UA119242C2 - Сполуки n,6-біс(арил або гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну як інгібітори мутантів idh2 для лікування ракового захворювання - Google Patents

Сполуки n,6-біс(арил або гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну як інгібітори мутантів idh2 для лікування ракового захворювання Download PDF

Info

Publication number
UA119242C2
UA119242C2 UAA201601118A UA201601118A UA119242C2 UA 119242 C2 UA119242 C2 UA 119242C2 UA A201601118 A UAA201601118 A UA A201601118A UA 201601118 A UA201601118 A UA 201601118A UA 119242 C2 UA119242 C2 UA 119242C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mutation
compound
phenyl
ion2
cancer
Prior art date
Application number
UAA201601118A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеремі Тревінс
Люк Атлі
Original Assignee
Аджіос Фармасьютікалз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджіос Фармасьютікалз, Інк. filed Critical Аджіос Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA119242C2 publication Critical patent/UA119242C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І), де цикл А' і цикл В', кожен, незалежно означають необов'язково заміщений 5-6-членний моноциклічний арил або гетероарил. Сполуки є інгібіторами мутантів ізоцитратдегідрогенази 2 (IDH2), придатними для лікування ракового захворювання.

Description

(54) СПОЛУКИ М,6-БІС(АРИЛ АБО ГЕТЕРОАРИЛ)-1,3,5-ТРИАЗИН-2,4-ДІАМІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ
МУТАНТІВ ІОН2 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКОВОГО ЗАХВОРЮВАННЯ (57) Реферат:
Даний винахід стосується сполук формули (І), де цикл А і цикл В', кожен, незалежно означають необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або гетероарил. Сполуки є інгібіторами мутантів ізоцитратдегідрогенази 2 (І0Н2), придатними для лікування ракового захворювання.
Ку р Я ї М'ОСМН»о ї
Вимагання пріоритету
Дана заявка вимагає пріоритет за заявкою 05 61/845352, поданою 11 липня 2013 р., зміст якої включено в дану заявку за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Рівень техніки
Ізоцитратдегідрогенази (ІЮН5) каталізують окисне декарбоксилювання ізоцитрату до 2- оксоглутарату (тобто, а-кетоглутарату). Ці ферменти належать до двох різних підкласів, один із яких використовує МАЮ(ж) як акцептор електронів, а інший використовує МАОР(ж). Описано п'ять ізоцитратдегідрогеназ: три МАБ(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, що локалізуються в мітохондріальному матриксі, і дві МАОР(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша є переважно цитозольною. Кожен МАОР(ж)-залежний фермент є гомодимером.
ІОН2 (ізоцитратдегідрогеназа 2 (МАОР х), мітохондріальна) також відома як ІОН; ІОР; ІОНМ;
ІСО-М або мМарр-ІЮН. Білок, кодований цим геном, являє собою МАОР(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, знайдену в мітохондріях. Він відіграє роль у проміжному метаболізмі і продукуванні енергії Цей білок може щільно зв'язуватися або взаємодіяти з піруватдегідрогеназним комплексом. Людський ІОН2-ген кодує білок з 452 амінокислот.
Нуклеотидна й амінокислотна послідовності ІЮН2 можуть бути знайдені у вигляді генів
ММ 002168.2 і МР 002159.2, що входять у банк, відповідно. Нуклеотидна й амінокислотна послідовності людської ІОН2 також описані, наприклад, Ний і ін., Зибтйей (МОМ-1992) у базах даних ЕМВІ /зепВапк/008В.); і Тпе МОС Рго|есї Теат, Сепоте Кезв. 14:2121-2127 (2004).
Немутантна, наприклад, дикого типу, ІОН2 каталізує окисне декарбоксилювання ізоцитрату до со-кетоглутарату (0-КО), у такий спосіб відновлюючи МАБУМАЮР") до МАДН(МАОРН), наприклад, за прямою реакцією: ізоцитрат-МАрУ МАО РУ) -» а-Ка-бО2-МАВН(МАО РН) НУ.
Виявлено, що мутації ІОН2, що присутні у деяких ракових клітинах, приводять до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до К(-)-2- гідроксиглутарату (2НО). 2НО не утворюється за допомогою дикого типу ІОН2. Думають, що продукування 2НО сприяє утворенню і прогресуванню ракового захворювання (бага |. і ін.,
Маїшиге, 2009, 462:739-44).
Зо Інгібування мутантної ІОНАа і її неоактивності, отже, являє собою потенційне терапевтичне лікування ракового захворювання. Відповідно, існує постійна необхідність в інгібіторах ІОН2- мутантів, що мають альфа-гідроксилнесактивність.
Сутність винаходу
Описані в даному контексті сполуки являють собою сполуки структурної формули І, або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати: св) ХА
Ж А
МОМ Мн,
Н Ф де: цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; і цикл В являє собою необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; де: а. цикл А і цикл В, обидва, не є необов'язково заміщеними б-ч-ленним моноциклічним арилом; р. коли цикл А являє собою незаміщений піридил, тоді цикл В не є фенілом, необов'язково заміщеним за допомогою однією-трьох груп, незалежно вибраних із групи, що складається з метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, СН(ІОНІ)СН 5, СІ, Вг, 5Н і СЕз; с. коли цикл А являє собою 5-членний гетероарил, тоді цикл В не є фенілом, необов'язково заміщеним за допомогою однієї-двох груп, незалежно вибраних із групи, що складається з Е, СІ,
ЗО2СНз, С(ФО)ОСН;», метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, етокси, О-фенілу, СЕз, ОН і МО»;
а. коли цикл А являє собою 2,4-дизаміщений 5-тіазоліл, тоді цикл В не є заміщеним фенілом; е. сполука не являє собою: (1) Ме-2-піридиніл-6-(З-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (2) 6-(б-метокси-3З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (3) 6-(2-метокси-3З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (4) Ме-(З-хлорфеніл)-6-(2-хлор-4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (5) 3-(4-(4-аміно-6-(З-хлорфеніл)аміно!|-1,3,5-триазин-2-іл|-2-піридиніл|аміно)|-1-пропанол; (6) М-(3-((4-аміно-6-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|-4-метилфеніл|-М'-(4- хлор-3-«трифторметил)фенілі|сечовину; (7) МУМ"-дифеніл-(2,2'-6і-1,3,5-триазині)|-4,4",6,6'-тетрамін; (8) 6,6-(2,6-піридиндіїл)біс|М-феніл-1,3,5-триазині-2,4-діамін; або (9) 6,6-(2,3-піразиндіїл)бісІМ-феніл-1,3,5-триазин|-2,4-діамін.
Сполука формули І або формули ІЇ, або, як розкрито в будь-якому одному з варіантів здійснення даного контексту, інгібує мутантну ІОН2, особливо, мутантну ІЮН2, що має альфа- гідроксилнеоактивність. Також, у даному контексті, описані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І, і способи застосування таких композицій для лікування ракових захворювань, що характеризуються присутністю мутантної ІОН2.
Докладний опис винаходу
Мають на увазі, що подробиці конструкції і розташування компонентів, викладені в наступному описі або проілюстровані на кресленнях, не є обмежувальними. Спеціально включені інші варіанти здійснення і різні шляхи застосування даного винаходу. Також, фразеологія і термінологія, використовувані в даному контексті, служать для цілі опису і не повинні розглядатися як обмежуючі. Мають на увазі, що використання термінів "що включає", "що містить" або "що має", "вмісний", "що викликає" і їхніх варіацій, у даному контексті, охоплює перераховані відповідно до цього пункти і їхні еквіваленти, а також додаткові пункти.
Визначення
Термін "гало" або "галоген" стосується будь-якого радикала фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "алкіл" стосується повністю насиченого або ненасиченого вуглеводневого ланцюга,
Зо що може являти собою лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг, що містить зазначене число атомів вуглецю. Наприклад, Сі-Сіг-алкіл вказує, що група може мати 1-12 (включно) атомів вуглецю в алкілі. Термін "галогеналкіл" стосується алкілу, у якому один або більше атомів водню замінені галогеном, і включає алкільні групи, у яких всі атоми водню замінені галогеном (наприклад, перфторалкіл). Терміни "арилалкіл" або "аралкіл" стосуються алкілу, у якому атом водню алкілу заміщений за допомогою арильної групи. Аралкіл включає групи, у яких більш ніж один атом водню заміщений арильною групою. Приклади "арилалкілу" або "аралкілу" включають бензил, 2-фенілетил, 3-фенілпропіл, 9-флуореніл, бензгідрил і тритил. Термін "алкіл" включає "алкеніл" і "алкініл".
Термін "алкілен" стосується двовалентного алкілу, наприклад, -СНе-, -СНаСН»е-, -СНаСНеСН»- і-СНСН(СНз)СнН»-.
Термін "алкеніл" стосується вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 2-12 атомів вуглецю і має один або більше подвійних зв'язків. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуючи цим, аліл, пропеніл, 2-бутеніл, З-гексеніл і 3-октеніл. Один з атомів вуглецю подвійного зв'язку може бути необов'язково місцем приєднання алкенільного замісника.
Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 2-12 атомів вуглецю і характеризується наявністю одного або більше потрійних зв'язків.
Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуючи цим, етиніл, пропаргіл і З-гексиніл.
Один з атомів вуглецю потрійного зв'язку може бути необов'язково місцем приєднання алкінільного замісника.
Термін "алкокси" стосується -О-алкільного радикала. Термін "галогеналкокси" стосується алкокси, у якому один або більше атомів водню замінені галогеном, і включає алкоксильні радикали, у яких всі атоми водню замінені галогеном (наприклад, перфторалкокси).
За винятком інакше зазначеного, термін "арил" стосується повністю ароматичної моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої циклічної системи. Приклади арилів являють собою феніл, нафтил і антраценіл. За винятком інакше зазначеного, будь-який атом циклу в арилі можна заміщати одним або більше замісниками. Термін "моноциклічний арил" означає моноциклічну повністю ароматичну вуглеводневу систему, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, що не можуть утворювати конденсовану біциклічну або (516) трициклічну структуру.
Термін "карбоцикліл" стосується неароматичної моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої системи. Карбоциклільні групи включають повністю насичені циклічні системи (наприклад, циклоалкіли) і частково насичені циклічні системи.
Термін "циклоалкіл", як використовуваний у даному контексті, включає насичені циклічні, біциклічні, трициклічні або поліциклічні вуглеводневі групи, що мають 3-12 атомів вуглецю.
Будь-який атом циклу може бути заміщеним (наприклад, за допомогою одного або більше замісника(ів)). Приклади циклоалкілів включають, але не обмежуючи цим, циклопропіл, циклогексил, метилциклогексил, адамантил і норборніл.
За винятком інакше зазначеного, термін "гетероарил" стосується повністю ароматичної, 5-8- членної моноциклічної, 8-12-членної біциклічної або 11-14-членної трициклічної системи, що має 1-3 гетероатоми, якщо система моноциклічна, 1-6 гетероатомів, якщо система біциклічна, або 1-9 гетероатомів, якщо система трициклічна, причому, вищевказані гетероатоми вибирають з О, М або 5 (або з окислених форм, таких як М--С, 5(0) і 5(0)2). Термін "моноциклічний гетероарил" означає повністю ароматичну моноциклічну систему, що має 1-3 гетероатоми, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, що не можуть утворювати конденсовану біциклічну або трициклічну структуру.
Термін "гетероцикліл" стосується неароматичної, 3-10-ч-ленної моноциклічної, 8-12-членної біциклічної або 11-14-членної трициклічної системи, що має 1-3 гетероатоми, якщо система моноциклічна, 1-6 гетероатомів, якщо система біциклічна, або 1-9 гетероатомів, якщо система трициклічна, причому, вищевказані гетероатоми вибирають з 0, М або 5 (або з окислених форм, таких як М-0, (0) і 5(0)2). Гетероатом необов'язково може бути місцем приєднання гетероциклічного замісника. Приклади гетероциклілу включають, але не обмежуючи цим, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфоліно, піролініл, піримідиніл і піролідиніл. Гетероциклільні групи включають повністю насичені циклічні системи і частково насичені циклічні системи.
Беруть до уваги, що біциклічні і трициклічні системи, що містять один або більше гетероатомів, і як ароматичні, так і неароматичні цикли являють собою гетероциклільні або гетероарильні групи. Беруть до уваги, що біциклічні або трициклічні системи, де арил або гетероарил є конденсованим з карбоциклілом або гетероциклілом і місце приєднання від циклічної системи до залишку молекули являє собою таке через ароматичний цикл, є арильними або гетероарильними групами, відповідно. Беруть до уваги, що біциклічні або трициклічні системи, де арил або гетероарил є конденсованим з карбоциклілом або гетероциклілом і місце приєднання від циклічної системи до залишку молекули являє собою таке через неароматичний цикл, є карбоциклільними (наприклад, циклоалкіл) або гетероциклільними групами, відповідно.
Арильні, гетероарильні, карбоциклільні (включаючи циклоалкіл) і гетероциклільні групи, або індивідуально, або як частина групи (наприклад, частина арилу аралкільної групи) є необов'язково заміщеними в одному або більше атомів, що заміщуються, за винятком інакше зазначеного, за допомогою замісників, незалежно обираних із групи, що складається з галогену, -С-М, Сі-Сл-алкілу, 0, -ОРЕ, -ОВ, -586, -5АУ, -(С1-Са-алкіл)-М(В2Х(ВУ), -(С1-Са-алкіл)-М(ВХ(В, -
М(В2ХАе), -Щ(В2ХВ), -О-(С1-Са-алкіл)-М(В2)(Р),. -О-(С1-Са-алкіл)-М(В(В, -(С1-Са-алкіл)-О-(С1-
Са-алкіл)-М(В2)(РУ), -(С1-Са-алкіл)-О-(С1-Са-алкіл)-М(В(В, -С(0)-М(А2)(РУ), -(С1-Са-алкіл)-С(О)-
М(В2ХЕ), -(С1-Са-алкіл)-С(0)-М(В2)(ВУ), -ОВУ, ВУ, -С(О)(С1-Са-алкіл)-, -С(О)В, -«ССОМ(В РУ), -
МС), -ЩАС(ОХАР), -Щ(АБО»(Ве), -502М(А (А), -Щ(АР)БОг(В) ії -БО2М(АРХ(АУ), де будь-який алкільний замісник додатково необов'язково є заміщеним одним або більше -ОН, -О- (С1-С4-алкілом), галогеном, -МН»е, -МН(С1-Са-алкілом) або -М(Сі-С.-алкілом)»2; кожен КЕ? незалежно вибирають з водню і -С-С4-алкілу; або два Ко, узяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8-членний гетероцикліл, що необов'язково містить один додатковий гетероатом, обиранийз М, Зі; кожен Р незалежно вибирають із Сз-С7-карбоциклілу, фенілу, гетероарилу і гетероциклілу, де одне або більше положень, що заміщуються у вищевказаних фенілу, циклоалкілу, гетероарилу або гетероциклілу, додатково, необов'язково є заміщеними одним або більше з - (С1-Са-алкілу), -«С1-С4-фторалкілу), -ОН, -0О-(С1-Са-алкілу), -О-(С1-С4-фторалкілу), галогену, -МН», -МН(С1-Са-алкілу) або -М(С1-Са-алкілу)».
Гетероциклільні групи, або індивідуально або як частина групи, є необов'язково заміщеними біля одного або більше будь-якого атома азоту, що заміщається, за допомогою оксо, -С1-С4- алкілу фторзаміщеного Сі-Са-алкілу.
Термін "заміщений" стосується заміни атома водню за допомогою іншої групи.
Як використовується в даному контексті, термін "підвищені рівні 2НО" означає 10 Фо, 20 Фо, бо ЗО 6, 5095, 7595, 10095, 200 95, 500 95 або більше 2НО, що є у суб'єкта, що не є носієм мутантної ІЮН2-алелі. Термін "підвищені рівні 2НО" може стосуватися кількості 2НО у клітині, у пухлині, в органі, що включає пухлину, або в рідині організму.
Термін "рідина організму" включає одну або більше амніотичних рідин, що оточують утробний плід, водянисту вологу, кров (наприклад, плазму крові), сироватку, спинномозкову рідину, сірчану пробку, хімус, Куперову рідину, еякулят у жінок, інтерстиціальну рідину, лімфу, грудне молоко, слиз (наприклад, виділення з носа або мокротиння), плевральну рідину, гній, слину, шкірне сало, сперму, серозну рідину, піт, сльози, сечу, вагінальну секрецію або блювоту.
Як використовується в даному контексті, терміни "інгібувати" або "попереджати" включають і повне і часткове інгібування, і попередження. Інгібітор може повністю або частково інгібувати мішень, що мається на увазі.
Термін "лікувати" означає зниження, пригнічення, ослаблення, зменшення, уповільнення або стабілізацію розвитку або прогресування захворювання/порушення (наприклад, ракове захворювання), зменшення важкості захворювання/порушення (наприклад, ракове захворювання) або ослаблення симптомів, пов'язаних із захворюванням/порушенням (наприклад, ракове захворювання).
Як використовується в даному контексті, кількість сполуки, ефективна для лікування порушення, або "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки, що є ефективною при введенні разової або множинної дози суб'єкту, при лікуванні клітини, або при лікуванні, полегшенні, ослабленні або поліпшенні позитивної динаміки захворювання в суб'єкта з порушенням, крім очікуваного під час відсутності такого лікування.
