶于10mL的乙酸乙酯中，加入2mL的浓盐酸，室温搅拌过夜。反应液调节pH至9左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取后柱层析分离，产率90％。mp 134-136℃；ESI-MS:498.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(s,2H),9.59(s,2H),8.07-8.00(m,4H),7.50(t,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H),5.05(s,5H),3.92(s,4H).
实施例19：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-3-羧酸(A-19)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-羧基哌啶制得目标产物，收率60％。mp 256-258℃；ESI-MS:499.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.41(s,2H),9.58(s,2H),8.16-7.95(m,4H),7.47(s,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),4.67(s,1H),4.44(d,J＝12.6Hz,1H),3.13-3.03(m,2H),2.41(s,1H),2.02-1.97(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.43(s,1H).
实施例20：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-羧酸(A-20)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-羧基哌啶制得目标产物，收率60％。mp 257-259℃；ESI-MS:527.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.55(s,2H),8.19(s,2H),7.95(s,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),4.46(d,J＝13.2Hz,2H),3.13(t,J＝12.3Hz,3H),1.90-1.86(m,2H),1.51(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例21：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-((3-哌啶基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-21)的制备，
步骤1、叔丁基-3-((4,6-二((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基哌啶-1-羧酸酯的制备，
/>
将实施例1步骤2制得的6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和1-Boc-3-氨基哌啶(120mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物230mg，产率70％。
步骤2、将叔丁基-3-((4,6-二((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基哌啶-1-羧酸酯溶于10mL的乙酸乙酯中，加入2mL的浓盐酸，室温搅拌过夜。反应液调节pH至9左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取后柱层析分离，产率90％。mp 270-272℃；ESI-MS:498.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H),9.33(s,1H),8.20-7.93(m,4H),7.48(s,2H),7.26(s,3H),3.96(s,1H),3.08(s,1H),2.88(s,1H),2.58(s,1H),1.86(s,2H),1.69(s,1H),1.48(s,3H).
实施例22：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-(((1-甲基哌啶)-4-基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-22)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-氨基-1-甲基哌啶制得目标产物，产率65％。mp 168-170℃；ESI-MS:512.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.49(s,1H),9.28(s,1H),8.33(s,2H),7.94(s,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.30-7.27(m,3H),3.79(s,1H),2.78(d,J＝11.1Hz,2H),2.17(s,3H),3.17(s,1H),1.93(t,J＝11.4Hz,1H),1.84-1.80(m,1H),1.60-1.55(m,1H).
实施例23：
3-((4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-23)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-氨基-1,2-丙二醇制得目标产物，产率75％。mp 193-195℃；ESI-MS:511.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.54(s,1H),9.41(s,1H),8.23 -8.14(m,3H),8.01(s,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.08(s,1H),4.82(d,J＝5.1Hz,1H),4.62-4.60(m,1H),3.68(s,2H),3.37(s,3H).
实施例24：
(R)-3-((4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-24)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇制得目标产物，产率75％。mp 203-205℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.50(s,1H),9.37(s,1H),8.21 -8.12(m,3H),7.99(s,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,2H),7.03(s,1H),4.77(d,J＝4.8Hz,1H),4.56(t,J＝5.4Hz,1H),3.66(s,2H),3.35(s,3H).
实施例25：
(S)-3-((4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-25)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(S)-3-氨基-1,2-丙二醇制得目标产物，产率75％。mp 200-201℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51(s,1H),9.38(s,1H),8.21-8.12(m,3H),7.99(s,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.04(s,1H),4.80(d,J＝4.5Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),3.66(s,2H),3.37(s,3H).
实施例26：
3-((4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-26)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-甲氨基-1,2-丙二醇制得目标产物，产率75％。mp 189-191℃；ESI-MS:525.3[M+Na]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.54(s,1H),9.45(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),8.05(s,2H),7.50(s,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),4.81(d,J＝4.5Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),3.82-3.74(m,2H),3.53-3.44(m,3H),3.19(s,3H).
实施例27：
2-((4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(A-27)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和2-氨基-1,3-丙二醇制得目标产物，产率75％。mp 209-211℃；ESI-MS:487.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H),9.38(s,1H),8.30(s,1H),8.16-8.09(m,2H),7.99(s,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(s,1H),4.71(t,J＝5.4Hz,2H),4.01(s,1H),3.57(s,4H).
实施例28：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-酮(A-28)的制备，
将实施例1步骤2中制得的6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(240mg，0.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入3-吡咯烷酮盐酸盐(50mg，0.6mmol)，碳酸氢钠(60mg，6.7mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物110mg，产率42％。mp203-205℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.64(s,2H),8.30(s,2H),8.06(s,2H),7.52(t,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),4.00-3.94(m,2H),2.72(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例29：
1-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)咪唑啉-2-酮(A-29)的制备，
将实施例1步骤2中制得的6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(480mg，1.1mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入咪唑啉-2-酮(80mg，0.9mmol)，氢化钠(44mg，1.1mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物157mg，产率35％。mp 126-128℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.40(s,2H),8.16(s,2H),7.88(s,2H),7.37(t,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),3.02(s,4H).
实施例30：
3-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)恶唑烷-2-酮(A-30)的制备，
将实施例1步骤2中制得的6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(480mg，1.1mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入恶唑烷-2-酮(80mg，0.93mmol)，(44mg，1.1mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物248mg，产率55％。mp 132-134℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,2H),8.30(s,2H),8.02-7.97(m,2H),7.50(t,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),3.15(s,4H).
实施例31：
2-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-脯氨酸甲酯(A-31)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和L-脯氨酸甲酯制得目标产物，收率60％。mp 157-159℃；ESI-MS:527.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H),9.38(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,2H),7.90(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),4.55-4.51(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.48(s,3H),2.25(s,1H),1.90(s,3H).
实施例32：
2-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-丝氨酸甲酯(A-32)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和L-丝氨酸甲酯制得目标产物，收率58％。mp 108-110℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.58(s,1H),9.46(s,1H),8.29(s,1H),8.06-8.01(m,3H),7.54-7.47(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(s,1H),5.13(t,J＝6.0Hz,1H),4.66-4.64(m,1H),3.84(t,J＝5.4Hz,2H),3.64(s,3H).
实施例33：
2-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-D-丝氨酸甲酯(A-33)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和D-丝氨酸甲酯制得目标产物，收率58％。mp 86-88℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.55(s,1H),9.47(s,1H),8.28(s,1H),8.05-8.01(m,3H),7.51-7.48(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.23(s,1H),5.13(s,1H),4.64(s,1H),3.84(s,1H),3.64(s,3H).
实施例34：
2-(4,6-双((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-苏氨酸甲酯(A-34)的制备，
参考A-2的制备方法，由4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和L-苏氨酸甲酯制得目标产物，收率58％。mp 130-132℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H),9.46(s,1H),8.28(s,1H),8.06-7.96(m,3H),7.53-7.44(m,2H),7.36-7.27(m,2H),6.79(s,1H),5.06(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.63(s,3H),2.03(s,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例35：
N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-6-((苯基-1-基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-35)的制备，
参考A-2的制备方法，由6-氯-N,N’-双(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和苯胺制得目标产物，收率63％。mp 108-110℃；ESI-MS:491[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.64(s,2H),9.44(s,1H),8.21(s,2H),8.01(s,2H),7.76(s,2H),7.55-7.49(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7.03(s,1H).
实施例36：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-36)的制备，
步骤1、4,6-二氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将三聚氯氰(5.0g,27.1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(2.3g,27.1mmol)，搅拌2min，冰浴冷却，缓慢滴加间三氟甲基苯胺(3.5g,21.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完毕后冰浴搅拌30min,撤去冰浴，室温反应4h，过滤，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到白色固体4.0g，产率60％。mp 154-156℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.85-11.07(m,1H),8.34-7.92(m,2H),7.72-7.62(m,1H).
