SA520411465B1 - مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها - Google Patents

مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA520411465B1
SA520411465B1 SA520411465A SA520411465A SA520411465B1 SA 520411465 B1 SA520411465 B1 SA 520411465B1 SA 520411465 A SA520411465 A SA 520411465A SA 520411465 A SA520411465 A SA 520411465A SA 520411465 B1 SA520411465 B1 SA 520411465B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
phenyl
halo
haloalkyl
Prior art date
Application number
SA520411465A
Other languages
English (en)
Inventor
بوبوفيسي-مولير جانيتا
ام. ترافينس جيريمي
زهوو دينج
زاهلير روبيرت
كاي زهينوي
دي. كونتياتيس زينون
Original Assignee
.اجيوس فارماسوتيكالز، انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52279361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA520411465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by .اجيوس فارماسوتيكالز، انك filed Critical .اجيوس فارماسوتيكالز، انك
Publication of SA520411465B1 publication Critical patent/SA520411465B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركب بالصيغة I أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات hydrate منه: (I)، يستخدم في صناعة دواء لعلاج السرطان cancer وطرق لعلاج السرطان باستخدام المركب.

Description

مركبات فغّالة ‎Ladle‏ وطرق استخدامها ‎Therapeutically Active Compounds and Their Methods of use‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم 516370384 والذي تم ايداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ 1437/4/1 ه ؛ الموافق 2016/1/11. يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالى بمركبات مفيدة لعلاج السرطان وعلى ‎dag‏ التحديد؛ يتعلق بمركبات تبط طفرة ‎IDHI‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز ‎«(NADP+) 1 isocitrate dehydrogenase‏ سيتوسوليك ‎(Cytosolic‏ أو طفرة ‎IDH2‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز ‎isocitrate‏ ‎«(NADP+) 2 dehydrogenase‏ ميتوكوندريا ‎«(mitochondrial‏ وطرق استخدام تلك المركبات لعلاج سرطانات تتميز بوجود طفرة ‎IDH1‏ أو طفرة 2 . تحفز أيزوسيترات ديهيد روجنازات ‎(IDHs) Isocitrate dehydrogenases‏ إزالة الكريوكسيل 0 المؤكسدة ‎decarboxylation‏ من أيزو سيترات ‎isocitrate‏ إلى 2- أوكسو جلوتارات ‎oxoglutarate‏ (أي ‎٠‏ 0-كيتو جلوتارات ‎aan. (ketoglutarate‏ تلك الإنزيمات إلى فئتين ثانويتين مميزتين» إحداهما تستخدم (+) ناخلا كمستقبل للإلكترون ‎electron acceptor‏ والأخرى ‎NADP(+)‏ تم تسجيل خمس أنواع من أيزو سيترات ديهيد روجنازات ‎isocitrate‏ ‎:dehydrogenases‏ ثلاثة أيزو سيترات ديهيدروجينازات تعتمد على ‎(NAD(+)‏ الموجودة على 5 مصفوفة الميتوكوندريا ‎mitochondrial matrix‏ ؛ واثنين أيزو سيترات ديهيدروجينازات تعتمد على ‎(NADP(+)‏ إحداهما عبارة عن ميتوكوندريا ‎mitochondrial‏ والأخرى عبارة عن العصارة الخلوية ‎cytosolic‏ في الغالب. كل إنزيم يعتمد على ‎NADP(+)‏ عبارة عن دايمير متجانس ‎.homodimer‏ ‏تكون ‎IDHI‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز ‎«(NADP+) 1 isocitrate dehydrogenase‏ 0 ميتوسوليك ‎(cytosolic‏ معروفة أيضاً ب ‎IDPC ¢IDCD ¢IDP ¢IDH‏ أو 0100. يكون
البروتين المشفر ‎protein encoded‏ بواسطة ذلك الجين ‎gene‏ هو أيزو سيترات ديهيدروجيناز يعتمد على ‎NADP(+)‏ موجود في السيتويلازم ‎cytoplasm‏ وبيروكسيزومات ‎.peroxisomes‏ ‏وتحتوي على متوالية إشارة استهداف 2015-1 بيروكسيزومية ‎peroxisomal‏ ويقترح وجود ذلك الإنزيم في البيروكسيزومات ‎peroxisomes‏ أدواراً في ‎sale]‏ توليد ‎NADPH‏ لانخفاضات داخل البيروكسيزوم»؛ ‎Jie‏ تحويل 2 4-داينويل ‎CoAs— dienoyl‏ إلى 3- إينويل ‎«CoAs— enoyl‏ بالإضافة إلى تفاعلات بيروكسيزومية تستهلك 2- أوكسو جلوتارات ‎oxoglutarate‏ « أي إدخال ألفا - هيدروكسيل ‎alpha-hydroxylation‏ على حمض فيتانيك ‎acid‏ 00/18016. يلعب الإنزيم السيتوبلازمي ‎cytoplasmic enzyme‏ دوراً كبيراً في إنتاج ‎NADPH‏ سيتوبلازمي. يشفر جين 10111 البشري بروتين من 414 حمض أميني ‎amino acid‏ يمكن الحصول على 0 النيوكليوتيد ‎Nucleotide‏ ومتواليات الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ ذ 0111 البشري كمدخلات ‎NP_005887.2 3 GenBank NM_005896.2‏ على التوالي. تم ‎Chay‏ ‏النيوكليوتيد ومتواليات الحمض الأمينو ل ‎١0111‏ أيضاً في؛ على سبيل المثال» ‎Nekrutenko et‏ ‎al., Mol.
Biol.
Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J.