Як використовується в даному контексті, термін "суб'єкт" включає людину і тварин, що не належать до людського роду. Типові приклади суб'єктів людського роду включають людину- пацієнта (згадуваного як пацієнт), що має порушення, наприклад, порушення, описане в даному контексті, або нормального суб'єкта. Термін ""варини, що не належать до людського роду" згідно з одним аспектом даного винаходу включає всіх хребетних тварин, наприклад, не ссавців (як наприклад кури, амфібії, рептилії) і ссавців, як, наприклад, примати, що не належать до людського роду, одомашнені і/або використовувані з точки зору сільського господарства тварини, наприклад, вівця, собака, кішка, корова, свиня і т.д.
Сполуки
Зо Передбачуваною сполукою є сполука структурної формули !, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат: : у
Ж А
МОМ Мн,
Н Ф де: цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; і цикл В являє собою необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; де: а. цикл А і цикл В, обидва, не є необов'язково заміщеними б-членним моноциклічним арилом; р. коли цикл А являє собою незаміщений піридил, тоді цикл В не є фенілом, необов'язково заміщеним за допомогою однієї-трьох груп, незалежно обираних із групи, що складається з метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, СН(ІОНІ)СН 5, СІ, Вг, 5Н і СЕз; с. коли цикл А являє собою 5-членний гетероарил, тоді цикл В не є фенілом, необов'язково заміщеним за допомогою однієї-двох груп, незалежно обираних із групи, що складається з НЕ, СІ, 5ОСНз, С(О)ОСН», метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, етокси, О-фенілу, СЕз, ОН і МО»; а. коли цикл А являє собою 2,4-дизаміщений 5-тіазоліл, тоді цикл В не є заміщеним фенілом; е. сполука не являє собою: (1) Ме-2-піридиніл-6-(З-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (2) 6-(6-метокси-З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін;
(3) 6-(2-метокси-З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (4) М--(З-хлорфеніл)-6-(2-хлор-4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (5) 3-(4-(4-аміно-6-(З-хлорфеніл)аміно!|-1,3,5-триазин-2-іл|-2-піридиніл|аміно)|-1-пропанол; (6) М-(3-((4-аміно-6-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|-4-метилфеніл|-М'-(4- хлор-3-«трифторметил)фенілі|сечовину; (7) МУ,М"-дифеніл-|2,2'-61-1,3,5-триазин|)-4,4",6,6'-тетрамін; (8) 6,6-(2,6-піридиндіїл)біс|М-феніл-1,3,5-триазині-2,4-діамін; або (9) 6,6-(2,3-піразиндіїл)біс|М-феніл-1,3,5-триазині-2,4-діамін.
У деяких варіантах здійснення цикл А являє собою необов'язково заміщений 6б-ч-ленний моноциклічний арил. У деяких варіантах здійснення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил. У деяких варіантах здійснення цикл А являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарил.
У деяких варіантах здійснення цикл А вибирають із групи, що складається з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і тіазолілу, де цикл А є необов'язково заміщеним аж до двох замісниками, незалежно обираними з групи, що складається з галогену, -С1-Сл.алкілу, -Сі1-С4--галогеналкілу, -С1-С4-гідроксіалкілу, -«МН-5(0)2-(С1-
С.-алкілу), -0)2МН(С1-Са-алкілу), -СМ, -5(0)2-(С1-Са-алкілу), Сі-С--алкокси, -МН(С:-Са-алкілу), -
ОН, -ОСЕз, -СМ, -МНе, -С(О)МН», -С(О)МН(С1-Са-алкілу),. -С(0)-М(С1-Са-алкілу)г і циклопропілу, необов'язково заміщеного за допомогою ОН.
У деяких варіантах здійснення цикл А вибирають із групи, що складається з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і тіазолілу, де цикл А є необов'язково заміщеним аж до двох замісниками, незалежно обираними з групи, що складається з галогену, -С1-Са-алкілу, -Сі-С--галогеналкілу, -С1-С4-гідроксіалкілу, -МН-5(О)2-(С1-
С.-алкілу), -0)2МН(С1-Са-алкілу), -СМ, -5(0)2-(С1-Са-алкілу), Сі-С--алкокси, -МН(С:-Са-алкілу), -
ОН, -СМ і -«МН».
У деяких варіантах здійснення цикл В вибирають із групи, що складається з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу і піразинілу, де цикл В є необов'язково заміщеним аж до двох замісниками, що незалежно обираються із групи, що складається з галогену, -С1-Са-алкілу, -С2-С-алкінілу, -Сі-С--галогеналкілу, -С1-Са-
Зо гідроксіалкілу, -Сз-Св-циклоалкілу, -(Со-Сго-алкілен)-Сі-Са-алкілу, --О-(С1-С4-алкілен)-Сз-Св- циклоалкілу, -МН-5(О0)2-(С1-Са-алкілу),, -5(0)2МН(С1-Са-алкілу),. -5(0)2-МН(Сз-Св-циклоалкілу), -
З(О)2-(насиченого гетероциклілу), -СМ, -5(0)2-(С1-Са-алкілу), -МН(С1-Са-алкілу), --М(С1-Са4- алкілу)г, -ОН, -С(0)-0-(С1-С4-алкілу), насиченого гетероциклілу і -МН».
В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку, що має структурну формулу ІІ: о 5 рр
ЩОСМ ом, (ЩО. або її фармацевтично прийнятну сіль, де: цикл А" вибирають із групи, що складається з фенілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, піримідин-5-ілу, оксазол-4-ілу, ізоксазол-З-ілу, тіазол-2-ілу, піридин-3-ілу і піридин-2-ілу, де цикл
А" є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, незалежно обираними з групи, що складається з 1-пропенілу, -дциклопропіл-ОН, хлору, фтору, -СЕз, -СНЕ», СНз, СНаСНз, СЕ»СНв, -
З(О)СН»з, -5(0)2СНз, -«СНгОН, -СН(ОН)СНз, -СН(ІОН)СЕ», ОН, ОСН»з, ОСЕз, ОСНоСН», -С(О)-МН»е,
СНеМНн», МН», МН(СН»), -СМ і М(СНЗ)»; і цикл В" вибирають із групи, що складається з фенілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піридазин-4-ілу, ізоксазол-4-ілу, ізоксазол-З-ілу, тіазол-5-ілу, піримідин-5-ілу і піразол-4-ілу, де цикл В" є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно обираними з групи, що складається з галогену, СМ; ОН; С:і-Са-алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, СМ або
ОН; -5(0)2-С1-С4-алкілу;. -5(0)-С1-Са-алкілу;. -5(0)2-МН-С1-С4-алкілу;. -5(0)2-МН-СН»-СЕз; -5(0)2-
М(С1-Са-алкілу)г; -5(0)2-азетидин-і-ілу; -0-С1-С4-алкілуї -СНо-О-СНз, морфолін-4-ілу, циклопропілу, циклопропіл-С1-С4-алкілу, циклопропіл-Сі-С4-алкокси, циклопропіл-СМ, -5(0)2-МН- циклопропілу; -5(0)2-МН-СНо-циклопропілу; -С(О0)-С1-Са-алкілу, -С(0)-0О-СНз; де:
а. цикл А" і цикл В", обидва, не є необов'язково заміщеними б-ч-ленним моноциклічним арилом; р. коли цикл А" являє собою незаміщений піридил, тоді цикл В" не є фенілом, необов'язково заміщеним за допомогою однієї-трьох груп, незалежно обираних із групи, що складається з метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, СН(ІОНІ)СН 5, СІ, Вг, 5Н і СЕз; с. коли цикл А" являє собою 5-членний гетероарил, тоді цикл В" не є фенілом, необов'язково заміщеним за допомогою однієї-двох груп, незалежно обираних із групи, що складається з Е, СІ,
ЗО2СНз, С(ФО)ОСН;», метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, етокси, О-фенілу, СЕз, ОН і МО»; а. сполука не являє собою: (1) Ме-2-піридиніл-6-(З-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (2) 6-(6-метокси-З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (3) 6-(2-метокси-З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (4) М--(З-хлорфеніл)-6-(2-хлор-4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (5) 3-(4-(4-аміно-6-(З-хлорфеніл)аміно!|-1,3,5-триазин-2-іл|-2-піридиніл|аміно)|-1-пропанол; (6) М-(3-((4-аміно-6-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|-4-метилфеніл|-М'-(4- хлор-3-«трифторметил)фенілі|сечовину; (7) МУ,М"-дифеніл-|2,2'-61-1,3,5-триазин|)-4,4",6,6'-тетрамін; (8) 6,6-(2,6-піридиндіїл)біс|М-феніл-1,3,5-триазин|-2,4-діамін; або (9) 6,6-(2,3-піразиндіїл)бісІМ-феніл-1,3,5-триазин|-2,4-діамін.
У деяких варіантах здійснення формули ІІ, цикл А" вибирають із групи, що складається з 2- хлорфенілу, 2-фторфенілу, 2-метоксифенілу, З-гідроксифенілу, З-амідофенілу, /(3- метилсульфінілфенілу, З-метилсульфонілфенілу, 3-(1-метанол)фенілу, З-метанамінфенілу, 3- метокси-2-фторфенілу, 5-метокси-2-фторфенілу, З-гідрокси-2-фторфенілу, 5-гідрокси-2- фторфенілу, 5-гідрокси-3-фторфенілу, З-метанолфенілу, 3З,5-дигідроксифенілу, 3- трифторметил-5-хлорфенілу, 3-(1-гідрокси-2,2,2-трифторетил)фенілу, 3-(1-гідроксіетил)фенілу, 3-(1-гідроксициклопропіл)фенілу, З-гідроксиметил-5-фенолу, піридин-2-ілу, 3-фторпіридин-2-ілу,
З-ціанопіридин-2-ілу, З3,б-дифторпіридин-2-ілу, З-фтор-б-метоксипіридин-2-ілу, З-фтор-6- гідроксипіридин-2-ілу, З-фтор-6-амінопіридин-2-ілу, 4-фтор-6-амінопіридин-2-ілу, б-пропен-1- ілпіридин-2-ілу, б-проп-1-ілпіридин-2-ілу, б-метиламінопіридин-2-ілу, З-фтор-6-
Зо трифторметилпіридин-2-ілу, 4-хлор-б-амінопіридин-2-ілу, 4-фтор-6-амінопіридин-2-ілу, 4-хлор-6- метоксипіридин-2-ілу, б-амінопіридин-З-ілу, 2-метоксипіридин-З-ілу, б-амінопіридин-2-ілу, 6- хлорпіридин-2-ілу, б-трифторметилпіридин-2-ілу, б-дифторметилпіридин-2-ілу, 4-(СН2гОН)-6- трифторметилпіридин-2-ілу, 4-"«СНгОН)-6-хлорпіридин-2-ілу, 6-(1,1-дифторетил)-4-фторпіридин- 2-ілу, 4-трифторметилпіримідин-2-ілу, 4-амінопіримідин-2-ілу, б-трифторметил-4- амінопіримідин-2-ілу, 4-трифторметил-6-амінопіримідин-2-ілу, 4-амінопіримідин-2-ілу, -:2- амінопіримідин-4-ілу, 2-амінопіримідин-5-ілу, 4,6-дихлорпіридин-2-ілу, 3,5-дихлорфенілу, 2,6- дифторфенілу, 2-метилоксазол-4-ілу, З-метилізоксазол-б5-ілу, 4-трифторметилтіазол-г-ілу, 4- метилтіазол-2-ілу і фенілу.
У деяких варіантах здійснення формули ЇЇ, цикл В' вибирають із групи, що складається з 2- (морфолін-4-іл)піридин-4-ілу, 2-диметиламінопіридин-4-ілу, 3-(2-метилоксіетилуфенілу, 3,5- дифторфенілу, З-хлорфенілу, З-ціанометилфенілу, З-ціанофенілу, 3-(циклопропілметил)фенілу,
З-циклопропіламіносульфонілфенілу, З-диметиламіносульфонілфенілу, 3- етилсульфонілфенілу, З-фторфенілу, З-метилсульфонілфенілу, 4-фторфенілу, 3-(1- гідроксіїізопропіл)уфенілу, З-метилсульфоніл-5--хлорфенілу, З-метилсульфоніл-5-фторфенілу, 3- (М-2,2,2-трифторетиламіносульфоніл)фенілу, 3-(М-циклопропіл)бензаміду, 5-хлорпіридин-З-ілу, 5-ціанопіридин-З-ілу, 5-ціанопіридин-З-ілу, 5-ціанопіридин-4-ілу, 5-фторпіридин-З-ілу, 2-(1- гідроксіїзопропіл)піридин-4-ілу, 5-трифторметилпіридин-3-ілу, 2-трифторметилпіридин-4-ілу, 2- дифторметилпіридин-4-ілу, 2-хлорпіридин-4-ілу, б-хлорпіридин-4-ілу, б-ціанопіридин-4-ілу, 2- ціанопіридин-4-ілу, б-циклопропілпіридин-4-ілу, б-етоксипіридин-4-ілу, 6-фторпіридин-З-ілу, 2- фторпіридин-4-ілу, 5,6-дифторпіридин-З-ілу, б6-фторпіридин-4-ілу, б-метилпіридин-4-ілу, 2- дифторметилпіридин-4-ілу, б-трифторметилпіридин-4-ілу, 2-(1-метоксициклопропіл)піридин-4- ілу, 2-циклопропілпіридин-4-ілу, 2-(пропан-1-он)піридин-4-ілу, 2-(1-метилциклопропіл)піридин-4- ілу, 2-(1-ціаноциклопропіл)піридин-4-ілу, 2-(1-ціаноізопропіл)піридин-4-ілу, ізоксазол-4-ілу, фенілу, піридин-4-ілу, піколінат-2-илу, піримідин-5-ілу, 1-пропілпіразол-4-ілу, б-метилпіридазин- 4-ілу і тіазол-5-ілу.
Подальші втілення, передбачені в даному контексті, включають комбінації одного або більше окремих варіантів здійснення, викладених вище.
В іншому варіанті здійснення сполуку вибирають з будь-якої однієї зі сполук, представлених у нижченаведеній Таблиці 1. (510)
Таблния
Типові ШЕОлУВН
Сполука, ши З бпояука
Мо Структура ма Структура нан ж ж а нн нн ж и нн а нн ки пн нн нн А А в і | Мне і З ! Ж ! сш 3 Й Е. У ТІФ Ме Н
НЕ КЕ Я В
3 16; Е: А Ц їй : й 3 З прий рок у Ще Н їн с мм Е ! и МИ ! шо ! | щ Н і В ! я !
Ж Ж ек. : І ! Ясай !
З 4 1 Е я З Н в | ще к ' 3 Е: - :
Її - ' щ- й й У: Ж й як
З з ай ої «в ї 1:20 Е : М Фі щи т и ше Е ! | БО І й | М м І ! и роко о ЧИ Е
Н Й | Н Е Кк М М ЩН Н бе й т юн З ! Гу я : їж 3 з 1 ід 3 З С : нин нн НН НН НО В Е «ри Н
ІЗ З ! г КУ ї о Е ! шо ! че Е Е Ї Е
Н че Е Н Н т НЕ і 147 шен А ! М'ЯЗ ю щ "Шк | | Ж Ж Я
Я ІЗ : Е ке п ть ЧА Н що Ж а Е ! наши и и я ! й: а шия і | роя 1 ї г 3 г Н вис 3 Е. її Е ї ! З ! оса Е с і ! Е ї і я Її ча Е Ї Н Е 154 ї ше бо мн й сс мае і | ж ше шк) :
Ї | й і | ! Мою Р, кснна ! м Й щі і і: в ви шити ой те мА ; 3 Е Г8) з : пп а Е Е вадеч Н 3 Е: 1 : : 3 Е в Н
І в: Н ! 155 Ї шани й Мем ей 3 Е: Зм к : с Не Е ! В А !
Е : Н Е М дк ке с вая Н хм Ї З ! і М М ще Е о р а та З ! ? 2
МТМ СМ кн ! Н 1 Е. Н
М Е ! В і !