步骤2、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(3.0g,9.7mmol)溶于25mL四氢呋喃中，加入DIPEA(1.2g,9.7mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-三氟甲基苯胺(1.6g,9.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物3.16g，产率75％。mp 180-182℃；ESI-MS:433.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.03(s,1H),10.60(s,1H),8.17-7.92(m,4H),7.56-7.41(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.34-7.24(m,1H).
步骤3、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺(200mg,0.46mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(46mg,0.55mmol)和吗啡啉(40mg,0.46mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物145mg，产率65％。mp 170-172℃；ESI-MS:486[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),9.71(s,1H),8.50(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.97(t,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.44(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),3.76-3.73(m,4H),3.67-3.36(m,4H).
实施例37：
1-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-37)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和3-羟基吡咯烷反应制得目标产物，产率75％。mp 200-203℃；ESI-MS:486.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.90(s,1H),9.63(s,1H),8.39(s,1H),8.65(s,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.99(t,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(t,J＝5.7Hz,1H),4.36(s,1H),3.60-3.53(m,4H),1.99(s,1H),1.89(s,1H).
实施例38：
(R)-1-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-38)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和(R)-3-羟基吡咯烷反应制得目标产物，产率75％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),9.69-9.67(m,1H),8.70-8.68(m,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),8.00(t,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.07(s,1H),4.39(s,1H),3.62-3.57(m,4H),2.01(s,1H),1.91(s,1H).
实施例39：
(S)-1-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-39)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和(S)-3-羟基吡咯烷反应制得目标产物，产率75％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s,1H),9.63(s,1H),8.88-8.65(m,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.99(t,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(s,1H),4.36(s,1H),3.60-3.56(m,4H),1.99(s,1H),1.89(s,1H).
实施例40：
1-((4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)3-甲基吡咯烷-3-醇(A-40)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和3-甲基-3-羟基吡咯烷制反应制得目标产物，收率70％。mp 124-126℃；ESI-MS:500.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92(s,1H),9.66(d,J＝6.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,2H),7.48-7.45(m,2H),7.28(s,1H),4.88(s,1H),3.65(s,3H),1.91(s,3H),1.36-1.17(m,3H).
实施例41：
1-((4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(A-41)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和3-甲基-3-羟基吡咯烷制反应制得目标产物，收率70％。mp 199-201℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89-9.65(m,2H),8.56-8.47(m,1H),8.23(s,1H),8.03-7.88(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.43(s,1H),3.81-3.55(m,4H),2.17(s,1H),2.03(s,1H).
实施例42：
1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-42)的制备，
/>
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率70％。mp 170-172℃；ESI-MS:522.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),9.68(s,1H),8.53(s,1H),8.16-7.98(m,3H),7.53-7.46(m,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.35(d,J＝12.6Hz,1H),4.23(d,J＝12.9Hz,1H),3.50(s,1H),3.17(s,1H),3.02(t,J＝10.8Hz,1H),1.90(s,1H),1.74(s,1H),1.43(s,2H).
实施例43：
(R)-1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-43)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和(R)-3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率70％。mp 162-164℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.85(s,1H),9.54(s,1H),8.39(s,1H),8.03-7.94(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.21(d,J＝12.6Hz,1H),4.08(d,J＝12.6Hz,1H),3.37(s,2H),3.04-2.86(m,2H),1.77(s,1H),1.61(s,1H),1.30(s,2H).
实施例44：
(S)-1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-44)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和(S)-3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率70％。mp 146-148℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),9.70(s,1H),8.53(s,1H),8.17(s,1H),8.01(t,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.47(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),4.35(d,J＝12.6Hz,1H),4.22(d,J＝12.6Hz,1H),3.19(s,2H),3.07-3.00(m,1H),1.91(s,1H),1.76(s,1H),1.44(s,2H).
实施例45：
3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-45)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，收率70％。mp 212-214℃；ESI-MS:512.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H),9.67-9.56(m,1H),8.75-8.66(m,1H),8.33-7.96(m,3H),7.48-7.29(m,3H),4.82(s,1H),4.62(d,J＝5.1Hz,1H),3.69(s,2H),3.37(s,2H),3.36(s,1H).
实施例46：
(R)-3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-46)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，收率70％。mp 208-210℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H),9.68-9.56(m,1H),8.77 -8.66(m,1H),8.32-8.20(m,2H),7.96(t,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.27(m,3H),4.82(t,J＝4.2Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),3.69(s,2H),3.51-3.47(m,2H),3.31-3.18(m,1H).
实施例47：
(S)-3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-47)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和(S)-3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，收率70％。mp 205-208℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88-9.79(m,1H),9.55-9.43(m,1H),8.64-8.53(m,1H),8.19-8.06(m,2H),7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.13(m,3H),4.72-4.69(t,J＝4.2Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),3.55(s,2H),3.37-3.33(m,2H),3.15-3.05(m,1H).
实施例48：
3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-48)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，收率70％。mp 206-208℃；ESI-MS:526.3[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83(s,1H),9.57-9.48(m,1H),8.56-8.49(m,1H),8.24-8.11(m,1H),7.96-7.79(m,3H),7.39-7.32(m,2H),7.22-7.14(m,1H),4.69(d,J＝4.8Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),3.77-3.60(m,3H),3.46(s,2H),3.06(s,3H).
实施例49：
2-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(A-49)的制备，
参考A-37的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺和2-氨基-1,3-丙二醇反应制得目标产物，收率70％。ESI-MS:512.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.81(s,1H),9.52-9.39(m,1H),8.68 -8.46(m,1H),8.24-8.22(m,1H),8.05(s,1H),7.89-7.80(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.58-4.54(m,2H),3.88(s,1H),3.42(s,4H).
实施例50：
N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-哌啶基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-50)的制备，
步骤1、N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(3.00g,9.7mmol)溶于25mL四氢呋喃中，加入DIPEA(1.3g,9.7mmol)，搅拌2min，缓慢滴加2-三氟甲基-4-氨基吡啶(1.6g,9.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，升高温度至70℃，回流过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物1.1g，产率25％。mp 211-213℃；ESI-MS:433.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.28(s,1H),10.98(s,1H),8.51(s,2H),8.24(s,1H),8.04(s,3H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H).
步骤2、将N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺(200mg,0.5mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(50mg,0.6mmol)和哌啶(40mg,0.5mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物140mg，产率65％。mp 102-104℃；ESI-MS:507.3[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.23(s,1H),10.10(s,1H),8.49-8.44(m,2H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),8.01(t,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),3.78(s,4H),1.64(s,2H),1.54(s,4H).
实施例51：
N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-51)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和吗啡啉反应制得目标产物，收率72％。mp 197-199℃；ESI-MS:486.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.32(s,1H),10.15(s,1H),8.50-8.44(m,2H),8.20(s,2H),8.02(t,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),3.78-3.74(t,J＝4.5Hz,4H),3.68-3.35(t,J＝4.5Hz,4H).
实施例52：
N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(4-甲基哌嗪)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-52)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和N-甲基哌嗪反应制得目标产物，收率60％。mp 200-202℃；ESI-MS:500.1[M+H]+.
实施例53：
1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-53)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率60％。mp 124-126℃；ESI-MS:523.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.27(s,1H),10.12(s,1H),8.49(s,3H),8.22(s,2H),8.03(s,1H),7.49(s,1H),4.30(s,1H),4.17(s 1H),3.51(s,1H),3.06(s,1H),1.88(s,1H),1.74(s,1H),1.42(s,2H),0.80(s,1H).
