KR102519463B1 - 치료학적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

암을 치료하기에 유용한 화합물, 및 이의 제조 방법이 제공된다.

Description

치료학적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법{THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE}
우선권 주장
본 출원은 2013년 7월 11일에 출원된 국제출원번호 PCT/CN2013/079200호를 우선권으로 주장하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
이소시트레이트 데하이드로게나제(Isocitrate dehydrogensase, IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타레이트)로의 산화성 탈카복실화를 촉진한다. 이러한 효소는 두 개의 별개의 하위 부류에 속하는데, 그 중 하나는 전자 수용체로서 NAD(+)를 사용하며, 다른 하나는 NADP(+)를 사용한다. 5개의 이소시트레이트 데하이드로게나제가 보고되었다: 미토콘드리아 기질에 국소화된 3개의 NAD(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제, 및 하나가 미토콘드리아성이고 다른 하나가 주로 시토졸성인 2개의 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제. 각 NADP(+)-의존성 동질효소는 호모다이머이다.
IDH1(이소시트레이트 데하이드로게나제 1 (NADP+), 시토졸성)은 또한 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로서 알려져 있다. 이러한 유전자에 의해 엔코딩된 단백질은 세포질 및 퍼옥시좀(peroxisome)에서 발견된 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제이다. 이는 PTS-1 퍼옥시좀 타겟팅 신호 서열을 함유한다. 퍼옥시좀에 이러한 효소의 존재는 퍼옥시좀내 환원(intraperoxisomal reduction)을 위한 NADPH의 재생, 예를 들어 2,4-디에노일-CoAs의 3-에노일-CoAs로의 전환, 뿐만 아니라 2-옥소글루타레이트를 소모하는 퍼옥시좀 반응(peroxisomal reaction), 즉 피탄산의 알파-하이드록실화에서의 역할을 시사한다. 세포질 효소는 세포질 NADPH 생산에서 중요한 역할을 제공한다.
인간 IDH1 유전자는 414개의 아미노산의 단백질을 엔코딩한다. 인간 IDH1에 대한 누클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 유전자은행 엔트리 NM_005896.2 및 NP_005887.2로서 확인될 수 있다. IDH1에 대한 누클레오티드 및 아미노산 서열은 또한 예를 들어, 문헌[Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN-1996) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)]에 기술되어 있다.
비-돌연변이체, 예를 들어 야생형, IDH1은 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트로의 산화성 탈카복실화를 촉진시키고, 이에 의해 예를 들어, 정반응에서 NAD+(NADP+)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다:
이소시트레이트 + NAD+(NADP+) → α-KG + CO2 + NADH(NADPH) + H+.
특정 암세포에 존재하는 IDH1의 돌연변이가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 새로운 능력을 야기함이 발견되었다. 2HG의 생산은 암의 형성 및 진행에 기여할 것으로 여겨진다[Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44)].
IDH2(이소시트레이트 데하이드로게나제 2 (NADP+), 미토콘드리아성)는 또한 IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; 또는 mNADP-IDH로서 알려져 있다. 이러한 유전자에 의해 엔코딩된 단백질은 미토콘드리아에서 확인된 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제이다. 이는 중간 대사 및 에너지 생산에서 역할을 한다. 이러한 단백질은 피루베이트 데하이드로게나제 착물과 견고하게 결합하거나 이와 상호작용할 수 있다. 인간 IDH2 유전자는 452개의 아미노산의 단백질을 엔코딩한다. IDH2에 대한 누클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 유전자은행 엔트리 NM_002168.2 및 NP_002159.2로서 확인될 수 있다. 인간 IDH2에 대한 누클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어 문헌[Huh et al., Submitted (NOV-1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)]에 기술되어 있다.
비-돌연변이체, 예를 들어 야생형 IDH2는 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트(α-KG)로의 산화성 탈카복실화를 촉진시키고, 이에 의해 예를 들어, 정반응에서 NAD+(NADP+)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다:
이소시트레이트 + NAD+(NADP+) → α-KG + CO2 + NADH(NADPH) + H+.
특정 암세포에 존재하는 IDH2의 돌연변이가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 신규한 능력을 야기함이 발견되었다. 2HG는 야생형 IDH2에 의해 형성되지 않는다. 2HG의 생산은 암의 형성 및 진행에 기여할 것으로 여겨진다[Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44].
이에 따라, 돌연변이체 IDH1 및/또는 돌연변이체 IDH2의 억제 및 이의 네오활성(neoactivity)은 암에 대한 잠재적인 치료학적 처치(therapeutic treatment)이다. 이에 따라, 알파 하이드록실 네오활성을 갖는 IDH1 및/또는 IDH2 돌연변이체의 억제제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 치료학적 활성 화합물의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본원에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 기술된다:
[화학식 I]
Figure 112022018428999-pat00001
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
X는 N, CH 또는 C-할로이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서 R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서,
(i) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) X가 CH 또는 C-Cl이고 A가 F, Cl 또는 SO2CH3으로 선택적으로 치환된 페닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)CH2C(O)NH-i-프로필, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-프로필, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, 또는 NHCH2-페닐이 아니며;
(iii) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐, NHCH2-(2,4-디플루오로페닐), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-부틸, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-페닐, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, 또는 NHCH2CH2CH3이 아니며;
(iv) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH가 아니며;
(v) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, 또는 NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
(vi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(vii) X가 CH이고 A가 비치환된 2-피리디닐일 때, R4 및 R5에 의해 형성된 고리는 5-메틸-1H-피라졸-3-일이 아니며,
(viii) A가 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH이소프로필, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H 또는 N(CH2CH3)2이 아니며,
(ix) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 또는 피리디닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH사이클로헥실C(O)NHCH2R이 아니며, 여기서, R은 OCF3, OCH3, 클로로, 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
(x) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐이고 R4 및 R5가 선택적으로 치환된 페닐을 형성할 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2(4-플루오로페닐), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2페닐), 또는 NHCH2C(O)NHC(O)NHR 또는 NHCH2C(O)NHC(S)NHR이 아니며, 여기서 R은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
(xi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸일 때, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 페닐을 형성하지 않으며,
(xii) A가 치환된 1-피라졸릴일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(CH3)3이 아니며, (B) A는 N=N-R로 치환되지 않으며, 여기서 R은 고리이며,
(xiii) 고리 A는 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 3,5-디메틸-1H-피라졸릴-1-일이 아니며;
(xix) R1 및 R2가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성하고 R4 및 R5가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성할 때, A는 이치환된 1-피라졸릴 또는 비치환된 페닐이 아니며;
(xx) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(2) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(3) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(4) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(6) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(7) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(9) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(10) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(12) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(13) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(14) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(15) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(16) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(17) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(20) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(21) N-[6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-(2-피리디닐)-4-피리미디닐]-β알라닌,
(22) N4-사이클로펜틸-2-페닐-N6-(페닐메틸)-4,6-피리미딘디아민,
(23) 2-[[6-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-페닐-4-피리미디닐]아미노]-에탄올,
(24) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(25) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(26) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(27) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(28) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(29) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(30) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드,
(32) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-[[4-(디메틸아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(33) N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-피리디닐)-N6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,6-피리미딘디아민,
(34) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(35) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(36) N2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6-(4-클로로페닐)-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(37) N2,N4-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(38) N,N"-(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[N'-(2-클로로에틸)-우레아,
(39) N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-메틸-3-[[4-페닐-6-(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]페닐]-우레아,
(40) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(41) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(5-티아졸릴)-1,3,5-트리아진-2-일]-L-발린,
(42) s-트리아진, 2-페닐-4,6-비스[[6-[[4-페닐-6-[[6-[[4-페닐-6-(트리클로로메틸)-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-,
(43) α,α'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[이미노(1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소-3,1-프로판디일)]]비스[ω-[테트라플루오로(트리플루오로메틸)에톡시]-폴리[옥시[트리플루오로(트리플루오로메틸)-1,2-에탄디일]],
(44) α-[[4-[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-,(αR)-사이클로헥산프로판아미드
(45) 6-(1H-이미다졸-1-일)-N2,N4-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(46) N2,N4-비스(1-메틸프로필)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId의 화합물, 또는 본원의 구현예 중 어느 하나에 기술되는 바와 같은 화합물은 돌연변이체 IDH1 또는 돌연변이체 IDH2를 억제한다. 또한, 본원에는 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId의 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 돌연변이체 IDH1 또는 돌연변이체 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법이 기술된다.
본 명세서에 기재된 제조 방법에 따른 화합물은 돌연변이체 IDH1 또는 돌연변이체 IDH2를 억제하여 우수한 항암 효과를 나타내었는 바, 암 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
하기 설명에서 기술되거나 도면에 예시되어 있는 구성성분들의 구조 및 배열의 세부사항은 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 다른 구현예 및 본 발명을 실행시키기 위한 다른 방식이 명확하게 포함된다. 또한, 본원에서 사용되는 어법(phraseology) 및 용어(terminology)는 설명의 목적을 위한 것으로서, 한정적인 것으로서 여겨지지 않아야 한다. 본원에서 "포함하는(including, comprising)," 또는 "갖는," "함유하는," "수반하는," 및 이의 변형예의 사용은 이후에 나열되는 항목 및 이의 균등물 뿐만 아니라 추가 항목들을 포함하는 것을 의미한다.
정의:
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유한, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 전부 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-C12 알킬은 기가 여기에 1 내지 12개(경계값 포함) 탄소 원자를 가질 수 있음을 명시한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알킬을 지칭하고, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알킬 모이어티를 포함한다(예를 들어, 퍼플루오로알킬). 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아르알킬은 하나 초과의 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴, 및 트리틸 기를 포함한다. 용어 "알킬"은 "알케닐" 및 "알키닐"을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐 기의 예는 알릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐, 및 3-옥테닐 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이중 결합 탄소들 중 하나는 선택적으로 알케닐 치환체의 부착점일 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다는 것을 특징으로 하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파길, 및 3-헥시닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 삼중 결합 탄소들 중 하나는 선택적으로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알콕시를 지칭하고, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알콕시 모이어티(예를 들어, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴"은 전부 방향족 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐이다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴에서 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 용어 "모노시클릭 아릴"은 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 형성하지 않을 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 모노시클릭 전부 방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다.
용어 "카보시클릴"은 비-방향족, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 카보시클릴 기는 전부 포화된 고리 시스템(예를 들어, 사이클로알킬), 및 일부 포화된 고리 시스템을 포함한다. 카보시클릴 기는 또한 스피로시클릭 모이어티를 포함한다. 스피로시클릭 모이어티의 예는 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.2]펜타닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[4.5]데카닐, 및 스피로[3.6]데카닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 달리 명시하지 않는 한, 카보시클릴에서 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
아릴이 카보시클릴에 융합되고 분자의 나머지에 대한 고리 시스템으로부터의 부착점이 비-방향족 고리를 통하는 것인 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템은 카보시클릴(예를 들어, 사이클로알킬)인 것으로 여겨진다. 이러한 카보시클릴 모이어티의 예는 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 포화된 시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 포함한다. 임의의 고리 원자는 (예를 들어, 하나 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보르닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
달리 기술하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭의 경우 1 내지 3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 전부 방향족 5원 내지 8원 모노시클릭, 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S(또는 산화된 형태, 예를 들어 N+-O-, S(O) 및 S(O)2)로부터 선택된다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 형성하지 못할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 전부 방향족 고리 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴"은 모노시클릭의 경우 1 내지 3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 전부 비-방향족 3원 내지 10원 모노시클릭, 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S(또는 산화된 형태, 예를 들어 N+-O-, S(O) 및 S(O)2)로부터 선택된다. 헤테로원자는 선택적으로 헤테로시클릴 치환체의 부착점일 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리닐, 피리미디닐, 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로시클릴 기는 전부 포화된 고리 시스템, 및 일부 포화된 고리 시스템을 포함한다.
하나 이상의 헤테로원자를 함유한 비시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템 및 방향족 및 비-방향족 고리 둘 모두는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기인 것으로 여겨진다. 아릴 또는 헤테로아릴이 카보시클릴 또는 헤테로시클릴에 융합되고 분자의 나머지에 대한 고리 시스템으로부터의 부착점이 방향족 고리를 통하는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템은 각각 아릴 또는 헤테로아릴 기인 것으로 여겨진다. 아릴 또는 헤테로아릴이 카보시클릴 또는 헤테로시클릴에 융합되고 분자의 나머지에 대한 고리 시스템으로부터의 부착점이 비-방향족 고리를 통하는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템은 각각 카보시클릴(예를 들어, 사이클로알킬) 또는 헤테로시클릴 기인 것으로 여겨진다.
아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴(사이클로알킬을 포함), 및 헤테로시클릴 기는 단독으로 또는 기의 일부로서(예를 들어, 아르알킬 기의 아릴 부분), 하나 이상의 적합한 원자에서, 달리 기술하지 않는 한, 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', -(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb'), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb'), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb'), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(Rb)(Rb'), -ORb', Rb', -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)Rb', -C(O)N(Rb')(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb'), -N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2(Rb'), 및 -SO2N(Rb)(Rb')로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서, 임의의 알킬 치환체는 -OH, -O-(C1-C4 알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2 중 하나 이상으로 선택적으로 추가 치환되며;
각 Rb는 수소, 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
두 개의 Rb는 이러한 것에 결합된 질소 원자와 함께 결합되어 N, S, 및 O로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
각 Rb'는 C3-C7 카보시클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 치환체 상의 하나 이상의 적합한 위치는 -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 플루오로알킬), -OH, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 플루오로알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2 중 하나 이상으로 선택적으로 추가 치환된다.
헤테로시클릴 기는 단독으로 또는 기의 일부로서, 하나 이상의 임의의 적합한 질소 원자 상에 옥소, -C1-C4 알킬, 또는 플루오로-치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된다.
용어 "치환된"은 다른 기에 의한 수소 원자의 대체를 지칭한다. 용어 "체액"은 태아를 둘러싸는 양수, 수양액, 혈액(예를 들어, 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 유미즙, 쿠퍼액, 여성 사정, 간질액, 림프, 모유, 점액(예를 들어, 콧물 또는 가래), 흉수, 고름, 타액, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비물, 또는 구토 중 하나 이상을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "억제하다" 또는 "방해하다"는 완전 및 일부 억제 및 방해 둘 모두를 포함한다. 억제제는 의도된 타겟을 전부 또는 일부 억제할 수 있다.
용어 "치료하다"는 질환/질병(예를 들어, 암)의 발달 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 경감시키거나, 줄이거나, 저지하거나, 안정화시키거나, 질환/질병(예를 들어, 암)의 중증도를 완화시키거나, 질환/질병(예를 들어, 암)과 관련된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 질환을 치료하기 위해 효과적인 화합물의 양, 또는 "치료학적 유효량"은 세포를 치료하거나, 이러한 치료의 부재 하에서 기대되는 것을 넘게 질환에 걸린 피검체를 치료하거나, 완화시키거나, 줄이거나 개선시키는데 있어서, 피검체에 단일 또는 다중 용량 투여 시에 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 피검체는 질환, 예를 들어 본원에 기술된 질환을 갖는 인간 환자(환자로서 지칭됨) 또는 정상 피검체를 포함한다. 본 발명의 일 양태의 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비-포유동물(예를 들어, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 사육되고/거나 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지, 등을 포함한다.
화합물
하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112022018428999-pat00002
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
X는 N, CH 또는 C-할로이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서 R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서,
(i) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) X가 CH 또는 C-Cl이고 A가 F, Cl 또는 SO2CH3으로 선택적으로 치환된 페닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)CH2C(O)NH-i-프로필, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-프로필, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, 또는 NHCH2-페닐이 아니며;
*(iii) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐, NHCH2-(2,4-디플루오로페닐), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-부틸, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-페닐, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, 또는 NHCH2CH2CH3이 아니며;
(iv) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH가 아니며;
(v) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, 또는 NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
(vi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(vii) X가 CH이고 A가 비치환된 2-피리디닐일 때, R4 및 R5에 의해 형성된 고리는 5-메틸-1H-피라졸-3-일이 아니며,
(viii) A가 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH이소프로필, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H 또는 N(CH2CH3)2이 아니며,
(ix) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 또는 피리디닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH사이클로헥실C(O)NHCH2R이 아니며, 여기서, R은 OCF3, OCH3, 클로로, 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
(x) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐이고 R4 및 R5가 선택적으로 치환된 페닐을 형성할 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2(4-플루오로페닐), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2페닐), 또는 NHCH2C(O)NHC(O)NHR 또는 NHCH2C(O)NHC(S)NHR이 아니며, 여기서 R은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
*(xi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸일 때, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 페닐을 형성하지 않으며,
(xii) A가 치환된 1-피라졸릴일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(CH3)3이 아니며, (B) A는 N=N-R로 치환되지 않으며, 여기서 R은 고리이며,
(xiii) 고리 A는 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 3,5-디메틸-1H-피라졸릴-1-일이 아니며,
(xix) R1 및 R2가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 시클로헥실을 형성하고 R4 및 R5가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 시클로헥실을 형성할 때, A는 이치환된 1-피라졸릴 또는 비치환된 페닐이 아니며,
(xx) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(2) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(3) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(4) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(6) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(7) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(9) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
*(10) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(12) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(13) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(14) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(15) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(16) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(17) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(20) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(21) N-[6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-(2-피리디닐)-4-피리미디닐]-β알라닌,
(22) N4-사이클로펜틸-2-페닐-N6-(페닐메틸)-4,6-피리미딘디아민,
(23) 2-[[6-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-페닐-4-피리미디닐]아미노]-에탄올,
(24) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(25) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(26) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(27) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(28) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(29) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(30) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드,
(32) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-[[4-(디메틸아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(33) N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-피리디닐)-N6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,6-피리미딘디아민,
(34) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(35) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(36) N2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6-(4-클로로페닐)-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(37) N2,N4-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(38) N,N"-(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[N'-(2-클로로에틸)-우레아,
*(39) N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-메틸-3-[[4-페닐-6-(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]페닐]-우레아,
(40) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(41) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(5-티아졸릴)-1,3,5-트리아진-2-일]-L-발린,
(42) s-트리아진, 2-페닐-4,6-비스[[6-[[4-페닐-6-[[6-[[4-페닐-6-(트리클로로메틸)-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-,
(43) α,α'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[이미노(1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소-3,1-프로판디일)]]비스[ω-[테트라플루오로(트리플루오로메틸)에톡시]-폴리[옥시[트리플루오로(트리플루오로메틸)-1,2-에탄디일]],
(44) α-[[4-[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-,(αR)-사이클로헥산프로판아미드,
(45) 6-(1H-이미다졸-1-일)-N2,N4-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(46) N2,N4-비스(1-메틸프로필)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112022018428999-pat00003
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
X는 N, CH 또는 C-할로이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서 R1, R3, R4, 및 R6의 임의의 알킬 부분은 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서,
(i) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) X가 CH 또는 C-Cl이고 A가 F, Cl 또는 SO2CH3으로 선택적으로 치환된 페닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)CH2C(O)NH-i-프로필, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-프로필, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, 또는 NHCH2-페닐이 아니며;
*(iii) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐, NHCH2-(2,4-디플루오로페닐), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-부틸, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-페닐, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, 또는 NHCH2CH2CH3이 아니며;
(iv) X가 CH이며 A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH가 아니며;
(v) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)]이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
(vi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(vii) 화합물은 하기 나열된 것으로부터 선택되지 않는다:
(1) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(2) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(3) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(3-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(4) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(6) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-t-부틸-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(7) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(2-티에닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(9) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(10) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(12) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(13) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(14) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(15) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(16) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(17) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-클로로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실] 메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(19) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(20) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(21) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(22) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(23) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(24) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(25) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(26) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(27) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(28) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(29) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(30) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(32) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(33) N-[6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-(2-피리디닐)-4-피리미디닐]-β알라닌,
(34) N4-사이클로펜틸-2-페닐-N6-(페닐메틸)-4,6-피리미딘디아민,
(35) 2-[[6-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-페닐-4-피리미디닐]아미노]-에탄올,
(36) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(37) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(38) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(39) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(40) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(41) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(42) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(43) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드.
하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112022018428999-pat00004
여기서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
X는 N 또는 CH이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 임의의 알킬 부분은 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서,
(i) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) X가 CH 또는 C-Cl이고 A가 F, Cl 또는 SO2CH3으로 선택적으로 치환된 페닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)CH2C(O)NH-i-프로필, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-프로필, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, 또는 NHCH2-페닐이 아니며;
*(iii) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐, NHCH2-(2,4-디플루오로페닐), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-부틸, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-페닐, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, 또는 NHCH2CH2CH3이 아니며;
(iv) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH이 아니며;
(v) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)]이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
(vi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(vii) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(2) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(3) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(3-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(4) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(6) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-t-부틸-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(7) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(2-티에닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(9) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(10) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(12) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(13) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(14) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(15) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(16) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(17) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-클로로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(19) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(20) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(21) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(22) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(23) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(24) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(25) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(26) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(27) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(28) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(29) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(30) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(32) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(33) N-[6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-(2-피리디닐)-4-피리미디닐]-β알라닌,
(34) N4-사이클로펜틸-2-페닐-N6-(페닐메틸)-4,6-피리미딘디아민,
(35) 2-[[6-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-페닐-4-피리미디닐]아미노]-에탄올,
(36) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(37) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(38) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(39) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(40) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(41) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(42) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(43) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드.
또한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112022018428999-pat00005
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
X는 N 또는 CH이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서 R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서,
(i) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) X가 CH 또는 C-Cl이고 A가 F, Cl 또는 SO2CH3으로 선택적으로 치환된 페닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)CH2C(O)NH-i-프로필, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-프로필, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, 또는 NHCH2-페닐이 아니며;
*(iii) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐, NHCH2-(2,4-디플루오로페닐), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-부틸, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-페닐, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, 또는 NHCH2CH2CH3이 아니며;
(iv) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH이 아니며;
(v) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, 또는 NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
(vi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(vii) X가 CH이고 A가 비치환된 2-피리디닐일 때, R4 및 R5에 의해 형성된 고리는 5-메틸-1H-피라졸-3-일이 아니며,
(viii) A가 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH이소프로필, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H 또는 N(CH2CH3)2이 아니며,
(ix) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 또는 피리디닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH사이클로헥실C(O)NHCH2R이 아니며, 여기서, R은 OCF3, OCH3, 클로로, 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
(x) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 페닐이고 R4 및 R5가 선택적으로 치환된 페닐을 형성할 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2(4-플루오로페닐), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2페닐), 또는 NHCH2C(O)NHC(O)NHR 또는 NHCH2C(O)NHC(S)NHR이 아니며, 여기서, R은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
(xi) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸일 때, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 페닐을 형성하지 않으며,
(xii) A가 치환된 1-피라졸릴일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(CH3)3이 아니며, (B) A는 N=N-R로 치환되지 않으며, 여기서 R은 고리이며,
(xiii) 고리 A는 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일이 아니며,
(xix) R1 및 R2가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성하고 R4 및 R5가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성할 때, A는 이치환된 1-피라졸릴 또는 비치환된 페닐이 아니며;
(xx) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(2) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(3) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(4) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(6) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실] 메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(7) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(9) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
*(10) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(12) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(13) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(14) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(15) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(16) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(17) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(20) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(21) N-[6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-(2-피리디닐)-4-피리미디닐]-β 알라닌,
(22) N4-사이클로펜틸-2-페닐-N6-(페닐메틸)-4,6-피리미딘디아민,
(23) 2-[[6-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-페닐-4-피리미디닐]아미노]-에탄올,
(24) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(25) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(26) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(27) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(28) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(29) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(30) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드,
(32) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-[[4-(디메틸아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(33) N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-피리디닐)-N6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,6-피리미딘디아민,
(34) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(35) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(36) N2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6-(4-클로로페닐)-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(37) N2,N4-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(38) N,N"-(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[N'-(2-클로로에틸)-우레아,
*(39) N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-메틸-3-[[4-페닐-6-(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]페닐]-우레아,
(40) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(41) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(5-티아졸릴)-1,3,5-트리아진-2-일]-L-발린,
(42) s-트리아진, 2-페닐-4,6-비스[[6-[[4-페닐-6-[[6-[[4-페닐-6-(트리클로로메틸)-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-,
(43) α,α'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[이미노(1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소-3,1-프로판디일)]]비스[ω-[테트라플루오로(트리플루오로메틸)에톡시]-폴리[옥시[트리플루오로(트리플루오로메틸)-1,2-에탄디일]],
(44) α-[[4-[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-, (αR)-사이클로헥산프로판아미드,
(45) 6-(1H-이미다졸-1-일)-N2,N4-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(46) N2,N4-비스(1-메틸프로필)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112022018428999-pat00006
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 임의의 알킬 부분은 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서,
(i) A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)]이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
*(iii) X가 N이고 A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(iv) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(2) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(3) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(3-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(4) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(6) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(4-t-부틸-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(7) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로펜틸-6-(2-티에닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(9) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(10) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(12) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(13) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(14) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(15) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(16) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(17) N2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N4-사이클로프로필-6-(4-클로로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(19) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(20) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(21) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(22) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(23) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(24) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(25) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(26) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(27) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(28) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(29) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(30) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(32) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(33) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(34) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(35) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(36) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(37) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(38) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(39) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(40) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드.
하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112022018428999-pat00007
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서,
(i) A가 선택적으로 치환된 페닐일 때, (a) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2 또는 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며, (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(ii) A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, 또는 NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며, (C) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
(iii) A가 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-프로필, NHCH2CH(CH3)2, 및 NHC(O)CH3이 아니며;
(iv) A가 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH이소프로필, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H 또는 N(CH2CH3)2가 아니며,
(v) A가 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 또는 피리디닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH사이클로헥실C(O)NHCH2R이 아니며, 여기서, R은 OCF3, OCH3, 클로로, 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며,
(vi) A가 선택적으로 치환된 페닐이고 R4 및 R5가 선택적으로 치환된 페닐을 형성할 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2(4-플루오로페닐), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2페닐), 또는 NHCH2C(O)NHC(O)NHR 또는 NHCH2C(O)NHC(S)NHR이 아니며, 여기서, R은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
(vii) A가 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸일 때, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 페닐을 형성하지 않으며,
(viii) A가 치환된 1-피라졸릴일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(CH3)3이 아니며, (B) A는 N=N-R로 치환되지 않으며, 여기서, R은 고리이며,
(ix) 고리 A는 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일이 아니며,
(x) R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성하고 R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성할 때, A는 이치환된 1-피라졸릴 또는 비치환된 페닐이 아니며;
(xi) 화합물은 하기 나열된 것으로부터 선택되지 않는다:
(1) N-(2-아미노페닐)-4-[[[4-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노]-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]-벤즈아미드,
(2) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(3) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트아미드,
(4) N2-사이클로프로필-N4-에틸-6-[3-[(페닐메틸)티오]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(5) 2-[[1-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]-아세트산 메틸 에스테르,
(6) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실] 메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(7) N2-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N4-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(8) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(9) N2,N4-디사이클로헥실-6-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(10) N2,N4-디사이클로헥실-6-[5-(메틸티오)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(11) N2,N4-디사이클로헥실-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(12) 1,1'-[(6-페닐-s-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스[도데카하이드로-안트라퀴논],
(13) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노메틸렌)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(14) N-[4-[(4-아미노부틸)아미노]-6-[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(15) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(16) 4-[2-[[4-[(5-아미노펜틸)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]에틸]-페놀,
(17) 6-(4-아미노피리딘-3-일)-N2-벤질-N4-(3차-부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(18) N2,N4-비스(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(20) 4,4'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(이미노-3,1-프로판디일)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀,
(21) N2-이소프로필-6-페닐-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(22) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드,
(23) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(24) [[4-[[[[[4-아미노-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(25) [[4-[[[[[4-[비스(하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메톡시]메틸](하이드록시메틸)아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노]비스-메탄올,
(26) 5-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-2H-테트라졸-2-아세트산 에틸 에스테르,
(27) N2,N2,N4,N4-테트라에틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(28) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드,
(29) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-[[4-(디메틸아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(30) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(31) 6-(4-클로로페닐)-N2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(32) N2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6-(4-클로로페닐)-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(33) N2,N4-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
(34) N,N"-(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[N'-(2-클로로에틸)-우레아,
(35) N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-메틸-3-[[4-페닐-6-(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]페닐]-우레아,
(36) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(4-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-글리신,
(37) N-[4-[[5-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-6-(5-티아졸릴)-1,3,5-트리아진-2-일]-L-발린,
(38) s-트리아진, 2-페닐-4,6-비스[[6-[[4-페닐-6-[[6-[[4-페닐-6-(트리클로로메틸)-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-s-트리아진-2-일]아미노]헥실]아미노]-,
(39) α,α'-[(6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스[이미노(1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소-3,1-프로판디일)]]비스[ω-[테트라플루오로(트리플루오로메틸)에톡시]-폴리[옥시[트리플루오로(트리플루오로메틸)-1,2-에탄디일]],
(40) α-[[4-[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-, (αR)-사이클로헥산프로판아미드,
(41) N,N'-[6-[4-(아세틸아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스-아세트아미드,
(42) 6-(1H-이미다졸-1-일)-N2,N4-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
(43) N2,N4-비스(1-메틸프로필)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
일부 구현예에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, CF3, CN으로부터 선택되거나, R1 및 R3은 함께 결합되어 =O를 형성하거나, R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합하여 C(=O)를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴-SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 이는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐로 선택적으로 치환되며, 이는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴-SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 이는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 이들 중 어느 하나는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐로 선택적으로 치환되며, 이는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서, Q는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, =O, -C(O)-C1-C4 알킬, -CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R5는 각각 독립적으로 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 -OH로 선택적으로 치환된 -(C1-C4 알킬); -(C0-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C0-C2 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C0-C2 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -O-(C0-C2 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서, Q는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, =O, -C(O)-C1-C4 알킬, -CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, Q는 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, 피라졸릴, 모르폴리닐 및 옥세타닐로부터 선택되며, 여기서 Q는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, =O, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, Q는 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, 피라졸릴, 모르폴리닐 및 옥세타닐로부터 선택되며, 여기서 Q는 -CH3 및 =O로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥소비사이클로[3.1.0]헥사닐, 아제티디닐을 형성하며, 이들 중 임의의 것은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -C(O)CH3, 플루오로, 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥소비사이클로[3.1.0]헥사닐, 또는 아제티디닐을 형성하며, 이들 중 임의의 것은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -C(O)CH3, 플루오로, 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴을 형성하며, 이들 중 임의의 것은 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, -OH, -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐 모이어티는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, C3-C6 사이클로알킬은
Figure 112022018428999-pat00008
,
Figure 112022018428999-pat00009
, 또는
Figure 112022018428999-pat00010
이다.