Як: | ит
ІЗ 3 з ши а М 5; З Е Н Н
ОН ця с 1-6 Е ! М хх і : і 3 Е я па са й Н
Е | | ! " г ЗД Мо Е
Кок я па ї Е Ку 7 Н
МС сквн,
Продовження таблиці 1 слеюа ТІ ' ї
Сполука, З Структура о Сполука, Структура : с. В . й що Е
Е 1 Н І ! і і :
К З 1 Н ї І ! жк! Гі Ц : Н
Е. те пе ї Н Е З є
Е К ї Н ї- Е є ще ! г з ЩІ инись: і . ! ! З щЩОоМм НН ра м» : ! в у і ЕЕ ЩЙ К. м : ! род о і щ : щ : ! в М Я щі Мав ах :
З | ' Е ех : оон шини нн ! н й ! : ол ЕН їз : ота й (т
Е 1 ї «ТИЙ мо. Ї щш ре : й Е ку ска Ті за : :
Е М Й М М ЕН й пе ї ! НИ НЯ: і си ши; ШЕ ! ! и р в і : | ЦІ І
Моссмн, щ ар ще :
Е ІЗ х ї з. с в і щі МОМ смн; : ! ях щі : М :
Е ї ЕН А Н
Е - ЕЕ | Н з КОХ й сити
Ед Е Ті ; А :
Е де ме Ті зе і Н моря ро р обі
Е : Ї Н і ке шию :
ЕК с х 4 нн, : Н г В. Ї :
З ж і 2 ЕМ : ї ї г Кк хх з ! М м мн, ЕН Е | : : і ши ши ша Зем зі мн, : ! ная ШЕ н :
Е Ї Е ЕМ - Н
Е Ем 1 Н х ї І 4 ІЙ ще нот" : кое Е їн, Гі я : Н ! щи що м НКУ: Е ! ЗІ к ще т штам м : ик М тк і що щфе
Е ІЗ ї ї щі г: й й й зими сен ! ех ЕН н :
Е : Н со ї
Е ню ЕМ І ї : ! сі і в шк ! ЩЕ М :
Зв ЕН : Н ! дитя кре рі - : : ! і Ї | і і сах м" зм : аа о р
Е. . са я я Н І к ї мо твн, й хе и я ! Н і ЕС М І М я ї
Е ке Ті В ще : г З Е 1 Н іх ж :
Е | Н ЕН ил З, : ща і нт й й :
Е що | З тя З ї Н Бе Ж ї ! г; мМ М І и м Е Н г КІ З ІЗ 1 л і ро я Ш са и тю тм юн о | шк ! я пе і ск щи ! аа НН н 1 | с чний ї нн и ми :
Продовження таблиці 1
Сполука, Структура | ! СлюУуКа, Структура їх ш ше: - щ ві м ' : я 266 | АХ ше Й нн ШЕ В й тез й 5 270 Її ж я з ї зм ро ме мм
Б -й ЩЕ ПИ
Бай с тавниети щ и а й щ | Н
А й г я и я зві ; ш є ва у фу ше и Ши ми а М я щ пиши ши ши во "І ке уд їі ра до сах д
Й М Мне | | - з "м пед мно
ЩЕ КЕ ш
ЩЕ | і ! не й К і 120 Ї ву ' мен, | | кед, й Ж рі нн пн нин : ше м: ак ши га ЩЕ --й в (А | : з 59 ок ' о -й си ша а ни и у чі пе шо: шо я
Шо й ЩО ВНна ШЕ : | АХ і рі ват сума и пев НИ нина ннпнннни?ип7юНИИ НИ : що и и ВУ М МН. 290 й Ї ш -е с ни їж
Я ш шня мя мем ана ЩІ Ак І ХК
ПОН ПИ я НН ШЕ ме: ав пи тив ТТ
Продовження таблиці 1
Сполука, | Структура о (Єполука, Структура ж | рт г . а: і ще я що ях : 1 | Ї рі Ї І;
Н Н рі З ї з. | ї їз ! '
І і 1 НІ Й Н Н я м Й ' 1 і ; і ІВ рі «і | ! :
Е ун а - І дя А ж : й їй ММ що в й м сн. :
Н р у і
І | й ще ЩІ щи о ' і х р В І
МБ: шк ж. й» я Е шк м роя мбтурочтв
І Мі і | ше і. і
І мА р ок рі до а са : м о ит тн, . : і СЕ. н й У шк : Гі з ї
М. я т ще : ! якою р. тіж Е : ї й їй- о вм Зх х М !
МУК А а ш мета мем ! З ція р р труть й -я «мен що Нх их мая ш Кон 1! ш й ' ! М ши що ш з Е ! і в І
МО. Ж. щі не : ! ! М н М 006 дн ме І : З І Н рі й ї
НІ я В х Н НИ І І: шо ї па а рі у І Н і ! ПО тнн ш Ми чн уйекн ! . ш М мн; ! с г В /
А ЩІ ш ке 1 щ рі Н : ж 5-й і Ц ві. Е зро і що Е ЗОТЕ ! те | МОм 008 ве чн о г ХК що о ШК: ! вав ши ре о виш в в !
Е Н І І; ШИ; Ек : к ! ІШН я 1 і ч-ож Є р рі | та : на гй щ ше ! 313 ! що СЕЗ ОТЕ !
М. Ся мм шк г і у ї З рі М ь Н ше ШИ ще ' мя ж
Ма бу ей і йН Е сни шк чор ще і ІН рі К МОН Е й М і Ме 1 ї я 1
ЕД. т че ча з ві Ж п Продовження таблиці 1 гне Структура (о Сполука | Структура ! ть труктура
В 3 Н ї щі й ЕМ Е ч -Е. : хо і І ш | ї т мм ше че і | м мм
Маєте рі і Пш
М ти. | ; ї. і ВІ : ц 5 ШЕ і фа а с : ! ЩЕ | тн; ! рес
КІ 1 | ІЗ ї с-ке ро ЩЕ ! нан !
СМ скннй Е ЕМ | В : з Я іі | : Я І
ЗА де ЩЕ | -и
Чак | с ; І ! ж М ов й
Мові ШЕ | я ме: !
Р я ше Я й З гві ше Ті Ї вах А 2 І
Я й ни м ще | Н Ще ; ЕН ; з: з | щі | ще. . - А ! 1: Е т. с Н с ; мл щі 325 ! І : !
М ! її і | в і ит «їх ! ча а А ЕЕ І й у ШУ В 2 і і Н н о | М зд Ж -к . ! жо З І | Мом осн, ше наша шши сш
Е щі | с і
ЕН Е се : 323 і і ! ; х ту М В «лк А. Зі | | С в сина ох ! грек | З :
С мм ЗМ ! : |і Ї г-а ну : м. І ц К Ті Ї г З: М І
УЖ ми со ЧІ ЕН Е : х : м М МЕ і | КК
Н БОЖЕ ЕН Е М м ту : ння ГВ. ж ЕН ; ем тай : нку ее ШЕ | - ! ї г ШЕ | ! ще ще ! Й о. | ; ке ли» Н 132 - ще | пе . е ! ЩЕ ' їй і " й Е З Н К У : ся еп Тож ; де ! рот мо й;
М 4 ц р | й" як
Ех ся | | і У ! й м ше ех щ | ж
ГЕ З ГБ | і | ї | ! її З. ' в их ;
ІЗ і ШЕ | : вк «М Рі й і що бе | Ще хв ро щі | де ; о ух Ті Ї : ж за | у ; Ж АЛ ши М що
У у Н Е ща : - ї ее че "М вві р і ; 7 й М :
Н іі Н | Н пААААЛАХААААААААААААААААААААААААААААААААААНА и Н ї ЕІ «вх не ! Ї ЇМ М ІН :
Продовження таблиці 1
Сполука, Структура С іЄполука, | Структура ме м Р ж : і хе і ї я і я ШЕ І її ! її г ІН І т х : щу у
М ля Гі В а. Ме я Ї зх Н І синю Ше
Ск т І Н І я
Кк т Н КЕ х зм : ж. ;
ЗХ не ях і Зо Н сь а ! ле М їі І песня «жене : ші ОО щ і : Ге ї І ї, і з ав р я Гі З і ж «і і вит Ви че щ | м ви ми аа
Н їй і ! Я і і | 4 А А ПО
Й їі В шк ! : | Я | : щей : сани рі : ЕК й !
Ті й і Е ; шин - А ей : і Н р жк: і б-а мм і | Бр
М і | прави щ сх сти ї Н : е к поши чо н Н че "в з "мно | і ! і І у Не і Я і сли й | пи
Оля і | ші і ї Кі Н 7 9 ї
ШИК Ті Н ях !
Е с-я Іі : | ни шк кШ
Зо и А рої й мем
К ГНН Н с х Я пт зм щ ше шу вот Ж ват вв Гі Н ще У їй й і а а вити ш | ЦО сс ШЕ І ри і ваз щ | ше
НУ ї Н І ї 1 -е щ ! с си ї ї Н І ія Н з43 м до шк: Ж : ле ту - 0 МК ШЕ ! ЩА ш'тм ї ! : я Ті З й і ; й ще й АЖ ою
Хо ик я су ЧА Н с й пове І і нави ах ш | В о витати
Н й о Н Й кв ї Н ї де Н в ЦК: Гі : ситу и і и кй ї Н з її дл
Н ї Ті і З «Е і ва щ ! щ- щі за т і лек ! С ва Кок А БОЖЕ. Ж й й ше о | мету мм її ЩЕ ШЕ | БО Оз
Ман А дк ШЕ І а на я ! м ти МА Я ШЕ І м В и Я ї з і | 2 н ШЕ І Н і все БОБИ г о. Н ях :
БО ЩЕ | спи с Кі і ол Ї щ | ск зак Е і що г ! ел Ку дійте «Же НИ ей Н Н і й й мо рт ! дае вм к І Ж : Ті : : і І : і
Мис рі : : і Ж Н і о " г де Бі Е Кюй ще» !
ЦО І | вн М
Гі Я ! е і
Чепюввютютютьтьтьтиввввтьтьтьтьтьтьть вьтьтьтьтьтьтьтьть в втьтьтьтьтьтьтьтьтьвтьтьтьтьтьтьтьтьть в втьтьтьтьтьть ть в в в ьтьтьтьтьтьть в в в тьтьтьтьтьть в в в в ьтьтьтьтьтьть в в в тьтьтьтьтьтьтьтьтьсьсяя.
Продовження таблиці 7
Сполука, Структура Сполука. : Структура м : ї т і
І пе ' й ї ЩЕ пан
М -М ЩЕ а пр
НИ чай ча ж М 37 за кот
М-- щМ пиши А ї. мч щи й о. із м" я М сой чн. | В й Н ! -т ї 7 ш Зк, и мі тя «ле ОВ шин нн у Х НИ: ох че Ши о як ее зо щ ку ! Зо й ще
ЗБЕ й в ЩЕ ебег ж гу "Шо зве шу й о об тн скн, : рі ! Н М я ни І Я ЩЕ Е во Ві ш Ї - ВК щ й й от де т нт кн | | 366 во Її нн а гу і ше Н : й ве де и т Ї Що: щ Зб нн,
З я є : я: і пи ОК к ПО -- ак НИ І сі 360 | ЩЕ г З ее т НИ !
ОК - їн х ї і : З
За зкзн, 67 ри Ї м ЩЕ а Ї м слу Ме ЩЕ І ста ЩЕ Мат уки лив Й м зві А. й ш ей
Ї кі о Е ем ми шати 38 4 г
Н ш І тм 2 що й і
Сл ш Зоря ме Мне де ШЕ Н 63 Гоа те ЩЕ щи і Е ЕН р хм ес
Ми еМ ш с ! "мм т, 369 --
МИХ ОХ х ПИКА по ПИ М ї мМ п ши що : бички шани
Продовження таблиці 1
Сполука, Структура | (Сполука, Слюу ктура о ш | ра 7 рі ей
Е (А, ' см Ї м з ! | ЩЕ Т ри чин дО ще п МОМ Ме ш о М "Мн; 377 і і 1 заз е т мя" р мем ше - м» кшІшш ш От
З з, Ж Фк і М у -й
В М Мне : ше т Мі ан чн ши У їі сл В ! і рі 1 бу 7 с ш св ТАЙ 318 ше зв у п МІ до
М М МН | | Же Мк нв, 379 за реа ши Ед у са МО ШЕ най "В МОМ
ІЗ ве її з Ще ! і ей КИ о "Мн. мою На ш пило 380 її 88 - Ве
Ми т | | панно нн,
Й "у те ШИ и мем и тк Мн ш ки й "М снн;
Продовження таблиці 1
Сполука, Структура | Сполука, Структура
Її й ш - дод «Кз - й ТЕ ЩЕ ного ц зем : 392 й ) ще ій Її щі Її ї Щі ЩІ чо сл НН Ме о ще й що де їі сь ЧИ сова ЧИНИ Н це ра 393 І ва й См що ше що. мм | | 0 де г !
І ї Я ЩЕ щі В Кт а иа сь щ Мам ще й ї В т МН Кз е чн са Мн о шко Е рі щ (л ! шечи ях: : і СМ й і за: Зо Ей 1 ав З ! : «А кх НІ : Н Ей ру Н
І М ще ром ! ш мм ЩЕ - М ек че й М ши я
ЩЕ аю вх Ї 7 де" ех щ Ми ит : тром й нан й шини (З , ги МН | ! Си й І
Ко ав й :
Е те ш вбо я 395 4 | ЩІ т ! «І мем : : З й зу "но
Її сн ям Ак ща й в 399 - й і з 4 ще ! ее мем о ваш ши
Ж А. ре : ! т і м ши тя
Н Я
Продовження таблиці 1
Сполука, | Структура | (Сполука, і Структура
Е Е і | | ех МН»
М. й ою Тї г ж Її й і ' 3 : КЕ и ши ших і | ма и М,
Ді щи Ш | ва и: радо ес і ! ! е МОМ нн. ЩЕ : я
В р і і -х ра ЩЕ | в: вовче" НИ. є Сх
І ше о | тро че Ж ЖД щі ' М Ж ма: тя, і на ов ви авт п а | ї
М. ен й | зер
Е , ча ! ' ! | і
ЕЕ | і | й | к з жі ту ном шк ! ! ж ще і -о мем
А - "МН ш | й Її А
Е Ж М : ! р до і З і : ре ше й НН Ше: щі і Е ше що ще а зи ри К- з ва і ! : ки ; | Бак М ян М Мк
ЕН Н М
Фі І й вк Сл «Кит Ж ес щі і 465.
Е7 М М Мне Гі і -х З є тем ки шо ш | Хе Я "кн, ле » їй Ме і и я
Продовження таблиці 1
ІСпелука, Структура о інСпопукз. Структура ! р 1 ! они Зп ппопвювютя ПИ типові зппопо ооо пп
І СІЙ р : Мо Н ! Е ш- ве | Е зей : аб | ав і Ів : і соч ЩІ ще Щи шо ди ЦИ і
Е: тки я ЩІ в М Мен, : ки Мн; щі СІ пани : ! | й що а г і і , ж що п ї АМ : ! Е Я | | я яп : а її ав ! : й Її Й й ба ом м
М. | в | | ше ЕН у : зиск сн о ен онв, . ни щі в : ! че: що Кк : ! ди щ рі ри і :
ЕЕ а Е щі я | бою Е : ат . ! ще йо ! !
З мем ав вия
Млини їде» "кн; о З р . ! ! й щ а :
Е ще о а во . 7 р п | | со ем : ! | у І І а І і ' Бе сч ав ЧАЙ Гі х де ЗИ : к7 Мк; мно щі С ; ше : в й шви
АК о МН :
Е Ей я 7 о с я ре : 800 Май й ї Ї рові | Т й є ща
І ко ди ав і Я і Н ! Е "М М Й КН; | ! ск нят Ж зе : :
Н щі М и ши те
Продовження таблиці 1
Сполука, Структура | Сполука. Структура леж ше а : . пове нн, В і Й но ІФ ЕО в Кам
Кв Т 48 шо й ро Ї : ОО Мом і К: ів ни и ав виття ЩЕ ; ; : х щ ФЩ й
Бк ЧНО ШЕ
Щі т шшх оц
Овіво Мем й мб оомею ав КІ й р ие: маша й ши шани ж щу а чи и и ка т Ї ше й
Я і ше ная й но и м ши ше аю ій Е і у а с й
Фі зт й Я ня г що щ Е
Я | х Е ! ох р рарчи: і ГЕЙ но | Мой ш воша
Е В; і Е й щи А й ше і С я о нн, й ак м са пон ші нн й Ї й й Ше й
Е зе шко : ан С і мета мем са шин; і С А Ж а й шк и птн и п
Продовження таблиці 1
Сполука, 4 Структура ії Сполука, Структура !
Е і НН в : шо о 4 пишне й ше | 7 ту нн й у ро-и ук, о и ту «мк ! сі Б діння
А нн | р ш Е ФІ
Ши ж щ БАК лови
Е КК 1 шеру Н і Я
Я І ; і 11 дощви с ав СТЮ тв, : Н пня їй я пий щі у
Її й яр см Т щі ще ше яю й мен ви й ре
КАК са ши ! я Е хни Ме ! ій щі реСЕ ем щ й НИ
М ШЕ Я 5 я ц
Аж З Ї Шо ! М БОМ Ін ЩЕ : ДИКІ щи Е Т ш Ше ї ! ! . 00 І- Ж, щ п ще щои їй а Б бак їй зи шя
Продовження таблиці 1 (Сполука, Структура о оСповука, Структура г і ГГ їж о С мем 58 ни
А я. І ор шим сви і НЕ оон р воли КИ КИ мн; щ її ї ). М з й маш мс ща Ї м й ек -е Ї щ Ле
НЕ се ! : щ М.М
Ці НЕ ше й ший А я см
М см тн щ Е
З щ я що н ко ш Мав А ме мн й чо НН Е 58 й, и маш воші В шрам | Мей вав ше КИ дент щ з з мм ! І: ! | Маю ин, А. я ЩА в бою ий щ М М М о сМн, «М ра щ Е сь м г еЕ
І Ж я і соки: пд ай щ ше ще м ш роя зем
Зоні и не 4 А, 23 щі аю М М смн, в" мн щ ее тю тн ш КО ше А Г в ши ат ! 2о
Продовження таблиці 1
Сполука, - Структура Ко Єполука, Структура ву вв с щі | ай ке Ко | Зеи тв
Й Е щі ши іч ле зай й ОБ ві їх Мн | | ща Й мем м. Х ш | в Ж зи свв, щі | мМ Кн,
В щі | Н м й | ра
Е. КЗ ; й Е а -- І | Е Є КЕ пла й | ! ЕЛЕ М. М я К ! 1 у | ит шт мн шини А чере о | м ШИ М
ТМ, ш | с ще
Є ш | ДОМ мн,
Е щ | і і-й
Щ | ре : | ї-
Ов щ | Сея ще з щ | | і заз ш | нн с ЩЕ ! о : се У
С й. вве | Кк Т р що ще | А пд
Й тм тнн, ЩЕ | ту хх шин нин п НИ ОО БО уй; о ма М Я ке Щі й ї йо ? Кі !
