JP2019163326A - 治療活性化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年7月11日に出願された国際出願PCT/CN2013/079200号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)は、イソクエン酸の2−オキソグルタル酸(すなわちα−ケトグルタル酸)への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、2つの別個のサブクラスに属し、その一方は電子受容体としてNAD(+)を利用し、他方はNADP(+)を利用する。5つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている、すなわちミトコンドリアマトリックスに局在する、3つのNAD(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および一方はミトコンドリア性であり、他方は主として細胞質性である、2つのNADP(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。各NADP(+)依存性アイソザイムはホモ二量体である。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
においてNAD+(NADP+)をNADH(NADPH)に還元する。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
においてNAD+(NADP+)をNADH(NADPH)に還元する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が本明細書に記載され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがCHまたはC−Clであり、かつAがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(iii)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iv)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(v)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Clでも、NHCH2CH2SO2CH2CH2Clでもなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(vi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(vii)XがCHであり、かつAが置換されていない2−ピリジニルである場合、R4およびR5により形成される環は、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルではなく;
(viii)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく;
(ix)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはピリジニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく、ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルであり;
(x)XがNであり、Aが置換されていてもよいフェニルであり、かつR4およびR5が置換されていてもよいフェニルを形成する場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2(4−フルオロフェニル)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2フェニル)、NHCH2C(O)NHC(O)NHRでも、NHCH2C(O)NHC(S)NHRでもなく、ここでRは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり;
(xi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、R4およびR5は、置換されていてもよいフェニルを形成せず;
(xii)Aが置換されている1−ピラゾリルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(CH3)3であることはなく、かつ(B)AはN=N−Rで置換されておらず、ここでRは環であり;
(xiii)環Aは、置換されていてもよいトリアゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルではなく;
(xix)R1およびR2が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよく、かつR4およびR5が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよい場合、Aは二置換の1−ピラゾリルでも、置換されていないフェニルでもなく;かつ
(xx)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド;
(2)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド;
(3)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド;
(4)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(5)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル;
(6)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
(7)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(8)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(9)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(10)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(11)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(12)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン];
(13)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール;
(14)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン;
(15)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール;
(16)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール;
(17)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(18)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(19)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール;
(20)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール;
(21)N−[6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−(2−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−βアラニン;
(22)N4−シクロペンチル−2−フェニル−N6−(フェニルメチル)−4,6−ピリミジンジアミン;
(23)2−[[6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−2−フェニル−4−ピリミジニル]アミノ]−エタノール;
(24)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(25)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド;
(26)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
(27)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール;
(28)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール;
(29)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル;
(30)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(31)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド;
(32)N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−[[4−(ジメチルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
(33)N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジニル)−N6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,6−ピリミジンジアミン;
(34)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(35)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(36)N2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(4−クロロフェニル)−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(37)N2,N4−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
(38)N,N''−(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[N'−(2−クロロエチル)−尿素;
(39)N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−メチル−3−[[4−フェニル−6−(プロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]フェニル]−尿素;
(40)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン;
(41)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(5−チアゾリル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−L−バリン;
(42)s−トリアジン,2−フェニル−4,6−ビス[[6−[[4−フェニル−6−[[6−[[4−フェニル−6−(トリクロロメチル)−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−;
(43)α,α'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[イミノ(1,1,2,2−テトラフルオロ−3−オキソ−3,1−プロパンジイル)]]ビス[ω−[テトラフルオロ(トリフルオロメチル)エトキシ]−ポリ[オキシ[トリフルオロ(トリフルオロメチル)−1,2−エタンジイル]];
(44)α−[[4−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−,(αR)−シクロヘキサンプロパンアミド;
(45)6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N2,N4−ビス(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;および
(46)N2,N4−ビス(1−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
[本発明1001]
式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがCHまたはC−Clであり、かつAがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(iii)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iv)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(v)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Clでも、NHCH2CH2SO2CH2CH2Clでもなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(vi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(vii)XがCHであり、かつAが置換されていない2−ピリジニルである場合、R4およびR5により形成される環は、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルではなく、
(viii)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく、
(ix)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはピリジニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく,ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
(x)XがNであり、Aが置換されていてもよいフェニルであり、かつR4およびR5が置換されていてもよいフェニルを形成する場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2(4−フルオロフェニル)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2フェニル)でも、NHCH2C(O)NHC(O)NHRでも、NHCH2C(O)NHC(S)NHRでもなく、ここでRは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
(xi)XがNであり、Aが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、R4およびR5は、置換されていてもよいフェニルを形成せず、
(xii)Aが置換されている1−ピラゾリルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(CH3)3であることはなく、かつ(B)AはN=N−Rで置換されておらず、ここでRは環であり、