实施例54：
2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基-1-醇(A-54)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和乙醇胺反应制得目标产物，收率60％。mp 231-233℃；ESI-MS:483.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.24-10.04(m,2H),8.78-8.60(m,1H),8.48-8.42(m,1H),8.27(s,1H),8.04-7.94(m,1H),7.70-7.59(m,1H),7.50-7.44(m,1H),4.92-4.81(m,1H),3.59-3.53(m,2H),3.43-3.37(m,2H).
实施例55：
2-甲基-1-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇(A-55)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和1-氨基-2-甲基丙醇反应制得目标产物，收率68％。mp 130-132℃；ESI-MS:511.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):8.78(s,1H),8.56-8.48(m,2H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.86 -7.84(t,J＝8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.41 -7.33(m,2H),6.64(s,1H),3.58(d,J＝6.9Hz,2H),1.29(s,6H).
实施例56：
N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-56)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和N,N-二甲基乙二胺反应制得目标产物，收率60％。mp 169-171℃；ESI-MS:488[M+H]+.
实施例57：
3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-57)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，收率60％。mp 190-192℃；ESI-MS:513.1[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.12-10.00(m,2H),8.77-8.65(m,1H),8.49-8.42(m,2H),8.35-8.12(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.50(s,2H),4.84(s,1H),4.65(s,2H),3.71(s,3H).
实施例58：
(S)-3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-58)的制备，
参考A-50的制备方法，由N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-2,4-二胺和(S)-3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，收率60％。mp 204-207℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22-9.98(m,2H),8.78-8.66(m,1H),8.50-8.48(m,1H),8.42-8.36(m,1H),8.21-8.13(m,1H),8.00(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,2H),4.82(d,J＝4.8Hz,1H),4.63-4.61(m,1H),3.71-3.50(m,3H),3.42-3.40(m,2H).
实施例59：
N,N’-二苯基-6-(异丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-59)的制备，
步骤1、4,6-二氯-N-苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将三聚氯氰(5.0g,27.1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(2.3g,27.1mmol)，搅拌2min，冰浴冷却，缓慢滴加苯胺(2.0g,21.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完毕后冰浴搅拌30min，撤去冰浴，室温反应4h，过滤，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到白色固体3.12g，产率60％。
步骤2、6-氯-N,N’-二苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将4,6-二氯-N-苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺(1.0g,4.2mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入DIPEA(540mg,4.2mmol)，搅拌2min，缓慢滴加苯胺(390mg,4.2mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物930mg，产率75％。
步骤3、将6-氯-N,N’-二苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺(300mg,1.0mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(100mg,1.2mmol)和异丙胺(60mg,1.0mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物240mg，产率75％。mp 157-159℃；ESI-MS:321.1[M+H]+.
实施例60：
N,N’-二苯基-6-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-60)的制备，
参考A-59的制备方法，由6-氯-N,N’-二苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺和N,N-二甲基乙二胺反应制得目标产物，收率70％。ESI-MS:350.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.06(s,1H),8.94(s,1H),7.80-7.77(m,4H),7.23(t,J＝7.8Hz,4H),6.95-6.90(t,J＝7.5Hz,2H),6.84(s,1H),3.39(q,J＝6.6Hz,2H),2.41(t,J＝6.6Hz,4H),2.17(s,6H).
实施例61：
N,N’-二苯基-N’-甲基-6-(异丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-61)的制备，
步骤1、N,N’-二苯基-N’-甲基-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,2.08mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(270mg,2.08mmol)，搅拌2min，缓慢滴加N-甲基苯胺(222mg,2.08mmol)的四氢呋喃溶液(3mL))，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物485mg，产率75％。
步骤2、N,N’-二苯基-N’-甲基-6-(异丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将N,N’-二苯基-N’-甲基-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(300mg,0.96mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(97mg,1.16mmol)和异丙胺(56mg,0.96mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物240mg，产率75％。mp 126-129℃；ESI-MS:335.2[M+H]+.
实施例62：
N-(4-(异丙基氨基))-6(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(A-62)的制备，
步骤1、N-苯基-N’-异丙基-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
/>
将4,6-二氯-N-苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,2.1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(270mg，2.1mmol)，搅拌2min，缓慢滴加异丙胺(22mg,2.08mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物410mg，产率75％。
步骤2、N-苯基-N’-异丙基-[1,3,5]三嗪-2,4,6-三胺的制备，
将N-苯基-N’-异丙基-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(400mg,1.52mmol)溶于3mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(153mg,1.82mmol)和1mL氨水，加热至70℃，封管反应过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物220mg，产率60％。
步骤3、将N-苯基-N’-异丙基-[1,3,5]三嗪-2,4,6-三胺(200mg,0.82mmol)溶于5mL四氢呋喃中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加苯甲酰氯(115mg,0.82mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物30mg，产率10％。ESI-MS:349.1[M+H]+.
实施例63：
N-苯基-N’-二苯基-6-(异丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-63)的制备，
步骤1、N-苯基-N’-二苯基-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,2.1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(270mg，2.1mmol)，搅拌2min，缓慢滴加二苯胺(352mg,2.08mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物504mg，产率65％。
步骤2、将N-苯基-N’-二苯基-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(300mg,0.8mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(80mg,1.0mmol)和异丙胺(50mg,0.8mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物252mg，产率80％。ESI-MS:397[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.01(s,1H),7.49(s,2H),8.08(s,1H),7.41-7.32(m,7H),7.25-7.22(m,2H),7.02(s,2H),6.82(s,2H),3.69(s,1H),1.39-1.25(m,1H),1.12-0.86(m,6H).
实施例64：
N-苯基-N’-(3-(三氟甲基)苯基)-6-甲氨基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-64)的制备，
步骤1、N-苯基-N’-(3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-苯基-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,2.1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(270mg，2.1mmol)，搅拌2min，缓慢滴加间三氟甲基苯胺(340mg,2.1mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物570mg，产率75％。
步骤2、将N-苯基-N’-(3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(300mg,0.80mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(80mg,1.0mmol)和甲胺(30mg,0.96mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物210mg，产率65％。mp 109-111℃；ESI-MS:361.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.28-9.23(m,1H),9.11-8.95(m,1H),8.02-7.81(m,2H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,3H),6.96(s,1H),6.82(t,J＝7.8Hz,1H),2.71(s,1H).
实施例65：
N-苯基-N’-(3-(三氟甲基)苯基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-65)的制备，
参考A-64的制备方法，由N-苯基-N’-(3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺和吗啉反应制得目标产物，收率70％。ESI-MS:417.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H),9.25(s,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,3H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.64(t,J＝4.8Hz,4H).
实施例66：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((2-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-66)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-氟苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加2-氟苯胺(140mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物320mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-氟苯基)-6-氯-2,4-二胺(220mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.67mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物167mg，产率65％。mp 211-214℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45-9.43(m,1H),8.65(s,1H),8.34(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.11(m,4H),4.98(d,J＝7.8Hz,1H),4.33(s,1H),3.61-3.45(m,4H),1.96-1.86(m,2H).
实施例67：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-67)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氟苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氟苯胺(140mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取,无水硫酸镁干燥,柱层析纯化得到目标产物320mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氟苯基)-6-氯-2,4-二胺(218mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取,无水硫酸镁干燥,柱层析纯化得到目标产物160mg，产率65％。mp 183-185℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H),9.39(s,1H),8.38(s,1H),8.00-7.88(m,2H),7.75(s,1H),7.50-7.45(tm 2H),7.26-7.21(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.04(s,1H),4.36(s,1H),3.61-3.48(m,4H),1.96-1.89(m,2H).
实施例68：
(S)-1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((2-氯苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-68)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-氯苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加2-氯苯胺(170mg,1.3mmol))的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物330mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-氯苯基)-6-氯-2,4-二胺(227mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(56mg,0.67mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(49mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物167mg，产率65％。mp 179-181℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.54(s,1H),8.38(s,1H),7.91-7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(s,1H),7.51-7.25(m,3H),7.22-7.14(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.37(s,1H),3.62-3.50(m,4H),1.99-1.90(m,2H).