일부 구현예에서, R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되며, 여기서, R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며; R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되거나; R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나; R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성하거나; R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성하며, 여기서, A가 선택적으로 치환된 페닐, 2-피롤릴, 또는 1-이미다졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6)은 N(R8)C(R1)(R2)(R3)과 동일하지 않으며, 화합물은 2-(1,2-디브로모에틸)-4-페닐-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-트리데카플루오로헥실-1,3,5-트리아진이 아니다.
일부 구현예에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 6원 모노시클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴로서, 이는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)-N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 아제티디닐, 페닐, 및 OH로 선택적으로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, 고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴로서, 이는 플루오로, 클로로, CF3, CF2, -OH, -OCH3, -OCF3, -CN, -NH2로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, 고리 A는 치환된 6원 모노시클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 치환된 5원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되며, 여기서, 고리 A는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)-N(C1-C4 알킬)2, 및 OH로 선택적으로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되며, 여기서, 고리 A는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -OH, -CN, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -OH, -CN, 및 -NH2로 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이며; R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C0-C6 알킬렌)-Q이거나; R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나; R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -OH, -CN, 및 -NH2로 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이며; R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C0-C6 알킬렌)-Q이거나; R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나; R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00011
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되며; 각 Xa는 독립적으로 N 또는 C-R9a이며, 단, 하나의 Xa가 N일 때, 다른 두 개의 Xa 둘 모두는 C-R9a이며; R9a는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00012
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00013
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00014
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3로 치환된 피리딘-2-일이다. 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00015
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00016
이며, 여기서 각 R9는 독립적으로 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R9는 클로로 또는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R9는 -CHF2 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R9는 CF3 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, R9는 CF3이다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00017
이며, 여기서, R9b는 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 선택되며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00018
이며, 여기서, R9b는 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 선택되며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00019
이며, 여기서, R9b는 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 선택되며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00020
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 1H-피라졸-1-일이다. 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00021
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R9는 클로로 또는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R9는 -CHF2 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R9는 CF3 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, R9는 CF3이다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00022
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00023
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00024
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00025
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00026
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00027
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure 112022018428999-pat00028
이며, 여기서, R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C0-C6 알킬렌)-Q이다. 일부 구현예에서, R1 및 R4는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R3 및 R6은 각각 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R3 및 R6은 각각 C1-C4 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Q는 선택적으로 치환된 카보시클릴이다. 일부 구현예에서, Q는 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, Q는 비치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R2 및 R5는 각각 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1 및 R4는 각각 수소이며, R3 및 R6은 각각 -CH3이며, R2 및 R5는 각각 비치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 -(C0-C6 알킬렌)-사이클로프로필이며, R5는 -(C0-C6 알킬렌)-아릴, 예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로프로필이며, R5는 할로, 예를 들어, 플루오로로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R1 및 R2는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성하며; R4 및 R5는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 하나 이상의 할로, 예를 들어, 플루오로에 의해 치환되며; R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 하나 이상의 할로, 예를 들어, 플루오로에 의해 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 비사이클로[3.1.0]헥사닐을 형성하며; R4 및 R5는 함께 결합되어 비사이클로[3.1.0]헥사닐을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되고, R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00029
,
Figure 112022018428999-pat00030
, 또는
Figure 112022018428999-pat00031
를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되고, R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00032
또는
Figure 112022018428999-pat00033
를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되고, R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00034
를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되고, R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00035
를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되고, R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00036
를 형성하며, 이는 시아노 또는 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되고, R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00037
를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 하나 이상의 6원 모노시클릭 아릴, 예를 들어, 페닐에 의해 치환되며, 이는 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모에 의해 선택적으로 치환되며; R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, 각각은 하나 이상의 6원 모노시클릭 아릴, 예를 들어, 페닐에 의해 치환되며, 이는 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 또는 R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00038
를 형성하며, 여기서, 고리 C는 시아노 또는 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 또는 R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00039
를 형성하며, 여기서, 고리 C는 시아노 또는 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 또는 R4 및 R5는 함께 결합되어
Figure 112022018428999-pat00040
를 형성하며, 여기서, 고리 C는 시아노 또는 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 -CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 -CN으로부터 선택되며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬렌)-Q이다. 일부 구현예에서, R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 -CN으로부터 선택되며; R2는 -(C1-C6 알킬)이며; R5는 -(C0-C6 알킬렌)-Q이며, 여기서, Q는 선택적으로 치환된 카보시클릴이다. 일부 구현예에서, Q는 비치환된 카보시클릴이다. 일부 구현예에서, Q는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 -C1-C4 할로알킬, 예를 들어, -CHF2 및 CF3으로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R1, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며; R2는 -(C0-C6 알킬렌)-Q이며; R4 및 R5는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, 카보시클릴은 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸란을 형성한다. 일부 구현예에서, R1, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되며; R2는 -(C0-C6 알킬렌)-Q이며; R5는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 카보시클릴로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, 및 R6의 임의의 알킬 또는 카보시클릴 부분은 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -SO2-C1-C4 알킬, -C(O)NH2, -O-R12, -CO2R12 또는 -C(O)R12로 선택적으로 치환되며, 여기서, R12는 모르폴리노, 피페리디닐, 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, R1, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -O-R12로 선택적으로 치환되며, 여기서, R12는 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이며; R2는 -(C0-C6 알킬렌)-Q이며; R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 일부 구현예에서, R8은 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8 둘 모두는 H이다.
일부 구현예에서, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8은 상기 구현예들 중 어느 하나로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 B]
Figure 112022018428999-pat00041
상기 식에서,
X는 N, CH 또는 C-할로이며;
Xa는 N 또는 C-R9a이며, 단, 하나의 Xa가 N일 때, 다른 두 개의 Xa 둘 모두는 C-R9a이며;
R9는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)-N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 아릴, 및 OH로 선택적으로 치환된 사이클로프로필이며;
각 R9a는 독립적으로 수소, 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)-N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 아릴, 및 OH로 선택적으로 치환된 사이클로프로필로부터 선택되며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며;
여기서, R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하며;
여기서, 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) 4,6-피리미딘디아민, 2-(6-메틸-2-피리디닐)-N4,N6-디프로필-;
(2) 4,6-피리미딘디아민, N4-에틸-2-(6-메틸-2-피리디닐)-N6-프로필-;
(3) 4,6-피리미딘디아민, N4,N4-디에틸-2-(6-메틸-2-피리디닐)-N6-프로필-;
(4) [2,4'-비피리미딘]-2',4,6-트리아민, N6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N2',N2',N4,N4-테트라메틸-; 또는
(5) [2,4'-비피리미딘]-2',4,6-트리아민, N6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N2',N2',N4,N4-테트라메틸-, 포스페이트.
일부 구현예에서, X는 N이며, R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
또한, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure 112022018428999-pat00042
상기 식에서,
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서,
(i) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHC(O)-[2-클로로-4-(메틸설포닐)] 또는 N(CH3)2이 아니며,
(ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-사이클로헥실, NHCH2-페닐, NHC(O)페닐, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, 및 NHC(O)NH-선택적으로 치환된 페닐이 아니며,
(iii) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐 또는 NH-CH2CH3이 아니며;
여기서, 화합물은 하기 화합물이 아니다:
(1) 2-클로로-N-[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(2) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실] 메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드,
(3) 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-[4-[(페닐메틸)아미노]-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-벤즈아미드, 또는
(4) N-[[4-[[[4-(사이클로프로필아미노)-6-(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]메틸]사이클로헥실]메틸]-4-플루오로-벤젠설폰아미드.
또한, 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Ig]
Figure 112022018428999-pat00043
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R3 및 R6 둘 모두는 수소이며;
R1 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며;
R2 및 R5 각각은 -(C1-C6 알킬)이거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 모노시클릭 카보시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 모노시클릭 카보시클릴을 형성하며;
여기서,
(i) 고리 A는 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일이 아니며,
(ii) R1 및 R2가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성하고 R4 및 R5가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성할 때, A는 이치환된 1-피라졸릴 또는 비치환된 페닐이 아니며;
*(iii) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) 6-(1H-이미다졸-1-일)-N2,N4-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 또는
(2) N2,N4-비스(1-메틸프로필)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
또한, 하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 C]
Figure 112022018428999-pat00044
상기 식에서,
X는 N, CH 또는 C-할로이며;
각 Xb는 독립적으로 N-R9b, O, S, C-H, 또는 C-R9c이며, 단, 적어도 하나의 Xb는 C-R9c이며, 하나의 Xb가 C-H 또는 C-R9이고 다른 것이 C-R9c일 때, Xc는 N이며, 하나의 Xb가 N-R9b, O, 또는 S일 때, Xc는 C이며;
R9b는 수소 또는 -C1-C4 알킬이며;
R9c는 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)-N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 아릴, 및 OH로 선택적으로 치환된 사이클로프로필이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서,
(i) X가 CH이고 A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH가 아니며;
(ii) X 및 Xc 둘 모두가 N일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)2, NHCH3, 또는 N(CH2CH3)2가 아니다.
또한, 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Id]
Figure 112022018428999-pat00045
상기 식에서,
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R9는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬이며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합하여 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서, 화합물은 하기 화합물이 아니다:
(1) N2,N2,N4-트리메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 또는
(2) N4-에틸-N2,N2-디메틸-6-[3-(트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Ie]
Figure 112022018428999-pat00046
상기 식에서,
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합하여 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
하기 화학식 If를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 If]
Figure 112022018428999-pat00047
상기 식에서,
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합하여 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
또한, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112022018428999-pat00048
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)(R6), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 알킬렌)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성시키거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
여기서,
(i) A가 F, Cl 또는 SO2CH3로 선택적으로 치환된 페닐일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)CH2C(O)NH-i-프로필, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-프로필, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, 또는 NHCH2-페닐이 아니며;
(ii) A가 선택적으로 치환된 피리딜일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2-페닐, NHCH2-(2,4-디플루오로페닐), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-부틸, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-페닐, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, 또는 NHCH2CH2CH3이 아니며;
(iii) A가 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1-피롤릴 또는 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-클로로-페닐), 또는 NHCH2CH2OH가 아니며;
(iv) A가 비치환된 2-피리디닐일 때, R4 및 R5에 의해 형성된 고리는 5-메틸-1H-피라졸-3-일이 아니며;
(v) A가 선택적으로 치환된 1-피라졸릴일 때, N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH이소프로필, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H 또는 N(CH2CH3)2가 아니며,
(vi) 고리 A는 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일이 아니며,
(vii) R1 및 R2가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성하고 R4 및 R5가 함께 선택적으로 결합되어 비치환된 사이클로헥실을 형성할 때, A는 이치환된 1-피라졸릴 또는 비치환된 페닐이 아니며;
*(viii) 화합물은 하기 나열된 군으로부터 선택되지 않는다:
(1) 6-(1H-이미다졸-1-일)-N2,N4-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 또는
(2) N2,N4-비스(1-메틸프로필)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
또한, 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 Ic]
Figure 112022018428999-pat00049
상기 식에서,
R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
각 R9는 독립적으로 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -C1-C4 하이드록시알킬, -NH-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2NH(C1-C4 알킬), -CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), C1-C4 알콕시, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)-N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), 아릴, 및 OH로 선택적으로 치환된 사이클로프로필로부터 선택되며;
n은 1 내지 3이며;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R4 및 R6은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성하거나;
R4 및 R5는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴을 형성하거나;
여기서,
(i) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 또는 4-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]가 아니며,
(ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHEt, NH(n-프로필), NH(n-부틸), NH(n-도데실), NH-[(4-메톡시페닐)메틸], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)페닐, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)페닐, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2페닐, NHCH(CH3)CH2CH3, 또는 NHCH2CH2OC(O)CH3이 아니며;
(iii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 또는 N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH사이클로헥실C(O)NHCH2R이 아니며, 여기서, R은 OCF3, OCH3, 클로로, 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
또한, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 III]
Figure 112022018428999-pat00050
상기 식에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며;
고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
*R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서, A가 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸일 때, G는 선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
일부 구현예에서, G는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴-SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
또한, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 IIIa]
Figure 112022018428999-pat00051
상기 식에서,
고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며;
Xd는 C 또는 N이며;
각 Rb는 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, -OH, -C(O)CH3으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐 모이어티는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
p는 1 내지 2이며;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
*R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서, A가 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸일 때, Xd는 C가 아니다.
또한, 하기 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 IIIb]
*
Figure 112022018428999-pat00052
상기 식에서,
고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
각 Rb는 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, -OH, -C(O)CH3으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐 모이어티는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
p는 1 내지 2이며;
G는 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이며,
여기서, A는 선택적으로 치환된 피리디닐로 치환된 옥사디아졸이 아니다.
또한, 하기 화학식 IIIc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 IIIc]
Figure 112022018428999-pat00053
상기 식에서,
고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
R2는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C1-C6 알킬)-CO2H, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C0-C6 알킬렌)-Q로부터 선택되며, 여기서,
R2에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 또는 할로로 선택적으로 치환되며;
R2에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 선택적으로 대체되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이러한 것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되며; 여기서,
R1 및 R3은 이러한 것들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 결합되어 C(=O)를 형성하거나;
R1 및 R2는 함께 선택적으로 결합되어 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
각 Rb는 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, -OH, -C(O)CH3으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐 모이어티는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
p는 1 내지 2이다.
또한, 하기 화학식 IIId의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 IIId]
Figure 112022018428999-pat00054
상기 식에서,
고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
각 Rb는 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, -OH, -C(O)CH3으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐 모이어티는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
p는 1 내지 2이며;
G는 선택적으로 치환된 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 제공된 추가 구현예는 기술된 특정 구현예들의 하나 이상의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 화합물은 하기 표 1에 기술된 화합물들 중 어느 하나로부터 선택된다.
[표 1] 예시적인 화합물
Figure 112022018428999-pat00055
Figure 112022018428999-pat00056
Figure 112022018428999-pat00057
Figure 112022018428999-pat00058
Figure 112022018428999-pat00059
Figure 112022018428999-pat00060
Figure 112022018428999-pat00061
Figure 112022018428999-pat00062
Figure 112022018428999-pat00063
Figure 112022018428999-pat00064
Figure 112022018428999-pat00065
Figure 112022018428999-pat00066
Figure 112022018428999-pat00067
Figure 112022018428999-pat00068
Figure 112022018428999-pat00069
Figure 112022018428999-pat00070
Figure 112022018428999-pat00071
Figure 112022018428999-pat00072
Figure 112022018428999-pat00073
Figure 112022018428999-pat00074
Figure 112022018428999-pat00075
Figure 112022018428999-pat00076
Figure 112022018428999-pat00077
Figure 112022018428999-pat00078
Figure 112022018428999-pat00079
Figure 112022018428999-pat00080
Figure 112022018428999-pat00081
Figure 112022018428999-pat00082
Figure 112022018428999-pat00083
Figure 112022018428999-pat00084
Figure 112022018428999-pat00085
Figure 112022018428999-pat00086
Figure 112022018428999-pat00087
Figure 112022018428999-pat00088
Figure 112022018428999-pat00089
Figure 112022018428999-pat00090
Figure 112022018428999-pat00091
Figure 112022018428999-pat00092
Figure 112022018428999-pat00093
Figure 112022018428999-pat00094
Figure 112022018428999-pat00095
Figure 112022018428999-pat00096
본원에는 또한,
Figure 112022018428999-pat00097
을
Figure 112022018428999-pat00098
과 반응하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은
Figure 112022018428999-pat00099
을
Figure 112022018428999-pat00100
과 반응하여
Figure 112022018428999-pat00101
을 수득하는 단계 (1); 및
Figure 112022018428999-pat00102
을
Figure 112022018428999-pat00103
와 반응시키는 단계 (2)를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은
Figure 112022018428999-pat00104
을
Figure 112022018428999-pat00105
과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00106
을 수득하는 단계 (1);
Figure 112022018428999-pat00107
을
Figure 112022018428999-pat00108
과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00109
을 수득하는 단계 (2); 및
Figure 112022018428999-pat00110
을
Figure 112022018428999-pat00111
과 반응시키는 단계 (3)을 포함한다.
또한,
Figure 112022018428999-pat00112
을
Figure 112022018428999-pat00113
과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다.
또한,
Figure 112022018428999-pat00114
을
Figure 112022018428999-pat00115
와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은
Figure 112022018428999-pat00116
을
Figure 112022018428999-pat00117
과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00118
을 수득하는 단계 (1); 및
Figure 112022018428999-pat00119
을
Figure 112022018428999-pat00120
와 반응시키는 단계 (2)를 포함한다.
또한,
Figure 112022018428999-pat00121
을
Figure 112022018428999-pat00122
와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 염기성 조건 하에서
Figure 112022018428999-pat00123
를
Figure 112022018428999-pat00124
로 전환시켜
Figure 112022018428999-pat00125
를 수득하는 단계 (1); 및
Figure 112022018428999-pat00126
를 PCl5, POCl3과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00127
을 수득하는 단계 (2);
Figure 112022018428999-pat00128
을
Figure 112022018428999-pat00129
과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00130
를 수득하는 단계 (3); 및
Figure 112022018428999-pat00131
을
Figure 112022018428999-pat00132
와 반응시키는 단계 (4)를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 염기성 조건 하에서
Figure 112022018428999-pat00133
를
Figure 112022018428999-pat00134
로 전환시켜
Figure 112022018428999-pat00135
를 수득하는 단계 (1);
Figure 112022018428999-pat00136
를 PCl5, POCl3과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00137
을 수득하는 단계 (2);
Figure 112022018428999-pat00138
을
Figure 112022018428999-pat00139
과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00140
을 수득하는 단계 (3); 및
Figure 112022018428999-pat00141
을
Figure 112022018428999-pat00142
와 반응시키는 단계 (4)를 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 염기성 조건 하에서
Figure 112022018428999-pat00143
를
Figure 112022018428999-pat00144
와 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00145
를 수득하는 단계 (1);
Figure 112022018428999-pat00146
를 PCl5, POCl3과 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00147
을 수득하는 단계 (2);
Figure 112022018428999-pat00148
을
Figure 112022018428999-pat00149
와 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00150
을 수득하는 단계 (3); 및
Figure 112022018428999-pat00151
을
Figure 112022018428999-pat00152
와 반응시키는 단계 (4)를 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 염기성 조건 하에서
Figure 112022018428999-pat00153
를
Figure 112022018428999-pat00154
와 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00155
를 수득하는 단계를 포함하며, 여기서, 고리 G는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리이다. 다른 구현예에서, 방법은
Figure 112022018428999-pat00156
을
Figure 112022018428999-pat00157
와 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00158
을 수득하는 단계 1), 및
Figure 112022018428999-pat00159
을
Figure 112022018428999-pat00160
을 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00161
을 수득하는 단계 2)를 포함하며, 여기서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 다른 구현예에서, 방법은 염기성 조건 하에서
Figure 112022018428999-pat00162
를
Figure 112022018428999-pat00163
와 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00164
를 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 고리 G는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리이다. 다른 구현예에서, 방법은
Figure 112022018428999-pat00165
를 고리 A와 반응시켜
Figure 112022018428999-pat00166
를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라, 라세미체, 라세믹 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 및 부분입체이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 다른 가능한 거울상 이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 거울상 이성질체 또는 개개의 입체이성질체로서 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는"은 하나 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물이 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 풍부한 제조물을 의미한다. 용어 "풍부한"은 제조물의 적어도 명시된 백분율이 하나 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물이다. 제공된 화합물에 대한 개개의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체를 수득하거나 합성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 최종 화합물에 또는 출발 물질 또는 중간체에 대해 실행 가능한 것으로서 적용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택된 입체화학을 갖는 구조 또는 구조들에 대해 풍부하다. 예를 들어, 화합물은 특정 입체이성질체에서 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 풍부하다.
화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물은 또한, 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소), 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. C는 11C, 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. N은 13N, 14N 및 15N을 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. O는 15O, 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. F는 18F를 포함하는 임의의 동원소 형태일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 H, C, N, O 및/또는 F의 특정 동위원소 형태가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 풍부하다.
달리 명시하지 않는 한, 기술된 화합물이 입체화학을 특정하지 않으면서 명명되거나 구조에 의해 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명의 일 양태의 화합물은 또한, 다수의 토토머 형태로 나타낼 수 있으며, 이러한 경우에서, 단일 토토머 형태(예를 들어, 고리 시스템의 알킬화는 여러 부위에서 알킬화를 야기시킬 수 있으며, 본 발명의 일 양태는 이러한 모든 반응 산물; 및 케토-에놀 토토머를 명확하게 포함함)를 나타낼 수 있음에도 불구하고, 본 발명의 일 양태는 명확하게, 본원에 기술된 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 이러한 모든 이성질체 형태의 이러한 화합물은 본원에 명확하게 포함된다.
활성 화합물의 대응하는 염, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염을 제조하고/거나, 정제하고/거나, 조작하는 것이 용이하거나 요망될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예를 들어, Na+ 및 K+, 알칼리토 양이온, 예를 들어 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예를 들어 Al3+를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 뿐만 아니라, 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온이거나 양이온일 수 있는 작용기(예를 들어, -NH2는 -NH3 +일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 하기 무기산으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 및 아인산.
적합한 유기 음이온의 예는 하기 유기산으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 무크산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레르산. 표 1에서 각 화합물의 메실레이트는 본원에 명백히 포함된다. 적합한 폴리머 유기 음이온의 예는 하기 폴리머산으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 타닌산, 카복시메틸 셀룰로오스.
이에 따라, 본원에 제공된 화합물은 화합물 자체, 뿐만 아니라 적용 가능한 경우, 이의 염, 수화물, 및 이의 전구약물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물은 예를 들어, 특정 조직에 대해 타겟화하는 선택된 생물학적 성질을 향상시키기 위해 적절한 작용성을 첨부함으로써, 개질되고 전구약물로 전환될 수 있다. 이러한 개질(즉, 전구약물)은 당해 분야에 공지되어 있고, 제공된 생물학적 구획(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의해 투여하기 위해 용해도를 증가시키고, 대사를 변화시키고, 배설률을 변경시키는 것을 포함한다. 전구약물의 예는 에스테르(예를 들어, 포스페이트, 아미노산(예를 들어, 발린) 에스테르), 카바메이트, 및 피검체에 투여 시에, 활성 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다. 적용 가능한 경우에, 표 1에서 각 화합물의 칼슘 및 소듐 포스페이트는 본원에 명백하게 포함된다. 적용 가능한 경우, 표 1에서 각 화합물의 아미노산(예를 들어, 발린) 에스테르는 본원에 명백하게 포함된다.
투여 조성물 및 경로
본원에 기술된 방법에 이용되는 조성물은 피검체에 투여되기 전에 약제학적으로 허용되는 담체 또는 애쥬번트와 함께 약제학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에 기술된 것을 포함하는 질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하기 위해 효과적인 양의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 애쥬번트(adjuvant)"는 본원에 제공되는 화합물과 함께, 피검체에 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때에 비독성인 담체 또는 애쥬번트를 지칭한다.
본 발명의 일 양태의 약제 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미나 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예를 들어 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 제형에서 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween) 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산들의 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방(wool fat)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예를 들어 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예를 들어 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기술된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 협측으로, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추 강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제 조성물은 멸균 주사 가능한 제조물의 형태로, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈 80), 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제조물은 또한, 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 캐스터 오일(castor oil), 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태인 바, 주사 가능물의 제조에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 에멀젼 및 또는 통상적으로 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 제형의 제형화에서 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈 또는 스판(Span), 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 제형의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용률 향상제는 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 제형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구로 투여될 때에, 활성 성분은 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있거나 에멀젼화제 및/또는 현탁화제와 합쳐진다. 요망되는 경우에, 특정 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 또한, 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 제공된 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이에 따라, 활성 성분을 방출하기 위해 직장에서 용융할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 양태의 약제 조성물의 국소 투여는, 요망되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 구역 또는 장기와 관련이 있을 때에 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하기 위하여, 약제 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본원에 제공된 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 원유, 백색 원유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제 조성물은 적합한 에멀젼화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 또한, 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관으로 국소로 적용될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 포함된다.
본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 비강 에어로졸(nasal aerosol) 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
이와 함께 제공된 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함할 때에, 화합물과 추가 제제 둘 모두는 일반적으로 단일치료 요법으로 투여되는 투약량의 약 1 내지 100%, 및 더욱 바람직하게 약 5 내지 95%의 투약량 수준으로 존재하여야 한다. 추가 제제는 본원에 제공된 화합물로부터, 개별적으로, 다중 투여 요법의 일부로서, 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물 중에 본원에 제공된 화합물과 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 예를 들어, 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 체중 범위의 투약량, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량으로, 4 내지 120시간 마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라, 주사에 의해, 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복막내로, 근육내로, 또는 피하로(subcutaneously); 또는 경구로, 협측으로, 코로, 점막을 통해, 국소로, 안과용 제조물로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 기술된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 일 양태의 약제 조성물은 하루에 약 1회 내지 약 6회, 연속적인 흡입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료법으로서 사용될 수 있다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기에 기술된 것 보다 낮거나 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투약량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출율, 약물 병용, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료 전문의의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 따를 것이다.
환자의 병태의 개선 시에, 유지 용량의 이와 함께 제공되는 화합물, 조성물 또는 병용물(combination)이 필요한 경우에 투여될 수 있다. 후속하여, 투여의 투약량 또는 횟수, 또는 둘 모두는 증상에 따라, 증상이 요망되는 수준으로 완화되었을 때에 개선된 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발 시에, 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물 또는 본원의 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물을 포함하는 상술된 약제 조성물은 암의 치료에 유용한 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
사용 방법
화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물(이의 토토머 및/또는 동위 이성질체(isotopologue)를 포함함), 또는 본원의 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 돌연변이체 IDH1 활성의 억제를 필요로 하는 피검체와 접촉시키는 것을 포함하는 돌연변이체 IDH1 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 치료될 암은 IDH1 돌연변이가 피검체에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존성 환원을 촉진시키는 효소의 신규한 능력을 야기시키는, IDH1의 돌연변이체 대립유전자에 의해 특징된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 돌연변이체 IDH1은 R132X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구현예의 일 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 또 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H이다.
또한, (a) 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원의 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 (b) (a) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 암 치료를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료될 암은 IDH1의 돌연변이체 대립유전자에 의해 특징되며, 여기서, IDH1 돌연변이는 환자에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 신규한 능력을 야기시킨다. 이러한 구현예의 일 양태에서, IDH1 돌연변이는 R132X 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 암은 IDH1의 아미노산 132에서 돌연변이(여기에 존재하는 변형된 아미노산)의 존재 및 특정 특성을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱시킴으로써 분석될 수 있다.