(xiii)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(2)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(3)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(4)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(6)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(7)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(9)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(10)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(12)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(13)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(14)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(15)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(16)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(17)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(19)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(20)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(21)N−[6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−(2−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−βアラニン、
(22)N4−シクロペンチル−2−フェニル−N6−(フェニルメチル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(23)2−[[6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−2−フェニル−4−ピリミジニル]アミノ]−エタノール、
(24)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(25)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(26)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(27)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(28)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(29)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(30)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド、
(32)N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−[[4−(ジメチルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(33)N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジニル)−N6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(34)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(35)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(36)N2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(4−クロロフェニル)−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(37)N2,N4−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(38)N,N''−(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[N'−(2−クロロエチル)−尿素、
(39)N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−メチル−3−[[4−フェニル−6−(プロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]フェニル]−尿素、
(40)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(41)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(5−チアゾリル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−L−バリン、
(42)s−トリアジン,2−フェニル−4,6−ビス[[6−[[4−フェニル−6−[[6−[[4−フェニル−6−(トリクロロメチル)−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−、
(43)α,α'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[イミノ(1,1,2,2−テトラフルオロ−3−オキソ−3,1−プロパンジイル)]]ビス[ω−[テトラフルオロ(トリフルオロメチル)エトキシ]−ポリ[オキシ[トリフルオロ(トリフルオロメチル)−1,2−エタンジイル]]、および
(44)α−[[4−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−,(αR)−シクロヘキサンプロパンアミド。
[本発明1002]
式Iaを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)Aが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2でも、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]でもなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)Aが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Clでも、NHCH2CH2SO2CH2CH2Clでもなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(iii)Aが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(iv)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく、
(v)Aが置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはピリジニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく,ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
(vi)Aが置換されていてもよいフェニルであり、かつR4およびR5が置換されていてもよいフェニルを形成する場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2(4−フルオロフェニル)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2フェニル)でも、NHCH2C(O)NHC(O)NHRでも、NHCH2C(O)NHC(S)NHRでもなく、ここでRは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
(vii)Aが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、R4およびR5は、置換されていてもよいフェニルを形成せず、
(viii)Aが置換されている1−ピラゾリルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(CH3)3であることはなく、かつ(B)AはN=N−Rで置換されておらず、ここでRは環であり、
(ix)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(2)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(3)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(4)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(6)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(7)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(9)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(10)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(12)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(13)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(14)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(15)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(16)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(17)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(19)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(20)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(21)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(22)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(23)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(24)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(25)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(26)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(27)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(28)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド、
(29)N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−[[4−(ジメチルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(30)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(32)N2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(4−クロロフェニル)−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(33)N2,N4−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(34)N,N''−(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[N'−(2−クロロエチル)−尿素、
(35)N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−メチル−3−[[4−フェニル−6−(プロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]フェニル]−尿素、
(36)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(37)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(5−チアゾリル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−L−バリン、
(38)s−トリアジン,2−フェニル−4,6−ビス[[6−[[4−フェニル−6−[[6−[[4−フェニル−6−(トリクロロメチル)−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−、
(39)α,α'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[イミノ(1,1,2,2−テトラフルオロ−3−オキソ−3,1−プロパンジイル)]]ビス[ω−[テトラフルオロ(トリフルオロメチル)エトキシ]−ポリ[オキシ[トリフルオロ(トリフルオロメチル)−1,2−エタンジイル]]、および
(40)α−[[4−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−,(αR)−シクロヘキサンプロパンアミド。
[本発明1003]
R1、R3、R4、およびR6がそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;かつ
R2およびR5がそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;かつ
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルを形成してもよく;
ここで、Aが置換されていてもよいフェニル、2−ピロリル、または1−イミダゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)は、N(R8)C(R1)(R2)(R3)と同じではなく、かつ化合物は、2−(1,2−ジブロモエチル)−4−フェニル−6−(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6−トリデカフルオロヘキシル−1,3,5−トリアジンではない、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
環Aが、置換されている5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、これが、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アゼチジニル、フェニル、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルから独立して選択される最大2つの置換基で置換されている、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
式Bを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
Xaは、NまたはC−R9aであるが、1つのXaがNである場合、他の2つのXaは両方ともC−R9aであり;
R9は、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルであり;
各R9aは独立して、水素、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルから選択され;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい5〜6員単環式アリール、もしくは置換されていてもよい5〜6員単環式ヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、化合物は、以下の群から選択されない:
(1)4,6−ピリミジンジアミン,2−(6−メチル−2−ピリジニル)−N4,N6−ジプロピル−;
(2)4,6−ピリミジンジアミン,N4−エチル−2−(6−メチル−2−ピリジニル)−N6−プロピル−;
(3)4,6−ピリミジンジアミン,N4,N4−ジエチル−2−(6−メチル−2−ピリジニル)−N6−プロピル−;
(4)[2,4'−ビピリミジン]−2',4,6−トリアミン,N6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N2',N2',N4,N4−テトラメチル−;または
