SA516370386B1 - مركبات n,6-بيس (أريل أو أريل غير متجانسة)-1, 3 ,5-ترايازين-2 ,4- داي أمين كمثبطات طافرات idh2 لعلاج السرطان - Google Patents

مركبات n,6-بيس (أريل أو أريل غير متجانسة)-1, 3 ,5-ترايازين-2 ,4- داي أمين كمثبطات طافرات idh2 لعلاج السرطان Download PDF

Info

Publication number
SA516370386B1
SA516370386B1 SA516370386A SA516370386A SA516370386B1 SA 516370386 B1 SA516370386 B1 SA 516370386B1 SA 516370386 A SA516370386 A SA 516370386A SA 516370386 A SA516370386 A SA 516370386A SA 516370386 B1 SA516370386 B1 SA 516370386B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
pyridine
pod
compound
ring
Prior art date
Application number
SA516370386A
Other languages
English (en)
Inventor
ترافينز جيرمي
اوتلي لوك
Original Assignee
اجيوس فارماسوتيكالز، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اجيوس فارماسوتيكالز، انك. filed Critical اجيوس فارماسوتيكالز، انك.
Publication of SA516370386B1 publication Critical patent/SA516370386B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتقديم مركبات لها الصيغة (II) : (II). حيث: الحلقة A والحلقة B تكون كل منها أريل aryl أو أريل غير متجانسة heteroaryl بها استبدال اختيارياً بـ 5-6 ذرة أحادية الحلقة. وتكون المركبات مثبطات طافرات أيزو سترات ديهيدروجيناز 2 isocitrate dehydrogenase (IDH2) مفيدة لعلاج السرطان treating cancer .

Description

١ ‏أمين كمثبطات‎ amt, Yolo, ¥ ,١-)ةسناجتم ‏(أريل أو أريل غير‎ omer TN ‏مركبات‎ ‏طافرات 10112 لعلاج السرطان‎
N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1 ,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع تحفز مركبات أيزو سترات ديهيدروجيناز ‎(IDHs) 150010816 dehydrogenases‏ إزالة مؤكسدة ‎oxidative‏ للمعالجة بالكربوكسيل ‎decarboxylation‏ لأيزو سترات ‎isocitrate‏ إلى 7-أوكسو جلوتارات ‎2-oxoglutarate‏ (أي « ألفا-كيتو جلوتارات ‎.(ketoglutarate‏ تنتمي © هذه الإنزيمات إلى اثنتين من الفئات الفرعية المتميزة + إحداهما تستخدم ‎(F)NAD‏ با عتباره مستقبل الإلكترون ‎electron‏ والأخرى 8800(+). تم ذكر خمسة مركبات أيزو سترات ديهيدروجيناز ‎isocitrate dehydrogenases‏ : ثلاثة لالظلا (+)-معتمدة على مركبات أيزو سترات ديهيدروجيناز + التي تحدد موقعها المصفوفة ‎THAN‏ واثنين من مركبات أيزو سترات ديهيدروجيناز المعتمدة على 805لا(+), أحدهما ‎(58h‏ والآخر في الغالب متعلق بالعصارة ‎٠‏ - الخلوية. ويكون كل نظير إنزيمي معتمد على = ‎NADP(+)‏ بمثابة دايمر متجانس ‎homodimer‏ ‏يُعرف ‎IDH2‏ (أيزو سترات ديهيدروجيناز ‎(Copia (NADP+) ١‏ كذلك باسم ‎JIDP ١1011‏ ‎ICD-M ¢IDPM ;IDHM‏ : أو ‎.mNADP-IDH‏ يكون البروتين المشفر بواسطة هذا الجين أيزو سترات ديهيدروجيناز المعتمدة على ‎NADP(+)‏ الموجودة في ‎LAN‏ وتلعب دوراً في الاسْتفلابْ ‎LEA‏ وإنتاج الطاقة. يمكن أن يرتبط هذا البروتين أو يتفاعل على نحو وثيق مع ‎VO‏ معقد ديهيدروجيناز بيروفات ‎pyruvate dehydrogenase complex‏ . يشفر جين ‎IDH2‏ ‏البشري بروتين يبلغ 57؛ حمض أميني ‎camino acid‏ يمكن إيجاد متواليات النيوكليوتيد ‎nucleotide‏ والحمض الأميني ‎amino acid‏ ل ‎IDH2‏ في صورة مدخلات ‎GenBank‏ ‎NP_002159.2 5 NM_002168.2‏ .على التوالي. كما يتم وصف ‎Alisa‏ النيوكليوتيد والحمض الأميني لذ ‎١0112‏ البشري في, على سبيل ‎Huh et al., Submitted (Jbl‏ ا
لاد «MGC Project Team ‏ر‎ tEMBL /GenBank/DDBJ ‏إلى قراعد بيانات‎ (NOV-1992) .Genome Res. 14:2121-2127(2004) يحفز ‎IDH2‏ غير المطفر ¢ على سبيل المثال؛ من النوع البري, 10112 إزالة 320850 للمعالجة بالكربوكسيل بأيزو سترات إلى ‎ssa‏ جلوتارات ‎ketoglutarate‏ (46ا-0) وبالتالي يختزل ده ‎NAD+ (NADP+)‏ إلى ‎(NADPH) NADH‏ على سبيل ‎(JE)‏ في التفاعل الأمامي:
NAD+ (NADP+)— a-KG + 002 + NADH (NADPH) + + Isocitrate ‏أيزو سترات‎ . H+ لقد تبين أنه يترتب على طفرات من 10112 موجودة في ‎WIA‏ سرطان معينة قدرة جديدة للإنزيم على تحفيز اختزال ‎aso‏ جلوتارات المعتمد على ‎NADPH‏ إلى +ا(-)-7-هيدروكسي ‎٠‏ جلوتارات ‎hydroxyglutarate‏ (1167). لا يتم تشكيل 167 بواسطة ‎١10112‏ من النوع البري. يعتقد أن إنتاج ‎HGY‏ يساهم في تكوين وانتشار تدريجي للسرطان ‎(Dang, L et al, Nature‏ .2009, 462:739-44( لذلك فإن تثبيط ‎IDH2‏ المطفر ونشاطه الجديد ‎Jia‏ معالجة علاجية محتملة للسرطان. وبناء عليه؛ هناك ‎dala‏ متواصلة لمثبطات طافرات 10112 لها نشاط جديد لهيدروكسيل ألفا ‎.alpha hydroxyl ٠١‏ الوصف العام للاختراع يتم في الطلب الحالي وصف مركبات لها الصيغة البنائية ا © أو ملح أو هيدرات ‎hydrate‏ منها مقبولة صيدلانياً:
LJ
NN,
H (0. ‏بالا‎
— ¢ — حيث: تمثل الحلقة ‎A‏ أريل أحادية الحلقة ‎monocyclic aryl‏ بها استبدال اختيارياً ب 1-8 ذرة أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ ؛ و الحلقة 8 تمثل أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختيارياً بٍ 1-5 ذرةٍ أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة ¢ حيث: أ. ليس كل من الحلقة ‎A‏ والحلقة 8 بها استبدال اختيارياً ب 7 ذرات بأريل أحادية الحلقة ؛ ب. عندما تمثل الحلقة ‎A‏ بريديل ليس بها استبدال ؛ حينئذ الحلقة 8 لا تمثل فينيل بها استبدال اختيارياً بواحدة إلى ثلاث مجموعات منتقاة على حدة من ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ ؛ +- بيوتيل ‎butyl‏ -] ؛ ميثوكسي ‎;CF3,,SH Br ,Cl ,CH(OH)CH3 « methoxy‏ ‎٠‏ ج. عندما تمثل الحلقة ‎A‏ أريل غير متجانسة بها © ذرات, حينئذ الحلقة 8 لا تمثل فينيل ‎phenyl‏ ‏بها استبدال اختيارياً بها استبدال بواحدة إلى اثنتين من المجموعات المنتقاة على حدى من ‎Cl JF‏ ‎,C(0)OCH , 502603‏ ميتيل ‘ ‎Ja)‏ 3 1-بيوتيل 3 ‎(Ssh‏ 3 إيتوكسي ‎,ethoxy‏ 0 -فينيل ‎5,0H ,CF ,O-phenyl‏ د. ‎Laie‏ تمثل الحلقة ‎VA‏ ,4 -بها استبدال ثنائي ب © -ثيازوليل ‎S—thiazolyl‏ , حينئذ لا تمثل ‎١١‏ الحلقة 8 فينيل بها استبدال: ه. لا يكون المركب: ) 0( 2- ؟ -بيريدينيل = -( 7 -بيريدينيل) = ء أ © -ترايزين -؟ 2 -داي أمين: ‎N-2-pyridinyl-6-(3-pyridinyl)- 1 ,3,5-triazine-2,4-diamine;‏ ‎(Y)‏ = )1 -ميثوكسي -؟-بيريدينيل) -112-(؟ -ميثيل فينيل)-١‏ ,7 ,*-ترايزين-؟ ,4 - ‎gh‏ ‎Yo‏ أمين: ‎6-(6—methoxy-3-pyridinyl)-N2—(4-methylphenyl)-l,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine;‏ ‏بالا
_ Qo _ ‎(Y)‏ 7-(7-ميثوكسي ‎(iar Y=‏ -112-(4 -ميثيل فينيل)-١‏ ,7 ,*-ترايزين -؟ ,4 - داي أمين: ‎6-(2-methoxy-3-pyridinyl)-N2—(4-methylphenyl)-l,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine;‏ ‏© )8( 112-(؟- كلورو فينيل)-7-(7- كلورو -؛ -بيريدينيل)-١ ‎VO‏ ,© -ترايزين ‎Y=‏ ,؛ -داي أمين: ‎N2-(3-chlorophenyl)-6—(2-chloro—4-pyridinyl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine;‏ ‏)0( 4[1-7 -41 - أمينو -7-[(؟- كلورو فينيل) ‎[sid‏ = ,7 ,© -ترايزين -7-يل]-7- بيريدينيل] أمينو] - ‎١‏ - بروبانول: ‎3-[[4-[4-amino—-6-[(3—chlorophenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]-2- ٠ pyridinyl] amino] - 1 —propanoaol, - ‏-؛ -بيريميدينيل)-١ ,¥ ,© -ترايزين -7-يل] أمينو]-؛‎ Jie Y= T= ‏أمينو‎ - 1-1-١ (7) ‏ميثيل فينيل]-ل/-[4 - كلورو -؟- ( تراي فلورو ميثيل) فينيل]يوريا:‎
N-[3~-[[4-amino-6—(2-methyl-4-pyrimidinyl)-I,3, 5-triazin-2-ylJamino]-4- ‎methylphenyl]-N'-[4-chloro-3~(trifluoromethyl)phenyl]-urea; ٠ ‏مين‎ i, '¢, ¢—[oanlyo, Y, Voge Y= ‏-داي فينيل‎ 4 ,N4 (V)
N4,N4'-diphenyl-[2,2'-bi-|,3,5-triazine]-4,4,,6,6,—tetramine; ‏,؟ -داي أمين؛ أو‎ Yolo, 7, ١-لينيف ‏-بيريدينداييل)بيس[!1-‎ ٠١ 7(- 105 (A) 6,6'-(2,6-pyridinediyl)bis[N-phenyl-I,3,5-triazine-2,4-diamine ‎٠‏ )4( 7-105 ,7 -بيرازينيداييل)بيس[ل1- فينيل-١‏ ¥ ,5# -ترايزين -7 ,4 -داي أمين. ‎6,6'-(2,3-pyrazinediyl)bis[N-phenyl-l,3,5-triazine-2,4—-diamine‏ ‎avy
— أ — ‎Lady‏ مركب الصيغة ‎١‏ أو اا أو طبقاً لما تم وصفه في أي من النماذج في الطلب الحالي ‎IDH2‏ ‏الطافر, لاسيما ‎١10112‏ الطافر الذي يتسم بنشاط جديد لهيدروكسيل ألفا ‎SUX alpha hydroxyl‏ يتم في الطلب الحالي وصف تركيبات صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة ا وطرق استخدام مثل هذه التركيبات لعلاج أنواع السرطان التي تتميز بوجود ‎IDH2‏ طافر. © الوصف التفصيلىي:
ليس المقصود من تفاصيل البنية وترتيب المكونات المذكورة في الوصف التالي أو الموضحة في الأشكال أن تكون مقيدة. ويتم إدراج النماذج الأخرى والطرق المختلفة لتطبيق الاختراع على نحو صريح. وكذلك؛ المقصود من العبارات والمصطلحات المستخدمة في الطلب الحالي أن تكون لغرض الوصف ولا ينبغي اعتبارها مقيدة. يقصد من استخدام "إدراج؛ ” يشتمل" أو 'ينطوي على"
‎٠‏ أو 'يحتوي" أو "'يتضمن" والصور المتنوعة منها في الطلب؛ أن تضم التعبيرات المدرجة بعد ذلك ومكافئاتها ‎Sad‏ عن المواد الإضافية. التعريفات : التعبير "هالو ‎halo‏ " أو " هالوجين ‎"halogen‏ يشير إلى أي شق من فلور ‎«fluorine‏ ‎chlorine‏ « بروم ‎bromine‏ أو يود ‎.iodine‏
‎saturated or ‏يشير إلى سلسلة هيدروكربون مشبعة أو غير مشبعة‎ "alkyl ‏التعبير "ألكيل‎ ١
‎straight ‏تماماً يمكن أن تكون سلسلة مستقيمة‎ unsaturated hydrocarbon chain .carbon atoms ‏؛ تحتوي على عدد مبين من ذرات الكربون‎ branched ‏أو متفرعة‎ chain ‏أن يكون بها ما‎ ofa ‏إلى أن المجموعة‎ 61- C12 alkyl ‏يشير التعبير‎ JE ‏على سبيل‎ ‏ذرة كربون (شاملاً العدد المنحصر بينها) فيها.‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏يتراوح من‎
‎٠‏ التعبير "هالو ألكيل ‎"haloalkyl‏ يشير إلى ألكيل يتم ‎led‏ استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين 810015 ‎hydrogen‏ بهالو ؛ وتتضمن شقوق ألكيل التي تم فيها استبدال جميع ذرات الهيدروجين بهالو (على سبيل المثال ؛ بيرفلورو ألكيل ا/0اا06831110302). التعبيرات ” أريل ألكيل ‎"arylalkyl‏ أو "أرالكيل ‎aralkyl‏ تشير إلى شق ألكيل الذي يتم فيه استبدال ذرة هيدروجين ألكيل بمجموعة أريل. تتضمن أرالكيل المجموعات التي تم فيها استبدال أكثر من ذرة هيدروجين
‏ا
VE
‏أو "أرالكيل‎ arylalkyl ‏واحدة بمجموعة أريل. تتضمن الأمثلة على مجموعات " أريل ألكيل‎ ‏بروبيل‎ Jud ‏؟-‎ ¢ phenylethyl Ji) ‏؟- فينيل‎ «benzyl ‏بنزيل‎ " aralkyl ‏؛ وتريتيل ال17112. التعبير‎ benzhydryl ‏؛ بنزهيدريل‎ fluorenyl ‏-فلورينيل‎ 4 » phenylpropyl alkynyl Justi" alkenyl Justi ‏يتضمن‎ "alkyl ‏"ألكيل‎ ‎- ‏-0112-؛‎ « JB ‏يشير إلى ألكيل ثنائي التكافو ؛ على سبيل‎ alkylene ‏التعبير " ألكيلين‎ © .~CH2CH(CH3)CH2- ‏و‎ -011201120112- «CH2CH2- ١-١ ‏يشير إلى سلسلة هيدروكربون مستقيمة أو متفرعة تحتوي على‎ " alkenyl ‏التعبير 'ألكنيل‎ ‏ذرة كربون وبها واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة. تتضمن الأمثلة على مجموعات ألكنيل ؛‎ —Y ‏؛‎ butenyl ‏"-بيوتينيل‎ » propenyl ‏بروبينيل‎ callyl ‏ولكن ليس على سبيل الحصر ¢ أليل‎ ‏و ؟-أوكتينيل الا00160. يمكن أن تكون واحدة من ذرات كربون الرابطة‎ hexenyl ‏هكسينيل‎ ٠ ‏المزدوجة اختيارياً نقطة إلحاق مجموعة استبدال ألكنيل.‎ ١-١ ‏يشير إلى سلسلة هيدروكربون مستقيمة أو متفرعة تحتوي على‎ " alkynyl ‏التعبير 'ألكينيل‎ ‏ذرة كربون وبها واحدة أو أكثر من الروابط الثلاثية. تتضمن الأمثلة على مجموعات ألكينيل ؛ ولكن‎ ‏؛ .و 7-هكسينيل‎ propargyl ‏بروبارجيل‎ « ethynyl Jody) ‏ليس على سبيل الحصر ؛‎ ‏الا0لا*«. يمكن أن تكون واحدة من ذرات كربون الرابطة الثلاثية اختيارياً نقطة إلحاق مجموعة‎ ١٠ ‏ألكينيل.‎ asd ‏يشير إلى شق -©0-ألكيل الا»ال--0-. التعبير "هالو ألكوكسي‎ "alkoxy ‏ألكوكسي‎ jal ‏يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين‎ alkoxy ‏يشير إلى ألكوكسي‎ " haloalkoxy ‏التي تم فيها استبدال جميع ذرات الهيدروجين‎ alkoxy moieties ‏بهالو, وتتضمن شقوق ألكوكسي‎ .(perfluoroalkoxy ‏بيرفلورو ألكوكسي‎ JE ‏سبيل‎ Je) ‏بهالو‎ Ye ‏ما لم يتم تحديد خلاف ذلك, التعبير " أريل الا8 ”" يشير إلى نظام حلقة هيدروكربون أحادي الحلقة‎ tricyclic hydrocarbon ‏أو ثلاثي الحلقة عطري‎ « bicyclic ‏أو ثنائي الحلقة‎ « monocyclic ‏؛ نافثيل‎ phenyl ‏تكمن في فينيل‎ aryl moieties ‏الأمثلة على شقوق أريل‎ LJ ring ‏وأنثراسنتيل الا801738080. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك, يمكن أن يكون هناك‎ « naphthyl ‏ا‎
A= ‏استبدال بأية ذرة حلقة في أريل بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. التعبير "أريل أحادية‎ ‏يعني نظام حلقة هيدروكربون أحادي الحلقة عطري بالكامل, به‎ ” monocyclic aryl ‏الحلقة‎ ‏استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي لا يمكن أن تشكل حلقة مدمجة‎ ‏ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة.‎
0 التعبير "كربو سيكليل ‎carbocyclyl‏ ” يشير إلى نظام حلقة هيدروكربون أحادي الحلقة؛ أو ثنائي ‎dal‏ أو ثلاثي الحلقة غير عطري 000-80000810. تتضمن مجموعات الكربو سيكليل ‎Carbocyclyl‏ نظم ‎Lele dane dala‏ (على سبيل المثال ¢ مجموعات سيكلو ألكيل ‎cycloalkyls‏ ( ؛ ونظم حلقة مشبعة جزئياً. التعبير ” سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ” وفقاً لاستخدامه في الطلب الحالي يتضمن مجموعات
١١ ‏هيدروكربون حلقية مشبعة؛ ثنائية الحلقة؛ أو ثلاثية الحلقة؛ أو متعددة الحلقة بها من ؟ إلى‎ ٠ ‏ذرة كربون. يمكن أن يكون بأية ذرة حلقة استبدال (على سبيل المثال, بواحدة أو أكثر من‎ ‏مجموعات الاستبدال). تتضمن الأمثلة على سيكلو شقوق ألكيل؛ ولكن ليس على سبيل الحصر,‎ ‏ميثيل سيكلو هكسيل‎ + cyclohexyl ‏؛ سيكلو هكسيل‎ cyclopropyl ‏سيكلو بروبيل‎ « .norbornyl ‏و نوربورنيل‎ » adamantyl ‏أدامنتيل‎ « methylcyclohexyl
5 .ما لم يتم تحديد خلاف ذلك, التعبير "أريل غير متجانسة " يشير إلى نظام حلقة عطري تماماً به ‎<٠‏ ذرات أحادي الحلقة, ‎١-8‏ ذرة ثنائي الحلقة, أو ‎١42-١١‏ ذرةٍ ثلاثي الحلقة به ‎T=)‏ ذرات غير متجانسة إذا كان أحادي الحلقة ؛ ‎6-١‏ ذرات غير متجانسة إذا كان ثنائي الحلقة ؛ أو )= ذرات غير متجانسة إذا كان ثلاثي الحلقة, بحيث تكون الذرات غير المتجانسة المذكورة منتقاة من ‎JN ,0‏ 5 (أو صور مؤكسدة مثل ‎S(O) N+-0"‏ و5)0(2). التعبير "أريل غير متجانسة
‎٠‏ أحادية ‎EL)‏ يعني نظام حلقة أحادي الحلقة عطري تماماً به ‎3-١‏ ذرات غير متجانسة ؛ به استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي لا يمكن أن تشكل حلقة مدمجة ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة. التعبير "سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ " يشير إلى نظام حلقة غير عطري, به ؟"-١٠‏ ذرة أحادي الحلقة, ‎١7-8‏ ذرةٍ ثنائي الحلقة, أو ‎١4-١١‏ ذرةٍ ثلاثي الحلقة به ١-؟‏ ذرات غير
‏ا
متجانسة إذا كان أحادي الحلقة ؛ ‎1-١‏ ذرات غير متجانسة إذا كان ثنائي الحلقة » أو ‎4-١‏ ذرات غير متجانسة إذا كان ثلاثي الحلقة, بحيث تكون الذرات غير المتجانسة المذكورة منتقاة من اكسجين ‎Oxygen‏ (0)؛ نيتروجين ‎¢(N) nitrogen‏ او كبريت ‎(S) sulfur‏ (أو صور مؤكسدة ‎ie‏ '0-+ل» ‎S(O)‏ و5)0(2). يمكن أن تكون الذرة غير المتجانسة اختيارياً نقطة إلحاق © مجموعة استبدال سيكليل غير متجانسة. تتضمن ‎ABS‏ على سيكليل غير متجانسة, ولكن ليس على سبيل الحصر ») تتثرا هيدروفيوراتيل ‎Iii +» tetrahydrofuranyl‏ هيدروبيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ ؛ ببريدينيل ‎ piperidinyl‏ + مورفولينو ‎morpholino‏ ؛ بيرولينيل ‎pyrrolinyl‏ » بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ¢ و بيروليدينيل الا1010ا7/770ا0. تتضمن مجموعات سيكليل غير متجانسة نظم حلقة مشبعة تماماً + ونظم حلقة مشبعة جزئياً. يتم اعتبار نظم الحلقة ثنائية الحلقة وثلاثية الحلقة التي تضم واحدة أو أكثر من ذرات غير متجانسة وكل من الحلقات العطرية وغير العطرية سيكليل غير متجانسة أو مجموعات أريل غير متجانسة. يتم دمج نظم الحلقة ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة حيثما تعتبر أريل أو أريل غير متجانسة في كربو سيكليل ‎carbocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانسة ونقطة الإلحاق من نظام الحلقة إلى باقي الجزيء من خلال حلقة عطرية متمثلة في مجموعات أريل أو أريل غير متجانسة, على ‎٠‏ التوالي نظم الحلقة ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة حيثما يتم دمج أريل أو أريل غير متجانسة في كربو سيكليل أو سيكليل غير متجانسة ونقطة الإلحاق من نظام الحلقة إلى باقي الجزيء تكون من خلال الحلقة غير العطرية يتم اعتبارها كربو سيكليل (على سبيل المثال © سيكلو ألكيل) أو مجموعات سيكليل غير متجانسة ؛ على التوالي. أريل +أريل غير متجانسة ؛ كربو سيكليل (بما في ذلك سيكلو ألكيل), ومجموعات سيكليل غير ‎Yo‏ متجانسة, إما بمفردها أو كجزء من مجموعة (على سبيل المثال » جزء الأريل من مجموعة أرالكيل) + يكون بها استبدال اختيارياً عند واحدة أو أكثر من الذرات القابلة للاستبدال ب, ما لم يتم تحديد خلاف ذلك, مجموعات الاستبدال المنتقاة على حدة من: هالو و ‎—C=N, 01-04 alkyl, =0, -ORb, -ORb', -545, -SRb', -)01-04 alkyl)-‏ ‎N(Rb)(Rb), —(C1-C4 alkyl)-N(Rb)(Rb"), —N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb ), -0-‏ ‎(Ci-C4 alkyl)-N(Rb)(Rb), -0—-(CrC4 | +٠‏ ‎Tevy‏
‎-١ «=‏ ‎alkyl)-N(Rb)(Rb"), —(d-C4 alkyl)-0—(Ci-C4 alkyl)-N(Rb)(Rb), —(d-C4‏ ‎alkyl)-0-(Ci-C4‏ ‎alkyl)-N(Rb)(Rb'"), -C(0)-N(Rb)(Rb), —(d—C4 alkyl) -C(0)-N(Rb)(Rb), -(C‏ ‎C4‏ ‎-C(0)(Ci-C4 alkyl), -C(O)Rb', — ©‏ م ‎alkyl)-C(0)-N(Rb)(Rb"), -ORb',‏ ‎C(0)N(Rb")(Rb),‏ ‎-N(Rb)C(0)(Rb), -N(Rb)C(0)(Rb"), —-N(Rb)S02(Rb), —S02N(Rb)(Rb), -‏ ‎N(Rb)S02(Rb"),‏ و ‎=S02N(RbB)(Rb ١‏ حيث يكون بأية مجموعة ألكيل استبدال اختيارياً كذلك بواحدة أو أكثر ‎٠‏ من : ‎—(Q-C4 alkyl), -) C4 fluoroalkyl), - 011, -0-)0 C4 alkyl),‏ ‎=0—(C C4 fluoroalkyl), halo, - 2‏ . يتم انتقاء كل ‎35m Rb‏ مستقلة من هيدروجين؛ 5 ‎C1-C4 alkyl‏ ¢ يتم أخذ اثنين من ‎Robs‏ ‎la‏ إلى جانب ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ترتبطان بها لتشكيل سيكليل غير متجانسة ‎V0‏ بها من ؛ إلى ‎A‏ ذرات تشتمل اختيارياً على ذرة واحدة غير متجانسة إضافية منتقاة من لا 5؛ و0؛و يتم انتقاء كل ‎RD"‏ بصورة مستقلة من ‎C3-C7‏ كربوسيكليل الاا081500©7/0 ؛ فينيل + أريل غير متجانسة ؛ وسيكليل غير متجانسة, حيث يكون واحد أو أكثر من المواضع القابلة للاستبدال على فينيل, سيكلو ألكيل ؛ أريل غير ‎dilate‏ أو مجموعة استبدال حلقة غير متجانسة بها استبدال ‎YL‏ اختياري ‎GX‏ بواحدة أو أكثر من : ‎—(Q-C4 alkyl), -)0 C4 fluoroalkyl), -OH, -0-)0 C4 alkyl), -0-)0 C4‏ ‎—-NH(CrC4 alkyl), fluoroalkyl), halo, -NH2,‏ او ‎—N(C C4 alkyl)2‏ ‎avy‏
-١١- ‏بمفردها أو كجزء من مجموعة؛ بها استبدال اختيارياً‎ UW ‏تكون مجموعات سيكليل غير متجانسة؛‎ ‏؛ أو‎ C1-C4 alkyl « 0x0 ‏على واحدة أو أكثر من أية 30 نيتروجين قابلة للاستبدال بأوكسو‎ fluoro ‏بها استبدال بفلورو‎ C1-C4 alkyl ‏بمجموعة أخرى.‎ hydrogen atom ‏التعبير "بها استبدال” يشير إلى استبدال 30 هيدروجين‎ 9670 ,%) + ‏وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي, التعبير 'مستويات مرتفعة من 2116" يعني‎ ‏أو أكثر 5 حينئذ يكون موجود في خاضع‎ 96866 96758 961١ 9075 960 , ‏يمكن أن تشير إلى مقدار من‎ "2HG ‏التعبير "'مستويات مرتفعة من‎ IDH2 ‏لا تحمل أليل طافر‎ ‏يشتمل على ورم © أو‎ organ ‏أو داخل عضو‎ «tumor ‏داخل ورم‎ «cell ‏داخل خلية‎ 6 bodily fluid ‏داخل مائع الجسم‎ amniotic ‏الأمينوسي المحيط بالجنين‎ Bll ‏يتضمن التعبير 'مائع الجسم" واحد أو أكثر من‎ ٠ ‏سبيل المثال‎ Je) ‏ء_الدم‎ 80016015 humour ‏السائل الخلطي المائي‎ fluid surrounding
Cerebrospinal ‏؛ السائل المخي الشوكي‎ serum ‏المصل‎ ¢ (blood plasma ‏؛+ بلازما الدم‎ ‏؛ قذف‎ Cowper's fluid ‏؛ سائل كوبر‎ chyme ‏الكيموس‎ ¢ cerumen ‏؛ مادة شمعية‎ fluid , lymph ‏نسيج لمفاوي‎ «interstitial fluid ‏الخلالي‎ Bld ‏؛‎ female ejaculate ‏الإناث‎ ‎nasal ‏(على سبيل المثال, رشح الأنف‎ mucus ‏المخاط‎ , breast milk ‏حليب الرضاعة‎ ١ saliva ‏اللعابية‎ « pus ‏صديد‎ «pleural fluid ‏؛ السائل الجنبي‎ (phlegm ‏أو البلغم‎ drainage ‏؛‎ tears ‏؛ الدموع‎ sweat ‏؛ والعرق‎ serum ‏؛ مصل‎ semen ‏؛ السائل المنوي‎ sebum ‏؛ الزهم‎ vomit ‏أو القيء‎ » vaginal secretion ‏مهبلي‎ Jbl ‏؛‎ urine ‏البول‎ ‏وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي, التعبيرات 'يثبط' أو "يقي" يتضمن كل من التثبيط والوقاية‎ ‏الكلي والجزئي. يمكن أن يقوم المثبط بصورة تامة أو بصورة جزئية بتثبيط الهدف المقصود.‎ ٠ ‏حجز؛ أو تثبيت تطور أو تقدم تدريجي‎ (Jali ‏التعبير 'يعالج” يعني تخفيض؛ إخماد؛ تخفيف؛‎ / ‏يقلل من شدة المرض‎ (cancer ‏(على سبيل المثال؛ السرطان‎ disorder ‏لمرض / اضطراب‎ ‏الاضطراب (على سبيل المثال؛ سرطان) أو تحسين الأعراض المصاحبة للمرض / الاضطراب‎ ‏السرطان).‎ JB ‏(على سبيل‎ ‏ا‎
_— \ \ _ وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي, يشير مقدار من مركب فعال لعلاج اضطراب, أو 'كمية فعالة علاجياً” إلى مقدار من المركب الذي يكون فعالاً ‏ عند إعطاء جرعة مفردة أو متعددة إلى خاضع, في علاج خلية ؛ أو في الإبراء 6 أو تخفيف + أو توهين أو تحسين حالة خاضع مصاب باضطراب فيما وراء ما هو متوقع في عدم وجود مثل هذا العلاج. وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي, يقصد بالتعبير ”"خاضع” أن يتضمن الكائنات البشرية
وغير البشرية. يتضمن تعبير الخاضعين التمثيلي من البشر مريض من البشر (يشار إليه باسم مريض) يعاني من اضطراب, على سبيل المثال + اضطراب موصوف في الطلب الحالي أو خاضع طبيعي. التعبير 'كائنات غير بشرية" وفقاً لأحد جوانب الاختراع يتضمن جميع الفقاريات, على سبيل ‎JE‏ غير الثدييات (مثل الدجاج ؛_البرمائيات + الزواحف) والثدييات, مثل
‎٠‏ الرئيسيات غير البشرية ؛ الكائنات المستأنسة و/ المفيدة ‎del)‏ على سبيل ‎(JB‏ الأغنام؛ الكلب » القطء والبقرء والخنزير وما إلى ذلك. المركبات يتم تقديم مركب له الصيغة البنائية ا, أو ملح أو هيدرات ‎hydrate‏ منه مقبولة صيدلانياً:
‏ل ‎Pe‏ :
‎NTN” TNH ‏حيث:‎ ¢ H 0
‏حيث: ‏تمثل الحلقة ‎A‏ أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختيارياً ب 1-5 ذرةٍ أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ و الحلقة 8 تمثل أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختيارياً بٍ 1-5 ذرةٍ أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة: حيث:
‏بل
أ. ليس كل من الحلقة ‎A‏ والحلقة 8 بها استبدال اختيارياً ب 71 ذرات بأريل أحادية الحلقة: ب. عندما ‎Bd‏ الحلقة ‎A‏ بريديل ليس بها استبدال, حينئذ الحلقة 8 لا تمثل فينيل بها استبدال اختيارياً بها استبدال بواحدة إلى ثلاث مجموعات منتقاة على حدة من ميثيل » إيثيل © +- بيوتيل ؛ ميثوؤكسي « ‎,CF3 SH, Br «Cl ,CHOH)CH3‏ © ج. عندما تمثل الحلقة ‎A‏ أريل غير متجانسة بها © ذرات, حينئذ الحلقة 8 لا تمثل فينيل بها استبدال اختيارياً بها استبدال بواحدة إلى اثنتين من المجموعات المنتقاة على حدى من ‎CLF‏ ‎C(0)OCH ,S02CH‏ 3 ميثيل 3 ‎Ja)‏ 3 1-بيوتيل 3 ميتوكسي, إيتوكسي , 0 -فينيل « ‎CF‏ ‎;NO2 5; «OH‏ د. عندما تمثل الحلقة ‎co YA‏ -به استبدال ثنائي ب © -ثيازوليل, حينئذ الحلقة 8 لا ‎Jia‏ فينيل ‎Ye‏ بها استبدال: ه. لا يكون المركب: ) 0( 2- ؟ -بيريدينيل = -( 7 -بيريدينيل) = ء أ © -ترايزين -؟ 2 -داي أمين: ‎iV'=2-pyiidinyl-6—f 3—pyridmyi)- 1 ,3,5-triazine-2,4-diamine;‏ (7) -(1 -ميثوكسي -؟-بيريدينيل) -112-(؟ -ميثيل فينيل)-١‏ ,7 ,#-ترايزين -؟ ,4 - داي ‎٠‏ أمين: -3,5-1182106-2,4,ا ‎6-(6—-methoxy-3-pyridinyl)-N2-(4-methylphenyl)-‏ ‎diamine;‏ ‎(YF)‏ 7-(7-ميثوكسي -؟-بيريدينيل) -112-(؟ -ميثيل فينيل)-١‏ ,7 ‎Youle,‏ ,4 - داي أمين: ‎٠‏ -3,5-018206-2,4,ا ‎6-(2-methoxy-3-pyridinyl)-N2-(4-methylphenyl)-‏ ‎diamine;‏ ‏بالا
(؟) 112-(- كلورو فينيل)-7-(7- كلورو -؛ -بيريدينيل)-١‏ ,7 ,© ‎Y= onli‏ ,؛ -داي أمين: ‎N2-(3-chlorophenyl)-6—(2-chloro—4-pyridinyl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine;‏ ‏)0( 4[1-7 -41 - أمينو -7-[(؟- كلورو فينيل) ‎[sid‏ = ,7 ,© -ترايزين -7-يل]-7- بيريدينيل] ‎oo‏ أمينو] - ‎١‏ - بروبانول: ‎3-[[4-[4-amino-6-[(3—chlorophenyl)amino]- ,3,5-triazin—2-yl]-2—‏ ‎pyridinyl] amino] — 1 —propanoaol,‏ ‎—¢]I-V-N (7)‏ أمينو -7-(7-ميثيل-؛ -بيريميدينيل)-١‏ ,© ,0 -ترايزين-7-يل] أمينو]-؛ - ميثيل فينيل]-ل-[4 - كلورو -؟-( تراي فلورو ميثيل) فينيل] ‎Hs‏ ‎N-[3-[[4—-amino-6—(2-methyl-4-pyrimidinyl)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]-4- ٠‏ ‎methylphenyl]-N'-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-urea;‏ ‎ol 'N4 NA )٠(‏ فينيل-[7» ؟'-باي-١‏ ,3 ,0 -ترايزين]-؛ ‎EE, VE,‏ مين: ‎N4,N4'-diphenyl-[2,2'-bi- |,3,5-triazine]-4,4,,6,6,—tetramine;‏ ‎(A)‏ 105 -(7 ,1 -بيريدينداييل)بيس[!1- فينيل-١‏ ,7 ,© -ترايزين-7 ,؟ -داي أمين؛ ‎6,6'-(2,6-pyridinediyl)bis[N-phenyl- |,3,5-triazine-2,4-diamine; \o‏ أو )9( 105 -(7 ,7 -بيرازينيداييل)بيس[ل1- فينيل-١‏ ,7 ,5 -ترايزين -7 ,4 -داي أمين. ‎6,6'-(2,3-pyrazinediyl)bis[N-phenyl-l,3,5-triazine-2,4—-diamine‏ ‏في بعض النماذج, الحلقة تمثل ‎A‏ أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختيارياً ب 7 ذرات. في بعض ‎٠‏ النماذج, تمثل الحلقة 8 أريل غير متجانسة بها استبدال اختيارياً ب 1-5 ذرات. في بعض النماذج, تمثل الحلقة ‎A‏ أريل غير متجانسة بها استبدال اختيارياً ب 76 ذرات. بالا
اج \ — في بعض النماذج ؛ الحلقة ‎A‏ تكون منتقاة من فينيل ‎phenyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ؛ أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ ؛ أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ + بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ » بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ ؛ وثيازوليل ‎thiazolyl‏ ؛ حيث الحلقة ‎A‏ يكون بها استبدال اختيارياً ‎Ley‏ يصل إلى اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة على حدة من هالو ؛ ‎hydroxyalkyl, -NH-S(0)2-(Ci-C4 ©‏ 04 - نت - ‎alkyl, -Ci—C4 haloalkyl,‏ 01-04 - alkyl), -S(0)2NH(Ci-C4 alkyl), - ‏,لان‎ -5)0(2-)01-04 alkyl), 01-04 alkoxy, -NH(Ci-C4 alkyl), -OH, —~OCF3, -CN, -NH2, -C(0)NH2, cyclopropyl ‏بروبيل‎ sus —~C(O)NH(Ci-C4 alkyl), -C(0)-N(C1-C4 alkyl)2,
OH ‏بها استبدال اختيارياً ب‎ ‎A‏ في بعض النماذ ‎z‏ » الحلقة ‎A‏ تكون منتقاة من فينيل بيرازوليل أوكسازوليل أيزوكسازوليل بيريدينيل « بيريميدينيل « بيرازينيل؛ وثيازوليل ؛ حيث يكون بالحلقة ‎A‏ استبدال اختيارياً بما يصل إلى اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة على حدة من هالو ؛ ‎—CrC4 alkyl, - 4 haloalkyl, - 004 hydroxyalkyl, -NH-S(0)2-(Ci-C4‏ ‎alkyl), —S(0)2NH(Ci-C4 alkyl), -CN, -5)0(2-)01-04 alkyl), Ci-C4 alkoxy,‏ ‎.NH2- ‏و‎ -NH(C C4 alkyl), -OH, -CN, ٠ ‘ ‏في بعض النماذج؛ الحلقة 8 تكون منتقاة من فينيل بيرازوليل أوكسازوليل أيزوكسازوليل‎ ‏بيريميدينيل» بيريدازينيل» و بيرازينيل» حيث الحلقة 8 يكون بها استبدال‎ din ‏ثيازوليل»‎ ‎Cla ‏اختيارياً بما يصل إلى اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة على حدة من‎ —-C1-C4 alkyl, - 2-04 alkynyl, - 1-604 haloalkyl, - 1-04 hydroxyalkyl, ‎03-06 cycloalkyl, -)00-02 alkylene)-0-C1-C4 alkyl, -0-(CrC4 ٠٠ alkylene)-C3-C6 cycloalkyl, -NH-S(0)2—(Ci-C4 alkyl), —S(0)2NH(Ci-C4 ‏-5)0(2-(سيكليل غير متجانسة مشبعة)؛‎ « alkyl), —§(0)2-NH-(C3-C6 cycloalkyl) -CN, -§(0)2-(Ci-C4 alkyl), -NH(CrC4 alkyl), -N(C C4 alkyl)2, -OH, -
NH2- ‏غير متجانسة مشبعة؛ و‎ Bis «C(0)—-0-(CrC4 alkyl) ‎avy
-؟١-‏ في نموذج آخر, يكون المركب مركب له الصيغة البنائية ‎Il‏ ‏,© ‎Nr‏ ‎OB:‏ ‎pt NTN FN‏ ‎«(I‏ ‏(اا), أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ حيث: يتم انتقاء الحلقة ‎A‏ من فينيل © بيريميدين -"-يل ‎pyrimidin-2-yl ~~ ©‏ » بيريميدين -؛ -يل ‎pyrimidin—4-yl‏ ؛ بيريميدين -ه -يل ‎pyrimidin—5—‏ ‎«yl‏ أوكسازول-؛ -يل ‎oxazol-4-yl‏ » أيزوكسازول -؟-يل الإ-1508201-3 » ثيازول -؟- يل ‎thiazol-2-yl‏ « بيريدين-؟حيل ال-02/01010-3 « و بيريدين-؟ حيل ‎pyridin—2-yl‏ ¢ حيث يكون بالحلقة ‎A‏ استبدال اختيارياً بواحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة على حدة من ١-بروبينيل ‎propenyl‏ ء - سيكلو بروبيل ‎(OH- cyclopropyl‏ كلورو ‎chloro‏ ؛ ‎٠‏ فورو ‎«CF2CH3- (CH2CH3- (CH3- (CHF2- (CF3- « fluoro‏ - ‎«OH- (CH(OH)CF3~ (CH(OH)CH3- (CH20H- (§(0)2CH3- ¢S(0)CH3‏ ‎«NH2- (CH2NH2- (C(0)-NH2- OCH2CH3- (OCF3- (OCH3-‏ - ‎53N(CH3)2- 5 CN- ¢(NH(CH3‏ يتم انتقاء الحلقة 8 من فينيل» بيريدين-؟-يل؛. بيريدين-؛ -يل» بيريدازين-؛ -يل؛ ‎١‏ أيزوكسازول-؟؛ -يل؛ أيزوكسازول-؟-يل» ثيازول-* -يل» بيريميدين -* -يل وبيرازول-؛ -يل؛ حيث يكون بالحلقة 8' استبدال اختيارياً بواحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة على حدة من هالو ‎;CN-‏ -لا0: ‎C4 alkyl‏ -61 بها استبدال اختيارياً بهالو؛ - (1ا0- ‎—-CN; -OH; C C4 alkyl optionally substituted with halo, CN or‏ ‎$(0)2-Ci-C4 alkyl; -5)0(-01-04 alkyl;‏ ‎-5(0)2-NH-Ci-C4 alkyl; -S(0)2-NH-CH2-CF3; -5(0)2-N(Ci-C4 alkyl)2; ٠‏ ‎-§(0)2-azetidin-I-yl; -0-C1-C4 alkyl; -CH2-0-CH , morpholin—-4-yl,‏ ‎cyclopropyl, cyclopropyl-C1-C4 alkyl,‏ بالا
‎cyclopropyl-Ci-C4 alkoxy, cyclopropyl-CN, -S(0)2-NH-cyclopropyl; -‏ ‎§(0)2-NH-CH2-cyclopropyl; —C(0)-Ci—-C4 alkyl, -C(0)-0-CH3;‏ حيث: أ. لا يكون بكل من الحلقة ‎‘A‏ والحلقة 8' استبدال اختيارياً ب + ذرات بأريل أحادية الحلقة: ب. عندما تكون الحلقة ‎‘A‏ بريديل ليس بها استبدال» حينئذ الحلقة 8' لا تكون فينيل بها استبدال اختيارياً بواحدة إلى ثلاث مجموعات منتقاة على حدة من ‎(Jie‏ إيثيل؛ +- ‎«Jism‏ ميثوكسي؛ ‎(Br (Cl (CH(OH)CH3‏ لاق و053: ج. عندما تكون الحلقة ‎A‏ أريل غير متجانسة بها © ذرات؛ حينئذ لا تكون الحلقة 8' فينيل بها استبدال اختيارياً بواحدة إلى اثنتين من المجموعات المنتقاة على حدى من ‎(Cl (F‏ 5020113؛ 003)._ميثيل؛ ‎«Ji‏ +-بيوتيل» ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ ©- ‎(Jud‏ 053 1ا0؛ و أ 2 د. لا يكون المركب: ‎Y-'N (0 )‏ -بيريدينيل --(؟ -بيريدينيل) = أ © -ترايزين -؟ 3 ‎ght‏ أمين: ‎N'-2-pyridinyl-6—(3-pyridinyl)- 1 ,3,5-triazine-2,4—diamine;‏ ‎ 1(-1 (7)‏ ميثوكسي - ؟ -بيريدينيل) ‎£)-N2—‏ -ميثيل ‎(Jai‏ = فا ‎١‏ ) 5- ترايزين ‎Y—‏ 2 -داي ‎٠‏ أمين: ‎6-(6—-methoxy—3-pyridinyl)-N2-(4-methylphenyl)- 1,3,5- triazine-2,4-‏ ‎diamine;‏ ‏© ) +- (7-ميثوكسي- © -بيريدينيل) -112- )£ ‎Jie‏ فينيل) = ‎«FO‏ #- ترايزين-؟ ؛ 2 -داي أمين: ‎(2-methoxy— 3 —pyridinyl) -N2- (4-methylphenyl) -1,3,5- triazine- ٠‏ -6 ‎2,4—diamine;‏ ‏بالا
(؟) 12-(؟- كلورو فينيل)-7-(7-كلورو -؛ -بيريدينيل)- ‎١٠‏ 7 ؛ #- ترايزين-؟ ؛ 4 -داي أمين: ‎N2-(3-chlorophenyl)-6-(2-chloro—4-pyridinyl)- 1,3,5- triazine-2,4-‏ ‎diamine;‏
‎٠‏ )0( 1-3[ -1[؛- أمينو-7-[(©- كلورو فينيل) أمينو]-١ ‎«Fe‏ #-ترايزين-"- يل] -؟- بيريدينيل] أمينو] - ‎١‏ - بروبانول: ‎3-[[4-[4-amino—6-[(3—-chlorophenyl)amino]-I,3,5-triazin-2—- yl] -2-‏ ‎pyridinyl] amino] - 1 —propanol;‏ ‎—£[]-YN (7)‏ أمينو -7-(7-ميثيل-؛ -بيريميدينيل)-١ ‎«Fo‏ © -ترايزين-7- يل] أمينو] -
‎٠‏ 0 4 ميثيل فينيل] ‎N=‏ [؛ - كلورو -؟ - ( تراي فلورو ميثيل) فينيل] -يوريا: ‎N-[3-[[4—-amino-6—(2-methyl-4—pyrimidinyl)-I,3,5—triazin—2- yl] amino] -‏ ‎4-methylphenyl] -N'- [4-chloro-3 - (trifluoromethyl)phenyl] -urea;‏ ‎(V)‏ 4ل 4 -داي فينيل-[7؛ ‎«Vo ١٠-ياب "١‏ © -ترايزين]-4 ؛ 8 ‎Ue‏ -تترا ‎TO‏ ‎N4,N4'-diphenyl-[2,2'-bi-|,3,5-triazine]-4,4,,6,6,—tetramine;‏
‎١ 3 7-7 3 (A) Yo‏ بيريدينداييل ‎NJ‏ = فينيل ‎«Vo Y=‏ © -ترايزين -؟ 6 6- داي أمين؛ ‎6,6'-(2,6-pyridinediyl)bis[N-phenyl-l,3,5-triazine-2,4— diamine;‏ أو )4( 3 7-7 *-بيرازينيداييل )بيس ‎NJ‏ ~= فينيل ‎«Vo ١-‏ © -ترايزين -؟ 6 6- داي أمين. ‎6,6'-(2,3-pyrazinediyl)bis[N-phenyl-I,3,5-triazine-2,4- diamine.‏
‎: ‏يتم انتقاء الحلقة 8 من‎ ddl ‏في نماذج معينة لها الصيغة‎ ٠
‎avy
-١؟-‎
"- كلورو فينيل ‎chlorophenyl‏ ؛ 7-فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ ؛ 7-ميثوكسي فينيل
‎—Y + methoxyphenyl‏ هيدروكسي فينيل ‎١ hydroxyphenyl‏ 9٠-أميدو‏ فينيل
‎amidophenyl‏ « ؟-ميثيل سلفينيل فينيل ‎methylsulfinylphenyl‏ » ١-ميثيل‏ سلفونيل فينيل
‎١ (7 « methylsulfonylphenyl‏ -ميثانول ‎methanol‏ ( فينيل ‎phenyl‏ ؛ 3٠-ميثان‏ أمين
‏© فينيل ‎١ « methanaminephenyl‏ -ميثوكسي لا«0 7-0810 -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ «
‏© - ميثوكسي /ا*08100-؟ -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ ؛ ؟- هيدروكسي ‎—Y= hydroxy‏
‏فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ ؛ © - هيدروكسي ‎hydroxy‏ -؟ -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ «
‎-o‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ -؟-فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ « ؟-ميثانول فينيل
‎methanolphenyl‏ ؛ 7 ‎glo‏ هيدروكسي فينيل ‎dihydroxyphenyl‏ » ؟- تراي فلورو
‎- hydoxy يسكورديه-١(-؟‎ « chlorophenyl ‏كلورو فينيل‎ —o— trifluoromethyl ‏ميثيل‎ ٠
‏7 - تراي فلورو إيثيل ‎phenyl Jud (trifluoroethyl‏ « 7-(١-هيدروكسي‏ إيثيل
‎(hydoxycyclopropyl ‏سيكلو بروبيل‎ يسكورديه-١(-7‎ « phenyl ‏فينيل‎ (hydoxyethyl
‏فينيل الا0060؛ 7 - هيدروكسي ميثيل ‎٠- hydroxymethyl‏ -فينول ‎phenol‏ ؛ بيريدين -7-يل
‏الا 2 ‎pyridin‏ « ؟-فلورو بيريدين-؟-يل ‎fluoropyridin—2-yl‏ ؛ ؟-سيانو بيريدين -7-يل
‎« trifluoromethylpyridin=2-yl ‏-تراي فلورى بيريدين - ؟ حيل‎ ١ ¥ » cyanopyridin-2-yl ٠
‎fluoro ‏؛ 7-فلورو‎ methoxypyridin—2-yl Jr Y= ‏-ميثوكسي بيريدين‎ 1- fluoro lev
‏-7- هيدروكسي بيريدين ‎Y=‏ -يل ‎hydroxypyridin‏ » ؟-فلورو ‎fluoro‏ - 6- أمينو بيريدين-
‎aminopyridin— J Y— ‏بيريدين‎ sud -7- fluoro ‏-فلورو‎ 4 » aminopyridin-2-yl ‏"يل‎
‏ا2-7 ؛ 76-بروبين-١-يل ‎propen—1-ylpyridin—2-yl Jr Y= pam‏ ¢ 7-ميثيل أمينو
‎Y= ‏؟-فلورو == تراي فلورو ميثيل‎ « methylaminopynidin—-2-yl ‏بيريدين-؟ يل‎ ٠
‎4—chloro—6- Jr Y= pam ‏كلورو -7- أمينو‎ - 4 ¢ trifluoromethylpyridin-2-yl ‏يل‎
‎4-fluoro—6- ‏بيريدين-؟-يل‎ sed -+- ورولف-‎ 4 + aminopyridin—2-yl
‎4-0010:0-6- ‏كلورو -١-ميثوكسي بيريدين-"-يل‎ —¢ « aminopyridin—-2-yl
‎-١؟‎ « 6—aminopyridin—3-yl ‏بيريدين -؟-يل‎ sud = + methoxypyridin—2-yl
‎6- ‏بيريدين-"-يل‎ sid —1 © 2-methoxypyridin-3-yl ‏ميثوكسي بيريدين-؟-يل‎ YO
‎aminopyridin—-2-yl‏ « = كلورو بيريدين-؟-يل الا-11010-2/م6-0601010 « = تراي ا
١. ‏-داي فلورو ميثيل بيريدين-‎ 7١ trifluoromethylpyridin=2-yl ‏-يل‎ Y= ‏فلورو ميثيل بيريدين‎ ‏تراي فلورو ميثيل-‎ ~CH20H)-6)-¢ « 6-difluoromethylpyridin-2-yl ~~ JY —(CH20H)-6-¢ « 4-(CH20OH)-6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl Js ‏بيريدين -؟‎ ‏-داي فلورو‎ ٠١١-76 « 4-(CH20H)-6-chloro-pyridin—=2-yl ‏كلورو - بيريدين-؟-يل‎ - 54 « 6—(1,1-difluoroethyl)-4—fluoropyridin—2-yl ‏إيثيل)-4؛ -فلورو بيريدين -؟حيل‎ © sid - 4 « 4-trifluoromethylpyrimidin=2-yl ‏تراي فلورو ميثيل بيريميدين -7-يل‎ - ‏الا-0101010-2/ام4-8001000 » 1 = تراي فلورو ميثيل-؛ - أمينو بيريميدين‎ Jr Y= ‏بيريميدين‎ ‏تراي فلورو ميثيل-7- أمينو‎ - 4 « 6-trifluoromethyl-4-aminopyrimidin-2-yl ‏"يل‎ ‎- ‏أمينو بيريميدين‎ - 4 » 4-trifluoromethyl-6-aminopyrimidin—2-yl ‏بيريميدين - 7 يل‎ 2—-aminopyrimidin—4— ‏بيريميدين -؛ -يل‎ sid —Y » 4—aminopyrimidin-2-yl ‏"جيل‎ ٠ ‏كلورو بيريدين -؟"-يل‎ gla, 4 » aminopyrimidin ‏بيريميدين -ه يل الإ-5-‎ sid -7 ‏ألا ؛‎ ‏فلورو‎ gle 7 ‏؛‎ chlorophenyl ‏-داي كلورو فينيل‎ 8. ¥ » 4,6—dichloropyridin—2-yl ‏تراي‎ - 4 « methyloxazol-4-yl ‏7-ميثيل أوكسازول-؛ -يل‎ + difluorophenyl ‏فينيل‎ ‏-ميثيل ثيازول-7-يل‎ 4 ¢ trifluoromethyl-thiazol-2-yl ‏فلورو ميثيل - ثيازول-؟-يل‎ . phenyl ‏وفينيل‎ methylthiazol-2-yl yo : ‏يتم انتقاء الحلقة 8' من‎ oll ‏في نماذج معينة لها الصيغة‎ glo, ‏7-(مورفولين-؛ -يل) بيريدين-؛ يل الا-010-4 لام( الإ-4-(ا0م001)-2 « ؟‎ ‏؟-سيانو ميثيل‎ ¢ 3-chlorophenyl ‏؟- كلورو فينيل‎ » 3,5-difluorophenyl ‏فلورو فينيل‎ ‏سيكلو بروبيل‎ (-7 « 3-cyanophenyl ‏7-سيانو فينيل‎ « 3—cyanomethylphenyl ‏فينيل‎ ‎3- ‏سيكلو بروبيل أمينوسلفونيل فينيل‎ - ٠» 3—(cyclopropylmethyl)phenyl ‏ميثيل) فينيل‎ ٠ 3- Jus ‏أمينوسلفونيل‎ Jie ‏؟-داي‎ ١ cyclopropylaminosulfonylphenyl « 3—ethylsulfonylphenyl ‏؟-إيثيل سلفونيل فينيل‎ » dimethylaminosulfonylphenyl -١(-7 « 4-fluorophenyl ‏؛ « 4 -فلورو فينيل‎ 3-fluorophenyl ‏"-فلورو فينيل‎ - 0- ‏7-ميثيل سلفونيل‎ « 3—(1-hydroxyisopropyl)phenyl ‏هيدروكسي أيزو بروبيل) فينيل‎ ‏؟-ميثيل سلفونيل-ه -فلورو فينيل‎ « 3—-methylsulfonyl-5-chlorophenyl ‏كلورو فينيل‎ Yo avy
-"؟١-‎
‎3-methylsulfonyl-5-fluorophenyl‏ » 7-(2,2,2-ل8,- تراي فلورو إيثيل أمينو سلفونيل) فينيل ‎3-(N=-2,2,2,~trifluoroethylaminosulfonyl)phenyl‏ « © - كلورو بيريدين -؟-يل ‎S—chloropyridin—3-yl‏ » # -سيانو ‎S5—cyanopyridin—-3-yl Jr Y= pum‏ « #-سيانو بيريدين ‎Y=‏ -يل ‎o » S—cyanopyridin—=3-yl‏ سيانو بيريدين-؛ -يل ‎5-cyanopyridin—4—‏ ‎yl ©‏ 5 -فلورو بيريدين -؟-يل الإ-5-110100/1000-3 « ‎—Y‏ تراي فلورو ميثيل بيريدين -؛ -يل ‎glo 2-trifluoromethylpyridin-4-yl‏ فلورو ميثيل بيريدين-؛-يل -2 ‎-١ » trifluoromethylpyridin-4-yl‏ كلورو بيريدين-؛ يل ‎2—chloropyridin—4-yl‏ « 1— كلورو بيريدين-؛ -يل ‎sb « 6-chloropyridin—4-yl‏ بيريدين-؛ -يل ‏ -6 ‎cyanopyridin—4-yl‏ ؛ "-سيانو بيريدين-؛ -يل ‎2—cyanopyridin—4-yl‏ ؛ 1— سيكلو ‎٠‏ بروبيل بيريدين-؛ -يل ‎6-cyclopropylpyridin—4-yl‏ « ١-إيثوكسي‏ بيريدين-؛ -يل -6 ‎+١ » ethoxypyridin—4-yl‏ -فلورو بيريدين-؟-يل ‎6-fluoropyridin=3-yl‏ » ؟-فلورو بيريدين -؛ -يل ‎ash gl 8 2-fluoropyridin—4-yl‏ بيريدين-؟-يل -5,6 ‎pum 5,81 « difluoropyridin—3-yl‏ -؛ -يل ‎6-fluoropyridin—4-yl‏ « 1 ميثيل بيريدين -4 -يل ‎6-methylpyridin—4-yl‏ « ؟-داي_فلورو ميثيل بيريدين-؛ -يل -2 ‎gh gli -+ « difluoromethylpyridin-4-yl ١٠‏ ميثيل بيريدين-؛ -يل -6 ‎trifluoromethylpyridin—4-yl‏ « 7-(١-ميثوكسي‏ سيكلو بروبيل) بيريدين-؛ -يل -1)-2 ‎methoxycyclopropyl)pyridin—-4-yl‏ + 7-_سيكلو بروبيل بيريدين-؛-يل -2 ‎cyclopropylpyridin—4-yl‏ « "-(بروبان-١-أون)‏ بيريدين -؛ -يل ‎2-(propan—1-‏ ‎one)pyridin—4-yl‏ ء 7-(١-ميثيل‏ سيكلو بروبيل) بيريدين-؛ -يل ؛ 7-(١-سيانو‏ سيكلو ‎٠‏ بروبيل) بيريدين-؛ -يل ‎2—(1-methylcyclopropyl)pyridin—4-yl‏ ¢ 7-(١-سيانو‏ أيزوبروبيل) بيريدين -؛ ‎2—(1-cyanocyclopropyl)pyridin—d-yl Jr‏ « أيزوكسازول -؛ -يل ‎isoxazol-4-yl‏ ¢ فينيل ‎phenyl‏ ؛ بيريدين-؛ -يل ‎pyridin—4-yl‏ ؛ بيكولينات -؟-يل ‎picolinat-2-yl‏ »+ بيريميدين -5 -يل ‎pyrimidin—5-yl‏ « ١-بروبيل‏ بيرازول-؛ -يل -1 ‎propylpyrazol-4-yl‏ « -ميثيل -بيريدازين - ؛ حيل ‎6—methyl-pyridazin—4-yl‏ «
‎thiazol-5-yl ‏وثيازول-*#-يل‎ Yo
‏بالا
‎J‏ . . 0 .اجا 0 حم ا - ‎N . wet 1 . w te‏ ُ ا
‏يضمن النماذ ‎z‏ ا لإضافية المقدمة في الطلب الحالي توليفات من ‎a)‏ أو ‎i)‏ من النماذ ‎z‏ المعينة
‏المذكورة عاليه.
‎“ 1 ery ‏ب‎ «1 “ . pe
‏في نمود ‎z‏ أ ‎CA‏ يدم انتقا ء المركب من أي ‎a)‏ من المركبات المذكورة في الجدول 3 فيما يلي .
‏الجدول 1 المركبات التمثيلية ا ‎sbi}‏ البنانياء المراكية ‎HE‏ الصيخات ‎HE gy Het ied‏ 1 | 7 إْ ‎PL THEE A‏ أي : ‎Ash Eg '‏ 4 إْ و 1 الس 8 ‎Se & wr‏ إٍْ ٍْ يي > = ‎i‏ ل : \ لب ل ‎Pod‏ ل 2 ال ب ‎i‏ ‏ااا ‎Rigger NN a 1 Press‏ ; إْ ل ‎i a Po‏ إْ ابن © ‎i 1 Po‏ إْ ‎J Po T‏ ب ‎H‏ ‏إْ ‎IEEE: i‏ يي ا إْ يي اد 8 ‎i‏ : 34 ‎HE 1 i Ny : i‏ يخ اي مرج 0 اي ‎ONY 8 ho A‏ : ‎[Ea 1‏ 1 نم ‎i Ya, A Po‏ ‎i Ne n THT MG Dll ds ———"——""‏ ‎B Cd SY 1‏ 1 ‎pa 1 1 |‏ : اله ¢ ‎ng i 1‏ جيل ‎i 1 3 Pod‏ ‎W 8 87 VY ّ'‏ الاي ‎ILA‏ ‎A 3 8 EEN '‏ : السك ‎SAA.‏ إْ ٍِ 1 ‎Bi Po‏ ; ‎i Ni HE Ma i‏ ا ‎i Xo Po F oF‏ إ ‎EAL pe ry‏ 3 إْ 1 ‎ny Lo i 1 N‏ 1“ 8 } إ اللا ‎NT 8 Nag‏ إ : ٍْ ربزيو( كير صيرح اصح 8 ‎SS‏ : لششسشسلسسسسسلفللسلملسسلستتتسسا ا ‎THE‏ ادا أ هذا 1 ا 8 ‎Boe‏ : 'ْ ل 8 ‎PEN‏ أ ‎a Nd |‏ 9 1 9 57 أ 3 ‎i‏ ‎i‏ الاي ‎Po‏ 1 قر 1 ا 0 ‎LT EN TRY Po 1 i 1 jf‏ \ اللحنبا ‎i 1 wi R HE Vip neg oP‏ 3 ‎NE‏ :1 ل الى ‎NL‏ : إْ ‎Te, Po H‏ “يح كور يع : ‎Pod PE \‏ 4 1 1 إ ل ] 0 ‎JN‏ 3 ' ب اين 0 ل إْ ‎Se vay IN 1 ْ‏ : إْ 3 ‎x . HE‏ ٍ 0 ‎Ae ْ‏ 8 وير احم ا 0-0 لوخ ‎WP 1 TORN‏ : سس الا ا ا ‎SN‏ 2 رج ْ
‏بل
0 5 io EY i 1
H = DIE PRE FE te HE ‏راح‎ i ax, ‏تخ رن‎ 0 i 3 + RIC ١ ‏هك‎ HE N H ge. hy 3 hy i
N a 5 F HE th H 5 5 2 ‏اا‎ H
VS ‏البنائياة‎ SA HE RN ST Ho ‏إ أتضيعاك ا لينا‎ 9 : N 3 3
AAA AAA AA AAA AAA AAA AAAAAAAAAAAAA AAA AAA AAA AAA
3 Ne, vo Hy — 1
HN FE N H
HN Ea H H
H ‏سم‎ Ne H H HN id Vay, H i 8 | Vd i Taps,
Hy Ww H H 5 a 1 H
N Ww H a ¥ H
H Ed HI i i 0 1
H - ‏يم‎ HE N EN a 1 i ‏1ب‎ I Vd i nF
N H HE wie N 3 {
N i 5 4 H HE ¥ ¥ 1 N N {
HN 1 3 ‏ع‎ NH N k 8 N H
H HN =e HE A i Ny i 3 + ِ AK ‏بخ‎ H H HN cs te, H 8 ¥ 3 i a i 8 I 3 8 8 ْ FN RN
HN Nd 8 io H N i . 1 8 0 8 HE H N i 2 p i 8 1 1 8: HE i N i 8 i i 3 Xa, Ne, aS 1 HE HN N 3 i H 0 i ٍ a 1 HE i i H i 1 i
N A ‏لاض حلاص‎ au HE H 5 A N
HN Ny ‏بخ‎ 2 H > A 1
H iN N ANH» HE ‏ا‎ Ree Ne =, TY 1
N ry ‏يد‎ H 1 3 ‏عا‎ H
N 1 5 Pod i 52 ‏م‎ i = I A i 5 i : 7 a. N a ‏در‎ ‎N # 1 1 1 ‏الي ب‎ 1 3 i H HE 8 6 ‏ححا‎ 0 i od i i i i
N IN Na ‏ال‎ HE H 3 0 {
H 7 ‏يد وخ‎ HE 0 i ٍ 1
H p H Pod i ENE i i 3 i HE i NE i 3 03 8 HE HN N 0
N +” 1 HE . H N N 3 oN a HE Ya H H 0
SE LTT
N 8 0 1 ¥ FE H AN ‏ا‎ 1
H 8 : H H H SE, Rai H i i ‏ور ل‎ Ud i & ‏لي* لل(‎ ;
H 1 ‏ل‎ ed HE 3 N 8 x 0: i
A ‏ع ا اا ما ان ب‎ i H 1 N H 3 i 1 : : N : a H i * 1 3 8H io i SA Ne 1 1+4 * HE H 37 oF Cl 0
HN : 1 HE 8 8 fi NH { i 3 i 3 HE H hay H
N Ea HE 8 3 1 i & ١ ‏لا ايساسا‎ سسسسمل‎ 88 HE HN “Lp, 0
N Ww H ~ H i N Pod 1 ‏اج‎ i 3 x, ox HE 8 a3 H 0 . : 41 i H
N ESN 3 ‏ب‎ N ‏إ ل‎
N * i HE: 1 ‏بان لا‎ 1 10# 0 1 Vo i HE X ! 2 1 = HN H 5 N 3 Ea NN HE 1 i 1
N 8 HE 4 i . 1 - dn 1
N 0 an H H H wa Pa 1 i { 1 Vd 1 ‏ةج‎ NUH ‏إْ‎ ‎3 % A 56 ‏م‎ Po HN N 3 08 8 0
N ‏اا‎ ag en HE: 1 1 i i 1 1 3 A 8 38 8 Hy HE 0 Ny or ‏لخي‎ To, i
HN LS ‏ب‎ HE HN ‏اج‎ a 8 ‏ا‎ ‎i 5 8 N TNE TN i H 3 5 i 3 Re, HE: 1 i i
H 5 0 ‏ا‎ 1-070
N 8: : H XY on, N
N Ww H > H 3 Nd HE i ‏جا ا‎ 1 . ‏ب‎ FE H 31 H H
N A HE FE H 33 i H 3 MN {od 1 ‏ا‎ i 3 " i i Vo 1 ‏انا‎ 1 i res 1 Vo § ‏ا‎ N
H ‏و‎ Sx HE 1 0 1
N rs ST HE 0 / N N H ' ‏كن‎ NT Lory
N H Ww HE HN Pe 8 ‏اح‎ 0 : 01 a. EI NE i 8 : . i { i x p 1
HN Bm, Ne ‏اا‎ . io i i 0 HH H i 3 33 iN 8 FES HE 3 N So 0 1 od 0 3 NEY HE HN Nig Ph, Ae, 1 i 8 < Vo 1 ‏اا ا اا‎ 0١ 1 A dod 0 8 VEE i
H SR HE i 2 1 3 ‏يك عن‎ —_— ‏مالل( --9 “تت خ7خحخ#ط#8طط‎
N 5 H 3 N H
N 8: : H HN Ton, N
N 8 3 H N o H 3 0 Vo ‏بخص ا‎
N hg = HE N i 1 0
HN Nn, ‏ين‎ HE 8 ff : 1
H SE bod i 33 1
HN 8 ort HE HN 3 i
I & i HE 1 ‏ال‎ 1
N 1 8 HE N N ‏ا‎ ‎Ny es eR HE 1 i 1 3 ‏ل و8‎ > ] 1 oF BE 1 1
A fi 8 HE ‏ل‎ H EN Epc i 3 { 0 i Po ‏ا ان ا‎ HN ‏إْ‎ ‎N 3 hd . H H HN H 1 HN
N i a io N H Ng 0 0 i ‏يري 7 يوك يم حا م‎ Vd 1 1 ‏إٍْ‎ gd 3 0 ‏ل‎ H : : ‏الب ل‎ HN i 5 Pg HE H ‏مس رج‎ Bim ‏ع‎ Np ‏ل اش اله‎ i i 4 Pod 1 ‏مال‎ : CHIE | ‏دوق‎ i 1 HE H i 1 1
N H H 5 5
N a HN N 8 H 8 A H 1 i & > i ‏ا اق ا‎
N i HE H 8 ‏انا‎ 0
HN Nd HE HN oo Lady i i N HE H he i i ‏في‎ Cd N gay
N ASSN HE HN EH HB i
N H H N a H H i OF Vd N ‏إ ل‎
N HN HE HN 5, #3 0 1 7 1 Vd i ng 3 \ HE i H ; 0 3 th = ‏لاج ]ا‎ | i
HN NY ‏ا‎ 8 HE THY 8 N i 8 8 N [ HE 8 > a { 1 N NH v
HN ¥ Nd io 8 ‏او يت ني‎ i 8 By, en ‏ا‎ HE H R p 8 4 i i ‏أ ان اد اانا‎ Po 1 ‏ل اط‎ 8# ١ 8 6. : ‏لا‎ H H H N 1 ad Hl H
N oY + 585 HE N NS E id 1 ‏ا‎ ‎i 3 ) 5 i 8 4 HI i ‏لحب حا بر امي‎ ١ 1 ‏لل ل‎ RARE J 0 ‏ب‎ A I Nba i i H 1 ‏عل‎ ‎i i 8 ‏م‎ i i i 5 i i i i 1 ‏الت تت ا ا لت ا ل ل لات الت تت ا ل‎ ‏بل‎
1 ‏الاب‎ ens CT —
Poe ‏الشعغك أتايةكء‎ i wi ; oof Viel | ‏راب 0 الشبيغاك‎ “een . !