이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 출원인은, IDH1 돌연변이가 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 α-케토글루타레이트의 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 신규한 능력을 야기하는 IDH1의 돌연변이체 대립유전자, 및 특히 IDH1의 R132H 돌연변이가 신체에서 이의 세포 특성 또는 위치와는 무관하게, 모든 타입의 암의 서브세트를 특징짓는 것으로 여긴다. 이에 따라, 본 발명의 화합물 및 방법은 이러한 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이체 대립유전자 및 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 임의의 타입의 암을 치료하기 위해 유용하다.
이러한 구현예의 일 양태에서, 암 치료의 효능은 피검체에서 2HG의 수준을 측정함으로써 모니터링된다. 통상적으로, 2HG의 수준은 치료 전에 측정되며, 여기서, 상승된 수준은 암을 치료하기 위해 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물의 사용을 위해 지시된다. 상승된 수준이 확립된 직후에, 2HG의 수준은 효능을 확립하기 위해 치료 과정 동안 및/또는 치료의 종결 후에 결정된다. 특정 구현예에서, 2HG의 수준은 단지 치료의 과정 동안 및/또는 치료의 종결 후에 결정된다. 치료 과장 동안 및 치료 후 2HG 수준의 감소는 효능을 지시하는 것이다. 유사하게, 2HG 수준이 하기 치료 과정 동안 치료 후 상승되지 않는다는 결정은 또한 효능을 지시하는 것이다. 통상적으로, 이러한 2HG 측정은 암 치료의 효능의 다른 널리 공지된 결정, 예를 들어, 종양 및/또는 다른 암-관련 병소의 수 및 크기의 감소, 피검체의 일반적인 건강의 개선, 및 암 치료 효능과 관련된 다른 바이오마커의 변화와 함께 사용될 것이다.
2HG는 LC/MS에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 샘플은 메탄올과 80:20으로 혼합되고, 4℃에서 20분 동안 3,000 rpm에서 원심분리된다. 얻어진 상청액은 수집되고 2-하이드록시글루타레이트 수준을 평가하기 위해 LC-MS/MS 이전에 -80℃에서 저장된다. 다양한 상이한 액체 크로마토그래피(LC) 분리 방법이 사용될 수 있다. 각 방법은 주입된 대사산물 표준 용액에 대해 최적화된 MS 파라미터와 함께, 네가티브 전자분무 이온화(ESI, -3.0 kV)에 의해 다수의 반응 모니터링(MRM) 모드에서 작동하는 삼중-사중 질량 분광계에 결합될 수 있다. 대사산물은 이전에 보고된 방법[Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007]의 변형예에 따라, 수성 이동상에서 이온 페어링제(ion pairing agent)로서 10 mM 트리부틸-아민을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 하나의 방법은 TCA 대사산물의 분해(resolution)를 가능하게 한다: t=0, 50% B; t=5, 95% B; t=7, 95% B; t=8, 0% B, 여기서, B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 지칭한다. 다른 방법은 2-하이드록시글루타레이트에 대해 특정된 것으로서, 이는 5분에 걸쳐 50% 내지 95% B(상기에서 정의된 바와 같은 완충제)로부터 빠른 선형 구배로 진행한다. Synergi Hydro-RP, 100 mm × 2 mm, 2.1 ㎛ 입자 크기(Phenomonex)는 상술된 바와 같이, 컬럼으로서 사용될 수 있다. 대사산물은 공지된 농도에서 순수한 대사산물 표준물과 피크 구역들의 비교에 의해 정량화될 수 있다. 13C-글루타민으로부터의 대사산물 플럭스 연구는 예를 들어, 문헌[unger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 2HG는 직접적으로 평가된다.
다른 구현예에서, 분석 방법을 수행하는 공정에서 형성된 2HG의 유도체가 평가된다. 일 예로서, 이러한 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체는 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물, 수화 변형체, 또는 예를 들어 MS 분석에서 형성되는 바와 같이 또한 염 부가물, 예를 들어 Na 부가물인 수화 변형체를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 2HG의 대사산물 유도체가 평가된다. 예는 2HG의 존재의 결과로서 증강되거나 상승되거나 또는 감소되는 종들, 예를 들어 2HG, 또는 R-2HG와 연관되는 글루타레이트 또는 글루타메이트를 포함한다.
예시적인 2HG 유도체는 하기에 제공되는 화합물, 또는 이의 염 부가물과 같은 탈수화된 유도체를 포함한다:
Figure 112022018428999-pat00167
,
Figure 112022018428999-pat00168
,
Figure 112022018428999-pat00169
및
Figure 112022018428999-pat00170
.
일 구현예에서, 암은 종양으로서, 여기서, 종양 세포의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%는 진단 또는 치료 시에, IDH1 돌연변이, 및 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이를 지닌다.
IDH1 R132X 돌연변이는 하기 표 2에 명시된 바와 같이 특정 타입의 암을 형성시키는 것으로 알려져 있다.
[표 2] 특정 암과 관련된 IDH 돌연변이
Figure 112022018428999-pat00171
IDH1 R132H 돌연변이는 아교모세포종, 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 쓸개관암종, 연골육종, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 및 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)에서 확인되었다. 이에 따라, 일 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 환자에서 신경아교종(아교모세포종), 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 쓸개관암종, 연골육종, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하기 위해 사용된다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 환자에서 신경아교종(아교모세포종), 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 쓸개관암종(예를 들어, 간내 담관세포암종(IHCC)), 연골육종, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 전립선 암, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), B-급성 림프아세포성 백혈병(B-ALL), B-급성 림프아세포성 백혈병(B-ALL), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 결장암, 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하기 위해 사용된다.
다른 구현예에서, 치료될 발전된 혈액학 악성 종양은 림프종(예를 들어, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들어, B-세포 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 만성 림프성 백혈병/소 림프성 림프종(CLL/SLL), 확산 거대 B-세포 림프종, 난포성 림프종, 면역아세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 및 맨틀 세포 림프종) 및 T-세포 림프종(예를 들어, 근상식육종, 역성형 거대세포 림프종, 및 전구체 T-림프아구성 림프종)이다.
이에 따라, 일 구현예에서, 암은 표 2에 나열된 암 타입들 중 어느 하나로부터 선택된 암이며, IDH R132X 돌연변이는 그러한 특정 암 타입에 대해 표 2에 나열된 IDH1 R132X 돌연변이들 중 하나 이상이다.
본원에 기술된 치료 방법은 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로 치료 전 및/또는 치료 후 다양한 평가를 추가적으로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로 치료 전 및/또는 치료 후에, 본 방법은 암의 성장, 크기, 중량, 침습성, 단계, 및/또는 다른 표현형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로의 치료 전 및/또는 치료 후에, 본 방법은 암의 IDH1 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 당해 분야의 일반적인 방법, 예를 들어 DNA 시퀀싱, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로의 치료 전 및/또는 치료 후에, 본 방법은 피검체에서 2HG 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 분광학적 분석, 예를 들어 자기공명-기반 분석, 예를 들어, MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예를 들어, 혈청 또는 척수액 분석에 의해, 또는 외과용 재료의 분석에 의해, 예를 들어, 질량-분광법에 의해 달성될 수 있다.
또한, 돌연변이체 IDH2 활성의 억제를 필요로 하는 피검체를 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원의 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 돌연변이체 IDH2 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 치료될 암은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자에 의해 특징되며, 여기서, IDH2 돌연변이는 피검체에서 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 α-케토글루타레이트의 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 신규한 능력을 야기한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 피검체에 (a) 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 (b) (a) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료될 암은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자에 의해 특징화되는데, 여기서, IDH2 돌연변이는 환자에서 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 α-케토글루타레이트의 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 신규한 능력을 야기한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다. 암은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에서 돌연변이(예를 들어, 여기에 존재하는 변경된 아미노산)의 존재 및 특정 특성을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱시킴으로써 분석될 수 있다.
이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 출원인은 IDH2 돌연변이가 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 α-케토글루타레이트의 NADPH-의존성 환원을 촉진하는 효소의 신규한 능력을 야기하는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자, 및 특히 IDH2의 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이가 신체에서의 이의 세포 특성 또는 위치와는 무관하게, 모든 타입의 암의 서브세트를 특징짓는 것으로 여긴다. 이에 따라, 본 발명의 일 양태의 화합물 및 방법은 이러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 임의의 타입의 암을 치료하는데 유용하다.
이러한 구현예의 일 양태에서, 암 치료의 효능은 본원에 기술된 바와 같이 2HG의 수준을 측정함으로써 모니터링된다.
일 구현예에서, 암은 종양으로서, 여기서 종양 세포의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%는 진단 또는 치료 시에, IDH2 돌연변이, 및 특히 IDH2 R140Q, R140W, 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 갖는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 일 양태는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물을 암을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여함으로써 환자에서 아교모세포종(신경아교종), 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 연골육종, 쓸개관암종 또는 혈관면역모세포성 림프종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 보다 특정 구현예에서, 치료될 암은 신경아교종, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 흑색종, 연골육종, 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)이다.
2HG는 유전된 대사 질병 2-하이드록시글루타르산 산뇨에서 축적하는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환은 2HG를 α-KG로 전환시키는 효소 2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제에서의 결핍에 의해 야기된다[Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)]. 2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제 결핍을 갖는 환자는 MRI 및 CSF 분석에 의해 평가되는 바와 같이, 뇌에 2HG를 축적하고, 백질뇌증을 발달시키고, 발달하는 뇌 종양의 위험 증가를 갖는다[Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)]. 또한, 2HG의 상승된 뇌수준은 증가된 ROS 수준을 야기시켜[Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)], 암의 증가된 위험에 잠재적으로 기여한다. NMDA 수용체 효능제로서 작용하는 2HG의 능력은 이러한 효과에 기여할 수 있다[Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)]. 2HG는 또한, 효소를 사용하여 글루타메이트 및/또는 αKG를 경쟁적으로 억제함으로써 세포에 대해 독성을 나타낼 수 있다. 이러한 것은 아미노 및 핵산 생합성을 위해 글루타메이트 질소를 사용하고 HIF1-알파 수준을 조절하는 것과 같은 αKG-의존성 프롤릴 하이드록실라제를 사용하는 아미노기 전달 효소를 포함한다.
이에 따라, 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 일 양태는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물을 투여함으로써, 환자에서 2-하이드록시글루타르산 산뇨, 특히 D-2-하이드록시글루타르산 산뇨를 치료하는 방법을 제공한다.
마푸치 증후군 및 올리에 질환으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에 (a) 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원의 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 (b) (a) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 마푸치 증후군 및 올리에 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기술된 치료 방법은 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로 치료하기 전 및/또는 치료한 후에 다양한 평가 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로 치료하기 전 및/또는 치료한 후에, 본 방법은 암의 성장, 크기, 중량, 침습성, 단계 및/또는 다른 표현형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로 치료하기 전 및/또는 치료한 후에, 본 방법은 암의 IDH2 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 당해 분야의 일반적인 방법, 예를 들어, DNA 시퀀싱, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물, 또는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나에 기술된 화합물로 치료하기 전 및/또는 치료한 후에, 본 방법은 피검체에서 2HG 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 분광학적 분석, 예를 들어, 자기공명-기반 분석, 예를 들어, MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예를 들어 혈청 또는 척수액 분석에 의해, 또는 외과용 재료의 분석에 의해, 예를 들어 질량-분광법에 의해 달성될 수 있다.
병용 치료법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 이를 필요로 하는 피검체에 제2 치료법, 예를 들어, 추가적인 암 치료제 또는 추가적인 암 치료를 동시 투여하는 추가적인 단계를 포함한다. 예시적인 추가적인 암 치료제는 예를 들어, 화학요법, 타겟화된 치료법, 항체 요법, 면역요법, 및 호르몬 요법을 포함한다. 추가적인 암 치료는 예를 들어, 수술, 및 방사선 요법을 포함한다. 이러한 치료 각각의 예는 하기에 제공된다.
추가적인 암 치료제와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "동시-투여하는"은 추가적인 암 치료제가 단일 투약 형태(예를 들어, 본 발명의 일 양태의 화합물 및 상술된 바와 같은 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 일 양태의 조성물)의 일부로서 또는 별개의 다중 투약 형태로서, 본 발명의 일 양태의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가적인 암 치료제는 본 발명의 일 양태의 화합물의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 투여 후에, 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 본 발명의 일 양태의 화합물 및 제2 치료제(들) 둘 모두는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 피검체에 본 발명의 일 양태의 화합물 및 제2 치료제 둘 모두를 포함하는 본 발명의 일 양태의 조성물의 투여는 상기 피검체에 치료 과정 동안 다른 시간에 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 일 양태의 임의의 화합물의 별도 투여를 배제하지 않는다. 추가적인 암 치료와 관련한 본원에서 사용되는 용어 "동시-투여하는"은 추가적인 암 치료가 본 발명의 일 양태의 화합물의 투여 전, 이와 연속하여, 이와 동시에, 또는 투여 후에 일어날 수 있음을 의미한다.
일부 구현예에서, 추가적인 암 치료제는 화학치료제이다. 암 치료에서 사용되는 화학치료제는 예를 들어, 대사길항물질(예를 들어, 폴산, 푸린, 및 피리미딘 유도체), 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금, 알킬 설포네이트, 히드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체 저해제, 세포독성제, 토포이소머라제 억제제 및 기타), 및 저메틸화제(예를 들어, 데시타빈 (5-아자-데옥시시티딘), 제불라린, 이소티오시아네이트, 아자시티딘 (5-아자시티딘), 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 5,6-디하이드로-5-아자시티딘 및 기타)를 포함한다. 예시적인 제제는 아클라루비신(Aclarubicin), 악티노마이신(Actinomycin), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알트레타민(Altretamine), 아미노프테린(Aminopterin), 아미노레불린산(Aminolevulinic acid), 암루비신(Amrubicin), 암사크린(Amsacrine), 아나그렐리드(Anagrelide), 비소 트리옥사이드, 아스파라기나제(Asparaginase), 아트라센탄(Atrasentan), 벨로테칸(Belotecan), 벡사로텐(Bexarotene), 벤다무스틴(bendamustine), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조미브(Bortezomib), 부술판(Busulfan), 캄프토테신(Camptothecin), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 카르보쿠온(Carboquone), 카르모푸르(Carmofur), 카르무스틴(Carmustine), 셀레콕시브(Celecoxib), 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 크리산타스파제(Crisantaspase), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 다크티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 데시타빈(Decitabine), 데메콜신(Demecolcine), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에파프록시랄(Efaproxiral), 엘레스클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에피루비신(Epirubicin), 에스트라무스틴(Estramustine), 에토글루시드(Etoglucid), 에토포사이드(Etoposide), 플록수리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(5FU), 포테무스틴(Fotemustine), 겜시타빈(Gemcitabine), 글리아델 임플란트(Gliadel implant), 하이드록시카바미드, 하이드록시우레아, 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이리노테칸(Irinotecan), 이로풀벤(Irofulven), 익사베필론(Ixabepilone), 라로탁셀(Larotaxel), 류코보린(Leucovorin), 리포솜 독소루비신(Liposomal doxorubicin), 리포솜 다우노루비신(Liposomal daunorubicin), 로니다민(Lonidamine), 로무스틴(Lomustine), 루칸톤(Lucanthone), 만노술판(Mannosulfan), 마소프로콜(Masoprocol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토푸린, 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메틸 아미노류불리네이트, 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토구아존(Mitoguazone), 미토탄(Mitotane), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 네다플라틴(Nedaplatin), 니무스틴(Nimustine), 오블리메르센(Oblimersen), 오마세탁신(Omacetaxine), 오르타탁셀(Ortataxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 페가스파르가스(Pegaspargase), 페메트렉세드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 피라루비신(Pirarubicin), 픽산트론(Pixantrone), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 소듐(Porfimer sodium), 프레드니무스틴(Prednimustine), 프로카바진(Procarbazine), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 라니무스틴(Ranimustine), 루비테칸(Rubitecan), 사파시타빈(Sapacitabine), 세무스틴(Semustine), 시티마겐 세라데노베크(Sitimagene ceradenovec), 스트라타플라틴(Strataplatin), 스트렙토조신(Streptozocin), 탈라포르핀(Talaporfin), 테가푸르-우라실(Tegafur-uracil), 테모포르핀(Temoporfin), 테모졸로미드(Temozolomide), 테니포시드(Teniposide), 테세탁셀(Tesetaxel), 테스톨락톤(Testolactone), 테트라니트레이트, 티오테파(Thiotepa), 티아조푸린(Tiazofurine), 티오구아닌(Tioguanine), 티피파르니브(Tipifarnib), 토포테칸(Topotecan), 트라벡테딘(Trabectedin), 트리아지쿠온(Triaziquone), 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴(Triplatin), 트레티노인(Tretinoin), 트레오술판(Treosulfan), 트로포스파미드(Trofosfamide), 우라무스틴(Uramustine), 발루비신(Valrubicin), 베르테포르핀(Verteporfin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈플루닌(Vinflunine), 비노렐빈(Vinorelbine), 보리노스타트(Vorinostat), 조루비신(Zorubicin), 및 본원에 기술된 다른 세포분열억제제 또는 세포독성제를 포함한다. 일부 약물이 단독 보다 더욱 양호하게 작용하기 때문에, 둘 이상의 약물이 종종 동시에 제공된다. 종종, 둘 이상의 화학치료제는 병용 화학요법으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 추가적인 암 치료제는 분화제(differentiation agent)이다. 이러한 분화제는 레티노이드(예를 들어, 모두-트랜스-레티노산(ATRA), 9-시스 레티노산, 13-시스-레티노산(13-cRA) 및 4-하이드록시-펜레틴아미드(4-HPR)); 비소 트리옥사이드; 히스톤 데아세틸라제 억제제 HDAC(예를 들어, 아자시티딘 (비다자) 및 부티레이트(예를 들어, 소듐 페닐부티레이트)); 혼성 극성 화합물(예를 들어, 헥사메틸렌 비스아세트아미드((HMBA)); 비타민 D; 및 시토카인(예를 들어, G-CSF 및 GM-CSF를 포함하는 콜로니-자극 인자, 및 인터페론)을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가적인 암 치료제는 타겟화된 치료제이다. 타겟화된 치료법은 암 세포의 조절되지 않는 단백질에 대해 특이적인 제제의 사용을 구성한다. 소분자 타겟화된 치료 약물은 일반적으로 암 세포 내에서 돌연변이화된, 과발현된, 또는 달리 중요한 단백질 상에서 효소적 도메인의 억제제이다. 중요한 예에는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 악시티니브(Axitinib), 보수티니브(Bosutinib), 세디라니브(Cediranib), 다사티니브(dasatinib), 에르로티니브(erlotinib), 이마티니브(imatinib), 게피티니브(gefitinib), 라파티니브(lapatinib), 레스타우르티니브(Lestaurtinib), 닐로티니브(Nilotinib), 세막사니브(Semaxanib), 소라페니브(Sorafenib), 수니티니브(Sunitinib), 및 반데타니브(Vandetanib), 및 또한, 시클린-의존성 키나제 억제제, 예를 들어 알보시디브(Alvocidib) 및 셀리시크리브(Seliciclib)가 있다. 모노클로날 항체 요법은 치료제가 암 세포의 표면 상에서 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예는 유방암에서 통상적으로 사용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN®), 및 항-CD20 항체 리툭시맙(rituximab) 및 다양한 B-세포 악성 종양에서 통상적으로 사용되는 토시투모맙(Tositumomab)을 포함한다. 다른 예시적인 항체는 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 및 겜투주맙(Gemtuzumab)을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리베르셉트(Aflibercept) 및 데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox)를 포함한다. 일부 구현예에서, 타겟화된 치료법은 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 비구아나이드, 예를 들어 메트포르민 또는 펜포르민, 바람직하게 펜포르민과 조합하여 사용될 수 있다.
타겟화된 치료법은 또한, 세포 표면 수용체에 결합하거나 종양 주변의 세포외 기질에 영향을 미칠 수 있는 "호밍 디바이스(homing device)"로서 작은 펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 펩티드(예를 들어, RGD)에 부착된 방사성 핵종은 세포 부근에서 핵이 붕괴하는 경우에 결국 암 세포를 사멸시킨다. 이러한 치료법의 예는 BEXXAR®을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가적인 암 치료제는 면역치료제이다. 암 면역치료법은 종양을 공격하기 위해 피검체의 자체 면역계를 유도하도록 설계된 다양한 세트의 치료 전략을 지칭한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키기 위한 현대의 방법은 표재 방광암을 위한 방광내 BCG 면역치료 또는 신장 세포 암종 및 흑색종 피검체에서 면역 반응을 유도하기 위한 다른 시토카인을 포함한다.
동종이계의 조혈 줄기세포 이식(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)은 면역치료법의 형태로 고려될 수 있는데, 이는 공여자의 면역 세포가 이식-대-종양 효과에서 종양을 종종 공격하기 때문이다. 일부 구현예에서, 면역치료제는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가적인 암 치료제는 호르몬 치료제이다. 일부 암의 성장은 특정 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 억제될 수 있다. 호르몬-민감한 종양의 일반적인 예는 특정 타입의 유방암 및 전립선 암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론의 제거 또는 차단은 종종 중요한 추가적인 치료이다. 특정 암에서, 호르몬 효능제, 예를 들어 프로게스토겐의 투여는 치료학적으로 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, 호르몬 치료제는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 가능한 치료 양상은 이마티니브(imatinib), 유전자 요법, 펩티드 및 수지상 세포 백신, 합성 클로로톡신, 및 방사성 표지된 약물 및 항체를 포함한다.
실시예
일반적인 실험 주석:
하기 실시예에서, 시약(화학물질)은 상업적 공급처(예를 들어, Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI 및 Shanghai Chemical Reagent Company)로부터 구매한 것으로서, 추가 정제 없이 사용되었다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 Brucker AMX-400 NMR(Brucker, Switzerland)에서 획득하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield)의 백만분의 일(ppm, δ)로 보고되었다. 질량 스펙트럼은 Waters LCT TOF 질량 분광계(Waters, USA) 또는 Shimadzu LCMS-2020 질량 분광계(Shimadzu, Japan)로부터의 전자분무 이온화(ESI)로 제공된 것이다. 마이크로파 반응은 Initiator 2.5 Microwave Synthesizer(Biotage, Sweden) 상에서 수행되었다.
이러한 섹션에 기술된 예시적인 화합물에 대하여, 입체이성질체의 사양(예를 들어, (R) 또는 (S) 입체이성질체)은 화합물이 특정된 입체중심에서 적어도 약 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 풍부하도록 그러한 화합물의 제조를 명시한다. 하기에 기술된 예시적인 화합물 각각의 화학명은 ChemDraw 소프트웨어에 의해 형성된 것이다.
약어 목록:
일반
General
anhy. 무수
aq. 수성
min 분(들)
hrs 시간
mL 밀리리터
mmol 밀리몰(들)
mol 몰(들)
MS 질량 분광분석
NMR 핵자기공명
TLC 박막 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
satd. 포화된
스펙트럼
Hz 헤르츠
δ 화학적 이동
J 커플링 상수
s 싱글렛(singlet)
d 더블렛(doublet)
t 트리플렛(triplet)
q 쿼테트(quartet)
m 멀티플렛(multiplet)
br 브로드(broad)
qd 더블렛의 쿼테트(quartet of doublets)
dquin 퀸테트의 더블렛(doublet of quintets)
dd 더블렛의 더블렛(doublet of doublets)
dt 트리플렛의 더블렛(doublet of triplets)
용매 및 시약
DAST 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드
CHCl3 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에틸 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메틸 알코올
MeCN 아세토니트릴
PE 석유 에테르
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸 설폭사이드
AcOH 아세트산
HCl 염산
H2SO4 황산
NH4Cl 암모늄 클로라이드
KOH 칼륨 하이드록사이드
NaOH 소듐 하이드록사이드
K2CO3 칼륨 카보네이트
Na2CO3 소듐 카보네이트
TFA 트리플루오로아세트산
Na2SO4 소듐 설페이트
NaBH4 소듐 보로하이드라이드
NaHCO 3 소듐 비카보네이트
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실릴아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실릴아미드
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
NaBH4 소듐 보로하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
Et3N 트리에틸아민
Py 피리딘
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
Xphos 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-비나프틸
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
Py 피리딘
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-비나프틸
중간체의 제조
1-페닐사이클로프로판아민의 제조
Figure 112022018428999-pat00172
에틸마그네슘 브로마이드(48.5 mL, 146 mmol)를 30분에 걸쳐 -70℃에서 건조 THF(140 mL) 중의 벤조니트릴(5 g, 48 mmol, 3 eq) 및 티탄 테트라이소프로판올레이트(21.5 mL, 73 mmol, 1.5 eq)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에 15분에 걸쳐 붕소 트리플루오라이드에테레이트(15 mL, 121 mmol, 2.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 다른 1.5시간 동안 교반하고, 이후에 1N 수성 HCl 및 Et2O를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10% 수성 NaOH에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 PE/EtOAc/NH3.H2O(4:1:0.1%)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 134.1 (M+H)+.
2-아미노-2-메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112022018428999-pat00173
암모늄 하이드록사이드(40 mL, 230.7 mmol) 중의 NH4Cl(4.9 g, 92.3 mmol) 및 아세톤(7 mL, 92.3 mmol)의 혼합물에 실온에서 KCN(5 g, 76.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2-아미노프로판니트릴의 제조
Figure 112022018428999-pat00174
암모늄 하이드록사이드(3 mL) 중의 NH4Cl(981 mg, 18.5mmol), 아세트알데하이드(1 mL, 18.5mmol)의 혼합물에 실온에서 KCN(1 g, 15.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
디사이클로프로필메탄아민의 제조
Figure 112022018428999-pat00175
단계 1. 디사이클로프로필메타논옥심의 제조. 피리딘(5 mL) 중의 디사이클로프로필메타논(500 mg, 4.5 mmol)의 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(469 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이후에 EtOAc를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112022018428999-pat00176
LC-MS : m/z 124.1 (M-H)-.
단계 2. 디사이클로프로필메탄아민의 제조. THF(5 mL) 중의 디사이클로프로필메타논옥심(550 mg, 4.4 mmol)의 냉각된 용액에 LiAlH4(200 mg, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 가스 배출이 멈출 때까지 혼합물을 1N 수성 NaOH에 의해 켄칭시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112022018428999-pat00177
LC-MS : m/z 112.1 (M+H)+.
비사이클로[3.1.0]헥산-3-아민의 제조
Figure 112022018428999-pat00178
단계 1: 벤질 사이클로펜트-3-에닐카바메이트의 제조. 톨루엔(80 mL) 중의 사이클로펜트-3-엔카복실산(5 g, 44.6 mmol, 1 eq) 및 DPPA(13.5 g, 49 mmol, 1.1 eq)의 용액에 실온에서 Et3N(7.4 mL, 53.5 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하고, 그 동안 보다 많은 양의 질소가 방출되었다. BnOH(7 mL, 66.9 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 후에, 얻어진 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 후에, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 용리액으로서 PE/EtOAc(5:1) 를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00179
LC-MS: m/z 218.0 (M+H)+.
단계 2: 벤질 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 제조. 0℃, 질소 대기 하에서 무수 DCM 중의 벤질 사이클로펜트-3-에닐카바메이트(1 g, 4.6 mmol, 1 eq)의 용액에 ZnEt2(9.7 mL, 9.7 mmol, 2.1 eq)를 첨가하고, 이후에 CH2I2(0.78 mL, 9.7 mmol, 2.1 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 PE/EtOAc(5:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00180
LC-MS: m/z 232.1 (M+H)+.
단계 3: 비사이클로[3.1.0]헥산-3-아민의 제조. 질소 대기 하, 실온에서 MeOH(20 mL) 중의 벤질 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트(2 g)의 용액에 Pd/C(0.2 g)를 한번에 첨가하였다. 이후에, 얻어진 혼합물을 수소 벌룬 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112022018428999-pat00181
LC-MS: m/z 98.1 (M+H)+.
2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-아민의 제조
Figure 112022018428999-pat00182
단계 1: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드의 제조. DMF(150 mL) 중의 4-클로로피콜린산(10 g, 63.5 mmol)의 용액에 0℃에서 TBTU(30.6 g, 95.2 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민(9.3 g, 95.2 mmol) 및 DIPEA(24.6 g, 190.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00183
LC-MS: m/z 201.0 (M+H)+.