(5)[2,4'−ビピリミジン]−2',4,6−トリアミン,N6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N2',N2',N4,N4−テトラメチル−,ホスフェート。
[本発明1006]
R4およびR5が互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
式Cを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
各Xbは独立して、N−R9b、O、S、C−H、またはC−R9cであるが、少なくとも1つのXbはC−R9cであり;一方のXbがC−HまたはC−R9cであり他方がC−R9cである場合、XcはNであり、一方のXbがN−R9b、O、またはSである場合、XcはCであり;
R9bは、水素または−C1〜C4アルキルであり;
R9cは、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい5〜6員単環式アリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;かつ
(ii)XおよびXcが両方ともNである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3でも、N(CH2CH3)2でもない。
[本発明1008]
R9cが、ハロ、−OH、CN、−NH2、−OC1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、および−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)であり;
R1およびR4がそれぞれ水素であり;
R3およびR6がそれぞれ独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、かつ
R2およびR5がそれぞれ、−(C1〜C6アルキル)であり;ここで、
R2およびR5に存在するアルキル部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;かつR2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R1およびR4がそれぞれ独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択され、かつR2およびR5がそれぞれ、−(C1〜C6アルキル)である、本発明1007の化合物。
[本発明1010]
R3およびR6が両方とも水素であり、R1およびR4がそれぞれ独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択され、かつR2およびR5がそれぞれ、−(C1〜C6アルキル)である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1011]
式IIIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
環Bは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1およびR3はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、Aが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、Gは置換されていてもよいフェニルではない。
[本発明1012]
Gが、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、−CN、=O、−OH、アリール、ヘテロアリール −SO2C1〜C4アルキル、−CO2C1〜C4アルキル、−C(O)アリール、および−C(O)C1〜C4アルキルから選択される1つまたは2つの置換基で置換されている、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
本発明1001の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[本発明1014]
癌の処置に有用な第2の治療剤をさらに含む、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
患者においてα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすIDH1突然変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明1013の組成物を投与するステップを含む方法。
[本発明1016]
前記IDH1突然変異が、IDH1のR132HまたはR132C突然変異である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記癌が、患者の神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、本発明1016の方法。
以下の説明で示されるかまたは図面に図示される構築物の詳細および成分の配置は限定することを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法も含まれることは明らかである。また、本明細書に使用する語法および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとみなされるべきでない。本明細書における「含む(including)」、「含む(comprising)」、または「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」、およびその変形体は、その後に列挙されるアイテムおよびその均等物、ならびに追加のアイテムを包含することを意図する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
任意のアルキル置換基は、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1個または複数でさらに置換されていてもよく;
各Rbは独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか;または
2個のRbが、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を場合によっては含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し;かつ
各Rb'は独立して、−C3−C7カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環置換基上の1つまたは複数の置換可能部位は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1個または複数でさらに置換されていてもよい。
式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがCHまたはC−Clであり、かつAがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(iii)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iv)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(v)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Clでも、NHCH2CH2SO2CH2CH2Clでもなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(vi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(vii)XがCHであり、かつAが置換されていない2−ピリジニルである場合、R4およびR5により形成される環は、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルではなく、
(viii)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく、
(ix)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはピリジニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく、ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
(x)XがNであり、Aが置換されていてもよいフェニルであり、かつR4およびR5が置換されていてもよいフェニルを形成する場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2(4−フルオロフェニル)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2フェニル)でも、NHCH2C(O)NHC(O)NHRでも、NHCH2C(O)NHC(S)NHRでもなく、ここでRは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
(xi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、R4およびR5は、置換されていてもよいフェニルを形成せず、
(xii)Aが置換されている1−ピラゾリルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(CH3)3であることはなく、かつ(B)AはN=N−Rで置換されておらず、ここでRは環であり、
(xiii)環Aは、置換されていてもよいトリアゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルではなく、
(xix)R1およびR2が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよく、かつR4およびR5が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよい場合、Aは二置換の1−ピラゾリルでも、置換されていないフェニルでもなく;かつ
(xx)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(2)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(3)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(4)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(6)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(7)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(9)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(10)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(12)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(13)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(14)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(15)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(16)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(17)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(19)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(20)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(21)N−[6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−(2−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−βアラニン、
(22)N4−シクロペンチル−2−フェニル−N6−(フェニルメチル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(23)2−[[6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−2−フェニル−4−ピリミジニル]アミノ]−エタノール、
(24)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(25)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(26)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(27)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(28)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(29)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(30)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド、
(32)N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−[[4−(ジメチルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(33)N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジニル)−N6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(34)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(35)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(36)N2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(4−クロロフェニル)−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(37)N2,N4−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(38)N,N''−(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[N'−(2−クロロエチル)−尿素、
(39)N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−メチル−3−[[4−フェニル−6−(プロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]フェニル]−尿素、
(40)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(41)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(5−チアゾリル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−L−バリン、
(42)s−トリアジン,2−フェニル−4,6−ビス[[6−[[4−フェニル−6−[[6−[[4−フェニル−6−(トリクロロメチル)−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−、
(43)α,α'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[イミノ(1,1,2,2−テトラフルオロ−3−オキソ−3,1−プロパンジイル)]]ビス[ω−[テトラフルオロ(トリフルオロメチル)エトキシ]−ポリ[オキシ[トリフルオロ(トリフルオロメチル)−1,2−エタンジイル]]、