H EI ERSTE ty H
RG fal] ed da 18 > N H : 0 8 ‏م‎ ٍ ; No ‏لم‎ Vd § i NS bod IN : i : HN S : H oT 8 1 a. gt ; » N 3 H i ‏د 0 مض الي‎ i i SO | Vo a i i New | 1 Vd TE NE Va ‏ا‎ ‎i Mn ‏ااي‎ ELE bod i | i 8 M i
H NN “eq VEIL NE Eo H H 3 H i i WHE a. ENE on ‏إٍْ‎ ‏اا 1 : 1 د‎ NL ‏إٍْ‎ ‎1 EE a. § NT ‏ول‎ ‏إٍْ 0 ْ ني وياد د‎ i Fr oy : ress : ‏ل ال ا ااا‎ 1 : 3 N EE ‏ا‎ ‏إْ‎ Sel 08 1 0 ' i # N bod § ‏مر‎ i
PTV ‏هي 0 ل الي‎ i Ts <TR 100 ‏بن‎ i ‏د‎ = 1 BNW ‏إٍْ 1 7 ا‎ 1 3 8 : vod WSN i i i EEN Al ol 8 ‏يزيج اي‎ 1 ; ‏اص‎ gg ‏رد‎ Sy Vo © ‏إٍْ‎ ‎: NON Wy, 8 ‏إ ا‎ ! : Vd CYR ‏زيوك ريه ريح‎ ; ps Vd NON HH i 1 > NE, 3 4 . i : EN H NE H ; 3 | : ِْ ge 8 ‏م‎ ْ i ng vod 4 1 1 1 1 ‏إٍْ أ ب‎ : a 0 8 ‏تيح‎ ْ i = WTNH 1 8 1 ‏إٍْ‎ ‎8 3 i 8 A NE 1 8 H i 3 i aN H NE oN = H : Masry Ta 8 8 1 ‏يو‎ ٍْ 1 NTR He Uo ds id : : a. A Ah 1 JEN Vd {0 EC TS i ‏يك حم‎ NE 6 8 H ’ AE i i Ng + bod ‏ب ع ل‎ 1 ; 0 ‏ا‎ SSSI ‏إٍْ‎ ‎: Ne Uo SE ‏سر 1 تب‎
H ¥ H 0 7 > H
PTAA . 1 Ul ‏ل‎ ) 1 = Aas Vo Eo, i ; STE 3 i i, i 8 1 NE َ 3 H i LN EN ‏ا‎ 484 : ; Bai NY FRET ol 8 Oy : : ‏ا ا |[ 8 8 اال ال‎ ' 1 22 : Ud A JPN
H oF 0 ‏ير‎ a ‏ااي‎ a i : = Ul ‏بير ال كيرد ضع ير‎ ; 3 | NE hy i H a YE H i ‏ل‎ 0 : od =
H Ae NE - H i NE i, i
TA 5 ‏يآ 8 ا‎ ْ ‏يوأي هيد ل‎ Vol ‏ا‎ i i i i : y : Ud NF i
H 3 N 0 i i LEE A 1 1 1 * 0 i i OWT HM Ud NTN “gg
EE ‏مس”بببب‎ H ‏ا‎ Ud J i 3 0“ ‏إٍْ‎ ‎i ‏ال اك 1 اا الت‎ hi A, ‏إٍْ‎ ‎ْ ‏يالا جح‎ 8 PATS. Tal ‏نا عل‎ : M H Vo H 8 Pik H 0 8 1 | ‏.تتا‎ : i ® ‏ا‎ ‎; ‏لي ااانا 0 ب ال‎ ٍ ‏لضم‎ H ‏الج اننا‎ 4 § 8 ‏ص5‎ ‎i i tod 0 H
H NE 3 H ; i ey Ud ‏ا‎ e ; : 5 HT 8 ad i he, | ‏أ ل‎ ١١ 1 ‏إٍْ‎ ‎1 By, ong ‏لا‎ bod = 3 1 ; Sa ue Tie 8 ‏ا ا‎ : H Ts Vd 1 i 0 ‏إٍْ‎ ‎ّ 0 - Noe : i 1
A RY ‏ا حا‎ oN ‏دحا‎ H
H ¥ ES AE A Ney ae H
EE ‏وسسنسن:؛‎
TY
_ \ ‏اج‎ ‏ا رج إٍْ‎ iy ‏إٍْ‎ a GELB Og ti ْ ‏اله كمه‎ Ait da CLS he ied ALR : ; % 2 ‏سي‎ = : ‏إٍْ‎ Sy 8 ‏م‎ ْ ‏ل‎ HAL 1 Lom : ْ HN, oe ‏ل‎ a. ‏ا با‎ : 7) ‏يم “لز‎ {i ‏“لا حال‎ ١ : Ns EN 8 ah : ‏إٍْ‎ co ; . 3 1 ‏إٍْ ل ب‎ ; NH RR {oi a : : 4 - Vo 8 * ‏إٍْ‎ ‎ٍ ‏فيا‎ x ‏بي‎ ٍ or \ ْ a. ْ ٍ ٍِ New ‏ا‎ LTE ‏ا‎ Vals ْ: ٍ #1 1 Lo 5 | 0 ‏إٍْ‎ ‎: ‏!)للخل نا ا‎ Uo Tn opt, Pe : ‏إْ‎ * NN ‏ب‎ 8 01 Nn KN, 1 i ~ Vo L 2 ١ 1 ‏”الث ا‎ ١ ‏وطن‎ : : ‏حا‎ a. 3 : ‏بم 8 في‎ : 1 {oi ‏يا م‎ ad 8 Ha i ; | ‏ا‎ ١ ‏ا ا اد ا‎ Tie ‏جم الي‎ ْ ‏ا‎ NOL ‏عل ب إلى أ‎ NTN : EP NE Vo I ; 3 or ST ‏نروك‎ pod ‏؛‎ N 1
NONE, ‏يأ الى ريا‎ : \ HN © 8 > ‏“ير اير‎ Thi ‏إٍْ‎ ‎3 I? Vd 3 ٍ 1 Lo Cy :
SF B 1 i 1 Ud Ne 1 3 v H H a H 1 7١و‎ | A, Vo A | { 3 ‏ل‎ Sag bod ih £4 i 1 ‏يخي اذ كل‎ Lom ‏يس له‎ ٍْ 0 ‏إٍْ لا > ب أ ل‎ i ‏ليا‎ NT Ta VO bod : | { 8 i
ARNON ‏اميك‎ Nod ing, ‏إٍْ‎ 8 ١ 0 ‏اي ل و‎ NH ١ ! 8 Vd 3 1 : : “ 1 “x | ‏ادس سدس موسي “سين سيد سيد اميه لامي للا اانا سس عع‎ ‏إٍْ‎ FA 1 Ud ‏يخ‎ ; ‏إٍْ‎ 0. hed 8 ‏ا‎ ْ ‏ويم‎ 1 1 x ‏مخض اع‎ ٍ : ‏اح حي ونا‎ bod Cy i i ‏ا للد ا‎ TEA ‏ب" ل‎ i 2 1 1 ‏ل‎ {od es [TNE : ; ‏اك رد‎ | SEP 3 ol 8 ‏او‎ bod ‏دلا‎ A EA: 1 ‏اا ال ا م‎ ‏ص إٍْ‎ oN ‏سس سوس لأس ا إٍْ‎ ‏إ:ْ‎ \ 8 © : ‏ا ا‎ Ud 0 ٍْ ‏تي سبح‎ 0 1 A 3 ¥ H vo ST Np H
Lory on 1 8 BF, FF ْ ‏بحتو‎ Ny EAR ‏ا‎ A 1 ٍ ٍْ ‏إٍْ‎ He ] ‏ا 1 8 8 ل‎ : 1 Wa, oa he } bod i i § i ; ‏ريد يي‎ TiN a. Sy oy ‏ب اير‎ 0 ١ : > tod ‏نظ ا مب‎ JT ‏ا‎ i ‏يكلا ا 1 1 لمستسسسيس ممست ا‎ : ‏بط‎
‎or . » 2 tie‏ ا اس الب 000 ‎IS‏ الصبغة البناثية المركي ‎SE 1‏ اا 1 يم ا اال : - مس ‎HE‏ = اا ااا ‎HE ] | |‏ 3 > 8 3 1 8 ل إٍْ ‎No ST = Po |‏ : ‎i F 0 3 Po‏ ‎i HE TOW A‏ : ‎Tey |‏ لضن 0 بض ال ‎oC‏ ‎HE: Bh 8 i‏ "ل ‎Te cal‏ ‎a. 01 i NI . i‏ اس 1 ‎age 3 peng “HH |‏ | إٍْ 68 ام 1 3 3 ‎N‏ : ‎TREY Bry 0 i |‏ : ض ب ‎M Fo‏ اا اميت ‎Lo‏ ‎ES Poo pr |‏ 3 ‎Bn 0 1 ١‏ 9 بي 8 - ل - ‎i‏ ‏إٍْ ‎TY & A‏ 8 | ْ 3 ‎H H TORY N 1 '‏ 8 : ‎EN |‏ الي ل ‎Nog Pod‏ :0 8 : ‎i‏ 1“ 0 و 8 6 ‎pT a 1 NH‏ إٍْ ‎HE 1 8 A‏ : 1 ْ و ‎i 0 A A . HE Ya, 1 EA SN‏ ‎Bat Te 0 Sw‏ ٍ ‎A iY |‏ - 1 _ ل ‎i‏ ‏ض ) - 8 ع ‎Po 1 |‏ 1 :1 : ‎i N 5 Po L P‏ 1 : ام : 1 ‎ye‏ | | ' ض ‎SN i, 1‏ ا >" | ‎A‏ ‎Oy 8 © 0 |‏ ثم ‎a‏ ‎iS 0 1 1 : Ny‏ 3 2 الأ ال 0 0 1 ‎Ny‏ : 3 ‎SR‏ بخاص رياص جد 0 ام ا ااا 0 : ‎ah Po 2 x Ta tT‏ دصي مرا إْ ‎Po Ha.‏ ٍ سس ‎SR‏ - ]0 : 8 ‎uy‏ سسا ‎Ng‏ ‎Fe Pod . |‏ 3 إٍْ ل 8 ‎LU]‏ ‎oN |‏ :1 الي ‎pt Bn : § |‏ ‎i L. ٍْ |‏ ‎El & a‏ سرس ‎HE‏ 0 ! : ‎o : 8 0 2 ; Fé N i‏ ‎Pod ES ’‏ اص ب ‎a‏ ‏إ! ‎“Uy 2 (JL‏ ‎Po RN‏ م 0 1 1 ٍْ ‎Pod #“ 0 5 1‏ مي “يجان ‎Nay‏ ‏ض ‎ie N 8 2 8 N‏ 3 : 0 8 إٍْ ‎Bn |‏ - : : ‎A £ 1 |‏ | ٍ] | اجا ٍ ‎res : : Les 1 |‏ ‎ov N NTR Lo SN Ty ١‏ ض 200 8 1 ‎i‏ ٍ { اا ‎i Naa, ot, sin HI: fa 4 Rog‏ إٍْ ريحي يخ لح ريعة ‎Salis Vang Mis Pod‏ 8 ْ ض ‎a x i‏ ض ‎Ny HE‏ : إٍْ ا 8 ‎eS 3 1 : < |‏ إْ ض بي ل اا م ض ض بي 8 8 ‎ny os 0 Nog‏ : . 1 و ‎i Ey‏ ‎i‏ ل 1 ‎P Hy 8 i‏ - 3 ‎Pod rer No ey |‏ احا ‎oh‏ ؟*؟؟ 1 ‎oo 1 8 + 3 Pod { 34 1 : |‏ ‎i i : i 3 Pod SH Sel‏ ' ل ان ااا ‎Le HOB Ha Pod IN‏ 3 "0 يخاي" ‎NON, Po MN 1 HN‏ يا للا إٍْ بط
‎Nig fet |‏ 5 1 ا ‎he | dt fault Ecol a EER,‏ ‎EN |‏ مني ا و ب 1 0 1 لورتب 1 , إٍْ 0 ‎froin ae ay a.‏ ' فيا ‎Oy‏ 8 8 ً ْ ‎EW i: Ug AR ug |‏ 0 ‎CF hg | | 1 i i‏ | ] ‎EH 1‏ 1 عو 0:10 ] : 3“ ‎i‏ ‎H [i 0 HE SES AN SE, 1‏ إٍْ الوا نا ‎fi‏ & ا 4م 1 ‎poe NY Pod 1 1 Bo ;‏ ‎wy Po 0: A |‏ ان : إٍْ اطق الى يل ‎BY‏ 0 !ا ل { : بيخ رضح 8 ‎EN k NP‏ : لسسسسة ب ٍ 0 ‎NRT RE‏ ; ‎I.
NORA Jf NO EN |‏ ْ ‎OF Pd iol‏ ا . = ‎CT Lo |‏ : _ | اليا ْ 1 بت 1 م8 10 ‎i t‏ ‎NEA PN 1‏ : ف : : ‎i t [I 57 1 :‏ ‎A Po 4 A i‏ ٍ 1 : ا 8 ‎TE‏ د 7 } ا : ري اي م ا ‎so 1 Pod‏ ضع 0 ‎A BR ha NOW‏ لل إْ ‎Pi { 7d‏ أ مل مره 1 ٍ 5 سس المسسسسسأسسسييية | بو الي 7 1 ‎a ٍْ‏ 2 1 : ‎Po §‏ اما 1 إٍْ ا 0 لمم : ‎i. 0 | So‏ ‎HE : |‏ ب | ‎i‏ ‎SN ne 0 ;‏ | جيم 1 > | ; إٍْ ‎Pi 2 | ١‏ حر الل ‎Lor‏ ‎PC Fy 1 Nee‏ ‎SRN 8 SANE‏ : ‎Mgt A IN Lo § A‏ { ذا ا ا الود ب 2 | إْ ‎I SS‏ ا ; الي . ‎i 1 fi‏ ض ‎a‏ اها ‎oo‏ ‏| الم ‎BIRTH‏ : : يوضر ان 1 ‎Corer | NCA‏ ‎Pi | 0 1 sh :‏ رضي حاب ‎AL‏ ‎EE Pd Ngo AEN :‏ 1 ‎Nar yf GAS‏ | :ْ ‎i‏ 8 ا ا : ‎NE i‏ م اليد ‎A‏ | : ‎Pd Myst” :‏ ااال اا ‎i‏ ‎EY | : i 8 > 1 1‏ 7 بسع 1 ؟ ‎Dot‏ لأ ا ‎i‏ ‎I. 5 Le :‏ : ‎Po BN 0 ٍْ‏ للب ‎i‏ ‎H :‏ 22 * ! إٍْ 3 1 ‎WN Sy |‏ 8 1 410 ‎{tex 6 AN, RA Cd N | RE ;‏ ‎EEE 1: NS‏ : ‎H.R SoS Pod ” RO fia i 1‏ : ‎i Mpa, Fo fd { 1 i‏ ‎Pi Bo‏ اع ُ انليج لبلا لات ْ ‎TTR TTT SE‏ ‎oa‏ إٍْ 8 ‎i‏ ً 1 ‎i 8: 1 1 - et i‏ ; ‎CF hi :‏ | ب ‎ha‏ | إْ ‎oem Hy‏ : و 1 ‎{PEs : EN Pi & Wey |‏ : ب ‎A‏ 00 8 ب ‎Po | “A‏ ‎Pi hE A i‏ 0 أ 1 ‎Nay Ae Bh i.
RAN he‏ 1 ‎Po i > i‏ اا ؟# # * 1 سس لسلا الم سسا ‎i‏ ] بان
Le ce RE Cs
Ed ‏الصيغة النائية‎ RR ‏التبيغه البنانيه‎ ]ٍ : ‏ب" 8 الأب ص‎ ْ: 1 8 1 {od ‏يذ ريض‎ 1 1 2 ¥ Vo - § 1 ١ : aN 8 9 ‏ا‎ ْ 1 Vd RE يأا#‎ :
Lf A BERL: OO : ‏وير دل‎ 8 A A, i ‘A ١ + Po FN TER : 1 ‏اا ا بسي‎ Po : i ‏ال‎ ١ : 5 ‏ا‎ Hy 8 ‏اف اال راثا‎ ّ' 1 ‏ف‎ Uo ORTH CNM : ‏بج‎ ne fo ae ْ: i [ST 0 ‏تي‎ Po wo ‏إٍْ‎ ‏ريص | الي واب‎
LEA 580 \ Po | 1 ‏إٍْ‎ ‎= : 3 Po Sad a ‏أي"‎ ‎ٍ 2 ‏ا و‎ geo 1 a. ‏لم‎ Cd 5 0 : i ‏اللا حا افا‎ Pod SN $k ٍ ‏يي السك كيح يو‎ 5
SR 2 hE ‏اسن‎ ‎i 3 i 0 ‏ألسسسسسس سوس الأميسسسسسسسمما مسسسسسيسسا إٍْ‎ : “diy Se 8 1 § i 0 0 ‏ب‎ 1 ; 3 i 1 Ud OR ‏جح‎ :
Td ‏بحسي حم‎ Po ag ‏م‎ SF 1 Es Po ~ RP : i Bo uy ‏للحن حا‎ 00 Gall 7 ‏إٍْ‎ ‎: ae NTN ‏ري‎ 5 0" ْ ' : 8 ‏لاض ال‎ ّ' ; ‏ا‎ HE “ | HE 8 ‏إ‎ ‎; ‏ا‎ 8 : FN ; LY 8 ‏م‎ eg : NYU ‏ةا‎ JT TI NE. 50 ‏ب‎ Po 0
WN : { Po yg ot ; ; ‏ال‎ 4 0 2 : FN NT 8 ‏قيب‎ ‏ا إْ‎ bo 8 ‏اا الع‎ ْ i dp go omy Pe 1 ‏إْ‎ ‎ْ 2 9 1 A ‏ا حم الا ا ا‎ : : ‏ال‎ Lo Ed ٍ YY 0 0 Nore ‏لاا‎ : 0 |! od No
Po =U Lo sn oS
C™ rN 8 ae ْ ٍ ‏الي ا ل ا‎ ‏إْ‎ SAG Pl F ¥
Ser ‏بير‎ LTA A ; Kl \ SLES HE Fe : ‏املا‎ i : 0 8 NY NTN i ‏جا 0 7م‎ 1 x ny ‏إْ‎ ‎: IP 1 SOR : Ng Co 8 ْ : : N i i { ~~ Ea { 1 ‏ب الل‎ Pod vo : : My F ‏يري اكد‎ Lo 0 3 hg, | i GE i RE ‏اك ال ا‎ od i i : NTN NM, 4 L A
Leh ——— | WEY 1
Sih, AL :ْ اود الحا إ ا ry ‏البنانية‎ ntl LS dl Al ‏الم 3 نل‎ : FE 08 ‏لأا ل‎ ' 0 i oY ٍ ‏اش يوس 3 ف‎ Ay ‏ض‎ ‎ْ: ‏اود كاسن مرج‎ 0 oN IN Aah ] yr LT 1 ‏لان‎ Lo EN: : ad 3 0 spt ; . 8 Laid 1 : 1 : #< - <> 1 ‏لمج اج‎
LT NE Tar ‏إْ‎ ' ; ¥ L N 3 8 EN Ry ْ ٍ Sage "HH ' ١ Nog EE — ْ : - = 08 8 0 oY A : : Lg 8 ‏ىس‎ ْ : VA I Ny Pol oF ET ‏إٍْ‎ ‎ٌ ‏فق‎ AN Sn 1 2 4 ‏ل“‎ 1 : i NY ] Ny Pd fi A ‏إٍْ وي‎ 1 1 L N; oh Vo vo N 1 1 ‏د‎ Nagy ee NN {od § 1 ‏ع لذ‎ 1 1 ‏بريد “يرك “ير ا‎ Ud Nagar ong Fy
FL. MA HERR
ATT ~~ ِ oF, FT 1 Y > ٍ ‏وس يخم مي‎ TAY ‏ياس حي"‎ ' : Ma 1 Ah 0 ‏ل‎ he ْ Bg 0 Fg hn, 0 Re \ TN fH ‏إْ‎ ‏نم ا ض‎ : Lh » Lah '
TA : ' LL ‏ا م‎ 1 ‏لطت‎ Tu 1 8 A < 8 3 oh 1 : : Ka 1 A pes 2 : i Ti a VE Po Re Ty ‏إٍْ ب‎ ‏الت ااال ا‎ H : ‏ال‎ Hg ra, ‏أ‎ : : ey 8 ‏م‎ ‎: TS 0 ‏لض اين‎ ' 1 1, ٍ LL 4 ‏ل‎ ْ © ‏ا ل 1 1ج‎
Node A Ah 1 ‏ا الى اليا‎ : Mare a rE ‏ا‎
_ Ad «=
RO © 4 ْ
SR 8 ْ | ‏ض‎ ‎i u 0 | ‏ض‎ ‎| i i oy Ji HN ‏الشم ينا ب‎ - ْ ‏ا اد“ ا ا‎ Co - Ci _ ‏ض‎ ‎ْ 2 ‏ل‎ dea lid | Axl] Vl ‏ليا + اله بع‎ Ais] 1 ‏إٍْ‎ hi; — AANA AA ANANAAANNNANA 8 َْ aX N
I] SN. ‏ااا الفا‎ 8
TTR Pod H . > 8 ‏ل‎ ْ .ٍ ‏ض‎ T | ‏ني‎ 26 1 ‏إْ طم‎ 7. Pod 1 : 1 1 3 H & HN H 1 : ‏لحي‎ , 7: : \
A H RN] Lo | ‏ض‎ ‎8 H Ry Lo ‏ض ) م‎
HN 8 $i bod 8 LNB a
A i 3 bod H ER NE =
N N >“ ‏يي‎ HE N ‏سا‎ >
N N > 3 HE H S= ‏نا‎ FF ¥
OF ; ‏م08‎ ً
H . § \ H 3 i bod ‏!وج‎ | } i H VES H Po a ¥ HN on, ‏صن‎ ‎Hy HN 8 \ H H a 0 8 : i © Po H al
N 1 N Lah HE 1 1 : 1] 1 a ET *: Ud i \ : ! 8 1 1 : 1: 8 H \ H { 2 bod H N i 3 oh i 1 ٌ ‏إٍْ‎ 1 Vo § MR on ‏د ل‎ “Ni, : : ; 18 ّ 0 ¥ So EN vod 0 Be ‏يح كيرح‎ NH,
N 8 8 RTPA NE JR. 0 8 ْ 1
N CR 1 tie] 0 1 1 1 Ho : 1 i [ 5 ‏ب حا‎ i 1 ْ LE 4 1 i ‏ل‎ : ٍٍ ٍ
H ‏ش"س‎ ٍ 8 8 8 ‏؟‎ 0 Lees 1 ‏من‎ ٍ 8 8 ‏د‎ 1 H . LF, i ‏ااا‎ Ie Ud 1 ‏بخاص‎ 1 N £3 3 0 ‏الاي سٍ‎ HE 1 0 :
N H ho HE 1 8 i 1 {ft a. { 1
A HN i bod 8 ‏ع ان‎ i 8 8 8 bod H nt \ H 0 ْ
HN HN > : Vo N + ٍ 8 8 bod 1 8 \ H NE Ud :
N N NGS | :
Hy H x N 1 H . H i HN HN HE $ * H Ny ‏ا‎ ‎HN 1 0 A 1 ‏م ل‎
Co i SS : i 1 8 ‏ال‎ bod i .
HR | 1 A bo i 5 ; ‏ل‎ : 0 8 ‏ب‎ i i i i 3 i
N N 8 >. 5 > H H N E H } dg \ H hd Lo 3 ‏ض‎ ‎8 8 A RN bod i Wy, th, Sal ‏ا‎ ‎3 HN 3 av H HN 55 ‏إْ :1 1 8 تي لد‎ ‏,أ‎ 0 | i EY SN 3 CR HN
N N 8 ‏الك‎ NG HE H iH,
N HN Nan > PCa ‏ض إٍْ 1 . بحب‎ 8 H Re pg 1 ‏إْ ب ا‎ ! 3 1 I pia 8 ‏ض إٍْ‎ 8 1 ٍ! 0 3 i 4 0: 1 _- ; > Ja 1 i 0 i bod 1 en OF § 8 i ‏مي ع"‎ {
N # 0 0 0 : ٍ 0 i bo 1 0 ; 3 HN ee Vo ‏م‎ 3 HN -* HE 1 Lo i 0 ِ 1
A i x Fan N °F Pod H = i
EY ١ tod H SOY i i 1 Vo H 1 i i 8 8 i N Lo : ‏ض‎ ‎| | 0 1 : ‏ب‎ HN & 0
HN 8 ‏ف :“ص‎ 1 0 i | 1 8 iN Ce 1 ‏ض‎ ‎| 1" ‏ا‎ EE 1 ‏يرك يي لحت‎ 1
HN H Fen ES Pod H ‏إ : لغ‎ : i | 1 Lo i 3 i i i i 3 ¥ q 8 H ٍ 8 od H 8 1 0 :
N k ‏الي‎ N 0 1 H HN H 3 0 ‏إٍْ‎ ‎Ny 1 ‏ام‎ Vo 1 ‏ابي‎ ong ‏طلخا‎ ' i 0 ١ Wg bod i Bo $y ‏ل‎ 7 0 5 Vo HN A WN Ly }
N HN SE : Rit 8 ‏ض | إٍْ‎
N "= ax 8 ‏ب‎ N : 1 1 Uo 1 4 \ : 1 1 4 ‏إْ ب‎
H i . Se, FNL Ud ‏ض ِ ا‎ ' = . he 8 HN nnnnnnnnnnnnnnns 8 i) She HN \ H Nh ‏متاخ د مين‎ 1 : p ‏ض‎ ‎8 8 i NY Uo : \ H 0 8 ٍ ‏ض‎ \ H + 8 ْ ‏ؤ‎ \ H 8 : , ‏ض‎ ‎8 H 0 ْ , ‏ض‎ ‎8 1 '
HN H HN H H
\ H ‏سحا سام‎ bod i on : i 1
R 1 2 bod 1 oH 8 H 0 ْ ٍ ‏ض‎ ‎A 1 1
A HN a ‏جين‎ 3 HN TR a.
H i 8 EEE TH i 3 _ L
HN H N3 8 vod 4 HN 3 oF ens 8 H 3 RY tod i E En, : = :
Fr x Sh Wl 8 8 : bod i
N N tod HN H i 1 ْ 8 8 bod 1 : 1 : 0 8 8 bod 1 0 A
N H HE HN We ‏من ما تن‎ 8 8 +
N HN HN HN H Sl & 3 iM
N Wa N , HE H 8 N 1 : ‏رد‎ H - . PL. Uo 8 i Ly 1 ‏ل ا‎ > Vo i
A 8 ‏ض ا 0 8 3 > ايم‎ 8 H H N Ud N ‏ض‎ ‎A i H ‏سا 0 من ل‎ H a ‏يه‎ ‎\ H yt! Sa, he ‏ا‎ bod ) i HN 1 = ‏ما ا ا يح م اا ع رجلا‎ : \ H Song” ; 0 NE u
H 5 N 8 8 8 5 1 Co | : , 3 7 HE H ‏اجا‎ ٍ i & 08 1 3 < 1
H 3 +0: HN LS A Sa, : ‏إٍْ‎ ‎H nef . ‏ض‎ ‎ْ NH, | ‏ض‎ ‎5 1 : 8 1 we 0 Vo : ‏"م"‎ > Cl ea 1 : 8 8 ٍ od ¢ i -
A HN ‏اي 0 "0 3 ب ا ب‎ 8 ٍْ
N HN ! HN H H bi 8 8 ْ 8 i i bod i . , ; 8 i : N 0 ‏ا‎ § 3 : ١ ٍْ ١ i H k 0 1 8 H 0 ْ ٍ , + ‏ض‎ ‎8 8 - bod i : 3 H = N | ‏ض ض ض‎ 8 8 bod H ١ 1 ‏سس‎ 0
N HN H HN So ag Via
H i bo 0 ‏اا‎ hy 0 He 1 3 1 0 | . \ H Eu tod 1 1 0"
Bb | 0 FY u 0 ‏ل ل‎ ٍ ~ : 8 ‏محالت‎ = \ 1 1 ‏إٍ اتات‎ i HN | N i i Bees Np
H 8 8 H i 0 ْ 8 H 8 - Lo | ‏ض‎ ‎8 H i re Uo
N N oN A ‏اد‎ bo N i H SRN ‏ا‎ 8 [HEN a. ;
HN HN = wr KL vod 8 ٍ \
N HN 1 H 1 0 ‏إ‎ 2 8 i 1 ES J i 80 ‏"م‎
N 0 {1 - Vo 1 ‏7ج لي م‎ ٍ ' 8 nnn: ag 1 H 1 ‏ع‎ 0 ١ 8 i Vo : 0 ‏لم 8 ب‎ N { 1 “8 i ‏انا"‎ HE HN 3 i
HN 8 5 : Pod f 54 H A 1 Vo rood hn, Rp 1
Eg : 3
N hd 3 1 N i 0 ‏يق ل‎ Ud (
A HN Sy ed 8 : J ‏ض‎ ‎| 1 3 0 ‏ا‎ ‎8 1 H N So ‏ب‎ os
A H 1 i bod H > ca” Ng Bhs
N N H vo H 2 5 \ TMs 1 ‏ج‎ H ow y : i ‏ا‎ 1
A ¥ El § i y ) #2 S 1 7 H 2 0 J 8 ' i H & ; B \ i 8 Ww i i 3 aN 1 \ 1 : 5 1 ‏إٍْ‎ 0 UU ْ : 0 = ps a 1 ٍْ ‏ال إْ‎ th 3 HN N rd 3 | Windy
H i NEY Hs
N 0 ‏م‎
A 8 4 i i
N ee ‏بل‎
H : H Td 5 i i H HE i i H HE ER i
HN oo bl 8 HE ‏ب زاج‎ i i Va i bE ‏م‎ : HE Co 3 | ‏حر ول‎ | i 1 1 ‏البنانة‎ daal 1 | med gh ‏ياي‎ : 1 i ‏كب‎ 8 ١ ‏يك | جنا أب"‎ re! ١ Po] heey ‏جنا ب‎ > i es I 3 i 8 : : 1
H 1 HI] 8 i 3 N ; HE 2 NAR i i i 1 FE Pod Os We Hy 3 H os H H a \
HN 8 - HE 1 8 i i H HE : 8 i 3 N Ed HE : H 3
H i 3 Rx ‏امي‎ HI ] + H 4 ِ i ‏ب‎ 3 i
H H F Pod Pa EN } i 0 HE. NT i
HN H 2 HE }
N HN § 4 H H N
N N 3 8 HE } ‏أي 0 ء‎ EELS 0 ofan |: k Cod Fu. . : ‏إٍْ‎ ‎H * N H H 3 8 ‏ب‎ 3 N 1 i H HE i | ; 3 i
N N HE N | 7 : i H HE i § i i H he . HE i H i i H 3 5 HE 8 i i i ‏ا‎ Fe a Rey Po 1 A
N 1 ” 0 J Pod Boy ‏ارج من‎ oe, i
NA 3 H H E 5 ES gp HET, H
H H i : HE a RS NEN i 3 H NA 3 H : 8 H 8 H
N 8 hid of HE 2 = H
HN ‏ا‎ H : 1
H H a Re ng a Re ‘ Pod - i
LOFT TWN = 3 8 5 ‏اين نْ‎ 1 H N i : 2 HE 1 i i i Nd Co SE ‏لحت أت لات‎ ١ fs i hy 1 Yd ot AE 8 3 3 ‏بي‎ HI 5 So ‏ب‎ H i H 8 HE Ra i
H i ‏لا ا‎ HE 5 ‏مب‎ i
N N 1 HE 3 N } i H i HE 3 i i
N N 8 ‏ع“‎ : Ri S 3
AN 0 Pn } H F 17 ‏الات‎ Pod © ‏عي‎ 1
N 1 : 5 Pod si 5 N i i § : ‏ا‎ 18 0 i !
N £m N 3 HE = 2 i N 3 i H ] 1 HE i i i i ee 1 Se Ng H i . i, 1 i H = ‏الي‎ Ny Pod = ru. i 3 § = fs 8 Pod 7 : 8 = 8 i
By 5 H N 3 H H 3 \ 3 ‏ع“‎ [> N 4 ‏ا‎ H N N
HN HN 4 N f : H H k 3 \ i i Ya EY = Pod E N i i H x, > HE 1 i 3 N ge tg y 8 og SRT H H rt. 0 ٍ ‏اي‎ } i i : 8 fs MH HE = RTE * J N i i 58 = HI = ki 8 8 ‏وال‎ i
FE ‏)الست ات ل‎ 8 ٍ 0 os § ; ! i H 5 ‏م‎ \ 3 H on: ro hry H H NN N i 1 ‏وخ‎ el HE H 1 3 8 'N a H H N i H I§ HE IN i i H EN HE ‏ب‎ 3 i i H nN HE ir 8 i
Ny HN EN H H BN =, H
H i : ox HE I Re” ‏اد‎ 1 8 hd 8 HE H 8 8 Pi HE i i 1 3 i Pod i i i I HE 2 8 0
Togas | ‏ب ا‎ Nog! {
N LA N i H H > 0 :
HN 8 2 HI x 0 i i os Ne 1 ¥ : 1 i i = EN A { 3 H EH 5 H N N i H : HE i i i HE + i i 0 ‏إٍْ‎ 1 | HE SE Mas i
H 0 1 0 0 & i] 8 i 3 H So, 8 SS Pos H H 3 8 A \ } H IE > ‏ااا لافنا‎ cS Pod N 5 8 }
N H ‏وب‎ 0 I HE N Nn H 3 i H 5 0 RY Hav HE. 1 0 N i i H 3 bh HE HE > i } H N £ HE A R ‏اش ب‎ 8 3 1 3 Pod = Fa Wa ‏بو “ويك “ير‎ 1 ‏اا “ااا ااا‎ 677». 3 i] 2 ‏إٍْ‎ ‎N N ‏ب‎ <> : # } i H £ HE i
N HN 2 HE 3 g 5 3 § 3 Pod ‏ب‎ 1
H i g 0 8 0 Ps 1 i H ‏أن‎ ee HE 1 Sa i 3 1 F F Pod AN, ‏وى‎ i } HN : HE 5 ‏يا‎ } i i § g HE 5 \ i
N 8 N N : HE 8 N 3
NEEL i A & HE Ng 1 ‏إٍْ‎ ‎0 Sa 0 5 Ry 8 HE 3 5 i
N 8 ‏د‎ H H a H i 1 ‏ا‎ 8 8 Pod 5 Ng 1
N H i 8 HE H
H 8 N 8 8 HE © a N i i H i 01 3 HE ] i i i
HN H SS Ean =F ‏ب‎ HE + 8 N 0 2 . > & al § H H 3 H i H o ‏رج‎ oF ag ‏ا‎ Pod ) 1 i i i 8 8 0 Hy HI ‏ا الا‎ 4 0 3 i 8 Pod 8 K 1 ‏لت ل ل ا ال‎ AAA ‏لست تا ا ا‎ 0 8 i
N HN ~ H H N N H 3 HN FE HE { ¥ H i H HE 5 ‏ل‎ i
H H 1 ََ dk ~~ N i 8 ‏هن اميق عي‎ Pod So Ne Ns i 3 1 5 Pod 8 3] MMs 1
N N IR HE hH 8 H
N H ¥ HE iY 8 i
N N i H H BY H
HN 8 ‏ل‎ 8 ٠ ‏الت ا ا‎
A HE a \ 3 1 EAN HE IY !