단계 2: 1-(4-클로로피리딘-2-일)에타논의 제조. 0℃에서 THF(50 mL) 중의 4-클로로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드(11.25 g, 56.08 mmol)의 용액에 MeMgBr(28.04mL, 84.12 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔부를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00184
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: m/z 156.0 (M+H)+.
단계 3: 4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘. DCM(30 mL) 중의 1-(4-클로로피리딘-2-일)에타논(6.3 g, 40.5 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST(65.2 g, 405 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔부를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00185
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 3H). LC-MS: m/z 178.0 (M+H)+.
단계 4: 3차-부틸 (2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)카바메이트의 제조. 디옥산(20 mL) 중의 4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘(6.0 g, 33.8 mmol)의 용액에 실온에서 BocNH2(4.74 g, 40.5 mmol), X-phos(1.14 g, 1.7 mmol), CsCO3(16.5 g, 50.7 mmol) 및 Pd(OAc)2(1.32 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔부를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00186
LC-MS: m/z 259.1(M+H)+.
단계 5: 2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-아민의 제조. DCM(30 mL) 중의 3차-부틸 (2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)카바메이트(7.97 g, 30.86 mmol)의 용액을 얼음물 베쓰 하에서 냉각시켰다. 이후에, TFA(10 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 직후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3에 의해 pH>7로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112022018428999-pat00187
LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+.
1-(4-아미노피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조
Figure 112022018428999-pat00188
단계 1: 1-(4-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. LiHMDS(톨루엔 중 1M, 17.6 mL, 17.6 mmol, 3.1 eq)를 톨루엔(20 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(1 g, 5.7 mmol), 사이클로판카보니트릴(1.25 mL, 17 mmol, 3 eq) 및 4A MS의 냉각된(-5℃) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이를 물에 부은 후에, 혼합물을 여과하였다. 여액을 EtOAc 및 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 PE/EtOAc(9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00189
LC-MS: m/z 223.0 (M+H)+.
단계 2: 1-(4-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-2-일) 사이클로프로판카보니트릴의 제조. 질소 대기 하, 실온에서 톨루엔(6 mL) 중의 1-(4-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(0.45 g, 2.1 mmol), BINAP(0.04 g, 0.063 mmol), Pd2(dba)3(0.019 g, 0.021 mmol) 및 NaOtBu(0.282 g, 2.94 mmol)의 혼합물에 디페닐메탄이민(0.45 g, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00190
LC-MS: m/z 324.1 (M+H)+.
단계 3: 1-(4-아미노피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. 1-(4-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(0.48 g, 1.49 mmol), THF(10 mL) 및 수성 HCl(2N, 2.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(15 mL)와 물(15 mL)로 분별하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00191
LC-MS: m/z 160.1 (M+H)+.
실시예 1. 고리 A가 치환된 피리딘-2-일 또는 페닐인 화학식 D의 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 바와 같이, 일반 반응식 1에 의해 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112022018428999-pat00192
단계 1: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(2)의 제조. MeOH(20 mL) 중의 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘(2 g, 11.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(OAc)2(124 mg, 0.05 eq) 및 dppf(600 mg, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이후에, Et3N(2.3 mL, 1.5 eq)을 얻어진 오렌지색 용액에 첨가하였다. 이후에, 반응 용액을 일산화탄소(40 psi)의 대기 하, 60℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 직후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 고진공 하에서 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00193
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J=8 Hz, 1H), 8.06 (t, J=8 Hz, 1H), 8.88 (d, J=8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). LC-MS: m/z 206 (M+H)+.
단계 2: 6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디온의 제조. 에탄올(500 mL) 중의 Na(3.84 g, 0.16 mol, 3 eq)로부터의 새로이 제조된 NaOEt의 용액에 메틸 6-트리플루오로메틸피콜리네이트(33 g, 0.16 mol, 3 eq) 및 뷰렛(5.3 g, 0.052 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열시키고, 이후에 농축시켰다. 잔부를 물에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3로 처리하여 pH를 7로 조정하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 모으고, 공기 하에서 건조시켜 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00194
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J=7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.4 Hz, 1H). LC-MS: m/z 259 (M+H)+.
단계 3: 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조. POCl3(48 mL) 중의 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온(3.37 g, 0.013 mol)의 용액에 PCl5(23 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 농축시켰다. 잔부를 EtOAc에 용해시키고, 이후에 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이후에 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00195
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 294.9 (M+H)+.
단계 4: N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. THF(12 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(600 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) 및 (R)-1-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드 염(536 mg, 4.4 mmol, 2.2 eq)의 혼합물에 실온에서 CsF(1.2 g, 8.0 mmol, 2 eq) 및 DIPEA(1.4 mL, 8.0 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00196
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70-8.68 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 1.36-1.32 (m, 6 H), 1.06-1.01 (m, 2 H), 0.61-0.39 (m, 8 H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 형성시키기 위해 실시예 1에 기술된 절차를 사용하였다.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((S)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.44-5.18 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 1.27 (d, J=5.4 Hz, 6H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.52-0.27 (m, 8H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -((S)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00198
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.46-5.19 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 6H), 0.95-0.83 (m, 2H), 0.59-0.23 (m, 8H). LC-MS: m/z 393.2(M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00199
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.6 (m, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.0-3.52 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 0.6-0.35 (m, 6H), 0.35-0.2 (m, 2H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(사이클로부틸메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5 -트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00200
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.69-3.32 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.84-1.62 (m, 4H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로부틸에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00201
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71-8.41 (m, 1H), 7.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.34-4.84 (m, 2H), 4.30-3.96 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H), 1.93-1.78 (m, 8H), 1.14 (d, J=5.9 Hz, 6H). LC-MS: m/z 421.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(2-메틸사이클로프로필)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5 -트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00202
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65-8.4 (m, 1H), 8.1-7.75 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 6H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0.5-0.38 (m, 2H). LC-MS: m/z 365.3 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(사이클로프로필메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5 -트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00203
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60-8.68 (m, 1H), 8.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 4H), 1.08-1.19 (m, 2H), 0.51-0.58 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H). LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((1-메틸사이클로프로필)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00204
*1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61-8.59 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 0.55-0.53 (m, 4H), 0.34-0.32 (m, 4H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디사이클로부틸-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00205
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67-8.38 (m, 1H), 7.99 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.52 (m 2H), 4.80-4.32 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.06-1.62 (m, 8H). LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디(비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00206
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66-8.57 (m, 1H), 8.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.60-4.44 (m, 2H), 2.44-2.21 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.35 (d, J=3.4 Hz, 4H), 0.69-0.53 (m, 2H), 0.32 (d, J=4.3 Hz, 2H). LC-MS: m/z 417.2 (M+H)+.
화합물 N,N'-디사이클로펜틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00207
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60-8.68 (m, 1H), 8.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 4.29-4.55 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 1.51-1.74 (m, 8H). LC-MS : m/z 393.5 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00208
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 5.78-5.18 (m, 2H), 4.82-4.38 (m, 2H), 2.82-2.50 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.93-1.80 (m, 2H). LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00209
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64-8.42 (m, 1H), 8.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.24-5.25 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 2.43-1.48 (m, 16H). LC-MS: m/z 493.2 (M+H)+.
화합물 N,N'-비스-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00210
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-8.55 (m, 5H), 3.82-4.15 (m, 6H), 3.48-3.50 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H). LC-MS : m/z 425.1 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디이소프로필-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00211
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67-8.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.45-4.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J=4.5 Hz, 12H). LC-MS: m/z 341.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디-3차-부틸-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.31 (m, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16-6.77 (m, 2H), 1.35 (s, 18H). LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
화합물 N,N'-디-2차-부틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00213
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42-8.68 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01-4.29 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H). LC-MS : m/z 369.5 (M+H)+.
화합물 N,N'-디-2차-부틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00214
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디-2차-부틸-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00215
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-2차-부틸)-N 4 -((S)-2차-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00216
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59-8.65 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6H), 0.98-1.01 (m, 6H). LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3-메틸부탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00217
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.30-5.03 (m, 2H), 4.16-3.97 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97-0.93 (m, 12H). LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-3-메틸부탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.90 (m 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 6H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 12H). LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((S)-3-메틸부탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.25-3.78 (m, 1H), 1.93-1.65 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 6H), 0.89 (t, J=7.8 Hz, 12H). LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00220
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.46 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.26 (m, 8H), 0.91 (s, 2H), 0.65--0.27 (m, 8H). LC-MS: m/z 394.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-페닐에틸)-N 4 -((S)-1-페닐에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00221
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.33 (m, 1H), 8.05-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.18 (m, 10H), 5.82-5.40 (m, 2H), 5.37-4.92 (m, 2H), 1.65-1.39 (m, 6H). LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00222
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.63-0.21 (m, 8H). LC-MS: m/z 359.2 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -디이소부틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00223
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.5-8.38 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 12H). LC-MS: m/z 335.1 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -디이소프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00224
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25-8.19 (m, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 12H). LC-MS: m/z 307.1 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디(부트-3-엔-1-일)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00225
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19-8.13 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 3H), 5.95-5.85 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 4H). LC-MS: m/z 296.3 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -디(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00226
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.1 (m, 2H), 8.3-8.2 (m, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.85-3.7 (m, 4H), 2.9-2.55 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H). LC-MS: m/z 352.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((1S,3S)-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민. 실온에서 THF(12 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(600 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) 및 (1s,3s)-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄아민(726 mg, 4.4 mmol, 2.2 eq)의 혼합물에 CsF(0.6 g, 2.0 mmol, 1 eq.) 및 DIPEA(0.7 mL, 4.0 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 기술을 통해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00227
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.93 (t, J=8.5 Hz, 4H), 6.46-5.32 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.28-3.02 (m, 2H), 2.81 (d, J=7.6 Hz, 4H), 2.01 (m, 4H). LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((1R,3R)-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25-6.93 (m, 8H), 5.64 (m, 2H), 4.82-4.37 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 2H). LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+.
화합물 6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00229
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 3H), 1.42 (m, 6H); LC-MS: m/z 449 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00230
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J=8Hz, 1H), 5.64-5.15 (m, 2H), 4.93-4.71 (m, 2H), 2.0-1.94 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 6H). LCMS: m/z 477 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00231
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59- 8.51 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.70-5.38 (m, 2H), 3.81- 3.41 (m, 4H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 437 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00232
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.84-5.11 (m, 2H), 3.95-3.27 (m, 4H), 2.94-1.99 (m, 10H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00233
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.48 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 5.76-5.41 (m, 2H), 4.52-4.37 (m, 2H), 3.06 (bs, 4H), 2.63-2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 437.1 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00234
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.38 (m, 1H), 7.95 (m 1H), 7.73 (m, 1H), 5.60-5.25 (m, 2H), 4.63-4.42 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.16-1.77 (m, 10H). LCMS: m/z 465.1 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00235
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 57-8.48 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.79 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -((S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00236
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H), 4.71-4.54 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.81 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00237
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.62 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 6.70-6.43 (m, 1H), 5.22-3.95 (m, 3H), 2.11-1.69 (m, 16H). LCMS: m/z 493(M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00238
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.65 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 1H), 6.34-5.67 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.71-3.48 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 6H), 0.98-0.86 (m, 2H), 0.62-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 355.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz,1H), 5.83-5.41 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 2H), 3.05 (d, J=4 Hz, 4H), 2.63-2.54 (m, 4H). LCMS: m/z 453 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00240
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.26 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 5.65-5.28 (m, 2H), 4.67-4.52 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.30-1.79 (m, 10H) . LCMS: m/z 481 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00241
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=8 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.24 (d, J=12 Hz, 1H), 5.44-5.08 (m, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 2.15-1.65 (m, 16H). LCMS: m/z 509 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00242
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.43-5.07 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 5H), 2.11-2.01 (m, 8H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H). LCMS : m/z 473(M+H)+.
표 1: 하기 화합물은 상기 반응식 1에 기술된 절차를 따름으로써 제조되었다:
Figure 112022018428999-pat00243
실시예 2. 고리 A가 치환된 피리딘-2-일 또는 페닐인 화학식 E의 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 본 실시예의 화합물은 하기에 기술되는 일반 반응식 2에 의해 제조된다.
[반응식 2]
Figure 112022018428999-pat00244
. 단계 1: (R)-4-클로로-N-(1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조. THF(6 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(600 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) 및 (R)-1-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드 염(268 mg, 2.2 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 실온에서 CsF(608 mg, 4.0 mmol, 2 eq) 및 DIPEA(0.7 mL, 4.0 mmol, 2 eq)를 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00245
LC-MS: m/z 344.1 (M+H)+.
단계 2: N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(펜탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. THF(2 mL) 중의 (R)-4-클로로-N-(1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) 및 펜탄-2-아민(25 mg, 0.28 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 실온에서 CsF(70 mg, 0.46 mmol, 2 eq) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.46 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 이후에 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54-8.42 (m, 1H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.27-3.96 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.22 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.50-0.29 (m, 3H), 0.26-0.07 (m, 1H). LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 2에 기술된 절차를 사용하여 적절한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 형성시켰다.
Figure 112022018428999-pat00247
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01-0.79 (m, 1H), 0.60-0.17 (m, 4H). LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66-8.39 (m, 1H), 8.02 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.32-1.54 (m, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.70-0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 443.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.49 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.60-5.27 (m, 2H), 4.57-4.37 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.22-1.92 (m, 4H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H), 0.54-0.29 (m, 4H). LC-MS: m/z 455.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((1R,3R,5R,7R)-아다만탄-2-일)-N 4 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63-8.34 (m, 1H), 8.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85-3.32 (m, 1H), 2.22-1.57 (m, 15H), 1.25 (m, 4H), 0.90 (m, 1H), 0.66-0.24 (m, 4H). LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(디사이클로프로필메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00251
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71-5.05 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.07-0.80 (m, 3H), 0.64-0.19 (m, 12H). LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00252
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.91-4.65 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 1.51-1.15 (m, 6H), 0.93 (s, 1H), 0.74-0.10 (m, 4H). LC-MS: m/z 421.1 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61-8.46 (m, 1H), 7.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.75-5.30 (m, 2H), 5.11-4.75 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24-1.19 (m, 1H), 0.98-0.86 (m, 1H), 0.52-043(m, 3H), 0.29 (s, 1H). LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(프로프-2-인-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.94-5.12 (m, 2H), 4.30 (m 2H), 3.59 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.59-0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 363.1 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(2-페녹시에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.00-6.69 (m, 3H), 6.03-5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94-3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.34-1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-메톡시프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00256
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (m, 1H), 7.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.55-5.33 (m, 2H), 4.45-4.29 (m, 2H), 3.68-3.39 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28-0.93 (m, 6H), 0.60-0.27 (m, 3H). LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1,3-디메톡시프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00257
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (m, 1H), 8.05-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.90-5.06 (m, 2H), 4.57-4.05 (m, 1H), 3.65-3.38 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 1.23 (m, 4H), 0.84 (m, 1H), 0.61-0.05 (m, 4H). LC-MS: m/z 427.2 (M+H)+.
화합물 2-((4-(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)프로판니트릴
Figure 112022018428999-pat00258
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (m, 1H), 8.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.16-4.85 (m, 1H), 3.76-3.44 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.65-0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+.
화합물 (R)-2-(4-(1-사이클로프로필에틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)-2-메틸프로판니트릴
Figure 112022018428999-pat00259
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71-5.54 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.36-1.25 (m, 4H), 0.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 0.62-0.26 (m, 4H). LC-MS: m/z 392 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(테트라하이드로푸란-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00260
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57-8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.73-5.32 (m, 2H), 4.79-4.60 (m, 1H), 3.99-3.49 (m, 5H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.56-0.23 (m, 4H). LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+.
화합물 (1S,2S)-2-(4-((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-6-(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)사이클로헥산올
Figure 112022018428999-pat00261
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.67-5.28 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.47-1.23 (m, 8H), 0.92 (s, 1H), 0.62-0.40 (m, 3H), 0.30 (s, 1H). LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+.
화합물 (1R,2S)-2-(4-((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)사이클로펜탄올
Figure 112022018428999-pat00262
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.95-1.55 (m, 7H), 1.29 (d, J=6.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 0.66-0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -벤질-N 4 -(1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00263
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.51 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.38 (m, 4H). LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -((S)-1-페닐에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00264
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (t, J=10.4 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.03 (m, 5H), 5.70 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.96 (m, 3H), 0.64-0.18 (m, 4H). LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -((R)-1-페닐에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00265
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50-7.02 (m, 5H), 5.78-5.07 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (m, 3H), 0.58-0.15 (m, 4H). LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-(3-플루오로페닐)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00266
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.36 (m, 1H), 8.00 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.18-6.90 (m, 3H), 5.71-5.06 (m, 3H), 3.78-3.32 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.3 Hz, 1H), 0.94-0.72 (m, 1H), 0.54-0.37 (m, 2H), 0.31-0.20 (m, 1H). LC-MS: m/z 447.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00267
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (m, 1H), 8.08-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67-7.38 (m, 4H), 5.84-5.49 (m, 1H), 5.49-5.03 (m, 2H), 3.72-3.16 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.73 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.25 (m, 1H). LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00268
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 5.81-5.05 (m, 3H), 3.55 (m 1H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (m 3H), 0.63-0.18 (m, 4H). LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-페닐사이클로프로필)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53-8.13 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45-7.04 (m, 5H), 3.30-3.19 (m, 1H), 1.38-1.09 (m, 5H), 1.07-0.75 (m, 3H), 0.43--0.09 (m, 4H). LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
화합물 (R)-6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 ,N 4 -디에틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00270
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.62 (m, 5H), 1.42-1.03 (m, 9H), 0.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 0.63-0.17 (m, 4H). LC-MS: m/z 347.2 (M+H)+.
화합물 (R)-메틸 3-((4-((1-사이클로프로필에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)프로파노에이트
Figure 112022018428999-pat00271
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01-0.79 (m, 1H), 0.60-0.17 (m, 4H). LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+.
화합물 (R)-N 2 -(1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(2-페녹시에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00272
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.00-6.69 (m, 3H), 6.03-5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94-3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.34-1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
화합물 (1R,2S)-2-((4-(사이클로펜틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2 -일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)사이클로펜탄올
Figure 112022018428999-pat00273
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63-8.57 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 9H). LC-MS: m/z 409.3 (M+H).
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(테트라하이드로푸란-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00274
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68-8.56 (m, 1H), 8.15 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.81-4.43 (m, 2H), 4.11-3.92 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 1H), 2.38-1.75 (m, 7H). LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+.
화합물 3차-부틸 3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112022018428999-pat00275
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.46 (m, 1H), 8.03 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.91-5.19 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.82-3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.43-2.06 (m, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -이소부틸-N 4 -(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00276
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.7-8.6 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.4-4.1 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 3H), 1.63-1.5 (m, 2H), 1.05-0.9 (m, 6H). LC-MS: m/z 397.3 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00277
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.78-5.37 (m, 2H), 4.52-4.22 (m, 1H), 3.79-3.47 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 1.29 (d, J=5.7 Hz, 6H), 0.99-0.80 (m, 1H), 0.61-0.21 (m, 4H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+.
화합물 2-((4-(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)프로판-1-올
Figure 112022018428999-pat00278
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.47 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.62- 5.20 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82-3.49 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.58-0.29 (m, 4H). LCMS: m/z 383.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-이소프로폭시프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00279
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.92-5.08 (m, 2H), 4.44-4.13 (m, 1H), 3.73-3.27 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04-0.84 (m, 1H), 0.63-0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 425 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(4-메톡시부탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00280
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.48 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.54-5.25 (m, 2H), 4.44-4.22 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.33 (d, J=2.4 Hz, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 5H), 0.93-0.83 (m, 2H), 0.53-0.28 (m, 4H). LCMS: m/z 411 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-페닐프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00281
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 5.50-4.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68-3.39 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.26-1.06 (m, 8H), 0.52-0.28 (m, 3H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-모르폴리노프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00282
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.50 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 6.39-5.86 (m, 2H), 4.44 (m, 7H), 3.79-3.52 (m, 5H), 3.25-2.53 (m, 5H), 0.95 (s, 1H), 0.54-0.26 (m, 4H). LCMS: m/z 452 (M+H)+.
화합물 N 2 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 4 -(1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00283
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.54-8.51 (m , 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz , 1H), 6.66-6.17 (m, 1H), 5.72-5.54 (m, 1H), 4.84-4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.67-2.63 (m, 7H), 1.77 (d, J=5.2 Hz, 4H), 1.53 (s, 2H), 0.93(d, J=4 Hz, 1H), 0.52-0.27 (m, 4H). LCMS: m/z 450 (M+H)+.
화합물 (R)-3-((4-((1-사이클로프로필에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure 112022018428999-pat00284
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.37 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 1H), 6.01- 5.22 (m, 2H), 4.26-3.53 (m, 3H), 2.32-1.45 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 8H), 1.23-1.21 (m, 1H), 0.97-0.28 (m, 5H). LCMS: m/z 424 (M+H)+.
화합물 3-((4-(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)부탄니트릴
Figure 112022018428999-pat00285
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7. 80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.64-5.17 (m, 2H), 4.55-4.32 (m, 1H), 3.70-3.51 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33-1.25 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.55-0.30 (m, 4H). LCMS: m/z 392 (M+H)+.
화합물 (R)-3-((4-((1-사이클로프로필에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure 112022018428999-pat00286
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 7H), 1.37-1.35 (m, 3H), 0.75-0.69 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.40-0.34 (m, 2H). LCMS: m/z 406 (M+H)+.
화합물 1-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00287
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.83-3.03 (m, 3H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). LCMS: m/z 433 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-(4-플루오로페닐)아제티딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00288
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05-8.37 (m, 1H), 8.31-7.54 (m, 2H), 7.60-6.68 (m, 4H), 5.49-4.41 (m, 4H), 3.80-3.35 (m, 2H), 2.55-2.12 (m, 6H). LC-MS: m/z 510 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00289
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 4.99-4.34 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 2.42-1.71 (m, 6H). LCMS: m/z 493 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-(피리딘-3-일)아제티딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00290
1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ 8.50 (d, J=8 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.15-5.34 (m, 2H), 5.14-4.51 (m, 2H), 4.39-4.35 (m , 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 5H). LCMS: m/z 493 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -((1r,3r)-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00291
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.21-8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.89-4.35 (m, 2H), 3.88-3.40 (m, 1H), 3.00-1.75 (m, 11H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -((1s,3s)-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00292
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.42 (m, 1H), 8.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.82-5.20 (m, 2H), 4.83-4.37 (m, 2H), 3.40-3.11 (m, 1H), 3.00-1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3-페닐사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00293
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.42 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.23 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.07-5.20 (m, 2H), 4.90-4.40 (m, 2H), 4.13-3.56 (m, 1H), 2.75-1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-메틸피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00294
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.48 (m, 1H), 8.09-7.94 (m, 1H), 7.80 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.91-4.27 (m, 2H), 3.42-2.56 (m, 9H), 2.44-2.22 (m, 4H), 2.00-1.57 (m, 4H). LC-MS: m/z 444 (M+H)+.
화합물 (3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논
Figure 112022018428999-pat00295
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.35 (m, 1H), 8.10-7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=6.5 Hz, 3H), 5.75-5.29 (m, 2H), 4.86-3.77 (m, 4H), 3.70-3.23 (m, 2H), 2.79-1.74 (m, 8H). LC-MS: m/z 534 (M+H)+.
화합물 N 2 -(1-벤질피롤리딘-3-일)-N 4 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00296
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62-8.40 (m, 1H), 8.12-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57-7.28 (m, 5H), 6.23-5.45 (m, 2H), 5.07-3.75 (m, 4H), 3.06-2.40 (m, 4H), 2.38-1.60 (m,8H). LC-MS: m/z 520 (M+H)+.
화합물 (4S)-4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
Figure 112022018428999-pat00297
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.29 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.00-4.40 (m, 3H), 4.24-4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 6.3 Hz, 1H), 2.85-2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 5H). LCMS: m/z 521 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3-페닐사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00298
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59-8.48 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J=4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.63-5.31 (m, 2H), 4.70-4.56 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.65-2.04 (m, 9H), 1.81 (m, 3H). LCMS: m/z 505 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00299
1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ 8.64-8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J=12.8 Hz , 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.21 (m, 3H), 5.76-5.31 (m, 2H), 5.02-4.44 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.31-2.09 (m, 4H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). LCMS: m/z 477(M+H)+.
화합물 N 2 -(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N 4 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00300
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.48 (m, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8 Hz,1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.02-5.36 (m, 2H), 5.05-4.43(m, 2H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.99-1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 511 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00301
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.47 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 5.75-5.30 (m, 2H), 5.06-4.44 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.95-2.62 (m, 3H), 2.33-2.05 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+.
화합물 N 2 -(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N 4 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00302
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.47 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 2H), 7.18-7.00 (m, 1H), 5.70-5.30 (m, 2H), 5.03-4.48 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.96-2.63 (m, 3H), 2.35-2.07 (m, 4H), 1.87-1.25 (m, 1H). LCMS: m/z 556 (M+H)+.
화합물 2-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00303
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 5.77-5.34 (m, 2H), 5.07-4.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 5H). LCMS: m/z 502 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00304
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.46 (m, 1H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.76-5.33 (m, 2H), 5.02-4.78 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.93-2.62 (m, 4H), 2.31-2.10 (m, 4H). LCMS: m/z 507 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00305
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64-8.35 (m, 2H), 8.07-7.76 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.86-5.30 (m, 2H), 5.01-4.54 (m, 2H), 3.62-2.60 (m, 5H), 2.40-1.86 (m, 5H). LCMS: m/z 478.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -(4,6-디브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N 4 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00306
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.46 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz,1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.03-5.38 (m, 2H), 5.03-4.43 (m, 2H), 3.48-3.25 (m, 2H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.31-2.29 (d, J=8 Hz, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H). LCMS: m/z 635 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-페닐피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.49 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.74-6.70 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.73-5.33 (m, 2H), 4.91-4.48 (m, 2H), 3.75-3.28 (m, 4H), 2.62-1.87(m, 8H). LCMS: m/z 506 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00308
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.84-4.30 (m, 4H), 4.07-3.51 (m, 4H), 2.83-1.97 (m, 8H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.48 (m, 1H), 8.34-8.33 (m, 2H), 8.04-7.38 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.73-5.35 (m, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 2.90-2.61 (m, 1H), 2.38-2.12 (m, 6H), 1.88-1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 508 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00310
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.39 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.73-5.20 (m, 2H), 4.80-4.30 (m, 2H), 2.83-1.78 (m, 14H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+.
화합물 1-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00311
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.45 (m, 1H), 8.24 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.57-7.10 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.62 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H). LC-MS: m/z 447 (M+H)+.
화합물 N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00312
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.44-5.12 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 4H), 3.74-3.52 (m, 2H), 2.20-1.83 (m, 8H), 1.73-1.50 (m, 4H); LCMS: m/z 459.2 (M+H)+.
화합물 3차-부틸 4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112022018428999-pat00313
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.40 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 5.56-5.15 (m, 2H), 4.18-3.85 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.10-1.54 (m, 9H), 1.40 (m, 12H). LCMS: m/z 558.3 (M+H)+.
화합물 1-(4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에타논
Figure 112022018428999-pat00314
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.48 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.57-5.14 (m, 2H), 4.54-3.83 (m, 4H), 3.25-2.83 (m, 4H), 2.24-2.05 (m, 7H), 1.77-1.44 (m, 6H). LCMS: m/z 500.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.48 (m, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.56-5.18 (m 2H), 4.25-3.95 (m, 4H), 3.64-3.45 (m, 2H), 2.26-1.55 (m, 15H). LCMS: m/z 536.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.39 (m, 1H), 8.14-7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.04-5.01 (m, 2H), 4.74-3.74 (m, 2H), 2.79-2.42 (m, 6H), 2.31-1.96 (m, 6H), 1.85-1.50 (m, 4H). LC-MS: m/z 505 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00317
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J=8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=4Hz, 1H), 5.77-5.14 (m, 2H), 4.53-3.96 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
화합물 N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00318
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.56 (m, 1H), 8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.80 (d, J=4Hz, 1H), 5.63-5.13 (m, 2H), 4.72-3.97 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.14-1.86 (m, 9H), 1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
화합물 (R)-6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 -(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00319
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1H), -6.15-5.83 (m, 1H), 5.77-5.31 (m, 2H), 5.17-4.76 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 3H)；LC-MS: m/z 469 (M+H)+.
화합물 (R)-6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00320
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (m, 2H), 8.13-7.92 (m, 2H), 7.78-7.59 (m, 1H), 5.21-4.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.23-1.45 (m, 8H), 1.42-1.25 (m, 3H). LCMS: m/z 437 (M+H)+.