(44)α−[[4−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−,(αR)−シクロヘキサンプロパンアミド、
(45)6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N2,N4−ビス(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
(46)N2,N4−ビス(1−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の任意のアルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、
(i)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがCHまたはC−Clであり、かつAがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(iii)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iv)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(v)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]ではなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(vi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(vii)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(2)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(3)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(4)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(6)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−t−ブチル−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(7)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(2−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(9)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(10)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(12)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(13)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(14)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(15)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(16)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−メチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(17)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−クロロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(19)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(20)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(21)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(22)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(23)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(24)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(25)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(26)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(27)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(28)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(29)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(30)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(32)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(33)N−[6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−(2−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−βアラニン、
(34)N4−シクロペンチル−2−フェニル−N6−(フェニルメチル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(35)2−[[6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−2−フェニル−4−ピリミジニル]アミノ]−エタノール、
(36)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(37)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(38)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(39)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(40)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(41)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(42)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
(43)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Xは、NまたはCHであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の任意のアルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、
(i)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがCHまたはC−Clであり、かつAがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(iii)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iv)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(v)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]ではなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(vi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(vii)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(2)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(3)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(4)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(6)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−t−ブチル−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(7)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(2−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(9)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(10)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(12)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(13)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(14)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(15)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(16)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−メチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(17)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−クロロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(19)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(20)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(21)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(22)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(23)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(24)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(25)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(26)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(27)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(28)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(29)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(30)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(32)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(33)N−[6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−(2−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−βアラニン、
(34)N4−シクロペンチル−2−フェニル−N6−(フェニルメチル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(35)2−[[6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−2−フェニル−4−ピリミジニル]アミノ]−エタノール、
(36)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(37)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(38)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(39)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(40)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(41)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(42)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
(43)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Xは、NまたはCHであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがCHまたはC−Clであり、かつAがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(iii)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iv)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(v)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Clでも、NHCH2CH2SO2CH2CH2Clでもなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(vi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(vii)XがCHであり、かつAが置換されていない2−ピリジニルである場合、R4およびR5により形成される環は、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルではなく、
(viii)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく、
(ix)XがNであり、かつAが置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはピリジニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく,ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
(x)XがNであり、Aが置換されていてもよいフェニルであり、かつR4およびR5が置換されていてもよいフェニルを形成する場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2(4−フルオロフェニル)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2フェニル)でも、NHCH2C(O)NHC(O)NHRでも、NHCH2C(O)NHC(S)NHRでもなく、ここでRは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
(xi)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、R4およびR5は、置換されていてもよいフェニルを形成せず、
(xii)Aが置換されている1−ピラゾリルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(CH3)3であることはなく、かつ(B)AはN=N−Rで置換されておらず、ここでRは環であり、