Biol.‏ ‎Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-‏ ‎The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); 5‏ ;)435(2001 ‎Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al.,‏ ‎Submitted (JUN-1996) to the EMBL /GenBank/DDBJ databases; and‏ ‎.Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)‏ تحفز 10141 على سبيل المثال» النوع البري؛ غير المطفرة إزالة الكريوكسيل المؤكسدة ‎decarboxylation 0‏ من أيزو سيترات ‎isocitrate‏ إلى ©-كيتو جلوتارات ‎ketoglutarate‏ ‏بالتالي خفض ‎(NADP+) NAD+‏ إلى ‎(NADPH) NADH‏ على سبيل ‎(Jud‏ في التفاعل التالي: + ‎NADH (NADPH)‏ + 002 + ما-ن — ‎Isocitrate + NAD+ (NADP+)‏ ‎H+.‏ ‏تم الكشف عن أن طفرات ‎mutations‏ 0111| الموجودة في خلايا السرطان ‎cancer cells‏ 5 الناتجة تؤدي إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎gS INAPH‏ جلوتارات إلى
*ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات ‎.(2HG) hydroxyglutarate‏ من المعتقد أن إنتاج 2116 يساهم في إنتاج وتقدم السرطان (462:739-44 ,2009 ‎.(Dang, L et al., Nature‏ تكون ‎IDH2‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز 2 ‎(NADPH)‏ ميتوكوندريا) معروفة أيضاً ب ‎(DH‏ ‎<ICD-M ¢IDPM ¢IDHM ¢IDP‏ أو ‎.mMNADP-IDH‏ يكون البروتين المشفر بواسطة ذلك الجين هو المعتمدة على أيزو سيترات ديهيدروجيناز ‎NADP(+)‏ الموجود في الميتوكوندريا. ويلعب
دوراً في استقلاب وسيط وإنتاج طاقة. يمكن أن يرتبط ذلك البروتين بشكل محكم أو ترتبط مع معقد الديهيدروجيناز البيروفات. يشفر جين 10112 البشري بروتين 452 حمض أميني. النيوكليوتيد ‎(Sag‏ الحصول على متواليات الحمض الأميني ل 10112 على هيئة مدخلات ‎GenBank‏ ‎NP_002159.2 3 NM_002168.2‏ على التوالي. يتم وصف حمض النيوكليوتيد والحمض
0 الأميني ل 10112 البشري أيضاً في» على سبيل المثال ‎Huh et al., Submitted‏ ‎The MGC Project 4 ¢((NOV-1992) to the EMBL /GenBank/DDBJ databases‏ ‎.Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)‏ تحفز ‎DH‏ على سبيل المثال» النوع البري» غير المطفرة إزالة الكربوكسيل المؤكسدة من أيزو سيترات إلى ©-كيتو جلوتارات ‎(a-KG)‏ بالتالي خفض ‎NAD+ (NADP+)‏ إلى ‎NADH‏
‎(NADPH) 5‏ على سبيل ‎(Jad‏ في التفاعل التالي: ‎NADH (NADPH) + H+.‏ + 002 + ما — ‎Isocitrate + NAD+ (NADP+)‏ تم الكشف عن أن طفرات ‎IDH2‏ الموجودة في خلايا سرطان معينة تؤدي إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على 18511 ل »-كيتو جلوتارات إلى #ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات (©2/1). لا يتم تشكيل ‎2HG‏ بواسطة ‎IDH2‏ من النوع البري. من المعتقد أن إنتاج ‎2HG‏ يساهم
‏20 في تكوين وتقدم السرطان (462:739-44 ,2009 ‎.(Dang, L et al, Nature‏ يكون تثبيط طفرة 10111 و/ أو طفرة 10112 ونشاطها الحديث بالتالي معالجة علاجية ‎Lg‏ ‏للشرطان. ‏ووفقاً لذلك؛ توجد حاجة مستمرة لمثبطات لطفرات 10111 و/ أو ‎IDH2‏ لها نشاط حديث ‎Wl‏ ‏هيدروكسيل.
الوصف العام للاختراع يتم في هذه الوثيقة وصف مركبات بالصيغة ‎dl‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‎KE‏ ل ل ا ‏فج ‎R?‏ )1(« حيث: الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة ‎monocyclic aryl‏ بها 6-5 ذرات أو ‎dof‏ غير متجانسة أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ ؛ ‎¢ halo ‏أو ©-هالو‎ CH «N ‏هي‎ X ‎Cl C4 « hydrogen ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ R65 (R4 ‏خا‎ (R1 ‎alkyl ‏حيث كل جزء ألكيل‎ (CN 5 ‏؛‎ 0- C1 C4 alkyl- « 61-64 haloalkyl « alkyl ‎- ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R6 ‏ما‎ (R3 (R1 ‏مذكور من‎
Cl 04 )N- ‏أو‎ «(C1 C4 alky)NH- 0- C1 C4 alkyl- ‏-لان.‎ «(NH2- «OH 0 ‎¢2(alkyl ‎R55 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎—(alkyl C1-C6)- «(alkyl C1-C6)—‏ ‎C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-(alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2 ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene 5 ‎—(alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(0)1-2-( alkylene C1-C6)- ‎5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(0)1-2 ‎- «Q—( alkylene ‏ين)-(5)0(1-2-17)46-(01-06‎ C1 C4 alkyl)- N(R6)(R6) ‎C1-C6)-O—( alkylene 00-06( —C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-)-O-( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «(alkyl 0
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C6
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene —(alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- «( alkyl —C(0)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0O-C6)-C(O) ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( 5 «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 ‎alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(0)0-2-( alkylene C6 0‏ )-5)0(0-2- ‎C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06(‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو الكيلين ‎alkylene‏ موجود في ‎R55 R2‏ به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من -4ا0؛ ‎<CO2H- «(C1 C4 alky)O—‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎(CH20H-‏ 0]3؛ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من أريل ‎aryl‏ ؛ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ ‏0 وسيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ ‎Cua‏ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 RY‏ تجتمعان ‎Liga‏ بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ هي ‎phenyl Jud‏ بها استبدال ‎plas)‏ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(Ro)‏ أو ‎N(R3)C(RI)(R2)(R3)‏ هي ‎<(NHCH2CH20CH2CH20CH2CH2NH2‏ -2(-2[-2[[-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino 0‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا ‎Jia‏ : ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), NH(n—docecyl), NH-[(4-‏ ‎methoxyphenyl)methyl], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2O0CH3,‏ ‎NHCH2CH20H, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)phenyl,‏ ‎NHCH2CH2CH20H, NHCH2CH2CH2N(CH3)phenyl, NHCH2C(O)OCH3, 5‏ ‎NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2phenyl, NHCH(CH3)CH2CH3, or‏ ‎NHCH2CH20C(O)CH3;‏ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو 3 ) فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون 0 عبارة عن : ‎N(CH3)CH2C(O)NH-i—propyl, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2,‏ ‎NHCH2CH20H, NHCH2CH20CH3, NHCH2CH2OSO3H,‏ ‎NHCH2CH2CH20CH2CH20-phenyl, NHCH2CH2CH20H,‏ ‎NHCH2CH2CH20CH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propyl,‏
‎NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH?2, or‏ ‎NHCH2-phenyl;‏ ‎(ii)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي بيربديلالا00/ا0 بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(RI)(R2)(R3)‏ هي : ‎NHCH2-phenyl, NHCH2-(2,4-difluorophenyl), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, 5‏ ‎NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(0)O-t-‏ ‎butyl, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-phenyl, NHCH2CH20H,‏ ‎¢tNHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, or NHCH2CH2CH3;‏ ‎(iv)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي 1- إيميدازوليل ‎lg imidazolyl‏ استبدال اختياري» 1- ‎pyrrolyldds yw 0‏ بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎«NH(CH2)7CH3‏ ‎-0)-NHCH?2‏ كلورو ‎chloro‏ - فينيل ‎«(phenyl‏ أو ‎¢NHCH2CH20H‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل ؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(RI)(R2)(R3)‏ هي ‎NHC(O)-[2-chloro-4-‏ ‎«(NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2 «[((methylsulfonyl 5‏ ‎(NHCH2CH2SO2CH2CH2CI 4 (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI‏ (ب) ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ كلاهما لا يمثل ‎«CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH «(NHC(O)C(CH3)3‏ ‎-NH (NHCH2CH20H‏ سيكلو هكسيل؛ ‎NHC(O) «Jud -NHCH2‏ فينيل؛ ‎~NHC(O)NH 3 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)SNH2 0‏ فينيل بها استبدال اختياري» 5 ‎(C)‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 110112ل1- فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏
‎(Vi)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5 N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ كلاهما لا يمل 01120113(2)لا -1101120112ل- ‎¢tNHC(O)CH3 3 c(NHCH2CH(CH3)2 « propyl Jug»‏ ‎(Vil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 2- بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ليس بها استبدال» فإن الحلقة المشكلة بواسطة ‎RE‏ و45 لا تكون ‎se‏ عن 5- ميثيل ‎—H1- methyl‏ بيرازول ‎pyrazol‏ - 3- يل الا ؛ ‎Lexie (vill)‏ تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‏63ل ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3 « NHisopropyl <NHAc‏ أو ‎¢tN(CH2CH3)2 0‏ ‎(ix)‏ عندما تكون ‎X‏ هي لا و/ هي ‎Jud‏ بها استبدال اختياري؛ ثينيل ‎thienyl‏ ¢ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ « فإن أي من ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) si N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎NH‏ ‏سيكلو هكسيل ‎(C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من 003 ‎«OCH3‏ كلوروء؛ أو ‎«CFR‏ ‎(X) 15‏ عندما تكون هي ‎A «(N‏ هي فينيل بها استبدال اختياري ‎RS; R4‏ تشكل فينيل بها استبدال اختياري» فإن ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎—4)NHCH2‏ فلورو فينيل ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)Cl (NHCH2CO2H «(fluorophenyl‏ فينيل)» ‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو نافثيل ‎naphthyl‏ ؛ ‎(xi) 0‏ عندما تكون ‎X‏ هي لا ‎A‏ هي أوكسادايازول 080182016 بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن ‎RE‏ و45 لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ ‎N(RS)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا يمثل 110)0113(3ل؛ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R cus (N-R=N‏ هي حلقة؛
— 0 1 — ‎(Xi)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل ‎triazolyl‏ بها استبدال اختياري؛ ‎dimethyl-1H--3,5‏ ‎pyrazol-1-vl‏ ¢ ‎(xX)‏ عندما تكون ‎R25 RT‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» و44 5 ‎RS‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» فإن م لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و ‎(XX)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: ‎N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- (1)‏ ‎;phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide‏ ‎2-chloro—N-[4~-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (2)‏ ‎¢yl]-4—(methylsulfonyl)-benzamide 0‏ ‎2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- (3)‏ ‎1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide‏ ¢ ‎N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol- (4)‏ ‎1-yl]-1,3,5-triazine-2,4—diamine‏ ¢ ‎2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6—(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- (5) 5‏ ‎1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester‏ ¢ ‎N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (6)‏ ‎yllamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide‏ ¢ ‎N2-cyclopropyl-6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl- (7)‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine 0‏ ¢ ‎N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- (8)‏ ‎pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ¢