표 2: 하기 타겟은 상기 반응식 2에 기술된 절차에 의해 제조되었다.
Figure 112022018428999-pat00321
Figure 112022018428999-pat00322
실시예 3. 화학식 F의 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술되는 일반 반응식 3에 의해 제조된다.
[반응식 3]
Figure 112022018428999-pat00323
단계 1: 6-클로로-N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 아세톤(50 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(2 g, 10.9 mmol, 1 eq) 및 (R)-1-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드(2.7 g, 22.8 mmol, 2.1 eq)의 혼합물에 DIPEA(4.5 mL, 27.3 mmol, 2.5 eq) 및 CsF(3.3 g, 21.8 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 후에 50℃에서 다른 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00324
LC-MS: m/z 282.1 (M+H)+.
단계 2: N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 질소 분위기 하, 실온에서 교반된 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-클로로-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(100 mg, 0.36 mmol), 피리딘-4-일보론산(66 mg, 0.52 mmol), 및 K2CO3(99 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(42 mg, 0.036 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00325
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.28 (m, 6H), 3.58-3.39 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.48-0.26 (m, 6H), 0.20-0.10 (m, 2H). LC-MS: m/z 325.2 (M+H)+.
상기 기술된 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 형성시킨다.
화합물 6-(3-클로로페닐)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00326
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.30-8.14 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 6H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.49-0.30 (m, 6H), 0.26-0.11 (m, 2H). LC-MS: m/z 358.2 (M+H)+.
화합물 3-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페놀
Figure 112022018428999-pat00327
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.78-5.04 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.27 (d, J=4.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J=3.6 Hz, 2H), 0.43 (m, 8H). LC-MS: m/z 340.2 (M+H)+.
[표 3] 하기 타겟은 상기 반응식 3에 기술된 절차에 의해 제조되었다.
Figure 112022018428999-pat00328
Figure 112022018428999-pat00329
실시예 4. 화학식 G의 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된, 일반 반응식 4에 의해 제조된다.
[반응식 4]
Figure 112022018428999-pat00330
단계 1. N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 0℃에서 DCM(3 mL) 중의 3차-부틸 3-(4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(160 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 농축시켰다. 잔부를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이후에 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112022018428999-pat00331
LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+.
단계 2. N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. DCM(2 mL) 중의 N2-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N4-(피롤리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(20 mg, 0.05 mmol), Et3N(9.4 mg, 0.09 mmol), MsCl(6 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00332
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.46 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.79-5.38 (m, 2H), 4.80-4.53 (m, 2H), 3.76-3.52 (m, 2H), 3.39-3.23 (m,1H), 2.91 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 1H). LC-MS: m/z 508.1 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 상기 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 메틸 3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트.
Figure 112022018428999-pat00333
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.94-5.18 (m, 2H), 4.72-4.47 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 1H), 2.45-1.80 (m, 7H). LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+.
화합물 1-(3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)에타논
Figure 112022018428999-pat00334
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (m, 1H), 8.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.84-4.30 (m, 2H), 3.97-3.52 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.50-2.22 (m, 3H), 2.22-1.98 (m, 3H), 1.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-메틸피롤리딘-3-일) -6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민. 0℃에서 THF(3 mL) 중의 3차-부틸 3-(4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 LiAlH4(5 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 30분 동안 교반하고, 최종적으로 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00335
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (m, 1H), 8.08- 7.93 (m, 1H), 7.80 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.47-2.87 (m, 3H), 2.69 (m, 6H), 2.28 (m, 4H), 1.84 (m, 4H). LC-MS: m/z 444.2 (M+H)+.
실시예 5. 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물을 하기에 기술된 일반 반응식 5에 의해 제조하였다.
[반응식 5]
Figure 112022018428999-pat00336
단계 1: 6-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필 -에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 톨루엔(3 mL) 중의 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(40 mg, 0.11 mmol), 아제티딘(7.6 mg, 0.13 mmol), 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(6.9 mg, 0.01 mmol), 소듐 3차-부톡사이드(15 mg, 0.16 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(10.2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00337
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.72- 7.53 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.4, 1H), 4.11 (t, J=7.4, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.42 (p, J=7.4, 2H), 1.30 (d, J=6.5, 6H), 0.98 (s, 2H), 0.67-0.13 (m, 8H). LC-MS: m/z 380.2 (M+H)+.
단계 2: N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 메탄올(2 mL) 중의 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd/C(2 mg)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 수소 벌룬(hydrogen balloon) 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00338
*1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82-8.03 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 3.79-3.45 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.07-0.84 (m, 2H), 0.55-0.05 (m, 8H). LC-MS: m/z 325.2 (M+H)+.
실시예 6. 화학식 H의 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 바와 같이 일반 반응식 6에 의해 제조된다.
[반응식 6]
Figure 112022018428999-pat00339
단계 1: 2-((4-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴의 제조. -65℃에서 무수 DCM(3 mL) 중의 2-((4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴(200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 BBr3(0.6 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 이러한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 서서히 가온시키고, 10분 동안 교반하고, 이후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 pH=8가 될 때까지 얼음 냉각된 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00340
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 6H). LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+.
실시예 7. 화학식 J의 디-지방족 피리미딘 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 7에 의해 제조된다.
[반응식 7]
Figure 112022018428999-pat00341
단계 1: 6-(트리플루오로메틸)피콜린이미다미드의 제조. EtOH(3 mL) 중의 6-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(50 mg, 0.3 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 NaOMe(1.6 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 NH4Cl(21 mg, 0.39 mmol, 13 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 pH를 포화 수성 NaHCO3을 이용하여 9로 조정하고, 이후에 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00342
LC-MS: m/z 190.1 (M+H)+.
단계 2: 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4,6-디올의 제조. 무수 EtOH(6 mL) 중의 소듐(366 mg, 15.9 mmol, 5.0 eq)의 용액에 EtOH 중의 6-(트리플루오로메틸)피콜린이미다미드(600 mg, 3.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 디에틸 말로네이트(1 mL, 6.4 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물의 pH를 1 N HCl 수용액에 의해 7로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 고형물을 MeOH에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112022018428999-pat00343
LC-MS: m/z 256.0 (M-H)-.
단계 3: 4,6-디클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘의 제조. POCl3(6 mL) 중의 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4,6-디올(1 g, 3.9 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 이후에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00344
LC-MS: m/z 294.0 (M+H)+.
단계 4: (R)-6-클로로-N-(1-사이클로프로필에틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)피리미딘-4-아민의 제조. THF(3 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘(80 mg, 0.27 mmol, 1 eq)의 용액에 (R)-1- -사이클로프로필에탄아민(0.06 mL, 0.6 mmol, 2.2 eq) 및 Et3N(0.07 mL, 0.54 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00345
LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+.
단계 5: N 4 ,N 6 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4,6-디아민의 제조. DMSO(2 mL) 중의 (R)-6-클로로-N-(1-사이클로프로필에틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.15 mmol, 1 eq)의 용액에 (R)-1-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.45 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 하에서 조사하였다. (R)-1-사이클로프로필에탄아민(0.18 mmol, 1.2 eq)의 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 교반하고, 160℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00346
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 3H), 3.13 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.96-0.72 (m, 2H), 0.52-0.33 (m, 4H), 0.33-0.10 (m, 4H). LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위하여 상기 기술된 절차를 사용하였다.
화합물 N 4 ,N 6 -비스((S)-1-사이클로프로필에틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일) 피리미딘-4,6-디아민
Figure 112022018428999-pat00347
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.40-1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), 0.61-0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H). LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+.
화합물 N 4 -((R)-1-사이클로프로필에틸)-N 6 -((S)-1-사이클로프로필에틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure 112022018428999-pat00348
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.68-1.25 (m, 6H), 0.97 (m 2H), 0.61-0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H). LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+.
표 7: 하기 화합물을 상기 반응식 7에 기술된 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112022018428999-pat00349
실시예 9. 화학식 K의 대칭적 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 9에 의해 제조된다.
[반응식 9]
Figure 112022018428999-pat00350
단계 1: 2-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘의 제조.
0℃에서 건조 DCM(150 mL) 중의 1-(6-브로모피리딘-2-일)에타논(26 g, 130 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 DAST(84 mL, 650 mmol)를 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 얻어진 혼합물을 얼음(300 g)에 서서히 붓고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 2-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘을 수득하였다. LC-MS: m/z 222.0 (M+H)+.
단계 2: 메틸 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트의 제조
MeOH(300 mL) 중의 2-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘(30.2 g, 136 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(7.5 g, 13.6 mmol), 트리에틸아민(28.4 mL, 204 mmol), 및 Pd(OAc)2(1.52 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO 대기(60 psi) 하, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 202.2 (M+H)+.
단계 3: 6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온의 제조. EtOH 중의 NaOEt의 용액(소듐(1.9 g, 82.6 mmol 및 EtOH(150 mL)로부터 새로이 제조됨)에 메틸 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트(2.8 g, 28 mmol) 및 뷰렛(14.0 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부에 물(50 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물의 pH를 1N HCl을 이용하여 7로 조정하고, 이후에 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온을 수득하였다. LC-MS: m/z 255.1 (M+H)+.
단계 4: 2,4-디클로로-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조.
POCl3 (60 mL) 중의 6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온(6 g, 25 mmol)의 용액에 PCl5(26 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 2,4-디클로로-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.16 (q, 3H). LC-MS: m/z 292.1 (M+H)+.
단계 5: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 실온에서 THF(12 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(582 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) 및 4,4-디플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(752 mg, 4.4 mmol, 2.2 eq)의 혼합물에 CsF(1.2 g, 8.0 mmol, 2 eq) 및 DIPEA(1.4 mL, 8.0 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00351
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.07-5.46 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 2H), 1.71-2.17 (m, 19H). LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 9에 기술된 절차를 사용하였다.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00352
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.43 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.28-5.70 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 1.72-2.65(m, 15H). LC-MS: m/z 461.2 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00353
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.42 (m, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 5.42-5.85 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 3.04 (bs, 4H), 2.62 (bs, 4H), 2.04-2.16(m, 3H). LC-MS: m/z 433.2 (M+H)+.
실시예 10. 화학식 L의 대칭적 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 10에 의해 제조된다.
[반응식 10]
Figure 112022018428999-pat00354
단계 1: 6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온의 제조. 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에 뷰렛(14.8 g, 0.14 mol), 메틸 6-클로로피콜리네이트(21 g, 0.12 mol) 및 EtOH(250 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고, 이후에 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, 온도를 50℃로 상승시키고, 이후에 HC(OMe)3(17 mL, 0.14 mol) 및 TFA(1.37 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물(옅은 황색 슬러리)을 이러한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후에 EtOH 중의 NaOEt 용액(20%wt, 163 g, 0.48 mol)을 적가하였다. 얻어진 황색의 두꺼운 슬러리를 반응이 완료될 때까지 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 물(200 mL)로 처리하고, 감압 하에 농축하여 나머지 에탄올을 제거하였다. 이후에, 물(300 mL)을 (교반하면서) 잔부에 첨가하여 투명한 갈색의 용액을 수득하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 6N HCl에 의해 pH 1로 서서히 조정하였다. 얻어진 혼합물을 다른 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수성 HCl (pH=1)로 세척하고, 모으고, DCM(300 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 225.0 (M+H)+.
단계 2: 2,4-디클로로-6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 3과 동일하다. LC-MS: m/z 260.9 (M+H)+.
단계 3： 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 건조 1,4-디옥산(2.5 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(6-클로로-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(0.27 g, 1.04 mol), (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(0.39 g, 2.6 mol), 및 칼륨 카보네이트(0.43 g, 3.1 mol)의 혼합물을 N2의 대기 하, 50℃에서 36시간 동안 교반하고, 이후에 반응이 완료될 때까지 100℃에서 다른 36시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00355
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1.5H), 5.25 (m, 0.5H), 5.09 (m, 0.5H), 4.88 (m, 1.5H), 1.54-1.26 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 10에 기술된 절차를 사용하였다.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00356
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.70-5.13 (m, 2H), 5.09-4.71 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 -((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-N 4 -((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00357
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.68-5.20 (m, 2H), 5.18-4.81 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00358
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.70-5.13 (m, 2H), 5.09-4.71 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00359
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.31 (m, 1H), 7.86- 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.67-5.12 (m, 2H), 4.98-4.65 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.06 (dd, J=8.6, 6.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00360
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 2H), 4.72-4.89 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00361
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 5.16-5.71 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 -((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-N 4 -((S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00362
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.35 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 5.35-5.66 (m, 2H), 4.91-5.13 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.00-2.23 (d, 3H), 1.31-1.42 (d, 1H), 1.03-1.07 (m, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
화합물 3,3'-((6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아잔디일))디부탄니트릴
Figure 112022018428999-pat00363
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.61-5.18 (m, 2H), 4.59-4.20 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 6H). LC-MS: m/z 357 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(1-사이클로프로필프로필)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00364
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.37-5.08 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.66-0.20 (m, 8H). LC-MS (m/z): 387.2 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(디사이클로프로필메틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00365
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.50-5.01 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 0.89 (m, 4H), 0.50-0.21 (m, 16H). LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00366
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64-6.12 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.17-1.70 (m, 16H). LC-MS: m/z 459 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00367
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.25 (m, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.78-5.37 (m, 2H), 4.69-4.53 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.51-1.98 (m, 8H), 1.85-1.76 (m, 2H). LCMS: m/z 431.1 (M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(2,2-디플루오로사이클로펜틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00368
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.41-2.08 (m, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.66 (s, 2H). LCMS: m/z 431(M+H)+.
화합물 2,2'-((6-(6-클로로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아잔디일))디사이클로펜탄올
Figure 112022018428999-pat00369
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.17 (m, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30-5.83 (m, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88-1.65 (m, 6H), 1.51 (m, 2H). LCMS: m/z 391(M+H)+.
화합물 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00370
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-7.78 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 4.45-4.24 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.22-2.19 (m, 4H). LCMS: m/z 483(M+H)+.
화합물 6-(4-클로로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00371
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.98-1.61 (m, 16H). LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
화합물 6-(5-클로로피리딘-3-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00372
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.46-5.06 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.56-0.38 (m, 6H), 0.29 (s, 2H). LC-MS: m/z 359 (M+H)+.
실시예 11. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 11에 의해 제조된다.
[반응식 11]
Figure 112022018428999-pat00373
단계 1. N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. N2 대기 하, 실온에서 무수 디옥산(2 mL) 중의 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(120 mg, 0.33 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민(69 mg, 0.51 mmol), BINAP(42 mg, 0.66 mmol) 및 t-BuONa(63 mg, 0.66 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(30 mg, 0.033 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새교반하고, 이후에 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00374
LCMS: m/z 460 (M+H)+.
단계 2. 6-(6-아미노피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(80 mg, 0.17 mmol)을 N2 대기 하에 TFA (0.5 mL)에 용해시켰다. 용액 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 감압 하에서 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00375
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.54 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.24-5.30 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.58-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 340.2 (M+H)+.
실시예 12. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 12에 의해 제조된다.
[반응식 12]
Figure 112022018428999-pat00376
단계 1. 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일) 피리딘-2-올의 제조. 실온에서 무수 CH3CN(1 mL) 중의 N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(50 mg, 0.14 mmol) 및 NaI(63 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 TMSCl(46 mg, 0.42 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (br s, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29- 7.20 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 6H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.62-0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 341.2 (M+H)+.
실시예 13. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 13에 의해 제조된다.
[반응식 13]
Figure 112022018428999-pat00377
단계 1. N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-비닐피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. N2 대기 하에, 디옥산(2 mL) 및 H2O(0.8 mL) 중의 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(200 mg, 0.56 mmol), 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(135 mg, 0.84 mmol) 및 K2CO3(154 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2(41 mg, 0.06 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.15 (m, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.15 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.44-5.16 (m, 2H), 3.72-3.52 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 6H), 0.98-0.86 (m, 2H), 0.58-0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 351.1 (M+H)+.
실시예 14. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 14에 의해 제조된다.
[반응식 14]
Figure 112022018428999-pat00378
단계 1. 6-(4,6-비스(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜린알데하이드의 제조. 오존을 -78℃에서 1시간 동안 DCM(2 mL) 중의 N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-비닐피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 버블링하였다. 과량의 오존을 N2에 의해 퍼징시킨 후에, Me2S(0.2 mL)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 353 (M+H)+.
단계 2. N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 0℃에서 무수 DCM(2 mL) 중의 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜린알데하이드(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DAST(68 mg, 0. 43 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3(5 mL)로 서서히 켄칭시키고, 이후에 DCM(40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98-6.70 (m, 1H), 5.47-5.21 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 6H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.58-0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 375 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 14에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00379
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (, 1H), 8.01 (br s., 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67-7.01 (m, 1H), 5.02-5.55 (m, 2H), 3.95-4.20 (m, 2H), 2.14 (m, 8H), 1.86-1.98 (m, 4H), 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 475 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00380
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.35 (m, 1H), 8.10- 7.92 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.98-5.29 (m, 2H), 4.70-4.16 (m, 2H), 3.24-2.92 (m, 4H), 2.79-2.44 (m, 4H). LC-MS: m/z 419 (M+H)+.
실시예 15. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 15에 의해 제조된다.
[반응식 15]
Figure 112022018428999-pat00381
단계 1: 메틸 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜리네이트의 제조. MeOH(10 mL) 중의 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(0.25 g, 0.7 mmol)의 혼합물에 dppf(80 mg, 0.15 mmol), Pd(OAc)2(60 mg, 0. 27 mmol) 및 Et3N(150 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO로 3회 탈기 및 역충전하고, 이후에 CO의 대기(60 psi) 하, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 EtOAc(100 mL)로 분쇄시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜리네이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 8.24-8.22 (dd, 1H), 7.99-7.95 (t, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.52-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 383 (M+H)+.
단계 2: 6-(4,6-비스(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일) 피콜린산의 제조. 물(2.0 mL) 및 THF(3.0 mL) 중의 메틸 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜리네이트(150 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드(47 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 수성 HCl(1 N)을 이용하여 pH 5 내지 6로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 367 (M-H)-.
단계 3: 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜린아미드의 제조. 건조 DCM(5.0 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중의 6-(4,6-비스(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜린산(120 mg, 0.32 mmol)의 얼음냉각된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(65 mg, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 암모니아로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜린아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 9.30-9.14 (m, 3H), 8.58-8.30 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.02 (m, 2H) , 0.50-0.30 (m, 8H). LCMS: m/z 368 (M+H)+.
단계 4: 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2- 일)피콜리노니트릴의 제조. 건조 피리딘(3.0 mL) 중의 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피콜린아미드(36 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 인 트리클로라이드(0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 6-(4,6-비스((R)-1-사이클로프로필에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일) 피콜리노니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.48 (m, 1H), 8.24-8.22 (t, 1H), 7.73-7.71 (dd, 1H), 5.46-5.14 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 6H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.46-0.20 (m, 8H). LCMS: m/z 350 (M+H)+.
실시예 16. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 16에 의해 제조된다.
[반응식 16]
Figure 112022018428999-pat00382
단계 1: 3,6-디플루오로-2-히드라지닐피리딘의 제조. 에탄올(10 mL) 중의 2,3,6-트리플루오로피리딘(1.0 g, 7.5 mmol)의 얼음냉각된 용액에 히드라진 수화물(0.75 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이후에 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 3,6-디플루오로-2-히드라지닐피리딘을 수득하였다. LC-MS (m/z): 146 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-3,6-디플루오로피리딘의 제조. 실온에서 클로로포름(20 mL) 중의 3,6-디플루오로-2-히드라지닐피리딘(1.1 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 브롬(1.8 g, 11.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 2-브로모-3,6-디플루오로피리딘을 수득하였다. LC-MS: m/z 194 (M+H)+.
단계 3: 메틸 3,6-디플루오로피콜리네이트의 제조. MeOH(10 mL) 중의 2-브로모-3,6-디플루오로피리딘(0.8 g, 4.1mmol)의 용액에 dppf(0.3 g, 0.56 mmol), Pd(OAc)2(0.1 g, 0.45 mmol) 및 Et3N(1.6 mL, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 CO 대기로 3회 탈기 및 역-충전하였다. 얻어진 혼합물을 CO 대기(60 psi) 하, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 EtOAc(150 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 3,6-디플루오로피콜리네이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
단계 4: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(5 mL) 중의 N1,N5-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-비구아나이드(167 mg, 0.50 mmol) 및 메틸 3,6-디플루오로피콜리네이트(130 mg, 0.75 mmol)의 현탁액에 NaOMe(81 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 N2,N4-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.46-5.10 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 8H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 461 (M+H)+.
실시예 17. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 17에 의해 제조된다.
[반응식 17]
Figure 112022018428999-pat00383
단계 1: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-플루오로-6-히드라지닐 피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. THF(20 mL) 중의 N2,N4-비스(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(230 mg, 0.50 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(150 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS (m/z): 473.2 (M+H)+.
단계 2: 6-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 메탄올(5.0 mL) 중의 N2,N4-비스(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-6-(3-플루오로-6-히드라지닐피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(47 mg, 0.1 mmol)의 용액에 라니 Ni(100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기 하, 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 12H), 1.76-1.68 (m, 4H). LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+.
실시예 18. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 18에 의해 제조된다.
[반응식 18]
Figure 112022018428999-pat00384
단계 1: 6-(4,6-비스((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조. 진한 HCl(5.0 mL) 중의 N2,N4-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(100 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.47-5.17 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.11-1.66 (m, 16H). LCMS: m/z 459 (M+H)+.
실시예 19. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 19에 의해 제조된다.
[반응식 19]
Figure 112022018428999-pat00385
단계 1: N 1 ,N 5 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-비구아나이드의 제조. 3,3-디플루오로사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드(3 g, 19.1 mmol) 및 소듐 디시안아미드(1.7 g, 19.1 mmol)의 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 생성물을 MeOH에 용해시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 310.2 (M+H)+.
단계 2: 에틸 6-사이클로프로필피콜리네이트의 제조. 톨루엔(15 mL) 중의 에틸 6-브로모피콜리네이트(200 mg, 0.87 mmol) 및 사이클로프로필보론산(149 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 K3PO4(369 mg, 1.74 mmol) 및 디클로로(디페닐포스피노페로센)팔라듐(11 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 대기 하, 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 192.1 (M+H)+.
단계 3: 6-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민. 메탄올(5 mL) 중의 N1,N5-비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-비구아나이드(50 mg, 0.16 mmol) 및 에틸 6-사이클로프로필피콜리네이트(62 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 NaOMe(44 mg , 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.33 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.25-7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H), 4.74-4.45 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 8H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.25-1.01 (m, 2H). LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 19에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 6-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00386
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H) , 2.43 (s, 1H), 2.16-1.74 (m, 16H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (s, 2H), 0.87 (m, 1H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00387
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.181-8.11 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.46-5.07 (m, 2H), 4.19-3.99 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 9H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+.
실시예 20. 화학식 M의 대칭적 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 20에 의해 제조된다.
[반응식 20]
Figure 112022018428999-pat00388
단계 1: 메틸 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실레이트의 제조. MeOH(5.5 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진(1 g, 5.5 mol)의 혼합물에 dppf(0.16 g, 0.29 mmol), Pd(OAc)2(0.1 g, 0.44 mmol) 및 Et3N(0.12 mL, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 이후에 CO로 3회 역충전하였다. 얻어진 혼합물을 반응이 완료될 때까지, CO 대기(80 psi) 하, 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30℃에서 감압 하에서 농축하였다. 잔부에 EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 207 (M+H)+.
단계 2: 6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온의 제조. 이러한 절차는 상술된 실시예 1, 단계 2와 동일하다. LC-MS: m/z 260 (M+H)+.
단계 3: 2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조. POCl3(30 mL) 중의 6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온(2.8 g, 0.011 mol)의 용액에 Et3N(0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 296 (M+H)+.
단계 4: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2 -일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 절차는 실시예 1, 단계 4와 동일하다.
Figure 112022018428999-pat00389
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.49-5.15 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 2.17-1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+.
적절한 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 상기 실시예 20에 기술된 절차를 사용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00390
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.68-5.37 (m, 2H), 4.71-4.53 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32-1.85 (m, 10H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스((R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00391
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77-9.71 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.68-5.37 (m, 2H), 5.54-4.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.17-2.13 (m, 6H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스((S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00392
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.70 ?5.38 (m, 2H), 4.83-4.38 (m, 2H), 2.80-1.76 (m, 12H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+.
N 2 -((R)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -((S)-3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00393
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.68 ?5.37 (m, 2H), 4.81-4.40 (m, 2H), 2.79-1.73 (m, 12H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00394
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.84-5.49 (m, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.70-2.57 (m, 4H). LC-MS: m/z 438 (M+H)+.
6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00395
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 5.22-4.88 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스((S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00396
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.86-9.69 (m, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.68-8.28 (m, 2H), 5.04-4.71 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H), 0.97-0.90, 6H). LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+.
실시예 21. 화학식 N의 대칭적 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 21에 의해 제조된다.
[반응식 21]
Figure 112022018428999-pat00397
단계 1: 1-(6-클로로피라진-2-일)에탄올의 제조. -5℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 메틸 6-포르밀피라진-2-카복실레이트(590 mg, 4.15 mmol)의 용액에 CH3MgBr(2.1 mL, 6.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 159.0 (M+H)+.
단계 2: 1-(6-클로로피라진-2-일)에타논의 제조. 실온에서 DCM(5 mL) 중의 1-(6-클로로피라진-2-일)에탄올(370 mg, 2.3 mmol)의 용액에 DMP(1.5 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LC-MS: m/z 157.1 (M+H)+.
단계 3: 메틸 6-아세틸피라진-2-카복실레이트의 제조. MeOH(3 mL) 중의 1-(6-클로로피라진-2-일)에타논(260.0 mg, 1.7 mmol)의 용액에 dppf(94.0 mg, 0.17 mmol), Pd(OAc)2(20 mg, 0.1 mmol) 및 Et3N(0.4 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 CO(60 psi) 대기 하, 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 181.0 (M+H)+.
단계 4: 메틸 6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-카복실레이트의 제조. 0℃에서 무수 DCM(3 mL) 중의 메틸 6-아세틸피라진-2-카복실레이트(240 mg, 1.3 mmol)의 용액에 DAST(0.86 mL, 6.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 냉각된 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시키고, DCM(3 x1 0 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 203.1 (M+H)+.
단계 5: 6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4 (1H,3H)-디온의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 2와 동일하다. LC-MS: m/z 256.1 (M+H)+.
단계 6: 2,4-디클로로-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 3과 동일하다. LC-MS: m/z 292.0 (M+H)+.
단계 7: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸) 피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 4와 동일하다.
Figure 112022018428999-pat00398
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.79-1.55 (m, 8H). LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 21에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00399
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (m, 1H), 9.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.66-5.34 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 10H), 1.90-1.74 (m, 3H). LC-MS: m/z 462.2 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00400
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62-9.57 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.75-5.44 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 3H). LC-MS: m/z 434.2 (M+H)+.
실시예 22. 화학식 O의 대칭적 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 22에 의해 제조된다.
[반응식 22]
Figure 112022018428999-pat00401
단계 1: 2-(메톡시카보닐)피라진 1-옥사이드의 제조. 1,2-디클로로에탄(120 mL) 중의 메틸 피라진-2-카복실레이트(10.0 g, 70 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(25.0 g, 140 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 무수 K2CO3 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 2-(메톡시카보닐)피라진 1-옥사이드를 수득하였다. LC-MS: m/z 155.0 (M+H)+.
단계 2: 메틸 6-클로로피라진-2-카복실레이트의 제조. SOCl2(50 mL) 중의 2-(메톡시카보닐)피라진 1-옥사이드(4.8 g, 30 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 포화 수성 NaHCO3에 의해 중화시키고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 6-클로로피라진-2-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.01 (s, 1H). LC-MS: m/z 173.0 (M+H)+.
단계 3: (6-클로로피라진-2-일)메탄올의 제조. 0℃에서 물(20 mL) 중의 메틸 6-클로로피라진-2-카복실레이트(2.0 g, 11.6 mmol)의 용액에 NaBH4(2.3 g, 58.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하고, 이후에 포화 수성 K2CO3(40 mL) 및 EtOH(20 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 다른 1시간 동안 교반하고, EA(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 (6-클로로피라진-2-일)메탄올을 수득하였다. LC-MS: m/z 145.0 (M+H)+.