(xiii)環Aは、置換されていてもよいトリアゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルではなく、
(xix)R1およびR2が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよく、かつR4およびR5が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよい場合、Aは二置換の1−ピラゾリルでも、置換されていないフェニルでもなく;かつ
(xx)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(2)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(3)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(4)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(6)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(7)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(9)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(10)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(12)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(13)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(14)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(15)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(16)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(17)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(19)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(20)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(21)N−[6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−(2−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−βアラニン、
(22)N4−シクロペンチル−2−フェニル−N6−(フェニルメチル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(23)2−[[6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−2−フェニル−4−ピリミジニル]アミノ]−エタノール、
(24)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(25)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(26)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(27)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(28)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(29)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(30)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド、
(32)N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−[[4−(ジメチルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(33)N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジニル)−N6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,6−ピリミジンジアミン、
(34)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(35)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(36)N2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(4−クロロフェニル)−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(37)N2,N4−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(38)N,N''−(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[N'−(2−クロロエチル)−尿素、
(39)N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−メチル−3−[[4−フェニル−6−(プロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]フェニル]−尿素、
(40)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(41)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(5−チアゾリル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−L−バリン、
(42)s−トリアジン,2−フェニル−4,6−ビス[[6−[[4−フェニル−6−[[6−[[4−フェニル−6−(トリクロロメチル)−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−、
(43)α,α'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[イミノ(1,1,2,2−テトラフルオロ−3−オキソ−3,1−プロパンジイル)]]ビス[ω−[テトラフルオロ(トリフルオロメチル)エトキシ]−ポリ[オキシ[トリフルオロ(トリフルオロメチル)−1,2−エタンジイル]]、
(44)α−[[4−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−,(αR)−シクロヘキサンプロパンアミド、
(45)6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N2,N4−ビス(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
(46)N2,N4−ビス(1−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の任意のアルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、
(i)Aが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]ではなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、またはNHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)XがNであり、かつAが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]ではなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(iii)XがNであり、かつAが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;かつ
(iv)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(2)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(3)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(4)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(6)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(4−t−ブチル−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(7)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロペンチル−6−(2−チエニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(9)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(10)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(12)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(13)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(14)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(15)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(16)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−メチルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(17)N2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]−N4−シクロプロピル−6−(4−クロロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(19)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(20)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(21)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(22)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(23)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(24)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(25)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(26)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(27)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(28)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(29)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(30)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(32)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(33)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(34)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(35)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(36)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(37)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(38)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(39)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
(40)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)Aが置換されていてもよいフェニルである場合、(a)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2でも、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]でもなく、かつ(b)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;
(ii)Aが置換されていてもよいピリジルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]、N(CH3)2、NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl、NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Clでも、NHCH2CH2SO2CH2CH2Clでもなく、(B)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、かつ(C)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;
(iii)Aが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、N(CH2CH3)2、NHCH2CH2−i−プロピル、NHCH2CH(CH3)2、およびNHC(O)CH3であることはなく;
(iv)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく、
(v)Aが置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはピリジニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく,ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
(vi)Aが置換されていてもよいフェニルであり、かつR4およびR5が置換されていてもよいフェニルを形成する場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2(4−フルオロフェニル)、NHCH2CO2H、NHCH2C(O)Cl、NHCH(CO2H)(CH2SCH2フェニル)でも、NHCH2C(O)NHC(O)NHRでも、NHCH2C(O)NHC(S)NHRでもなく、ここでRは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
(vii)Aが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、R4およびR5は、置換されていてもよいフェニルを形成せず、
(viii)Aが置換されている1−ピラゾリルである場合、(A)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(CH3)3であることはなく、かつ(B)AはN=N−Rで置換されておらず、ここでRは環であり、