Ї ям й | Є щої : | | К ща ча оба. ! и Ше щі | а сил г н | | ши ї
Бк ша и:
Зк! щі | са ква ї Ї І Шо г ! і | І їв та мВ дер ОхваО дм щи ще в Е ше ! ве км, М, І і | І Е тв, і г мем 0 дини пн: в а Ви н і
Продовження таблиці 1
Сполука, Структува : "Сполука, | Структура їй щ | М; щ їі Б ! Е : й У ж то в 563 ! ши ! - ра РК ! : ух у цтв й рову
ОТ тнн,; щі | Ше МТМ тк;
РК ! ЩЕ ре А й і ! ща
Ї Ії ЕЕ і ! ї : «ОК им щі | А Ї см 567 ТЕ ре 5 | те о мит ш з тм
Н ї І | : :
ММ оме щі йо и М7ОМна
Е щ | Б в р ! ! Мей й п є и Е щі | Е
Ї ! Боодек | ей й кто беви чи шани : ; 7 | ш | ма що
ІЗ | й Б ІЗ й - і | ти мн, ее, А Ж я ц ді : | | ІН -
Е сн м тя щі
Н | ! же
Е щ | ши г х. І г р
А й ке ше вк й що
Ї В | вв | й де с і щі | - 573 ї Ві ЩЕ | штам щи я дн і ! ш мету мем й . я, її ш | вТи тв тМм тв, во Зв ЗК мн. : | І
Н Й Б ! Е в рани | І
ГО Е і | е 4 ІН свіч
НІ і Кі «ка
Ощитяо Мих ник: ж ие ж 574 | ! Шк мк - їв щі "ДІ ШИ ще щ ху ту І г она ши вв ща щи ш йо МОсютвн,
Я реа ШЕ ! я М М Мне Шви нні
Продовження таблиці 1
Сполука, структура Спопука,. Структура ї чи і тк Н ни пинишншшмшмшєшюниш шими ш кол ком м с що чі : шк нн а аа вк оди Мк | в і ев ов ї ен ва Ї вва обо
І Ва ко шк, м ще Н Н В ! і М и и Меч и ! в Ди Ди і й ? | з нн і Е ! н Е
БЕ : Е ;
З . ге, ЕД жо ж В Е | і
І | ик з р. | м'та мм
Б ї М сн | щ КО й і Е вує я ій нак :
Е м а маш ши ри: ч а шани ! Мб мом ! об : ! і і В | : й А ! ем ши | її ї її 7 | і и шви
Ф Е Пи і і ! а ! й Уж і во Е : й | | ГО шк ; ' А Км і 2 мм | 607 ин и й ши пи нин Шви авта вами шк ню ій нин | Б: :
Код | Ач и ши ше шо і н АЖ Ж ! М З МК і с МОМ щу ХА і ; і ОМ мн, !
Продовження таблиці 1 (Сполука, Структура і і1Сполука, Структура
ШЕ ; Ов
Ше о гг ; 1, ЩЕ Ме і а явно чий шк и Ким бю. ото Ве ШЕ: і З меітю реа ЧА : Н НА нь я 7 Її ЩЕ щ Мб мб м кри иши ш ар чи ча ше на ов а п св нти
Б. ЩЕ сту і ; ре я їі Моя : шк: їй ШЕ ш ся ши І 0 вн ше в. - т ши шк мя і | -- пе Гі М чи АХ ! і дено ще Гі ! а м Ме о вач ! ї М і Ц ! ! р ад т мк о ше ай мм очок й що ! З І 5 її м. ситу, би о ї й зи чн о ще К о Зх щи ші ш о вух вся ев щ ще
Н й о | а:
Р ої аз й пра вбтровтв
В зи» | | оди ЕІ зм ХК чн т ! знаті сок : Е Н Ж шк ! та Е І е | З й В І шт в ож я МК ш «вк Ж ! ! і ! Гі Кі. Ще,
А миня о г ТЕТ й МОЖ нн; ше ' ї я ЩЕ ря спи ш порок ра щ ж ши их те х не м | я: ша о о вію Х яке мМ шк с Ї Д і | ! 6 ! чл а ве М себє КЕ "М мн. І і Ї І. я.
Я ; І У НИ Ще пн п в пу З г М щНо
Продовження таблиці 1
Тдх гору Ко ах. Я
Сполука, Оотпуктура і БЕСлолука, Слруктура : ром і шині і : Е ; : Ш я | і і ! ти ОТ о ве
Н К : ї Г я 3 Я
ОБ. А аю З !
Н й ся Фр е ИН - оз дк ! 1 Ї і й КІ Ї й ї : 3 і : Гі Н ї Ї і Ї ї : Кк Н : Кі Н ї ї Н Її 3 : Ма п у ЕН хх п ве Я си а авт о ит ся, і і М ЕН їж ! нн нн: ирчннннши сл. ОН
Е | р а Що ! і Козу !
Е 1 ш Р : Я хо -й рі ч ! ше: Ше й в-іню Й : і і р 7 і ше й її ей і і пу мм щ ма мм 3 Н з і : : і ! і : і й шк Щі І Ї ! : : те ва сан ЕН ве ра ек. ке І і и и ак щ тт ск,
З : Н М Бі н ! х ї ї у Я питних пи но тонн є ! і | а р К Е
Н І І: Н Кі тех 7 І : | на К ек, г м. ші і : ін я і Й ї ї : і ле те Е Гі Е ї ! Ес 3 с ; Гі ї Я і Я
Об г домі нс
Е | т рт да Бен ї ' : ря ша ще що | . 3 : ! ІН Я ЕН ой с ! ! | би у щ Мм'сь о мом ! | на й М МН. рі й ї у Ї : 3 ; і о М ск -жЕй ! : ! в тож шани киш ши і і : І Н рі МН :
Н ІЗ Ух з ї со, ї Н ча Я
От о р ро. й А щ ше ши ши щи а е й : і ЗК юн 5 є
М Ммн» і :
Н І са ШЕ
Е ! Ме: о пра а с Й
ЕЕ п й жави ши и
Е | БАР Ши. щ й ; : і : Е Гі жор о: : - : : НН них, ві Я а. : і в го 1 : кій несло і т з ! Я і і 2 ММ о ще й 3 Н А | ї : ЕН вчи нт ! ! ! М - ЩЕ й і і ! З ва са і 647 і | ! і : їх 2 р ! р дих ! і і н Гі ай з вся ! ; й ! : і -В мет Гі и чи чн н ! : Н а Ї ЕН Б М Ні ! ! і БЕ ще що М Й ї : ще шк ню Н ї і Н
Е і Е ! ши ї 1 ІЗ де т ї ! т ї Шо ї : З ЯЕ ; і ї І З сь Х ок і і 2 чат ; Е ее М енв,
Я ак ча з вої
Продовження таблиці 1 пн пл: пиши пи
Сполука Слруктура | іСполука (ак
Тука, кур і іЄполукза, | Кт : ши ша шк | твуктура : г | | ї
Ге 1 ї М : ин шик і | Її
Її. с г М ї : Я : ж -- а Е | і пк жк Ге з ка :
Я ї І ї М І ї І 1 І ме мем ов не що т М шили Е е ІЗ 1 . їх я 1
З. рр ко ЕН ; я де
ОТАК мн, і ; М КІ !
ШО » не ш | ж ША» .
АлАААХАЦ дллллххллллААХХААААААХАААААААХХААААХАХААААААХХААААААХХАААААХХ Аллаха І і КІ. Н Н : оояху їі І Ж их. Я ! не щ | хв а вия
М І ї М « : 1 х ри !
КОМУ ЕН Н й ие :
Її й | шин а
КО Ті ; - Е | Й : с г «а Гі ; о «Е вся Я їщ-о ; Гі | Й в :
Й Ті - Й Н : Я и шк се у ; : я ВЕ оз: ЕМ й : вит, я : -- ч І 3 Н т с ее : ї їх ї ї І ІЗ 1 : аа ня ХК ЕН ; : | А Ж .
Е МОЖ мн, щі і М и овес 2 і | мМ чн :
НН їі І БЕ Я є 1 фр 1 ї ІЗ : нЖЯ ЕН ; цій ї Я
Га ї 1 ЦІ 1
ЕЕ. ОЕ - чн щі і к. й чі Ба о | КУ Ко ше : - ! ! ШЕ | ЕЕ : | : Пе ї я «Ж рої ; у пак НИ щ мб вк іс і Я ЩІ | ті От й 3 ї М ' : І; ї : :
Бо с, - | і ще я А ві . и о пава ен і | вав М ц Я й : ШЕ | ; М см. : 1 : Кк й їй ЕН | і : б | ; в ВИ кача вк і : о :
Е пиши | Е ГГ м ле : 1 Н Н 1 Що : ви як і вия кож 3 Н У ї І й : 681 Її 6 | Її
Й ЕН що : Н і ї ї ї Ех ї : ри жк ще Гі ; щ- я зим : маш ше ЩІ | мбтро мем
Н ї | : їі і і Ї І ІВ Я
Б Е єр, ЕН : с хе ня ХМ й се Гея с? ; Ті ор кое ца Я мМ кн, ш | зе мн, с І Ї : - Ті | но Е : у ЕН : й, Бе : : .ОЕ щі і й й: ав ш | кож М я
Е щі Ез р | "я -а щи ши щи ше ши чн Е щі . мя що зм пит зе ГО | і | | і :
У ля | : НІ І | Н Я ши ще ш | Зак зни зМе КН 1 | 5 Н 3 І ї че А ож А, ЕН І Те : в и нь ах : їі і у н - і о ПОД в
Продовження таблиці 1
А 1 , Н щі ую м т Н
Сполука, | Структура о Сполука, Структура т Н : ще Н
ЕБВН- З 52 «ЛЯ НН-л «п ' НиННІН й т тгоифчНШНЮнЮТнЮ- ї і | че Хв, ! Е к -- ИК ин що | «т :
Я : Тут о Н З Її Е і ! а К; | Ши 1 ж І ї Ї ' . хх І
Я : МЕ з» : и :
Я : У х і А і | ш з | Ко ше мем і ! ЕЙ ! й ! Ї з ї ї | ие це чи 4 ! м | В ї Е і : Не їч чи ! а а в Ї м | и шити і м па а а на а о а а а зі ї і ! он ЩЕ пок пох й | Бе ! : ання Я си Н ! ! Е Й й їм : пре Е Н ! і : : й Я Н і БАК | ; І : аа. - Я | Мо м ! й і Ї Ї ! еті Н : і ! ве ях ! А : ще Ї Ї | І Її
М | НИ - В Б др і Б з А вс Н і | МОМ Мн» | ше ШИЯ і в й М .
ТТ 'ннтнТТннтнтнтннннтнннтнтнтннни ння нини КК ен кон
М | ї р
Я : ав Е Я Ї ! Е о Тон | рай і | «бе ! Е | ї і чн | Ме ци
Її вк ' спр де а. ше; В !
В : Н у. ї ! Н і І ї Е І Е и Н і ! В Я М ші і о ! ІН х Е ! і ие но | іш: й п : ! В ЧЕ Кз : Н х А
ЗНАНИХ ПН шо це : :
Ши ак | А ї : | і Я і
Е : й т з Н ї й І рН т | ' БЕ ем і е63 і І | нок Ши шк 5. - р | 673 ! і ! з ЩО : р ї нич ар щи | мет мем
З і шо Му МН : Н | Н ї
Я ! В ! З Е Ж віх Ї ! Н НЕ Н Мей М я З" ще ї і | КЕ, ! | й ї і | АТ | Е ! Н ог а і о Н
З : 7 і ре і І ! ! г г т Е ! й ди : мом | Ї я п : Я жі я ' г Е ї ад стю | 674 - | щит ЩОом | сх Як ! Її ще | рок зм :
З Н ав а ни : : і : і | жи мчав м | їй ; Її : а і а ут Н киш ши ни шишки мн,
Продовження таблиці 1
Сполука, Структура | Сполука. Структура ! ; ш | М о : Е З я НИ : в шШ, НИ А : Е НИ : ие ех Н а а: щ Е шив щ ; Ше с шини і ! «в | ту Ї б ! Ї ям | шо : шт М !
Н Е зи ет НИ Н а Н ї : Е оф а сь НИ : ? Е ї А . | а пшашишшни чи і : пт щі і БД ем ! і . щі то ! , : Ї Е Х -М ОН. Х Н оті - я що ! лит» ше ! ; що деж ще і а сь ! щу Мм'см щ й МОтмотнн, виш и ше ще і пси МУ ! ї Е Ен. Й і ! се: й : : Ї ШЕ : М ш- і
С.Е щ | во : Ї ве ав ц | ЗОЇ : І ; : ! | ОТ ши А : ї ! ше НН щі | сани ш ом Мам о 14 не ! : пс м : ! до щі ! й шия , ! і вжи ШИ: ШВИ Що і Е Й: ! ! і - М : ев: Н ; я ав шви па а
Бодвж шо і | Я; !
Об. М і ! ко ї мм щі і ї і ї і і | ще і - вт ! : м й щі | ВОК -М і рн и Ї ; в ен КАЄ Що ! ще З ! ! | ач м т НО. ще і у р Ж щ !
Боокваж : ї ще ! МН, ! бу | | | ДИМ пон з НН, обу вет тд,
Включено способи одержання сполук формули І або сполуки з будь-якого одного з варіантів здійснення, розкритих у даному контексті, що включають введення у взаємодію
ММ
АЖ А
- й М а з МНз. У деяких варіантах здійснення попередні способи включають
МОМ
ЖА
СІ М СІ (в)- кн, стадію (1) введення у взаємодію Кк! до одержання - о х
А Ж ХК
МОМто мМ сс ; і стадію (2) введення у взаємодію Н з МН.
Сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу можуть містити один або більше асиметричних центрів і, таким чином, можуть зустрічатися у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, скалемічних сумішей і діастереомерних сумішей, а також у вигляді єдиних енантіомерів або індивідуальних стереоізомерів, що є по суті вільними від іншого можливого енантіомера або стереоіїзомера. Термін "по суті вільний від інших стереоізомерів", як використовується в даному контексті, означає композицію, збагачену сполукою, що має обрану стереохімію біля одного або більше обраних стереоцентрів, щонайменше, приблизно на 60 95, бб ов, 7095, 7596, 80 95, 8595, 90 95, 9595, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95. Термін "збагачений" означає, що, щонайменше, зазначений відсоток у композиції стосується сполуки, що має обрану стереохімію біля одного або більше обраних стереоцентрів. Способи одержання або синтезування індивідуального енантіомера або стереоізомера для даної сполуки є відомими в даній галузі і можуть бути застосовані як здійснені стосовно кінцевих сполук або вихідних речовин або проміжних продуктів.
У деяких варіантах здійснення сполука формули І або І є збагаченою у відношенні структури або структур, що мають обрану стереохімію біля одного або більше атомів вуглецю.
Наприклад, сполука є збагаченою конкретним стереоізомером, щонайменше, приблизно на 6О бо, 65 9, 70 У, 75 9о, 80 9, 85 У, 90 9, 95 95, 96 9», 97 90, 98 90 або 99 95.
Сполуки формули І або ІЇ також можуть включати одне або більше ізотопних заміщень.
Наприклад, Н може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи "Н, 2Н (0 або дейтерій) і ЗН (Т або тритій); С може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи "0, 120, 196 і 140; М може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи "ЗМ, М ії "М; О може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи 750, 160 і 180; Е може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи "ВЕ; ії т.п.
Наприклад, сполука є збагаченою у відношенні конкретної ізотопної форми Н, С, М, О і/або КЕ, щонайменше, приблизно на 60 95, 65 95, 70 95, 75 о, 80 9, 85 95, 90 У, 95 У, 96 95, 97 У, 98 90 або 99 об.
За винятком інакше зазначеного, коли розкриту сполуку називають або зображують за допомогою структури без вказування стереохімії, і вона має один або більше хіральних центрів,
Зо мають на увазі, що представлено всі можливі стереоізомери сполуки.
Сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу також можуть бути представлені в численних таутомерних формах, у таких випадках, один аспект даного винаходу точно включає всі таутомерні форми сполук, описаних у даному контексті, навіть, якщо може бути представлена тільки одна таутомерна форма (наприклад, алкілування циклічної системи може приводити до алкілування численних ділянок; один аспект даного винаходу точно включає всі такі продукти реакції і кето-енольні таутомери). Усі такі ізомерні форми таких сполук точно включені в даний контекст.