단계 4: 6-클로로피라진-2-카브알데하이드의 제조. DCM(10 mL) 중의 (6-클로로피라진-2-일)메탄올(600 mg, 4.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(2.6 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 6-클로로피라진-2-카브알데하이드를 수득하였다. LC-MS: m/z 143.0 (M+H)+.
단계 5: 메틸 6-포르밀피라진-2-카복실레이트의 제조. MeOH(10 mL) 중의 6-클로로피라진-2-카브알데하이드(1.0 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 dppf(388 mg, 0.7 mmol), Pd(OAc)2(90 mg, 0.4 mmol) 및 Et3N(1.5 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 CO 대기(60 psi) 하, 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 6-포르밀피라진-2-카복실레이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 167.0 (M+H)+.
단계 6: 메틸 6-(디플루오로메틸)피라진-2-카복실레이트의 제조. 0℃에서 무수 DCM(40 mL) 중의 메틸 6-포르밀피라진-2-카복실레이트(4.1 g, 24.7 mmol)의 혼합물에 DAST(16.3 mL, 123.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 냉각된 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 189.0 (M+H)+.
단계 7: 6-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4 (1H,3H)-디온의 제조. 불꽃-건조된 삼구 둥근 바닥 플라스크에 뷰렛(659 mg, 6.4 mmol) 및 메틸 6-(디플루오로메틸)피라진-2-카복실레이트(1.0 g, 5.3 mmol)를 첨가하고, 이후에 EtOH(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 역-충전하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하고, 이후에 50℃로 가열하였다. 이후에, HC(OMe)3(0.7 mL, 6.4 mmol) 및 TFA(0.04 mL, 0.53 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물 (옅은 황색 슬러리)을 이러한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후에 EtOH 중의 NaOEt의 용액(20%wt, 7.2 g, 21.2 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 이후에 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 물(10 mL)로 처리하고, 다시 농축시켜 잔류하는 에탄올을 제거하였다. 최종 잔부를 물(30 mL)에 현탁시키고, 6N HCl를 서서히 첨가함으로써 산도가 pH=1로 조정되었을 때(고체가 침전됨) 10℃로 냉각시키고, 이후에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수성 HCl(pH=1)로 세척하였다. 고형물을 모으고 DCM(30 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 다시 여과하였다. 필터 케이크를 모으고 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 242.0 (M+H)+.
단계 8: 2,4-디클로로-6-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 3과 동일하다. LC-MS: m/z 2782.0 (M+H)+.
단계 8: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 본 절차는 상술된 실시예, 단계 4와 동일하다.
Figure 112022018428999-pat00402
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.53-5.12 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.23-1.67 (m, 16H). LC-MS: m/z 476.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 22에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
*
Figure 112022018428999-pat00403
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.03-6.76 (m, 1H), 5.63-5.35 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.13-1.57 (m, 6H). LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00404
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.76-5.48 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.66-2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420.1 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00405
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.07 m, 4H), 2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00406
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 9H), 1.83 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00407
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.91-6.64 (m, 1H), 5.72-5.20 (m, 2H), 4.26-4.02 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+.
실시예 23. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 23에 의해 제조된다.
[반응식 23]
Figure 112022018428999-pat00408
단계 1: 6-(6-클로로피라진-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(8 mL) 중의 메틸 6-클로로피라진-2- 카복실레이트(300 mg, 1.74 mmol) 및 N1,N5-디-(4,4-디플루오로사이클로헥산아민)-비구아나이드(700 mg, 2.10 mmol)의 혼합물에 MeONa(340 mg, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 EtOAc(30 mL)와 H2O(30 mL)로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수(30 mL)로 세척시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48-9.32 (m, 1H), 8.93 (d, J=8 Hz, 1H), 7.92-7.59 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 2.08-1.60 (m, 16H). LCMS: m/z 460 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 23에 기술된 절차를 이용하였다.
6-(6-클로로피라진-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00409
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.65 (d, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.07-2.60 (m, 8H). LC-MS: m/z 432 (M+H)+.
6-(6-클로로피라진-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00410
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.69-5.36 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 2.65-2.05 (m, 12H). LC-MS: m/z 404 (M+H)+.
6-(6-클로로피라진-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00411
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.01-4.78 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H). LCMS: m/z 416(M+H)+.
실시예 24. 화학식 P의 대칭적 디-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 24에 의해 제조된다.
[반응식 24]
Figure 112022018428999-pat00412
단계 1: 메틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. MeOH(60 mL) 중의 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(10 g, 54.9 mmol)의 용액에 dppf(3.0 g, 5.5 mmol), Pd(OAc)2(630 mg, 2.8 mmol) 및 Et3N(11.4 mL, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 CO 대기(60 psi) 하, 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 207.0 (M+H)+.
단계 2: 6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H, 3H)-디온의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 2와 동일하다. LC-MS: m/z 260.0 (M+H)+.
단계 3: 2,4-디클로로-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 3과 동일하다. LC-MS: m/z 296.0 (M+H)+.
단계 4: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 본 절차는 상술된 실시예 1, 단계 4와 동일하다.
Figure 112022018428999-pat00413
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 5.54-5.19 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.29-1.73 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 24에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00414
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06-9.10 (m, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 5.66-5.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.52-4.70 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 8H), 1.67-1.87 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00415
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (m, 1H), 8.51-8.37 (m, 1H), 5.93-5.48 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75-2.49 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+.
6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00416
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (m, 1H), 8.45 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.74-5.32 (m, 2H), 5.16-4.79 (m, 2H), 1.43 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스((S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00417
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (m, 1H), 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.78-5.22 (m, 2H), 4.97-4.63 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 6H). LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민.
Figure 112022018428999-pat00418
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.64-5.16 (m, 2H), 4.21-4.01 (m, 2H), 2.28-1.52 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+.
*N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00419
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00420
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (m, 1H), 8.64-8.00 (m, 3H), 4.46-4.10 (m, 2H), 3.07-2.83 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00421
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 0.6H), 7.74-7.73 (m, 0.6H), 5.63-5.43 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 1.27-1.26 (m, 8H), 0.90 (m, 2H), 0.50-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 394 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00422
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.82 (m, 1H),7.40-7.39 (m, 1H),5.60-5.58 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.81-3.77 (t, J=8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, J=8 Hz,2 H), 2.11-2.05 (m, 8H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 484 (M+H)+.
실시예 25. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 25에 의해 제조된다.
[반응식 25]
Figure 112022018428999-pat00423
단계 1: 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복실레이트의 제조. 건조 THF(60 mL) 중의 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.42 g, 12.6 mmol)의 용액에 로손 시약(Lawesson's reagent)(3.06 g,7.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열시키고, 이후에 냉각시키고, 이후에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(1.6 mL, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다른 18시간 동안 환류시키고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.42（s, 1H）4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 226 (M+H)+.
단계 2: N 1 ,N 5 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-비구아나이드의 제조. 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(3.024 g, 0.021 mol) 및 NaN(CN)2(890 mg, 0.01 mol)의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 282 (M+H)+.
단계 3: N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(5 mL) 중의 N1,N5-비스(3,3-디플루오로 사이클로부틸)-비구아나이드(60 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복실레이트(58.5 mg, 0.26 mmol) 및 NaOMe(23.7 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이후에 EtOAc와 H2O로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 N2,N4-비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00424
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.01-6.74 (m, 1H), 5.74-5.43 (m, 2 H) , 4.45-4.32 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 25에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00425
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 5.42-5.07 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 13H), 1.67-1.57 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00426
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=4 Hz, 1H), 5.66-5.34 (m, 2H), 4.64-4.51 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.31-2.04 (m, 8H), 1.86-1.80 (m, 2H). LCMS: m/z 471 (M+H)+.
6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-N 2 ,N 4 -비스(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00427
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 5.81-5.31 (m, 2H), 5.01-4.83 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00428
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.28-1.66 (m, 16H). LC-MS: m/z 499 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00429
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 6.73-6.38 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.61 (s, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
6-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)-N 2 ,N 4 -비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00430
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 1H), 5.57-5.12 (m, 2H), 4.97-4.49 (m, 2H), 1.36-1.25(m,6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(2-메틸옥사졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00431
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 5.27-4.92 (m, 2H), 4.02-3.81 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 12H), 1.63-1.54 (m, 4H). LCMS: m/z 429 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(2-메틸옥사졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00432
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.13-2.95 (m, 4H), 2.60 (m, 7H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(5-메틸이속사졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00433
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.52-6.48 (m, 1H), 5.44- 5.09 (m, 2H), 4.15- 3.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11-1.89 (m, 13H), 1.70-1.63 (m, 3H). LCMS: m/z 429 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(5-메틸이속사졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00434
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (m, 1H), 5.86-5.33 (m, 2H), 4.65-4.13 (m, 2H), 3.04 (dd, J=6.2, 5.4 Hz, 4H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+.
실시예 26. 이러한 실시예의 화합물은 하기 기술된 일반 반응식 26에 의해 제조된다.
[반응식 26]
Figure 112022018428999-pat00435
단계 1: 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트의 제조. MeCN(100 mL) 중의 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(15.0 g, 87.1 mmol)의 용액에 이소아밀 니트라이트(24.5 g, 209 mmol) 및 CuBr2(27.5 g, 122 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 236 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모티아졸-4-카복실산의 제조. THF(90 mL) 및 H2O(90 mL) 중의 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(18.0 g, 76.0 mmol)의 용액에 LiOH(4.8 g, 114 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 포화 수성 NH4Cl로 pH 2 내지 3으로 조정하고 여과하였다. 고형물을 모으고, 고진공 하에 건조시켜 2-브로모티아졸-4-카복실산을 수득하였다. LC-MS: m/z 206 (M-H)-.
단계 3: 2-브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카복사미드의 제조. DCM(100 mL) 중의 2-브로모티아졸-4-카복실산(11.4 g, 55.0 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민(6.9 g, 71.0 mmol), HATU(27.0 g, 71.0 mmol) 및 DIPEA(21.2 g, 164.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 물(200 mL)로 켄칭시키고, DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 2-브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸- 4-카복사미드를 수득하였다. LC-MS: m/z 251 (M+H)+.
단계 4: 1-(2-브로모티아졸-4-일)에타논의 제조. N2 대기 하, 0℃에서 THF(60 mL) 중의 2-브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카복사미드(6.8 g, 27.0 mmol)의 용액에 MeMgBr(9.9 mL, 29.7 mmol, THF 중의 3M)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 1-(2-브로모티아졸-4-일)에타논을 수득하였다. LC-MS: m/z 206 (M+H)+.
단계 5: 메틸 4-아세틸티아졸-2-카복실레이트의 제조. MeOH(10 mL) 중의 1-(2-브로모티아졸-4-일)에타논(340 mg, 1.65 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(20.0 mg, 0.08 mmol), dppf(95.0 mg, 0.16 mmol) 및 Et3N(250 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 CO 대기(0.4 mPa) 하, 60℃에서 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 4-아세틸티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 186 (M+H)+.
단계 6: 메틸 4-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-2-카복실레이트의 제조. 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 4-아세틸티아졸-2-카복실레이트(200 mg, 1.07 mmol)의 용액에 DAST(1.64 g, 10.2 mmol)를 서서히 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 서서히 켄칭시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 4-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 208 (M+H)+.
단계 7: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(1,1-디플루오로에틸) 티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(5 mL) 중의 N1,N5-비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-비구아나이드(60 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 에틸 4-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-2-카복실레이트(50 mg, 0.26 mmol) 및 NaOMe(23.7 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이후에 EtOAc와 H2O로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 N2,N4-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00436
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.05 (d, J=49.4 Hz, 2H), 2.30-2.01 (m, 11H), 1.94 (d, J=9.2 Hz, 4H), 1.81-1.68 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 26에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(2-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00437
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(2-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00438
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.36 (m, 1H), 5.54-5.24 (m, 2H), 4.67-4.53 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.31-2.02 (m, 11H), 1.82-1.75 (m, 2H) .LCMS: m/z 467(M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(2-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00439
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.36 (m, 1H), 5.71-5.36 (m, 2H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 3.6 1(s, 4H), 2.24-2.03 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+.
실시예 27. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 27에 의해 제조된다.
[반응식 27]
Figure 112022018428999-pat00440
단계 1: 2-브로모티아졸-4-카브알데하이드의 제조. -78℃에서 THF(80 mL) 중의 2-브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카복사미드(10 g, 0.04 mol)의 혼합물에 DIBAL-H(7.35 g, 0.052 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(80 mL)와 H2O(60 mL)로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 192 (M+H)+.
*단계 2: 2-브로모-4-(디플루오로메틸)티아졸의 제조. 0℃에서 DCM(7 mL) 중의 2-브로모티아졸-4-카브알데하이드(0.764 g, 0.004 mol)의 혼합물에 DAST(3.22 g, 0.02 mol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하고, 이후에 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, pH를 8 내지 10으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 DCM(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 214 (M+H)+.
단계 3: 메틸 4-(디플루오로메틸)티아졸-2-카복실레이트의 제조. MeOH(10 mL) 중의 2-브로모-4-(디플루오로메틸)티아졸(0.6 g, 2.82 mmol), dppf(0.14 g, 0.28 mmol), Et3N(0.43 g, 4.23 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.13 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 CO 대기 하, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔부를 DCM(30 mL)와 H2O로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 194 (M+H)+.
단계 4: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(4-(디플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(10 mL) 중의 N1,N5-비스(3,3-디플루오로 사이클로부틸)-비구아나이드(45 mg, 13.3 mmol) 및 메틸 4-(디플루오로메틸)티아졸-2-카복실레이트(40 mg, 20.7 mmol)의 현탁액에 NaOMe(20 mg, 37.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00441
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.94-6.67 (t, 1H), 5.40-5.08 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 4H). LC-MS: m/z 481 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 27에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(4-(디플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
*
Figure 112022018428999-pat00442
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.02-6.74 (m, 1H), 5.74-5.44 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.06 (d, J=8 Hz, 4H), 2.63-2.59 (m, 4H). LCMS: m/z 425 (M+H)+.
N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(4-(디플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00443
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.04-6.76 (m, 1H), 5.65-5.36 (m, 2H), 4.66-4.55 (m, 2H), 2.66-1.85 (m, 12H). LCMS: m/z 453 (M+H)+.
실시예 28. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 28에 의해 제조된다.
[반응식 28]
Figure 112022018428999-pat00444
단계 1: 5-페닐-1,3,4-옥사티아졸-2-온의 제조. N2 대기 하에서 톨루엔 (2 mL) 중의 벤즈아미드(200 mg, 1.65 mmol)의 용액에 카보닐 클로라이드 티오하이포클로라이트(0.16 mL, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 H2O로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 10 mL)를 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 180 (M+H)+.
단계 2: 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-카복실레이트의 제조. DCE(2 mL) 중의 5-페닐-1,3,4-옥사티아졸-2-온(270 mg, 1.5 mmol) 및 에틸 카보노시아니데이트(790 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 시일링된 바이알에서 마이크로파 조사 하, 160℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 235 (M+H)+.
단계 3: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(2 mL) 중의 N1,N5-비스(4,4-디플루오로 사이클로헥실)-비구아나이드(90 mg, 0.27 mmol) 및 에틸 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-카복실레이트(75 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 NaOMe(43 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00445
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=3.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 3H), 5.68-5.01 (m, 2H), 4.27-3.87 (m, 2H), 2.26-1.63 (m, 8H). LC-MS: m/z 508.2 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 28에 기술된 절차를 이용하였다.
N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
*
Figure 112022018428999-pat00446
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58-5.10 (m, 2H), 4.20-3.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23-1.63 (m, 16H). LC-MS: m/z 446 (M+H)+.
실시예 29. 이러한 실시예의 화합물은 하기 기술된 일반 반응식 29에 의해 제조된다.
[반응식 29]
Figure 112022018428999-pat00447
단계 1. 6-클로로-N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 아세톤(35 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(2 g, 10.9 mmol)의 용액에 (S)-1-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드(2.7 mg, 22.8 mmol), DIPEA(3.5 mg, 27 mmol) 및 CsF(3.3 mg, 21.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 282 (M+H)+.
단계 B. N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1- yl)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 건조 THF(5 mL) 중의 4-메틸-1H-피라졸(207 mg, 1.07 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 30분에 걸쳐 NaH(34 mg, 1.42 mmol)를 서서히 첨가하고, 이후에 THF(3 mL) 중의 6-클로로-N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(200 mg, 0.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 N2,N4-비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00448
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.50-5.12 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.54-0.32 (m, 6H), 0.26 (d, J=4.1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 328 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 29에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00449
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.49-5.20 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.90 (s, 2H), 0.55-0.24 (m, 8H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+.
화합물 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00450
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.38 (m, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.41-5.18 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.14-1.91 (m, 13H), 1.86-1.73 (m, 1.2H), 1.68-1.61 (m, 1.8H). LCMS: m/z 448 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00451
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.63-5.23 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.91 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.58-0.26 (m, 8H). LC-MS: m/z 382 (M+H)+.
화합물 6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 2 ,N 4 -비스(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00452
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (m, 1H), 6.70 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.77-5.30 (m, 2H), 5.05-4.78 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 6H). LC-MS: m/z 438.1(M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00453
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.57 (m, 1H), 7.80-5.29 (m, 3H), 4.76-4.69 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 6H). LCMS: m/z 466 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00454
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.50 (m, 1H), 6.68 (d, J=4 Hz, 1H), 5.74-5.44 (m, 2H), 4.76-4.47 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.08-2.31 (m, 8H), 1.81-1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 454 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00455
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.50 (m, 1H), 8.13- 7.76 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.18-3.92 (m, 2H), 2.14-1.82 (m, 12H), 1.62 (s, 4H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00456
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.50 (m, 1H), 6.69 (d, J=6 Hz, 1H), 5.85-5.52 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 4H). LCMS: m/z 426 (M+H)+.
실시예 30. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 30에 의해 제조된다.
[반응식 30]
Figure 112022018428999-pat00457
단계 1: 메틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조. MeOH(5 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(504 mg, 4 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(1.4 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 농축하여 메틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 141 (M+H)+.
단계 2: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-피라졸- 3-일) -1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(2 mL) 중의 N1,N5-비스(4,4-디플루오로 사이클로헥실)-비구아나이드(120 mg, 0.36 mmol) 및 메틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(60 mg, 0.43 mmol)의 용액에 NaOMe(28 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 N2,N4-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00458
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.75-4.94 (m, 2H), 4.28-3.85 (m, 5H), 2.26-1.54 (m, 16H). LC-MS: m/z 428 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 30에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00459
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.55-4.84 (m, 2H), 4.15-3.80 (m, 2H), 2.05-1.56 (m, 16H). LC-MS: m/z 414 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00460
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 5.65-5.07 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09-1.92 (m, 9H). LC-MS: m/z 400.1 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00461
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 6.49-6.34 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.49 (m, 8H). LC-MS: m/z 372 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00462
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-7.66 (m, 1H), 6.26-5.84 (m, 1H), 5.11-4.81 (m, 1H), 3.49-3.11(m, 7H), 2.48 (s, 2H), 2.10-1.66 (m, 12H). LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+.
실시예 31. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 31에 의해 제조된다.
[반응식 31]
Figure 112022018428999-pat00463
단계 1: 4-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 제조. 0℃에서 50% H2SO4 중의 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(500 mg, 3.7 mmol)의 용액에 NIS(992 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭시키고, 이후에 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜 4-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. LC-MS: m/z 263 (M+H)+.
단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 제조. DMF(3 mL) 중의 4-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(100 mg, 0.38 mmol) 및 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(397 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(31 mg, 0.04 mmol) 및 칼륨 아세테이트(509 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 물로 켄칭시키고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. LC-MS: m/z 263 (M+H)+.
단계 3: N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. DME(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 6-클로로-N2,N4-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(145 mg, 0.38 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 N2 대기 하에서 K2CO3(158 mg, 1.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4(44 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 EtOAc와 H2O로 분별하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 N2,N4-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00464
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.47 (m, 3H), 7.29-7.00 (m, 1H), 4.11-3.76 (m, 2H), 2.19-1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 31에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 2 -메틸-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00465
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.94-4.44 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 1H), 3.07 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.35-2.02 (m, 6H), 2.03-1.66 (m, 10H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00466
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.37 (m, 1H), 5.18-4.88 (m, 2H), 4.01-3.79 (m, 5H), 2.21-1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00467
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 1.21 (d, J=4 Hz, 6H), 0.96 (s, 2H), 0.43-0.33 (m, 6H), 0.14 (s, 2H). LCMS: m/z 393 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00468
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04-8.82 (m, 1H), 8.68-8.28 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.67-0.48 (m, 4H), 0.34 (m, 4H). LCMS: m/z 393 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00469
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.6, 5.8 Hz, 2H), 5.43-5.02 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.27 (d, J=5.8 Hz, 6H), 0.90 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.55-0.37 (m, 6H), 0.30-0.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 360 (M+H)+.
화합물 N 2 ,N 4 -비스((R)-1-사이클로프로필에틸)-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00470
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.25-8.18 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.28-5.13 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 6H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.56-0.41 (m, 6H), 0.28 (s, 2H). LCMS: m/z 408 (M+H)+.
화합물 3-(4,6-비스(((R)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00471
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.55 (m, 2H), 7.75 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 5.53-5.21 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 0.90-8.86 (m, 2H), 0.57-0.30 (m, 1H). LCMS: m/z 349 (M+H)+.
실시예 32. 화학식 Q의 방향족-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 32에 의해 제조된다.
[반응식 32]
Figure 112022018428999-pat00472
단계 1: 4-클로로-N-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조. 1,4-디옥산(4 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(188 mg, 0.64 mmol) 및 2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-아민(50 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 tBuONa(61 mg, 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00473
LC-MS: m/z 417.1 (M+H)+.
단계 2: N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. THF(2 mL) 중의 4-클로로-N-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(35 mg, 0.08 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로펜탄아민(16 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 CsF(24 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.03 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00474
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 1H), 8.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03- 7.73 (m, 2H), 7.73- 7.34 (m, 1H), 6.08-5.52 (m, 1H), 4.88-4.55 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.46-2.12 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.94-1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 32에 기술된 절차를 이용하였다.
(S)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00475
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.46- 7.94 (m, 2H), 7.91- 7.32 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.50-2.11 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+.
(R)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00476
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.47- 7.94 (m, 2H), 7.93- 7.33 (m, 3H), 5.90-5.60 (m, 1H), 4.96-4.46 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+.
N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00477
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.43 (m, 3H), 8.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.01- 7.73 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.12-1.93 (m, 5H), 1.76-1.65 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00478
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.26 (m, 3H), 8.18- 7.75 (m, 3H), 7.72- 7.33 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 3H). LCMS: m/z 488 (M+H)+.
2-((4-((2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)프로판니트릴
Figure 112022018428999-pat00479
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25-10.25 (m, 1H), 9.16-8.47 (m, 3H), 8.41-8.19 (m, 2H), 8.15- 7.80 (m, 2H), 5.40-4.80 (m, 1H), 2.00 (t, J=19.0 Hz, 3H), 1.63 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 (M+H)+.
2-((4-((2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴
Figure 112022018428999-pat00480
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88-8.43 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.86 (s, 6H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
3-((4-((2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure 112022018428999-pat00481
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.91-8.38 (m, 4H), 8.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.21- 7.51 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.40 (d, J=3.9 Hz, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
3-((4-((2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)부탄니트릴
Figure 112022018428999-pat00482
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.90-10.25 (m, 1H), 8.75-8.52 (m, 2H), 8.52-8.20 (m, 3H), 8.18- 7.75 (m, 2H), 4.67-4.26 (m, 1H), 3.09-2.72 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.35 (t, J=5.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
3-((4-((2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-3-메틸부탄니트릴
Figure 112022018428999-pat00483
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.44 (m, 2H), 8.42- 7.96 (m, 3H), 7.92- 7.35 (m, 2H), 6.00-5.60 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.75-1.50 (m, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00484
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.57 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19- 7.38 (m, 4H), 6.03-5.53 (m, 1H), 4.85-4.55 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 2.51-2.07 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
(R)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00485
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.52 (m, 3H), 8.10-8.06 (m, 2H),7.86-7.85 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H),6.00-5.86 (m, 1H), 4.81-4.60 (m , 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 506 (M+H)+.
(S)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00486
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20- 7.82 (m, 3H), 7.77- 7.40 (m, 1H), 6.09-5.51 (m, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00487
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.62 (m, 3H), 7.85-8.17 (m, 3H), 7.37-7.72 (m, 1H), 5.45-5.82 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 2.17-2.19 (d, J=9.2Hz, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H); LC-MS : m/z 520 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00488
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.55 (m, 2H), 8.51-8.32 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.68-7.47 (m, 1H), 6.33-6.06 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 3.17- 3.10 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 1H). LCMS: m/z 492 (M+H)+.
N 2 -(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00489
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.70 (m, 3H), 7.84-8.20 (m, 3H), 7.31-7.66 (m, 1H), 5.68-6.00 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 2.57-2.76 (m, 6H), 1.83-2.27 (m, 2H). LC-MS : m/z 532 (M+H)+.
6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 2 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00490
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16- 8.07 (m, 1H), 7.87 (d, J=8 Hz, 1H), 7.75-7.50 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 3H) .LCMS: m/z 498 (M+H)+.
N 2 -(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00491
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.75-8.71 (m, 2H), 8.61-8.57 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.21- 7.83 (m, 2H), 4.41-4.24 (m, 2H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
N 2 -((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00492
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.41 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 5.95-5.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.77-2.13 (m, 5H). LCMS: m/z 506 (M+H)+.
N 2 -((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00493
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76-10.69 (m, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.11 (d, J=8 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.67-1.32 (m, 2H). LCMS: m/z 492 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00494
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.83-8.73 (m, 1H), 8.64-8.55 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.89- 7.83 (m, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 4.80-4.55 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 1H), 2.47-2.05 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00495
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 2H), 8.29 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.91- 7.79 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.06-4.61 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.43-1.36 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+
(R)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00496
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.77-8.59 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.36-8.20 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86-4.47 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00497
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.79-8.60 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.38-8.19 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.80-4.54 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.37-2.06 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 4H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00498
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.12 (m, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 517 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00499
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 1H), 8.89 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.78-8.56 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37-8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.71-2.56(m, 2H), 1.83-1.59 (m, 4H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+.
1-(4-((4-((6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00500
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.53 (m, 2H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 1H), 5.94-5.66 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 6H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 529 (M+H)+.
1-(4-((4-(((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00501
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (m, 2H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+.
1-(4-((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00502
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93-8.42 (m, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.03-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.34-6.03 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.74 (s, 4H). LC-MS: m/z 481.2 (M+H)+.
1-(4-((4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00503
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.44 (m, 2H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS: m/z 471 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00504
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 1.50 (m, J=8.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00505
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.66 (m, J=8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (m, 1H),7.52 (m, 1H), 7..10（d, J=4 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.62 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+.
4-((4-(3차-부틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00506
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66-8.41 (m, 3H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.91- 7.80 (m, 1H), 7.65- 7.55 (m, 1H), 5.80-5.20 (m, 1H), 1.58 (m, 9H). LCMS: m/z 415 (M+H)+.
4-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00507
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.97-8.52 (m, 4H), 8.38-8.25 (m, 1H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01- 7.80 (m, 1H), 4.56-4.24 (m, 1H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H). LCMS: m/z 449 (M+H)+.
4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00508
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.66 (m, 4H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 1H), 5.85-6.03 (m, 1H), 4.58-4.79 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 1.95-2.47 (m, 1H), 1.88-1.93(m, 1H). LC-MS: m/z 463 (M+H)+.
4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00509
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72-10.76 (m, 1H), 7.93-8.72 (m, 5H), 4.03-4.23 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H). LC-MS: m/z 477 (M+H)+.
4-((4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00510
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.50 (m, 2H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.22-8.02 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.32-6.23 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). LCMS: m/z 431 (M+H)+.
3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00511
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64-8.55 (m, 1H), 8.16- 7.74 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.97-5.71 (m, 1H), 4.79-4.55 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.41-2.14 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). LCMS: m/z 480 (M+H)+.
3-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00512
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.60-8.54 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 4H), 7.08-7.03 (m, 1H), 5.76-5.48 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 494 (M+H)+.
3-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00513
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.81-8.67 (m, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.24-8.09 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 4.45-4.28(m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.77 (d, J=8 Hz, 2H). LCMS: m/z 466 (M+H)+.
3-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00514
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.49 (m, 1H), 8.01- 7.97 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.83-5.62 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 1.07 (d, J=4 Hz, 1H), 0.57-0.52 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H). LCMS: m/z 430 (M+H)+.