(ix)環Aは、置換されていてもよいトリアゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルではなく、
(x)R1およびR2が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよく、かつR4およびR5が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよい場合、Aは二置換の1−ピラゾリルでも、置換されていないフェニルでもなく;
(xi)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)N−(2−アミノフェニル)−4−[[[4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]−ベンズアミド、
(2)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(3)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−アセトアミド、
(4)N2−シクロプロピル−N4−エチル−6−[3−[(フェニルメチル)チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(5)2−[[1−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−酢酸メチルエステル、
(6)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(7)N2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N4−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(8)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(4−メトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(9)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(10)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−[5−(メチルチオ)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(11)N2,N4−ジシクロヘキシル−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(12)1,1'−[(6−フェニル−s−トリアジン−2,4−ジイル)ジイミノ]ビス[ドデカヒドロ−アントラキノン]、
(13)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノメチレン)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(14)N−[4−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(15)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(3−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(16)4−[2−[[4−[(5−アミノペンチル)アミノ]−6−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]エチル]−フェノール、
(17)6−(4−アミノピリジン−3−イル)−N2−ベンジル−N4−(tert−ブチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(18)N2,N4−ビス(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(19)4,4'−[[6−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(20)4,4'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス(イミノ−3,1−プロパンジイル)]ビス[2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−フェノール、
(21)N2−イソプロピル−6−フェニル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(22)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
(23)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(24)[[4−[[[[[4−アミノ−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(25)[[4−[[[[[4−[ビス(ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メトキシ]メチル](ヒドロキシメチル)アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]イミノ]ビス−メタノール、
(26)5−[4,6−ビス(ジエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−酢酸エチルエステル、
(27)N2,N2,N4,N4−テトラエチル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(28)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド、
(29)N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−[[4−(ジメチルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(30)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(31)6−(4−クロロフェニル)−N2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(32)N2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(4−クロロフェニル)−N4−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(33)N2,N4−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(34)N,N''−(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[N'−(2−クロロエチル)−尿素、
(35)N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−メチル−3−[[4−フェニル−6−(プロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]フェニル]−尿素、
(36)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(4−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−グリシン、
(37)N−[4−[[5−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−メチルフェニル]アミノ]−6−(5−チアゾリル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−L−バリン、
(38)s−トリアジン,2−フェニル−4,6−ビス[[6−[[4−フェニル−6−[[6−[[4−フェニル−6−(トリクロロメチル)−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−s−トリアジン−2−イル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−、
(39)α,α'−[(6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル)ビス[イミノ(1,1,2,2−テトラフルオロ−3−オキソ−3,1−プロパンジイル)]]ビス[ω−[テトラフルオロ(トリフルオロメチル)エトキシ]−ポリ[オキシ[トリフルオロ(トリフルオロメチル)−1,2−エタンジイル]]、
(40)α−[[4−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−,(αR)−シクロヘキサンプロパンアミド、
(41)N,N'−[6−[4−(アセチルアミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル]ビス−アセトアミド、
(42)6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N2,N4−ビス(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
(43)N2,N4−ビス(1−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
である。
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択され;各Xaは独立して、NまたはC−R9aであるが、1つのXaがNである場合、他の2つのXaは両方ともC−R9aであり;かつR9aは、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、環Aは、
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、環Aは、
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、環Aは、
であり、式中、各R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R9はクロロまたはフルオロである。一部の実施形態では、R9は−CHF2またはCF3である。一部の実施形態では、R9はCF3またはクロロである。一部の実施形態では、R9はCF3である。
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、環Aは、ハロまたは−C1〜C4ハロアルキルで置換されていてもよいピラゾリルである。一部の実施形態では、環Aは、ハロ、例えばクロロまたはフルオロで置換されていてもよいピラゾリルである。一部の実施形態では、環Aは、−C1〜C4ハロアルキル、例えば−CHF2およびCF3で置換されている1H−ピラゾール−1−イルである。一部の実施形態では、環Aは、
であり、式中、R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、R9はクロロまたはフルオロである。一部の実施形態では、R9は−CHF2またはCF3である。一部の実施形態では、R9はCF3またはクロロである。一部の実施形態では、R9はCF3である。
を形成する。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2ならびに互いに結合したR4およびR5は、
または
を形成する。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2ならびに互いに結合したR4およびR5は、
を形成する。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2ならびに互いに結合したR4およびR5は、
を形成する。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2ならびに互いに結合したR4およびR5は、
を形成し、これは、シアノまたはハロ、例えばフルオロ、クロロ、もしくはブロモで置換されていてもよい。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2ならびに互いに結合したR4およびR5は、
を形成する。一部の実施形態では、R1およびR2は互いに結合して、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモで置換されていてもよい、1つ以上の6員単環式アリール、例えばフェニルでそれぞれ置換されているシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;かつR4およびR5は互いに結合して、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモで置換されていてもよい、1つ以上の6員単環式アリール、例えばフェニルでそれぞれ置換されているシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2ならびに互いに結合したR4およびR5は、
を形成し、式中、環Cは、シアノまたはハロ、例えばフルオロ、クロロ、もしくはブロモで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2または互いに結合したR4およびR5は、
を形成し、式中、環Cは、シアノまたはハロ、例えばフルオロ、クロロ、もしくはブロモで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。一部の実施形態では、互いに結合したR1およびR2または互いに結合したR4およびR5は、
を形成し、式中、環Cは、シアノまたはハロ、例えばフルオロ、クロロ、もしくはブロモで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
Xaは、NまたはC−R9aであるが、1つのXaがNである場合、他の2つのXaは両方ともC−R9aであり;
R9は、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルであり;
各R9aは独立して、水素、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルから選択され;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい5〜6員単環式アリール、もしくは置換されていてもよい5〜6員単環式ヘテロアリールを形成してもよく;
化合物は、以下の群から選択されない:
(1)4,6−ピリミジンジアミン,2−(6−メチル−2−ピリジニル)−N4,N6−ジプロピル−;
(2)4,6−ピリミジンジアミン,N4−エチル−2−(6−メチル−2−ピリジニル)−N6−プロピル−;
(3)4,6−ピリミジンジアミン,N4,N4−ジエチル−2−(6−メチル−2−ピリジニル)−N6−プロピル−;
(4)[2,4'−ビピリミジン]−2',4,6−トリアミン,N6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N2',N2',N4,N4−テトラメチル−;または
(5)[2,4'−ビピリミジン]−2',4,6−トリアミン,N6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N2',N2',N4,N4−テトラメチル−,ホスフェート。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、
(i)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHC(O)−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)]でもN(CH3)2でもなく、
(ii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH=CH2、NHC(O)C(CH3)=CH2、NHCH2CH2OH、NH−シクロヘキシル、NHCH2−フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)(CH2)5NH2、NHC(O)OCH3、NHC(O)CH3、およびNHC(O)NH−置換されていてもよいフェニルであることはなく、
(iii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)がNHC(CH3)3である場合、N(R8)C(R1)(R2)(R3)は、NHCH2−フェニルでもNH−CH2CH3でもなく;かつ
ここで化合物は、以下のものではない:
(1)2−クロロ−N−[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(メチルスルホニル)−ベンズアミド、
(2)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
(3)2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、または
(4)N−[[4−[[[4−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R3およびR6は両方とも水素であり;
R1およびR4はそれぞれ独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択され;かつ
R2およびR5はそれぞれ、−(C1〜C6アルキル)であるか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよい単環式カルボシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよい単環式カルボシクリルを形成してもよく;
ここで、
(i)環Aは、置換されていてもよいトリアゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルではなく、
(ii)R1およびR2が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよく、かつR4およびR5が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよい場合、Aは二置換の1−ピラゾリルでも、置換されていないフェニルでもなく;かつ
(iii)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N2,N4−ビス(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、または
(2)N2,N4−ビス(1−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
Xは、N、CH、またはC−ハロであり;
各Xbは独立して、N−R9b、O、S、C−H、またはC−R9cであるが、少なくとも1つのXbはC−R9cであり;一方のXbがC−HまたはC−R9であり他方がC−R9cである場合、XcはNであり、一方のXbがN−R9b、O、またはSである場合、XcはCであり;
R9bは、水素または−C1〜C4アルキルであり;
R9cは、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい5〜6員単環式アリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)XがCHであり、かつAが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;かつ
(ii)XおよびXcが両方ともNである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3でも、N(CH2CH3)2でもない。
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
R9は、ハロまたは−C1〜C4ハロアルキルであり;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は、互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、化合物は、以下のものではない:
(1)N2,N2,N4−トリメチル−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、または
(2)N4−エチル−N2,N2−ジメチル−6−[3−(トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
R9は、水素、ハロ、および−C1〜C4ハロアルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)(R6)、−(C1〜C4アルキレン)−S(O)1〜2−N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキル)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C1〜C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、
(i)AがF、Cl、またはSO2CH3で置換されていてもよいフェニルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)CH2C(O)NH−i−プロピル、NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OSO3H、NHCH2CH2CH2OCH2CH2O−フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH(OH)CH3、N(CH2CH3)2、NH−i−プロピル、NHCH2CH2NHC(O)OCH3、NHCH2CH2NHC(O)CH3、NHCH2CH2NH2でも、NHCH2−フェニルでもなく;
(ii)Aが置換されていてもよいピリジルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2−フェニル、NHCH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、N(CH3)CH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OH、NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、NHCH2CH2C(O)O−t−ブチル、NHCH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2−フェニル、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2N(CH3)2でも、NHCH2CH2CH3でもなく;
(iii)Aが置換されていてもよいl−イミダゾリル、置換されていてもよい1−ピロリル、または置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NH(CH2)7CH3、NHCH2−(o−クロロ−フェニル)でも、NHCH2CH2OHでもなく;
(iv)Aが置換されていない2−ピリジニルである場合、R4およびR5により形成される環は、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルではなく;かつ
(v)Aが置換されていてもよい1−ピラゾリルである場合、N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、N(CH3)2、NHCH3、NHAc、NHイソプロピル、NHCH2CH3、NHCH2CH2SO3Hでも、N(CH2CH3)2でもなく、
(vi)環Aは、置換されていてもよいトリアゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルではなく、
(vii)R1およびR2が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよく、かつR4およびR5が互いに結合して、置換されていないシクロヘキシルを形成してもよい場合、Aは二置換の1−ピラゾリルでも、置換されていないフェニルでもなく;かつ
(viii)化合物は、以下の群から選択されない:
(1)6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N2,N4−ビス(1−メチルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、または
(2)N2,N4−ビス(1−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
R1、R3、R4、およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
各R9は独立して、ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OH、−OCF3、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(C1〜C4アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、アリール、およびOHで置換されていてもよいシクロプロピルから選択され;
nは1〜3であり、
R2およびR5はそれぞれ独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2およびR5に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2およびR5に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R4およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルを形成してもよいか;または
R4およびR5は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルを形成してもよく;
ここで、
(i)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2でも、4−[[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル]アミノ]でもなく、
(ii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)およびN(R8)C(R1)(R2)(R3)が両方とも、NHEt、NH(n−プロピル)、NH(n−ブチル)、NH(n−ドセシル)、NH−[(4−メトキシフェニル)メチル]、NHCH2CH2CHO、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(OH)CH3、NHCH2CH2OC(O)フェニル、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2N(CH3)フェニル、NHCH2C(O)OCH3、NHCH2C(O)OCH2CH3、NHCH2フェニル、NHCH(CH3)CH2CH3であることも、NHCH2CH2OC(O)CH3であることもなく;かつ
(iii)N(R7)C(R4)(R5)(R6)もN(R8)C(R1)(R2)(R3)も、NHシクロヘキシルC(O)NHCH2Rではなく、ここで、Rは、OCF3、OCH3、クロロ、またはCF3の1つ以上で置換されているフェニルまたはピリジニルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されていてもよい5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
環Bは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R1およびR3はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、Aが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、Gは置換されていてもよいフェニルではない。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されている5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
Xdは、CまたはNであり;
各Rbは独立して、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、−OH、−C(O)CH3から選択され、ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、またはフェニル部分も、フルオロ、クロロ、−OH、−NH2、または−CNで置換されていてもよく;
pは1〜2であり;
R1およびR3はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
ここで、Aが置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールである場合、XdはCではない。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されている5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
各Rbは独立して、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、−OH、−C(O)CH3から選択され、ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、またはフェニル部分も、フルオロ、クロロ、−OH、−NH2、または−CNで置換されていてもよく;
pは1〜2であり;かつ
Gは、置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
ここで、Aは、置換されていてもよいピリジニルで置換されているオキサジアゾールではない。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されている5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
R1およびR3はそれぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、およびCNから選択され、ここで、R1、R3、R4、およびR6の各前記アルキル部分はそれぞれ独立して、−OH、−NH2、−CN、−O−C1〜C4アルキル、−NH(C1〜C4アルキル)、または−N(C1〜C4アルキル)2で置換されていてもよく;
R2は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−C(O)−NH2、−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−(C2〜C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−Q、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキレン)−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−Qから選択され、ここで、
R2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、またはハロで置換されていてもよく;
R2に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hに置き換えられていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;かつ
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく;ここで、
R1およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してC(=O)を形成してもよいか;または
R1およびR2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;
各Rbは独立して、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、−OH、−C(O)CH3から選択され、ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、またはフェニル部分も、フルオロ、クロロ、−OH、−NH2、または−CNで置換されていてもよく;かつ
pは1〜2である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、式中、
環Aは、置換されている5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
各Rbは独立して、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、−OH、−C(O)CH3から選択され、ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、またはフェニル部分も、フルオロ、クロロ、−OH、−NH2、または−CNで置換されていてもよく;