Може бути придатним або бажаним одержувати, очищати і/або маніпулювати з відповідною сіллю активної сполуки, наприклад, фармацевтично прийнятною сіллю. Приклади фармацевтично прийнятних солей наведені Вегде і ін., 1977, "РпагптасешісаПу Ассеріаріє Зайв".
У. Рпагт. зсі., том 66, сс. 1-19.
Наприклад, якщо сполука є аніонною або має функціональну групу, що може бути аніонною (наприклад, -СООН може бути -С00), тоді сіль може бути утворена з прийнятним катіоном.
Приклади прийнятних неорганічних катіонів включають, але не обмежуючи цим, іони лужних металів, такі як Ма: і К", катіони лужноземельних металів, такі як Са?" і Маг", і інші катіони, такі як АІЗх. Приклади прийнятних органічних катіонів включають, але не обмежуючи цим, іон амонію (тобто, МНае) і іони заміщеного амонію (наприклад, МНзА:, МН, МНАЗ, МА). Приклади деяких прийнятних іонів заміщеного амонію являють собою такі, що походять від етиламіну, діетиламіну, дициклогексиламіну, триетиламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, діеєтаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбензиламіну, холіну, меглуміну і трометаміну, а також від амінокислот, як, наприклад, лізин і аргінін. Приклад звичайного четвертинного амонієвого іона являє собою М(СНз) г.
Якщо сполука є катіонною або має функціональну групу, що може бути катіонною (наприклад, -МНо може бути -МНз"), тоді сіль може бути утворена з прийнятним аніоном.
Приклади прийнятних неорганічних аніонів включають, але не обмежуючи цим, такі, що походять від наступних неорганічних кислот: соляної, бромоводневої, йодоводневої, сірчаної, сірчистої, азотної, азотистої, фосфорної і фосфористої.
Приклади прийнятних органічних аніонів включають, але не обмежуючи цим, такі, що походять від наступних органічних кислот: 2-ацетилоксибензойної, оцтової, аскорбінової, аспарагінової, бензойної, камфорсульфонової, коричної, лимонної, етилендіамінтетраоцтової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептанової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гідроксималеїнової, гідроксинафталінкарбонової, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лауринової, малеїнової, яблучної, метансульфонової, слизевої, олеїнової, щавлевої, пальмітинової, памоєвої, пантотенової, фенілоцтової, фенілсульфонової, пропіонової, піровиноградної, саліцилової, стеаринової, янтарної, сульфанілової, винної, толуолсульфонової і валеріанової. Мезилати кожної сполуки, зазначеної в Таблиці 1, точно включені в даний контекст. Приклади прийнятних полімерних органічних аніонів включають, але не обмежуючись цим, такі, що походять від наступних полімерних кислот: дубильної кислоти, карбоксиметилцелюлози.
Сполуки, передбачені в даному контексті, отже, включають самі сполуки, а також їхні солі, гідрати і їхні пролікию, якщо застосовно. Сполуки, передбачені в даному контексті, можна модифікувати і перетворювати в проліки шляхом приєднання відповідних функціональностей для посилення обраних біологічних властивостей, наприклад, націлювання на конкретну тканину. Такі модифікації (тобто, проліки) є відомими в даній галузі і включають такі, котрі
Зо підсилюють біологічну пенетрацію в даний біологічний компартмент (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують пероральну доступність, збільшують розчинність для можливості введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм і змінюють швидкість екскреції. Приклади проліків включають складні ефіри (наприклад, фосфати, ефіри амінокислот (наприклад, валіну)), карбамати й інші фармацевтично прийнятні похідні, що, після введення суб'єкту, здатні до забезпечення активними сполуками. Фосфати кальцію і натрію кожної сполуки, зазначеної в Таблиці 1, якщо застосовно, точно включені в даний контекст. Ефіри амінокислот (наприклад, валіну) кожної сполуки, зазначеної в Таблиці 1, якщо застосовно, точно включені в даний контекст.
Композиції і шляхи введення
Сполуки, використовувані у випадку способів, описаних у даному контексті, можуть бути використані разом з фармацевтично прийнятним носієм або допоміжним агентом для приготування фармацевтично прийнятних композицій до введення суб'єкту. В іншому варіанті здійснення такі фармацевтично прийнятні композиції, додатково включають додаткові терапевтичні агенти, у кількостях, ефективних для досягнення модулювання захворювання або симптомів захворювання, включаючи такі, описані в даному контексті.
Термін "фармацевтично прийнятний носій або допоміжний агент" стосується носія або допоміжного агента, який можна вводити суб'єкту разом зі сполукою згідно з одним аспектом даного винаходу і який не знищує її фармакологічну активність і є нетоксичним, коли цей носій або допоміжний агент вводять у дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні агенти і наповнювачі, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях згідно з одним аспектом даного винаходу, включають, але не обмежуючи цим, іонообмінну смолу, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, самоемульговані системи доставки лікарських засобів (ЗЕЮОБ), такі як сукцинат а-а- токоферолполіетиленгліколю 1000, поверхнево-активні речовини, використовувані у фармацевтичних лікарських формах, такі як Тмееп5, або інші подібні полімерні матриці доставки, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буфери, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, неповні гліцериди насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, бо речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поліакрилати,
Зо воски, блокспівполімери поліетилену і поліоксипропілену, полієтиленгліколь і ланолін.
Циклодекстрини, такі як а-, Д- і у- циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксіалкілциклодекстрини, включаючи 2- і З-гідроксипропіл-В-цдциклодекстрини, або інші солюбілізуючі похідні також можна переважно використовувати для поліпшення доставки сполук формул, описаних у даному контексті.
Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляції за допомогою спрею, локально, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованого резервуара, переважно, шляхом перорального введення або введення шляхом ін'єкції. Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можуть містити будь-які стандартні нетоксичні, фармацевтично прийнятні, носії, допоміжні агенти або наповнювачі. У деяких випадках, значення рН готової лікарської форми можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів з метою збільшення стабільності сполуки в композиції або її формі доставки. Термін "парентеральний", як використовується в даному контексті, включає підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, інтраартикулярну, внутрішньоартеріальну, внутрішньосуглобову, інтрастенальну, інтратекальну, інтралезіональну і інтракраніальну ін'єкцію або способи інфузії.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильних ін'єкованих фармацевтичних препаратів, наприклад, у виді стерильної ін'єкованої водної або маслянистої суспензії. Цю суспензію можна одержувати у відповідності зі способами, відомими в даній галузі, використовуючи прийнятні диспергуючі або змочувальні агенти (такі як, наприклад, Тмееп 80) і суспендуючі агенти. Стерильний ін'єкований фармацевтичний препарат також може являти собою стерильний ін'єкований(у) розчин або суспензію в нетоксичному, парентерально прийнятному, розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. У число прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна використовувати, входять маніт, вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. На додаток, стерильні жирні олії звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети, можна використовувати будь-яку м'яку жирну олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, є придатними у фармацевтичному
Зо препараті для ін'єкцій, хоча маються натуральні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо, у їхніх поліоксіетиленованих варіантах. Ці масляні розчини або суспензії також можуть містити розріджувач на основі спирту з довгим ланцюгом, або диспергуючий агент, або карбоксиметилцелюлозу, або подібні диспергуючі агенти, що звичайно використовують у складі фармацевтично прийнятних лікарських форм, як наприклад емульсії іл або суспензії. Інші звичайно використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Туеепз5 або
Зрап5, і/або інші подібні емульгуючі агенти або підсилювачі біодоступності, що звичайно використовують при одержанні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можна використовувати для цілей одержання готової лікарської форми.
Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можна вводити перорально в будь-якій перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючи цим, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини. У випадку таблеток для перорального застосування, носії що звичайно використовують, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також звичайно додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію.
Для перорального введення у формі капсули, придатні розріджувачі включають лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії і/або емульсії вводять перорально, активний інгредієнт може бути суспендованим або розчиненим у масляній фазі, комбінованій з емульгуючими і/або суспендуючими агентами. Якщо бажано, можна додавати деякі підсолоджувачі і/або смакові агенти і/або барвники.
Фармацевтичні композиції згідно 3 одним аспектом даного винаходу також можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можна одержувати шляхом змішування сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу з прийнятним, що не викликає подразнення, ексципієнтом, що є твердим при кімнатній температурі, однак, рідким при ректальній температурі, і, отже, що розплавляється в прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі речовини включають, але не обмежуючи цим, олію какао, бджолиний віск або полієтиленгліколі.
Місцеве введення фармацевтичних композицій згідно з одним аспектом даного винаходу є придатним, коли бажане лікування стосується ділянки або органу, без труднощів доступних для місцевого застосування. Для місцевого застосування на шкірі фармацевтичну композицію одержують із прийнятною маззю, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в 60 носії. Носії для місцевого введення, сполук згідно з одним аспектом даного винаходу включають, але не обмежуючи цим, мінеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропілен, віск, що емульгується, і воду.
Альтернативно, фармацевтичну композицію можна одержувати з прийнятним лосьйоном або кремом, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену в носії з прийнятними емульгуючими агентами. Прийнятні носії включають, але не обмежуючи цим, мінеральну олію, сорбітмоностеарат, полісорбат 60, віск на основі цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2- октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу також можна місцево застосовувати у випадку нижнього відділу шлунково- кишкового тракту за допомогою готової лікарської форми у вигляді ректального супозиторію або в прийнятній готовій лікарській формі у вигляді клізми.
Трансдермальні пластири для місцевого застосування також включені в один аспект даного винаходу.
Фармацевтичні композиції згідно 3 одним аспектом даного винаходу можна вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують у відповідності зі способами, добре відомими в галузі готування фармацевтичного препарату, і ці композиції можна одержувати у вигляді розчинів у фізіологічному розчині при використанні бензилового спирту або інших прийнятних консервантів, прискорювачів абсорбції для поліпшення біодоступності, фторвуглеців і/або інших солюбілізуючих або диспергуючих агентів, відомих у даній галузі.
Коли композиції згідно з одним аспектом даного винаходу включають комбінацію зі сполуки формул, описаних у даному контексті, і одного або більше додаткового(их) терапевтичного(их) або профілактичного(их) агентів, як сполука, так і додатковий агент повинні бути присутніми при рівнях дозування в діапазоні приблизно 1-100 95, і, більш переважно, приблизно 5-95 95, у розрахунку на дозування, що вводиться звичайно по схемі прийому при монотерапії. Додаткові агенти можна вводити окремо, як частину схеми прийому множинного дозування, від сполук згідно з одним аспектом даного винаходу. Альтернативно, такі агенти можуть бути частиною форми разового дозування, змішаної разом зі сполуками, згідно з одним аспектом даного винаходу, в однократній композиції.
Сполуки, описані в даному контексті, можна, наприклад, вводити шляхом (ін'єкції,
Зо внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, субдермально, інтраперитонеально, внутрішньом'язово або підшкірно; або перорально, буккально, назально, трансмукозально, місцево, у вигляді офтальмічного фармацевтичного препарату, або шляхом інгаляції, при дозуванні в діапазоні від приблизно 0,5 мг/кг маси тіла до приблизно 100 мг/кг маси тіла, альтернативно, у дозуваннях між 1 мг/дозу і 1000 мг/дозу, кожних 4-120 годин, або відповідно до потреб у конкретному лікарському засобі. Способи, згідно з даним контекстом, припускають введення ефективної кількості сполуки або суміші сполук до досягнення бажаного або певного ефекту. Типово, фармацевтичні композиції згідно 3 одним аспектом даного винаходу мають вводитися від приблизно 1 разу до приблизно 6 разів на добу або, альтернативно, у вигляді безперервної інфузії. Таке введення можна застосовувати у вигляді постійної або інтенсивної терапії. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з носіями для одержання разової лікарської форми, варіюється в залежності від реципієнта, що піддається лікуванню, і конкретного способу введення. Типовий фармацевтичний препарат містить від приблизно 5 95 до приблизно 95 95 активної сполуки (мас./мас.). Альтернативно, такі фармацевтичні препарати містять від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 активної сполуки.
Можуть вимагатися більш низькі або більш високі дозування, ніж такі, що перераховані вище. Конкретне дозування і схеми лікування для будь-якого конкретного суб'єкта залежать від різних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів, важкість і перебіг захворювання, стан або симптоми, схильність суб'єкта до захворювання, стану або симптомів, і висновок лікуючого лікаря.
Після поліпшення стану суб'єкта, можна вводити підтримуючу дозу сполуки, композиції або комбінації згідно з одним аспектом даного винаходу, якщо необхідно. Потім, дозування або частота введення, або і та й інша, може бути зменшена, як функція симптомів, до рівня, при якому зберігається поліпшений стан, коли симптоми полегшені до бажаного рівня. Суб'єктам, однак, може вимагатися періодичне лікування на довгостроковій основі під час будь-якого повернення симптомів захворювання.
Фармацевтичні композиції, описані вище, що включають сполуку структурної формули І або
ІЇ, або сполука, описана в будь-якому одному з варіантів здійснення згідно з даним контекстом, додатково можуть включати інший терапевтичний агент, придатний для лікування ракового (516) захворювання.
Способи застосування
Інгібуючі активності сполук, передбачених згідно з даним контекстом, проти мутантів ІЮН2 (наприклад, ІОН2Р1400 і ІПОН2К172К) можна тестувати способами, описаними в Прикладі А, або аналогічними способами.
Передбачено спосіб інгібування активності мутантної ІОН2, що включає введення в контакт суб'єкта, що потребує цього, зі сполукою структурної формули І або ІІ, сполукою, описаною у будь-якому одному з варіантів здійснення згідно з даним контекстом, або її фармацевтично прийнятною сіллю. В одному варіанті здійснення ракове захворювання, що піддається лікуванню, характеризується мутантним алелем ІСН2, де мутація ІПОН2 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до К(-)-2- гідроксиглутарату в суб'єкта. В одному аспекті цього втілення, мутантна ІОН2 має мутацію
К140Х. В іншому аспекті цього втілення, мутація К140Х являє собою мутацію К1400). В іншому аспекті цього втілення, мутація К140Х являє собою мутацію К140МУ/. В іншому аспекті цього втілення, мутація К140Х являє собою мутацію К140Ї. В іншому аспекті цього втілення, мутантна ІОН2 має мутацію К172Х. В іншому аспекті цього втілення, мутація К172Х являє собою мутацію К172К. В іншому аспекті цього втілення, мутація К172Х являє собою мутацію
В1728.
Також передбачені способи лікування ракового захворювання, що характеризуються наявністю мутантної алелі ІОН2, що включають стадію введення суб'єкту, що потребує цього, (а) сполуки структурної формули І або ІІ, сполуки, описаної в будь-якому одному з варіантів здійснення згідно з даним контекстом, або її фармацевтично прийнятної солі, або (Б) фармацевтичної композиції, що включає (а) і фармацевтично прийнятний носій.
В одному варіанті здійснення ракове захворювання, що піддається лікуванню, характеризується мутантним алелем ІОН2, де мутація ІОН2 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення -кетоглутарату до /-/К(-)-2- гідроксиглутарату в пацієнта. В одному аспекті цього втілення, мутантна ІОН2 має мутацію
К140Х. В іншому аспекті цього втілення, мутація К140Х являє собою мутацію К1400). В іншому аспекті цього втілення, мутація К140Х являє собою мутацію К140МУ/. В іншому аспекті цього втілення, мутація К140Х являє собою мутацію К140Ї. В іншому аспекті цього втілення,
Зо мутантна ІОН2 має мутацію К172Х. В іншому аспекті цього втілення, мутація К172Х являє собою мутацію К172К. В іншому аспекті цього втілення, мутація К172Х являє собою мутацію
К1726. Ракове захворювання можна аналізувати шляхом секвенування клітинних зразків для визначення наявності і конкретної природи (наприклад, змінена амінокислота, що є присутньою в) мутації у випадку амінокислоти 140 і/або 172 у ІОН2.
Не прибігаючи до теорії, заявники думають, що мутантні алелі в ІОН2, де мутація ІЮН2 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення а- кетоглутарату до К(-)-2-гідроксиглутарату, і, зокрема, мутації К1400 і/або К172К у ІОСН2, характеризують субпопуляцію всіх типів ракових захворювань, без відношення до клітинної природи або перебування в організмі. Таким чином, сполуки і способи, згідно з одним аспектом даного винаходу, придатні для лікування будь-якого типу ракового захворювання, що характеризується наявністю мутантного алеля в ІОН2, що додає такої активності, і, зокрема, мутації К1400 і/або К172К у ІСН2.