H 3 3 ; HE > i
H HN F F : HE 2 Rx RA 3
Ny N MN 3 H H A H i H 3 [ HE i
N - N N : HI = }
IE BET 0 Jes a. 1 ١ 3 8 ِ H H Fad oY 7
HN H SE HR HE = F 1 ‏.سس‎ 8
N HN ‏مي‎ 5 KY = 3 H H 3 k N
H i § 0 ‏ل‎ 8 0 aS 8 i
H H 01 J HE i } HN H i H t HE j 8
H ‏ا‎ 3 H H 0 3 \ i i ‏إٍْ إ م21 أ م 1 ام جا‎ i H CNN Ay, 20 ‏ا *# ل‎ [ i i i E Rx ‏إٍْ م : ب يريج “ير “يد‎ i i : ph wR bod FT Sy
H H p HI 3° 8 ‏لا‎ 0 8 HN ‏ات‎ N NM 8
N H 1 : 5. 3 H 3 H 5 H ! ‏ل‎ : HN i H i A . i
H H x EL HE X SIA & ‏الح ير‎ H i i ‏ا‎ Rg > Pod > “i ail HA Ha i 3 H H | HE a RRA 8 i H H HE 8 i i H H Pod i i i H H HE bd i i H ‏ىس‎ i
N N a rahi H \ N ‏اج‎ Sl i H i H
N N H : H
H
3 : HN N : H 1 ‏؛) 11؟‎ Pr : i H : H
N N = A H i i ‏ا اين‎ Neg i i 0 ‏ا‎ MN = i 1 1 1 i Ni 0 1 i H H Hi H H i H H Hi H H i i Es pis A Hh i i H 3 ; 2 i
HN H Hye ot 1 ‏ا‎ Pe ‏البح‎ H i H oc ny oF 8 1: H i H : x 3 1 i 3 1 3 » 3 8 MH i H H i H H
J — ‏بل‎
1 ‏ل‎ ٍ 1 3 ES pos ‏إلى ثب‎ casio 1 - LL) ‏م‎ ‎| ‏لناب‎ al TT
Ea oe ‏م‎ ‎0 £14 _ -
Een A a i ‏مج 0 ب‎ i EW 2 1 1 ‏مد‎ ‎: 2 | 3 od a. po
H - ot ni N ] ‏حتت‎ ‎1 © OF Lo wo 8 ‏مجر زم‎ 1 i F . 1 1 ‏مسجو أب م‎ § a oN Ud ‏ب‎ 4 — ‏سا‎ a 2 I ‏ا الو‎ i ES i i i cuss cocci oo 0" | . 0 3 BE 3 2 2, H ar N 0 ‏تت‎ REE i Fo SW i a EY 1 1 ‏تت‎ : casos 1 we LN 8 ESR i i — Si cesses
H we : it Ny 1 1 casi ‏م 0 الثاني‎ i ez 13 8 1 i oo RF - : = or : 8 kl ‏مذ‎ _- i er Sh 1 1 ‏الي تت‎ TE 1 ‏م ا‎ N 8 _— sso
H 01 = 1 0 +: ‏ل نت‎ i i ‏ب‎ Te ١ i A 1 1 H AY i Ra i + ce H JR 1 i ‏ا‎ : ; 2 Uo i _ 1 0 ‏ب‎ ee vod 0 coi i : 5 ‏أ الي 3 8 ببس‎ i 1 iY = 1 i § 3 ‏د‎ oid] i 5 = ‏لحنت‎ N 1 ¥ 3 & A i : wi 5 ‏ا‎ > rr 2 : i ‏ب‎ ld a EAA 3 MN 8 SN N ‏ب‎ [ : \ SRN 5 َ H
H TEE i i 0 0 ‏ممح‎ H H H
H ‏د‎ MN 3 vod ‏بح‎ tN H H pe 8 7 | 08 _- ‏م ا يي‎ 4 ows 1 : ‏يا‎ N R I > : ‏ييا‎ i 3 SO EN 03 ‏ل‎ Se 1 i N- ! ‏مرج‎ 1 0 Es H i ‏جيم‎ \ 3 SN bod . Sear § Ng © i : os ww. 8 0 ‏ا‎ i 5
Kl SER ba N i Re. 8 Ry RN : 1 ‏ل‎ N i 1 SSS N Se, \ i
H > i NE ‏م‎ i A i
H Ed ‏ممح 0 0 لك‎ H ki 2 i
H SE #5 8 Rh 0 0 2 — ] 15 Sila H
H . a A } PT y Le. ¥ a i ; £ y § ‏حتت‎ HH 1 1 5 AY 5 ‏طش‎ Ss hg , i i ¥ — MH i i : Np ew yy 1 ٌ ٍ Pe ‏ب‎ EN vod ~~ 1 ‏ا‎ SOS 4 1 i #0 ‏تت‎ 1 i TIRE ; ~ i i ‏ع‎ : Ne ‏بم‎ 0 0 LE $i 8 ‏مي مي‎ : ) H SER A Ny Na KX 1: : ٍ ‏ال‎ = 8 85 | on i i pe A ‏سا‎ ; 1 3 : so
H 1 0 ‏أ‎ i A ng : a i 5 2 ‏اد ا تح‎ i a 2 rs : i
Fi = ١ ‏اا‎ { 1 & & 4 0 : ‏ا‎ : = { 1 i ١ i ) i
H = 1 5 HN 5 : i ‏سيد‎ 8 0 3 1 1 3 8 i 1 1 wee Ha 0 “5 8 ‏لا‎ i i #2 1 ‏ارح بس‎ 8 A JEN 1 75 ‏إٍْ 2 1 ا | إْ 8 إ 1 : م ل‎ wm 3 8 iA N 0 » ry 14 H : ‏ا ص ب‎ N 0 8 4 i H ; ec oO LL \ 1 i o { i HS: Ny 5 { i H i i
H £ mE ' 0 0 0 — : i : ‏ب‎ bod i i wy — RS i i HM 1 i we 3 1 i ‘ RR i 5 : ‏نبت‎ N N & H
H Gs A 0 H i : 1 I. 1 Rg 1 1 ‏ج 8 4 إٍْ‎ : ْ 1 CN WN 0 J - 8 i 6 1 ERY = H 2 ‏مج‎ : 1 1 3 ‏م‎ { 8 wy i 1 "8: & ‏ب بر‎ 1 8 N ١ 0 A § 85 : 3 ny H fon EN ‏الي‎ 1 1 ًَ 0: EN 3 ed i
Fr Ny 1 i 1 EF as N ‘ i
TT Col 8 0 Fo 0 0 Ea £ A 5 1 1 = = ‏ات‎ 1 : ‏إٍْ : 2 8 م "0 انس‎ : _ ‏ص‎ CN 8 ْ ‏ل‎ SE ‏بل ب 8 1 و‎ 0 EN i SSRREREE 3 . § A ‏ا‎ Ng Wo > : 0 as i pr 1 ‏ل إٍْ‎ 0 31 1 ; NEL EN Mh 1 1 hi ry 8 ! i el 5 SRR EY 1 1 1 ١ ‏م‎ 1 i
Lg ‏ا‎ — HH 8 aa : 3 + A 4 Ei ‏سحت‎ ES N { 3 5 : ْ ‏امج‎ mT BE 5 NH
H 3 NY ‏ب‎ 8 1 : oe a A ho hy :
HN 8 7 EN aay 0 be ‏عا‎ : i 8 ٍ 1 Uo 2 1 i bY i 8 N H 1 H Nae H 3 3 0 il { i ha i + Hi i i 8 3 0 Ud ¥ 1 x 8 i \ 0 ‏ب‎ 0 % 1 & 1 1 o£ NF N I. ‏َي‎ Nh 8 sess = ! 0 Ey ‏الي‎ ْ ‏بحت‎ i i H i i wa 0 { ! sss 3 Pr i ; by vod SRN N 8 i 1 ‏مدن‎ ) ral i 1 wees 2 AR iH 1 ‏ا‎ i sass i ‏ال‎ Vd 5 gs 3 Bo ; sos 8 vod ws > Hy : a 1 0 0 i A N H ana > i me] H os d Ey ; N H ana oN H | H H cose ‏اب‎ § 1 i SS Ni, 8 ER H - i i NE - ii A A 1
SER : pre 3 N H ARS i ‏ل‎ 1 N H
OREN § 8: ‏يا‎ A H eee ay eh H end] Wo 8 ‏إٍْ مض ا‎ ‏اتات‎ 0 1 i ek J Sa H on i N H a 4 ِ : ‏تت‎ [A 1 i § 1 ‏لو‎ wan i sss ; Vol iA Lad SS did i
HE 1 Al ‏ممعي‎ a} sss 1 i 2 SN 5 1 _ bod ‏حصي‎ 1 i _ 8 3 0" a
CRN N i 3 8 rin R SS i coed 1 % § N ‏م ب« إن‎ 1 3 8 . {
EN ‏في‎ 8 ٍْ
Yann RS x Ee ‏م‎ bY H - § ¥ 1 - N t 1 7 a N 3 4 i
YY ‏ا‎ 3 AR \ 0 A 1 8 : H 5 1 1 3 : 3 hy : ‏ان‎ oo ١ 1 ‏ا‎ 8 i
A. 2 § ES : ‏ا‎ RB ry ER H
SO : 8 : a 3 ْ N Hi ٠ EE ; ‏ب"‎ Mo : ‏"م‎ 2 ;
ض - 27 نيس - ‎EE. 0 3 0 | 7‏ _ ا 1 ‎an bod‏ . | 0 0 الصيغة ابن ‎ul‏ م ‎ial - |‏ 8 با > ‎a‏ — ‎HN mL i Nl H 0 5 ry "8 | ) 1 |‏ مجححخخخخححححححححححة. ‎Py |‏ إن ‎p H Cg | I RCA‏ ~~ ب مسا ال اليا ‎of‏ { ض | | 0 الست 5 ابيا - ‎N‏ ‎NE 8 | |‏ ات اسن ‎i‏ ‏+ ٍ , 0 ا ‎Eh‏ 3 ‎HN y SRR £‏ ذ 7 ض ' ٍ يرن “ ابا ‎HN‏ ‎a C‏ 3 لل 8 لد ا ‎x a. .‏ ا 1 ‎of | ; N H‏ 5< ذ ض : 8 5 ‎HN HN A Na‏ ض | ; ‎i‏ 1 £ >> د ا ‎HN‏ ‏) ض 0 : 1 ‎oe‏ 8 ‎H 4 “8 8 HE ; Sy‏ ? ‎A or NJ H‏ £1 | ض ‎i H : N i EE a NE‏ 0 ألم ‎i bod‏ 8 8 ‎i YON Ud Cl =‏ 3 ‎H i Nad bod 8 i ; 1 ٍ‏ ا صمي اشر ‎HN N ¥ i tod Sx Ny‏ ‎HN H J N bod in “2 Ni 8 |‏ ‎i‏ ب مر ‎HE‏ ; ذ 0 | ‎y i‏ ض 8 ض : ٍْ ٍ ا 1 ‎ps H‏ ذ 0 8 > ب ‎H i‏ : 8 ‎i N EN 8 ) » oo‏ سس 1 ‎N HN 3 Kl 8 4 HE‏ ‎A i 1 N 1 0 -‏ ‎N HN : 8 Sb : -‏ ‎HN 8 Kl x! aN, N 1 ١ , |‏ ض ش ٍّ 8 0 ‎oa‏ اب ‎HN 8 : He,‏ ‎Qe Ea i 8 Nh Lod ) :‏ 3 ‎H‏ ب ص ‎N H‏ = . 8 سح 1 م اج ‎H £ {A‏ 8 ال ع : ‎H i H bod‏ ‎N HN rn 5 if |‏ ض , ‎HN i‏ 0 : 8 0 : 8 ض 8 ‎{LF‏ ذ ض 0 8 ب م ا 8 8 ‎Caw pe |‏ م 8 ‎A‏ ‏1 ل 3 ‎wb‏ ؟*4» ا مي : ‎XE = EN ; |‏ #4 ا ‎H 8 La EL Ha‏ ‎N 8 c a N A + 1 |‏ : 5 م : 0 8 8 ‎H bod ) |‏ 8 8 8 ا 0 ‎RY H bod‏ 8 8 ‎N 8 a 3 i A A 3 |‏ ‎H 8 0 8 LN Pod 4 3 ay Fi . |‏ ‎Y bod Rey 3 SH, |‏ مي ‎H i SEG‏ 0 ض :1 ‎H i Ghd hd Rey‏ ب ‎i Bn‏ | , ‎Gi |‏ | ا 8 ‎N 0 41 4 1 Hl A N 0 . |‏ ‎i PERE LER " ١ : ٍ‏ 1 | ض ض ‎RT - |‏ | ّْ ض ض ‎x‏ 2 1 0 ا 1 ‎i‏ ضغ 1 ض . ‎yd 8 ; a I Pd‏ ذ ض : 0 1 ‎H Za‏ 8 ‎i 1 . , |‏ 8 8 ض , ٍ ب 3 ‎A‏ \ & 8 8 ‎ER |‏ ) ْ ‎i | 3 i 8 8 . ; |‏ 3 ذ 0 ‎i 3 Pod ES‏ 8 8 8 ‎rp on bo Foo‏ ‎H Dn I I PH . 5, i |‏ 3 ض :1 6 ‎ki‏ بي ‎HN H‏ ‎H i ; I i‏ ‎a‏ ض ‎H i n‏ ذ ‎A 8 it, 6 ١‏ ض ‎Ay‏ ىم ‎Kits HE‏ ووو ا 8 ّ ‎tod § 4 H TE ~~ « 1 ٍ‏ * مر ‎i ¥ F‏ ٍ ا 4 % ‎H Nn ¥ tod Kis‏ 8 ‎HN 8 N H bod ; 1 : :‏ ‎H N i HE 0 i NE gh |‏ 3 م ‎SE‏ ايا 0 8 1 ‎A i‏ ‎Pod Rye yy p 8 SH, |‏ حر الل 8 8 ض | ش . ‎H a‏ 8 ‎N HN aN: 0 ٍ: ّ‏ ض ض » : & ‎N H‏ ‎H 8 ¥ I B : ,‏ ‎F i‏ 0 ض | ض ذ 0 1 : 8 8 ذ 0 إٍْ : 8 8 0 1 8 8 ض 08 1 الا . 3 ‎i . HN‏ ‎HN 0 H Fo, 8 |‏ ؤ ض 0 . 3 ‎AT‏ § 1 ‎i 7 3 0 8 bod AS ta‏ ؟: ‎N HN N Nn N Nn HE ey‏ ‎i 3 i‏ ض : ض ‎HN 3 N by N‏ : ض | :0 ‎oo‏ > با ‎N H N‏ ض ‎Bon, Ne, NT RM Ud‏ { 3 : ض 08 ‎pt N ER Eb]‏ من ‎H i An,‏ 1 | 0 4 اح ‎H HN E : a‏ 9 ِ لمن ‎H i‏ ض . 00 8 8 ‎LS c 8 |‏ \ ٍ ‎HN H ES 8 ّ! 0 |‏ ض ض ‎N HN AAA AAAS ) = y‏ ذ , § ‎H SE SS ITE‏ ش | 0 ا ب ~ - 3 1 ‎N A‏ ا 1 ‎N H‏ : 3 , | 0 خضي كور ض : ‎i H Fs 0 i od : Ao A‏ ‎N x MN R | |‏ ‎i 0 bod A,‏ 8 8 ‎i bod‏ 8 8 ‎N § a Vd 1 1 ! |‏ ‎i }] N wt i‏ | 1 حلي 1 2 ‎N 3 3 i H Ny‏ ‎H & HN HI 3 x A r 0 ٍ‏ 3 ‎HN ¥ HN H H 3 & Pp on 1‏ 3 ‎ng po 3 EEN |‏ الحا ‎HN A H vod‏ ‎H i { 1 0 .ٍ | |‏ ‎N 1 ١ -‏ دن 1 ض يوخ 0 0 ‎“yy‏ + اا / + ضير | ل ب ‎iid‏ { ' 1 ,| ْ ‎all 0 13 : he |‏ / ّ| ْ ؤ 7 ل 0 0 - اس 1 3 3 ‎H H‏ : : | | ض ذ , ‎Eo}‏ يوق أل الب ب ‎i § he‏ ض ‎REY Ud‏ 1 م ال تن 8 8 ‎H Fe § HE :‏ 3 ذ ض , | | 3 8 8 ض 9 ‎i i H Ud sp‏ ع ‎i § reer Kin, od‏ ‎SEL NED Ud i |‏ ; ض 08 ال 8 ض 0 بي ‎N HN oo‏ ‎Y |‏ 0 3 3 8 ‎i i i Vi 11 : a 8 |‏ ‎EAN %‏ 1 ا ‎N § J‏ ض ض ‎H N § N a.
N‏ ‎li 1 i‏ إ ب 0 ‎Y‏ ض \ ‎HN . bod‏ 8 ‎NS‏ ال م ‎i‏ م 8 ‎A 8 F‏ ‎i 8 : i tod Bog — 1 0 |‏ ض : 1 }| 8 8 8 8 0 ض | ض ‎bod M‏ 1خ ‎i‏ ,3 8 . 8 ا 0 8 ‎J | | 8 —‏ | ض 7 ‎HE‏ 3 3 = ا 4 3 ‎I‏ 8 : ل ا 1 . ا 0 ‎N 8 i his De.
EN‏ ‎HN N Ao LNT TN TE‏ ‎J Hy |‏ العا ‎N Ny ne,‏ ‎a 5 |‏ { , : ا ‎HN i‏ ل 8 ا 1 الح ححا 1 إْ ‎aan‏ ; لح 8 ‎i‏ ‎i Ansan dia‏ ل بل
Ve ‏داوع‎ EE! —_— :
Cl ‏البثاية‎ Atal CLE dll ‏الشيغه‎ ‏إْ‎ F u Eo ' ‏ا‎ 1 Cod PS i a Po a
H #3 gn Pod ‏ا ل‎ 1 ‏إْ‎ STU Po ey > ‏إٍْ‎ ‎i 1 {OF Pod J. ‏إٍْ‎ ‎i HE ‏ب‎ LH HE Td i i : ‏م اي‎ HE ٠ ‏إٍْ وجا‎
Losey - oat | ْ' ‏إٍْ‎ SN x, Po EN EN : i ‏اا‎ A Po NE NT > 8 1 i i { Pod N 0 i
H be, 3 8 HE 8 1 x i i i SI NE a HE A ‏اص‎ CSN 1 ‏ولا بخ ري سح ا‎ Pd =" ‏ا‎ THM,
H av: H H 8 ‏يح‎ \
H PE ‏مالي‎ Pod ‏الحاو‎ I 1
H a & Ry i 1 5 if f 1 ‏إْ‎ 1 A A Lo SR . ‏إٍْ‎ ‏ما ا‎ No Pod ‏من‎ F Rye :
HE Td Uo ; : } £44 0" Po ‏بق‎ i hy 1 i 0 HE: ( jG EL ‏ا‎ 8 ١ ‏الا‎ 1 ( ١ 7 ْ ‏ل‎ 0 so Aah ]
Rp Ny “Ey 8 NON Tah ‏إٍْ‎ ‎١ 8 ‏إٍْ 3 ا‎ ad 8 TF
B AKL
‏إْ‎ ْ ait Po ‏د‎ F i ‏اميا يا‎ HE: ¥ i i ‏ب إْ‎ ] Po ‏إٍْ "0 ماج‎
Load A, 1 EE i ol ¥ ْ !ٍ ‏م حم‎ 0 ‏إْ‎ Soon 0 Fe Reg i Ma, en ‏ا‎ Pod 1 8 8 : ْ NNW ‏لي ! ل مهيح‎
H 4 HI ga CN ‏الس‎ 1 ‏ساس ال‎ 1 Rie RY Fos ‏با‎ 1
H 4 Pod i TN i i ad HE HE i i Po i i i | at Pod ee al ٍْ ~ 1 = 8 ‏ا‎ ]ٍ i Ly : Ed i : :
I Sen 1 1 i F «F : ol 1 i ut Py Po A : ‏الا ا‎ 1 88 i : : Lob BE EN A ْ ‏خض حكن 1 الا‎ i 3 NW Pod 1 ‏ِل‎ 0
H + HE 3; : ‏ا ب‎ 0 : : 3 HE ‏ا‎ Sy ١ ‏خلا‎ TT Ne ‏ا‎ : : > 8 ONT ONT Cu : Yo Po H - ْ ‏بخ‎ °F 8 5 2 '
H 1 Pod A 1 i 3 1 Pod La A 1 ‏ذْ‎ 1 ee Po HY, Le ‏الي‎ :
Loa \ BET I 1 ٍ i EN ru. Pod 4 as
NEY RT 8 ‏ا ال‎ 8 EN H HE Wo RA 08 7 i i NEE § Cod Vo 0 ‏إٍْ‎ ‎i Dp, nn BN Uo NE ‏إٍْ اا ال‎ ‏إْ‎ Sey KH Po I tT i H Pd H 1 ‏إ‎ ‏بط‎
— Ad ‏اج‎ ‎Ca EC i cA =a hte oh Po ‏و الج لق ع - الحأ‎ i
HR J CIOL WV 1 I 4 ‏النائرة‎ TIL 1 i ‏ب‎ + H Pe Hi ) Po 1 i 1 ‏إٍْ 0 جو‎ F i i 1 i HE {LF i
Pl 1 Pd i Po 1 i
H oy HE HN A 5 i i 1 8 i 4 a. 1 a F 1 i { F Po 3 1 i 1 : H Pod 1 ‏مالع‎ 1 0: i
A be 3 bo cod BF “ob 1
PoE I ‏ةو[‎ IES FO Ng = : i i = 0 8H EE A ;
H H bY 8 HE 8 1 H
H i pe | i Cod 1 N i i 8 i bod 5 : { 1 ‏عا‎ NE Do HE yy 1 i i Eo 8 00 ‏لخ‎ Po 3 i 5 i
H ; 3 He Pod 1 0 pH 8 1 i * 0 1 0 hi | i i
SUEUR FOUR. ‏لممسسسسسس‎ 1 | EEN A oN i i 1 : Po gy Em i 1 | 7 Eo 1 WONT ‏إٍْ وت‎
A 3 ‏ا‎ HE H ke N H i 1 1 | Do ‏سا‎ ——— } i FE. ‏لي مر‎ 8 Po = i : | #8 ‏لي‎ a Fe i 1 0! 1 ‏.ب‎ H
F ; 0 ‏إْ‎ nk : 2 § A 1 3 1 0 ; oo yt” Te i i : a i Po 1 1 ‏لا‎ 1 8 WE § ad Pod 1 0 1 i i { 0 8 ‏ب‎ 1 x i 3 8 : 1 7 i Po Ed] 0 8 H { 1 ‏تب ع ا ل ل بي‎ i o HE Ela ; > i EN NE NC NT Coarse | re i i
Se ‏ريح ري‎ a EE 1! 1 ْ ‏إٍْ‎ ‎3 H 4] H 8: HI 1 Fy H
H 1 H 0 ‏ير ل 0 إٍْ‎ 1 ‏ا« بمو ا اا سس‎ i 1 1 bs 1 { 5 Pod 1 8 ‏ل‎ H
H 1 5 old HI i i i 4 H i 1 ‏ب‎ Po Re NN gn i H 0 { Pod 1 NON Hy N i ‏حم حم‎ 1 5 0 : 0 { M 1 3 SE SNL Rs SEE AY Pd 1 3 : i 0 ee NE “NF Pd po ! : ‏و‎ 1 0 1 DA : 8 2 Po H Pod 1 i F i ‏ا‎ #14 | 1 3 Po it !
H trod SN 0 ‏م ب حت‎ a = 1 1 | ‏وك كل‎ 0 1 Fer 3 1 0 1 Ud 1 i ! i 8 H 8 Po H H 3 2 i, 8 HE ai N H
Hl HN % AN ‏جر حي‎ H 1 0 2 HN i § Ree 1 AN 3 2 Po ‏عي‎ 8 1 i 8 Ii ‏و 0 يلا‎ wa | i i 1 8 EEE ‏ا 3 إٍْ )ممح مه د مت د ات حت م ات ا ا ات لت‎ : i i i a OF Pd 1 ‏الا لاف ا‎ 1 i ST) Cod 1 i 8 ‏ل‎ i
FY Po 1 OR i 1 i HE ; iM 5 43 i o H i 1 0 ‏الحا لخدا‎ i
SoM 0 1 > ‏الجا ل‎ NM ‏إٍْ‎ ‎H > Bt HE N 13 & H 1 0 4 ‏إٍْ‎ ‎: { 1 0 : i ‏|؟؟ أ‎ ْ Po 1 §
HE aN 2 Vo 1 © i 1 & Ny Po of i H : ‏ل‎ : HE 0 : ‏إٍْ جح مرح ين 1 0 1 1 : إٍْ إٍْ‎ i i & ‏أت‎ Pd i - f § oF i 1 ‏ا كب لبا‎ FN Dd 1 ‏ا ا‎ :
H 1 3 9 8 # ‏ماع‎ 0 RK & Na 8 0
H HN ‏م‎ HE 8 = Ny ‏ل‎ H i i HN 2 aw | ‏ب‎
SSS UU ‏ايسا دبا‎ [0 8# i 8 LAT 0 : 8 : ‏لي‎ ty HE 5 H 1 2 Pai 8 : A 1 0 i Eo 8 ‏ا‎ 3 1 i i i Pod 1 1 § | H i H 1 8 HE 0 : N 8 : 1 xe H 0 ‏الخ إٍْ‎ d 1 : i i J Pod By ‏لهذا لب الخ‎ 1
Fo 8 ‏إْ‎ BTN ‏يوي‎ ' ] ‏الاج‎ | Po : i 2 ¥ x 1 EX : fs ‏لممسسسساة‎ ‎H 8 HE © 1 ; AN yy 0 1 F ‏ا‎ ‎i f h § + bod 8 ! 8 : B 3 1 1 HE { ‏لب‎ H
H H 3 H Pod 0 i 1 No A 1 1 Pd A, 1 i Hig on 5 Pod { WE ; ‏ف إْ 8 لير “ييخ كيو[‎ ْ: : 1 1 Pod ; § i
H i Y HE 0 x H
Somme 1 35 1 £ ’ nN ‏إٍْ‎ ‎i TH : $ H 1 ; i i 1 ‏الي‎ 0" . { 1 TY NTN : EEE 1 ‏إٍْ ل‎ ‏!ا 0ه ” 1 إٍْ‎ WH 1 1 1 H i ‏ات م لت ل‎ ss i i ss a ‏ل‎ A A ‏ا‎ RR a a aa) ‏نف‎
المت م لمت لاا لما اانا الا الا ‎EN, Egg i‏ ‎NN EN ENS SSN a. -‏ ‎NNN NN vd‏ ‎Po ) )‏ ل ‎EL | 1 |‏ ركم ‎HEH‏ 1 لو ‎i‏ ‎Fl N n n, HE EN {‏ 3 ‎ERT] | RA we bd | EL |‏ أ ‎owen‏ ‏أدالتمتاعتااماتالتالدات اتات اتات اتات اتات 1 ‎HE:‏ ‎i vol N HE A SS ١‏ ار ‎i‏ ‏إ 5 3 متحتححتحتتحتيتا ‎i ١ 3 ERRATA CERCA CTA RCE ATREUREL RC RCTARCLATREACE CCRC J‏ إٍْ ع 1 ‎FE J oe i‏ ‎H + HE 3 oe H‏ ‎HE N | F i‏ © 3 3 ‎H i ¥ HE § X 1‏ ! انير ‎i a 0 i a‏ ‎Ng og i‏ من 1 ‎HE‏ الم ‎H‏ ‎H Sy Np HE 1 0 ¥ i‏ ‎H ~ HE i 1‏ ,ْ : 8 ا ْ ‎N‏ 3 ‎a i‏ . . 3 ‎CY N‏ لا ‎i ! Po‏ 3 8 ا 1 ‎HE‏ أ 1 { ‎i‏ ‎N 8 HI y |‏ 3 ‎H 0 SS 3 Py Pod RAS 1‏ ‎H 8 > Pod 3‏ \ مج ‎oot i‏ ‎i 0 : HE : 1 ْ‏ ‎HE +4 1‏ ‎i‏ ا ‎i H H H ER‏ ‎HE N SE, ae % |‏ : .= 3 إٍْ يٍ 0 1 ‎TN, } ow HE‏ 3 ‎VON TH Pod 1 HN 0 1‏ ٍّ ا ; ل ‎i Pi 1 WL‏ ‎i N x H H N he 3 3 a 8 . H‏ ‎H y oA 0 8 {‏ 1 ب : 8 ‎SE) Pod HN‏ لا شر يوأ ‎i‏ ‎i N 8 N 8 8 HE ¥‏ ‎Hy 9 a H . 1‏ ‎i \ : : H CNY‏ ‎i 1 CRAIC INNS‏ \ ٍْ حت ات ل 8 ‎i‏ : ‎i Pd > :‏ ] ج ‎EE va HI‏ } خخ 3 ‎IF, HE‏ ا 1 ‎i‏ ‎i i :‏ إٍْ أ ا ‎Pod‏ 3 مخ £3 ‎i‏ ‎i‏ 5 1 5 ب : ا ام 1 ‎i SN ¥ Pod‏ ‎i‏ من ا 0 ‎i A 3 HI‏ ‎i 2 : Pod 8 8 0 !‏ ‎i HE N © i H‏ ‎H \ H N hd Bl H‏ ‎F1‏ جع 8 ‎N‏ ‎H 1 NE HE YE No HN i‏ ‎Ng‏ تنك 8 >< وحوح ‎H dR TA 3 HE “ge s 1‏ ‎i 1 1 i Pod 1 : 1‏ ‎i i i‏ ‎i {‏ اهم ‎i Pi‏ 1 | 1غ ] ‎HEH‏ ب 3 ‎Say Pi : A‏ : ‎i 1 " HE ¥ Co |‏ إٍْ ا ضر 1 ‎i & 8 1 HE 1 u i,‏ 3 ‎i 3 § HE \ 1‏ إٍْ 1 اا 1 ‎H i ¢ 3 Pod‏ ‎H 3 3 HE N 7 i h 3 i‏ ‎i‏ ل ‎i‏ ا 1 ‎HE‏ يا 1 ‎IR‏ : ‎H‏ 5 ل ‎HE N 3 it‏ 0 ا للخ ‎SR A Ray‏ 3 إٍْ يحل ايام الى ‎Re WON HM, Pod 1 By‏ \ ‎NH, :‏ ل ‎H : Ri bE HE i Np i‏ ‎i N HE H ) 1‏ ‎i 3 i :‏ ‎HE i‏ } ‎H x HE N‏ 1 § : ~- ع ‎i N‏ إٍْ 5 ‎HE‏ : 08 ‎i Vs ¥ H : ~ i‏ إٍْ 8 1 ‎HE‏ ا ‎N‏ 3 ‎Pod |‏ خم ب 8 ‎i‏ ‎i‏ سن 1 ‎Ny ENE —- H H‏ 3 ‎i = Ne H H E i‏ ‎H EARN * Pod H Ay Ly i‏ 1 ينا أ لج 1 ‎Pod‏ و § ‎i‏ ‎H # i H 1 3 .‏ ‎H RH : HE N 5 6 F H‏ ‎HE 0 1 0 Ee 0 :‏ :8 ب ‎i OH‏ ‎Nol al HE 1 3 1 1 1‏ ! ‎i a od HE 1 : Cy H‏ ‎N H H 8 {3 H‏ ‎H‏ 8 ب ادا : 3 3 ‎H 1 : ]‏ ‎i‏ ير ‎HE. 0 A‏ 1 3 0 و : اي“ ‎i e t f 1 FE i‏ ‎H 1 Sh, HE i 1 1‏ ‎i 1 \‏ دم 1 : + ا 1 ‎i‏ ‎HE i‏ 5 7 الس 8 ‎i‏ ‎H H H‏ ف“ 1 8 3 ‎H 8 0 i 8 Pod 3 1‏ ! 0 ا 1 1 ‎i 8 i H § HE‏ ‎NEN | JC NNEC |‏ ‎NN HE i i : iY 3 i‏ يشر الا ‎i RT‏ ‎HE ; 3 N H‏ 8 { } ‎i 9 8 aN 8 id HE N 8 : N 0 1‏ ‎i i * HE 1 i \ N i‏ ‎HE N HN : N N H‏ 1 3 ‎ET 0 N 1. i N =. i‏ 3 3 ‎i a EE td Na, oh EN 0 1‏ ‎HM. |‏ ا ا ‎EF Ha‏ ا ‎ERLE i‏ 8 نغ ‎Pod‏ باغ ‎i‏ ‎N 1: 3 Po 1‏ 3 ‎N v H . H i‏ 3 ‎N v H . - i‏ 3 ‎H fe . H i‏ 3 ‎Pod (1 1 ——‏ اا عي الا 1 ‎i‏ ‏إٍْ > ممست حت سد للح ا : ‎i = ne F‏ 3 ا اا 1 ‎i 0 7 Pd‏ ‎H H 3 HE 3 1 3 1‏ ‎iy Pod 1 if i‏ 1 1 ‎i E 7 i 0 N A H‏ ‎i |‏ ‎NY HE N . H‏ 3 ‎H‏ 1 م تج ‎oo 5 ٠ N‏ 3 ‎i H Pod i Qe Ng !‏ ‎i H 0 | 2 !‏ ‎i H 0 1 H {‏ ‎Po Lo‏ ْ 51م ] ‎HE R 2 1‏ ا ل ‎N‏ 3 ‎HE 0 5 1‏ لي اي ‎H 1 NE‏ إٍْ 5 ‎HE‏ ل 8 0 ‎H‏ 3 ‎i I ry Pod L] 3 1‏ 8 ‎By HE i i 1‏ 8 ‎y H ;‏ "ع ‎N‏ 3 ‎uN H H : i‏ .3 3 ‎HR H H 8 H |‏ . 1 3 ‎i EI Pod N J i‏ ‎٠. 1‏ ا 1 ‎iH HE‏ 8 لخ ‎i 2 EN‏ ‎Pod Ne 8 [i H‏ 14 : ب 5 ‎i‏ ‎Pod N = & 8 6 1‏ ب ‎H N‏ ‎H : 83 0 1 i 1 1 1 1‏ ‎HI 1 is 3 > i‏ ¢ 3 ‎i saves H a > a 1‏ ‎H‏ 0 اح ‎RN? + H 1 |" Es‏ لاحل ‎A A A A A‏ الاك ‎i‏ ‏إٍْ وأ 0 ‎a K‏ 0 ا ري 0 ‎Pd‏ ين ‎ERLORFRRINERVRNEVRPTPRIVERE‏ ل ال إٍْ 2 8 ‎i To.
Pod } H‏ ٌ ‎Po & I‏ 5 ; ‎noon H . 1 -‏ 3 ‎i } te HE CAAA NCS :‏ اجن سس ‎HO‏ ا ا 1 ‎i‏ ‎H H‏ عم > = ‎N k‏ ‎H 1 PO Pod 1 =‏ ‎H 3 * HE i : F |‏ ‎i 8 y 8 Pod i i Ng H‏ ‎H in i HE N oe ~ :‏ ‎H‏ ب 8 ‎Me 3 HE N‏ 1 3 ‎i i Np» Pod 1 : : i‏ ‎H ER T HI N 8 : 1‏ ‎HE H H i‏ 3 3 ‎oot i Po . J :‏ ‎H i 1‏ ‎H : HE 0 § : :‏ ‎i A HE 3 a 8 :‏ ‎oe 3 i‏ 8 ام ‎N 3 Se HE‏ 3 ‎I HE Poe Bea i‏ > 1 إٍْ 1 ملحي ‎NT HE‏ الا 0 ‎H‏ ‎iw 1 Ls : : 2 H i‏ 3 ‎i N ; 1 08 HE ul 1 | 0 i |‏ إٍْ ا 1 ‎i i : i § HE‏ ‎i ; i N N HE 1 3‏ ‎i‏ : ا م 3 ‎Fo HE‏ 3 ‎N Er wp 8 H‏ :]0 1 جات ‎i Nay ES og‏ ‎i‏ : 1 أ 8 0 جا للا ةا > : ‎Pod 1 iON Po !‏ ِ 8 \ ‎i‏ 5 5 3 ‎i 8 HI i i 3 H SA i‏ ‎N x SN i‏ )المت ين مس ممت ‎N‏ ‎EE H Co EN " i‏ 3 :ْ 81 8 م اشر مربي : ‎FTE TE‏ ‎H‏ لالد 5 ‎HE th‏ : ‎H ha po 1‏ نف
N i HE : i 3 th 0 0 HE a no: 0 1 : i | 1 HE In | i 1 es ‏البنائية الركبا 1 الصيقاء البناثياء‎ dial ‏تست يت ل‎ AANAARARARIANANARS | ‏المستسسيت تتم ل تن سات الدع سيت‎
N : i: = i ¥ Pd Fo : | F Pd 3
A 8 : i Aa Fn HE Rg, ‏اا‎ i
N Ny CF HE: 0 ‏راسم‎ 1 : 1 Pod © i 1 ‏ا‎ ‎i J 1 1 HE by 8 0 0
H KW US HE “i NEY] 1 i ‏لا‎ agit HE hit © A 1 {any 1 Pod pn : ] i ‏إٍْ‎ ED ayy 1 1
N 0 HE 1 H H 1 ‏أن ل‎ i Ei Pod oe pr 0 1 [Sa JF RS FI ‏بي 0 اا‎ i A 1 3 : HE ) 1 EAE i \ ‏غ6‎ 1 8 NE ‏لا‎ ْ i [Ca 1 : 0 i 8 0 1 i Sig ey TN FTN HE Ry RECN NE. i i = NOH NH Po WONT NM,
H 1 8 HE 3 8 3 8: Po HM
Ie CE a iL
N 2 i H Fad N
N HE 3 i HE ‏ما‎ \
A Po Le i 3 ; Pod i 3} 1 H H ‏نج‎ \
H ATE HE 5 ‏يج جنا‎ i \ ‏ا حي م‎ Po “Ry” CE i F Po Po
H 5 i § Pod 1 1 1 : ‏“ا‎ aN HI “i on 2 i
H ‏اي‎ ِِ HE. a A i dk NE i voey OF Po
N i HE 1 1 1 3 RN H H H HN i a NEN Pod aN RA i
H Hw HY W HE ‏ب ل‎ Fg 1
H 08 8 3 HE H i 0 N k 1 Pod | XN i i 0 IN iL Pd | 5 i
N NG 03 Ay | HE ‏ب ب‎ : 3 { i ‏حت‎ Ny eg ‏ا‎ I. Vi oy Ry ‏اانا‎ 0 i ” 8 8 NH; HI " WOH RR 2 i 3 i : FI We x i
NN SU ‏تال‎ | H
N i: i i HI 1
N 8 Pod § 1 : 3 Pod ¥ ¥ ! i FI 3 fF 0 : 1%
H {pf bo { 4 Po Ee i ‏با‎ CW HE 5 2 2 0 i ‏بر صل‎ ge Po NN i i i 3 7 od hl 1 3 N
J Pod ‏جم اج‎ 1 i 8 | 8 NEI 3 CY 8 1 HEH A ‏يِ‎ 1 3 1 85 2 ES HE H i ES ‏ا‎ AF M 8 AY | i oY o ‏ا‎ Pd ; i : fo EA “Rpg du Po ‏إٍْ ل 5ك‎
N > Fah TIN HE H I i H i 0 ٍٍ RY = 8 HE { 0 8 H i
N N i ¥ 8 HE Ry - SH {
N ‏ااي م‎ ‏إْ‎ oR i Po ‏ذا‎ TT)
H i, NN 1 HE ‏ب‎ 5 53 i i Wo ‘ Eo FI te i F AR 0 Cal 5 ‏ب‎ HI H 1 i AR ‏مودي‎ HE 5 N
Pod i H Pod 1 1 1 3 — HE yok {
H bs Pod {
H § bo i 8 5 Pod pW ‏إٍ‎ i 8 5, 4 H H MN Kl ‏ا‎ ‎: : 1 1 1 ay ‏لقب‎ Mg HE 8 2 HN i A Pd ‏“اي‎ 3 i HE wu = 0
N 1 x : 1! ‏م‎ A Li Ly ] i
N oo HI 1 i 0 8 ng HE 3 L i i be Po Nop ‏بن‎ i Po * NON
H HE }
N : HE : 0 i 0 3 Es og EN 8 H H EN Ix H 0
N aM 8 ‏م‎ RY HE EN i 1 0 i ih A Po M,N 3 3 1 ١ 1 0: ‏مج‎ Nap, 0 ‏وي ال ص‎ 1 i 1 1 HE i 0 5 ‏دين‎ i i ‏ا قر يجا‎ HE W < !
BN A Fal aE 8 H H 83 N i Ra ‏خلج‎ A ‏ل‎ A A A A AAA AAA : : Re Po 8 { 1 : 1: Pd F ‏ال ل‎ APRVERVEVIVICRVENVEVIVIPRVERVVIOVAPRY )( i ‏جح‎ 1 i g HE ; & 1
H LA io So ‏مر عن‎ i ‏ب‎ 0 0 Sy [3 1 3 H H N H HN 0 8 : Pod 0 1 i ‏يس‎ . Pd . | : i : Pod I i 0 >35 F Po ‏الله‎ Nah : 1 1 1 |, ٍْ a by RY HE H i Cs. ‏الحا‎ NY HE 1 1 8 - 5 HE 0 3 i Pod § SF 1
OVE 1 ‏دا ا‎ YUN
N Fog HE i R i } i ER, TS Pod M,N ‏ل ل‎ i
N 0 3 H ¥ HE 8 ‏اا با حب‎ 1 i : 1 8 HE Sl A 8 i 3 : 1 § 1 Pod ‏خر اذ‎ 3 3%, 0 oS HE :
H Ty Ea SE 8 Pod H i i NON NM 1 :
N M hy i ‏بل‎
م ‎Po in i FIR] EH all i‏ من ل لمسمسمسسس ‎fon‏ سس ‎Ant‏ ' الصيغاة البناثية ‎Lod‏ ‎Loni A: Fo} N Eo. ١‏ اع اال ااا اتاد ا ‎HE {‏ 5 8 ‎A Po real‏ ‎Po ! 8 ] ْ‏ يح مح 1 ‎a 3 H H “ 1 a‏ ْ لي عر ‎fo ! SY‏ ل 0 1 ٍْ ‎Nol Po 0" + {‏ عقلية 1 ٍْ ٍ ' مح 3 | ‎aay‏ ‎Pd 1 py‏ | : ؟5 ل ‎wey Po \ NF 1 nN 1 |‏ الت : ‎HE i B EY 1 1‏ 8 3 9 3 ‎i HE 2 H 8 3 A H‏ § 5 1 1 )لاد لاس لات 1 ‎i i 1 1 0 0 . Pod‏ ‎TRH ْ‏ م .ا ‎AES Nid Po : Se‏ { : سسا إْ | ال اي اس ' 5 مسسشسلسيسا | ‎a.‏ بحس ‎FEI A‏ ‎pF HE‏ 3 ‎Ed » iF‏ ‎Re oo Pod Noo‏ : ,4 ب إْ 8 ‎Na‏ ْ ل 9 ا ‎F Ew Po‏ § ا ‎i i 5 5 1 H Pod Ue i NH 1‏ ‎i 4 Fe oF Neg 7 : 1 i ag LF Sr.
M |‏ : ب 1 ‎ae‏ ‎Pood 1 Led‏ ا 1 ‎HI‏ خض . ‎i‏ 3 ‎Po i‏ ملي إٍْ ' اا الا 08 0 1 8 ‎HI i 1 | H EN 3 1‏ 5 4 § § § 3 ‎Ea N HE N 1 H 8 0‏ المي امام الح : ‎eS KE EN ْ‏ ارجا : ‎HH, Pod‏ كد نت : ‎i i H cored | £ k FER 1‏ ‎ee : LI‏ ‎i 1 Po X |‏ ‎fo Sn TE ١‏ مام 1 ٍ ‎RH ¥ HIE i 0 ُ‏ 4 1 ‎i i‏ { ب 1 ‎i i ¥ iy Pod‏ ‎Pod 3 2 1 8‏ : | : إٍْ 8 مي :0 ‎RF Sf‏ ¥ \ 3 بأ | ‎i F‏ إٍْ إٍْ 1 ‎AU } Po‏ ‎A H H H‏ 3 2 ‎HN : HE N H 0‏ 3 إٍْ : ٍ حك« ا جضن ال إٍْ ‎Ny‏ الخ ‎OONTTN Po‏ ال ٍْ ‎i WP Po \ NE h To‏ ‎Fo . ْ‏ ا ‎Yigg oon eng Po‏ : جيه ‎yo‏ يال ‎RY TNT TN Po \ fe,‏ بي ْ ٍْ ‎x NH;‏ 8 ميك \ الا ‎H H NR‏ ‎H ed‏ إٍْ 1 8 ‎i A A A NR‏ ‎H H 3 % N‏ : = 2 ‎i‏ كابر 1 ‎A, Pod‏ : 3 ‎oR Pod 1 A‏ : ل إْ ‎DA‏ ا ٍ ٍ ‎i E 1‏ : 0 ؟ § 3 ‎Sel 8 ; Lo |‏ إٍْ ل 1 { ‎Pod‏ 1 ¥ 1 ! ‎A HN‏ الا 8 ‎i 5 H H EY eon‏ 4 3 ‎Cre fea k i‏ ]َي ‎A i i 0 HI‏ 5 كن 1 ‎H H 1 ON HE 5 ¥ 3d N Tg 3 i‏ ‎Tey 4339# | i A‏ لضم ٍ ‎TVR |‏ ام يي 1 ‎HE‏ 3 8 إٍْ 0 1 ‎N 3 1‏ ع 1 ‎HI‏ ل 5 1 ‎i i‏ ‎NS IY & “Na, aN Po N H 1 18 by H‏ : ‎en, Np po - i i H 8 8‏ ‎CET Ne, | Srp Pg '‏ ‎A‏ “يرح ‎H — Bat‏ 1 : ‎AA TRAY HE > {‏ مح مح تح ‎i‏ ‏ستيب« ‎Ee SERN‏ لمأتت ‎Pps pe 3 F‏ م 8 ‎i‏ ‎HI 1 4 i‏ بن ار بن ‎i Ee‏ 3 : حي ‎Sa‏ ا : ‎od‏ ب ‎WN,‏ 3 ‎Sar #8‏ « \ إٍْ 1 0 { ‎Pod‏ في 1 1 ا إ ل ‎i Le Po Naw,‏ إٍْ إٍْ 8 ‎Pod Re.