pは1〜2であり;かつ
Gは、置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
を
と反応させることを含む方法も本明細書に含まれる。一部の実施形態では、前述の方法は、
を
と反応させて、
を得るステップ(1)と、
を
と反応させるステップ(2)とを含む。他の実施形態では、前述の方法は、
を
と反応させて、
を得るステップ(1)と、
を
と反応させて、
を得るステップ(2)と、
を
と反応させるステップ(3)とを含む。
を
と反応させることを含む方法も含まれる。一部の実施形態では、前述の方法は、
を
と反応させて、
を得るステップ(1)と、
を
と反応させるステップ(2)とを含む。
を
と反応させることを含む方法も含まれる。他の実施形態では、前述の方法は、塩基性条件下で、
を
により変換させて、
を得るステップ(1)と、
をPCl5、POCl3と反応させて、
を得るステップ(2)と、
を
と反応させて、
を得るステップ(3)と、
を
と反応させるステップ(4)とを含む。他の実施形態では、前述の方法は、塩基性条件下で、
を
により変換させて、
を得るステップ(1)と、
をPCl5、POCl3と反応させて、
を得るステップ(2)と、
を
と反応させて、
を得るステップ(3)と、
を
と反応させるステップ(4)とを含む。他の実施形態では、前述の方法は、塩基性条件下で、
を
により変換させて、
を得るステップ(1)と、
をPCl5、POCl3と反応させて、
を得るステップ(2)と、
を
と反応させて、
を得るステップ(3)と、
を
と反応させるステップ(4)とを含む。他の実施形態では、この方法は、塩基性条件下で、
を
と反応させて、
を得るステップを含み、式中、環Gはカルボシクリル環またはヘテロシクリル環である。他の実施形態では、この方法は、1)
を
と反応させて、
を得るステップと、2)
を
と反応させて、
を得るステップとを含み、式中、環Bはアリール環またはヘテロアリール環である。他の実施形態では、この方法は、塩基性条件下で、
を
と反応させて、
を得るステップを含み、式中、環Bはアリール環またはヘテロアリール環であり、環Gはカルボシクリル環またはヘテロシクリル環である。他の実施形態では、この方法は、
を
環Aと反応させて、
を形成させるステップを含む。
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントとともに、薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。別の実施形態では、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するために有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
突然変異IDH1を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、式I、Ia、Ib、B、C、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIIIdの化合物(その互変異性体および/またはアイソトポログを含む)、または本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、処置される癌は、対象においてα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNADPH依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすIDH1の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異IDH1は、R132X突然変異を有する。この実施形態の一態様では、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様では、R132X突然変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様では、R132X突然変異は、R132Hである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第2の治療、例えば追加の癌治療剤または追加の癌処置を同時に施す追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法剤、標的療法剤、抗体療法剤、免疫療法剤、およびホルモン療法剤が挙げられる。追加の癌処置としては、例えば、外科手術および放射線療法が挙げられる。これらの処置法のそれぞれの例を以下に提供する。
以下の実施例では、試薬(化学物質)は、商用供給源(Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI、およびShanghai Chemical Reagent Companyなど)から購入し、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Brucker AMX−400 NMR(Brucker,Switzerland)により得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率(ppm、δ)で報告した。質量スペクトルは、Waters LCT TOF質量分析計(Waters,USA)またはShimadzu LCMS−2020質量分析計(Shimadzu,Japan)からエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて得た。マイクロ波反応は、Initiator 2.5 Microwave Synthesizer(Biotage,Sweden)により行った。
一般
anhy. 無水
aq. 水性
min 分
hr 時間
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
satd. 飽和
スペクトル
Hz ヘルツ
δ 化学シフト
J カップリング定数
s シングレット
d ダブレット
t トリプレット
q カルテット
m マルチプレット
br ブロード
qd ダブレットのカルテット
dquin クインテットのダブレット
dd ダブレットのダブレット
dt トリプレットのダブレット
溶媒および試薬
DAST ジエチルアミノスルフルトリフルオリド
CHCl3 クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メチルアルコール
MeCN アセトニトリル
PE 石油エーテル
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
AcOH 酢酸
HCl 塩酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 塩化アンモニウム
KOH 水酸化カリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミド
LAH 水素化アルミニウムリチウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Et3N トリエチルアミン
Py ピリジン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Xphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,4,6−トリイソプロピルビフェニル
BINAP 2,2'−ビス(ジフェニルホスファニル)−1,1'−ビナフチル
dppf 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
NH4OH 水酸化アンモニウム
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Py ピリジン
Dppf 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
BINAP 2,2'−ビス(ジフェニルホスファニル)−1,1'−ビナフチル
1−フェニルシクロプロパンアミンの調製
エチルマグネシウムブロミド(48.5mL、146mmol)を、ベンゾニトリル(5g、48mmol、3当量)およびチタンテトライソプロパノラート(21.5mL、73mmol、1.5当量)の乾燥THF(140mL)溶液に、−70℃で30分にわたり滴下して加えた。この溶液を、室温で1.5時間撹拌した後、三フッ化ホウ素エーテラート(15mL、121mmol、2.5当量)を15分にわたり滴下して加えた。この混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した後、1N HCl水溶液およびEt2Oを加えた。得られた混合物を10%NaOH水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をPE/EtOAc/NH3.H2O(4:1:0.1%)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。LC−MS: m/z 134.1 (M+H)+.
水酸化アンモニウム(40mL、230.7mmol)中のNH4Cl(4.9g、92.3mmol)およびアセトン(7mL、92.3mmol)の混合物に、KCN(5g、76.9mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をDCM(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
水酸化アンモニウム(3mL)中のNH4Cl(981mg、18.5mmol)、アセトアルデヒド(1mL、18.5mmol)の混合物に、KCN(1g、15.4mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をDCM(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ1.ジシクロプロピルメタノンオキシムの調製。ピリジン(5mL)中のジシクロプロピルメタノン(500mg、4.5mmol)混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(469mg、6.75mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で4時間撹拌し、室温に冷却した後、EtOAcを加えた。得られた混合物を1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し減圧濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ1:ベンジルシクロペント−3−エニルカルバマートの調製。シクロペンタ−3−エンカルボン酸(5g、44.6mmol、1当量)およびDPPA(13.5g、49mmol、1.1当量)のトルエン(80mL)溶液に、Et3N(7.4mL、53.5mmol、1.2当量)を室温で加えた。次いで、この混合物を2時間還流撹拌したが、その時間中、大量の窒素が発生した。BnOH(7mL、66.9mmol、1.5当量)を加えて後、得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。飽和NaHCO3水溶液でクエンチした後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EtOAc(5:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
ステップ1:4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミドの調製。4−クロロピコリン酸(10g、63.5mmol)のDMF(150mL)溶液に、TBTU(30.6g、95.2mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(9.3g、95.2mmol)、およびDIPEA(24.6g、190.4mmol)を0℃で加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ステップ1:1−(4−ブロモピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリルの調製。LiHMDS(トルエン中1M、17.6mL、17.6mmol、3.1当量)を、トルエン(20mL)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1g、5.7mmol)、シクロプロパンカルボニトリル(1.25mL、17mmol、3当量)、および4A MSの冷(−5℃)混合物に滴下して加えた。この反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。混合物を水に注いだ後、濾過した。濾液をEtOAcおよびH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EtOAc(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
0℃の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(26g、130mmol)の乾燥DCM(150mL)溶液に、DAST(84mL、650mmol)を30分にわたり滴下して加えた。次いで、この反応混合物を室温まで徐々に加温して、反応が完了するまで撹拌した。得られた混合物を、氷(300g)中に徐々に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を標準的方法により精製して、2−ブロモ−6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジンを得た。LC−MS: m/z 222.0 (M+H)+.
2−ブロモ−6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン(30.2g、136mmol)のMeOH(300mL)溶液に、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(7.5g、13.6mmol)、トリエチルアミン(28.4mL、204mmol)、およびPd(OAc)2(1.52g、6.7mmol)を加えた。この混合物をCO雰囲気(60psi)下、60℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留物を標準的方法により精製して、メチル6−(1,1−ジフルオロエチルピコリナート)を得た。LC−MS: m/z 202.2 (M+H)+.
6−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6g、25mmol)のPOCl3(60mL)溶液に、PCl5(26g、125mmol)を加えた。この混合物を100℃で16時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を標準的方法により精製して、2,4−ジクロロ−6−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリアジンを得た。
LC−MS: m/z 381 (M+H)+.
IDH1m(R132HまたはR132C)阻害剤に対するインビトロアッセイ
以下に、表4の2列目および4列目ならびに表5の2列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表4の3列目および6列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表5の3列目および5列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表4の7列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表5の6列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表4の5列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表4の8列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
以下に、表5の4列目のデータを得るために用いることができる実験手順を記載する。
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