В одному аспекті цього втілення, ефективність лікування ракового захворювання контролюють шляхом вимірювання рівнів 28 у суб'єкта. Типово, рівні 2НО визначають до лікування, де підвищений рівень показаний для застосування сполуки формули І або ІІ або сполуки, описаної в будь-якому одному з варіантів здійснення, наведених у даному контексті, для лікування ракового захворювання. Як тільки підвищені рівні встановлені, рівень 2НО визначають протягом ходу і/або після закінчення лікування для встановлення ефективності. У деяких варіантах здійснення рівень 2НО визначають тільки протягом ходу і/або після закінчення лікування. Зниження рівнів 2НО протягом ходу лікування і після лікування вказує на ефективність. Подібним чином, установлення, що рівні 2НО не підвищені протягом ходу або після лікування, також указує на ефективність. Типово, ці вимірювання 2НО повинні бути використані разом з іншими добре відомими визначеннями ефективності лікування ракового захворювання, як, наприклад, зменшення кількості і розміру пухлин і/або інших, асоційованих з раковим захворюванням, патологічних змін, поліпшення здоров'я суб'єкта і зміни у випадку інших біомаркерів, що асоційовані з ефективністю лікування ракового захворювання. 2НО може бути детектований у зразку за допомогою ІС/М5. Зразок змішують у співвідношенні 80:20 з метанолом і центрифугують зі швидкістю 3000 обертів на хвилину протягом 20 хвилин при температурі 42С. Отриманий у результаті супернатант можна збирати і бо зберігати при температурі -802С до І С-М5/М5 для оцінки рівнів 2-гідроксиглутарату. Може бути використана безліч різних способів виділення за допомогою рідинної хроматографії (ІС). Кожен спосіб може бути зв'язаний за допомогою іонізації електронним розпиленням з утворенням негативних іонів (Е5І, -3,0 кв) з потрійними квадрупольними мас-спектрометрами, що функціонують по методу моніторингу множинної реакції (МКМ), з мас-спектральними параметрами, оптимізованими по стандартних розчинах метаболіту, що вводяться. Метаболіти можна розділяти шляхом хроматографії з оберненими фазами, використовуючи 10 мм трибутиламіну як іон-кон'югуючого агента у водній рухомій фазі, відповідно до варіанта раніше описаного способу (Гио і ін., У. Спготаїйодг. А, 1147, 153-164, 2007). Один спосіб дозволяє здійснювати поділ ТСА метаболітів: 1-0,50 95 В; ї1-5,9595 В; 1-7,9595 В; 1-8,095 В, де В стосується органічної рухомої фази з 100 95 метанолу. Інший спосіб є специфічним для 2- гідроксиглутарату, дозволяючи пропускати швидкий лінійний градієнт від 50 95 В до 9595 В (буфери, як визначені вище) протягом 5 хвилин. Як колонка може бути використана Зупегаді
Нудают-РЕР, 100 мм х 2 мм, розмір частинки 2,1 мкм (Рпепотопех), як описано вище. Метаболіти можуть бути кількісно визначені шляхом порівняння площ піків 3 чистими метаболітними стандартами у відомій концентрації. Дослідження метаболітного потоку по "ЗС-глутаміну можна здійснювати як описано, наприклад, Мипоег і ін., Маї. Віоїесппої!., 26, 1179-1186, 2008.
В одному варіанті здійснення безпосередньо оцінюють 2Но.
В іншому варіанті здійснення оцінюють похідне 2НО, що утворилося в процесі здійснення аналітичного способу. Прикладом такого похідного може бути похідне, що утворилося при М5- аналізі. Похідні можуть включати сольовий аддукт, наприклад, Ма-аддукт, гідратаційний варіант або гідратаційний варіант, що є також сольовим аддуктом, наприклад, Ма-аддукт, наприклад, як той, що утворився при М5-аналізі.
В іншому варіанті здійснення оцінюють метаболічне похідне 2НО. Приклади включають види, що утворені або збільшені або зменшені в результаті присутності 2НО, як, наприклад, глутарат або глутамат, що має бути співвіднесений до 2НО, наприклад, К-2На.
Типові 2НО-похідні включають дегідратовані похідні, як, наприклад, сполуки, передбачені нижче, або їхній сольовий аддукт. в) (о); (в)
Н Н до он о о. о 2 2 2
Зо В одному варіанті здійснення ракове захворювання являє собою пухлину, де, щонайменше,
ЗО бо, 40 Фо, 50 о, 60 95, 70 Уо, 80 95 або 90 95 пухлинних клітин несуть мутацію ІОН, і, особливо, мутацію К1400, К140УМ або К1401Ї і/або К172К або К17200 у ІОН2, під час діагнозу або лікування.
В іншому варіанті здійснення один аспект даного винаходу передбачає спосіб лікування ракового захворювання в пацієнта, яке вибирають з групи, що складається з гліобластоми (гліоми), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), мієлопроліферативної неоплазми (МРМ), гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легень, хондросаркоми, холангіокарцином або ангіоїмунобластичної лімфоми, шляхом введення пацієнту сполуки формули І або формули ЇЇ у кількості, ефективній для лікування ракового захворювання. У більш конкретному варіанті здійснення ракове захворювання, що піддається лікуванню, являє собою гліому, мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативну неоплазму (МРМ), гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), меланому, хондросаркому або ангіоїмунобластичну не-ходжкінську лімфому (МН).
В іншому варіанті здійснення способи, описані в даному контексті, використовують для лікування в суб'єкта гліоми (гліобластоми), гострого мієлогенного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легень (М5СІ С), холангіокарцином (наприклад, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ІНСС)), хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативної неоплазми (МРМ), раку простати, хронічного мієломоноцитарного лейкозу (СММУ), В-гострих лімфобластичних лейкозів (В-АГ І), мієлоїдної саркоми, множинної мієломи, лімфоми, раку ободової кишки або ангіо-імунобластичної не-ходжкінської лімфоми (МН). В іншому варіанті здійснення ракове захворювання, що піддається лікуванню, є прогресуючою гематологічною злоякісністю, що вибирається з лімфоми (наприклад, не- ходжкінська лімфома (МНІ), така як В-клітинна лімфома (наприклад, лімфома Беркітта, хронічний лімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (СІ /5І І, дифузна В- крупноклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, імунобластична крупноклітинна лімфома, В- лімфобластична лімфома-попередник і лімфома клітин кори головного мозку) і Т-клітинна лімфома (наприклад, тусобіє їипдоіїде5, анапластична крупноклітинна лімфома і Т- лімфобластична лімфома-попередник)). 2НО є відомим опо акумуляції при спадковому метаболічному порушенні, 2- гідроксиглутарової ацидурії. Це захворювання викликається дефіцитом 2- гідроксиглутаратдегідрогенази, що конвертує 2НО до а-КО (5ігаиз Е.А. і ін., Ат. у). Нит. Сепеї., 76, 358-360 (2005)). Пацієнти з дефіцитами 2-гідроксиглутаратдегідрогенази акумулюють 2НО у головному мозку, як оцінено за допомогою аналізів МК! і СЕ, розвиваючи лейкоенцефалопатію, і мають зростаючий ризик розвитку пухлин головного мозку (Аоспіїї М., 7апеді РЕ. апа Раїїєе, 9. Меигоопсої., 91, 233-236 (2009); КоїКег 5., Мауагерек Е. апа Нойтапп а.Р., Мепгореадіайнсв, 33, 225-231 (2002); Ма)|пег М., І айіпі Е., Музе А.Т. апа Юшіка-Ріно 0.5., 9.
Іппетії. Меїар. Оів., 27, 427-448 (2004)). Крім того, підвищені рівні 2НО у головному мозку приводять до підвищених рівнів КО5 (КоїКег 5. і ін., Еиг. У. Меншговсі., 16, 21-28 (2002); І айціпі А. і ін., Еиг. У. Меийгозсі., 17, 2017-2022 (2003)), потенційно сприятливому підвищеному ризику ракового захворювання. Здатність 2НО діяти як агоніст рецептора ММОА може сприяти цьому ефекту (КаїКег 5. і ін., Єиг. У. Меиговсі., 16, 21-28 (2002)). 2НО також може бути токсичним для клітин за рахунок конкурентно інгібуючих ферментів, що використовують глутамат і/або а-Ка.
Вони включають трансамінази, що дозволяють використовувати азот глутамату для біосинтезу амінокислоти і нуклеїнової кислоти, і 0-Кс-залежні пролілгідроксилази, як наприклад такі, котрі регулюють рівні Ній-а.
Таким чином, згідно з іншим втіленням, один аспект даного винаходу стосується способу лікування 2-гідроксиглутарової ацидурії, особливо О-2-гідроксиглутарової ацидурії, у пацієнта шляхом введення пацієнту сполуки структурної формули І або ІІ або сполуки, описаної в будь- якому одному з варіантів здійснення, наведених у даному контексті.
Способи лікування, описані в даному контексті, додатково можуть включати різні стадії оцінки до і/або після лікування за допомогою сполуки структурної формули І або ІІ або сполуки, описаної в будь-якому одному з варіантів здійснення, наведених у даному контексті.
В одному з варіантів здійснення, до і/або після лікування за допомогою сполуки структурної формули І або ІЇ або сполуки, описаної в будь-якому одному з варіантів здійснення, наведених у даному контексті, спосіб, додатково включає стадію оцінки росту, розміру, маси, інвазивності,
Зо фази і/або іншого фенотипу раку.
В одному варіанті здійснення до і/або після лікування за допомогою сполуки формули І або
ЇЇ або сполуки, описаної в будь-якому одному з варіантів здійснення, наведених у даному контексті, спосіб, додатково включає стадію оцінки ІОН2-генотипу ракового захворювання. Це може бути досягнуто звичайними способами рівня техніки, як, наприклад, секвенування ДНК, імунний аналіз і/або оцінка присутності, або розподілу рівня 2НО.
В одному варіанті здійснення до і/або після лікування за допомогою сполуки формули І або
ЇЇ або сполуки, описаної в будь-якому одному з варіантів здійснення, наведених у даному контексті, спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у суб'єкта. Це може бути досягнуте шляхом спектроскопічного аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, МКІ- і/або МЕзЗ-вимірювання, аналізу зразка рідини організму, як наприклад шляхом аналізу сироватки, кісткового мозку, крові, сечі або цереброспінальної рідини, або шляхом аналізу хірургічного матеріалу, наприклад, за допомогою мас-спектрометрії.
Комбіновані терапії
У деяких варіантах здійснення способи, описані в даному контексті, включають додаткову стадію спільного застосування для суб'єкта, що потребує цього, другої терапії, наприклад, додаткового протиракового терапевтичного агенту або додаткового лікування ракового захворювання. Типові додаткові протиракові терапевтичні агенти включають, наприклад, хіміотерапію, цілеспрямовану терапію, терапії з використанням антитіл, імунотерапію і гормональну терапію. Додаткові лікування ракового захворювання включають, наприклад, хірургію і променеву терапію. Приклади кожного з цих лікувань представлені нижче.
Термін "спільне застосування", як використовуваний у даному контексті, що стосується додаткових протиракових терапевтичних агентів, означає, що додатковий протираковий терапевтичний агент можна вводити разом зі сполукою згідно з одним аспектом даного винаходу у вигляді частини разової лікарської форми (як, наприклад, композиція згідно з одним аспектом даного винаходу, що включає сполуку згідно з одним аспектом даного винаходу і другий терапевтичний агент, як описаний вище) або у вигляді окремих, множинних лікарських форм. Альтернативно, додатковий протираковий терапевтичний агент можна вводити до, послідовно з або після введення сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу. При лікуванні за допомогою такої комбінованої терапії, як сполуки згідно з одним аспектом даного бо винаходу, так і другий(ї) терапевтичний(ії) агент(и) вводять звичайними способами. Введення суб'єкту композиції згідно з одним аспектом даного винаходу, що включає як сполуку згідно з одним аспектом даного винаходу, так і другий терапевтичний агент, не заважає окремому введенню того ж самого терапевтичного агенту, будь-якого іншого другого терапевтичного агенту або сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу вищевказаному суб'єкту в інший час протягом лікування. Термін "спільне застосування", як використовуваний у даному контексті, у тому, що стосується додаткового лікування ракового захворювання, означає, що додаткове лікування ракового захворювання можна здійснювати до, послідовно з, конкурентно з або після введення сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення додатковий протираковий терапевтичний агент являє собою хіміотерапевтичний агент. Приклади хіміотерапевтичних агентів, використовуваних у протираковій терапії, включають, наприклад, антиметаболіти (як наприклад фолієва кислота і піримідинові похідні), алкілуючі агенти (як наприклад азотистий іприт, платиновий комплекс нітрозосечовини, алкілсульфонати, гідразини, триазини, азиридини, веретенна отрута, цитотоксичні агенти, інгібітори топоізомерази й інші) і гіпометилюючі агенти (як наприклад децитабін (5-аза-деоксицитидин), зебуларин, ізотіоціанати, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор- 2-деоксицитидин, 5,6-дигідро-5-азацитидин і інші). Типові агенти включають акларубіцин, актиноміцин, алітретиноїн, алтретамін, аміноптерин, амінолевулінову кислоту, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, триоксид миш'яку, аспарагіназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеоміцин, бортезоміб, бісульфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карбоквіон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клофарабін, кризантаспаз, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, децитабін, демецелеїт, доцетаксел, доксорубіцин, етапроксирал, елескломол, елсамітруцин, еноцитрабін, епірубіцин, естрамустин, етоглуцид, етопозид, флоксуридин, флударабін, флуороурацил (5Е)), фотемустин, гемцитабін, гліаделімпланти, гідроксикарбамід, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфостамід, іринотекан, ірофульвен, іксабепілон, ларотаксел, лейковорин, ліпосомалдоксорубіцин, ліпосомалдаунорубіцин, лонідамін, лорнустин, лукантон, манносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламінолевулінат, мітобронітол, мітогуазон, мітотан, мітоміцин, мітоксантрон, недаплатин, німустин, облімерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксаліплатин, паклітаксел, пегаспаргазу,
Зо пеметрексед, пентостатин, пірарубіцин, піксантрон, плікаміцин, портимер-натрій, преднімустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранімустин, рубітекан, сапаситабін, семустин, ситимаген- цераденовек, стратаплатин, стрептозоцин, талапортин, тегафур-урацил, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тезетаксел, тестолактон, тетранітрат, тіотепу, тіазофурин, тіогуанін, типіфарніб, топотекан, трабектидин, триазіквон, триетиленмеламін, триплатин, третиноїн, треосульфан, трофосфамід, урамустин, валрубіцин, вертепорфін, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, зорубіцин і інші цитостатичні або цитотоксичні агенти, описані в даному контексті.
Тому що деякі лікарські засоби діють краще разом, ніж індивідуально, два або більше лікарських засобів часто вводять у той самий час. Часто два або більше терапевтичних агентів використовують у вигляді комбінованої хіміотерапії.
У деяких варіантах здійснення додатковий протираковий терапевтичний агент являє собою диференціювальний агент. Такий диференціювальний агент включає ретиноїди (як, наприклад, повністю транс-ретиноєва кислота (АТКА), 9-цис-ретиноєва кислота, 13-цис-ретиноєва кислота (13-СКА) ї 4-гідроксифенретинамід (4-НРЕ)); триоксид миш'яку; інгібітори гістондеацетилази
НОАСЗз (як, наприклад, азацитидин (Відаза) і бутирати (як, наприклад, фенілбутират натрію); гібридні полярні сполуки (як, наприклад, гексаметиленбісацетамід(НМВА)); вітамін Д; і цитокіни (як, наприклад, колонієстимулюючі фактори, що включають С-С5Е і ЗМ-С5БЕ, і інтерферони).
У деяких варіантах здійснення додатковий протираковий терапевтичний агент являє собою агент цілеспрямованої терапії. Цілеспрямована терапія заснована на використанні агентів, специфічних для дерегульованих білків ракових клітин. Лікарські засоби цілеспрямованої терапії у вигляді малих молекул звичайно є інгібіторами ферментативних доменів у мутованих, надекспресованих або іншим чином критичних білках у раковій клітині. Відомими прикладами є інгібітори тирозинкінази, як, наприклад, акситиніб, бозутиніб, седираніб, дазатиніб, ерлотиніб, іматиніб, гефітиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, семаксаніб, сорафеніб, сунітиміб і вандетаніб, а також інгібітори циклін-залежної кінази, як наприклад авосидіб і селіцикліб.
Терапія з використанням моноклональних антитіл є іншою стратегією, при якій терапевтичним агентом є антитіло, що специфічно зв'язується з білком на поверхні ракових клітин. Приклади включають анти-НЕК2г/пеи антитіло трастузумаб (НЕКСЕРТІМФ)), типово використовуване при раковому захворюванні молочної залози, і анти-СО20-антитіло ритуксимаб і тозитумомаб, бо типово використовувані в безлічі В-клітинних злоякісностей. Інші типові антитіла включають цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, едреколомаб і гемтузумаб.
Типові гібридні білки включають афліберсепт і денілейкін-дифтитокс. У деяких варіантах здійснення цілеспрямовану терапію можна використовувати в комбінації з описаною у даному контексті сполукою, наприклад, бігуанідом, таким як метформін або фенформін, переважно, фенформін.
Цілеспрямована терапія також може включати невеликі пептиди як "пристрої самонаведення", що можуть зв'язуватися з рецепторами клітинної поверхні або ушкодженим позаклітинним матриксом, що оточує пухлину. Радіонукліди, що прикріплені до цих пептидів (наприклад, КОЮ»), зрештою, убивають ракову клітину, якщо нуклід руйнується навколо клітини.
Приклад такої терапії включає ВЕХХАКФ).