3-플루오로-5-((4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00515
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.24 (m, 5H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.18 (d, J=4.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 448 (M+H)+.
1-((4-((3-클로로페닐)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00516
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (m 1H), 8.67-8.52 (m, 1H), 8.40-8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40- 7.22 (m, 1H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.75-4.40 (m, 1H), 3.44 (m 2H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 439 (M+H)+.
3-((4-(3차-부틸아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00517
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80-10.20 (m, 1H), 9.50-9.25 (m, 1H), 8.36- 7.96 (m, 4H), 7.50- 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 414 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00518
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (m, 1H), 8.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.83-4.53 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.46-2.06 (m, 4H), 1.95-1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 473 (M+H)+.
N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00519
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.67-5.34 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 4H), 2.00-1.74 (m, 5H). LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(2-페닐피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00520
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.58 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08-7.81 (m, 5H), 7.50-7.42 (m, 4H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.15-1.68 (m, 8H). LC-MS: m/z 528 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-페닐피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00521
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 2H), 8.31- 7.69 (m, 6H), 7.69- 7.40 (m, 4H), 5.87 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H). LC-MS: m/z 514 (M+H)+.
N 2 -(2-페닐피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00522
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (m, 2H), 8.04 (m, 6H), 7.62- 7.30 (m, 5H), 5.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
(R)-N 2 -(2-페닐피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00523
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.58 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71- 7.34 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 5.22-4.92 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
(R)-4-(4-((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00524
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.53 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.96-7.76 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 5.86-5.67 (m, 1H), 5.18-4.91(m, 1H), 1.62-1.47 (m, 3H). LC-MS: m/z 531 (M+H)+.
(R)-N 2 -(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00525
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13-7.64 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.83-6.64 (m, 1H), 6.16-4.96 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 524.1 (M+H)+.
(R)-N 2 -(2-(4-클로로페닐)피리딘-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00526
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 8.31-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.10-5.91 (m, 1H), 5.22-4.91 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 540 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1H-인돌-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00527
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.82-8.55 (m, 1H), 8.16 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.97 (m, 1H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(1-메틸-1H-인돌-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00528
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94-2.06 (m, 7H). LCMS: m/z 490 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00529
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.15 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (m, 1H). LC-MS: m/z 513 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00530
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J=4 Hz, 1H), 8.02- 7.98 (m, 1H) , 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52-7.10 (m, 2H), 5.93-5.60 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00531
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.43 (m, 1H), 8.78 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.43 (m, 4H). LC-MS: m/z 485 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00532
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.52 (m, 1H), 8.46-8.45 (d, J=4 Hz, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.69-7.50 (m, 1H), 7.21-7.00 (m, 1H), 5.83-5.56 (m, 1H), 5.18-5.07 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 3H). LCMS: m/z 491 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00533
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=4 Hz, 1H) 8.03-7.99 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26-7.22 (d, J=16 Hz, 1H), 5.85-5.59 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 3H). LCMS: m/z 491 (M+H)+.
1-((4-((3-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00534
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.17 (m, J=7.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 453 (M+H)+.
3-((4-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-6-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00535
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74-7.99 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.16-6.25 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); LC-MS : m/z 444 (M+H)+.
1-((4-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-6-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00536
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (bs, 1H), 7.57-7.96 (m, 5H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.16-6.28 (m, 1H), 3.54-3.62(m, 2H), 2.00-2.21 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.28(s, 6H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+.
1-(4-((4-(6-클로로피리딘-2-일)-6-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00537
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.53-8.43 (m, 1H), 8.30 (d, J=4 Hz,1H), 7.86-7.72 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27- 6.99 (m, 1H), 5.96-5.71 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.43-2.07 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 469 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-클로로피리딘-2-일)-6-((1-사이클로프로필에틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00538
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 2H), 8.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J=8 Hz, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.79-5.50 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 1H), 0.48-0.33 (m, 4H). LCMS: m/z 433 (M+H)+.
1-(4-((4-(6-클로로피리딘-2-일)-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00539
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.42 (m, 2H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.88-7.50 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.19-5.99 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H) .LCMS: m/z 447 (M+H)+.
1-(4-((4-(6-클로로피리딘-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00540
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.43 (m, 2H), 8.32 (d, J=4 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.73-7.50 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.85-5.57 (m, 1H), 5.30-5.07 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+.
6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00541
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.53 (m, 2H), 8.41-8.33 (m, 1H), 8.13-7.78 (m, 2H), 7.68-7.27 (m, 2H), 5.95-5.61 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H). LCMS: m/z 472 (M+H)+.
6-(6-클로로피리딘-2-일)-N 2 -(사이클로프로필메틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00542
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.57 (m, 1H), 8.52-8.42 (m, 1H), 8.36-8.19 (m, 1H), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J=8 Hz, 2H), 5.96-5.65 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 1.16 (d, J=8 Hz, 1H), 0.63-0.60 (m, 2H) , 0.35-0.30 (m, 2H). LCMS: m/z 422 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00543
1H NMR (400 MHZz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49-8.31 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.16-5.98 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.22 (d, J=8 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H). LCMS: m/z 490 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00544
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J=4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 1H), 5.79-5.58 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 2.20-2.13(m, 4H), 1.90-1.72 (m, 8H). LCMS: m/z 518 (M+H)+.
1-(4-((4-((6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00545
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.84-9.75 (m, 1H), 9.39 (d, J=8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=8 Hz, 1H), 8.41-8.21 (m, 2H), 7.83-7.56 (m, 1H), 4.57 (d, J=8 Hz, 1H), 2.71-2.57 (m, 6H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H). LCMS: m/z 530 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00546
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.87-9.77 (m, 1H), 9.39 (d, J=4 Hz, 1H), 8.77 (d, J=4 Hz, 1H), 8.42-8.32 (m, 2H), 7.82-7.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.67-1.69 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00547
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61-8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97-5.75 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 2.75-1.73 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00548
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90-9.84 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 7.52-7.15 (m, 2H), 5.86-5.60 (m, 1H), 5.14-4.80 (m, 1H), 1.87 (d, J=8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H ) , 1.50-1.57 (m, 3H). LCMS: m/z 496 (M+H)+.
(R)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00549
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (m 1H), 9.14 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.81-8.14 (m, 2H), 8.07- 7.37 (m, 2H), 6.30-5.59 (m, 1H), 4.82-4.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57-2.09 (m, 4H), 2.01-1.84 (m, 1H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+.
(S)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00550
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (m, 1H), 9.14 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.74-8.08 (m, 2H), 8.06- 7.29 (m, 2H), 6.22-5.58 (m, 1H), 4.85-4.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.52-2.09 (m, 4H), 2.01-1.82 (m, 1H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+.
N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00551
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J=13.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.80-8.19 (m, 2H), 7.99- 7.41 (m, 2H), 6.31-5.71 (m, 1H), 4.70-4.39 (m, 1H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.88-2.47 (m, 2H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+.
N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00552
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.59-8.20 (m, 1H), 5.83-5.49 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 2.33-1.71 (m, 6H). LC-MS: m/z 521 (M+H)+.
N 2 -(사이클로프로필메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00553
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 82 (s, 4H), 9.20 (s, 4H), 8.73 (s, 3H), 8.49 (t, J=6.2 Hz, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 1.29-1.16 (m, 5H), 0.57 (m 8H), 0.39-0.30 (m, 8H). LC-MS: m/z 457 (M+H)+.
N 2 -(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00554
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 9.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.93-8.35 (m, 2H), 8.14-7.72 (m, 2H), 4.77-4.35 (m, 1H), 2.67 (m, 6H), 2.43-2.15 (m, 2H). LC-MS: m/z 533 (M+H)+.
(S)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00555
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.71- 7.27 (m, 3H), 6.73-6.44 (m, 1H), 5.98-5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 1H), 2.50-2.02 (m, 4H), 1.97-1.78 (m, 1H). LC-MS: m/z 474 (M+H)+.
(R)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00556
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.71- 7.27 (m, 3H), 6.73-6.44 (m, 1H), 5.98-5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 1H), 2.50-2.02 (m, 4H), 1.97-1.78 (m, 1H). LC-MS: m/z 474 (M+H)+.
N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00557
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.76-5.39 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 488 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00558
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 500 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00559
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.88 (m, J=9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.89 (m, J=4.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00560
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (m, 1H), 9.12 (d, J=10.5 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.54 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.85 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.51 (m, J=7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+.
6-(6-클로로피라진-2-일)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00561
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (d, J=17.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.64- 7.11 (m, 3H), 6.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.95-5.50 (m, 1H), 4.86-4.50 (m, 1H), 2.85-1.80 (m, 6H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+.
6-(6-클로로피라진-2-일)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00562
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.49 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.01-5.74 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.16-2.55 (m, 2H). LCMS: m/z 426 (M+H)+.
(S)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00563
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.68- 7.76 (m, 4H), 7.72- 7.45 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.86-1.84 (m, 6H). LCMS: m/z 507 (M+H)+.
(R)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00564
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J=4 Hz, 1H), 8.17-7.80 (m, 1H) 7.72-7.48 (m, 1H), 6.02-5.71 (m, 1H), 4.80-4.61 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 1H). LCMS: m/z 507 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00565
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.83 (m, 5H). LC-MS: m/z 504 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00566
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.78 (m, 5H). LC-MS: m/z 504 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00567
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.53-2.05 (m, 5H), 1.92-1.68 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00568
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=14.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34-2.07 (m, 3H), 1.94-1.72 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00569
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=20.2, 12.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.32-2.05 (m, 3H), 1.95-1.69 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
N 2 -(3차-부틸)-N 4 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00570
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.04 (d, J=18.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.
N 2 -(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-N 4 -이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00571
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 6H). LCMS: m/z 441 (M+H)+.
*3-((4-(3차-부틸아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00572
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80-10.20 (m, 1H), 9.50-9.25 (m, 1H), 8.36- 7.96 (m, 4H), 7.50- 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 433 (M+1)+.
1-((4-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00573
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70-10.20 (m, 1H), 9.50-9.27 (m, 1H), 8.37- 7.94 (m, 2H), 7.80- 7.50 (m, 2H), 6.98-6.71 (m, 1H), 4.75-4.48 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). LCMS: m/z 442 (M+H)+.
실시예 33. 방향족-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 33에 의해 제조된다.
[반응식 33]
Figure 112022018428999-pat00574
단계 1: N 1 -(3,5-디플루오로페닐)-N 3 -니트릴-구아니딘의 제조. 80℃에서 물(34 mL) 중의 NaN(CN)2(4.1 g, 46.5 mmol)의 용액에 물 및 진한 HCl(2 M, 2 mL)의 혼합된 용매 중의 3,5-디플루오로아닐린(3 g, 23.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3에 의해 켄칭시키고, pH 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 모으고, 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 197 (M+H)+.
단계 2: N 1 -(3,5-디플루오로페닐)-N 5 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-구아니딘의 제조. N1-(3,5-디플루오로페닐)-N3-니트릴-구아니딘(300 mg, 1.53 mmol) 및 4,4-디플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(262 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 함께 잘 혼합하고, 이후에 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 EtOAc 및 PE의 혼합된 용매로 분쇄시켰다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 332 (M+H)+.
단계 3: 3,6-디플루오로-2-히드라지닐피리딘의 제조. 에탄올(10 mL) 중의 2,3,6-트리플루오로피리딘(1.0 g, 7.5 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 히드라진 수화물(0.75 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후에 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 3,6-디플루오로-2-히드라지닐피리딘을 수득하였다. LC-MS: m/z 146 (M+H)+.
단계 4: 2-브로모-3,6-디플루오로피리딘의 제조. 실온에서 클로로포름(20 mL) 중의 3,6-디플루오로-2-히드라지닐피리딘(1.1 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 브롬(1.8 g, 11.2 mmol)을 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 2-브로모-3,6-디플루오로피리딘을 수득하였다. LC-MS: m/z 194 (M+H)+.
단계 5: 메틸 3,6-디플루오로피콜리네이트의 제조. MeOH(10 mL) 중의 2-브로모-3,6-디플루오로피리딘(0.8 g, 4.1mmol)의 용액에 dppf(0.3 g, 0.56 mmol), Pd(OAc)2(0.1 g, 0. 45 mmol) 및 Et3N(1.6 mL, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, CO 대기로 3회 역-충전하였다. 이후에, 혼합물을 CO 대기(60 psi) 하, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 EtOAc(150 mL)로 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 메틸 3,6-디플루오로피콜리네이트를 수득하였다. LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
단계 6: N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,6-플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. MeOH(3 mL) 중의 N1-(3,5-디플루오로페닐)-N5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-구아니딘(191 mg, 0.58 mmol) 및 메틸 3,6-디플루오로피콜리네이트(100 mg, 0.58 mmol)의 현탁액에 NaOMe(94 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 N2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N4-(3,5-디플루오로 페닐)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00575
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (td, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.49- 7.38 (m, 1H), 7.37- 7.17 (m, 2H), 7.17- 7.05 (m, 1H), 6.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.67-5.37 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 2.18 (d, J=8.3 Hz, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.73-1.70 (d, J=11.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 455 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 33에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00576
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77- 7.62 (m, 1H), 7.47- 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=8.8, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.94-5.29 (m, 1H), 4.76-4.48 (m, 1H), 2.90-1.72 (m, 6H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00577
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 1H), 7.58- 7.28 (m, 2H), 7.25- 7.19 (m, 1H), 7.16- 7.06 (m, 1H), 6.73-6.30 (m, 1H), 6.18-5.37 (m, 1H), 4.63-4.31 (m, 1H), 3.40-2.93 (m, 2H), 2.88-2.19 (m, 2H). LC-MS: m/z 427 (M+H)+.
실시예 34. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 34에 의해 제조된다.
[반응식 34]
Figure 112022018428999-pat00578
단계 1: N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-플루오로-6-히드라지닐피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. THF(20 mL) 중의 N2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N4-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,6-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(225 mg, 0.49 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(150 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이후에 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00579
LC-MS: m/z 467 (M+H)+.
단계 2: 6-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-N 2 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 메탄올(5.0 mL) 중의 N2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N4-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-플루오로-6-히드라지닐피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(46 mg, 0.1 mmol)의 용액에 라니 Ni(100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 6-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-N2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00580
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 1.73-2.21 (m, 8H). LC-MS: m/z 452 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 34에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 6-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00581
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 3H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.89-4.51(m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 4H), 1.92-1.58 (m, 2H). LCMS: m/z 438 (M+H)+.
실시예 35: N 4 ,N 6 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-일) 피리미딘-4, 6-디아민의 제조
[반응식 35]
Figure 112022018428999-pat00582
단계 A: 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복사미드. EtOH(20 mL) 중의 메틸 6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-카복실레이트(15 g, 72.8 mmol)의 용액에 NH4OH(6 mL, 156 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔부를 H2O(10 mL)로 분쇄하고, 이후에 여과하여 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복사미드를 수득하였다. LC-MS: m/z 192 (M+H)+.
단계 B: 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카보니트릴. POCl3(80 mL) 중의 6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-카복사미드(10 g, 52 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 DCM과 얼음물로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 표준 방법에 의해 정제하여 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카보니트릴을 수득하였다. LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
단계 C: 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드. MeOH(5 mL) 중의 6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-카보니트릴(3.4 g, 15 mmol)의 용액에 MeOH 중의 소듐 금속(35 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이후에 NH4Cl(1.5 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 EtOH(10 mL)로 희석시키고, 환류 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. LC-MS: m/z 191 (M +H)+.
단계 D: 2-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피리미딘-4,6(1H,5H)-디온. 디에틸 말로네이트(3.2 g, 21.2 mmol) 중의 6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드(1.6 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 칼륨 카보네이트(3.0 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 석유 에테르로 세척하고, 이후에 MeOH로 처리하여 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 2-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피리미딘-4,6-(1H,5H)-디온을 수득하였다. LC-MS: m/z 259 (M+H)+.
단계 E: 4,6-디클로로-2-(6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-일)피리미딘. POCl3(10 mL) 중의 2-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피리미딘-4,6(1H,5H)-디온(1.4 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피리미딘을 수득하였다. LC-MS: m/z 295 (M+H)+.
단계 F: N 4 ,N 6 -비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-일)피리미딘-4,6-디아민. DMSO(1 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피리미딘(100 mg, 0.34 mmol), CsF(103 mg, 0.68 mmol) 및 4,4-디플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(116 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 DIPEA(220 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 이후에 마이크로파 조사 하, 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 N4,N6-비스(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(6-(트리플루오로메틸) 피라진-2-일)피리미딘-4, 6-디아민을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00583
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+.
실시예 36. 방향족-지방족 트리아진 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기 기술된 일반 반응식 36에 의해 제조된다.
[반응식 36]
Figure 112022018428999-pat00584
단계 1: 1-(4-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. -10℃ 미만에서 THF(400 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(30 g, 170.47 mmol) 및 사이클로프로판 카보니트릴(22.9 g, 340.94 mmol)의 용액에 LiHMDS(1.2 mmol/L, 284 mL)를 서서히 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 염수(200 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 223 (M+H)+.
단계 2: 1-(4-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. 디옥산(150 mL) 중의 1-(4-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(30 g, 134.48 mmol) 및 디페닐 메탄이민(29.3 g, 161.38 mmol)의 용액에 t-BuONa(19.4 g, 201.73 mmol), Binap(5.0 g, 8.1 mmol) 및 Pd2(dba)3(2.5 g, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하, 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후에 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 324 (M+H)+.
단계 3: 1-(4-아미노피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. 1-(4-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(42.1 g 미정제물, 130 mmol) 및 THF/수성 HCl(2 N)(200 mL, V:V=2:1)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 수성층을 PE(3 x 100 mL)로 추출하고, 이후에 포화 수성 Na2CO3을 이용하여 pH 8 내지 9로 조정하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.04-8.05 (d, J=4Hz, 1H), 6.95-6.96 (d, J=4Hz), 6.37-6.39 (m, 1H), 4.23 (br, 2H), 1.17-1.80 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 160 (M+H)+.
단계 4: 1-(4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일) 사이클로프로판 카보니트릴의 제조. THF(40 mL) 중의 1-(4-아미노피리딘-2-일) 사이클로프로판카보니트릴(2.5 g, 15.7 mmol), 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(3.5 g, 18.8 mmol)의 용액에 NaHCO3(2.64 g, 31.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 307 (M+H)+.
단계 5: 1-(4-(4-클로로-6-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. 0℃에서 THF(10 mL) 중의 1-(4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(0.75 g, 2.44 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드(0.39 g, 2.44 mmol)의 용액에 DIPEA(0.63 g, 4.88 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc(20 mL)와 HCl 용액(10%wt, 3 mL)으로 분별하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 392 (M+H)+.
단계 6: 1-(4-(4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴의 제조. DMF(600 mL) 중의 1-(4-(4-클로로-6-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(0.6 g, 1.53 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(0.2 g, 1.53 mmol) 및 K2CO3(0.42 g, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc(20 mL)에 용해시키고, 이후에 10% LiCl 수용액(2 x 5 mL), 5% HCl 용액(2 x 5 mL), 및 포화된 수성 NaHCO3(2 x 5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.21 (m, 3H), 7.75- 7.43 (m, 1H), 7.17-6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.05-5.76 (m, 1H), 5.12-4.41 (m, 1H), 2.86-2.61 (m, 1H), 2.57-2.00 (m, 4H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 실시예 36에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 (S)-1-(4-(4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴.
Figure 112022018428999-pat00585
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.64 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 1H), 7.70-7.87 (m, 1H), 7.96-7.14 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 5.86-6.07 (m, 1H), 4.64-4.93 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+.
화합물 (R)-1-(4-(4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴.
Figure 112022018428999-pat00586
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (m, 2H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.76 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+.
화합물 1-(4-((4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00587
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.11 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.17-6.97 (m, 1H), 6.76 (t, J=3.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.14 (m, 6H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H). LCMS: m/z 506 (M+H)+.
화합물 1-(4-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00588
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78-8.50 (M, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.86- 7.56 (m, 1H), 7.13-6.98 (M, 1H), 6.74 (t, J=3.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.85-4.42 (M, 1H), 3.28-3.05 (m, 2H), 2.83-2.47 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 478 (M+H)+.
화합물 1-(4-((4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00589
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84-8.27 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.49 (t, J=8.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
화합물 (R)-1-(4-((4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00590
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (t, J=8.7 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
화합물 (S)-1-(4-((4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
Figure 112022018428999-pat00591
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34-4.85 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00592
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (m, 3H), 8.01- 7.37 (m, 2H), 6.76 (t, J=3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47-2.09 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+.
화합물 (S)-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
*
Figure 112022018428999-pat00593
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.55 (m, 2H), 8.48-8.11 (m, 1H), 7.75-7.41 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.97-5.73 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00594
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69-8.62 (m, 1H), 8.51- 7.67 (m, 3H), 6.84-6.834 (m, 1H), 4.51-4.29 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H). LCMS: m/z 481 (M+H)+.
화합물 N 2 -(사이클로프로필메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00595
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.36 (m, 3H), 8.27- 7.44 (m, 2H), 7.01-6.54 (m, 1H), 6.17-5.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.35-1.01 (m, 1H), 0.75-0.56 (m, 2H), 0.43-0.24 (m, 2H). LC-MS: m/z 445 (M+H)+.
화합물 6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 2 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00596
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.08 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 6.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.52 (dd, J=7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+.
화합물 (R)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 2 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00597
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.48 (m, 2H), 8.46- 7.74 (m, 2H), 7.72- 7.34 (m, 1H), 6.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.08-5.53 (m, 1H), 5.11-4.77 (m, 1H), 1.52 (m, 3H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+.
화합물 (S)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 2 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00598
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J=4 Hz, 1H)，8.37 (m, 1H), 8.08-7.81 (m, 1H), 7.70-7.44 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 5.97-5.78 (m, 1H), 5.05-4.82 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 3H) .LCMS: m/z 487 (M+H)+.
화합물 3-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00599
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.54 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H) 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.76-6.74(m, 1H), 6.01-5.94 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.80-2.54 (m, 2H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.
화합물 3-플루오로-5-((4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00600
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.53 (m, 1H), 7.99-7.62 (m, 3H),7.14-7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J=4 Hz, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+.
화합물 3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00601
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.55 (m, 1H), 7.83-7.66 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J=4 Hz, 1H),6.21-5.79 (m, 1H), 5.56-4.69 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 1H),2.40-2.15 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 1H). LCMS: m/z 469 (M+H)+.
화합물 4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00602
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.31 (m, 4H), 7.83-7.51 (m, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.24-6.19 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.45-2.13 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H). LCMS: m/z 452 (M+H)+.
화합물 (S)-4-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00603
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.90 (d, J=8 Hz, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.58-8.42 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.65-4.43 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.36-2.08 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 1H) .LCMS: m/z 452 (M+H)+.
화합물 4-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00604
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.28-7.58 (m, 4H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 2.29-1.88 (m, 4H). LCMS: m/z 438 (M+H)+.
화합물 (R)-4-((4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure 112022018428999-pat00605
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=8 Hz, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.14- 7.84 (m, 1H), 7.78- 7.48 (m, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.05-5.96 (m, 1H), 5.26-4.70 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 3H). LCMS: m/z 444 (M+H)+.
*화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00606
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.51 (m, 1H), 7.65- 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.95-5.70 (m, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.44-2.06 (m, 4H), 1.87 (d, J=3.8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00607
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.40 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61-6.43 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.85-2.38 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N 4 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00608
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.51 (m, 1H), 7.78- 7.35 (m, 1H), 7.25- 7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 5.85-5.62 (m, 1H), 5.06-4.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H). LC-MS: m/z 454 (M+H)+.
화합물 1-((4-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112022018428999-pat00609
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=4 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.28-6.08 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 2.46-1.49 (m, 6H), 1.24 (m,1H). LCMS: m/z 430 (M+H)+.
실시예 37. 화학식 Ic의 방향족-지방족 트리아진 화합물의 제조.이러한 실시예의 화합물은 하기 기술된 일반 반응식 37에 의해 제조된다.
[반응식 37]
Figure 112022018428999-pat00610
단계 1: 4,6-디클로로-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조. THF(40 mL) 중의 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(3 g, 18.7 mmol) 및 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(3.6 g, 19.5 mmol)의 용액에 NaHCO3(3.1 g, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 310 (M+H)+.
단계 2: 6-클로로-N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. THF(40 mL) 중의 4,6-디클로로-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(4 g, 12.9 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(1.9 g, 13.5 mmol)의 용액에 DIPEA(4.8 g, 37.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc(200 mL)와 수성 HCl(10%wt, 50 mL)로 분별하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 381 (M+H)+.
단계 3: 4-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-카보니트릴의 제조. 실온에서 MeCN(30 mL) 및 DMSO(10 mL) 중의 6-클로로-N2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(2.2 g, 5.77 mmol)의 용액에 NaCN(2.9 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이후에 EtOAc(50 mL)와 H2O(20 mL)로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 372 (M+H)+.
단계 4: 4-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-카보티오아미드의 제조. DMF(15 mL) 중의 4-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-카보니트릴(0.7 g, 1.88 mmol)의 용액에 NaHS(0.5 g, 9.0 mmol) 및 MgCl2(0.85 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후에 EtOAc(30 mL)와 H2O(10 mL)로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 406 (M+H)+.
단계 5: 2-(4-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티아졸 -4-올의 제조. MeCN(10 mL) 중의 4-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-카보티오아미드(350 mg, 0.86 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(180 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 EtOAc(20 mL)와 H2O(10 mL)로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94-10.86 (m, 1H), 9.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.69-8.48 (m, 2H), 7.86- 7.78 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.87-2.66 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+.
단계 6: N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4 -일)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 제조. 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 2-(4-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티아졸-4-올(250 mg, 0.48 mmol) 및 TEA(0.4 mL, 2.4 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중의 트리포스겐(290 mg, 0.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후에 DCM(20 mL)과 H2O(10 mL)로 분별하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11..05-10.94 (m, 1H), 9.10 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.52-4.22 (m, 1H), 3.18-2.99 (m, 2H), 2.82 (dt, J=32.2, 14.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 498 (M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하기 위해 상기 실시예 37에 기술된 절차를 이용하였다.
화합물 N 2 -(사이클로프로필메틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00611
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.52-8.15 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77- 7.41 (m, 2H), 6.09-5.70 (m, 1H), 3.50-3.34 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 2H), 0.40-0.28 (m, 2H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00612
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.61-4.32 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.41-1.99 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 1H). LC-MS: m/z 512 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00613
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 5.92-5.34 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.37-2.16 (m, 4H), 1.87 (s, 1H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
화합물 N 2 -(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N 4 -(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure 112022018428999-pat00614
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=4 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.00-5.74 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
화합물 3-((4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00615
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.87-7.797 (m, 2H), 7.66 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.99-5.75 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 3H). LCMS: m/z 472 (M+H)+.
화합물 3-((4-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)아미노)-6-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112022018428999-pat00616
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.28-7.02 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.01-5.76 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.27-1.10 (m, 2H). LCMS: m/z 486 (M+H)+.
실시예 38. 화학식 S의 이지방족 피리미딘 화합물의 제조. 이러한 실시예의 화합물은 하기에 기술된 일반 반응식 32에 의해 제조된다.
[반응식 32]
Figure 112022018428999-pat00617
단계 1: 메틸 6-클로로피콜린이미데이트의 제조. MeOH(25 mL) 중의 6-클로로피콜리노니트릴(3 g, 22 mmol)의 용액에 MeOH(5 mL) 중의 소듐 금속(55 mg, 2.4 mol)의 새로이 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 171 (M+H)+.
단계 2: 6-클로로피콜린이미다미드의 제조. MeOH(30 mL) 중의 암모늄 클로라이드(2.18 g, 40 mmol) 및 메틸 6-클로로피콜린이미데이트(3.5 g, 20 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 EtOH(40 mL)로 희석시키고, 환류 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 156 (M+H)+.
단계 3: 2-(6-클로로피리딘-2-일)피리미딘-4,6-디올의 제조. MeOH(10 mL) 중의 소듐 금속(0.9 g, 40 mmol)의 용액에 6-클로로피콜린이미드-아미드(2 g, 13 mmol) 및 디메틸 말로네이트(1.7 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 EtOAc(30 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 고형물을 모으고, 고진공 하에서 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 224 (M+H)+.
단계 4: 4,6-디클로로-2-(6-클로로피리딘-2-일)피리미딘의 제조. POCl3(20 mL) 중의 2-(6-클로로피리딘-2-일)피리미딘-4,6-디올(2 g, 9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 0℃에서 포화된 수성 NaHCO3에 서서히 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 260 (M+H)+.