实施例69
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-氯苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-69)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氯苯胺(170mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取,无水硫酸镁干燥,柱层析纯化得到目标产物334mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯苯基)-6-氯-2,4-二胺(230mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物160mg，产率63％。mp 194-196℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H),9.37(s,1H),8.35(s,1H),8.01(s,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.28-7.25(m,2H),6.98-6.95(m,1H),5.05-5.03(m,1H),4.36(s,1H),3.65-3.47(m,4H),1.99-1.89(m,2H).
实施例70：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-70)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-甲氧基苯胺(160mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物330mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)-6-氯-2,4-二胺(230mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物160mg，产率63％。mp 183-185℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.43(s,1H),9.13(s,1H),8.38(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),5.11-5.09(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.73(s,3H),3.70-3.57(m,4H),2.04-1.86(m,2H).
实施例71：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-异丙基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-71)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-异丙基苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-异丙基苯胺(174mg,1.29mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物340mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-异丙基苯基)-6-氯-2,4-二胺(230mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物170mg，产率65％。mp 192-194℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.42(s,1H),9.08(s,1H),8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),6.86-6.84(m,1H),5.05-5.03(m,1H),4.39(s,1H),3.73(s,3H),3.69-3.56(m,4H),2.89-2.78(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例72：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-72)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加4-三氟甲基苯胺(210mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物392mg，产率70％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物180mg，产率66％。mp 203-205℃；ESI-MS:485.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.48-9.44(m,2H),8.28(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,3H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.91-4.88(m,1H),4.25(s,1H),3.54-3.48(m,4H),1.87-1.77(m,2H).
实施例73：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3,5-二氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-73)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3,5-二氟苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
/>
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3,5-二氟苯胺(170mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物340mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3,5-二氟苯基)-6-氯-2,4-二胺(230mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物170mg，产率60％。mp 209-211℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52-9.49(m,2H),8.31(s,1H),7.92(s,1H),7.57-7.39(m,3H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(s,1H),4.97(s,1H),4.30(s,1H),3.53-3.45(m,4H),1.92-1.82(m,2H).实施例74：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-74)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯-4-氟苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氯-4-氟苯胺(190mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物350mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯-4-氟苯基)-6-氯-2,4-二胺(240mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物170mg，产率63％。mp 208-210℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H),9.37(s,1H),8.35(s,1H),8.12-7.99(m,2H),7.71(s,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.04(s,1H),4.36(s,1H),3.63-3.47(m,4H),2.04-1.89(m,2H).
实施例75：
(S)-1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-75)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氟-5-三氟甲基苯胺(230mg,1.29mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物340mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺(257mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物170mg，产率58％。mp 192-194℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.59-9.56(m,2H),8.37(s,1H),7.99(s,3H),7.63-7.45(m,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(s,1H),5.04(s,1H),4.36(s,1H),3.64-3.37(m,4H),1.98-1.88(m,2H).
实施例76：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((2-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-76)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
/>
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加2-氯-3-三氟甲基苯胺(252mg,1.29mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物390mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺(266mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物190mg，产率65％。mp 150-152℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.56-9.55(m,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),5.10-5.06(m,1H),4.37(s,1H),3.65-3.54(m,4H),2.01-1.90(m,2H).
实施例77：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-77)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氯-5-三氟甲基苯胺(250mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物390mg，产率65％。
步骤2：将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺(266mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物190mg，产率64％。mp 211-213℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.65(s,1H),9.55(s,1H),8.33-8.02(m,4H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),5.09(s,1H),4.39(s,1H),3.64-3.56(m,4H),2.03-1.91(m,2H).
实施例78：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-78)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加4-氯-3-三氟甲基苯胺(250mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物390mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺(270mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物190mg，产率64％。mp 178-180℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.64(s,1H),9.56(s,1H),8.56-8.37(m,2H),8.07(s,2H),7.61-7.48(m,2H),5.08(s,1H),4.40(s,1H),3.71-3.57(m,4H),2.10-1.89(m,2H).
实施例79：
(S)-1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-79)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3,5-双三氟甲基苯胺(330mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物400mg，产率60％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-氯-2,4-二胺(280mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物180mg，产率58％。mp 182-184℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.80(s,1H),9.55(s,1H),8.59-8.57(m,2H),8.30(s,2H),8.06(s,1H),7.54-7.44(m,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),5.07(s,1H),4.37(s,1H),3.37-3.52(m,4H),2.00-1.90(m,2H).
实施例80：
(S)-1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((6-氟基吡啶-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-80)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-氟基吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(400mg,1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(170mg,1.3mmol)，搅拌2min，缓慢滴加2-氨基-6-氟吡啶(150mg,1.3mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物320mg，产率65％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-氟基吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺(219mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(56mg,0.67mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物160mg，产率65％。mp 199-201℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.67-9.65(m,2H),8.40-8.32(m,2H),8.08(s,1H),7.95-7.87(q,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),6.74-6.70(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.40(s,1H),3.73(s,3H),3.63-3.57(m,4H),2.09-1.93(m,2H).
实施例81：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基-6-((6-氯吡啶-2-基)氨基))-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-81)的制备，
步骤1、4,6-二氯-N-(6-氯吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将三聚氯氰(1.0g,5.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(450mg,5.4mmol)，搅拌2min，冰浴条件下缓慢滴加2-氨基-6-氯吡啶(550mg,4.3mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，滴加完毕后冰浴搅拌30min，撤去冰浴，室温反应4h，过滤，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到白色固体770mg，产率65％。
步骤2、将4,6-二氯-N-(6-氯吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(600mg,2.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(290mg,2.2mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-三氟甲基苯胺(360mg,2.2mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物610mg，产率70％。
步骤3、1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基-6-((6-氯吡啶-2-基)氨基))-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇
将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(6-氯吡啶-2-基)-6-氯-2,4-二胺(200mg,0.5mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(50mg,0.6mmol)和3-羟基哌啶(40mg,0.5mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物150mg，产率65％。mp 171-173℃；ESI-MS:466.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.75(s,1H),9.57(s,1H),8.16-7.93(m,3H),7.72-7.69(m,1H),7.41(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.85(s,1H),4.28-4.11(m,2H),3.41(s,1H),3.08(s,1H),2.93(s,1H),1.82(s,1H),1.65(s,1H),1.34(s,2H).
实施例82：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-二甲胺基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-82)的制备，
步骤1、4,6-二氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将三聚氯氰(1.0g,5.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(450mg,5.4mmol)，搅拌2min，冰浴条件下缓慢滴加4-氨基-2-三氟甲基吡啶(700mg,4.30mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，滴加完毕后冰浴搅拌30min，撤去冰浴，室温反应4h，过滤，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到白色固体610mg，产率46％。
步骤2、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(600mg,1.94mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(250mg,1.9mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-三氟甲基苯胺(310mg,1.9mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，室温反应过夜，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物630mg，产率75％。
步骤3、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(220mg,0.5mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(50mg,0.6mmol)和二甲胺(30mg,0.5mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物132mg，产率65％。mp168-170℃；ESI-MS:442.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),9.69(s,1H),8.02(s,2H),8.51-7.99(m,5H),7.52(s,1H),7.32(s,1H),3.35(s,6H).