NM Sg‏ تيد لي ا 1 ‎i‏ ‎H HE 1 x 8 |‏ و0 ‎A a a i‏ ‎PER 3 3 HE N 1‏ ‎Pod § i i‏ 3 3 ‎i ES Sg Poe A Ry |‏ 0 حاب ‎Se 1 8 HE a‏ 3 ‎HE 9 3 Fo : WET ORTH‏ 1 إٍْ ْ + ا \ 8 ‎wo AE‏ : للحا ‎rg np,‏ ا ‎Pd‏ . نا لا ‎NC‏ ا ‎SN |‏ م ‎Say NE‏ 8 ا ‎Ree i‏ يح إْ ‎sss sss—— 1 N 5 STUUR |‏ 1 : ‎NRL SERIES I A +‏ بان
! ‏إ ملو ب‎ ‏م مب ا‎ ‏.م لبنائية‎ ! J dia) sas ‏الي 1 إْ‎ ny ; = sd ‏جيتع إٍْ‎ ْ 1 ; } F | Sr =a = AF ' ‏ا‎ ‎: $0 1 ٍٍ 1 ‏ا‎ ' ١ ‏ل‎ ‎- : PES Sh Po 3 ‏ميسنت‎ ‎Jr Sl: 8 ‏مدي : إْ‎ : ‏ل‎ i Au 8 A 1 i 1 . od ‏ا‎ daz) ee ‏سا‎ SEN NE 8 ‏اله‎ se
Cl JOP nl -
Co ‏املح ا كيح جك‎ x ‏ض‎ ‏كرا 8 ا ب إ‎ Na 5 ' 3 as i HN H 8 © 9 ‏خم لا مين‎ i
LY ‏اس‎ Lo ‏ال 1 بح‎ ; 3 1x © F NRE Pod i Fone : 5 ! 1 ¥ £ Ee EF ‏ا 1 1 1 للست‎ | ~ ْ ‏صل‎ 1 A ‏اب مجع إٍْ ا ل‎ ; R 1 ‏إٍْ — ]| ام‎ | : ; es od 8 ‏ا سس‎ i a
NES | 0 ‏حب‎ { N 0 1 Pol es ‏سي‎ | ْ: : Ng Ny 8 ‏أ‎ SE we ! Nw N Loa gor i i No 3 Po TY 1 ‏مايا حو‎ i 1 4 ‏ا‎ Pod Ty 1 ox wens 8 ; 3 1 N a, V 5 1 a, ‏إٍْ ا‎ ‏ال ا‎ A Ly — ْ ٠١| 5 ‏سا‎ Fy YE ٍْ / ‏تاي‎ 7 [i 1: ‏الي لست‎ oy ! ْ ‏ع‎ 0 2 : od ‏ل ال سس‎ ; es SS J pe re 1 - 1 al il 8 ‏إٍْ‎ — NN ‏إٍْ‎ ‏حص‎ 1 Uo ‏ب"‎ Lo . ‏إٍْ 4 سس‎ te SPN wy in Ye | rm ‏إ!‎ ‏مس 1 ْم 8 1 سي حم‎ ْ ٍْ ‏حم‎ 8 8 : ar css : | : a | METS ! 1 — Ki Cd 1 1 ~., 1 0 ‏إٍْ‎ ‎0 ‏إٍْ 0 الب إْ‎ bo EN ١؟‎ | ra 8 ‏ل ري إٍْ‎ ٍْ ‏إٍْ‎ Cd 5 ‏إْ 8 مس رح‎ NES 1 ْ: : ‏يي‎ > it 11 ‏يرخص‎ i, : ‏إْ‎ ْ 856 1 ١ 2 BE H NTN 3 io N Pod NH H
LAS 0 7S wo ‏إ ست‎ “hon 1 8 ‏ع أ‎ 1 ٍْ 1 TTI F a 1 ‏رط‎ 2 8 0 i i i a SEN 8 ‏ع 1 1 1 يم‎ rd 1 8 - ) pe ‏ّم‎ ' ٍ
Co Aha 0 ‏مس‎ ne pro. Lo J ‏إٍْ 88 1 صرح‎
JST: I 8 ‏سس‎ yo 1 ْ ٍْ ‏بهو يم سكسس إْ ا سيج ا‎ ْ i i ul me ‏ع ؟‎ SE i - i oF NA NH. 1 ٍ ‏ين‎ ! Wd 1 ¢ | ‏ممست رح‎ : SS iL 1 ‏بح‎ Lo LF | SE NN i oF Soh { i | 1 , nd i ‏م‎ Fh 8 0 i : ‏إٍْ‎ ‎oo : ~ J ! | NET ‏إْ 0 7 1 يتخ صمح سل‎ 8 oF wm WA 8 0 ٍ ‏برجا‎ hi 0 ْ __ ‏اا‎ 8 we 8
J EN Po 5 0 ‏إٍْ‎ ‎ne + Pod ‏ب ا ب‎ H
Ri ns ] Hon “oy ‏سس‎ 8 SA Fk pe: Nk
L. a op ْ: ‏مسي الل تس‎ ْ han bi ‏مسن‎ 8 ! yw ‏ا‎
Fone Sey ‏إٍْ‎ ‏ل‎ !ٍ ‏ب‎
و 1 م ‎d HI‏ : ‎n n H H rl n n H‏ 0 : ‎i edt dal Po od dal‏ ‎N 1 id . |‏ الصيغة البنائية 0 الصيغة البنائية ‎lh‏ ‏لل اي مي ا ‎Jr EAA] Fa] J‏ ان ‎N ts Po Te‏ ييف جح ‎Pd‏ اا ‎i‏ ‎F i i Pod 8 i i 1‏ : ‎i 1 ii Po Rh # H i‏ : عي © ‎HE od‏ اق ‎i ENR F‏ ْ 1 سرس 8 ‎N F‏ ‎i i |‏ و 01 ‎i‏ م ‎RS 4 1 1 5 1 8 |‏ ‎H i ie En ] 1 41 a Ren !‏ ض ‎vy NS‏ 1 يض دم إ 0# 1 ‎Pd‏ ؟ 1 م ‎i‏ ‎NT 1 0 § 8 i‏ 1 ا اب ‎i Neg BN GE Pd BN‏ ‎RH |‏ م ‎HON ONE HI N°‏ : 1 ‎i 2 0 Pod } i‏ ‎AHHH POON J FR — ——‏ لأس لس ‎OU me Po GY‏ 3 إ اليا ‎AN : | PAN‏ 1 ‎i HI - 1 |‏ ] # 0 لير أ جاع ٍ ‎i‏ ا | ب ‎"a § oF EN LS } Po‏ 1 ‎NF :‏ السسع إٍْ إٍْ 8 ا ‎hs‏ { ‎i |‏ 1 اا 01 § 1 ‎kd ¥ 8 HE 2 * 1 |‏ % 3 1 ب ‎a, FH E‏ - 3 ‎on es HE 2X Fat |‏ 3 ا 0 يوخي ككل ٍْ ‎N 3 i 1 HE by 4 |‏ 3 ‎py | ob Ad‏ ٍْ "0 0 م ‎HI Na‏ 7 ٍ ب ‎Pi Cl Tl li EN |‏ ذا د ع ‎b) So 3 . H 5 ِْ 8 i‏ ‎i H HE 1‏ : 8 أل ا تست لا ات ا ال ا ‎es FI IY i‏ 3 ‎x Pi Fx‏ 1 ‎i 3 : Pod . i‏ 1 ل ا ا ‎i 0 8 Pod‏ ‎SN !‏ احج ع ‎fr 8 0 HE wala,‏ ‎EE AN‏ 0 الحا ال ْ ‎Ee] | * |‏ 8 * + ~ إٍْ ‎Loar i i Pod i Sot |‏ ‎ng‏ لسع "= ‎iY Y . EN A Pd‏ ‎Jr #2 Pd 0 1‏ ‎Pd iit i i i‏ اا ار ل اا : إ 1 1 ‎i HE 0! Pd‏ ‎Pd Fa ro. 1‏ ل !3 !ا 3 ب 8 % ‎Ta FN 0 Pod HY‏ حشر 0 ‎i HEL Po I EE‏ ‎i REN Ea . i‏ سس مسمس مسمس ‎Fran me‏ ل 1 ‎i AH Po‏ ‎Ed Pod xi . 1‏ م ‎H‏ ‎Hi HE : 3‏ 3 3 ‎HI.
Pod MH: 1‏ جو ‎N 2 ١‏ ‎i FoF Seg Pi go |‏ ‎ES HI EN 1‏ 1 { 1 0 1 3 ' ير 8 ٍ !ا ‎i : Ne Pd ON‏ ‎ATE » Po |‏ أ ا ب ‎Th 0 HE‏ 0 8 3 ‎tS wi 1‏ » 01 ] ات ال ‎i‏ ‎o 1 Pd . 0 ;‏ 3 ‎Ph io i i 1‏ اا ال ياي اح ا ‎i‏ ‎N = 8 8 RN HE i EN 1‏ ‎H * 0 SN, 7‏ : 8 وخ ا 5 } ا 8 0 8 ‎H HG Pod i‏ ‎FRG Ty Pd So, A 2 |‏ : ‎A i‏ الحا ‎i HE HE ay‏ ‎i F i 1 HE t 8 N MHy 1‏ ‎Eo op il od HE 1 : |‏ 1 ا يا ‎HE SSN‏ وا اال ‎i‏ ‏1 8م ‎HE‏ 5 0 3 ‎N i. i HE.
F.
Ne ot 1‏ ‎ios 1 1 Pi Nye‏ ‎N dA a - HE 8 : i {‏ ‎i 8 EN § NN HE JU AN i 1 |‏ ‎i 0 3 HI : i, |‏ ‎SBN 2 NAN |‏ ٍ ‎IN 3 1 al FE i‏ 3 إٍْ اي 101 !)لاا ‎i Noy Sen NN‏ ىو أ ‎BUNTON Tey‏ { ‎i Po Y a, de, i‏ 3 87 جح كلا ]| لس اال ا ‎HE i i ; {i i‏ 8 8 } ‎EES Po i i i 3 |‏ 3 ‎a. = Pd Ney 4 Sy “egg 3 i‏ 3 ‎i | | Pd HI Lies i‏ ‎i Fi F Jr 1 HE 8 |‏ ‎i de ! Np HE NN‏ ‎H : : i H‏ ‎Lave aA |‏ ‎EF oy :‏ 3 : يرك 8 8 8 3 ‎i I. | {‏ ‎bg, Bh 1‏ 3 1 ين ‎i Sc‏ إٍْ بلا ا ؟* ‎i SE‏ بط
Po ‏ة‎ 5 : x 8 noc | n, | HN H ‏ركم‎ H nF n : 1 ‏كبا‎ 1 dated decal HE ‏لبلب‎ | Lit dial : ‏الس مسستساسأسمسسسسس لسساسسا‎ pet Het { Pe ad ‏سيت مت لم ا تي لا ا ال‎ and 3 . oy HI H i i 1 ٍ ‏ير ا‎ | i 2 i 3 1 F 1 1 bod 1 1 i 3 1 ‏اخ ا مر أي‎ | i 1 ‏إٍْ‎ ‎By 1 fos ty k = NE H 5 5 :
H Ed SET ‏اي‎ HE 0 ‏الا اي‎ : ‏ب 08 1 إْ‎ : oT 3 " 5 By N H 14 H
HEE Sa 8 3 H {od 8 1 ‏فكت ا‎ kt ‏ا‎ a. : ‏إٍْ 5 لان‎ ‏إْ إْ‎ HEN Ry 8 0". Nn : 5 : 1 ‏ا‎ WS ‏رس‎ 1 {
BN 13 48 3 od J 0 ¥ 1 H 8 1 | 1 EN 3 Pod H : 8 3 ‏ا‎ Hl » x 0 o 3 / H HS oh H 3 1 ‏ده هات‎ ET Pod 1 ‏مب احا‎ 1 i 1 ‏“ل “لا‎ TRE, Vo 1 HY ‏ا‎ NTH { 1 8 5 Li N NE ١00 : ‏لسشلالمسسلتتسسسا‎ 0 won ‏ل‎ : { H : 0 ‏ل‎ 1 i 1 WH; Vd i ‏إٍْ ا ال‎ ْ ‏إْ‎ : 2 Uo 1 : { N NH, H i H N ) 1
N 1 ‏حاص‎ JE 3 : hae HE H 5 : ‏ا‎ 1 NEN {i 1 ‏ذا‎ : i 1 8 A {i H 1 § 31 HE, H i 1 1 1 ‏اج ا ب‎ i i 2 ٍْ i 1 ‏بن‎ Vo 1 ‏جا‎ 1 ¢ i { TH 3 5 Po | Sef a ; 15s 8 1 pod 1 3 © i i $3 1 0 {od 1 i 1 i i 1 0 od 2 H 3 i H 8 PS H 2 0 3 i 3 1 Ea QE {od Sof | I. Si i i 1 FN NTH Vd 1 NEN a Rog 1 1 1 H N 0 i {od i : 1 ‏ب‎ 8 : i 1 1 1 8 4 id 0 H N 1 | i 1 ‏ال‎ #0 H z i 8 N H H i © Ne ego Ry ‏لاا‎ ٠ a. ! SU : i g NT OTHE io ! ‏تح ديه مي‎ i § id bod 0 1 1 8 3 H 1 5 ) {od 1 ‏إْ ار‎ ‏ال ل‎ H 3 : : ١ ‏إْ‎ N 5 1 AAS Siti VR See i a wv HN H > H ‏أي تبي‎ | Bo ‏تأر سي‎ ْ 1 . {¥ 8 bo § Der ‏جا‎ Te 1 ‏ا‎ 1 ٍ i i Uo 1 ‏ج‎ Bo : i ~ 3 i. J Pod i 5 ! 3 i i 1 BF a NW Ud 1 ‏ف تملع‎ : : 8 drt Ng
HE 1 ‏م‎ H k § 1 ‏د ج١8 ا ; موق أ‎ i { i \ ye ‏ياس‎ Do H : 3 WE, pe Pod i oN 1 ‏ا‎ Fb] N RI HE H ‏ال ا ا احا انا‎ H
EL 3 Ll : 80 ٍ
HY H 0 x pA H i 1 ke i 4 3 bo H i | H i H i 1 EAN 1 ‏الحا‎ EN 0" 0 0 ‏احلا ا ل احا‎ : 1 B DM bod H Re ‏اواك ري حرو‎ 8 ‏وا : إ إْ‎ 8 H ‏إٍْ يبيغ < “بيخ 7ج‎ — ‏م ااا لق‎ 3 i i Ie Vd 1 ‏لانن اا ااا اانا‎ 7 i 1 9 Pod i 8 i
H i i bod 1 Ke : i 1 ‏اب‎ | N Sei 3 8 Se bod H Nn, ‏الي‎ H 3 1 & 5 oy Pity pod 1 ‏ا‎ i
N 1 Na i 3 = yo HN = H 0 H 3 ‏الخ‎ - EN H , 1 = i i EN Fa 2 o {od 1 < 5 ‏جم‎ 1 i 2 ‏يا ملم‎ | NE ‏ةج" أ‎ : Vo { ‏ميلد‎ ed i i 1 1 ; bod | wkd H H
H ‏ا‎ H N H i k vod ‏ا ا‎ i i i 0 HE H 2 H ‏يحضي لض ْ 8 يمعي دكي ا إٍْ‎ ْ: i 1 Ni ii 8 8 vod 1 H 0 8 N ‏إٍْ‎ ‎{ i EN H bod H 1 1 ‏ل‎ 1 3 3 EY o H 0 i 3 i I ‏م الم امك ا‎ H Ry) Bo 1 ‏إْ إ‎ KON TNH, 8 ‏ااا إْ‎ NT NA
K ik | A 3 HI H $e : i oo 1 ‏سس سس لأس سا‎ ‏ا‎ 1 0 Lo i HG ¥ i 1 7 Ud i This ag ‏لك‎ : ٍْ ‏إْ‎ a AE Ld : Coe
EP ‏جما ا‎ 1 : io i [ 5: ) : 1 ْ ‏إٍْ 1 0 إْ‎ SF : Fae oF : i Fo H 1 1 HE H NR a H 3 8 ‏اج‎ : = 9 od be to § i ¥ H
EN FNP. BERETS oma | ¥ Vo TT :
I RAY H i vod § = yy i
VEE 1 : a. : NETS NTN i 1 ‏ا سا‎ bod H 1 3 ) ! 1 WEY ‏ا‎ a. : be :
H 1 ‏ص‎ 1 ٍ 5 Pod H ‏بحس من‎ No ‏ا‎ i 8 H 3 i HE 8 ‏ا -: اي ات بي‎ H i i i H i tod i 8 8 NN i i 1 no Ph vod 1 § ١ ak: :
N ‏م احا‎ eg ‏سسا : اطي ممعي‎ i # ١ 1 i i 5 ‏ل‎ Nd, ! ed
LH 0 ‏ف‎ 0 i
AS
‏نف‎ i ‏ركم‎ i ‏ب ع‎ 0 a H ne 0, i ‏الصيغة البنائية ]| مركب‎ ETA ‏الصيغة البنائية‎ :
Je LAURA HIE SCA ‏جر"‎ ‎: Fag apt 0 ْ ‏اع‎ ‎: 1 3 8 5 i 8 ‏ا ا إ إٍْ‎ ~ ay, ‏إٍْ ج صر‎ : ‏ع آي‎ 0 : Pol ‏إ:ْ‎ ‏ا 0 | : ٍ بجوو ا‎ ْ:
TE ‏امد برضن لضن‎ EE ٍ NS WN A 0 A SC © : : i bo : ‏إٍْ لي ال 1 ا‎ i ) ‏رحد ا 0 ا‎ ST : ‏ا‎ I ‏ا‎ N a : 1 1 Gi | ‏لمسسست مس سالمسسس سسا‎
H 1 : ‏ب‎ H Foo i : 1 gr Po i et : : 5 7 0 ‏ا‎ Se ْ: : Bde SN 0 ‏ابت ل‎ WE ‏إْ‎ ‎IRA 2 | ‏اسلا جل ا‎ ْ, 1 1 0 SP WN Ra Ni | i NE N ES « i i 1 ‏ل 0 أ‎ Po ‏إٍْ © 0 ا‎ ‏ال‎ IIE ‏لد ا ا ل‎ : - : Na 0 : LF :
Co Le Ore So i Cd Rw 0 i NE, LN ‏إٍْ‎ ‎ant | ‏ل ال‎ BEATE 1 ¥ : i RH SI Sa Po H EVE ٍْ : EE ‏ل ل الا ا 0 اله ال‎ i 1 ‏بيو “تيرك يي سي‎ Po i He : 1 5 Cod 1 i : 1 ‏ل وا ا اران ا‎ fF : SE ِ ag : | Sole 3 Se 1 1 1 5 ‏ونا‎ 7 ® H
Pom : Po ‏ةا ا‎ LN ‏إٍْ‎ ‎TRA BEN he BEALE YOY , i $F ‏م‎ ! By Pod H 1 8 H : RW. B IE BE ٍ ٍ : Sr ‏بمو كيجا اسه ْ ' | يو‎ ; £ | AOR >>> ‏اي‎ ‎Ye 8 1 : i Page Po 1 ‏با‎ { : ‏ا # الا م ال‎ ‏د دسا ال‎ Cue | HO. Lh ْ ‏ا‎ owen TE : | Loh ‏يجح الى 0 إ 0 لب ا‎ ْ: i ‏عي‎ Tal TEEN Eo H We A Hd i ‏الت لتلا‎ ْ SEN Na,
EE ‏ال سا ا‎ ‏هد -“ . - “ £ £ . . 0 وام ا‎ - ‏الموصوفة في الطلب‎ z ‏من النماذ‎ alg ‏أو مركب أي‎ ١ ‏يدم إدراج طرق تنحضصير مركبات الصيغة‎ ‏نب‎ ‎> ‎- | + ‏النما ُ برسي‎ . - NH3 a ‏م ام فا‎ ١ ‏الحا‎ ‏لطرق‎ Sd ‏د‎ ax ‏لي لتي تشتمل على عل مع . في‎ © hs
XA Ty
NP ~NH
MT ONT TCH 2 A = . .
H ‏امع للحصول على‎ NTC ‏تفاعل‎ ( ١ ) ‏السابق على الخطوة‎ ‏يرجي‎ ‎AAA ‎N° ‏"ام‎ ‎NH3 ‏مع‎ H ‏تفاعل‎ (Y) ‏؛ والخطوة‎ © ‏بل‎
ا يمكن أن تحتوي المركبات وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع على واحد أو أكثر من المراكز غير المتماثلة وبالتالي تقع في صورة راسيمات ؛ أو خلائط راسيمية؛ خلائط غير راسيمية؛ وخلائط مزدوجة التجاسم»؛ فضلاً عن متشاكلات فردية أو متجاسمات فردية تكون خالية إلى حد بعيد من متشاكل أو متجاسم ممكن آخر. التعبير "خالي إلى حد بعيد من المتجاسمات الأخرى" وفقاً لما تم 0 استخدامه في الطلب الحالي يعني مستحضر غني بمركب يتسم بكيمياء فراغية منتقاة عند واحد أو أكثر المراكز الفراغية المنتقاة بنسبة تبلغ على الأقل ‎YY 9675 967660 Ma‏ دلاما ‎Pde (Hie (AS (YA.‏ 645 لاحم 9648ء_ أو 9694. التعبير "ثري" يعني أن النسبة المعينة على الأقل من المستحضر تمثل المركب الذي يتسم بكيمياء فراغية منتقاة عند واحد أو أكثر المراكز الفراغية المنتقاة. تكون طرق الحصول على أو تخليق متشاكل أو متجاسم فردي ‎Vs‏ لمركب معين معروفة في المجال ويمكن تطبيقها حسبما يكون قابلاً للتطبيق على المركبات النهائية أو على المادة البادئة أو المركبات الوسيطة. في نماذج ‎cline‏ يتم إثراء مركب الصيغة ا أو اا لصيغة بنائية أو صيغ بنائية تتسم بكيمياء فراغية منتقاة عند واحدة أو أكثر ذرة كربون. على سبيل المثال؛ يكون المركب ثري بالمتجاسم المحدد بنسبة تبلغ على الأقل ‎a‏ 6360 3615 6اا6ى ‎Vo‏ .يمت ‎Pdr Ao‏ ‎(%AY %AT Yds Vo‏ لحك ‎J‏ 644 يمكن أن تشتمل مركبات الصيغة ا أو ‎١|‏ كذلك على واحد أو أكثر استبدالات النظائر. على سبيل ‎١1! JB)‏ يمكن أن تكون في أية صورة ‎lai‏ بما في ذلك ‎(HL‏ 12 (0 أو دايوتيريوم)؛ ‎3H‏ (1 أو تريتيوم): © يمكن أن تكون في أية صورة نظيرء بما في ذلك 116؛ 6. 136 و146: لا يمكن أن تكون في أية صورة ‎«plat‏ بما في ذلك ‎T4NCI3N‏ ‎٠‏ ول158: © يمكن أن تكون في أية صورة نظيرء بما في ذلك 150 160 و180: ‎F‏ يمكن أن تكون في أية صورة نظيرء بما في ذلك 185: وما إلى آخره. على سبيل ‎(JB‏ المركب يكون ثري في صورة نظير محدد من ‎«CH‏ !ا © و/ أو ] بنسبة تبلغ على الأقل حوالي ‎Tr‏ ‏محم ‎YY.‏ دلامىك ‎(Yd YAS KA.‏ دحك تحمى ‎(YAY‏ حمطا أو 064 نف
PP
‏ما لم يتم بيان خلاف ذلك عندما تتم تسمية أو تصوير مركب تم الكشف عنه بصيغة بنائية معينة‎ ‏دون تحديد الكيمياء الفراغية ويكون له واحد أو أكثر من المراكز الكيرالية؛ ينبغي أن ندرك أنه‎ ‏يمتل جميع المتجاسمات الممكنة للمركب.‎ ‏يمكن كذلك تمثيل المركبات وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع في عدة صور صنوية؛ في مثل هذه‎ ‏الحالات؛ يتضمن أحد جوانب الاختراع صراحة جميع الصور الصنوية من المركبات الموصوفة‎ ©
JE ‏على الرغم من أنه يمكن تمثيل صورة صنوية واحدة فقط (على سبيل‎ Jal ‏في الطلب‎ ‏يمكن أن يترتب على ألكلة نظام حلقة الألكلة عند العديد من المواضع؛ يتضمن أحد جوانب‎ ‏الاختراع صراحة جميع نواتج التفاعل المذكورة: والصور الصنوية كيتو-إينول). يتم تضمين جميع‎ ‏الصور الأيزومرية المذكورة لمثل هذه المركبات صراحة في الطلب الحالي.‎ ‏قد يكون من الملاثم أو المرغوب فيه تحضير؛ تنقية؛ و/ أو تداول الملح المناظر من المركب‎ ٠ ‏النشط» على سبيل المثال؛ ملح مقبول صيدلانياً. يتم شرح الأمثلة على الأملاح المقبولة صيدلانياً‎ 'Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. 1977 Berge et al. ‏في‎ ‎. pp. 1-19 «Sci. Vol. 66 ‏إذا كان المركب أنيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون أنيونية (على‎ (JB ‏على سبيل‎ ‏-1ا600 يمكن أن تكون -000")؛ حينئذ يمكن تشكيل ملح بكاتيون مناسب.‎ (Jal ‏سبيل‎ Vo ‏تتضمن الأمثلة على الكاتيونات غير العضوية المناسبة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ أيونات‎ ‏و 1/92+؛ وكاتيونات‎ +682 Jie ‏كاتيونات فلزية أرضية قلوية‎ HK ‏و‎ +118 Jie ‏فلزية قلوية‎ ‏تتضمن الأمثلة على الكاتيونات العضوية المناسبة؛» ولكن ليس على سبيل‎ .13+ Jie ‏أخرى‎ ‏الحصرء أيون أمونيوم (أي؛ . +144ل) وأيونات أمونيوم بها استبدال (على سبيل المثال؛‎ ‏على بعض أيونات الأمونيوم‎ ABN) ‏38ل 01282 483+ 84ل1+). تكمن‎ ٠ ‏المناسبة التي بها استبدال في تلك المشتقة من:‎ ‏داي سيكلو هكسيل أمين‎ diethylamine ‏داي إيثيل أمين‎ « ethylamine ‏أمين‎ Ji) « butylamine ‏بيوتيل أمين‎ « triethylamine ‏تراي إيثيل أمين‎ » dicyclohexylamine ‏داي إيثانول أمين‎ « ethanolamine ‏إيثانول أمين‎ « ethylenediamine ‏إيثيلين داي أمين‎ ‏لال‎
هه ‎diethanolamine‏ + ببرازين ‎piperazine‏ « بنزيل أمين ‎benzylamine‏ « فينيل بنزيل أمين ‎choline 1S « phenylbenzylamine‏ ؛ ميجلومين ‎meglumine‏ ؛ و تروميث أمين ‎tromethamine‏ « فضلاً عن أحماض أمينية ‎Jie « amino acids‏ ليسين ‎lysine‏ وأرجنين ‎arginine‏ ويكمن أحد الأمثلة على أيون أمونيوم مشترك رباعي ‎common quaternary‏ ‎ammonium ion ©‏ في ‎.N(CH3)4+‏ ‏إذا كان المركب كاتيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون كاتيونية (على سبيل المثال؛ - ‎NH2‏ يمكن أن تكون ‎((FNH3-‏ حينئذ يمكن تشكيل ملح بأنيون مناسب. تتضمن الأمثلة على أنيونات غير عضوية مناسبة؛ ولكن ليس على سبيل الحصرء تلك المشتقة من الأحماض غير العضوية التالية: ‎٠‏ الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ « الهيدروبروميك ‎hydrobromic‏ « الهيدرويوديك ‎hydroiodic‏ ؛ حمض الكبريتيك ‎sulfuric‏ » حَمْْضُ الكبُريثوز ‎sulfurous‏ » النيتريك ‎nitric‏ ؛ النيتروز ‎nitrous‏ ‏« الفوسفوريك ‎phosphoric‏ ؛ والفوسفور ‎.phosphorous‏ ‏تتضمن الأمثلة على الأنيونات العضوية المناسبة؛ ولكن ليس على سبيل الحصرء تلك المشتقة من الأحماض العضوية التالية: 7-أسيتوكسي بنزويك ‎acetyoxybenzoic‏ « أسيتيك ‎acetic‏ ؛ ‎Vo‏ أسكوربيك ‎ascorbic‏ أسبرتيك 8868106 + بنزويك ‎benzoic‏ « كمفور سلفونيك ‎camphorsulfonic‏ ؛ السيناميك ‎cinnamic‏ ؛ سيتريك ‎edetic cli) « citric‏ ؛ إيثان داي سلفونيك ‎ethanedisulfonic‏ ¢ إيثان سلفونيك ‎ethanesulfonic‏ ¢ فيواماريك ‎fumaric‏ « جلوكو هبتونيك ‎glucoheptonic‏ « جلوكونيك ‎gluconic‏ « جلوتاميك ‎glutamic‏ ؛ جليكوليك ‎«glycolic‏ هيدروكسي ماليك ‎hydroxymaleic‏ هيدروكسي تفتالين كربوكسيلي ‎hydroxynaphthalene carboxylic | ٠‏ » إيز ثيونيك 1561010016 ؛ لبنيك ‎«lactic‏ لاكتو بيونيك ‎lactobionic‏ » لوريك ‎lauric‏ ¢« ماليك ‎maleic‏ ¢ ماليك ‎malic‏ ؛ ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic‏ « ميوسيك ‎mucic‏ » أوليك ‎oleic‏ » أوكساليك ‎oxalic‏ ؛ بالميتيك ‎palmitic‏ ‏« بامويك ‎pamoic‏ « بانتوثنيك ‎pantothenic‏ ؛ فينيل الخليك ‎phenylacetic‏ « السلفونيك فينيل ‎phenylsulfonic‏ » البروبيونيك ‎propionic‏ ¢ البيروفيك ‎pyruvic‏ ¢ الصفصاف ‎salicylic‏ ¢ ‎Yo‏ دهني ‎stearic‏ ؛ سكسينيك ‎succinic‏ ¢ سلفانيليك ‎sulfanilic‏ ؛ طرطريك ‎tartaric‏ ؛ سلفونيك ا
تولوين ‎toluenesulfonic‏ ؛ وفاليريك 7816116. يتم إدراج الميسيلات ‎wMesylates‏ كل مركب في الجدول ‎١‏ صراحة في هذه الوثيقة. تتضمن الأمثلة على الأنيونات العضوية البوليمرية ‎polymeric organic anions‏ المناسبة؛ ولكن ليس على سبيل الحصرء تلك المشتقة من الأحماض البوليمرية التالية: حمض التانيك ‎«tannic acid‏ كاربوكسي ميثيل السليلوز ‎.carboxymethyl cellulose ©‏ لذلك تتضمن المركبات المقدمة في الطلب الحالي المركبات ذاتهاء فضلاً عن أملاحهاء وهيدراتها وعقاقيرها الأولية؛ إذا كان ذلك ممكناً. يمكن تعديل المركبات المقدمة في الطلب الحالي وتحويلها إلى عقاقير أولية بواسطة المجموعات الوظيفية المناسبة الملحقة لتحسين الخواص الحيوية ‎lial)‏ ‏على سبيل ‎(JB‏ استهداف نسيج معين. تعرف مثل هذه التعديلات (أي»_العقاقير الأولية) في ‎Yo‏ المجال وتتضمن تلك التي تزيد الاختراق الحيوي في حجيرة حيوية معينة (على سبيل المثال؛ الدم؛ النظام اللمفاوي ‎dymphatic‏ الجهاز العصبي المركزي ‎«(central nervous system‏ وتزيد من الإتاحة عن طريق ‎alll‏ وتزيد من قابلية الذوبان لتسمح بالإعطاء بالحقن؛ وتغيير الأيض وتغيير معدل الإخراج. تتضمن الأمثلة على إسترات عقاقير أولية (على سبيل ‎(JE‏ فوسفات ‎phosphates‏ « حمض أميني ‎amino acid‏ (على سبيل ‎(JB‏ فالين ‎(valine‏ إسترات ‎«(esters ٠‏ كربامات ‎carbamates‏ ومشتقات أخرى مقبولة صيدلانياًء التي عند إعطائها إلى خاضع؛ يمكن أن توفر مركبات نشطة. يتم صراحة إدراج فوسفات الكالسيوم والصوديوم ‎Calcium and sodium phosphates‏ من كل مركب في الجدول ١؛‏ إذا كان ذلك ممكناًء في الطلب الحالي. يتم صراحة إدراج حمض أميني (على سبيل ‎(JE‏ فالين) إسترات من كل مركب في الجدول ‎١‏ إذا كان ذلك ‎See‏ صراحة في الطلب الحالي. ‎٠‏ التركيبات وطرق الإعطاء يمكن صياغة المركبات المستخدمة في الطرق الموصوفة في الطلب الحالي إلى جانب مادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو مادة مساعدة في تركيبات مقبولة صيدلانياً قبل إعطائها إلى خاضع. في نموذج ‎«AT‏ تتضمن التركيبات المقبولة صيدلانياً المذكورة أيضاً عوامل علاجية إضافية بمقادير فعالة لتحقيق تعديل مرض أو أعراض المرض؛ بما في ذلك تلك الموصوفة في الطلب الحالي. ا
و
التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو مادة ‎Sac lass‏ يشير إلى مادة حاملة أو مادة مساعدة يمكن إعطاؤها إلى خاضع؛ إلى جانب مركب ‎Wy‏ لأحد جوانب هذا الاختراع؛ والذي لا يدمر الفعالية
الدوائية لها ولا يكون ساماً عندما يتم إعطاؤه في جرعات كافية ‎Jal‏ كمية علاجية من المركب. تشتمل المواد الحاملة والمواد المساعدة والمواد الناقلة المقبولة صيدلانياً التي يمكن استخدامها في ‎oo‏ التركيبات الصيدلانية لأحد جوانب هذا الاختراع؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على مواد التبادل الأيوني والألومينا واستيارات الألومنيوم وليسيثين وأنظمة توصيل العقار المستحلب بشكل ذاتي ‎Wd Jie (SEDDS) self-emulsifying drug delivery systems‏ - توكوفيرول بولي (يثيلين جليكول ‎٠٠٠١ tocopherol polyethyleneglycol‏ سكسينات ‎succinate‏ ¢ والمواد الخافضة للتوتر السطح ‎surfactants‏ المستخدمة في صور الجرعة الدوائية ‎Jie‏ مركبات توين ‎Tweens ٠‏ أو قوالب توصيل بوليمرية ‎polymeric delivery matrices‏ مشابهة ‎(si)‏ ‏وبروتينات المصل»؛ مثل ألبومين المصل البشري ‎human serum albumin‏ ؛ ومواد المحاليل المنظمة مثل مركبات الفوسفات ‎phosphates‏ ؛ والجلايسين ‎glycine‏ ¢ وحمض سوربيك ‎sorbic acid‏ ¢ وسوربات_البوتاسيوم ‎potassium sorbate‏ ؛ ‎LBA,‏ من جليسيريد 56 جزئي من أحماض دهنية نباتية مشبعة؛ وماء؛ وأملاح أو مركبات إليكتروليت ‎fie electrolytes Vo‏ كبريتات البوتاسيوم ‎protamine sulfate‏ « وفوسفات ‎SB‏ صوديوم هيدروجين ‎disodium hydrogen phosphate‏ ؛ وفوسفات هيدروجين البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎hydrogen phosphate‏ وكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ « وأملاح الزنك ‎zinc salts‏ ‎٠‏ وسيليكا غروانية ‎colloidal silica‏ ؛ وتراي سيليكات الماغنسيوم ‎magnesium trisilicate‏ « وبولي فينيل بيروليدون ‎polyvinyl pyrrolidone‏ ؛ ومواد أساسها سيليلوز ‎cellulose‏ ؛ وبولي sodium ‏؛ وكربوكسي ميثيل سيليلوز صوديوم‎ polyethylene glycol ‏جليكول‎ ply) ٠ ‏ومركبات شمعية وبوليمرات‎ polyacrylates ‏أكريلات‎ ns Carboxymethylcellulose polyethylene—polyoxypropylene—block ‏معيقة لبولي إيثيلين بولي أوكسي بروبيلين‎ ‏سيكلو‎ wool fat ‏ودهن صوفي‎ polyethylene glycol ‏إيثيلين جليكول‎ ss polymers ‏أو مشتقات‎ cyclodextrin ‏وجاما- ديكستيرين‎ tiny (ll Jie Cyclodextring ‏ديكستيرين‎ ‏ديكستيرين‎ Sle . ‏مركبات. هيدروكسي ألكيل‎ die . ‏كيميائي‎ Ja dae YO ‏ا‎
A
‏هيدروكسي بروبيل‎ —V, ١ ‏تشتمل على مركبات‎ lly hydroxyalkylcyclodextrins ‏للذوبان يمكن أن‎ ALE ‏أو أي مشتقات‎ cyclodextrins ‏سيكلو ديكستيرين‎ — hydroxypropyl ‏يتم استخدامها على نحو مفيد لتحسين توصيل المركبات التي لها الصيغ الموصوفة هنا.‎ ‏يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع عن طريق الفم لااا08 ؛ أو عن‎ ‏موضعياً‎ 1008181100 spray ‏؛ بالاستنشاق بالرش‎ parenterally ‏غير طريق القناة الهضمية‎ © ‏أو عن طريق الصدغ‎ «nasally ‏أو في الأنف‎ «rectally ‏أو في المستقيم‎ «topically