— 1 1 —
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5—(methylthio)-1H- (9) ¢ pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- (10) ¢ 1H-pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine ¢ N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine (11) 5 1,1'-[(6—phenyl-s-triazine-2,4-diyl)diimino]bis[dodecahydro- (12) ¢[anthraquinone 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- (13) ¢ bis(1,1- dimethylethyl)—phenol
N-[4-[(4-aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—-chloro-3- (14) 0 (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- ¢ triazin—2-yl]-glycine 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3- fluorophenyl)-1,3,5-triazin— (15) ¢ 2—-yllamino]ethyl]- phenol 4-[2-[[4-[(5-aminopentyl)amino]-6—(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazin- (16) 5 ¢ 2—-yllamino]ethyl]- phenol 6-(4—aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4—(tert-butyl)-1,3,5-triazine- (17) ¢ 2,4-diamine ¢ N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine (18) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5- (19) 0 triazine—2,4-diyl]bis(imino— 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- ¢ dimethylethyl)-phenol
— 1 2 — 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- (20) ¢ propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol
N-[6-[(2,3-dihydro—-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- (21) ¢ pyrimidinyl]-[3 alanine
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—-(phenylmethyl)-4,6- (22) 5 ¢pyrimidinediamine 2-[[6—(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4- (23) ¢ pyrimidinylJamino]-ethanol
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro-2H-pyran—4-yl)-1,3,5- (24) ¢ triazine-2,4-diamine 0 ggg 2-chloro—4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6-(2- (25) ¢pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide
N-[[4-[[[4~-(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (26) ¢ yllamino]methyl]cyclohexyl]methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide [[4-[[[[[4-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (27) 5 ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ¢ yllimino]bis—-methanol [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (28) ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- ¢ triazin—2-ylliminolbis—methanol 0 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic (29) sacid ethyl ester
— 1 3 —
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6—-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- (30) ¢ diamine
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- (31) ¢ diyl]bis—acetamide
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-[[4—(dimethylamino)-6—-(2- (32) 5 ¢ pyridinyl)—1,3,5-triazin-2-ylJamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide
N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2—(2-pyridinyl)-N6-(tetrahydro- (33) ¢ 2H-pyran-4-yl)-4,6-Pyrimidinediamine 6-(4-chlorophenyl)—N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (34) ¢(diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-dia 0 6-(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (35) ¢ (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4-[3- (36) ¢ (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4- (37) 5 ¢ (trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine ¢N,N"-(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea (38)
N-[4—chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3-[[4—-phenyl- (39) ¢ 6—(propylamino)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]phenyl]-urea
N-[4~[[5-[[l[4-chloro-3~ (40) 0 (trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyljamino]-2-methylphenylJamino]-6- ¢ (4-pyridinyl)-1,3,5-triazin—-2-yl]-glycine
— 1 4-
N-[4-[[5-[[[[4-chloro-3~ (41) (trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonylJamino]-2-methylphenylJamino]-6- ¢ (5—thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine s—Triazine, 2-phenyl-4,6-bis[[6-[[4-phenyl-6-[[6-[[4-phenyl-6- (42) (trichloromethyl)-s~-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin-2- 5 ¢—[yllamino]hexyllamino 0,0'-[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro— (43) 3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[[-[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]- ¢[[Poly[oxy]trifluoro(trifluoromethyl)-1,2—-ethanediyl 0-[[4-[[(3—chlorophenyl)methyllamino]-6—(1H-imidazol-1-yl)-1,3,5- (44) 0 triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenylmethyl]-, (OR)- ¢ Cyclohexanepropanamide 