实施例83：
N,N’-双(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(异丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-83)的制备，
步骤1、N,N’-双(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将三聚氯氰(400mg,2.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(570mg,4.4mmol)，搅拌,2min，缓慢滴加2-氨基-6-三氟甲基吡啶(710mg,4.4mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，加热至70℃，回流过夜。反应液浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到白色固体290mg，产率30％。
步骤2、将N,N’-双(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(120mg,0.28mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(30mg,0.33mmol)和异丙胺(16mg,0.28mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物80mg，产率65％。mp 204-206℃；ESI-MS:434.1[M-H]-.实施例84：
1-(4,6-双((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(A-84)的制备，
参考A-83的制备方法，由N,N’-双(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺和3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率70％。mp 150-152℃；ESI-MS:523.1[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06(s,2H),8.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.98(t,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),4.95(d,J＝4.2Hz,1H),4.34(d,J＝12.6Hz,1H),4.21(d,J＝12.6Hz,1H),3.50(s,1H),3.17(s,1H),3.02(t,J＝10.8Hz,1H),1.89(s,1H),1.74(s,1H),1.42(s,2H).实施例85：
1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(A-85)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(3.0g,9.7mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入DIPEA(1.3g,9.7mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-三氟甲基苄胺(1.7g,9.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物3.0g，产率70％。中间体mp 150-152℃.
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(70mg,0.7mmol)和3-羟基吡咯烷(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物180mg，产率65％。mp170-172℃；ESI-MS:499.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.37-9.29(m,1H),8.45(s,1H),7.92-7.38(m,7H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.31(s,1H),3.51-3.42(m,4H),1.96-1.83(m,2H).
实施例86：
3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-86)的制备，
参考A-85的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺和3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，产率65％。mp131-133℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.40-9.21(m,1H),8.32-8.09(m,1H),7.91-7.78(m,1H),7.72-7.53(m,5H),7.46-7.38(m,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝32.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.58(s,3H),3.63-3.21(m,5H).
实施例87：
(R)-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-87)的制备，
参考A-85的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-6-氯-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，产率65％。
实施例88：
(S)-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(A-88)的制备，
参考实施例A-85的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺和(S)-3-氨基-1,2-丙二醇反应制得目标产物，产率65％。mp138-140℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.44-9.22(m,1H),8.32-8.09(m,1H),7.91-7.79(m,1H),7.72-7.57(m,5H),7.46-7.38(m,1H),7.21(d,J＝6.3Hz,1H),6.74(d,J＝6.2Hz,1H),4.77(s,1H),4.58(s,3H),3.64-3.22(m,5H).
实施例89：
2-((4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(A-89)的制备，
参考A-85的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺和2-氨基-1,3-丙二醇反应制得目标产物，产率65％。mp 101-103℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.29-9.10(m,1H),8.21-7.81(m,3H),7.63-7.39(m,5H),7.19(d,J＝6.3Hz,1H),6.39-6.27(br,J＝6.2Hz,1H),4.56(s,4H),3.95(s,1H),3.51(s,4H).
实施例90：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-(吗啉基)苯基)-6-吗啉基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(A-90)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(吗啉基)苯基)氨基)-6-氯-2,4-二胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-(吗啉基)苯胺(290mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物440mg，产率60％。
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(吗啉基)苯基)氨基)-6-氯-2,4-二胺(180mg,0.4mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(40mg,0.5mmol)和吗啉(40mg,0.4mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物130mg，产率65％。mp 146-148℃；ESI-MS:524.3[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.48(s,1H),9.09(s,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,3H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),3.73(s,8H),3.66-3.62(m,4H),3.06-3.02(m,4H).
实施例91：
2-甲基-1-((4-(3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-((3-(吗啉基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇(A-91)的制备，
参考A-90的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-N’-((3-(吗啉基)苯基)氨基)-6-氯-2,4-二胺和1-氨基-2-甲基-2-丙醇反应制得目标产物，收率70％。mp 135-137℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45-9.30(m,1H),9.04-8.90(m,1H),8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.51-7.20(m,3H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.60-6.57(m,1H),4.60(d,J＝12.9Hz,1H),3.36(s,4H),3.09-3.06(m,4H),1.13(s,6H).
实施例92：
3-((4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(A-92)的制备，
步骤1、3-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备，
将二甲胺(210mg,4.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加间硝基苯甲酰氯(850mg,4.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物710mg，产率80％。
步骤2、3-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备，
将3-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(660mg,3.4mmol)溶于10mL乙醇和2mL水中，加入锌粉(2.2g,34.0mmol)和氯化铵(1.8g,34.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物470mg，产率85％。
步骤3、3-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(270mg,1.6mmol))的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物530mg，产率75％。步骤4：将3-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.7mmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(50mg,0.6mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物180mg，产率65％。mp 226-228℃；ESI-MS:490.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.49(s,1H),9.17(s,1H),8.30(s,1H),7.96(s,2H),7.63(s,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.25(q,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.56(s,1H),1.96(s,2H),2.93(d,J＝17.4Hz,2H),1.14(s,6H).
实施例93：
(3-((4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基(吗啉)甲酮(A-93)的制备，
步骤1、吗啉基(3-硝基苯基)甲酮的制备，
将吗啉(400mg,4.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加间硝基苯甲酰氯(850mg,4.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物870mg，产率80％。
步骤2、吗啉基(3-氨基苯基)甲酮的制备，
将吗啉基(3-硝基苯基)甲酮(800mg,3.4mmol)溶于10mL乙醇和2mL水中，加入锌粉(2.2g,34.0mmol)和氯化铵(1.8g,34.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物590mg，产率85％。
步骤3、(3-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基(吗啉)甲酮的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加吗啉基(3-氨基苯基)甲酮(340mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物580mg，产率75％。
步骤4、参考A-92的制备方法，由(3-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基(吗啉)甲酮和1-氨基-2-甲基-2-丙醇反应制得目标产物，收率70％。mp 241-243℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51-9.21(m,2H),8.31(s,1H),7.99-7.69(m,2H),7.53-7.44(m,1H),7.37-7.24(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.82(s,1H),4.59-4.55(m,1H),3.59(s,8H),1.14-1.08(m,7H).
实施例94：
1,1'-(6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双哌啶-3-醇(A-94)的制备，
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.6mmol)溶于6mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(120mg,1.4mmol)和3-羟基哌啶(120mg,1.2mmol)，加热至70℃，反应回流过夜。浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物170mg，产率65％。mp 138-140℃；ESI-MS:439.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.35(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.41-4.38(m,2H),4.28-4.24(m,2H),2.98(s,2H),2.92(s,2H),1.88(s,2H),1.69(s,2H),1.39-1.33(m,4H).
实施例95：
2-甲基-1-((4-苯氧基-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇(B-1)的制备，
步骤1、2-甲基-1-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇的制备
将4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(3.0g,9.7mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入DIPEA(1.3g,9.7mmol)，搅拌2min，缓慢滴加1-氨基-2-甲基-2-丙醇(870mg,9.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物2.80g，产率80％。
步骤2：将2-甲基-1-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇(250mg,0.7mmol)溶于3mLDMSO中，依次加入苯酚(100mg,1.0mmol)和1.04mL1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物190mg，产率65％。mp 116-118℃.
实施例96：
2-甲基-1-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇(B-2)的制备，
参考B-2的制备方法，由2-甲基-1-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙醇-2-醇和间三氟甲基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 133-136℃；ESI-MS:488.2[M+H]+.
实施例97：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(3-氯苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-3)的制备，
步骤1、4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(3.0g,9.7mmol))溶于30mL四氢呋喃中，加入DIPEA(1.3g,9.7mmol)，搅拌2min，缓慢滴加吗啉(850mg,9.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物2.80g，产率80％。mp 194-197℃；ESI-MS:358.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(s,1H),9.09(s,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.30-7.27(m,1H),3.66-3.58(m,8H).
步骤2、将4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(300mg,0.8mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入3-氯苯酚(160mg,1.2mmol)和1.25mL1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物243mg，产率65％。mp 147-149℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),8.17(s,1H),7.75(s,1H),7.46-7.38(m,3H),7.33-7.30(m,2H),7.22-7.19(m,1H),3.74-3.62(m,8H).