У деяких варіантах здійснення додатковий протираковий терапевтичний агент являє собою імунотерапевтичний агент. Протиракова імунотерапія стосується іншого ряду терапевтичних стратегій, призначених для стимулювання в суб'єктів своєї імунної системи для боротьби з пухлиною. Сучасні способи генерування імунної відповіді проти пухлин включають інтравезикулярну ВСО імунотерапію для поверхневого раку сечового міхура, і використання інтерферонів і інших цитокінів для стимулювання імунної відповіді при гіпернефроїдній пухлині нирки і меланомі в суб'єктів.
Трансплантацію алогенних гематопоетичних стовбурових клітин можна вважати формою імунотерапії, тому що донорські імунні клітини часто атакують пухлину з ефектом "трансплантат проти пухлини". У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти можна використовувати в комбінації з сполукою або композицією, розкритою в даному контексті.
У деяких варіантах здійснення додатковий протираковий терапевтичний агент являє собою гормональний терапевтичний агент. Ріст деяких ракових утворень можна інгібувати шляхом забезпечення деякими гормонами або блокування деяких гормонів. Звичайні приклади чутливих до гормонів пухлин включають деякі типи ракових захворювань молочної залози і передміхурової залози. Видалення або блокування естрогену або тестостерону часто являє собою важливе додаткове лікування. При деяких видах ракових захворювань, введення агоністів гормонів, таких як прогестогени, може бути терапевтично корисним. У деяких варіантах здійснення агенти гормональної терапії можна використовувати в комбінації з сполукою або
Зо композицією, розкритою в даному контексті.
Інші можливі додаткові способи терапевтичного впливу включають іматиніб, генну терапію, вакцини на основі пептиду і дендритних клітин, синтетичні хлортоксини і мічені радіоактивними ізотопами лікарські засоби й антитіла.
Приклади
Абревіатури аппу. (безводн.) - безводний ад. (водн.) - водний тіп (хв.) - хвилина(и) т (мл) - мілілітр ттої (ммоль) - мілімоль(і) тої (моль) - моль)
М5 - мас-спектрометрія
ММК (ЯМР) - ядерний магнітний резонанс
ТС (ТШХ) - тонкошарова хроматографія
НРГІС (ВЕРХ) - високоефективна рідинна хроматографія
НА (Гу) - Герц б - хімічний зсув у - константа спін-спінової взаємодії 5 (с) - синглет а (д) - дублет
І (т) - триплет а (кв) - квартет т (м) - мультиплет
Бг (розш.) - розширений да «(кд) - квартет дублетів адциіп (дквін) - дублет квінтетів аа (дд) - дублет дублетів а (дт) - дублет триплетів
СНеЇз - хлороформ 60 ОСМ - дихлорметан
ОМЕ (ДМФА) - диметилформамід
ЕгО - діетиловий ефір
ЕЮН - етиловий спирт
Ес - етилацетат
Меон - метиловий спирт
Месм - ацетонітрил
РЕ - петролейний ефір
ТНЕ (ТІФ) - тетрагідрофуран
АсОнН - оцтова кислота
НОЇ - соляна кислота
На5О» - сірчана кислота
МНАСІ - хлорид амонію
КОН - гідроксид калію маон - гідроксид натрію
К»СОз - карбонат калію
МагСО:з - карбонат натрію
ТЕА (ТФОК) - трифтороцтова кислота
Ма?5О» - сульфат натрію
Мавна - боргідрид натрію
Мансоз - бікарбонат натрію
ІГІНМО5 - гексаметилдисиліламід літію манмо5 - гексаметилдисиліламід натрію
ГАН - літійалюмінійгідрид
Мавна - боргідрид натрію
І ОА - діїзопропіламід літію
ЕМ - триетиламін
ОМАР - 4-(диметиламіно)піридин
ПІРЕА-М, М-діїзопропілетиламін
МНАОН - гідроксид амонію
Ко) ЕОСІ - 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
НОВІ - 1-гідроксибензотриазол
НАТИ - 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М';,М'- тетраметилуроній
ВІМАР - 2,2'-бісідифенілфосфаніл)-1,1-бінафтил
Реагенти, які можна використовувати згідно з даним контекстом, здобували з комерційних
З5 джерел і ці реагенти можна використовувати без подальшого очищення. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) одержували на спектрометрі Вгискег АМХ 400 ММК (ВгискКег,
Швейцарія). Хімічні зсуви представляли в мільйонних частках (ррт, б), виходячи із сигналу тетраметилсилану. Мас-спектри одержували при іонізації електророзпиленням (Еб51), за допомогою мас-спектрометра Умаїег5 ІСТ ТОЕ (Умаїег5, США).
Для типових сполук, розкритих у цьому розділі, позначення стереоізомера (наприклад, (К)- або (5)-стереоїзомер) вказує на одержання такої сполуки, що є збагаченою у визначеному стереоцентрі, щонайменше, на приблизно 90 95, 95 Фо, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95. Хімічну назву кожної типової сполуки, описаної нижче, одержували за допомогою програмного забезпечення
СпетОгамж. Сполуки формули І можна одержувати за допомогою способів, відомих у даній галузі, наприклад, за допомогою наступних аналогічних методик, описаних у Міжнародній заявці на патент під номером РСТ/СМ2013/000009 і заявці на патент США під номером 13/735,467.
Приклад 1. Одержання проміжних продуктів для одержання сполук формули І, де А означає феніл
С так РИМеВг ме
ХА А що сі М тс їгФ ами
Одержання 2,4-дихлор-6-феніл-1,3,5-триазину
До розчину 2,4,6-трихлор-(П1,3,5|гриазину (120 г, 0,652 моль), у безводному ТГФ (1200 мл), по краплях, додають фенілмагнійбромід (217 мл, 0,651 моль, З М розчин у діетиловому ефірі), при температурі від -102С до 02С, в атмосфері азоту. Після додавання, суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш прохолоджують до температури 09С ії гасять шляхом додавання насиченого розчину МНаАСІ (200 мл), потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать, концентрують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (елююють петролейним ефіром), одержуючи 2,4-дихлор-б-феніл- 1,3,5-триазин, у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ»): 6 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 8,49-8,63 (м, 2Н).
Приклад 2. Одержання проміжних продуктів для одержання сполук формули І, де цикл А заміщений піридином-2-ілом
А А о о Зах че в Вод и г
Бе него 5 нам М Мн. М ях (конц) | Н РСІ, РОСІЇ; те М опоовввввввавнвнних пані М з зи мен | нм м воерс-110ос мМ псих Маоєі, ЕОМ ЩІ оон ото обоз сте 24 2-її 2-1 2
Стадія 1: Одержання метилового ефіру б-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (2-ЇЇ)
До розчину б-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (48 г, 0,31 моль), у метанолі (770 мл), додають концентровану НСІ (б мл). Суміш перемішують при температурі 802С, протягом 48 годин, потім концентрують для видалення летких речовин. Сирий продукт розбавляють етилацетатом і промивають насиченим розчином МанНсСОз. Органічний шар сушать над безводним Маг25О:4 і концентрують, одержуючи метиловий ефір б-хлорпіридин-2-карбонової кислоти, у вигляді твердої речовини білого кольору.
У СІ
АМ р оо
ІС М: т/2 172,0 (МаН)».
Методику, викладену на стадії 1, використовують для одержання наступних проміжних продуктів (2-ІЇ), при використанні прийнятної вихідної речовини 2-Ї.
Метиловий ефір б-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти
Е
Е
ДИ
М ото
ІС М: т/2 206 (М.Н).
Стадія 2: Одержання 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діону
До розчину Ма (32 г, 0,16 моль) в етанолі (500 мл), додають метил-б-хлорпіколінат (32 г, 0,16 моль) і біурет (5,3 г, 0,052 моль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім концентрують, одержуючи залишок, що виливають у воду, і додають насичений розчин Мансо»з до доведення значення рН до 7, осаджену тверду речовину збирають шляхом фільтрації і висушують, одержуючи 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діон. с СІ
М
НМ обо
Н
Коо) ІС М: т/2 225 (М.Н).
Стадію 2 використовують для одержання наступних проміжних продуктів (2-ІЇЇ), виходячи з відповідного проміжного продукту 2-1.
6-(б-трифторметилпіридин-2-іл)-1Н-1,3,5-триазин-2,4-діон одержують у вигляді твердої речовини тьмяного білого кольору.
Е
Е
ШИ ря нм ом обо н
ІС М: т/2 259 (М.Н). б-піридин-2-іл-1Н-1,3,5-триазин-2,4-діон
ТЕ
АМ
НМ М оно
Н
"Н-ЯМР (МС ад): б 11,9-12,5 (с, 1Н), 11,3-11,6 (с, 1Н), 8,7-8,9 (м, 1Н), 8,2-8,4 (м, 1Н), 8,0-8,2 (м, 1Н), 7,6-7,8 (м, 1Н).
Стадія 3: Одержання 2,4-дихлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазину
До розчину 6-(піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону (3,0 г, 0,13 моль), у РОСІі»з (48 мл), додають РеСіБ (23 г, 0,1 моль). Суміш перемішують при температурі 1002С, протягом 2 годин, потім концентрують для видалення летких речовин. Залишок розбавляють етилацетатом і промивають насиченим розчином МансСоОз. Органічний шар сушать над безводним Маг50. і концентрують, одержуючи 2,4-дихлор-6-(6-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин, у вигляді твердої речовини коричневого кольору. хх С
А-М
МОМ
ЖЖ
СІ М (Ф;
ІС М: т/2 260,9 (МАН).
Методику, викладену на стадії 3, поряд з відповідним вихідним проміжним продуктом 2-ПІ, використовують для одержання наступних проміжних продуктів (2-ІМ). 2,4-дихлор-6-(б--рифторметилпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин одержують у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору.
Е
Е
ГО
М
СЯ и ах сі
ІС М5: т/2 294,9 (МаАН)». 2,А-дихлор-6-піридин-2-іл-(1,3,5)Їгриазин (1,0 г, вихід 80 95) одержують у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
З
АМ в ря си СІ
ІС М: т/2 227,0 (МаН)».
Приклад 3. Одержання сполук формули І, де цикл А заміщений арилом або гетероарилом з» : й
Х АХ Щи | а -- сі м сі Мансо»
Одержання 4-хлор-6-(4--рифторметилпіримідин-2-іл)-(1,3,5)гриазин-2-іл-(2- трифторметилпіридин-4-іл)аміну
До розчину 2,4-дихлор-6-(4-«-«трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5--триазину (981 мг, 3,31 ммоль), у ТГФ (80 мл), додають 2-(трифторметил)піридин-4-амін (590 мг, 3,64 ммоль) і МансСоз (556 мг, 6,6 ммоль). Суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш концентрують і виливають у воду, екстрагують етилацетатом, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують, одержуючи залишок, що очищають за допомогою хроматографії на 5і2, одержуючи 4-хлор-6-(4-трифторметилпіримідин-2-іл)-
П1,3,5Ігриазин-2-іл-(2--рифторметилпіридин-4-іл)амін.
Е ти х
Е | й
Е Е ва моя
Н
ІЇСМ5: т/2 422,2 (МАН).
Наступний проміжний продукт одержують подібним чином: 4-хлор-6-(6-«"«трифторметил)піридин-2-іл)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2- амін
Е
Е й: Е
Е
Е Е М ко
Н
ІЇСМ5: т/2 421,2 (МАН). 4-хлор-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2- амін
Й Е
Е | й,
Е Е М їх КА а аа
Н
ІЇСМ5: т/2 416,3 (МАН).
Приклад 4. Одержання 6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-М2-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діаміну (Сполука 378) хх СЕЗ | жу СЕЗ
М
СЕЗ - СЕЗ 4
МН» ТФ
ОО ТО х й мем АТМ ТМО кн,
Н Н
До МНз у ТГФ (10 9о-ний розчин, 15 мл) додають 4-хлор-6-(б-«"«трифторметил)піридин-2-іл)-М- (2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2-амін (2,0 г, 4,76 ммоль), одночасно випадає осад. Після перемішування протягом наступних 2 годин, тверду речовину відфільтровують і висушують, одержуючи 1,6 г бажаного продукту (вихід 82 95). Молекулярна маса (402,2, М--1). "Н-ЯМР (400 МГ, МеОНн-а): б 8,71 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,52 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 8,38 (розш.с., 1Н), 8,24 (т, У-7,5 Гц, 1Н), 8,18 (розш.с, 1Н), 8,01 (д, У-7,8 Гц, 1Н).
Приклад А. Ферментативний і клітинний тести
Ферментативний тест
Сполуки тестували у відношенні інгібуючої активності ІПОН2 К172К за допомогою тесту по елімінації кофактора. Сполуки попередньо інкубували з ферментом, потім реакцію ініціювали шляхом додавання МАОРН і а-КО і залишали продовжуватися протягом 60 хвилин при умовах, попередньо показаних лінійними у відношенні часу витрати як кофактора, так і субстрату.
Реакцію припиняли шляхом додавання другого ферменту, діафорази, і відповідного субстрату, резазурину. Діафораза відновлює резазурин до високофлуоресцентного резоруфіну із супутнім окислюванням МАОРН до МАОР, як припиняючи реакцію ІОНАІ2 за допомогою елімінації наявного в розпорядженні пулу кофактора, так і полегшуючи визначення кількості кофактора, що залишається через визначений період часу, по кількісному одержанню флуорофору, що легко визначається.
Конкретно, у кожну з 12 ямок 384-ямкового планшета поміщали 1 мкл послідовного ряду 100-кратного розведення сполуки з наступним додаванням 40 мкл буфера (50 мМ фосфату калію (КаНРО»), рН-7,5, 150 мМ Масі, 10 мМ Маосі», 1095 гліцерину, 0,05 95 бичачого сироваткового альбуміну, 2 мМ бета-меркаптоетанолу), що містить 1,25 мкг/мл ІЮН2 К172К.
Тестовану сполуку разом з ферментом потім інкубували протягом однієї години при кімнатній температурі; до початку реакції ІПН? у вищеописаний буфер додавали 10 мкл субстратної
Зо суміші, що містить 50 мкм МАОРН їі 6,3 мм о-КО. Після інкубації протягом наступної однієї години при кімнатній температурі, реакцію припиняли і МАОРН, що залишився, визначали по конверсії резазурину в резоруфін шляхом додавання 25 мкл стоп-суміші (30 мкг/мл ферменту діафорази і 60 мкм резазурину; у буфері). Після інкубації протягом однієї хвилини, планшет зчитували на планшет-рідері при довжині хвилі збудження 544 нм і довжині хвилі емісії 590 нм.
Для визначення інгібуючої ефективності сполук проти ІОН2 К1400 у форматі тестування, подібного до вищевказаного, здійснювали подібні процедури, за винятком того, що кінцева тестована концентрація складала 0,25 мкг/мл білка ІПН2 К1400, 4 мкм МАОРН і 1,6 мм а-КеО і час попередньої інкубації складав одну годину або шістнадцять годин.
Для визначення інгібуючої ефективності сполук проти ІЮН2 К1400 у форматі скринінгу високої пропускної здатності, здійснювали подібну процедуру, за винятком того, що на стадії попередньої інкубації використовували 0,25 мкг/мл білка ІОН2 К1400 ії реакцію ініціювали за допомогою додавання 4 мкм МАОРН і 8 мкМ а-Ка.
Тест, що базується на клітині О87МО рі МхХ-ІОН2 В1400-пео
Клітини 087МО рі МхХ-ІОНаг В1400-пео культивували на Т125-матрацах у ОМЕМ, що містить 1095 ЕВ5, 1х пеніцилін/стрептоміцину і 500 мкг/мл 418. Їх збирали за допомогою трипсину і висівали в 96-ямкові планшети з прозорим дном при густині 5000 клітин на ямку в 100 мкл на ямку ОМЕМ з 10 95 ЕВ5. У колонки 1 і 12 клітини не поміщали. Клітини інкубували протягом ночі при температурі 372С в атмосфері з 5 956 СО». Наступного дня сполуки доводили до 2-кратної концентрації і додавали по 100 мкл у кожну ямку, що містить клітини. Кінцева концентрація
ДМСО складала 0,2 905, і контрольні ямки, що містять ДМСО, поміщали в ряд б. Планшети потім поміщали в інкубатор на 48 годин. Після закінчення 48 годин, з кожної ямки видаляли 100 мкл середовища і аналізували за допомогою ГС-М5 у відношенні концентрацій 2-НО. Клітинний планшет поміщали назад в інкубатор на наступні 24 години. Через 72 години після додавання сполуки, 10 мл/планшет реагенту Рготеда СеїЇ Тег СіІо відтавали і перемішували. Клітинний планшет видаляли з інкубатора і залишали врівноважуватися до кімнатної температури. Потім у кожну ямку із середовищем додавали 100 мкл реагенту. Клітинний планшет потім поміщали на орбітальний шейкер на 10 хвилин і після цього витримували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Планшети потім зчитували у відношенні люмінесценції при часі інтеграції 500 мілісекунд для визначення ефективності сполуки у відношенні інгібування росту.
Типову сполуку 378 тестували за К1400 ферментативним тестом (час попередньої інкубації 16 годин) і тестом, що базується на К1400-клітині, як описаний вище або подібний до нього, одержуючи ІС50 менше, ніж 50 нм в обох тестах.