6—(1H-imidazol-1-yl)-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine- (45) ‎2,4-diamine‏ ¢ و ‎.N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine (46) 5‏ ‏تقبط المركبات بالصيغة اقل ‎«Ib‏ 8 نت عا مل عا ‎Jf‏ واء ‎dlle <b «Illa <I «ll‏ ‏وكا 1 ¢ أو كما تم وصفها فى أي من التجسيدات فى هذه ‎didi ol)‏ طفرة 1 ‎IDH‏ أو طفرة ‎IDH2‏ . ‏أيضاً يتم في هذه الوثيقة وصف تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب بالصيغة ا قا طاء 8؛ ‎C‏ عا ‎«Id‏ عا ‎cll dg df‏ اال ‎cla‏ مالل ‎dd dlle‏ وطرق لاستخدام تلك التركيبات لعلاج سرطانات تتميز بوجود طفرة ‎IDH1‏ أو طفرة ‎ADH?2‏ ‏الوصف التفصيلي: ‏لا يكون الغرض من تفاصيل بناء ووضع المكونات الواردة أعلاه في الوصف التالي أو الموضحة ‏في الرسومات التقييد. يتم تضمين التجسيدات الأخرى والطرق المختلفة لممارسة الاختراع بشكل
واضح. كذلك؛ فإن العبارات والمصطلحات المستخدمة في هذا الطلب تكون بغرض الوصف ولا ينبغي النظر إليها على أنها مقيدة. يهدف استخدام مصطلحات 'تتضمن" ‎Jad‏ على" أو ‎Clg‏ ‏أو 'تحتوي على" 'تنطوي على”؛ وصور مختلفة منها في هذا الطلب؛ أن تشمل العناصر الواردة بعدها والمكافئات منها كما العناصر الإضافية. التعريفات
يشير التعبير ‎halo gla’‏ " أو 'هالوجين ‎halogen‏ " إلى أي شق من الفلور ‎fluorine‏ ؛ الكلور ‎chlorine‏ ¢ البروم ‎bromine‏ أو ‎iodineagdl‏ . يشير التعبير " ألكيل” إلى سلسة هيدروكربون مشبعة أو غير مشبعة بالكامل التي يمكن أن تكون سلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة؛ تحتوي على العدد المشار ‎ad)‏ من ذرات ‎carbon js SI‏
0 81005. يشير التعبير "هالو ‎haloalkyl JS‏ "إلى ألكيل يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بهالو؛ وتتضمن أشطر ألكيل يتم فيها استبدال جميع أشطر الهيدروجين بالهالو (أي؛ فوق فلورو ‎perfluoroalkyl dst‏ ). تشير المصطلحات "أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ "أو ‎Jt‏ ‎aralkyl‏ " إلى شطر ألكيل يتم فيه استبدال ذرة هيدروجين ألكيل ‎alkyl hydrogen‏ بمجموعة أريل الا81 . تتضمن أرألكيل مجموعات يتم فيها استبدال أكثر من ذرة هيدروجين واحدة بمجموعة
5 أريل. تتضمن أمثلة "أريل ألكيل "أو ‎"ASI‏ مجموعات بنزيلالإ06102 ؛ 2- فينيل إيثيل ‎phenylethyl‏ » 3- فينيل بروييل الام00610//00 « 9- ‎fluorenyl sss‏ » بنزهيدريل ‎trityl sul sg » benzhydryl‏ . يشتمل التعبير "ألكيل" على "ألكنيل ‎Justis" alkenyl‏ ‎"alkynyl‏ ‏يشير التعبير "ألكيلين" إلى ألكيل ثنائي التكافؤ. على سبيل المثال». ‎=CH2CH2- —CH2-‏ =
‎~-CH2CH2CH2 0‏ و-0112011)0113(0112-. يشير التعبير "ألكنيل" إلى سلسلة هيدروكريون مستقيمة أو متفرعة ‎straight or branched‏ ‎hydrocarbon chain‏ تحتوي على 12-2 ذرة كربون وبها واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة. تشتمل أمثلة مجموعات الألكنيل على» بدون حصر» ألليلالاالة ؛ برونينيلالا108260م ؛ 2- بيوتينيل ‎hexenyl uns -3 » butenyl‏ ومجموعات 3- أوكتنيلالا00160 . يمكن أن تكون
واحدة من ذرات الكريون810075 ‎carbon‏ ثنائية الرابطة عبارة عن نقطة اختيارية لريط مجموعة استبدال الألكنيل. يشير التعبير ‎"ASI‏ إلى سلسلة هيدروكريون مستقيمة أو متفرعة تحتوي على 12-2 53 كريون وتتميز بأن به واحدة أو أكثر من الروابط الثلاثية. تشتمل أمثلة مجموعات الألكينيل على؛ بدون حصر؛ إيثينيل ‎ethynyl‏ ؛ برويارجيل ‎propargyl‏ » و3- ‎hexynyl luna‏ . يمكن أن تكون ذرة الكريون ثلاثية الرابطة68+00105 ‎triple bond‏ عبارة عن نقطة ارتباط اختيارية لمجموعة استبدال ألكينيل. التعبير ‎alkoxy Ses‏ " يشير إلى شق -0- ألكيل. يشير التعبير "هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ " إلى ألكوكسي/07»ا8 حيث بها يتم استبدال واحد أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen 21005 0‏ بواسطة هالو وتشتمل على أجزاء ألكوكسي حيث به يتم استبدال كل ذرات الهيدروجين بواسطة هالو (على سبيل المثال؛ بير فلورو ألكوكسي/ ). ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أريلا817 " إلى نظام كامل هيدروكربون حلقي عطري ‎aromatic monocyclic‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ ؛ أو ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ « أو ثلاثي الحلقة ‎tricyclic‏ . تكون أمثلة أجزاء الأريل هي ‎«Jad‏ نافثيل» وأنثراسينيل ‎.anthracenyl‏ ما لم 5 يحدد خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون أي ذرة بالحلقة في أريل بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. يشير التعبير "أريل أحادية الحلقة' إلى نظام هيدروكريون ‎la‏ عطري بالكامل أحادي الحلقة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال حيث لا يمكن أن تشكل حلقة ثنائية أو ثلاقية الحلقات المندمجة ‎fused bicyclic or tricyclic ring‏ يشير التعبير "كربو سيكليل ‎carbocyclyl‏ إلى نظام حلقي هيدروكربوني غير عطري؛ أحادي 0 الحلقة؛ ثنائي الحلقة؛ أو ثلاثي الحلقة. تتضمن مجموعات سيكليل كربوني أنظمة حلقية كاملة التشبع (أي؛ مجموعات سيكلو ألكيل)؛ وأنظمة حلقية مشبعة جزئياً. تشتمل مجموعات الكربوسيكليل ‎Lad‏ على أجزاء سبيرو 50120 حلقية. تشتمل أمثلة أجزاء سبيرو الحلقية على؛ بدون حصر؛ ‎bicyclo[3.1.0]hexanyl, spiro[2.2]pentanyl, spiro[3.3]heptanyl,‏ ‎spiro[2.5]octanyl, spiro[3.5]nonanyl, spiro[4.5]decanyl, and‏