Gob ‏خزان مغروس» ويفضل عن‎ Gob ‏أو عن‎ vaginally ‏أو في المهبل‎ « buccally ‏الإعطاء عن طريق الفم أو الإعطاء بالحقن.‎ ‏يمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع على أية مواد حاملة؛ أو مواد‎ ‏مساعدة أو مواد ناقلة تقليدية غير سامة مقبولة صيدلانياً. في بعض الحالات؛ يمكن تضبيط الرقم‎ ٠ ‏للصيغة باستخدام أحماض؛ء أو قواعد أو محاليل منظمة مقبولة صيدلانياً لتحسين‎ pH ‏الهيدروجيني‎ ‏ثبات المركب الذي تمت صياغته أو صورة توصيله. التعبير عن غير طريق القناة الهضمية وفقاً‎ ‏؛ والإعطاء‎ subcutaneous ‏لما تم استخدامه في الطلب الحالي يتضمن الإعطاء تحت الجلد‎ ‏والإعطاء في العضلات‎ «intravenous ‏والإعطاء في الوريد‎ « intracutaneous ‏في الجلد‎ ‏والإعطاء في الشرايين‎ «intraarticular ‏والإعطاء في المفاصل‎ «intramuscular ١٠ ‏؛ والإعطاء داخل القص‎ intrasynovial ‏والإعطاء في السائل الزليلي‎ ١ intraarterial intralesional ‏؛ والإعطاء في الآفة‎ intrasternal ‏؛ والإعطاء في الغمد‎ intrasternal .infusion techniques ‏أو تقنيات التسريب‎ intracranial injection ‏والحقن في القرنية‎ ‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة مستحضر معقم قابل للحقن؛ على سبيل المثال؛‎ ‏معلق مائي معقم قابل للحقن أو متملق. ويمكن صياغة هذا المعالق طبقاً للتقنيات‎ Hoa ‏في‎ ‎dispersing or wetting agents ‏المعروفة في المجال باستخدام عوامل تشتيت أو ترطيب‎ ‏وعوامل تعليق. يمكن أن يكون المستحضر القابل‎ (Tween 80 ‏مناسبة (مثل؛ على سبيل المثال»‎ ‏للحقن المعقم كذلك محلول معقم قابل للحقن أو في معلق في مادة مخففة 01/1601 مقبولة غير‎ ‏سامة تؤخذ 000-1016 عن طريق القناة الهضمية أو مذيب»؛ على سبيل المثال؛ في شكل محلول‎ ‏ومن بين المواد الناقلة والمذيبات المقبولة التي يمكن‎ . butanediol ‏في ١ء 7- بيوتان دايول‎ Yo ‏ا‎
استخدامها مانيتول ‎mannitol‏ « وماء ومحلول ‎Ringer's‏ ومحلول كلوريد صوديوم ‎sodium‏ ‏06 متساوي التوتر . بالإضافة إلى ذلك؛ فإنه يتم استخدام الزيوت المعقمة والزيوت الثابتة على نحو تقليدي كوسط مذيب أو وسط تعليق. ولهذا الغرض؛ يمكن استخدام أي زيت ثابت رقيق بما في ذلك الجليسريدات التخليقية الأحادية أو الثنائية ‎.synthetic 101000- or diglycerides‏ © تكون الأحماض الدهنية ‎Jie‏ حمض الأوليك 8060 ‎oleic‏ ومشتقات جليسريده ‎glyceride‏ ‏5 مفيدة في تحضير _ مواد قابلة للحقن؛ كما تكون الزيوت الطبيعية المقبولة صيدلانياً؛ مثل زيت الزيتون أو زيت الخروع» وخصوصاً في نسخها المعالجة ببولي أوكسي إيثيل ‎.polyoxyethylated‏ يمكن كذلك أن تحتوي هذه المحاليل أو المعلقات الزيتية على مخفف ‎diluent‏ أو مشتت ‎dispersant‏ من كحول طويل السلسلة ‎dong—chain alcohol‏ أو ‎٠‏ سليلوز كربوكسي ‎carboxymethyl cellulose iw‏ عوامل تشتيت مماثلة يتم استخدامها على نحو شائع في صياغة صور الجرعات المقبولة صيدلانياً مثل المستحلبات و/ أو المعلقات. تكون مخفضات التوتر السطحي الأخرى التي تستخدم على نحو شائع ‎Tweens (ic‏ أو ‎Spans‏ ‏و/ أو عوامل الاستحلاب ‎agents‏ 5(/100انا0©المماثلة الأخرى أو معززات الإتاحة الحيوية ‎Slibioavailability enhancers‏ تستعمل على نحو شائع في تصنيع صور الجرعات الصلبة؛
‎١‏ والسائلة أو صور الجرعات الأخرى على نحو مقبول صيدلانياً لأغراض الصياغة. يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع عن طريق الفم في أية صورة جرعات مقبولة عن طريق الفم بما في ذلك؛ ولكن ليس على سبيل ‎anh‏ كبسولات؛ أقراص؛ مستحلبات و معلقات ‎dle‏ مشتتات ومحاليل. في حالة الأقراص للاستخدام عن طريق الفم؛ تتضمن المواد الحاملة التي تستخدم على نحو شائع اللاكتوز ‎lactose‏ ونشا القمح. يتم على نحو ‎Yo‏ نمطي أيضاً إضافة العوامل المزلقة ‎Jie‏ استيارات الماغنسيوم ‎.magnesium stearate‏ وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم في صورة كبسولة؛ تشتمل المواد المخففة المفيدة على اللاكتوز 6 ونشا القمح المجففة. عندما يتم إعطاء المعلقات المائية و/أو المستحلبات عن طريق ‎cpl‏ يمكن تعليق المكون الفعال أو تحلله في طور زيتي ويتم دمجه مع عوامل الاستحلاب و/أو عوامل التعليق ‎.suspending agents‏ واذا كان ذلك مطلوباًء يمكن إضافة عوامل تحلية ‎me‏
‎.coloring agents ‏و/أو عوامل تلوين‎ flavoring ‏أو عوامل إعطاء نكهة‎ Yo ‏ا‎
مه يمكن كذلك إعطاء التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع في صورة تحاميل للإعطاء في المستقيم. يمكن تحضير هذه التركيبات بخلط مركب ‎Ty‏ لأحد جوانب هذا الاختراع مع سواغ مناسب غير مهيج يكون صلباً عند درجة حرارة الغرفة ولكن سائل عند درجة حرارة المستقيم ولذلك تنصهر في المستقيم لإطلاق المكونات النشطة. تتضمن مثل هذه المواد؛ ولكن © ليس على سبيل الحصرء_زبدة كاكاو؛ شمع النحل و مركبات بولي إيثيلين جليكول. يكون الإعطاء الموضعي للتركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع مفيداً عندما يتضمن العلاج المطلوب مناطق أو أعضاء يمكن الوصول إليها بسهولة بواسطة الاستخدام الموضعي. للاستخدام موضعياً على ‎calal)‏ ينبغي صياغة التركيبة الصيدلانية مع مرهم مناسب يحتوي على المكونات النشطة المعلقة أو المذابة في مادة حاملة. تتضمن المواد الحاملة للإعطاء الموضعي من ‎٠‏ المركبات وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع» ولكن ليس على سبيل الحصرء ‏ زيت معدني ‎mineral‏ ‎«oil‏ بترول سائل ‎liquid petroleum‏ « بترول أبيض ‎white petroleum‏ « بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ « مركب_بولي أوكسي إيثيلين بولي أوكسي بروبيلين ‎(polyoxyethylene polyoxypropylene‏ شمع وماء استحلاب. بصورة بديلة؛ يمكن صياغة التركيبة الصيدلانية مع غسول أو كريم مناسب يحتوي على المركب النشط المعلق أو المذاب في ‎sale ١‏ حاملة مع عوامل استحلاب مناسبة. تتضمن المواد الحاملة المناسبة؛ ولكن ليس على سبيل ‎Cu) «asl‏ معدني؛ سوربيتان أحادي استيارات ‎sorbitan monostearate‏ ؛_بولي سوربات ‎polysorbate‏ .1< _شمع إسترات سيتيل ‎cetyl esters wax‏ ؛ كحول سيتيريل ‎cetearyl‏ ‎«alcohol‏ ”"-أوكتيل دوديكانول ‎octyldodecanol‏ ؛ ‎JS‏ بنزيل ‎benzyl alcohol‏ وماء. يمكن كذلك وضع التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع موضعياً على المسالك ‎٠‏ المعوية السفلى بواسطة ‏ صيغة تحاميل في المستقيم أو في صيغة حقنة شرجية مناسبة. يتم كذلك إدراج اللصقات عبر الأدمة موضعياً في أحد جوانب هذا الاختراع. يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع من خلال أيروسول في الأنف أو من خلال الاستنشاق. يتم تحضير تلك التركيبات طبقاً لتقنيات معروفة جيداً في المجال الخاص بالصيغة الصيدلانية ويمكن تحضيرها في شكل محاليل في محلول ملحي يستخدم كحول بنزيل أو ا
-١ه-‏ مواد حافظة مناسبة أخرى؛ أو معززات امتصاص خاصة بتحسين الإتاحة الحيوية؛ أو مركبات فلورو كربون و/أو عوامل قابلة للذوبان أخرى أو عوامل مشتتة معروفة في المجال. عندما تشتمل التركيبات وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع على توليفة من مركب الصيغ الموصوفة في الطلب الحالي وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية أو الوقائية الإضافية؛ ينبغي أن يكون كل 5 .من المركب والعامل الإضافي موجودين عند مستويات جرعات تتراوح بين حوالي ‎١‏ إلى 0٠٠96؛‏ ويُفضل أكثر أن تتراوح بين حوالي 5 إلى 9645 من الجرعات المعطاة بصورة طبيعية في نظام علاج أحادي. يمكن إعطاء العوامل الإضافية على حدة؛ أو كجزء من نظام جرعات ‎aie‏ من المركبات وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع. بصورة ‎Aly‏ يمكن أن تشكل تلك العوامل جزء من صورة جرعات مفردة» مختلطة مع المركبات وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع في تركيبة مفردة. يمكن إعطاء المركبات الموصوفة في الطلب الحالي؛ على سبيل ‎(JED‏ بالحقنء في ‎apd‏ ‏في الشرايين» تحت الجلدء في الغشاء ‎(gill‏ في العضلات؛ أو تحت الجلد؛ أو عن طريق ‎cdl‏ في الصدغ؛ في الأنفء وعبر ‎BE‏ موضعياً؛ في مستحضر عيون؛ أو بالاستنشاق؛ بحرعات تتراوح من حوالي 5 إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم؛ والجرعات على نحو بديل تتراوح بين ‎١‏ مجم و١٠٠٠‏ مجم/جرعة؛ في كل من ؛ إلى ‎١٠١‏ ساعة؛ أو طبقاً إلى ‎VO‏ متطلبات العقار المعين. وتتوقع الطرق في الطلب الحالي إعطاء كمية فعالة من المركب أو تركيبة المركب لتحقيق التأثير المطلوب أو المذكور. ‎das‏ يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع من حوالي ‎١‏ إلى حوالي + مرات في اليوم أو بصورة بديلة؛ في صورة تسريب متواصل. يمكن استخدام مثل هذا الإعطاء في صورة علاج مزمن أو حاد. يتفاوت المقدار من المكون النشط الذي يمكن دمجه مع مواد ‎sald)‏ الحاملة لإنتاج صورة جرعات منفردة بناء على ‎٠‏ العائل المعالج وطريقة الإعطاء المعينة. يحتوي المستحضر المعين على ما يتراوح من حوالي 965 إلى حوالي 9695 المركب النشط (وزن/وزن). بصورة ‎(Alas‏ تحتوي ‎Jie‏ هذه المستحضرات على ما يتراوح من حوالي ‎707١0‏ إلى حوالي 7080 من المركب النشط. يمكن أن يتطلب الأمر جرعات أقل أو أعلى من تلك التي تم الاستشهاد بها فيما سبق. تعتمد جرعات محددة ونظم علاج لأي خاضع معين على مجموعة متنوعة من العوامل؛ بما في ذلك ‎Yo‏ نشاط المركب المحدد المستخدم؛ والعمر؛ ووزن الجسم؛ والحالة الصحية العامة؛ والجنس» والوجبة؛ نف
_— \ جم وزمن الإعطاء؛ ومعدل الإخراج؛ وتوليفة ‎lial‏ والحدة ومسار المرض» أو الحالة أو الأعراض؛ واستعداد المريض للمرضء أو الحالة أو الأعراض؛ وحجم الطبيب المعالج. عند تحسن ‎Alla‏ المريض» يمكن إعطاء جرعة وقاية من مركب؛ أو تركيبة أو توليفة وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع؛ إذا لزم الأمر.
0 بعد ذلك؛ يمكن تقليل الجرعات أو تكرار الإعطاء؛ أو كل منهماء كدالة في الأعراض» إلى المستوى الذي يتم الاحتفاظ عنده بالحالة المحسنة عندما يتم تخفيف الأعراض إلى المستوى المطلوب. ومع ذلك؛ يمكن أن يحتاج الخاضعون إلى علاج متقطع على أساس مدى بعيد عند أية انتكاسة لأعراض المرض. يمكن ‎SIX‏ أن تتضمن التركيبات الصيدلانية الموصوفة فيما سبق مركب له الصيغة البنائية ‎١‏ أو
‎٠‏ ١ا‏ أو مركب موصوف في أي من النماذج في الطلب ‎dal)‏ على عامل ‎AT ade‏ مفيد لعلاج السرطان. طرق الاستخدام يمكن اختبار الأنشطة التثبيطية للمركبات المقدمة في الطلب الحالي ضد طافرات 10112 (على سبيل ‎IDH2R140Q «Jal‏ و ‎(IDH2R172K‏ بواسطة الطرق الموصوفة في المثال أ أو ‎Vo‏ طرق مناظرة. يتم تقديم طريقة لتثبيط نشاط طافر 10112 يشتمل على تلامس خاضع في حاجة إلى ذلك مع مركب له الصيغة البنائية ‎١‏ أو اا مركب موصوف في أي من النماذج في الطلب الحالي؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. في أحد ‎riled‏ يتميز السرطان المطلوب علاجه بأليل طافر من ‎IDH2‏ حيث يترتب على تطفير 10112 58 جديدة للإنزيم على حفز اختزال ألفا كيتوجلوتارات ‎٠‏ المبني على ‎NADPH‏ إلى (-)-7-هيدروكسي جلوتارات لدى خاضع. في أحد الجوانب من تطفير 140+ بمثابة تطفير ل ©4140. في جانب ‎AT‏ من هذا النموذج» يكون تطفير بمتثابة تطفير ل ‎.RI40W‏ في جانب ‎AT‏ من هذا النموذج؛ يكون تطفير ‎RI40X‏ ‏بمثابة تطفير ل ا8140. في جانب ‎AT‏ من هذا النموذج؛ يكون للطافر ‎IDH2‏ تطفير نف
Coy ‏في‎ RIT2K ‏بمثابة تطفير‎ RIT2X ‏من هذا النموذج؛ يكون تطفير‎ AT ‏في جانب‎ R172X
RI72G ‏تطفير ل‎ RIT2X ‏من هذا النموذج» يمثل تطفير‎ AT ‏جانب‎ ‏كما يتم تقديم طرق لعلاج سرطان تتميز بوجود أليل طافر من 10112 تشتمل على خطوة إعطاء‎ ‏إلى خاضع في حاجة إلى ذلك (أ) مركب له الصيغة البنائية | أو ال مركب موصوف في أي من‎ ‏النماذج في الطلب الحالي؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً» أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على‎ © ‏(أ) ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.‎ ‏في أحد النماذج» يتميز السرطان المطلوب علاجه بأليل طافر من 10112 حيث يترتب على‎ ‏لألفا كيتوجلوتارات‎ NADPH ‏تطفير 10112 قدرة جديدة للإنزيم على حفز الاختزال المعتمد على‎ ‏إلى 4ا(-)-7-هيدروكسي جلوتارات لدى مريض. في أحد الجوانب من هذا النموذج؛ يكون‎
RI40X ‏من هذا النموذج» يكون تطفير‎ AT ‏في جانب‎ . RI40X ‏تطفير‎ IDH2 ‏للطافر‎ ٠ ‏بمثابة تطفير‎ R140X ‏من هذا النموذج؛ يكون تطفير‎ AT ‏بمثابة تطفير ل ©140. في جانب‎ ‏ل //8140. في جانب آخر من هذا النموذج؛ يكون تطفير 8140 بمثابة تطفير ل ا8140.‎ ‏تطفير 417276 . في جانب آخر من هذا‎ ١00112 ‏من هذا النموذج» يكون للطافر‎ AT ‏في جانب‎ ‏في جانب آخر من هذا النموذج؛‎ . RIT2K ‏النموذج» يكون تطفير )172» بمثابة تطفير‎ ‏تطفير ل 8172©6. يمكن تحليل السرطان بعمل متوالية من عينات الخلايا‎ R172X ‏يمثل تطفير‎ V0 ‏الحمض الأميني المتغير الموجود في) تطفير‎ (JE ‏لتحديد وجود والطبيعة المحددة (على سبيل‎
ADH2 ‏ل‎ ١77 ‏و/ أو‎ ١58 ‏عند حمض أميني‎ ‏بدون الرغبة في التقيد بأية نظرية؛ يعتقد مقدموا الطلب أن آلائل مفطرة في 10112 حيث يترتب‎
NADPH ‏على تطفير 10112 قدرة جديدة للإنزيم على حفز اختزال ألفا كيتوجلوتارات المبني على‎
R172K ‏أو تطفيرات‎ [5 RI40Q ‏إلى 4(-)-7-هيدروكسي جلوتارات؛ وعلى وجه الخصوص‎ ٠ ‏من 10112 تميز مجموعة فرعية من جميع أنواع السرطان؛ دون النظر إلى طبيعتهم الخلوية أو‎ ‏تكون المركبات والطرق وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع مفيدة لعلاج‎ (lls ‏الموقع في الجسم.‎ ‏هذا النشاط وعلى وجه‎ Jie ‏أي نوع من السرطان الذي تتميز بوجود أليل طافر من 10112 تنقل‎ . R172K ‏و/ أو‎ |0112 R140Q ‏الخصوص تطفير‎ ‏بل‎
وه في أحد الجوانب من هذا النموذج» تتم مراقبة فعالية علاج السرطان بقياس مستويات 2116 لدى الخاضع. نمطياً يتم قياس مستويات 2116 قبل العلاج؛ حيث يتم بيان المستوى المرتفع لاستخدام مركب الصيغة ا أو اا أو مركب موصوف في أي من النماذج الموصوفة في الطلب الحالي لعلاج السرطان. بمجرد تثبيت المستويات المرتفعة؛ يتم تحديد مستوى 2116 أثناء مسار و/ أو بعد إنهاء © العلاج لتثبيت الفعالية. في نماذج معينة؛ يتم تحديد مستوى ‎2HG‏ فقط أثناء مسار و/ أو بعد إنهاء العلاج. يُعد تخفيض مستويات 2116 أثناء مسار العلاج وبعد العلاج مؤشر على الفعالية. ‎cially‏ إن التحديد ‎ol‏ مستويات ‎2HG‏ ليست مرتفعة أثناء مسار أو عقب العلاج يمثل كذلك مؤشر على الفعالية. نمطياً؛ يتم استخدام قياسات 2116 هذه إلى جانب تحديدات الفعالية الأخرى لعلاج السرطانء مثل التخفيض في عدد وحجم الأورام و/ أو الآفات الأخرى المرتبطة بالسرطان؛ ‎٠‏ والتحسين في الصحة العامة للخاضع؛ والتغييرات في المرقمات الحيوية الأخرى التي ترتبط بفعالية علاج السرطان. يتم كشف ‎2HG‏ في عينة بواسطة المعايير ‎LC/MS parameters‏ يتم خلط العينة بنسبة ‎tA‏ ‎٠‏ مع الميثانول؛ ويتم تعريضها للطرد المركزي عند ‎٠0060‏ دورة في الدقيقة لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ؛ درجات مئوية. ويمكن تجميع المحلول الطافي الناتج وتخزينه عند -<0 8 درجة مئوية قبل -ا ‎MS/MS | ١‏ لتقييم مستويات ‎—Y‏ هيدروكسي جلوتارات. ويمكن استخدام مجموعة متنوعة من طرق فصل الكروماتوجراف السائل المختلفة ‎liquid chromatography‏ (©ا). ويمكن اقتران كل طريقة بواسطة تأين الرش الكهربائي السالب ‎«ESl)negative electrospray ionization‏ - * كيلو فولت) إلى مقاييس طيف الكتلة الثلاثية- الرباعية التي تعمل في العديد من طرق مراقبة ‎(MRM) multiple reaction monitoring Je lal‏ باستخدام متغيرات ‎MS parameters‏ ‎Yo‏ محسنة على محاليل قياسية لناتج أيض تم تسريبها. ويمكن فصل نواتج الأيض بكروماتوجراف الطور العكسي باستخدام ‎٠١‏ ملي مولار من تراي بيوتيل- أمين ‎tributyl— amine‏ كعامل تزاوج أيون في ‎jh‏ متحرك ‎aqueous mobile phase jk‏ « طبقاً لصورة مغايرة من طريقة وردت مسبقاً 1147 ‎Chromatogr A‏ ل ‎«(Luo et al.‏ 153-64 ؛ )2007 . وتسمح إحدى الطرق بحل نواتج الأيض ‎TCA‏ + - صفرء 9650 ‎=t (B‏ 0 9695 من 8 ‎=t‏ ¥ 9645 من ‎ch + 85»‏ صفر 96 8؛ حيث 8 تشير إلى طور ‎date‏ عضوي من ‎96٠00‏ ميثانول. ا
تكون طريقة ‎gal‏ محددة ل "7-هيدروكسي جلوتارات ‎hydroxyglutarate‏ « تشغل متدرج مستقيم سريع من +965 -9695 8 (محاليل منظمة وفقاً لما تم تعريفه فيما سبق) على مدى ‎٠‏ ‏دقائق. ويمكن استخدام حجم جسيمي ‎٠٠١ Synergi Hydro-RP‏ مم ‎١‏ مم؛ ‎7,١‏ من ‎4diasy (Phenomonex)‏ العمود؛ طبقاً لما تم وصفه ‎lad‏ سبق. ‎Say‏ تحديد كمية نواتج 0 الأيض بمقارنة مناطق الذروة مع مقاييس ناتج الأيض النقي عند تركيز معروف. ويمكن إجراء دراسات دفق ناتج الأيض من © 13 - جلوتامين طبقاً لما تم وصفه؛ على سبيل المثال في ‎(Munger et al.
Nat Biotechnol 26‏ 1179-86 » 2008 . في أحد النماذج يتم تقييم ‎2HG‏ مباشرة. في نموذج ‎Al‏ يتم تقييم مشتق من 2116 تم تشكيله في عملية إجراء الطريقة التحليلية. على ‎٠‏ سبيل المثال يمكن أن يكون ‎Jie‏ هذا المشتق بمثابة مشتق تم تشكيله في تحليل ‎MS‏ يمكن أن تتضمن المشتقات فائض تدفق ملح ‎«salt adduct‏ على سبيل المثال؛ فائض تدفق ‎adduct‏ ‎Na‏ « صورة تميؤٍ مغايرة ‎hydration variant‏ » أو صورة تمي مغايرة تمثل كذلك فائض تدفق ملح؛ على سبيل المثال؛ فائض تدفق + على سبيل ‎(Jd)‏ طبقاً لما تم تشكيله في تحليل ‎MS‏ ‏في نموذج ‎AT‏ يتم تقييم مشتق ناتج الأيض من ‎L2HG‏ تتضمن الأمثلة نوع يتراكم أو يتم رفعه؛ ‎Yo‏ أو تخفيضه؛ كنتيجة لذاك يؤدي وجود ‎2HG‏ مثل جلوتارات أو جلوتامات يتم ربطه 2 26 على سبيل ‎R-2HG (Jad)‏ تتضمن مشتقات ‎2HG‏ التمثيلية المشتقات التي تمت إزالة الماء منها ‎Jie‏ المركبات المقدمة فيما يلي أو فائض تدفق ملح منها: ‎it Ha 1 8‏ 1 مم وي 08 ‎HO nn) SOS‏ ب 0 ‎Wa ; a » quand Wa‏ : ا ‎Yo‏ في أحد النماذج يكون السرطان وزم حيث على الأقل من ار ا 00 ‎Av Ve Te‏ أو +0 من خلايا الورم تحمل تطفير 00112 وعلى وجه الخصوص تطفير ‎«IDH2 R140Q‏ 140177 أو 1401 و/ أو ‎R172K‏ أو ‎(R172G‏ 4 وقت التشخيص أو العلاج. بالا
-1ه-
في نموذج ‎AT‏ يقدم أحد جوانب الاختراع طريقة لعلاج سرطان منتقى من ورم أرومي دبقي (ورم دبقي)؛ متلازمة خلل التنسج النقوي ‎((MDS)myeiodysplastic syndrome‏ مرض تكاثر نقوي ‎(MPN) myeloproliferative neoplasm‏ ابيضاض الدم النقوي الحاد ‎acute‏ ‎(AML) myelogenous leukemia‏ ساركوما ‎sarcoma‏ « سرطان الجلد ‎melanoma‏ « © سرطان الرثة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « ساركومة غضروفية ‎chondrosarcoma‏ « سرطان الطرق الصفراوية ‎chondrosarcoma‏ أو الورم اللمفاوي ذو الأرومة المناعية الوعائية ‎angioimmunoblastic lymphoma‏ لدى مريض من خلال إعطاء المريض مركب الصيغة ‎١‏ أو الصيغة || بكمية فعالة لعلاج السرطان. في نموذج أكثر تحديداً يكون السرطان المطلوب علاجه ورم دبقي 919008 + متلازمة خلل التنسج النقوي ‎jax (MDS) myeiodysplastic syndrome | ٠‏ تكاتر نقوي ‎myeloproliferative‏ ‎(MPN) neoplasm‏ ابيضاض الدم النقوي الحاد ‎acute myelogenous leukemia‏ ‎«(AML)‏ سرطان الجلد ‎melanoma‏ « ساركومة غضروفية ‎chondrosarcoma‏ « أو ورم لمفاوي من غير نوع هودجكين لأرومة مناعية رعائية ‎angioimmunoblastic non—Hodgkin'‏
-(NHL) s lymphoma ‏في نموذج آخرء تستخدم الطريق الموصوفة في الطلب الحالي لعلاج ورم دبقي (ورم أرومي‎ VO ‏النقوي الحاد؛ سركوماء سرطان الجلد؛ سرطان الرثة للخلية غير الصغيرة‎ pall ‏دبقي)؛ ابيضاض‎ ‏سرطان الطرق الصفراوية‎ «(NSCLC)non— small cell lung cancer ‏سرطانة الأوعية الصفراوية داخل الكبد‎ (JED ‏سبيل‎ le) cholangiocarcinomas ‏ساركومة | غضروفية‎ «(IHCC) intrahepatic 0800-38 (MPN) ‏مرض تكاثر نقوي‎ (MDS) ‏خلل التنسج النقوي‎ leis « chondrosarcoma Y. chronic LIAN ‏سرطان الدم المزمن النخاعي وحيد‎ « prostate cancer ‏سرطان البروستاتا‎ - ‏اللمفاوية الحادة لخلية‎ das SU ‏أورام اللوكيميا‎ «(CMML) myelomonocytic leukemia salad) ‏للأرومة اللمفاوية‎ Las ‏أورام‎ «(B-ALL) B acute lymphoblastic leukemias myeloid ‏سركوما نخاعية‎ (B-ALL) B-acute lymphoblastic leukemias ‏لخلية‎ ‏سرطان القولون للورم اللمفاوي‎ « multiple myeloma ‏الورم النخاعي المتعدد‎ ¢ sarcoma Yo
ا
لاه ‎lymphoma colon cancer‏ « أو ورم لمفاوي من غير نوع هودجكن أرومي مناعي وعائي ‎(NHL)angio—immunoblastic non-Hodgkin’ s lymphoma‏ لدى مريض. في نموذج ‎AT‏ يكون السرطان المطلوب علاجه ورم خبيث دموي متقدم منتقى من الورم اللمفاوي (على سبيل المثال» الورم اللمفاوي من غير نوع هودجكن ‎(NHL)‏ مثل الورم اللمفاوي بخلية 8 (على © سبيل ‎(JBN‏ الورم اللمفاوي ‎Burkitt‏ لوكيميا الخلايا اللمفاوية /الورم اللمفاوي للخلايا اللمفاوية الصغيرة ‎chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma‏ ‎apg ¢(CLL/SLL)‏ اللمفاوي المنتشر الكبير بخلية ‎diffuse large B-cell lymphoma‏ « الورم اللمفاوي الجريبي ‎«follicular lymphoma‏ الورم اللمفاوي لخلية كبيرة أرومة مناعية ‎immunoblastic large cell lymphoma‏ « المادة المنتجة للورم اللمفاوي للأرومة اللمفاوية ‎٠‏ ا لخلية 8؛ والورم اللمفاوي للخلية الكبيرة ) والورم اللمفاوي لخلية ‎T‏ (على سبيل ‎(JE‏ الفطار الفطراني» الورم اللمفاوي لخلية كبيرة متحولة؛ والورم اللمفاوي لمادة منتجة لورم أرومي لمفاوي لخلية آ). يُعرف ‎al 2HG‏ يتراكم في الاضطراب الأيضي المتوارث بحمض ‎—Y‏ هيدروكسي جلوتاريك يوريا ‎hydroxyglutaric aciduria‏ ينتج هذا المرض من خلال نقص في الإنزيم 7-هيدروكسي ‎Vo‏ جلوتارات ديهيدروجيناز ‎hydroxyglutarate dehydrogenase‏ »الذي يقوم بتحويل 2116 إلى ألنا-66ا ‎E.
A. et al.
Am J Hum Genet 76 (Struys)‏ « )2005( 358-60 ). يتكون لدى المرضى يتراكم لديهم حالات خلل في إنزيم = هيدروكسي جلوتارات ديهيدروجيناز في المخ طبقاً لتقييم ذلك بواسطة تحليل ا14/ا ‎CSF;‏ ؛ اعتلال بيضاء الدماغ؛ وتتسم بخطر متزايد من تكوين أورام ‎J « F. & Rafiee 8601 « M. (Aghili) dll‏ ‎E. & « Mayatepek 5. « 233-6 (2009); Kolker ¢Neurooncol 91 ٠‏ ‎M. « 225-31 (2002); Wajner « G.
F.
Neuropediatrics 33 «Hoffmann‏ « ‎C.
S.
J Inherit Metab Dis 27 ¢ A.
T. & Dutra-Filho « Wyse « A. (Latini‏ « )2004( 427-48( علاوة على ما سبق؛ يترتب على مستويات ‎2HG‏ المرتفعة بالمخ مستويات متزايدة من ‎Latini « S. et al.
Eur J Neurosci 16 Kolker) ROS‏ ;)2002( 21-8 « ‎<A. et al.
Eur J Neurosci 17 +٠‏ )2003( 2017-22 ))؛ وتساهم بصورة قوية في خطر ا
‎A —‏ جم السرطان المتزايد. يمكن أن تساهم قدرة ‎2HG‏ على التأثير كمساعد مستقبل ‎NMDA‏ في هذا التأثير ‎et al.