단계 5: (R)-6-클로로-2-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로 프로판-2-일)피리미딘-4-아민의 제조. DMSO(3 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(6-클로로피리딘-2-일) 피리미딘(200 mg, 0.77 mmol), 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(255 mg, 1.7 mmol), CsF(258 mg, 1.7 mmol), 및 DIPEA(497 mg, 3.85 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.38 (d, J=8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 337 (M+H)+.
단계 6: (R)-2-(6-클로로피리딘-2-일)-N 4 -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N 6 -(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4,6-디아민의 제조. DMSO(3 mL) 중의 (R)-6-클로로-2-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-아민(100 mg, 0.3 mmol), 4,4-디플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(114 mg, 0.66 mmol), CsF(100 mg, 0.66 mmol), 및 DIPEA(194 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 표준 방법에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112022018428999-pat00618
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.56 (d, J=8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.30-4.84 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J=8 Hz, 3H). LCMS: m/z 436 (M+H)+
실시예 8. 효소적 및 세포 검정
IDH1m (R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 시험관내 검정
하기 기술은 표 4의 컬럼 2 및 4, 및 표 5의 컬럼 2의 데이타를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 기술한다.
1차 반응에서, α-KG 산의 2-HG로의 환원은 NADPH의 NADP로의 수반되는 산화를 동반한다. 반응 시간의 종결시에 잔류하는 NADPH의 양을 2차 디아포라아제(diaphorase)/레자주린(resazurin) 반응에서 측정하였으며, 이러한 반응에서 NADPH는 레자주린의 고도로 형광의 레조루핀(resorufin)으로의 전환과 함께 1:1 몰비로 소비된다. 억제되지 않은 반응은 검정의 종결 시에 낮은 형광을 나타낸 반면, R132H IDH1에 의한 NADPH의 소비가 소분자에 의해 억제되는 반응이 높은 형광을 나타낸다.
1차 반응을 0.25 ㎍/㎖(2.7 nM) IDH1 wt/IDH1 R132H 헤테로다이머, 0.3 mM 알파-케토글루타레이트, 4 μM NADPH, 및 300 μM NADP(포화됨) 또는 30 μM NADP(포화되지 않음) 중 어느 하나, 및 DMSO 중의 1 ㎕의 50X 화합물을 함유한 50 ㎕ 1X 완충제(150 mM NaCl, 20 mM 트리스 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05%(w/v) 소혈청 알부민)의 부피로 수행하였다. 알파-케토글루타레이트를 첨가하기 전에, 화합물, 효소 및 보조인자의 화합물을 실온에서 1시간 동안 사전-인큐베이션하였다. 2차 반응을 수행하기 위해, 36 ㎍/㎖ 디아포라아제 및 30 mM 레자주린을 함유한 10 ㎕의 1X 완충제를 1차 반응에 첨가하고, 25℃에서 추가 5분 동안 인큐베이션하였다. 형광을 Spectramax 플레이트판독기(platereader) 상에서 Ex 544 Em 590에서 판독하였다. 화합물 또는 화합물 희석물을 100% DMSO 농도로 제조하고, 최종 반응에서 1:50으로 희석하였다. 1X 완충제가 50 mM K2HP04, pH 6.5; 10 mM MgCl2; 10% 글리세롤; 0.03%(w/v) 소혈청 알부민이고 최종 농도가 0.4 ㎍/㎖(4.3 nM) IDH1 wt/IDH1 R132C 헤테로다이머, 0.02 mM 알파-케토글루타레이트, 4 μM NADPH, 및 300 μM NADP(포화됨) 또는 30 μM NADP(포화되지 않음) 중 어느 하나인 것을 제외하고, 유사한 조건 하에서 IDH1 wt/IDH1 R132C를 검정하였다. IC50을 결정하였다.
IDH1 또는 IDH2 야생형(wt) 및 돌연변이체 헤테로다이머를 당해 분야에 공지된 방법에 의해 발현시키고 정제하였다. 예를 들어, IDH1wt/R132m 헤테로다이머를 하기와 같이 발현시키고 정제하였다. IDH1wt-his 및 IDH1R132C-flag의 동시-발현을 sf9 곤충 세포에서 수행하였다. 세포(25g)를 4℃에서 교반하면서 250 ml의 50 mM Tirs, 500 mM NaCl, pH7.4에서 재현탁하였다. 500 psi로 설정된 M-Y110 Micro 플루이다이저(fluidizer)(Microfluidics)로 4회 통과시키면서 세포를 분열시키고, 이후에 4℃에서 20분 동안 22,000 rcf로 원심분리하였다. 상청액을 수확하고, 50 mM Tirs, 500 mM NaCl, pH7.4로 평형화된 Histrap FF 5*1ml 컬럼(GE) 상에서 15cm/h로 로딩하였다. 컬럼을 평형화 완충제(equilibration buffer)로 세척하고 이후에 20 mM 이미다졸 및 60 mM 이미다졸을 함유한 평형화 완충제로 베이스라인까지 세척함으로써 숙주 세포 오염물을 제거하였다. IDH1wt-his 호모다이머 및 IDH1wt-his/IDH1R132C-flag를 250 mM 이미다졸을 함유한 평형화 완충제에 의해 용리하였다. 250 mM 이미다졸에 의해 용리된 분획을 함께 모으고, 10ml ANTI-FLAG® M2 Affinity Gel(Sigma)로 예비 패킹된 컬럼 상에 15cm/h로 로딩하였으며, 이러한 컬럼은 50 mM 트리스, 500 mM NaCl, pH7.4로 평형화된다. 평형화 완충제로 세척한 후에, IDH1wt-his/IDH1R132C-flag 헤테로다이머를 flag 펩티드 (0.2 mg/㎖)를 함유한 평형화 완충제에 의해 용리하였다. 분취액의 IDH1wt-his/IDH1R132C-flag를 액체 N2에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다. IDH1wt-his/IDH1R132H-flag의 정제를 위해 동일한 조건을 사용하였다.
IDH1m(R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 시험관내 검정
하기 기술은 표 4의 컬럼 3 및 6의 데이타를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 기술한다.
시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 모액으로서 제조하고, 50 ㎕ 반응 혼합물에 대해, DMSO 중의 50X 최종 농도로 희석시켰다. 알파-케토글루타레이트를 2-하이드록시글루타르산으로 전환시키는 IDH 효소 활성을 NADPH 감소 검정(depletion assay)을 이용하여 측정하였다. 이러한 검정에서, 나머지 NADPH의 양에 대해 비례하는 형광 신호를 발생시키기 위해, 나머지 보조 인자를 촉매적 과량의 디아포라아제 및 레자주린을 첨가하면서 반응의 종결 시에 측정하였다. IDH1-R132 호모다이머 효소를 40 ㎕의 검정 완충제(150 mM NaCl, 20 mM 트리스-Cl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, 2 mM b-머캅토에탄올)에서 0.125 ㎍/㎖로 희석시키고, DMSO 중의 1 ㎕의 시험 화합물의 희석물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 10 ㎕의 기질 혼합물(검정 완충제에서, 20 ㎕ NADPH, 5 mM 알파-케토글루타레이트)을 첨가하면서 개시하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 25 ㎕의 검출 완충제(1X 검정 완충제 중, 36 ㎍/㎖ 디아포라아제, 30 mM 레자주린)를 첨가하면서 종결하고, SpectraMax 플레이트판독기 상에서 Ex544/Em590에서 판독하기 전에 1분 동안 인큐베이션하였다.
하기 변형을 갖는 상기와 동일한 검정 이후에 IDH1 R132C에 대한 이의 활성에 대해 화합물을 검정하였다: 검정 완충제는 (50 mM 칼륨 포스페이트, pH 6.5; 40 mM 소듐 카보네이트, 5 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 2 mM b-머캅토에탄올, 및 0.03% BSA)이다. 기질 완충제 중 NADPH 및 알파-케토글루타레이트의 농도는 각각 20 μM 및 1 mM이다.
IDH1m(R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 시험관내 검정
하기 기술은 표 5의 컬럼 3 및 5의 데이타를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 기술한다.
시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 모액으로서 제조하고, 50 ㎕ 반응 혼합물에 대해, DMSO 중의 50X 최종 농도로 희석시켰다. 알파-케토글루타레이트를 2-하이드록시글루타르산으로 전환시키는 IDH 효소 활성을 NADPH 감소 검정을 이용하여 측정하였다. 이러한 검정에서, 나머지 보조 인자를, 남은 NADPH 양에 대해 비례하는 형광 신호를 발생시키기 위해, 촉매적 과량의 디아포라아제 및 레자주린을 첨가하면서 반응의 종결 시에 측정하였다. IDH1-R132H 호모다이머 효소를 5 μM NADPH 및 37.5 μM NADP를 함유한 40 ㎕의 검정 완충제(150 mM NaCl, 20 mM 트리스-Cl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, 2 mM b-머캅토에탄올) 중에서 0.125 ㎍/㎖로 희석시키고, DMSO 중의 1 ㎕의 시험 화합물 희석물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 10 ㎕의 기질 혼합물(검정 완충제 중의 20 ㎕ NADPH, 5 mM 알파-케토글루타레이트)을 첨가하면서 개시하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 25 ㎕의 검출 완충제(1X 검정 완충제 중의 36 ㎍/㎖ 디아포라아제, 30 mM 레자주린)를 첨가하면서 종결하고, SpectraMax 플레이트판독기 상에서 Ex544/Em590에서 판독하기 전에 1분 동안 인큐베이션하였다.
하기 변형을 갖는 상기와 동일한 검정 후 IDH1 R132C에 대한 이의 활성에 대해 화합물을 검정하였다: IDH1-R132C 호모다이머 효소를 5 μM NADPH 및 28.75 μM NADP를 함유한 40 ㎕의 검정 완충제(50 mM 칼륨 포스페이트, pH 6.5; 40 mM 소듐 카보네이트, 5 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 2 mM b-머캅토에탄올, 및 0.03% BSA) 중에 0.1875 ㎍/㎖로 희석시켰다. 기질 완충제 중의 알파-케토글루타레이트의 농도는 1 mM이다.
IDH2m R140Q 억제제에 대한 시험관내 검정
하기 기술은 표 4의 컬럼 7의 데이타를 얻기 위해 사용되는 실험 절차를 기술한다.
화합물을 보조 인자 감소 검정을 통해 IDH2 R140Q 억제 활성에 대해 검정하였다. 화합물을 효소와 함께 사전인큐베이션하고, 이후에 NADPH 및 α-KG를 첨가하여 반응을 개시하고, 이를 보조 인자 및 기질 둘 모두의 소비를 위한 시간에 대해 선형인 것으로 이미 입증된 조건 하에서 60분 동안 진행하였다. 제2 효소, 디아포라아제, 및 상응하는 기질, 레자주린을 첨가하여 반응을 종결하였다. 디아포라아제는 NADPH의 NADP로의 수반하는 산화와 함께 레자주린을 고도로 형광의 레조루핀으로 환원시키며, 둘 모두는 이용 가능한 보조 인자 풀을 감소시킴으로써 IDH2 반응을 중단시키고, 용이하게 검출된 형광단의 정량적 생산을 통해 특정 시간 후에 잔류하는 보조 인자의 양의 정량화를 용이하게 한다.
상세하게, 384-웰 플레이트 중 12 웰 각각에, 1 ㎕의 100x 화합물 희석물 시리즈(dilution series)를 배치시키고, 이후에 0.25 ㎍/㎖ IDH2 R140Q 단백질을 함유한 40 ㎕의 완충제(50 mM 칼륨 포스페이트 (K2HPO4), pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 0.05% 소혈청 알부민, 2 mM 베타-머캅토에탄올)를 첨가하였다. 이후에, 시험 화합물을 효소와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 상술된 완충제 중에 4 μM NADPH 및 1.6 mM α-KG를 함유한 10 ㎕의 기질 혼합물을 첨가하면서 IDH2 반응을 개시하였다. 실온에서 추가 16시간의 인큐베이션 후에, 반응을 중지시키고, 나머지 NADPH를 25 ㎕ 정지 혼합물(완충제 중, 36 ㎍/㎖ 디아포라아제 효소 및 60 μM 레자주린)의 첨가에 의해 레자주린의 레조루핀으로의 전환을 통해 측정하였다. 1분의 인튜베이션 후에, 플레이트를 플레이트 판독기 상에서 Ex544/Em590에서 판독하였다.
상기와 유사한 검정 포맷에서 IDH2 R140Q에 대한 화합물의 억제 효능을 결정하기 위하여, 최종 시험 농도가 0.25 ㎍/㎖ IDH2 R140Q 단백질, 4 μM NADPH 및 1.6 mM α-KG인 것을 제외하고, 유사한 절차를 수행하였다.
고처리량 스크리닝 포맷에서 IDH2 R140Q에 대한 화합물의 억제 효능을 결정하기 위하여, 0.25 ㎍/㎖ IDH2 R140Q 단백질이 사전인큐베이션 단계에서 사용되고 4 μM NADPH 및 8 μM α-KG를 첨가하여 반응이 개시되는 것을 제외하고 유사한 절차를 수행하였다.
IDH2m R140Q 억제제에 대한 시험관내 검정
하기 기술은 표 5의 컬럼 6의 데이타를 얻기 위해 사용되는 실험 절차를 기술한다.
보조 인자 감소 검정을 통해 IDH2 R140Q 억제 활성에 대해 화합물을 검정하였다. 화합물을 효소 및 보조 인자와 함께 사전인큐베이션하고, 이후에 α-KG를 첨가하여 반응을 개시하고, 선형인 것으로 이미 입증된 조건 하에서 60분 동안 진행하였다. 제2 효소, 디아포라아제, 및 상응하는 기질, 레자주린을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 디아포라아제는 NADPH의 NADP로의 수반하는 산화와 함께 레자주린을 고도로 형광의 레조루핀으로 환원시키며, 둘 모두는 이용 가능한 보조 인자 풀을 감소시킴으로써 IDH2 반응을 중단시키고, 용이하게 검출된 형광단의 정량적 생산을 통해 특정 시간 후에 잔류하는 보조 인자의 양의 정량화를 용이하게 한다.
상세하게, 384-웰 플레이트 중 12 웰 각각에, 1 ㎕의 50x 화합물 희석물 시리즈(dilution series)를 배치시키고, 이후에 0.39 ㎍/㎖ IDH2 R140Q 단백질, 5 μM NADPH 및 750 μM NADP을 함유한 40 ㎕의 완충제(50 mM 칼륨 포스페이트(K2HPO4), pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 0.05% 소혈청 알부민, 2 mM 베타-머캅토에탄올)를 첨가하였다. 이후에, 시험 화합물을 효소와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 상술된 완충제 중의 8 mM α-KG(최종 농도 1.6 mM)를 함유한 10 ㎕의 기질 혼합물을 첨가하여 IDH2 반응을 개시하였다. 실온에서 추가 1시간의 인큐베이션 후에, 반응을 중지시키고, 나머지 NADPH를 25 ㎕ 정지 혼합물(완충제 중, 36 ㎍/㎖ 디아포라아제 효소 및 60 μM 레자주린)의 첨가에 의해 레자주린의 레조루핀으로의 전환을 통해 측정하였다. 1분의 인큐베이션 후에, 플레이트를 플레이트 판독기 상에서 Ex544/Em590에서 판독하였다.
IDH1m(R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 세포 검정
하기 기술은 표 4의 컬럼 5의 데이타를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 기술한다.
세포(HT1080 또는 U87MG)를 T125 플라스크에서 10% FBS, 1x 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/㎖ G418(단지 U87MG 세포만이 존재함)을 함유한 DMEM 중에서 성장시켰다. 이러한 것을 트립신에 의해 수확하고, 96 웰 백색 바닥 플레이트에서 10% FBS를 함유한 DMEM 중에 100 ㎕/웰에서 5000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 컬럼 1 및 컬럼 12에는 세포를 배치시키지 않았다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날에, 시험 화합물을 최종 농도를 2X로 만들고, 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.2%이었으며, DMSO 대조 웰을 G열에 플레이팅하였다. 이후에, 플레이트를 인큐베이터에서 48시간 동안 배치시켰다. 48시간에, 100 ㎕의 배지를 각 웰로부터 제거하고, LC-MS를 이용하여 2-HG 농도에 대해 분석하였다. 세포 플레이트를 인큐베이터에서 다른 24시간 동안 다시 배치시켰다. 화합물 첨가 후 72시간에, 10 mL/플레이트의 Promega Cell Titer Glo 시약을 해동시키고 혼합하였다. 세포 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온으로 평형화시켰다. 이후에, 100 ㎕의 Promega Cell Titer Glo 시약을 배지의 각 웰에 첨가하였다. 이후에, 세포 플레이트를 오비탈 쉐이커(orbital shaker) 상에서 10분 동안 배치시키고, 이후에 실온에서 20분 동안 정치시켰다. 이후에, 플레이트를 500 ms의 노출시간(integration time)과 함께 발광에 대해 판독하였다.
U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo 및 HT1080 세포 기반 검정
하기 기술은 표 4의 컬럼 8의 데이타를 얻기 위해 사용되는 실험 절차를 기술한다.
U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo 세포를 10% FBS, 1x 페니실린/스트렙토마이신 및 500 ㎍/㎖ G418을 함유한 DMEM에 유지시켰다. HT1080 세포를 10% FBS, 1x 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 RPMI에 유지시켰다. 세포를 96-웰 마이크로적가 플레이트에 5,000(U87MG R140Q) 또는 2,500(HT1080) 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날에 화합물을 100% DMSO 중에 제조하고, 이후에 0.2% DMSO의 최종 농도를 위해 배지에 희석시켰다. 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고, 200 ㎕의 화합물 희석물을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 화합물과 함께 48시간 인큐베이션 후에, 100 ㎕의 배지를 각 웰로부터 제거하고, 문헌[Dang, L. et al. Nature, 2009, 462, 739-744]에 기술된 바와 같이 LC-MS에 의해 2-HG 농도에 대해 분석하였다. 이후에, 세포 플레이트를 다른 24시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 첨가후 72시간에 Promega Cell Titer Glo 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 성장 억제에 대한 임의의 화합물 효과(GI50)를 결정하기 위해 발광에 대해 판독하였다.
IDH1m R132H 억제제에 대한 세포 검정
하기 기술은 표 5의 컬럼 4의 데이타를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 기술한다.
신경구 세포(TS603)를 5% CO2, 및 37℃에서 1% 프리모신, 1% 노르모신, 0.0002% 헤파린, 20 ng/㎖ EGF 및 10 ng/㎖ bFGF가 보충된 Stem Cell Technologies NeuroCult™ NS-A 배지에서 성장시켰다. 세포를 수확하고, 펠렛화하고, 세포 해리 및 카운팅(counting)을 위해 재현탁하였다. 세포를 계수하고, 이후에 2x 헤파린, EGF 및 bFGF를 함유한 NeuroCult 배지에서 4백만 세포/10mL 배지로 재현탁하였다. 100 ㎕의 세포 용액을 컬럼 1 및 컬럼 12를 제외하고 96 웰의 각 웰에 플레이팅하였다. 컬럼 1 및 컬럼 12는 200 ㎕ PBS를 함유한다. 화합물 용량 반응을 헤파린, EGF 및 bFGF를 함유하지 않은 Neurocult 배지에서 2x 농도로 설정하였다. DMSO의 최종 농도는 0.25%이다. 단지 DMSO 대조 웰을 H열에 플레이팅하였다. 이후에, 플레이트를 인큐베이터에서 48시간 동안 배치시켰다. 48시간에, 100 ㎕의 배지를 각 웰로부터 제거하고, LC-MS에 의해 2-HG 농도에 대해 분석하였다. 세포 플레이트를 인큐베이터에서 다른 24시간 동안 다시 배치시켰다. 화합물 첨가후 72시간에, 10 mL/플레이트의 Promega Cell Titer Glo 시약을 해동시키고 혼합하였다. 세포 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내고, 실온으로 평형화하였다. 이후에, 100 ㎕의 Promega Cell Titer Glo 시약을 배지의 각 웰에 첨가하였다. 이후에, 세포 플레이트를 오비탈 쉐이커 상에서 10분 동안 배치시키고, 이후에 실온에서 20분 동안 정치시켰다. 이후에, 플레이트를 500 ms의 노출시간으로 발광에 대해 판독하였다.
상술되거나 이와 유사한 바와 같이 기술된 R132H 효소적 검정, R132C 효소적 검정, R140Q 효소적 검정, R132C 세포-기반 검정, 및 R140Q 세포-기반 검정에서 본 발명의 일 양태의 다양한 화합물에 대한 데이타는 하기 표 2 및 표 3에 제시되어 있다. 각 검정에 대하여, "A"로서 명시된 수치는 50 nM 미만의 IC50을 나타내며; "B"로서 명시된 수치는 50 nM 내지 100 nM의 IC50을 나타내며; "C"로서 명시된 수치는 100 nM 초과 내지 1 μM 미만의 IC50을 나타내며; "D"로서 명시된 수치는 1 μM 이상의 IC50을 나타내며; "부적합(no fit)"로서 명시된 수치는 비활성이며, 빈 수치(blank value)는 화합물이 그러한 특정 검정에서 비활성이거나 시험되지 않음을 나타내는 것이다.
[표 4] 예시적인 화학식 I의 화합물의 억제 활성
Figure 112022018428999-pat00619
Figure 112022018428999-pat00620
Figure 112022018428999-pat00621
Figure 112022018428999-pat00622
Figure 112022018428999-pat00623
Figure 112022018428999-pat00624
Figure 112022018428999-pat00625
Figure 112022018428999-pat00626
Figure 112022018428999-pat00627
Figure 112022018428999-pat00628
Figure 112022018428999-pat00629
[표 5] 예시적인 화학식 I의 화합물의 억제 활성
Figure 112022018428999-pat00630
Figure 112022018428999-pat00631
Figure 112022018428999-pat00632
Figure 112022018428999-pat00633
Figure 112022018428999-pat00634
Figure 112022018428999-pat00635
Figure 112022018428999-pat00636
Figure 112022018428999-pat00637
이에 따라 여러 구현예들의 여러 양태를 기술하고 있지만, 다양한 변경, 개질 및 개선이 당업자에게 용이하게 일어날 것으로 인식될 것이다. 이러한 변경, 개질, 및 개선은 본 명세서의 일부인 것으로 의도되고, 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 이에 따라, 상기 설명 및 도면은 단지 일 예인 것이다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 화학식 Ia로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure 112022072787818-pat00638

    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure 112022072787818-pat00664
    이고,
    여기서 R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Xa는 독립적으로 N 또는 C-R9a이고, 이때 하나의 Xa가 N이면, 나머지 두 Xa는 모두 C-R9a이며; 및
    R9a는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되며, 여기서,
    R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 비치환되거나 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 대체될 수 있으며;
    Q는 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, =O, -C(O)-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고; 여기서
    R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴, -SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나;
    R4 및 R5는 함께 결합되어 카보시클릴, 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴, -SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
    R7 및 R8은 수소이며;
    여기서,
    (i) A가 상기와 같이 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHCH2CH2OH 또는 NH-사이클로헥실이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH-CH2CH3이 아니며;
    (ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHCH2CH2-i-프로필, 또는 NHCH2CH(CH3)2이 아니며;
    이때 상기 제조 방법은
    Figure 112022072787818-pat00639
    와
    Figure 112022072787818-pat00640
    사이의 반응을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 40℃ 내지 120℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 염기의 존재 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 염기는 CsF, NaHCO3, Na2CO3, DIPEA, TEA, 피리딘 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 염기는 CsF와 DIPEA의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure 112022018428999-pat00641
    는
    Figure 112022018428999-pat00642
    와
    Figure 112022018428999-pat00643
    사이의 반응을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 반응은 20℃ 내지 50℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 반응은 염기의 존재 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염기는 CsF, NaHCO3, Na2CO3, DIPEA, TEA, 피리딘 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 염기는 CsF와 DIPEA의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure 112022018428999-pat00644
    는
    Figure 112022018428999-pat00645
    와
    Figure 112022018428999-pat00646
    사이의 반응을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 반응은 팔라듐 촉매와 염기의 존재 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 염기는 K2CO3인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기
    Figure 112022018428999-pat00647
    는
    Figure 112022018428999-pat00648
    와
    Figure 112022018428999-pat00649
    사이의 반응을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 반응은 20℃ 내지 60℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 반응은 염기의 존재 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 염기는 CsF, NaHCO3, Na2CO3, DIPEA, TEA, 피리딘 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 염기는 CsF와 DIPEA의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  20. 제6항에 있어서,
    상기
    Figure 112022018428999-pat00650
    는
    Figure 112022018428999-pat00651
    와 POCl3 사이의 반응을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 반응은 추가적으로 PCl5의 존재 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 반응은 80℃ 내지 110℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  23. 제20항에 있어서,
    상기
    Figure 112022018428999-pat00652
    는 염기의 존재 하에서
    Figure 112022018428999-pat00653
    와
    Figure 112022018428999-pat00654
    사이의 반응을 포함하는 제조 방법에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 염기는 상응하는 알코올에 용해된 알콕사이드 염기인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 알콕사이드는 에탄올에 용해된 나트륨 에톡사이드인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  26. 제23항에 있어서,
    상기 반응은 20℃ 내지 110℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  27. 하기 화학식 화학식 Ia로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure 112022072787818-pat00655

    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure 112022072787818-pat00665
    이고,
    여기서 R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Xa는 독립적으로 N 또는 C-R9a이고, 이때 하나의 Xa가 N이면, 나머지 두 Xa는 모두 C-R9a이며; 및
    R9a는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-Q 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되며, 여기서,
    R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 비치환되거나 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 대체될 수 있으며;
    Q는 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, =O, -C(O)-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고; 여기서
    R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴, -SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나;
    R4 및 R5는 함께 결합되어 카보시클릴, 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 할로, 예를 들어, 플루오로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 아릴, 헤테로아릴, -SO2C1-C4 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -C(O)아릴, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
    R7 및 R8은 수소이며;
    여기서,
    (i) A가 상기와 같이 치환된 피리딜일 때, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHCH2CH2OH 또는 NH-사이클로헥실이 아니며, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6)이 NHC(CH3)3일 때, N(R8)C(R1)(R2)(R3)은 NH-CH2CH3이 아니며;
    (ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) 및 N(R8)C(R1)(R2)(R3) 둘 모두는 NHCH2CH2-i-프로필, 또는 NHCH2CH(CH3)2이 아니며;

    이때 상기 제조 방법은
    Figure 112022072787818-pat00656
    와
    Figure 112022072787818-pat00657
    사이의 반응을 포함한다.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 반응은 팔라듐 촉매와 염기의 존재 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 염기는 K2CO3인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  31. 제27항에 있어서,
    상기
    Figure 112022018428999-pat00658
    는
    Figure 112022018428999-pat00659
    와
    Figure 112022018428999-pat00660
    사이의 반응을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 반응은 30℃ 내지 60℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH, -CN, -O-C1-C4 알킬, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-C(O)-NH2, -(C2-C6 알케닐 또는 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)N(R6)-(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C6 알킬)로부터 선택되며, 여기서,
    R2 및 R5에 존재하는 임의의 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 비치환되거나 -OH, -O(C1-C4 알킬), -CO2H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5에 존재하는 임의의 말단 메틸 모이어티는 -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, 또는 CO2H로 대체될 수 있으며;
    R1 및 R2는 함께 결합되어 카보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나;
    R4 및 R5는 함께 결합되어 카보시클릴을 형성할 수 있고, 상기 카보시클릴은 비치환되거나 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, =O, -OH, 및 -C(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  34. 삭제
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A는
    Figure 112022018428999-pat00662
    이고,
    여기서 R9는 수소, 할로, 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1, R3, R4, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 -CN으로부터 선택되며, 여기서, R1, R3, R4, 및 R6의 각각의 상기 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH, -CN, 및 -O-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되며;
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6 알킬), 및 -(C0-C6 알킬렌)-Q 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Q는 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 페닐, 피라졸릴, 모르폴리닐 및 옥세타닐로부터 선택되며, 여기서 Q는 비치환되거나 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, =O, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 Q는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  39. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥소비사이클로[3.1.0]헥사닐, 아제티디닐을 형성하며, 이들 중 하나는 비치환되거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -C(O)CH3, 플루오로, 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  40. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥소비사이클로[3.1.0]헥사닐, 또는 아제티디닐을 형성하며, 이들 중 하나는 비치환되거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -C(O)CH3, 플루오로, 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  41. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112022018428999-pat00663
    인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
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