ال5010]3.6[06680. ما لم يحدد خلاف ذلك»؛ يمكن أن تكون أي ذرة بالحلقة في كربوسيكليل بها استبدال بواسطة واحدة أو ‎SET‏ من مجموعات استبدال. يتم اعتبار الأنظمة الحلقية ثنائية أو ثلاثية الحلقة التي بها تكون أريل مندمجة بكريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ وتكون نقطة الربط من النظام الحلقي بباقي الجزيء من خلال الحلقة غير العطرية عبارة عن كربوسيكليل (على سبيل ‎JURY‏ سيكلو ألكيل). تشتمل أمثلة أجزاء الكربوسيكليل هذه على؛ بدون ‎1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 4 2,3-dihydro—1H-indene ¢ yas‏ . يشتمل التعبير "سيكلو ألكيل" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة على مجموعات هيدروكربون مبعة حلقية؛ ثنائية الحلقة؛ ثلاثية الحلقة؛ أو عديدة الحلقات بها 3 إلى 12 ذرة كربون. يمكن أن تكون أي ذرة بالحلقة بها استبدال (على سبيل المثال؛ بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال). 0 تشتمل أمثلة أجزاء سيكلو ألكيل على؛ بدون حصر؛ سيكلو بروييلالام010080/ا0 ؛ سيكلو هكسيل ‎Jie «cyclohexyl‏ سيكلو هكسيل ‎methylcyclohexyl‏ « أدامانتيل ‎adamantyl‏ « ونوربيورنيل ‎norbornyl‏ . ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أريل غير متجانسة" إلى نظام حلقي عطري بالكامل به 5- 8 ذرات أحادية الحلقة» 12-8 ذرة ثنائية الحلقة» أو 14-11 ذرة ثلاثية الحلقة به 3-1 ذرات 5 غير متجانسة إذا كان أحادي الحلقة؛ 6-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثنائي الحلقة؛ أو 9-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثلاثي الحلقة؛ الذرات غير المتجانسة المذكورة المنتقاة من ‎eNO‏ أو 5 (أو الصور المؤكسدة مثل 0-+11-»؛ ‎S(O)‏ و5)0(2). يشير التعبير "أريل غير متجانسة أحادية الحلقة" إلى نظام حلقي عطري بالكامل أحادي الحلقة به 3-1 ذرات غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال حيث لا يمكن أن تشكل حلقة 0 ثائية أو ثلاثية الحلقات المندمجة. يشير التعبير 'سيكليل غير متجانسة' إلى نظام حلقي غير ‎che‏ 10-3 ذرات أحادي الحلقة؛ 12-8 ذرة ثنائي الحلقة؛ أو 14-11 ذرة ثلاثي الحلقة به 3-1 ذرات غير متجانسة إذا كان أحادي الحلقة؛ 6-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثنائي الحلقة؛ أو 9-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثلاثي الحلقة؛ الذرات غير المتجانسة المنتقاة من ‎(NO‏ أو 5 (أو الصور المؤكسدة مثل
0-+ل-, ‎S(O)‏ و5)0(2). يمكن أن تكون الذرة غير المتجانسة اختيارياً عبارة عن نقطة الربط بمجموعة استبدال السيكليل غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ تشتمل أمثلة السيكليل غير المتجانسة ‎lo‏ بدون حصر »؛ تتراهيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ؛ تتراهيدرو ‎dul‏ ‎tetrahydropyranyl‏ » بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ ؛ مورفولينو ‎morpholino‏ ؛ بيرولينيل ‎pyrrolinyl 5‏ » بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ؛ وبيروليدينيل الا017ا0/010. تشتمل مجموعات السيكليل غير المتجانسة على أنظمة حلقية مشبعة بالكامل» وأنظمة حلقية مشبعة جزثئياً. تعتبر الأنظمة الحلقية ثنائية الحلقة وثلاثية الحلقة التي تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة وكلاً من الحلقات العطرية وغير العطرية عبارة عن مجموعات السيكليل غير المتجانسة أو الأريل غير المتجانسة. يتم اعتبار الأنظمة الحلقية ثنائية أو ثلاثية الحلقة التي بها ‎dof‏ أو أريل 0 غير متجانسة تكون مندمجة بكربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة وتكون نقطة الربط من النظام الحلقي بباقي الجزيء من خلال حلقة عطرية عبارة عن مجموعات أريل أو أريل غير متجانسة؛ على التوالي. يتم اعتبار الأنظمة الحلقية ثنائية أو ثلاثية الحلقة التي بها تكون أريل أو أريل غير متجانسة مندمجة بكريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة وتكون نقطة الربط من النظام الحلقي بباقي الجزيء من خلال الحلقة غير العطرية عبارة عن مجموعات كريوسيكليل ‎lo)‏ سبيل المثال؛ سيكلو ألكيل) أو سيكليل غير متجانسة؛ على التوالي. تكون مجموعات أريل» أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل (بما في ذلك سيكلو ألكيل)؛ وسيكليل غير متجانسة؛ سواء منفردة أو ‎sha‏ من مجموعة (على سبيل المثال» جزءِ من الأريل من مجموعة أرالكيل)؛ بها استبدال اختياري عند واحد أو أكثر من ذرات قابلة للاستبدال باستخدام؛ ما لم يحدد خلاف ذلك بصورة ‎«(gal‏ مجموعات استبدال بشكل مستقل منتقاة من: 64 ‎halo, C=N, C1‏ ‎alkyl, =O, ORb, ORb’, SRb, SRb’, (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb), (C1 C4 0‏ ‎alkyl) N(Rb)(Rb’), N(Rb)(Rb), N(Rb)(Rb’), O (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb),‏ ‎(C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb’), (C1 C4 alkyl) © (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb),‏ © ‎(C1 C4 alkyl) © (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb’), C(O) N(Rb)(Rb), (C1 C4‏ ‎alkyl) C(O) N(Rb)(Rb), (C1 C4 alkyl) C(O) N(Rb)(Rb’), ORb’, Rb’,‏ ‎C(0)(C1 C4 alkyl), C(O)Rb’, C(O)N(Rb’)(Rb), N(Rb)C(O)(Rb), 5‏
— 9 1 — ‎—5,('N(Rb)C(O)(Rb’), N(Rb)SO2(Rb), SO2N(Rb)(Rb), N(Rb)SO2(Rb‏ ‎(SO2N(Rb)(RD)‏ حيث تكون أي مجموعة استبدال ألكيل بها استبدال اختيارياً باستخدام واحد أو أكثر من ‎OH, 0 (C1 C4 alkyl), halo, NH2, NH(C1 C4 alkyl), or N(C1‏ ‎«C4 alkyl)2‏ كل ‎Rb‏ تكون ‎slate‏ يبشكل مستقل من هيدروجين» و ‎-C4- alkyl‏ 1 0؛ أو
تكون كل اثنين ‎Rbs‏ هي مأخوذة بالترافق مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ترتبط بها لتكوين 4- إلى 8- ذرات سيكليل غير متجانسة اختيارياً تتضمن ذرة غير متجانسة إضافية منتقاة من نيتروجين ال ‎«S sulfur Cu pS‏ و اوكسجين 0 ؛و تكون كل ‎Rb”‏ منتقاة بشكل مستقل من 063-07 كربو سيكليل ‎carbocyclyl‏ ؛ ‎dol «dud‏ غير
0 متجانسة؛ وسيكليل غير متجانسة؛ حيث واحد أو أكثر من مواضع قابلة للاستبدال مناسبة على الفينيل» سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أريل غير متجانسة أو مجموعة استبدال حلقية غير متجانسة مذكورة اختيارياً بها استبدال اختياري باستخدام واحد أو أكثر من -(61-64 ‎«(alkyl‏ -(61-64 ‎fluoroalkyl C1-C4)-O- ) alkyl C1-C4)-O- «OH- ) fluoroalkyl‏ )؛ هالو - ‎alkyl C1-C4)NH- 2‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2.