Eur J Neurosci 16 Kolker)‏ .5 « )2002( 21-8 ). ويمكن كذلك أن يكون ‎2HG‏ سام ‎WAL‏ بواسطة جلوتامات تثبيط على نحو تنافسي و/ أو إنزيمات تستخدم ‎KG‏ ‏وتتضمن هذه _العوامل إنزيمات ترانس أميناز التي تسمح باستخدام نيتروجين جلوتامات ‎glutamate nitrogen ©‏ للتخليق الحيوي لحمض أميني ونووي ‎amino and nucleic acid‏ ‎biosynthesis‏ ؛ وانزيمات هيدروكسيلاز بروليل ‎prolyl hydroxylases‏ معتمدة على الفا ‎KG‏ مثل تلك التي تنظم مستويات ‎—Hifl‏ ألفا. بالتالي» طبقاً لنموذج ‎AT‏ يقدم أحد جوانب الاختراع طريقة لعلاج حمض = هيدروكسي جلوتاريك ‎dys‏ لاسيما 10-2- هيدروكسي جلوتاريك ‎ys‏ لدى مريض من خلال إعطاء الطلب الحالي. يمكن أن تشتمل طرق العلاج الموصوفة في الطلب الحالي بصورة إضافية على خطوات تقييم متنوعة قبل و أو عقب العلاج بمركب له الصيغة البنائية | أو | | أو مركب موصوف في أي من النماذج الموصوفة في الطلب الحالي. ‎Vo‏ في أحد النماذ ‎id‏ قبل و أو بعد العلاج بمركب له الصيغة البنائية | أو ‎I‏ أو مركب موصوف في أي من النماذج الموصوفة في الطلب الحالي تتضمن الطريقة كذلك خطوة تقييم ‎gal‏ حجم؛ وزن» اختراق» مرحلة و/ أو النمط الظاهري الآخر للسرطان. في أحد النماذج؛ قبل و أو بعد العلاج بمركب الصيغة | أو 1 أو مركب موصوف في أي من النماذج الموصوفة في الطلب الحالي؛ تتضمن الطريقة كذلك خطوة تقييم النمط الظاهري ‎IDH2‏ ‎٠‏ - للسرطان. يمكن تحقيق هذا بطرق عادية في المجال؛ ‎Jie‏ عمل متوالية لحمض ‎DNA‏ ؛ تحليل مناعي و/أو تقييم وجودء توزيع أو مستوى ‎2HG‏ ‏في أحد النماذ ‎id‏ قبل و أو بعد العلاج بمركب الصيغة | أو 1 أو مركب موصوف في أي من النماذج الموصوفة في الطلب ‎Jal‏ تشتمل الطريقة كذلك على خطوة تحديد مستوى ‎2HG‏ ‏لدى الخاضع. يمكن تحقيق هذا بواسطة التحليل الطيفي المجهري؛ على سبيل ‎(JB‏ التحليل ا
‎q —_‏ جم المبني على الرنين المغنطيسي؛ على سبيل ‎(JE)‏ قياس ‎MRI‏ و/ أو ‎MRS‏ « تحليل عينة من مائع الجسم؛ ‎Jie‏ المصلء مخ ‎call cabal)‏ البولء أو تحليل مائع النخاع الشوكي؛ أو بتحليل ‎cabal) sald)‏ على سبيل ‎(JE‏ بواسطة القياس الطيفي المجهري الكتلي. علاجات التوليفة في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق الموصوفة في الطلب الحالي على خطوة إضافية للإعطاء المشترك إلى خاضع في حاجة إلى ذلك علاج ثاني على سبيل ‎(Jha‏ عامل علاجي إضافي للسرطان أو علاج إضافي للسرطان. تتضمن العوامل العلاجية الإضافية التمثيلية للسرطان على سبيل ‎(JED‏ العلاج الكيميائي؛ العلاج المستهدف؛ العلاجات بالجسم المضاد ‎antibody‏ ‏العلاج المناعي ‎«immunotherapy‏ والعلاج الهرموني ‎«hormonal‏ تتضمن علاجات ‎٠‏ السرطان الإضافية؛ على سبيل المثال: الجراحة؛ والعلاج بالإشعاع. يتم ‎Led‏ يلي تقديم الأمثلة على كل واحد من هذه العلاجات. التعبير "الإعطاء المشترك" وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي بالنسبة إلى عوامل علاجية إضافية للسرطان يعني أنه يمكن إعطاء ‎Jalal)‏ العلاجي الإضافي للسرطان إلى جانب مركب ‎By‏ ‏لأحد جوانب هذا الاختراع كجزء من صورة جرعة مفردة (مثل تركيبة وفقاً لأحد جوانب هذا ‎١‏ الاختراع تشتمل على مركب وفقاً لأحد جوانب الاختراع وعامل ‎ade‏ ثاني وفقاً لما هو موصوف ‎led‏ سبق) أو كصور جرعات منفصلة. بصورة ‎(Aly‏ يمكن إعطاء العامل العلاجي الإضافي للسرطان قبلء؛ بالتتابع مع؛ أو عقب | ‎Uae‏ ءِِ مركب وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع. في معالجة علاجية ‎Jie‏ هذه ‎Ail‏ يتم إعطاء كل من المركبين وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع والعامل (العوامل) العلاجية الثانية بطرق تقليدية. لا يحول إعطاء تركيبة وفقاً لأحد جوانب هذا ‎ce FAY)‏ ‎٠‏ تتضمن كل من مركب وفقاً لأحد جوانب الاختراع وعامل علاجي ثاني؛ إلى خاضع دون الإعطاء المنتفصل لنفس ذلك العامل العلاجي؛ أو أي عامل علاجي ثاني آخر أو أي مركب وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع إلى الخاضع المذكور في وقت آخر أثناء سير العلاج. التعبير "الإعطاء المشترك" وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي بالنسبة إلى علاج إضافي للسرطان يعني أنه يمكن أن يحدث علاج السرطان الإضافي قبل؛ بالتتابع مع؛ بالتزامن مع أو عقب إعطاء مركب ‎Yo‏ وفقاً لأحد جوانب هذا الاختراع. بل qa
في بعض النماذج؛ يكون العامل العلاجي الإضافي للسرطان عامل علاج كيميائي. تتضمن الأمثلة على العوامل العلاجية الكيميائية المستخدمة في علاج السرطان» على سبيل المثال؛ مضادات نواتج الأيض (على سبيل ‎(JEG‏ حمض فوليك ‎folic acid‏ ؛ ‎purine (psn‏ ؛ ومشتقات البيريميدين ‎«(pyrimidine‏ عوامل ألكلة ‎Je) alkylating agents‏ سبيل المثال؛ © خردل النيتروجين ‎nitrogen mustards‏ ؛ أنواع يوريا نيتروز ‎nitrosoureas‏ والبلاتين ‎platinum‏ وسلفونات الألكيل ‎alkyl sulfonates‏ ¢ الهيدرازين ‎hydrazines‏ » مركبات ترايزين ‎triazenes‏ ؛ مركبات أزيريدين 5 ؛ سم المغزل ‎spindle poison‏ ؛ عوامل سامة ‎(LAL‏ متبطات توبوأيزوميراز ‎topoisomerase inhibitors‏ وغيرها)» عوامل تفتقر إلى المعالجة بالميثيل ‎hypomethylating agents‏ (على سبيل ‎(JO‏ ديسيتابين )0 -آزا -دايوكسي ‎٠‏ سيتيدين) ‎«decitabine (5—aza-deoxycytidine)‏ زيبولارين ‎zebularine‏ ؛ أيزوتيوسيانيتس ‎isothiocyanates‏ « آزاسيتيدين )0 آزاسيتيدين) ‎«azacitidine (5-azacytidine)‏ # -فلورو - "-دايوكسي سيتيدين ‎SET oo 5-flouro—2'-deoxycytidine‏ هيدرو -# -آزاسيتيدين ‎5,6—dihydro-5-azacytidine‏ وغيرها). تشمل العوامل التمثيلية أكلاروبيسين ‎Aclarubicin‏ ‏والاكيتنوميسين ‎Actinomycin‏ ؛ أليتريتينوين ‎Alitretinoin‏ ؛ ألترتيتامين ‎Altretamine‏ ¢
« Aminopterin ‏أمينوبترين‎ ١٠ ‏أمساكرين‎ ¢ Amrubicin ‏أمبروبيسين‎ + Aminolevulinic acid ‏حمض أمينوليفولنيك‎ ‏أسباراجيناز‎ ¢ Arsenic trioxide ‏؛ ثالث أكسيد الزرنيخ‎ Anagrelide ‏؛ أناجريليد‎ Amsacrine ‏بيلوتيكان 861016080 « بيكساروتين‎ +. Atrasentan ‏أتراسينتا‎ >. Asparaginase ‏بورتيزوميب‎ « bendamustine ‏؛ بليوميسين‎ Bexarotene ‏؛ بنداموستين‎ Bexarotene | ٠ ‏؛ كابسيتابين‎ Camptothecin ‏كمبتوتيسين‎ « Bleomycin ‏بوسلفان‎ +» Bleomycin ‏كرموفور‎ « Carboquone ‏كربوكون‎ + Carboplatin ‏كاربوبلاتين‎ « Capecitabine ‏؛ الكلوراميوسيل‎ Celecoxib ‏السيليكوكسيب‎ » Carmustine ‏؛ كارموستين‎ Carmofur ‏كلادريبين‎ + Cisplatin ‏سيسبلاتين‎ ¢ Chlormethine ‏كلورميثين‎ » Chlorambucil ‏؛ سيكلوفوسفاميد‎ Crisantaspase ‏؛ كريسانتاسباز‎ Clofarabine ‏؛ كلورفارابين‎ Cladribine | ©
ا ny « Dacarbazine ‏وء؛ داكاربازين‎ Cytarabine ‏سيتارابين‎ ¢ Cyclophosphamide « Decitabine ‏ديسيتابين‎ » Daunorubicin ‏داونوروبيسين‎ » Dactinomycin ‏داكتينومايسين‎ ‎« Doxorubicin ‏؛ دوكسوروبيسين‎ Docetaxel ‏؛ دوسيتاكسيل‎ Demecolcine ‏ديميكولسين‎ ‎« Elesclomol ‏والساميتروسين‎ « Elesclomol ‏؛ إاليسكلومول‎ Efaproxiral ‏(يفابروكسيرال‎ ‎« Epirubicin ‏؛ إستراموسستين‎ Enocitabine ‏(بيروبيسين‎ ¢ Elsamitrucin ‏(ينوسيتابين‎ 0 ‏؛ فلودارابين‎ Floxuridine ‏فلوكسوريدين‎ ¢ Etoglucid ‏؛ إيتوبوسيد‎ Estramustine ‏إيتوجلوسيد‎ ‏؛ جمسيتابين‎ Fotemustine ‏فوتيموستين‎ «(SFU) Fluorouracil ‏؛ فلوروراسيل‎ Fludarabine « Hydroxycarbamide ‏هيدروكسي كرباميد‎ « Gliadel implants ‏؛ غرائس‎ Gemcitabine ‏؛ إيروفولفين‎ Irinotecan ‏؛ إرينوتيكان‎ Ifosfamide ‏؛ إيفوسفاميد‎ Idarubicin ‏إيداروبيسين‎ ‎Leucovorin ‏؛ ليوكوفورين‎ Larotaxel ‏؛ لاروتاكسيل‎ Ixabepilone ‏إكسابيبيلون‎ » 101/80 | ٠
Liposomal ‏جسيم دهني؛ دونوروبيسين جسيم دهني‎ doxorubicin ‏؛ دوكسوروبيسين‎ ‏لوكانثون‎ » Lomustine ‏لوموستين‎ ¢ Lonidamine ‏_لونيدامين‎ +» daunorubicin ‏ميلفالان‎ ¢ Masoprocol ‏؛ ماسوبروكول‎ Mannosulfan ‏مانوسولفان‎ ¢ Lucanthone ‏ميثوتريكسات‎ + Mesna ‏مسنا‎ « Mercaptopurine ‏مركابتوبيوترين‎ + Melphalan ‏ميتوبرونيتول‎ « Methyl aminolevulinate ‏ميثيل أمينو فولينات‎ « Methotrexate Vo « Mitomycin ‏ميتوميسين‎ « Mitotane ‏؛ ميتوتان‎ Mitoguazone ‏ميتوجوازون‎ <Mitobronitol « Nimustine ‏؛ نيموستين‎ Nedaplatin ‏نيدابلاتين‎ +» Mitoxantrone ‏ميتوكسانترون‎ ‎« Ortataxel ‏أورتاتاكسيل‎ » Omacetaxine ‏أوماسيتاكسين‎ ¢ Oblimersen ‏أوبليميرسين‎ ‎« Pegaspargase ‏؛ بيجاسبارجاز‎ Paclitaxel ‏باكليتاكسيل‎ ¢ Oxaliplatin ‏أوكساليبلاتين‎ ‏؛‎ Pirarubicin ‏؛ بيراروبيسين‎ Pentostatin ‏بنتوستاتين‎ ¢ Pemetrexed ‏بيميتريكسيد‎ Yo « Porfimer sodium ‏؛ صوديوم‎ Plicamycin ‏؛ بليماميسين‎ Pixantrone ‏بيكسانترون‎ ‎¢ « Raltitrexed ‏رلتيتريكسيد‎ « Procarbazine ‏؛ بروكاربازين‎ Prednimustine ‏بريدنيموستين‎ ‏؛ سيتيماجين‎ Semustine ‏؛ سيموستين‎ Sapacitabine ‏؛ ساباسيتابين‎ Rubitecan ‏ربوبيتيكان‎ ‏ستربتوزوسين‎ ¢ Strataplatin ‏ستراتابلاتين‎ « Sitimagene ceradenovec ‏سيرادينوفيك‎ ‏تيموبورفين‎ « Tegafur—uracil ‏تيجافور - أوراسيل‎ » Talaporfin ‏؛ تالابورفين‎ Streptozocin "٠ ‏تينيبوسيد 1601005106 + تيسيتاكسيل‎ ¢ Temozolomide ‏تيموزولوميد‎ » Temoporfin ‏ا‎
١ « Thiotepa ‏؛ ثيوتيبا‎ Tetranitrate ‏؛ تترا نيترات‎ Testolactone ‏؛ تستولاكتون‎ Tesetaxel ‏»؛ توبوتيكان‎ Tipifarnib ‏؛ تيبيفارنيب‎ Tioguanine ‏؛ تيوجوانين‎ Tiazofurine ‏تيازوفيورين‎ ‏؛ تراي إيثيلين ميلامين‎ Triaziquone ‏ترايزيكون‎ « Trabectedin ‏؛ ترابيكتيدين‎ Topotecan ‏؛ تريوسولفان‎ Tretinoin ‏؛ تريتينوين‎ Triplatin ‏بلاتين‎ gli « Triethylenemelamine ‏فالروبيسين‎ Uramustine ‏تروفوسفاميد 110105130106 ¢ يراموسيتن‎ « Treosulfan
Vincristine ‏؛ فنكريستين‎ Vinblastine ‏فانبلاستين‎ ¢ Verteporfin ‏فرتيبوفرين‎ » Valrubicin ‏؛ فورينوستات‎ Vinorelbine ‏فينورليبين‎ ¢ Vinflunine ‏فينفلونين‎ » Vindesine ‏فنديسين‎ « ‏؛ زوروبيسين 200001010 ؛ وعوامل أخرى مخمدة للخلايا أو سامة للخلايا موصوفة‎ Vorinostat في الطلب. ‎٠‏ نظراً ‎oY‏ بعض العقاقير تعمل بصورة أفضل معا أفضل مما تعمل بمفردها؛ غالباً ما يتم إعطاء اثنين أو أكثر من العقاقير في نفس الوقت. وغالباً؛ يتم استخدام اثنين أو أكثر من عوامل العلاج الكيميائي في صورة علاج كيميائي توليفة. في بعض النماذج يكون العامل العلاجي الإضافي للسرطان عامل تمايز. ويتضمن عامل التمايز المذكور شبيهات الشبكيات ‎Jie)‏ حمض ريتينويك التبادلي كلياً ‎all-trans-retinoic (ATRA)‏ ‎retinoic acid ‏؛ حمض ريتينويك‎ 9—cis retinoic acid ‏ريتينويك‎ ud ‏حمض‎ acid yo )4- hydroxy—phenretinamide ‏و4 - هيدروكسي -فينريتيناميد‎ (13-cRA) 15-5 histone ‏؛ مثبطات دي أسيتيلاز هيستون‎ arsenic trioxide ‏ثالث أكسيد الخارصين‎ ¢(HPR) ‏ومركبات‎ (Vidaza) azacytidine ‏(مثل آزا أسيتيدين‎ (HDACs)deacetylase inhibitors sodium ‏فينيل بيوتيرات‎ agape (JG ‏سبيل‎ Je) butyrates ‏بيوتيرات‎ ‎٠‏ ع181/راناالا00©0))؛ ومركبات قطبية مهجنة ‎hybrid polar‏ (مثل هكسا ميثيلين بيس أسيتاميد ‎¢((HMBA)) hexamethylene bisacetamide‏ فيتامين د؛ وسيتوكينات ‎cytokines‏ (مثل عوامل محفزة للمستعمرات تتضمن ‎G-CSF‏ ر ‎«GM-CSF‏ وانترفيرونات ‎interferons‏ (. في بعض النماذج يكون العامل العلاجي الإضافي للسرطان عامل علاج مستهدف. يشكل العلاج المستهدف استخدام عوامل محددة للبروتينات غير المنتظمة لخلايا السرطان. تكون العقاقير ‎YO‏ المستتهدفة بالجزيء الصغير عقاقير تكون بصفة عامة مثبطات نطاقات إنزيمية على البروتينات ‏ا
اس المطفرة؛ أو المعبر عنها بصورة زائدة؛ أو بروتينات هامة بخلاف ذلك داخل خلية السرطان. تكمن الأمثلة البارزة على ذلك في مثبطات كيناز تيروسين مثل ‎Cediranib 80510016 (Axitinib‏ داساتينيب ‎dasatinib‏ « إرلوتينيب ‎erlotinib‏ ؛ إيماتينب ‎imatinib‏ ¢ جيفيتينيب ‎gefitinib‏ « لاباتينيب ‎«Semaxanib «Nilotinib <Lestaurtinib « lapatinib‏ سورافينيب ‎Sorafenib‏ « ‎(Vandetanib 5 «Sunitinib ©‏ وكذلك مثبطات الكيناز التي تعتمد على السيكلين ‎Jie cyclin‏ 8/005 و 10ا1610ا56. ‎Jia‏ العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة استراتيجية أخرى يكون فيها العامل العلاجي جسم مضاد يرتبط على وجه التحديد بالبروتين على سطح خلايا السرطان. وتتضمن الأمثلة على ذلك ‎lac‏ 45072/_ الجسم المضاد الجديد تراستوزوماب ‎Tositumomab (HERCEPTIN®)‏ المستخدم نمطياً في علاج سرطان ‎dill‏ ؛ والجسم ‎٠‏ المضاد ل ‎CD20‏ ريتوكسيماب وتوسيتوموماب المستخدمة نمطياً في مجموعة متنوعة من الأورام الخبيثة لخلية 8. وتتضمن الأجسام المضادة التمثيلية الأخرى سيتوكسيماب ‎Cetuximab‏ ؛ بانيتوموماب | ‎Panitumumab‏ 0 ) تراستوزوماب ‎Trastuzumab‏ + اليمتوزوماب ‎Alemtuzumab‏ ¢ بيفاسيزوماب ‎Bevacizumab‏ ¢ إدريكولوماب ‎Edrecolomab‏ « وجيمتوزوماب ‎esi .Gemtuzumab‏ بروتينات الاندماج التمثيلية ‎Aflibercept‏ ‎.Denileukin diftitox ; Yo‏ في بعض النماذج؛ يمكن استخدام العلاج الموجه في توليفة مع مركب موصوف في الطلب الحالي؛ على سبيل المثال؛ ثاني جوانيد ‎Jie‏ ميتفورمين ‎metformin‏ أو فينفورمين ‎phenformin‏ ؛ ويفضل فينفورمين يمكن أن يتضمن العلاج الموجه كذلك ببتيدات صغيرة ‎Jie‏ "أجهزة ‎ease‏ يمكن أن ترتبط بمستقبلات سطح الخلية أو مصفوفة متأثزة خارج ‎WAY‏ محيطة بالورم. وتقوم النيوكليوتيدات ‎٠‏ المشعة | ‎Radionuclides‏ التي يتم إلحاقها بهذه الببتيدات ‎peptides‏ (على سبيل ‎JB‏ ‎(RGDs‏ في النهاية بقتل خلية السرطان في حالة انحلال النيوكليد بالقرب من الخلية. ويتضمن أحد الأمثلة على مثل هذا العلاج ‎BEXXAR®‏ ‏في بعض النماذج؛ يكون العامل العلاجي ‎Alay)‏ للسرطان عامل علاج مناعي. يشير العلاج المناعي للسرطان إلى مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات العلاجية المصممة لحث النظام المناعي ‎Yo‏ للخاضع لمكافحة الورم. تتضمن الطرق المعاصرة لتوليد استجابة مناعية ضد الأورام للعلاج ا
— أ — ‎eld‏ 806 داخل الحويصلات لسرطان المثانة السطحي؛ء واستخدام الإنترفيرونات ‎interferons‏ والسيتوكينات ‎cytokines‏ الأخرى لحث استجابة مناعية في ورم سرطاني لخلية كبدية وخاضعين مصابين بسرطان الجلد. يمكن اعتبار زرع الخلية الجذعية المكونة للوعاء الدموي الخيفية صورة من العلاج المناعي» نظراً © لأن ‎WAY‏ المناعية للمانح غالباً تهاجم الورم في تأثير الطعم مقابل الورم. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام عوامل العلاج المناعي في توليفة مع مركب أو تركيبة موصوفة في الطلب الحالي. في بعض النماذج؛ يكون العامل العلاجي الإضافي للسرطان عامل علاج هرموني. يمكن تثبيط نمو بعض أنواع السرطان بتوفير أو إعاقة هرمونات معينة. تتضمن الأمثلة الشائعة على أورام حساسة للهرمون أنواع معينة من سرطان الثدي وسرطان البروستاتا. وغالباً ما تكون إزالة أو إعاقة ‎٠‏ الإستروجين ‎estrogen‏ أو التستوستيرون ‎testosterone‏ علاج إضافي هام. في أنواع سرطان ‎ie‏ يمكن أن يكون إعطاء مساعدات الهرمون» مثل بروجستوجين ر مفيد علاجياً. في بعض ‎ez ila‏ يمكن استخدام عوامل العلاج الهرموني في توليفة مع مركب أو تركيبة موصوف في الطلب الحالي. تتضمن الطرق النموذجية العلاجية الإضافية الممكنة الأخرى إيماتينيب ‎imatinib‏ ؛ والعلاج ‎١‏ بالجين ‎gene therapy‏ ؛ والببتيد ‎peptide‏ ولقاحات الخلية الشجرية ‎dendritic cell‏ ‎vaccines‏ ¢ والكوروتوكسينات تخليقية ‎synthetic chlorotoxins‏ ؛ والعقاقير المرمزة إشعاعياً ‎radiolabeled drugs‏ والأجسام المضادة ‎.antibodies‏ ‏الأمثلة ‏الاختصارات ‎٠‏ كيميائية ‎chemical shift‏ ‎—anhy.‏ غير ‎anhydrous 43k‏ ل. ثابت اقتران ‎coupling constant‏ ا
هم ‎aq.‏ مائي ‎aqueous‏ ‏5 - مفرد ‎singlet‏ ‎.min‏ دقيقة (دقائق) ‎—d‏ مزدوج
‎oe‏ 1- ملي لتر 1- ثلاثني ‎mmol‏ - ملي مول (مولات) 9- رباعي ‎—mol‏ مول (مولات) ‎٠‏ 7 - متعدد ‎multiplet‏ ‏5- قياس كتلي طيفي ‎mass spectrometry‏ ‎br‏ واسع ‎broad‏ ‎NMR‏ - رنين مغنطيسي نووي ‎nuclear magnetic resonance‏ ‎—qd‏ رباعي المزدوجات ‎quartet of doublets‏ ‎Vo‏ 116 <- كروماتوجراف طبقة رقيقة ‎thin layer chromatography‏ 7 مزدوج الخماسيات ‎quartet of doublets‏ ‎~HPLC‏ كروماتوجراف سائل عائل ‎high-performance liquid dquin <I‏ ‎—dt‏ مزدوج الثلاثيات ‎Hz‏ هرتز ا
-؟؟- 3 - بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ 53 - كلوروفورم ‎chloroform‏ ‏5 نا - هكسا ميثيل داي سيليل أميد الليثيرم ‎lithium hexamethyldisilylamide‏ ‎-DCM‏ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‎sa —~NaHMDS ©‏ ميثيل داي سيليل أميد الصوديوم ‎sodium hexamethyldisilylamide‏ ‎DMF‏ - داي ميثيل فورماميد ‎«dimethylformamide‏ ‎-LAH‏ ألومنيوم هيدريد الليثيرم ‎lithium aluminum hydride‏ 0 - داي إيثيل ‎diethyl ether jj)‏ ‎—EtOH‏ كحول الإيثيل ‎ethyl alcohol‏ ‎~NaBH4 - V1.‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ ‎LDA‏ داي أيزو بروبيل أميد ‎lithium diisopropylamide a sill‏ ‎EtOAc‏ -أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎—Et3N‏ تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎-MeOH‏ كحول الميثيل ‎methyl alcohol‏ ‎~DMAP ١‏ 4 - (داي ميثيل أمينو) بيريدين ‎4-(dimethylamino)pyridine‏ ‎MeCN‏ — أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎—N,N —~DIPEA‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ‎PE‏ - إيثر بترولي ‎petroleum ether‏ ]114 - تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏ا ammonium hydroxide ‏هيدروكسيد أمونيوم‎ ~NH4O0H acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ~AcOH
I—ethyl-3-(3— ‏داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي إيميد‎ =F) -»-ليثيإ-١‎ —EDCI dimethylaminopropyl)carbodii hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ —HCl © sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ - 4 ammonium chloride ‏كلوريد أمونيوم‎ ~NH4CI 1 —hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسي بنزو ترايزول‎ -١ —~HOBt potassium hydroxide ‏هيدروكسيد بوتاسيوم‎ —KOH ‎-V) -0© -HATU ٠‏ آزا بنزو ترايزول-١‏ -يل) ‎=N'N'NeN,—‏ تترا ميثيل يورونيوم ‎O—("7T-azabenzotriazol-l-yl)-/V, VV, \V', [V'~tetra—- methyluronium‏ ‎—NaOH‏ هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ‎-K2CO3‏ كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ‎—-Na2CO3‏ كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ ‎-'١ »٠-)لينافسوف Jud gh) ee YY -BINAP ١٠‏ باي نافثيل - "2,2 ‎bis(diphenylphosphanyl)- 1, 1' —binaphth‏ هآ - حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ 4 هه كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ ‎—~NaBH4‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ ‎Tevy‏
“A ‏تم استخدام مواد التفاعل التي يمكن استخدامها في الطلب الحالي من مصادر تجارية ويمكن‎ (NMR) ‏استخدامها بدون مزيد من التنقية. تم الحصول على أطياف الرنين النووي المغنطيسي ر‎ ‏الإزاحة‎ ad ‏تسجيل‎ Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Switzerland) ‏على‎ ‏إلى نهاية المجال من تترا ميثيل سيلان. تم تشغيل أطياف‎ (PPM, 8) ‏الكيميائية بالجزء بالمليون‎
Waters LCT ‏من مقياس‎ (ESI) electrospray ionization ‏الكتلة بتأين بالرش الكهربائي‎ oo .(Waters, USA) ‏من‎ TOF Mass Spectrometer ‏بالنسبة للمركبات التمثيلية التي تم الكشف عنها في هذا القسم؛ يشير وصف متجاسم ما (على‎ ‏أو (5) ) إلى مستحضر من ذلك المركب بحيث يكون المركب ثري‎ (R) ‏سبيل المثال ؛ متجاسم‎
PAA 96997 ,96435 ,96558 ,9696 ‏عند المركز الفراغي المحدد بنسبة تبلغ على الأقل حوالي‎ ‏يلي من خلال برنامج‎ led ‏أو 9694. يتم توليد الاسم الكيميائي لكل مركب تمثيلي تم وصفه‎ ٠ ‏تحضير مركبات الصيغة | بالطرق المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛‎ (Kay .ChemDraw ‏وطلب‎ vere VOY ‏بواسطة الإجراءات المناظرة التالية الموصوفة في طلب البراءة الدولي‎ . ١/7735 451 ‏براءة الولايات المتحدة الأمريكية‎ ‏تكون فينيل‎ A ‏تحضير المركبات الوسيطة لتحضير مركبات الصيغة ا حيث‎ .١ ‏المثال‎ ‎. » ‏تيم سي‎ ٍ 1 ٍ ‏لني‎ * RAL ١و‎ 2,4-dichloro-6-phenyl-1,3,5— ‏-ترايزين‎ ٠, 7, ١-لينيف‎ -6- ‏تحضير ¥ ,4 -داي كلورو‎ 2,4,6-trichloro— ‏,؟ ,*إترايزين‎ ١[- ‏-تراي كلورو‎ 6, 4, FV ‏إلى محلول من‎ triazine ‏تمت إضافة‎ (A ‏ملي‎ YY er) AW THE ‏جم, 157 مول) في‎ ٠١], 6 ‏مول, ؟‎ 189١ ‏ملي لتر,‎ ؟١١7(‎ phenylmagnesium bromide ‏بروميد فينيل الماغنيسيوم‎ ‏بعد‎ . N2 ‏من‎ les ‏إلى -١؛ درجة مئوية تحت‎ ٠١- ‏بالتنقيط عند‎ (ether ‏في إيثر‎ Vee Yo ‏الإضافة, تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل‎ ‏ملي لتر), حينئذ تم استخلاصه‎ Vor) ‏مشبع‎ NHACT ‏إلى صفر درجة مئوية وتم إخماده بإضافة‎ ‏بإيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقة العضوية, وتم تركيزها وتمت تنقيتها عن طريق كروماتوجراف‎ ‏ا‎
‎h q —_‏ _ العمود (وتمت التصفية التتابعية باستخدام إيثر بترولي) للحصول ‎Ye‏ ,4 -داي كلورو ‎“T=‏ ‏فينيل ‎٠, ¥, ١-‏ -ترايزين ‎2,4-dichloro-6-phenyl-l,3,5-triazine‏ في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR (CDC13) & 7.51-7.55 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.49-8.63‏ ‎(m, 2H). ©‏ حيث تمثل الحلقة ‎A‏ بيريدين -؟-يل ‎Pyridin=2-yl‏ بها استبدال. ‎ol Ah‏ 1 0 5خ مخ ‎L $y, SUR Lt‏ م - شي نط ‎Hla‏ 7 ‎Gh SE‏ اله ‎Rt a‏ ‎x | ou‏ ٍ: عضن مرق اا 0 مضي ‎pe BIN‏ ا ام اب : 3 ‎ay 340 8‏ بن 24 الخطوة ‎:١‏ تحضير إستر الميثيل لحمض +- كلورو - بيريدين -7-كربوكسيلي ‎6-chloro—‏ ‎acid methyl ester ٠‏ 16ال«010106-2-08+50/ا0 ‎.)١١-7[‏ إلى محلول من حمض ‎١‏ - كلورو - بيريدين -7-كربوكسيلي ‎¢A) 6-chloro—pyridine-2-carboxylic acid‏ جب ‎١‏ ‏مول) في ميثانول ‎(Je YY +) methanol‏ تمت إضافة ‎HOI‏ مركز )1 مل). تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎EA‏ ساعة بعد ذلك تم تركزيه لإزالة المواد المتطايرة. تم تخفيف المنتج الخام باستخدام إيثيل أسيتات 80818180 ‎ethyl‏ وتم غسله بمحلول 10811003 مشبع. تم تجفيف ‎١‏ الطبقة العضوية ب ‎Na2S04‏ لا مائية وتم تركيزها للحصول على إستر الميثيل لحمض ‎-١‏ كلورو - بيريدين -7-كربوكسيتي ‎6—chloro-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester‏ في صورة مادة صلبة ‎Lay‏ ع ‎AR‏ اب ‎A‏ ‎Po‏ ‎LC-MS: m/z 172.0 (M+H)+.‏ ا
‎١ «=‏ تم استخدام الإجراء المذكور في الخطوة ‎١‏ لإنتاج المركبات الوسيطة التالية (7-!1) باستخدام المادة البادئة المناسبة ‎A=‏ ‏إستر الميثيل لحمض ‎١‏ - تراي فلورو ميثيل- بيريدين -7-كربوكسيلي . لا 4 ‎(MHF‏ 206 امه ‎LOM:‏ سا © الخطوة ‎oY‏ تحضير 7-(+- كلورو بيريدين-7"-يل)-١‏ ,7 ,#-ترايزين-؟ ,4 -دايون -6)-6 3,5-118206-2,4-06,ا-(ال-0010100/010-2. إلى محلول من ‎YY) Na‏ جم 176 مول) في إيثانول )000 ملي لتر) تمت إضافة ميثيل 7- كلورو بيكولينات -6 ‎methyl‏ ‎¥'¥)chloropicolinate‏ جم ‎(Use >١١‏ وبيوريت ‎°,Y) biuret‏ جم ‎٠,07‏ مول). ثم تسخين الخليط إلى ارتجاع ‎sad‏ ساعة. وبعد ذلك تم تركيزه للحصول على المتبقي الذي تم سكبه أ على الماء وتمت إضافة محلول ‎NaHC0O3‏ مشبع لتضبيط الرقم الهيدروجيني إلى ‎As VY‏ تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفها للحصول على 7-(+- كلورو بيريدين-7-يل)-١‏ ,3 ,© -ترايزين ‎Y=‏ ,4 -دايون ‎.6—(6—chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-dione‏ ‎Ng‏ ‏© ‎HNSN‏ ‎PN No‏ ‎H‏ ‎LC-MS: m/z 225 (M+H)+.‏ ‎Vo‏ تم استخدام الخطوة ؟ لإنتاج المركبات الوسيطة التالية (7-!!1) بدء بالمركب الوسيط المناسب ؟١-‏ ‎Al‏ ‏== تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎Y=‏ -يل)-11١-١‏ ( ,© -ترايزين ‎Y=‏ ,5 -دايون -6)-6 ‎Arifluoromethyl-pyridin-2-yl)-IH-1,3,5-triazine-2,4—dione‏ صورة مادة صلبة بيضاء بلون باهت. ‎avy‏
Lr ‏تبن‎ ‎1 ‎HEN ‏و حجن‎ . LC-MS: m/z 259 (M+H)+. 6-pyridin=2-yl-IH-1,3,5- ‏,#-ترايزين -7 ,4 -دايون‎ ¥, V-HY-JrY-Cpayn - riazine-2,4-dione 2
EN oP
H lo} 1H NMR (DMSO-d4): ‏ة‎ 11.9-12.5 (s, 1H), 11.3-11.6 (s, 1H), 8.7-8.9 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 1H), 8.0-8.2 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 1H). 2,4-dichloro-6—-(6—chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine ‏الخطوة ؟: تحضير‎ 6—(pyridin— gal (HY,HY) 4, 7- ‏إلى محلول من 76 -(بيريدين -؟ -يل)-١ ,؟ ,8 -ترايزين‎ ‏ملي‎ A) POCI3 ‏مول) في‎ «VY cpa .,١( 2-yI)-1,3,5-triazine-2,4(IH,3H)—-dione | ٠ ‏درجة مثوية لمدة‎ ٠٠١ ‏مول). تم تقليب الخليط عند‎ ١.١ aa YY) 0015 ‏لتر) تمت إضافة‎ ‏أسيتات‎ Jy ‏ساعتين بعد ذلك تم التركيز لإزالة المواد المتطايرة. تم تخفيف المتبقي باستخدام‎ ‏وتم غسله بمحلول 11811003 مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ethyl acetated -7- ‏كلورو بيريدين‎ TT ‏لا مائية وتم تركيزها للحصول على 7 4 -داي كلورو‎ 4 ‏في‎ 2 4—dichloro—6—(6—chloropyridin—2-yl)-1,3,5-triazine ‏,#-ترايزين‎ ¥, ١-)لي‎ eo ‏صورة مادة صلبة بنية.‎ ‏اليس‎ ‎A ‏ل‎ ‎ors ‎. LC-MS: m/z 260.9 (M+H)+. avy
تم استخدام الإجراء المذكور في الخطوة ؟ إلى جانب المركب الوسيط البادئ المناسب ؟-!!! لإنتاج المركبات الوسيطة التالية (؟7- ‎(IV‏ ‏", 4 -داي كلورو ‎TT)‏ تراي فلورو ميثيل-بيريدين-؟ -يل)-١‏ ,7 ‎onde,‏ -4 ,2 ‎dichloro—6-(6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl)-I,3,5-triazine‏ في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر. ‎Lx‏ ‎i‏ ‎Cl Aa‏ ‎LC-MS: m/z 294.9 (M+H)+.‏ . 7 -داي كلورو -7- بيريدين -؟ -يل ‎١[-‏ ,¥ ,2 إترايزين ‎2,4-Dichloro-6-pyridin—2-‏ ‏686 ,,ا]- الا(١٠‏ جم؛ ‎(YA‏ في صورة مادة صلبة بنية. 0 ‎ne‏ ‎aa . LC-MS: m/z 227.0 (M+H)+. 0٠‏ المثال ‎WY‏ تحضير مركبات الصيغة ا حيث تمثل الحلقة ‎A‏ أريل أو أريل غير متجانسة بها استبدال. ‎ON‏ - ‎J‏ ا تت ~~ ‎rg‏ ‎j Sy re‏ 8 فأ : ايم ‎i Ss” ur‏ ‎Ray Te 1‏ ‎Coy hs‏ متي ب ‎a A‏ ‎Sa?‏ اما 8 ب ا تحضير 4 - كلورو -7-(4 - تراي فلورو ميثيل -بيريميدين - ‎Vo (dr ١‏ ,7 ,* إترايزين - ‎١‏ -يل]- ‎Vo‏ )= تراي فلورو ميثيل- بيريدين-؛ -يل)- أمين ‎4~chloro—-6-(4-trifluoromethyl—‏ ‎-pyridin—-4-yl)-amine‏ الاطا2-11110010002) - [الإ- 2210-2 3,51 ,1]- ( ال-2 نانم الام إلى محلول من 7 ,4 -داي كلورو )8 -( تراي فلورو ميثيل)بيريميدين ‎=O, 7, (dr Yo‏ بالا
‎١ ".-‏ ترايزين ‎2,4-dichloro—-6—(4~(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,3,5-triazine‏ ‏(941 مجم, ‎7,7١‏ ملي مول) في ‎THE‏ (80 ملي ‎(A‏ تمت إضافة "-( تراي فلورو ميثيل) بيريدين -؛ - أمين ‎2—(trifluoromethyl)pyridin—4-amine‏ )+04 مجم, 14,؟ ملي مول) ‎NaHCO3‏ )0071 مجم, 1,6 ملي مول). تم تقليب الخليط عند ارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. تم © تركيز الخليط وتم سكبه على ‎ele‏ وتم استخلاصه بإيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيفه فوق كبريتات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وتم ترشيحه وتم تركيزه للحصول على متبقي ؛ ‎GES ou‏ بكروماتوجراف 5502 للحصول على 4- كلورو -4-7- ثراي فلورو ميثيل- بيريميدين - 7 -يل)-[١‏ ,7 ,*إترايزين -"-يل]-(7- تراي فلورو ميثيل- بيريدين -؛ -يل)- أمين
‏-2)-[ال-3,511:18210-2,]-( ال-10-2 1019 لام - الا 010106ل4-1171)-4-01010-6 ‎Arifluoromethyl-pyridin-4-yl)-amine ٠‏ ‎LE‏ ‏ا ‎i Sat‏ ‎WA, Ly‏ ‎LCMS: m/z 422.2 (M+H)+‏ تم تحضير المركب الوسيط التالي على نحو مماثل بناء عليه: ؛؟- كلورو -7-(1 -( تراي فلورو ميثيل) بيريدين -؟ ‎mY) TN (dr‏ ) تراي فلورو ميثيل)بيريدين - ‎(df Vo‏ ؟» #- ترايزين -7"- أمين ‎4-chloro—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)—N—(2—(trifluoromethyl)py‏ ‎amine‏ ‎F ~~‏ ‎Neh‏ تيك ا اال ‎Ty OER‏ ‎ry‏ رجض 8 ‎en‏ ‎LCMS: m/z 421.2 (M+H)+‏ ‎avy‏
؛- كلورو -7-( 76-( ‎١‏ ١٠-داي‏ فلوروايثيل) بيريدين -7-يل)-ل-(؟-( تراي فلورو ميثيل) بيريدين -؛ ‎١- (dr‏ ,7 ,5 -ترايزين -7- أمين ‎4-chloro—6—( 6—( |,I-difluoroethyl)pyridin—2-yl)-N—-(2—(‏ ‎trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-amine‏ ‎KE‏ ‎ALF 3‏ ‎EY EN NE‏ م ‎LL,‏ ‎lo}‏ 8 ‎LCMS: m/z 416.3 (M+H)+‏ المثال ‎pad if‏ +-(7-( تراي فلورو ميثيل) ‎mV) ND (Ur Tmt‏ تراي فلورو ميثيل) بيريدين -؛ ‎١ Feo (dr‏ -ترايزين ‎Y—‏ داي أمين ‎6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-N2~(2~(trifluoromethyl)pyridin—4-yl)-‏ ‎[,3,5-triazine—2,4—diamine ٠١‏ ) المركب ‎(YYA‏ ‎HE‏ اريس ‎et‏ بض ٍ ‎Fy Lo BH, THE‏ ‎Na‏ حك ايت ‎vy wy‏ ‎Sg Sy Ag,‏ إلى ‎NH3‏ في ‎(Je Vo ,90٠0( THF‏ تمت إضافة 4 - كلورو -7-(-( تراي فلورو ميثيل) بيريدين ‎Y=‏ -يل) -ل-(7-( تراي فلورو ميثيل) بيريدين = -يل) -8؛١٠١-ترايزين‏ -7- ‎ond‏ -4 ‎chloro—6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-N—(2~(trifluoromethyl)pyridin-‏ ‎٠, ١(4-الا( 1,3, 5-triazin-2-amine ٠‏ جم؛ ‎£,YT‏ ملي مول) ».تم تشكيل ناتج ترسيب في نفس الوقت. بعد التقليب لمدة ساعتين أخريتين ¢ تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها للحصول على المنتج المطلوب ‎٠,6‏ جم (حصيلة إنتاج: ‎(PAY‏ ‎avy‏
١/6