Маючи, таким чином, описані окремі аспекти окремих варіантів здійснення, повинно бути зрозумілим, що різні зміни, модифікації й удосконалення без складнощів повинні бути розв'язувані кваліфікованим фахівцем у даній галузі. Мають на увазі, що такі зміни, модифікації й удосконалення є частиною даного розкриття, і мають на увазі, що вони знаходяться в межах сутності й об'єму винаходу. Відповідно, вищенаведений опис і графічний матеріал є тільки прикладом.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Сполука, яка має формулу ІІ: с А ра г М МН, ; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: цикл А" вибирають з фенілу, піримідин-2-ілу, піримідин-5-ілу, ізоксазол-З-ілу, піридин-З-ілу і піридин-2-ілу, де цикл А" є необов'язково зміщеним одним або двома замісниками, які незалежно вибирають з -циклопропіл-ОН, хлору, фтору, -СЕз, -СНЕ», -СЕ2СНз, -5(0)СН», - З(0)2СНз, -СН2ОН, -«СН(ОН)СНз, -СН(ОНО)СЕ:, -ОН, -ОСН», -С(О0)-МН»е, -СНеаМН» і -МН(СН»); і цикл В' вибирають з фенілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піридазин-4-ілу, ізоксазол-4-ілу, тіазол- Б-ілу, піримідин-5-ілу і піразол-4-ілу, де цикл В' є необов'язково зміщенним одним-двома замісниками, які незалежно вибирають із галогену, -СМ; -ОН; Сі-Са-алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, СМ або -ОН; -5(0)2-МН-С1-С4-алкілу; -5(0)2-МН-СН»-СЕз; -50)2-азетидін- 1-ілу; -0-С1-С-алкілу; морфолін-4-ілу, циклопропілу, циклопропіл-Сі-Са-алкілу, циклопропіл-Сч-
    С.-алкокси, циклопропіл-СМ; 5(0)2-МН-СНе-циклопропілу; -С(0)-С1-Са-алкілу та -С(0)-О-СН»; де: а) цикл А і цикл В", обидва, не є необов'язково заміщеним фенілом; р) коли цикл А" являє собою незаміщений піридил, тоді цикл В'не є фенілом, необов'язково Заміщеним однією-трьома групами, незалежно вибраними з метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, СН(ІОНІСН 5, СІ, Вг і СЕз; с) коли цикл А" являє собою 5-членний гетероарил, тоді цикл В'не є фенілом, необов'язково заміщеним однією-двома групами, незалежно вибраними з Е, СІ, 502СНз, С(ФООСН», метилу, етилу, трет-бутилу, метокси, етокси і СЕз; а) сполука не являє собою: (1) Ме-2-піридиніл-6-(З-піридиніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін;
    (2) 6-(6-метокси-З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (3) 6-(2-метокси-З-піридиніл)-М2-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (4) 3-(Ц4-(4-аміно-6-(З-хлорфеніл)аміно!|-1,3,5-триазин-2-іл|-2-піридиніл|аміно)|-1-пропанол.
  2. 2. Сполука за п. 1, де цикл А" вибирають з 2-хлорфенілу, 2-фторфенілу, 2-метоксифенілу, 3- гідроксифенілу, З-амідофенілу, З-метилсульфінілфенілу, З-метилсульфонілфенілу, 3-(1- метанол)фенілу, З-метанамінфенілу, З-метокси-2-фторфенілу, 5-метокси-2-фторфенілу, 3- гідрокси-2-фторфенілу, 5-гідрокси-2-фторфенілу, 5-гідрокси-3-фторфенілу, З-метанолфенілу, З,5-дигідроксифенілу, З-трифторметил-5-хлорфенілу, 3-(1-гідрокси-2,2,2-трифторетил)фенілу, 3-(1-гідроксіетилуфенілу, 3-(1-гідроксициклопропіл)/фенілу, З-гідроксиметил-5-фенолу, піридин- 2-ілу, З-фторпіридин-2-ілу, З,б-дифторпіридин-2-ілу, З-фтор-б-метоксипіридин-2-ілу, З-фтор-6- гідроксипіридин-2-ілу, б-метиламінопіридин-2-ілу, З-фтор-6-трифторметилпіридин-2-ілу, 4-хлор- б-метоксипіридин-2-ілу, 2-метоксипіридин-3-ілу, б-хлорпіридин-2-ілу, б-трифторметилпіридин-2- ілу, б-дифторметилпіридин-2-ілу, 4-«СНгОН)-б-трифторметилпіридин-2-ілу, 4-«СН2гОН)-6- хлорпіридин-2-ілу, 6-(1,1-дифторетил)-4-фторпіридин-2-ілу, 4-трифторметилпіримідин-2-ілу, 4- амінопіримідин-2-ілу, б-трифторметил-4-амінопіримідин-2-ілу, 4-трифторметил-6- амінопіримідин-2-ілу, 4,6-дихлорпіридин-2-ілу, З3,5-дихлорфенілу, 2,6-дифторфенілу і фенілу.
  3. 3. Сполука за п. 1, де цикл В' вибирають з 2-(морфолін-4-іл)піридин-4-ілу, 3,5-дифторфенілу, 3- хлорфенілу, З-ціанометилфенілу, 3-ціаанофенілу, 3-(циклопропілметил)фенілу, 3-фторфенілу, 4- фторфенілу, 3-(1-гідроксіїзопропіл/уфенілу, 3-(М-2,2,2-трифторетиламіносульфоніл)фенілу, 5- хлорпіридин-З-ілу, 5-ціанопіридин-З-ілу, 5-ціанопіридин-4-ілу, 5-фторпіридин-З-ілу, -(5Б- трифторметилпіридин-3-ілу, 2-трифторметилпіридин-4-ілу, 2-дифторметилпіридин-4-ілу, 2- хлорпіридин-4-ілу, б-хлорпіридин-4-ілу, б-ціанопіридин-4-ілу, 2-ціанопіридин-4-ілу, 6- циклопропілпіридин-4-ілу, б-етоксипіридин-4-ілу, 6-фторпіридин-3-ілу, 2-фторпіридин-4-ілу, 5,6- дифторпіридин-3-ілу, 6б-фторпіридин-4-ілу, б-метилпіридин-4-ілу, 2-дифторметилпіридин-4-ілу, б-трифторметилпіридин-4-ілу, 2-(1-метоксициклопропіл)піридин-4-ілу, 2-циклопропілпіридин-4- ілу, 2-(пропан-1-он)піридин-4-ілу, 2-(1-метилциклопропіл)піридин-4-ілу, 2-(1- ціаноциклопропіл)піридин-4-ілу, 2-(1-ціаноізопропіл)піридин-4-ілу, ізоксазол-4-ілу, фенілу, піридин-4-ілу, піколінат-2-илу, піримідин-5-ілу, 1-пропілпіразол-4-ілу, б-метилпіридазин-4-ілу і тіазол-5-ілу.
  4. 4. Сполука за п. 1, де сполука являє собою То Е у. А і ее Е Е ва «ЧИ Мн, або її фармацевтично прийнятну сіль.
  5. 5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
  6. 6. Композиція за п. 5, яка додатково містить другий терапевтичний агент, придатний для З5 лікування ракового захворювання.
  7. 7. Спосіб лікування ракового захворювання, яке характеризується присутністю мутації ІОН2, де мутація ІОН2 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення о-кетоглутарату до Н(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта, який включає стадію введення пацієнту, що потребує цього, композиції за п. 5.
  8. 8. Спосіб за п. 7, де мутація ІОН2 являє собою мутацію ІЮН2 1400 або К172К.
  9. 9. Спосіб за п. 8, де мутація ІОН2 являє собою мутацію ІЮН2 К1400.
  10. 10. Спосіб за п. 7, де ракове захворювання вибирають із гліобластоми (або гліоми), мієлодиспластичного синдрому (МДС), мієлопроліферативної неоплазми (МРМ), гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легень, хондросаркоми, холангіокарциноми або ангіоїмунобластичної неходжкінської лімфоми (МН).
  11. 11. Спосіб за п. 7, який додатково включає введення пацієнту, що потребує цього, другого терапевтичного агента, придатного для лікування ракового захворювання.
  12. 12. Композиція за п. 5, призначена для лікування ракового захворювання, яке характеризується присутністю мутації ІОН, де мутація ІОН2 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення с-кетоглутарату до К(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта.
  13. 13. Композиція за п. 12, де мутація ІОН2 являє собою мутацію ІОН2 К1400 або В172К.
  14. 14. Композиція за п. 13, де мутація ІОН2 являє собою мутацію ІОН2 К1400.
  15. 15. Композиція за п. 12, де ракове захворювання вибирають з гліобластоми (або гліоми), мієлодиспластичного синдрому (МДС), мієлопроліферативної неоплазми (МРМ), гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легень, хондросаркоми, холангіокарциноми або ангіоїмунобластичної неходжкінської лімфоми (МНІ).
  16. 16. Композиція за п. 12, яка додатково містить другий терапевтичний агент, придатний для лікування ракового захворювання.
  17. 17. Спосіб лікування гострого мієлогенного лейкозу, який характеризується присутністю мутації ІОН2, де мутація ІОН2 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАЮОРН-залежне відновлення о-кетоглутарату до Н(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта, який включає стадію введення пацієнту, що потребує цього, сполуки за п. 4.
  18. 18. Спосіб за п. 17, де мутація ІОН2 являє собою мутацію ІЮН2 1400 або К172К.
  19. 19. Спосіб за п. 17, де мутація ІОН2 являє собою мутацію ІЮН2 А1400.
  20. 20. Спосіб за п. 17, який додатково включає введення пацієнту, що потребує цього, другої терапії, придатної для лікування лейкозу, де другу терапію вибирають з агента для хіміотерапії, цілеспрямованої терапії, терапії з використанням антитіл, імунотерапії і гормональної терапії.
  21. 21. Спосіб за п. 20, де агент для хіміотерапії вибирають з антиметаболіту, алкілуючого агента і гіпометилуючого агента. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201601118A 2013-07-11 2014-10-07 Сполуки n,6-біс(арил або гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну як інгібітори мутантів idh2 для лікування ракового захворювання UA119242C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361845352P 2013-07-11 2013-07-11
PCT/US2014/046204 WO2015006592A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119242C2 true UA119242C2 (uk) 2019-05-27

Family

ID=51261261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201601118A UA119242C2 (uk) 2013-07-11 2014-10-07 Сполуки n,6-біс(арил або гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну як інгібітори мутантів idh2 для лікування ракового захворювання

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9724350B2 (uk)
EP (1) EP3019490B1 (uk)
JP (1) JP6471155B2 (uk)
KR (1) KR102302091B1 (uk)
CN (1) CN105492435B (uk)
AU (1) AU2014287122B9 (uk)
BR (1) BR112016000489A8 (uk)
CA (1) CA2917592A1 (uk)
CL (1) CL2016000045A1 (uk)
CR (1) CR20160022A (uk)
EA (1) EA032070B1 (uk)
ES (1) ES2807582T3 (uk)
IL (1) IL243522B (uk)
MX (1) MX2016000336A (uk)
MY (1) MY185687A (uk)
NI (1) NI201600007A (uk)
NZ (1) NZ715738A (uk)
PE (1) PE20160744A1 (uk)
PH (1) PH12016500055B1 (uk)
SA (1) SA516370386B1 (uk)
SG (1) SG11201600058XA (uk)
UA (1) UA119242C2 (uk)
WO (1) WO2015006592A1 (uk)
ZA (1) ZA201600210B (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019490B1 (en) * 2013-07-11 2020-06-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3566706B1 (en) 2013-08-02 2021-07-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2962943A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR102628370B1 (ko) 2015-02-04 2024-01-24 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법
CN108349933A (zh) 2015-08-05 2018-07-31 安吉奥斯医药品有限公司 制备6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二醇和6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的方法
CA3002029A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
JP2018534288A (ja) 2015-10-15 2018-11-22 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 悪性腫瘍の治療のための併用療法
CA3007218A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of malignancies
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN109069410B (zh) 2016-02-26 2022-05-31 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的idh1抑制剂
CN107382840B (zh) * 2016-05-16 2020-09-01 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途
CN107556366A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 上海海和药物研究开发有限公司 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
TWI757312B (zh) 2016-07-21 2022-03-11 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為異檸檬酸脫氫酶抑制劑的化合物及其應用
WO2018026894A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Celgene Corporation Methods of treatment of myelodysplastic syndrome
JP2019529534A (ja) 2016-09-07 2019-10-17 セルジーン コーポレイション 錠剤組成物
JP2020518629A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 骨髄増殖性腫瘍の治療方法
LT3644999T (lt) 2017-06-30 2023-03-10 Celgene Corporation 2-(4-chlorfenil)-n-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoracetamido kompozicijos ir panaudojimo būdai
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
CN111662242B (zh) * 2019-03-08 2023-10-24 中国药科大学 杂环类idh突变体抑制剂、其制备方法及用途
CN111087408B (zh) * 2020-01-03 2021-04-02 浙江大学 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途
CN112250639B (zh) * 2020-11-19 2022-05-24 浙江工业大学 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN112592958B (zh) * 2020-12-07 2022-11-01 山东大学第二医院 利用fad依赖型d-2-羟基戊二酸脱氢酶和刃天青检测d-2-羟基戊二酸的方法
CN112645893A (zh) * 2020-12-28 2021-04-13 营口昌成新材料科技有限公司 一种二卤代均三嗪的合成方法
CN115536637A (zh) * 2022-10-24 2022-12-30 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) * 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
JPS5011392B2 (uk) * 1971-08-07 1975-04-30
CH606334A5 (uk) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
CA2131004A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) * 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
WO2003016289A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Triazine derivatives and their use as sunscreens
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
ES2392426T3 (es) * 2002-07-18 2012-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de quinasas con triazina sustituida
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
EP1708712A1 (en) 2003-12-24 2006-10-11 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
EP1924573A1 (en) 2005-01-25 2008-05-28 AstraZeneca AB B-raf inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
EP2121662A1 (en) 2006-12-04 2009-11-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
CN101583365B (zh) 2006-12-15 2012-09-26 阿布拉西斯生物科学公司 三嗪衍生物及其治疗应用
US8258295B2 (en) 2007-04-30 2012-09-04 Prometic Biosciences Inc. Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives
EP2166849A4 (en) 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
BRPI0818366A2 (pt) 2007-10-10 2015-04-07 Takeda Pharmaceutical Composto, pró-droga, medicamento, método inibidor de faah, métodos de profilaxia ou tratamento para ansiedade, ou depressão, ou de alívio da dor, e de profilaxia ou tratamento para dor inflamatória ou dor neuropática, e, uso do composto.
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) * 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
RU2535217C2 (ru) 2009-02-06 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные аминопиразина и лекарственные средства
CN108524505A (zh) 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CN102573485B (zh) 2009-06-08 2014-11-26 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573487A (zh) 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂
JP2012529527A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ウレイドフェニル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
WO2011005209A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
EP2525790B1 (en) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
ES2704862T3 (es) 2010-07-16 2019-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso
SG10201601507YA (en) 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
MX358940B (es) * 2012-01-06 2018-09-10 Agios Pharmaceuticals Inc Star Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso.
EP2804850B1 (en) 2012-01-19 2018-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
IN2014MN01897A (uk) 2012-03-09 2015-07-10 Carna Biosciences Inc
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019490B1 (en) * 2013-07-11 2020-06-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015006592A1 (en) 2015-01-15
US20170348318A1 (en) 2017-12-07
MY185687A (en) 2021-05-30
EA201690204A1 (ru) 2016-09-30
US10111878B2 (en) 2018-10-30
IL243522A0 (en) 2016-02-29
AU2014287122B9 (en) 2018-11-01
CN105492435B (zh) 2018-06-29
EA032070B1 (ru) 2019-04-30
BR112016000489A8 (pt) 2020-01-07
CR20160022A (es) 2016-05-17
BR112016000489A2 (pt) 2017-07-25
EP3019490A1 (en) 2016-05-18
AU2014287122B2 (en) 2018-10-25
CN105492435A (zh) 2016-04-13
AU2014287122A1 (en) 2016-02-04
NI201600007A (es) 2016-02-11
ZA201600210B (en) 2018-07-25
PH12016500055A1 (en) 2016-03-28
SA516370386B1 (ar) 2018-09-02
EP3019490B1 (en) 2020-06-03
JP2016523977A (ja) 2016-08-12
PE20160744A1 (es) 2016-08-01
CA2917592A1 (en) 2015-01-15
MX2016000336A (es) 2016-08-08
US20160158241A1 (en) 2016-06-09
NZ715738A (en) 2021-06-25
ES2807582T3 (es) 2021-02-23
PH12016500055B1 (en) 2016-03-28
JP6471155B2 (ja) 2019-02-13
KR20160030275A (ko) 2016-03-16
KR102302091B1 (ko) 2021-09-16
IL243522B (en) 2021-06-30
CL2016000045A1 (es) 2016-07-29
SG11201600058XA (en) 2016-02-26
US9724350B2 (en) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119242C2 (uk) Сполуки n,6-біс(арил або гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну як інгібітори мутантів idh2 для лікування ракового захворювання
US11505538B1 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US10017495B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
JP2019163326A (ja) 治療活性化合物およびそれらの使用方法
JP6529492B2 (ja) 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
CN105517996B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
KR20230145402A (ko) 치료적 활성 화합물 및 이의 사용 방법