تكون مجموعات سيكليل غير متجانسة»؛ سواء منفردة أو كجزءِ من مجموعة؛ بها استبدال اختياري على واحد أو أكثر من أي ذرة نيتروجين قابلة للاستبدال باستخدام أوكسو ‎0X0‏ ؛ ‎C1-C4-‏ ‎alkyl‏ » أو فلورو ‎alkyl 61-64 - fluoro‏ بها استبدال. يشير التعبير "بها استبدال" إلى استبدال ذرة الهيدروجين ‎hydrogen atom‏ بواسطة مجموعة أخرى .
0 يشتمل التعبير 'مائع جسم ‎bodily fluid‏ ' على واحدة أو ‎JET‏ من مائع جنيني يحي بجنين ‎amniotic fluid surrounding a fetus‏ « مائع مختلط ‎aqueous humour‏ ؛ الدم ‎blood‏ ‏(على سبيل المثال؛ بلازما الدم ‎(blood plasma‏ مصل الدم ‎serum‏ ¢ السائل التخاعي ‎Cerebrospinal fluid‏ ؛ المادة الشمعية ‎cerumen‏ ؛ كيموس ‎chyme‏ ؛ سائل كوير ‎Cowper's fluid‏ « قذف الأنثتى ‎female ejaculate‏ « سائل خلالى ‎interstitial fluid‏ «
— 0 2 — ليمف ‎lymph‏ ؛ لبن الثدي ‎breast milk‏ ؛ مخاط ‎Je) mucus‏ سبيل المثال؛ رشح الأنف ‎nasal drainage‏ أو البلغم ‎(phlegm‏ سائل جنبي ‎pleural fluid‏ ؛ القيح ‎pus‏ ؛ اللعابية ‎saliva‏ الزهم ‎sebum‏ ؛ السائل المنوي ‎semen‏ ؛ المصل ‎serum‏ ؛ والعرق ‎sweat‏ ؛ الدموع ‎tears‏ البول ‎urine‏ » وإفراز مهبلي ‎vaginal secretion‏ » أو القيء ‎vomit‏ ‏5 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشتمل التعبيرات ‎"inhibit aid‏ أو ‎prevent aig‏ على ‎DIS‏ من التثبيط والمنع الكامل والجزئي. يمكن أن يقوم المثبط بشكل كامل أو جزئي بتثبيط الهدف المقرر. يشير التعبير ‎fa‏ إلى خفض» كبت» ‎(Cala)‏ تقليل؛ ‎(Bled‏ أو تثبيت تطوير أو تقدم مرض/ اضطراب (على سبيل ‎(Jil‏ سرطان ‎cancer‏ )؛ تقليل شدة مرض ‎lessen the severity of‏ ‎the disease 0‏ / اضطراب ‎disorder‏ (على سبيل المثال» سرطان) أو تحسين ‎sale)‏ ‏المرتبطة بالمرض/ الاضطراب (على سبيل المثال؛ سرطان). كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح مقدار مركب فعال لعلاج اضطراب؛ أو ‎load‏ فعال ‎Ladle‏ ‏إلى مقدار المركب الفعال؛ عند الإعطاء بجرعة منفردة أو متعددة لخاضع؛ في علاج خلية؛ أو في مداواة؛ تخفيف»؛ تسكين أو تلطيف خاضع يعاني من اضطراب أكثر من ذلك المتوقع في ‎Ala‏ عدم 1 وجود تلك المعالجة. كما هو مستخدم هنا » يشير التعبير ‎ald‏ إلى تضمين الحيوانات من البشر وغير البشر . تتضمن أمثلة الخاضعون من البشر مريض بشري (يشار له ‎(Gane‏ يعاني من اضطراب؛ أي؛ اضطراب موصوف في هذا الطلب أو خاضع عادي. يتضمن التعبير "حيوانات بخلاف البشر" وفقاً لإحدى سمات الاختراع على جميع الفقاريات؛ أي؛ الرئيسيات من غير البشر (مثل الدجاج ؛ 0 البرمائيات؛ الزواحف) والثدييات؛ مثل الرئيسيات من غير البشرء الحيوانات المنزلية و/ أو المفيدة في الزراعة؛ أي؛ الضأن» الكلاب؛ الهرة؛ ‎GLY‏ الخنازير» الخ. المركبات : يتم تقديم مركب بالصيغة ‎ol‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات ‎hydrate‏ منه:
— 2 1 —
SALA KE
‏حيث:‎ «(1) R? ‏فج‎ الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ‎X‏ هي لا ‎CH‏ أو ©-هالو؛ ‎Cl «alkyl 01-604 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI ‎C4 haloalkyl 5‏ ؛ -0-01-04 ‎alkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جز الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎- ‏-12ال‎ (OH- ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R65 ‏حخاء‎ R3 ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎—( alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R53 R2 ‎C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 0 ‎«N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene ‎—(alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(0)1-2-( alkylene C1-C6)- ‎5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(0)1-2 ‎- «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6)
C1-C6)-O—( alkylene 00-06( —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6) 5 ‎C0-)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «(alkyl ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C6 ‎C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene ‎—(alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- «( alkyl —C(O)-( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6)-C(O) 20 ‎alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06(‏ )--ن
«Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene 01-06(- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- ) alkyl C1-C6)-S(0)0-2—( alkylene C6 5
C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06( «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- ‏و45 يكون به استبدال اختياري‎ R2 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو الكيلين‎ alkyl ‏أي جزء الكيل‎ 0 باستخدام واحدة أو أكثر من -011؛ -61-64(0 ‎alkyl‏ )؛ ‎«CO2H-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1 و2 تجتمعان ‎Lg‏ بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS; R4 20‏ تجتمعان سوياً ‎Ja‏ اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ¢