实施例98：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(4-氯苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-4)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-氯苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 175-177℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.98(s,1H),8.12(s,1H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,3H),7.27(d,J＝9.0Hz,3H),3.75-3.63(m,8H).
实施例99：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(4-溴苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-5)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-溴苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 187-189℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.87(s,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.31(s,1H),7.16-7.06(m,1H),3.62(s,4H),3.51(s,4H).
实施例100：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(2-甲基苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-6)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和2-甲基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 146-148℃；ESI-MS:454.2[M+Na]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(s,1H),8.16(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.41(s,1H),7.32-7.22(m,3H),7.19-7.12(m,2H),3.75-3.64(m,8H),2.13-2.10(m,3H).
实施例101：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(3-甲基苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-7)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-甲基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 130-132℃；ESI-MS:454.2[M+Na]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s,1H),8.09(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.40(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.05-6.96(m,3H),3.72-3.62(m,8H).
实施例102：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-8)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和间三氟甲基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 177-179℃；ESI-MS:486.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.68-7.64(m,3H),7.59-7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.29(s,1H),3.77-3.63(m,8H).
实施例103：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-9)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和对三氟甲基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 163-165℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),7.91-7.65(m,4H),7.43-7.32(m,3H),7.14(s,1H),3.64(s,4H),3.52(s,4H).
实施例104：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(3-氰基苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-10)的制备，
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参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-氰基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 116-118℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96(s,1H),8.30-8.15(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.44(s,1H),7.28(s,1H),7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.43-6.28(m,2H),5.23(s,1H),3.73(s,6H).
实施例105：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(4-氰基苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-11)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-氰基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 176-178℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),8.17(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.70(s,1H),7.48-7.45(m,3H),7.29(s,1H),3.75-3.64(m,1H).
实施例106：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(3-甲氧基苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-12)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-甲氧基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 200-202℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.95(s,1H),8.10(s,1H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.14-7.11(m,2H),6.97-6.94(m,2H),3.77-3.64(m,11H).
实施例107：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(4-甲氧基苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-13)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-甲氧基苯酚反应制得目标产物，产率65％。mp 164-166℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96-9.92(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.76(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.99-6.94(m,1H),3.76-3.63(m,11H).
实施例108：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(2-吡啶氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-14)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和2-羟基吡啶反应制得目标产物，收率60％。mp 205-207℃；ESI-MS:441.2[M+Na]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),8.22(s,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝6.9Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),6.30(t,J＝6.9Hz,1H),3.82-3.66(m,8H).
实施例109：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(3-吡啶氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-15)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-羟基吡啶反应制得目标产物，收率60％。mp 138-140℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.20-10.03(m,1H),8.56-8.46(m,2H),8.16(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.54-7.43(m,2H),7.30(s,1H),3.76-3.62(m,8H).
实施例110：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-(4-吡啶氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-16)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和4-羟基吡啶反应制得目标产物，收率60％。mp 279-281℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.31(s,1H),8.73(d,J＝7.8Hz,2H),8.20(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),6.25(d,J＝7.8Hz,2H),3.87-3.79(m,4H),3.69-3.67(m,4H).
实施例111：
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-吗啉基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(B-17)的制备，
参考B-3的制备方法，由4-氯-6-吗啉基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和2-羟基-6-三氟甲基吡啶反应制得目标产物，收率60％。mp 196-199℃；ESI-MS:509.2[M+Na]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.08(s,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.28(s,1H),3.76-3.62(m,8H).
实施例112：
1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-18)的制备，
步骤1、1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(3.0g,9.7mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入DIPEA(1.3g,9.7mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-羟基吡咯烷(850mg,9.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物2.8g，产率80％。mp 230-232℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.32(s,1H),8.36(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.32(s,1H),3.57-3.44(m,4H),1.97-1.86(m,2H).
步骤2、将1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(300mg,0.8mmol)溶于4mLDMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.25mL1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。mp 167-169℃；ESI-MS:486.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83-9.81(m,1H),8.32(s,1H),7.77-7.65(m,1H),7.54-7.48(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.28(s,1H),7.14(s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.68-3.48(m,4H),1.85-1.75(m,2H).
实施例113：
(R)-1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-19)的制备，
步骤1、(R)-1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加(R)-三羟基吡咯烷(140mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物460mg，产率80％。mp 217-219℃.
步骤2、将(R)-1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(300mg,0.8mmol)溶于4mLDMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.25mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.84(s,1H),8.38(s,1H),7.65-7.52(m,5H),7.29(s,1H),7.14(s,1H),4.92(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.50-3.38(m,4H),1.85-1.75(m,2H).
实施例114：
(S)-1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-20)的制备，
步骤1、(S)-1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备，
/>
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加(S)-三羟基吡咯烷(140mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物460mg，产率80％。mp 236-238℃.
步骤2、将(S)-1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(300mg,0.8mmol)溶于4mLDMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.25mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.84(s,1H),8.37(s,1H),7.66-7.53(m,5H),7.29(s,1H),7.14(s,1H),5.05(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.43-3.25(m,4H),1.85-1.75(m,2H).
实施例115：
1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-21)的制备，
参考B-18的制备方法，由1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇和2-羟基-6-三氟甲基吡啶反应制得目标产物，收率60％。mp 185-187℃；ESI-MS:509.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92-9.90(m,1H),8.33(s,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),4.94-4.89(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.51-3.36(m,4H),1.90-1.73(m,2H).
实施例116：
(R)-1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-22)的制备，
参考B-19的制备方法，由(R)-1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇和2-羟基-6-三氟甲基吡啶反应制得目标产物，收率40％。mp 179-181℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92-9.90(m,1H),8.31(s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.75-7.50(m,3H),7.31(s,1H),7.15(s,1H),4.92-4.87(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.45-3.29(m,4H),1.86-1.75(m,2H).
实施例117：
(S)-1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-23)的制备，
参考B-19的制备方法，由(S)-1-(4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇和2-羟基-6-三氟甲基吡啶反应制得目标产物，收率38％。mp 181-183℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92-9.90(m,1H),8.31(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.75-7.51(m,3H),7.31(s,1H),7.15(s,1H),4.92-4.87(m,1H),4.21(s,1H),3.44-3.21(m,4H),1.85-1.74(m,2H).
实施例118：
3-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(B-24)的制备，
步骤1、3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇(150mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物470mg，产率80％。
步骤2、将3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。mp130-132℃；ESI-MS:488.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92-9.76(m,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.71-7.06(m,6H),4.74(d,J＝5.1Hz,1H),4.54(s,1H),3.65(s,4H),3.12(s,1H).实施例119：
(R)-3-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(B-25)的制备，
步骤1、(R)-3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(150mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物470mg，产率80％。
步骤2、将(R)-3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。mp96-98℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.93-9.76(m,1H),8.38-8.10(m,1H),7.91(s,1H),7.69-7.54(m,4H),7.41-7.33(m,2H),7.09-7.05(m,1H),4.73(s,1H),4.55(s,1H),3.66(s,2H),3.30-3.15(m,3H).
实施例120：
(S)-3-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(B-26)的制备，
步骤1、(S)-3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(150mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物470mg，产率80％。
步骤2、将(S)-3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。mp96-98℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.99-9.82(m,1H),8.24 -8.07(m,1H),7.95-7.83(m,1H),7.73-7.55(m,5H),7.41-7.27(m,2H),4.82-4.76(m,1H),4.60(s,1H),3.66(s,2H),3.23-3.13(m,3H).
实施例121：
2-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(B-27)的制备，
步骤1、2-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(500mg,1.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(210mg,1.6mmol)，搅拌2min，缓慢滴加2-氨基-1,3-丙二醇(150mg,1.6mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物470mg，产率80％。
步骤2、将2-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物260mg，产率65％。mp120-122℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.99-9.79(m,1H),8.16(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.71-7.56(m,4H),7.41-7.28(m,3H),4.73-4.63(m,2H),4.05-3.90(m,1H),3.62-3.48(m,4H).