MW (402.2, M+l). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d) &: 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H). ‏المثال أ. التجارب الإنزيمية والخلية.‎ ‏من خلال‎ IDH2 41726 ‏التجربة الإنزيمية. تم اختبار المركبات للتأكد من فعاليتها التثبيطية ل‎ © اختبار استنفاذ عامل مشترك. تمت الحضانة المسبقة للمركبات ‎cal‏ وبعد ذلك تم بدء التفاعل بإضافة ‎NADPH‏ وألفا - ‎KG‏ وتم ترك التفاعل يتواصل لمدة ‎٠١0‏ دقيقة تحت ظروف تبين مسبقاً أنها متوافقة مع الزمن لاستهلاك كل من العامل المشترك والركيزة. تم إنهاء التفاعل بإضافة إنزيم ثاني» داي أفوراز 0180001856 وركيزة مناظرة» ريسازورين ‎resazurin‏ يختزل داي أفوراز fluorescent resorufin ‏إلى ريسوروفين متألق فلوري‎ Diaphorase reduces ‏ريسازورين‎ ٠ ‏وكل من إيقاف تفاعل‎ (NADP) ‏المتزامنة‎ NADPH oxidation sas] ‏بدرجة عالية مع‎ ‏باستتفاذ تجميعة العامل المشترك المتاحة وتسهيل تحديد كمية مقدار العامل المشترك‎ 2 ‏مكتشفة‎ fluorophore ‏المتبقي بعد فترة زمنية محددة من خلال إنتاج كمي لأجسام مفلورة‎ ‏بسهولة.‎ ‎٠5‏ على وجه التحديد؛ في كل واحدة من ‎Lae ١١١‏ من طبق به 344 عيناً؛ تم وضع ‎١‏ ميكرو لتر من ‎٠٠١‏ * من محلول تسلسل لتخفيف مركب؛ تلى ذلك إضافة £0 ميكرو لتر من محلول منظم ‎5١(‏ ملي مولار من فوسفات البوتاسيوم (211004»ا)؛ برقم هيدروجيني 5,ا؛ ‎١٠١‏ ملي مولار من ‎٠١ ¢NaCl‏ ملي مولار من 1/9012 و١٠90‏ جليسيرول؛ 5 0 ‎Yor v0‏ من ‎JY)‏ مصل بقري؛ ‎١‏ ‏ملي مولار بيتا- مركابتو إيثانول) يحتوي على ‎Y0‏ ,1 ميكرو جرام/ مل من ‎RIT2K‏ 10112. تمت ‎Yo‏ بعد ذلك حضانة مركب الاختبار لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة مع الإنزيم؛ وقبل بدء تفاعل ‎IDH2‏ مع إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من خليط الركيزة الذي يحتوي على ‎٠ ٠‏ ميكرو مولار من ‎NADPH‏ 1,75 ملي مولار من ألفا ‎KG‏ في المحلول المنظم الموصوف ‎Led‏ سبق. بعد ساعة واحدة إضافية من الحضانة عند ‎a dap‏ الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل وتم قياس المتبقي من ‎NADPH‏ من خلال تحويل ريسازورين إلى ريسوروفين بإضافة ‎YO‏ ميكرو لتر من خليط الإيقاف ‏بالا yr ‏ميكرو جرام/مل إنزيم داي أفوراز و١٠ ميكرو مولار من ريسازورين؛ في محلول منظم). وبعد‎ TY)
EX544/EmM590 ‏دقيقة واحدة من الحضانة تمت قراءة الطبق على وسيلة قراءة أطباق عند‎ ‏في نسق اختبار مماثلة لما سبق؛ تم تنفيذ‎ 10112 R140Q ‏لتحديد 58 المركبات التثبيطية ضد‎
IDH2 ‏مل من بروتين‎ faba ‏ميكرو‎ +,Y0 ‏عدا أن تركيز الاختبار النهائي كان‎ Led ‏إجراء مماثل؛‎ ‏وكان زمن الحضانة‎ (KG ‏مولار من ألفا-‎ Le), Ts NADPH ‏ميكرو مولار من‎ £5 4140© © ‏المسبقة ساعة واحدة أو ستة عشر ساعة.‎ ‏لتحديد قوة المركبات التثبيطية ضد ©4146 10112 في نسق فحص إنتاجية عالية؛ تم تنفيذ‎ ‏في‎ IDH2 R140Q ‏عدا أنه تم استخدام 0,75 ميكرو جرام/مل من بروتين‎ Lad (Silas ‏إجراء‎ ‏ميكرو مولار‎ As NADPH ‏خطوة الحضانة المسبقة؛ وتم بدء التفاعل بإضافة ؛ ميكرو مولار من‎
KG ‏من ألفا‎ Vs
UBTMG ‏تم إنماء خلايا جديدة‎ .UBTMG pLVX-IDH2 R140Q ‏اختبار أساسه خلية جديدة‎ "١و‎ FBS ‏من‎ 90٠0 ‏تحتوي على‎ DMEM ‏في قوارير 1125 في‎ pLVX-IDH2 R140Q ‏بنسيلين/ ستربتوميسين و١٠٠5 ميكرو جرام/ملي لتر 6418. وتم تجميعها بتريبسين وتم استنباتها‎ ‏ميكرو لتر/ عين في‎ ٠٠١ ‏بكثافة تبلغ 50080 خلية/عين في‎ Tue 96 ‏في أطباق بقاع أبيض بها‎ ‏وتمت حضانة الخلايا‎ VY) ‏ولم يتم وضع أية خلايا في العمودين‎ FBS 96٠0 ‏مع‎ DMEM Vo
XY ‏.م في 965 002. وفي اليوم التالي تم تكوين المركبات عند تركيز‎ FY ‏طوال الليل عند‎ ‏ويتم‎ 96 ١,7 DMSO ‏ميكرو لتر إلى كل عين خلية. كان التركيز النهائي ل‎ ٠٠١ ‏وتمت إضافة‎
A ‏بعد ذلك تم وضع الأطباق في حاضن لمدة‎ WG ‏المقارنة في صف‎ DMSO ‏وضع عيون‎ ‏ميكرو لتر من الأوساط من كل عين وتم تحليلها ب -6ا‎ ٠٠١ ‏ساعة؛ تمت إزالة‎ $A ‏ساعة. وعند‎ ‏للتأكد من تركيزات 2-116. بعد ذلك تم وضع طبق الخلية مرة أخرى في الحاضن لمدة ؛ ؟‎ 1/15 ٠٠ ‏ملي لتر / طبق من مادة كاشفة‎ ٠١ ‏ساعة بعد إضافة المركب؛ تمت إذابة‎ VY ‏ساعة أخرى. وعند‎ ‏وتم خلطها. وتمت إزالة طبق الخلايا من الحاضن وتم تركه يتوازن‎ Promega Cell Titer Glo ‏ميكرو لتر من المادة الكاشفة إلى كل عين‎ ٠٠١ ‏إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ذلك تمت إضافة‎ ‏دقائق وبعد ذلك تم‎ ٠١ ‏من الأوساط. بعد ذلك تم وضع طبق الخلايا على وسيلة رج دوارة لمدة‎ ‏بل‎
_ 7 7 _
تركها لتستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة. بعد ذلك تمت قراءة الطبق للتأكد من التألق
الفلوري بزمن تكامل 500 ملي ث لتحديد تأثيرات المركب على تثبيط النمو. تم اختبار المركب التمثيلي 78 في التجربة الإنزيمية ©4140 ‎V1)‏ ساعة زمن حضانة مسبقة) واختبار أساسه خلية ©140» طبقاً لما تم وصفه ‎Lah‏ سبق أو مماثل ‎cal‏ له قيمة 1050 أقل من
‎On lo)‏ نانو مولار في كلا التجربتين. وبعد أن تم وصف العديد من الجوانب لعدة جوانب بهذه الطريقة؛ ينبغي أن ندرك أن التغييرات؛ والتعديلات؛ والتحسينات المتنوعة سترد بسهولة على إدراك أولئك المتمرسين في المجال. المقصود ‎fia‏ هذه التغييرات؛ والتعديلات؛ والتحسينات أن تمثل جزء من هذا الكشف؛ ويقصد منها أن تكون ضمن نطاق ومجال الاختراع. وبناء عليه؛ ورد الوصف السابق والأشكال على سبيل المثال فقط. نف

Claims (1)

  1. “VA ‏عناصر الحماية‎ Al ‏مركب له الصيغة البنائية‎ -١ {J ( ) a ‏أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ حيث:‎ - ‏-يل الا-11011010-2/ا8؛ وبيريميدين -؛‎ Y= naan gc phenyl ‏من فينيل‎ A” ‏يتم انتقاء الحلقة‎ oxazol- ‏وأوكسازول-؛ -يل‎ « pyrimidin=5-yl ‏وبيريميدين -# -يل‎ « pyrimidin—4-yl ‏يل‎ ٠ ‏؛ و بيريدين-‎ thiazol-2-yl ‏؛ وثيازول-؟-يل‎ isoxazol-3-yl ‏ال4-7 ؛ وأيزوكسازول --يل‎ ‏اختياريًا‎ A” ‏حيث يتم استبدال الحلقة‎ pyridin 2 ‏و بيريدين-؟-يل الا‎ pyridin=3-yl JY ‏؛ -سيكلو‎ propenyl لينيبورب-١ ‏بواحد أو اثنين من البدائل التي يتم انتقاءها على حدة من‎ - «CH3- (CHF2- (CF3- (fluoro ‏فلورو‎ «chloro ‏كلورو‎ OH- cyclopropyl ‏بروبيل‎ ‎- «CH(OH)CH3~- (CH20H- §(0)2CH3~ S(0)CH3- (CF2CH3- (CH2CH3 ٠ - «C(0)-NH2- (OCH2CH3- (OCF3- (OCH3- OH- (CH(OH)CF3 ‏و‎ ¢N(CH3)2- 5 CN- «(NH(CH3)- (NH2- (CH2NH2 Jr f= ‏؛ بيريدين‎ pyridin=3-yl ‏بيريدين -؟-يل‎ « phenyl ‏يتم انتقاء الحلقة ”8 من فينيل‎ ‏أيزوكسازول-؛ -يل‎ + pyridazin—4-yl ‏بيريدازين-؛ -يل‎ + pyridine— 4- yl « thiazol-5-yl ‏تيازول -ه يل‎ « isoxazol-3-yl ‏؛ أيزوكسازول -؟-يل‎ isoxazol-4-yl ٠١ « pyrazol-4-yl ‏و بيرازول-؛ يل‎ pyrimidin=5-yl ‏بيريميدين -ه -يل‎ ‏اختياريًا بواحد أو اثنين من البدائل التي يتم انتقاءها على حدة من‎ BY ‏حيث يتم استبدال الحلقة‎ - ‏أو‎ CN ‏؛‎ halo ‏يتم استبيدالها اختياريًا بهالو‎ C1- C4 alkyl <OH- ¢CN- ‏؛‎ halo ‏هالو‎ ‎¢ $(0)-C1-C4 alkyl- ¢ alkyl $(0)2-C1-C4- «OH ¢S5(0)2-NH-CH2-CF3- ¢ §(0)2-NH-C1-C4 alkyl- ٠ C1-C4 - .- ¢ azetidin—-1-yl Jr ١-نيديتيزأ‎ -5)0(2- ¢¥(S(0)2-N(C1-C alkyl- cyclopropyl ‏؛ سيكلو بروبيل‎ morpholin—4-yl Jr ‏مورفولين-؛‎ «CH2-0-CH- ¢ alkyl ‏بالا‎
    -4ل١-‏ « سيكلو بروبيل ‎C1-C4 alkyl- cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بروبيل ‎C1-C4- cyclopropyl‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ سيكلو بروبيل ‎«CN- cyclopropyl‏ -11ل5)0(2-1- سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ - ‎—S(0)2-NH-CH2‏ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎C(0)-0—— « C(0)-C1-C4 alkyl-‏ ‎¢CH3 ©‏ حيث: ‎g‏ لا يكون ‎JS‏ من الحلقة ‎A”‏ والحلقة 8 فينيل ‎phenyl‏ مستبدل اختياريًا؛
    ب. عندما تكون الحلقة ‎AY‏ بريديل ‎pyridyl‏ ليس بها استبدال؛ حينئذ لا تكون الحلقة ”8 فينيل ‎phenyl‏ مستبدل اختياريًا بواحدة إلى ثلاث مجموعات منتقاة على حدة من ميثيل ‎methyl‏ ؛ إيثيل ‎ethyl‏ ؛ 1- بيوتيل ‎t-butyl‏ » ميتوكسي ‎methoxy‏ « 1)00(0113ا0. ‎Br «Cl‏ و073؛ ‎٠‏ ج. عندما تكون الحلقة ‎AT‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها © ذرات؛ حينئذ لا تكون الحلقة "8 فينيل ‎phenyl‏ مستبدل اختياريًا بواحدة إلى اثنتين من المجموعات المنتقاة على حدة من ‎(CI F‏ 5020113؛ 0)0(00113؛ ميثيل ‎methyl‏ ؛ إيثيل ‎ethyl‏ ؛ ‎t-butyl Jat‏ ؛ ميثوكسي ‎«CF3 « methoxy‏ ر1ا0؛
    د. لا يكون المركب: ‎)١ ٠‏ 12-؟-بيريدينيل -7-(7-بيريدينيل)- ‎oF OO‏ #-ترايزين-7» 4 -داي أمين؛ ‎N2-2-pyridinyl-6-(3-pyridinyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ¢ ‎١1-7 (Y)‏ -ميثوكسي ‎(aba jer Y=‏ -2ل1-(؟ -ميثيل فينيل)- ‎FO‏ #- ترايزين-7» 4 -داي أمين؛ ‎6-(6—methoxy-3-pyridinyl)-N2-(4-methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine ٠‏ « )17( = (7”-ميثوكسي- ؟ -بيريدينيل) ‎N2-‏ - (؟ -ميثيل فينيل) -٠؛ ‎oF‏ #- ترايزين -7؛؛ - داي أمين؛ ‎6-(2-methoxy-3-pyridinyl)-N2-(4-methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine‏ « ‎Yo‏ ‏بالا
    “Aa ‏ترايزين-؟؛ 4 -داي‎ -# FO) ‏كلورو فينيل)-7-(7- كلورو -؟ -بيريدينيل)-‎ —T)-N2 ‏(؟)‎ ‏أمين؛‎ ‎N2-(3—chlorophenyl)-6—(2-chloro—4-pyridinyl)-1,3,5-triazine-2,4- ‎diamine ‏©-تريازينيل)]بيريدين؛ أو‎ oF = ‏-فينيل أمينو‎ t= ‏>-بيس[7-(7-أمينو‎ )د(‎ ©
    ‎2,6-bis[6—(2-amino—4-phenylamino-1,3,5-triazinyl)]pyridine‏ ¢ أو )3( © 7-بيس[7-(7-أمينو-؛ -فينيل أمينو = ‎oF‏ © -تريازينيل)]بيرازين. ‎2,6-bis[6—(2—-amino-4-phenylamino-1,3,5-triazinyl)]pyrazine‏ .
    ‎٠‏ 7؟- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث يتم انتقاء الحلقة ‎oe CA‏ ؟- كلورو فينيل ‎chlorophenyl‏ » » -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ » 7 -ميثوكسي فينيل ‎methoxyphenyl‏ « '7- هيدروكسي فينيل ‎hydroxyphenyl‏ « ٠-أميدو‏ فينيل ‎amidophenyl‏ » ٠-ميثيل‏ سافينيل فينيل ‎methylsulfinylphenyl‏ « -ميثيل سلفونيل فينيل ‎methylsulfonylphenyl‏ « اح( اح ميثانول ‎methanol‏ ( فينيل ‎iY « phenyl‏ أمين فينيل ‎—Y « methanaminephenyl‏
    ‎Vo‏ ميثوكسي ‎,)sl-Y-methoxy‏ فينيل ‎fluorophenyl‏ ؛ #- ميثوكسي ‎Y—methoxy‏ -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ « ؟- هيدروكسي ‎hydroxy‏ -؟ -فلورو فينيل ‎—o « fluorophenyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ -7؟ -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ ؛ © - هيدروكسي ‎hydroxy‏ -؟ -فلورو فينيل ‎fluorophenyl‏ ؛ ‎Jie‏ فينيل ‎methanolphenyl‏ ؛ ‎١‏ )© -داي هيدروكسي فينيل ‎dihydroxyphenyl‏ « ؟- ‎lp‏ فلورو ميثيل ‎—o— trifluoromethyl‏ كلورو فينيل
    ‎(trifluoroethyl ‏تراي فلورو إيثيل‎ -7 7 7- hydoxy يسكورديه-١(-7 ‏؛‎ chlorophenyl ٠ يسكورديه-١(-7؟‎ « phenyl ‏فينيل‎ (hydoxyethyl Ji) يسكورديه-١(-7 ‏؛‎ phenyl ‏فينيل‎ ‏؟- هيدروكسي ميثيل‎ « phenyl ‏فينيل‎ (hydoxycyclopropyl ‏بروبيل‎ ولكيس‎ -7- ‏الا 2 01/1010 » ؟-فلورو بيريدين‎ J Y= ‏؛ بيريدين‎ phenol ‏-ه -فينول‎ hydroxymethyl ‏ا ستراي‎ « ١ « cyanopyridin=2-yl Jr Y= ‏؟-سيانو بيريدين‎ » fluoropyridin-2-yl ‏يل‎
    ‎Yo‏ فلورو بيريدين-؟-يل ‎trifluoromethylpyridin=2-yl‏ « ؟-فلورو ‎fluoro‏ =1 ميثوكسي بيريدين ‎methoxypyridin—2-yl Jr Y=‏ « ؟-فلورو ‎fluoro‏ =1— هيدروكسي بيريدين -7-يل
    ‏ا
    “A= « aminopyridin—2-yl Jr Y— pam sud = - fluoro 5 4¥ » hydroxypyridin dr V= omer 1 « aminopyridin—2-yl ‏أمينو بيريدين-7-يل‎ -7- fluoro ‏؟-فلورو‎ ‏+-ميثيل أمينو بيريدين-؟-يل‎ ١ ١ propen—1-ylpyridin—=2-yl J ‏بيريدين-؟‎ ‏ميثيل بيريدين-7-يل‎ gpl ‏تراي‎ T= ‏؟-فلورو‎ « methylaminopyridin-2-yl 4—chloro—6- Jr Y— pam ‏كلورو == أمينو‎ —¢ « trifluoromethylpyridin-2-yl ‏د‎ ‎4-fluoro—6- ‏بيريدين-؟-يل‎ sed -+- ورولف-‎ 4 + aminopyridin—2-yl 4-0010:0-6- ‏كلورو -١-ميثوكسي بيريدين-"-يل‎ —¢ « aminopyridin—-2-yl -١؟‎ « 6—aminopyridin—3-yl ‏بيريدين -؟-يل‎ sud = + methoxypyridin—2-yl 6- ‏بيريدين-"-يل‎ sid —1 ¢ 2-methoxypyridin=3-yl ‏ميثوكسي بيريدين-؟-يل‎ ‏تراي‎ -7 « 6-chloropyridin=2-yl ‏كلورو بيريدين-؟-يل‎ =1 « aminopyridin-2-yl ٠ ‏فلورو ميثيل بيريدين-‎ gla trifluoromethylpyridin=2-yl ‏-يل‎ Y= ‏فلورو ميثيل بيريدين‎ ‏تراي فلورو ميثيل-‎ ~CH20H)-6)-¢ « 6-difluoromethylpyridin-2-yl ~~ JY —(CH20H)-6-¢ « 4-(CH20OH)-6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl Js ‏بيريدين -؟‎ ‏-داي فلورو‎ ٠١١-76 « 4-(CH20H)-6-chloro-pyridin—=2-yl ‏كلورو - بيريدين-؟-يل‎ - 54 « 6—(1,1-difluoroethyl)-4—fluoropyridin—2-yl ‏إيثيل)-؟؛ -فلورو بيريدين -؟ يل‎ ٠ sid ‏؛-‎ « 4-trifluoromethylpyrimidin—2-yl ‏تراي فلورو ميثيل بيريميدين -7-يل‎ - ‏الا-0101010-2/ام4-8001000 » 1 = تراي فلورو ميثيل-؛ - أمينو بيريميدين‎ Jr Y= ‏بيريميدين‎ ‏تراي فلورو ميثيل-7- أمينو‎ - 4 « 6-trifluoromethyl-4-aminopyrimidin-2-yl ‏"يل‎ ‎- ‏أمينو بيريميدين‎ - 4 » 4-trifluoromethyl-6-aminopyrimidin—2-yl ‏بيريميدين - 7 يل‎ 2—-aminopyrimidin—4— ‏بيريميدين -؛ -يل‎ sid —Y » 4—aminopyrimidin-2-yl ‏"جيل‎ | ٠ ‏كلورو بيريدين -؟"-يل‎ gla, 4 » aminopyrimidin ‏بيريميدين -ه يل الإ-5-‎ sid -7 ‏ألا ؛‎ ‏فلورو‎ gle 7 ‏؛‎ chlorophenyl ‏-داي كلورو فينيل‎ 8. ¥ » 4,6—dichloropyridin—2-yl ‏تراي‎ - 4 « methyloxazol-4-yl ‏7-ميثيل أوكسازول-؛ -يل‎ + difluorophenyl ‏فينيل‎ ‏-ميثيل ثيازول-7-يل‎ 4 ¢ trifluoromethyl-thiazol-2-yl ‏فلورو ميثيل - ثيازول-؟-يل‎
    . phenyl ‏وفينيل‎ methylthiazol-2-yl Yo بالا
    -م- *- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية رقم ‎((V)‏ حيث يتم انتقاء الحلقة 8 من 7-(مورفولين -؛ -يل) بيريدين -؛ -يل ‎glo, ¥ « 2—-(morpholin—4-yl\pyridin—4-yl‏ فلورو فينيل -3,5 ‎difluorophenyl‏ » ¥- كلورو فينيل ‎3-chlorophenyl‏ « ؟-سيانو ميثيل فينيل -3 ‎cyanomethylphenyl‏ « ؟-سيانو فينيل ‎)-Y « 3—cyanophenyl‏ سيكلو بروبيل ميثيل) © فينيل ‎3—(cyclopropylmethyl)phenyl‏ ¥— سيكلو_بروبيل أمينوسلفونيل فينيل -3 ‎١ cyclopropylaminosulfonylphenyl‏ ؟داي ميثيل أمينوسلفونيل فينيل -3 ‎dimethylaminosulfonylphenyl‏ » ؟-إيثيل سلفونيل فينيل ‎3—ethylsulfonylphenyl‏ « "-فلورو فينيل ‎3-fluorophenyl‏ ؛ « 4 -فلورو فينيل ‎-١(-7 « 4-fluorophenyl‏ هيدروكسي أيزو بروبيل) فينيل ‎3—(1-hydroxyisopropyl)phenyl‏ « 7-ميثيل سلفونيل -0 - ‎٠‏ كلورو فينيل ‎3—-methylsulfonyl-5-chlorophenyl‏ « ١-ميثيل‏ سلفونيل-ه -فلورو فينيل ‎3-methylsulfonyl-5-fluorophenyl‏ » 7-(2,2,2-ل8,- تراي فلورو إيثيل أمينو سلفونيل) فينيل ‎3-(N=-2,2,2,~trifluoroethylaminosulfonyl)phenyl‏ « © - كلورو بيريدين -؟-يل ‎S—chloropyridin—3-yl‏ » # -سيانو ‎S5—cyanopyridin—-3-yl Jr Y= pum‏ « #-سيانو بيريدين ‎Y=‏ -يل ‎o » S—cyanopyridin—=3-yl‏ سيانو بيريدين-؛ -يل ‎5-cyanopyridin—4—‏ ‎Vo‏ الاء 5 -فلورو بيريدين -؟-يل الإ-5-110100/1000-3 « ‎—Y‏ تراي فلورو ميثيل بيريدين -؛ -يل ‎glo 2-trifluoromethylpyridin-4-yl‏ فلورو ميثيل بيريدين-؛-يل -2 ‎-١ » trifluoromethylpyridin-4-yl‏ كلورو بيريدين-؛ يل ‎2—chloropyridin—4-yl‏ « 1— كلورو بيريدين-؛ -يل ‎sb « 6-chloropyridin—4-yl‏ بيريدين-؛ -يل ‏ -6 ‎cyanopyridin—4-yl‏ ؛ "-سيانو بيريدين-؛ -يل ‎2—cyanopyridin—4-yl‏ ؛ 1— سيكلو ‎٠‏ - بروبيل بيريدين-؛ يل ‎6-cyclopropylpyridin—4-yl‏ ؛ ‎١‏ - إيثوكسي بيريدين-؛ -يل -6 ‎+١ » ethoxypyridin—4-yl‏ -فلورو بيريدين-؟-يل ‎6-fluoropyridin=3-yl‏ » ؟-فلورو بيريدين -؛ -يل ‎ash gl 8 2-fluoropyridin—4-yl‏ بيريدين-؟-يل -5,6 ‎pum 5,81 « difluoropyridin—3-yl‏ -؛ -يل ‎6-fluoropyridin—4-yl‏ « 1 ميثيل بيريدين -4 -يل ‎6-methylpyridin—4-yl‏ « ؟-داي_فلورو ميثيل بيريدين-؛ -يل -2 ‎gh gli -+ « difluoromethylpyridin-4-yl Yo‏ ميثيل بيريدين-؛ -يل -6 ‎trifluoromethylpyridin—4-yl‏ « 7-(١-ميثوكسي‏ سيكلو بروبيل) بيريدين-؛ ‎dr‏ -1)-2 بالا
    اسم
    2- ‏7-_سيكلو بروبيل بيريدين-؛-يل‎ + methoxycyclopropyl)pyridin—-4-yl 2-(propan—1- ‏-أون) بيريدين -؛ -يل‎ ١-نابورب(-7‎ « cyclopropylpyridin-4-yl ‏ء 7-(١-ميثيل سيكلو بروبيل) بيريدين-؛ -يل ؛ 7-(١-سيانو سيكلو‎ one)pyridin—4-yl ونايس-١(-7‎ ¢ 2—(1-methylcyclopropyl)pyridin—4-yl Jr ‏بروبيل) بيريدين-؛‎
    © أيزوبروبيل) بيريدين -؛ حيل ‎2—(1-cyanocyclopropyl)pyridin—4-yl‏ » أيزوكسازول ‎t=‏ -يل ‎isoxazol-4-yl‏ ¢ فينيل ‎phenyl‏ ؛ بيريدين-؛ -يل ‎pyridin—4-yl‏ ؛ بيكولينات -؟-يل ‎picolinat-2-yl‏ »+ بيريميدين -5 -يل ‎pyrimidin—5-yl‏ « ١-بروبيل‏ بيرازول-؛ -يل -1 ‎propylpyrazol-4-yl‏ « -ميثيل -بيريدازين - ؛ حيل ‎6—methyl-pyridazin—4-yl‏ « وثيازول -# -يل ‎thiazol-5-yl‏
    A ‏يكون المركب عبارة عن‎ Gn) ‏الحماية رقم‎ and Ey ‏؛- المركب‎
    N F ‏أو ملح منه مقبول صيدلانًا.‎ carrier ‏حاملة‎ sales ؛)١( ‏لعنصر الحماية رقم‎ Gy ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب‎ —0 ١ . ‏مقبولة صيدلانيًا‎
    7- تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم ‎o£)‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
    ‎٠٠‏ 7- مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم (؛) لاستخدامه في علاج ورم دبقي يتميز بوجود تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات ‎isocitrate dehydrogenase 2 ١‏ ‎o(IDH2)‏ حيث يؤدي تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات ‎isocitrate dehydrogenase ١‏
    ‎JY) (IDH2) 2‏ قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز الاختزال المعتمد على ‎WY NADPH‏ كيتوجلوتارات ‎J) 0-1008‏ 2- (-)4 هيدروكسي جلوتارات ‎hydroxyglutarate‏ لدى مريض. ‎avy‏
    NE Y ‏المركب وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات‎ - A ١ ‏بمثابة تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات‎ (IDH2)isocitrate dehydrogenase 2 .R172K § R140Q ١ ‏لعنصر الحماية رقم (7)؛ حيث يكون تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات‎ By ‏المركب‎ -+ 0 ١ ‏تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات‎ Lie (IDH2) isocitrate dehydrogenase 2 .R140Q (IDH2) isocitrate dehydrogenase 2 ‏مفيد في‎ SB ‏حيث يشتمل كذلك على عامل علاجي‎ (V) ‏لعنصر الحماية رقم‎ Bay ‏المركب‎ -٠ 500103168 ١ ‏ورم دبقي يتميز بوجود تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات‎ ze ٠ ‏يؤدي تطفير نازعة هيدروجين الإيزوسيترات ؟‎ Cus (IDH2) dehydrogenase 2 ‏إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز الاختزال المعتمد‎ (IDH2) isocitrate dehydrogenase 2 ‏إلي 2- (-) هيدروكسي جلوتارات‎ a-ketoglutarate ‏كيتوجلوتارات‎ Wy NADPH ‏على‎ ‏في مريض.‎ hydroxyglutarate ‏ا‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516370386A 2013-07-11 2016-01-11 مركبات n,6-بيس (أريل أو أريل غير متجانسة)-1, 3 ,5-ترايازين-2 ,4- داي أمين كمثبطات طافرات idh2 لعلاج السرطان SA516370386B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361845352P 2013-07-11 2013-07-11
PCT/US2014/046204 WO2015006592A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370386B1 true SA516370386B1 (ar) 2018-09-02

Family

ID=51261261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370386A SA516370386B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات n,6-بيس (أريل أو أريل غير متجانسة)-1, 3 ,5-ترايازين-2 ,4- داي أمين كمثبطات طافرات idh2 لعلاج السرطان

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9724350B2 (ar)
EP (1) EP3019490B1 (ar)
JP (1) JP6471155B2 (ar)
KR (1) KR102302091B1 (ar)
CN (1) CN105492435B (ar)
AU (1) AU2014287122B9 (ar)
BR (1) BR112016000489A8 (ar)
CA (1) CA2917592A1 (ar)
CL (1) CL2016000045A1 (ar)
CR (1) CR20160022A (ar)
EA (1) EA032070B1 (ar)
ES (1) ES2807582T3 (ar)
IL (1) IL243522B (ar)
MX (1) MX2016000336A (ar)
MY (1) MY185687A (ar)
NI (1) NI201600007A (ar)
NZ (1) NZ715738A (ar)
PE (1) PE20160744A1 (ar)
PH (1) PH12016500055A1 (ar)
SA (1) SA516370386B1 (ar)
SG (1) SG11201600058XA (ar)
UA (1) UA119242C2 (ar)
WO (1) WO2015006592A1 (ar)
ZA (1) ZA201600210B (ar)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6471155B2 (ja) * 2013-07-11 2019-02-13 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｉｄｈ２変異体阻害剤としてのｎ，６−ビス（アリール又はヘテロアリール）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン化合物
WO2015006591A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
JP6742905B2 (ja) 2013-08-02 2020-08-19 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性のある化合物及びその使用方法
AU2015324158A1 (en) 2014-09-29 2017-04-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
JP7220986B6 (ja) 2015-02-04 2024-02-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療効果のある化合物及びその使用方法
JP6816106B2 (ja) 2015-08-05 2021-01-20 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ６−ピリジル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオール及び６−ピリジル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを調製する方法
WO2017066611A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
CN108366980A (zh) 2015-10-15 2018-08-03 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法
AU2016363011B2 (en) 2015-12-04 2022-07-14 Les Laboratoires Servier Methods of treatment of malignancies
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
EP3419593B1 (en) 2016-02-26 2022-03-23 Celgene Corporation Enasidenib for use in the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukaemia
CN107382840B (zh) * 2016-05-16 2020-09-01 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途
CN107556366A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 上海海和药物研究开发有限公司 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
US10961222B2 (en) 2016-07-21 2021-03-30 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
EP3493809B1 (en) 2016-08-03 2023-08-23 Celgene Corporation Enasidenib for treatment of myelodysplastic syndrome
IL265126B2 (en) 2016-09-07 2023-12-01 Celgene Corp Composition of tablets of 2-METHYL-1-[(4-[6-(TRIFLUOROMETHYL)PYRIDIN-2-YL]-6-{[2-(TRIFLUOROMETHYL)PYRIDIN-4-YL]AMINO}-1,3,5- TRIAZIN–2–YL)AMINO]PROPAN–2–OL AND ITS SALTS
WO2018204787A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods of treatment of myeloproliferative neoplasm
EP3644999B1 (en) 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
CN111662242B (zh) * 2019-03-08 2023-10-24 中国药科大学 杂环类idh突变体抑制剂、其制备方法及用途
CN111087408B (zh) * 2020-01-03 2021-04-02 浙江大学 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途
CN112250639B (zh) * 2020-11-19 2022-05-24 浙江工业大学 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN112592958B (zh) * 2020-12-07 2022-11-01 山东大学第二医院 利用fad依赖型d-2-羟基戊二酸脱氢酶和刃天青检测d-2-羟基戊二酸的方法
CN112645893A (zh) * 2020-12-28 2021-04-13 营口昌成新材料科技有限公司 一种二卤代均三嗪的合成方法
CN115536637A (zh) * 2022-10-24 2022-12-30 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) * 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
JPS5011392B2 (ar) * 1971-08-07 1975-04-30
CH606334A5 (ar) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) * 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
DE69322076D1 (de) 1992-02-28 1998-12-17 Zenyaku Kogyo Kk S-triazin-derivate und diese als aktiven wirkstoff enthaltende heilmittel gegen östrogen abhängige krankheiten
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
SI2256108T1 (sl) 2002-07-18 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituirani triazinski kinazni inhibitorji
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
AU2003293333A1 (en) 2002-12-02 2004-06-23 Arqule, Inc. Method of treating cancers
EP1590364B1 (en) 2002-12-16 2011-10-05 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8)
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
CA2551524A1 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
BRPI0606930A2 (pt) 2005-01-25 2009-12-01 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para a produção de um efeito de inibição de b-raf em um animal de sangue quente, para a produção de um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente e para o tratamento de doenças de um animal em um animal de sangue quente
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
US7858782B2 (en) 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2008131547A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Prometic Biosciences Inc. 'triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives'
US20090029992A1 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
TW200924778A (en) 2007-10-10 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Amide compound
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) * 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
AU2010211672B2 (en) 2009-02-06 2016-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
AU2010223919B2 (en) 2009-03-13 2016-03-31 Les Laboratoires Servier Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2010144338A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
AU2010258974A1 (en) 2009-06-09 2012-01-12 California Capital Equity, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
WO2010144522A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2011005208A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
ES2704862T3 (es) 2010-07-16 2019-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso
KR20140049961A (ko) 2010-11-29 2014-04-28 갈레온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 호흡 조절 장애 또는 질병의 치료를 위한 호흡 자극제로서의 신규 화합물
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
KR101893112B1 (ko) 2012-01-06 2018-08-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 이용 방법
EP2804850B1 (en) 2012-01-19 2018-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
JP6471155B2 (ja) * 2013-07-11 2019-02-13 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｉｄｈ２変異体阻害剤としてのｎ，６−ビス（アリール又はヘテロアリール）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン化合物
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016000489A2 (pt) 2017-07-25
PE20160744A1 (es) 2016-08-01
ZA201600210B (en) 2018-07-25
CN105492435A (zh) 2016-04-13
EP3019490B1 (en) 2020-06-03
AU2014287122B9 (en) 2018-11-01
NI201600007A (es) 2016-02-11
MX2016000336A (es) 2016-08-08
SG11201600058XA (en) 2016-02-26
AU2014287122A1 (en) 2016-02-04
PH12016500055B1 (en) 2016-03-28
US20160158241A1 (en) 2016-06-09
JP2016523977A (ja) 2016-08-12
CL2016000045A1 (es) 2016-07-29
CA2917592A1 (en) 2015-01-15
EA201690204A1 (ru) 2016-09-30
WO2015006592A1 (en) 2015-01-15
KR102302091B1 (ko) 2021-09-16
US9724350B2 (en) 2017-08-08
IL243522A0 (en) 2016-02-29
EA032070B1 (ru) 2019-04-30
KR20160030275A (ko) 2016-03-16
IL243522B (en) 2021-06-30
PH12016500055A1 (en) 2016-03-28
US20170348318A1 (en) 2017-12-07
US10111878B2 (en) 2018-10-30
ES2807582T3 (es) 2021-02-23
UA119242C2 (uk) 2019-05-27
NZ715738A (en) 2021-06-25
EP3019490A1 (en) 2016-05-18
BR112016000489A8 (pt) 2020-01-07
CR20160022A (es) 2016-05-17
CN105492435B (zh) 2018-06-29
JP6471155B2 (ja) 2019-02-13
MY185687A (en) 2021-05-30
AU2014287122B2 (en) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516370386B1 (ar) مركبات n,6-بيس (أريل أو أريل غير متجانسة)-1, 3 ,5-ترايازين-2 ,4- داي أمين كمثبطات طافرات idh2 لعلاج السرطان
AU2008273426B2 (en) Di(arylamino)aryl compounds
SA520411465B1 (ar) مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها
JP2022168089A (ja) がんの処置のための併用療法
TWI552752B (zh) 雜芳基化合物及其用途
US20230142285A1 (en) Substituted straight chain spiro derivatives
CN105153119B (zh) 吡啶嘧啶胺类化合物或吡啶吡啶胺类化合物及其应用
JP6490067B2 (ja) 治療活性化合物およびその使用方法
JP2012524123A (ja) へテロアリール化合物およびその使用
JP6529492B2 (ja) 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
US20190263804A1 (en) Azabenzimidazole derivatives as pi3k beta inhibitors
JP7109013B2 (ja) ヘテロアリール誘導体、ヘテロアリール誘導体の生成方法、およびヘテロアリール誘導体を有効成分として含む医薬組成物
AU2016365366A1 (en) Protein kinase inhibitor, preparation method and medical use thereof
WO2011133795A2 (en) Beta-carbolines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
CN110997657A (zh) 咪唑烷化合物
ES2773511T3 (es) Derivados de 1,4-dicarbonil-piperidilo
EA021883B1 (ru) Производные индола в качестве противораковых агентов
EP2919782B1 (en) Secondary alcohol subsituted triazoles as pde10 inhibitors
US20240067645A1 (en) Heterocyclic compound as diacylglycerol kinase inhibitor and use thereof