实施例122：
3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(B-28)的制备，
/>
将3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物120mg，产率30％。mp 148-150℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06-9.70(m,1H),8.27 -8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.99(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.28(s,1H),4.79(s,1H),4.60(s,1H),4.24-4.02(m,1H),3.66(s,2H),3.33-3.30(s,2H).
实施例123：
(R)-3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(B-29)的制备，
将(R)-3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物120mg，产率30％。mp 140-142℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05-9.88(m,1H),8.25 -8.11(m,2H),7.87-7.85(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.44(s,1H),7.27(s,1H),4.76-4.74(m,2H),4.57(s,1H),3.65-3.50(m,5H).
实施例124：
(S)-3-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(B-30)的制备，
将(S)-3-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物120mg，产率30％。mp 157-159℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06-9.72(m,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.90-7.86(m,2H),7.55-7.38(m,3H),7.29(s,1H),4.79(s,1H),4.60(s,1H),3.66(s,2H),3.33-3.30(s,3H).
实施例125：
2-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(B-31)的制备，
将2-((4-氯-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(300mg,0.82mmol)溶于4mL DMSO中，依次加入间三氟甲基苯酚(200mg,1.2mmol)和1.24mL 1M的氢氧化钠溶液，加热至80℃，反应18h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物120mg，产率30％。mp 98-100℃；ESI-MS:513.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.56(s,1H),9.95-9.74(m,1H),8.13-8.08(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.31-6.80(m,2H),4.60(s,2H),3.86(s,1H),3.46-3.36(m,4H).
实施例126：
(R)-1-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-32)的制备，
步骤1、N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-6-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将实施1步骤1制得的4,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(1.5g,4.8mmol)溶于10mLDMSO中，加入7.2mL 1M NaOH溶液，搅拌2min，缓慢滴加6-氯-2-羟基吡啶(930mg,7.2mmol)的DMSO(5mL)，室温反应6h，浓缩后加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物，产率70％。ESI-MS:400.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),10.60(s,1H),8.16-7.92(m,4H),7.59-7.41(m,2H),7.34-7.24(m,1H).
步骤2、将N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-6-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.55mmol)溶于10mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.66mmol)和(R)-3-羟基-吡咯烷(50mg,0.55mmol)，加热至70℃，反应12h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物，产率40％。ESI-MS:475.1[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.91-9.89(m,1H),8.38(s,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.20-7.13(m,2H),4.92(t,J＝12.3Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.58-3.36(m,4H),1.89-1.74(m,2H).
实施例127：
1-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(B-33)的制备，
参考B-32的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-6-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率37％。ESI-MS:489.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),8.38(s,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),4.82(s,1H),4.06-4.01(m,1H),3.36(s,1H),3.11-2.82(m,3H),1.74(s,1H),1.59(s,1H),1.29(s,2H).
实施例128：
(R)-1-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(B-34)的制备，
参考B-32的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-6-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(R)-3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率36％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),8.38(s,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(s,1H),4.22-4.16(m,2H),3.37-2.96(m,3H),1.89(s,1H),1.74(s,1H),1.50-1.38(m,2H).
实施例129：
(S)-1-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-3-醇(B-35)的制备，
参考B-32的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-6-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和(S)-3-羟基哌啶反应制得目标产物，收率39％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),8.28(s,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),4.07-4.02(m,2H),3.83(s,1H),3.11-3.01(m,2H),2.89-2.82(m,3H),1.74(s,1H),1.60(s,1H),1.33-1.26(m,2H).
实施例130：
2-((4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(B-36)的制备，
参考B-32的制备方法，由N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-6-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺和2-氨基-1,3-丙二醇反应制得目标产物，收率43％。ESI-MS:479.1[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.04-9.84(m,2H),8.09(s,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),4.71-4.61(m,2H),4.14-4.12(m,1H),3.57-3.46(m,4H).
实施例131：
(R)-1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氧基)-6-((6-氯吡啶-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(B-37)的制备，
步骤1、N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氯-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺的制备，
将4,6-二氯-N-(6-氯吡啶-2-基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(600mg,2.2mmol)溶于10mLDMSO中，加入3.3mL 1M NaOH溶液，搅拌2min，缓慢滴加间三氟甲基苯酚(530mg,3.3mmol)的DMSO(5mL)，室温反应6h，反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物，产率70％。
步骤2、将N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氯-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)-[1,3,5]三嗪-2-胺(250mg,0.55mmol)溶于10mL四氢呋喃中，依次加入碳酸氢钠(60mg,0.66mmol)和(R)-3-羟基-吡咯烷(50mg,0.55mmol)，加热至70℃，反应12h。反应液加入100mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到目标产物，产率43％。ESI-MS:451.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),8.30(s,1H),8.02(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(s,1H),4.22-3.97(m,2H),3.37-2.97(m,3H),1.89(s,1H),1.74(s,1H),1.50-1.38(m,2H).
实施例132：
药理实验1：化合物对IDH2R140Q的抑制活性测定
IDH2R140Q突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+，因此可以通过检测NADPH的消耗值来评价本发明化合物对IDH2R140Q突变体的抑制活性。阳性药为AG-221。
实验方法：在96孔板中加入含25mM Tris(pH7.4)，150mM NaCl，10mM MgCl2，0.03％BSA的反应缓冲液，再加入浓度梯度的化合物，以及酶反应的底物1mMα-KG和100μMNADPH，最后加入浓度为0.5μg/mL的IDH2R140Q，总体积为200μL。使用Thermo酶标仪在室温下在340nM波长下连续检测NADPH的吸光值变化。根据NADPH的消耗计算孵育不同时间点时化合物对IDH2R140Q的抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件计算IC50值。试验数据见表1。
药理实验2：化合物对IDH2WT的抑制活性测定
野生型IDH2在NADP+辅助作用下，催化异柠檬酸生成α-KG，并伴有NADPH的生成。因此可以通过检测NADPH的增加值来检测化合物对野生型IDH2的抑制活性。阳性药为AG-221。
实验方法：在96孔板中加入含50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，0.03％ BSA的反应缓冲液，再加入浓度梯度的化合物，以及酶反应的底物200μM ICT和200μM NADP，最后加入浓度为0.3μg/mL的IDH2，总体积为200μL。使用Thermo酶标仪在室温下在340nM波长下连续检测NADPH的吸光值变化。根据NADPH的增加值来计算孵育不同时间点时化合物对IDH2活性的抑制，并通过GraphPad Prism 5软件计算IC50值。实验结果见表1。
表1中化合物IC50值的区间范围：A代表1～200nM，B代表200～500nM，C代表500～1000nM，D代表1000nM以上。
表1本发明化合物对IDH2的抑制活性和选择性
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实验结果表明，本发明的化合物在极低浓度下即可有效抑制IDH2R140Q突的活性。A-1、A-9、A-12、A-13、A-80、A-81、B-18等50多个化合物的活性显著优于AG-221。更为难得的是，本发明的化合物对野生型IDH2的活性抑制作用弱，显示出极高的选择性，而且显著优于阳性药AG-221。
药理实验3：化合物对IDH2R140Q突变的TF-1细胞2-HG抑制活性测定
使用携带IDH2R140Q突变的TF-1细胞进行评价化合物对肿瘤细胞内2-HG的抑制活性。细胞内2-HG的含量使用LC-MS/MS进行检测。阳性对照药为AG-221。
实验方法：TF-1_IDH2R140Q细胞以5×104/mL密度接种于12孔板内，与待测化合物浓度梯度孵育72小时，收集细胞。将细胞沉淀物悬浮于100μL的80％甲醇水溶液中，13000rpm离心10min在4℃环境下除去沉淀，储存于-80℃冰箱。进样前，再次13000rmp离心10min，转移上清液(约100μL)至液相内插管内，待进样。标准品采用D-2-羟基戊二酸二钠盐(Sigma-Aldrich#H8378)，浓度设为13.6ng/mL,68ng/mL,340ng/mL,1.70μg/mL,8.48μg/mL,42.4μg/mL。测试仪器为Q ExactiveTM Plus-OrbitrapTM MS,Thermo Scientific台式四极杆-轨道阱高分辨质谱仪。色谱柱为WaterTM ACQUITYTM UPLC HSS-T3-1.8μm,21mm×100mm,Part No186003539，流动相为甲酸水溶液(色谱纯)；Phase B：乙腈(色谱纯)。通过GraphPad Prism5软件计算IC50值。本发明部分化合物对TF-1_IDH2R140Q细胞内2-HG水平的抑制活性见表3。
表3本发明化合物对IDH2R140Q TF-1细胞2-HG的抑制活性
化合物编号 IC50(nM)
A-1 141.2
A-6 57.48
A-8 9.92
A-10 18.42
A-15 14.03
A-27 21.22
A-38 81.9
A-65 76.14
A-73 13.62
A-81 35.60
B-19 18.26
B-33 33.52
B-34 15.75
B-35 42.11
AG-221 25.0
实验结果表明，本发明化合物在nM浓度下可有效抑制TF-1_IDH2R140Q细胞的2-HG水平，而且部分化合物的活性明显优于阳性药AG-221。
药理实验4：化合物对IDH2R140Q突变的TF-1细胞增殖和分化的影响
(a)不同TF-1细胞株对GM-CSF的依赖作用：首先将TF-1_IDH2WT、TF-1_IDH2R140Q细胞在完整培养基中培养，在测定增殖能力之前去除培养基中的GM-CSF，培养3天，用MTT法检TF-1_IDH2WT和TF-1_IDH2R140Q的增殖能力，判断转染细胞株对GM-CSF的依赖性变化。
(b)化合物对细胞增殖的影响：将TF-1_IDH2WT和TF-1_IDH2R140Q细胞分别与一定浓度的化合物共孵育7天，MTT法测定化合物存在和不存在时两种细胞增殖能力的变化。
(c)化合物对细胞分化的影响：将TF-1_IDH2WT和TF-1_IDH2R140Q细胞分别与一定浓度的化合物共孵育7天，去掉培养基中的GM-CSF，加入促红细胞生成素(EPO)诱导细胞分化7天，离心收集细胞，PBS清洗，观察并拍照细胞血红素生成的颜色变化作为细胞分化的指标。
测试结果表明，受试化合物A-13、A-23、A-38、A-72、A-81、B-19和B-34等能显著抑制GM-CSF非依赖的TF-1_IDH2R140Q细胞的增殖，并且能明显诱导TF-1_IDH2R140Q细胞的重新分化。
采用与上述相同的方法，本发明还检测了部分化合物对其它携带IDH2R140Q突变的人源性肿瘤细胞株的增殖抑制活性，其中包括结肠癌HCT116细胞和恶性胶质瘤U87细胞。结果表明，化合物A-13、A-23、A-38、A-72、A-81、B-19和B-34对HCT116_IDH2R140Q和U87_IDH2R140Q细胞增殖均具有抑制作用。
药理实验5：化合物体外肝微粒体代谢稳定性测试
采用肝微粒体实验评价本发明部分化合物的体外代谢稳定性。代谢稳定性通过底物消除法分析化合物的剩余底物浓度水平随时间的变化，计算体外消除半衰期(T1/2)。受试化合物与人源性和鼠源性肝微粒体孵育，体系总体积为100μL。加入10μL化合物(终浓度1μΜ)，50μL肝微粒体(终浓度0.5mg/mL)，40μLNADPH反应体系。恒温振荡水浴(37℃)中温孵，分别于0、5、10、20、30、60min时，加入300μL终止液(终浓度为100ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈溶液)，终止反应。在整个实验过程中保持试管开放，以保证氧的参与。终止反应后样品于13000×g离心10min(4℃)，取上清液5μL，进行LC-MS/MS分析化合物的剩余量，平行实验3次。实验结果见表4。
表4本发明化合物体外肝微粒体酶代谢稳定性试验数据
实施例133
化合物与IDH2R140Q蛋白的结合模式
为了探究为什么本发明化合物对IDH2R140Q突变体具有强效的抑制活性和极高的选择性，而且显著优于阳性对照药AG-221，我们采用分子对接技术研究了本发明化合物和AG-221与靶蛋白的结合模式。AG-221与IDH2R140Q蛋白的结合模式如图1所示；从图1可以看出，AG-221占据IDH2R140Q的变构位点，而其2位6-三氟甲基吡啶-2-基片段占据变构口袋的底部，整个分子分别与两个亚基中的谷氨酰胺残基Gln316形成氢键相互作用。
接着，我们以本发明的化合物A-8为例进行分子对接实验，其结果如图2所示；从图2可以看出，A-8与IDH2R140Q蛋白的结合模式与AG-221有显著性差异，其结合构象发生了明显的翻转，占据变构口袋底部的片段不是它的2位的3-三氟甲基苯胺片段，而是其4位的3-吡咯烷醇片段；而且，更为重要的是，4位的3-吡咯烷醇片段占据变构口袋底部位置之后，其羟基能与天冬氨酸残基Asp312形成关键的氢键相互作用。除此之外，A-8与IDH2R140Q两个亚基的Gln316也能形成氢键相互作用；由此可见，这种独特的结合模式能很好地解释化合物A-8之所以具有高活性和高选择性的原因。
随后，为了验证化合物A-8独特的结合模式广泛存在于本发明的化合物中，我们进一步挑选活性更好(IC50:18.51nM)和选择性更高(SI>698.8)的A-27进行分子对接实验，其结果如图3所示；从图3可以看出，化合物A-27与IDH2R140Q蛋白的结合模式和A-8的结合模式一致；占据变构口袋底部的片段也不是其2位的3-三氟甲基苯胺片段，而是其4位的氨基二醇片段；与A-8相似的是，A-27的4位氨基二醇片段也能与Asp312形成氢键，但与A-8不同的是，A-27的4位氨基二醇片段上的两个羟基能与两个亚基的Asp312分别形成氢键作用，这也就解释了A-27的抑制活性和选择性都优于A-8的原因。
本发明的化合物对IDH2突变体(mIDH2)活性具有明显的抑制作用，能够有效抑制mIDH2催化α-酮戊二酸生成2-羟基戊二酸的过程，可以用于预防和/或治疗IDH2突变所引起的包括癌症在内的各种相关疾病。

Claims (7)

1.一种杂环类IDH突变体抑制剂，其特征在于，选自以下任一化合物：
2.一种药物组合物，其特征在于，由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分为如权利要求1所述的杂环类IDH突变体抑制剂；所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
3.如权利要求1所述的杂环类IDH突变体抑制剂或权利要求2所述的药物组合物在制备IDH2突变体抑制剂药物中的应用，所述的IDH2突变体抑制剂药物用于携带IDH2突变的疾病患者。
4.如权利要求1所述的杂环类IDH突变体抑制剂或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗携带IDH2突变的癌症的药物中的用途。
5.如权利要求1所述的杂环类IDH突变体抑制剂或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑瘤、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌、食管癌、白血病、胆管癌、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中的一种或多种；所述的白血病为急性髓性白血病；所述的胆管癌为肝内胆管癌；所述的脑瘤为原发性胶质瘤或继发性胶质瘤。
7.根据权利要求4或6所述的用途，其特征在于，所述的杂环类IDH突变体抑制剂或药物组合物联用一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗剂或放射治疗剂；所述的化疗剂为烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述的靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述的免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述的免疫检查点激动剂为STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
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