‎(i)‏ عندما تكون 1 هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي 2 112001120 01120112001120 ال -2)-2]-2]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxylethyllamino 5‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏
NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu ‏و( )(0)41()>2 (48)ل1 كلاهما لا‎ ‏الا‎ 01201120110 ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl «CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3
NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H « phenyl NHCH2CH20C(O) « phenyl NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3 « phenyl 0 tNHCH2CH20C(O)CH3 ‏أو‎ (NHCH(CH3)CH2CH3 ‏بها استبدال اختياري باستخدام‎ phenyl ‏هي فينيل‎ Ay CCl ‏أو‎ CH ‏تكون 7 هي‎ Laie (ii)
N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏أى‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏أو 5026113؛ فإن أي من‎ CI (F «Jug yp “N(CH3)CH2C(O)NH-i ‏لا تكون عبارة عن‎ «(NHCH2CH20CH3 (NHCH2CH20H (NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2 5 « phenyl -NHCH2CH2CH20OCH2CH20O (NHCH2CH20SO3H «CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3 ¢(NHCH2CH2CH20H «NHCH2CH2NHC(O)OCH3 «Jug » -NH-i ¢<N(CH2CH3)2 ¢ phenyl -NHCH2 ‏أى‎ (NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 ‎(iif) 20‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيريديل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎phenyl -NHCH2‏ « ‎«2)-NHCH2‏ 4- داي فلورو فينيل) ‎«(N(CH3)CH2CH2C(O)OH‏ ‎(NHCH2CH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2CH2C(O)OH‏ 1011201120)0(0-1ل- ‎«NHCH2CH20OH « phenyl -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2 «sis‏ ‎¢tNHCH2CH2CH3 ‏أو‎ (NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH2 2 5
‎(iV)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢NHCH2CH20H‏ ‎(V) 5‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) si N(R7)C(R4)(R5)(R6) (NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2 ‏(ميقيل سلفونيل)]‎ (NHCH2CH2SO2CH2CH2CI ‏أى‎ (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI ‏كلاهما لا يمثل‎ N(RS)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏(ب)‎
«CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 0 « phenyl NHC(O) « phenyl -NHCH2 « NH-cyclohexyl (NHCH2CH20OH phenyl ~NHC(O)NH 5 <(NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)SNH2 ‏فإن‎ (NHC(CH3)3 ‏هي‎ N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏عندما تكون‎ (C) 5 ‏بها استبدال اختياري»؛‎ tNH-CH2CH3 ‏أو‎ phenyl ~-NHCH2 ‏لا تكون عبارة عن‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3)
‎Lexie (Vi) 5‏ تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري ‎Jul‏ غير متجانسة؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ و ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمل ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‎tNHC(O)CH3 4 (NHCH2CH(CH3)2 « propyl -NHCH2CH2~i‏ ‎(Vii)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 2- بيربدينيل ليس بها استبدال» فإن الحلقة المشكلة بواسطة 4+ا ‎R55‏ لا تكون عبارة عن 5- ميثيل -111- بيرازول -3- يل؛
‎(Vill) 0‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‎NH (NHAc (NHCH3‏ أيزو بروييل» ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3‏ أو ‎«N(CH2CH3)2‏
— 5 2 — ‎(iX)‏ عندما تكون “ل هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل؛ أو بيريدينيل» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎ETI «OCH3 «OCF3‏ أو ‎CFR‏ ‎(X) 5‏ عندما تكون هي ‎A «(N‏ هي فينيل بها استبدال اختياري ‎RS; R4‏ تشكل فينيل بها
استبدال اختياري» فإن ‎N(R8)C(RI1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎—4)NHCH2‏ فلورو فينيل)؛ ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)Cl (NHCH2CO2H‏ فينيل)؛ أو ‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو نافثيل؛
‎(xi) 0‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ANN‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيربدينيل بها استبدال اختياري» فإن 44> ‎R53‏ لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا يمثل ‎(NHC(CH3)3‏ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R Cua «N-R=N‏ هي حلقة
‏5 (أثل) تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل -11- بيرازول - 1- يل؛ ‎(XIX)‏ عندما تكون ‎R1‏ و2» تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ و44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ ‎OB‏ ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و
‎(XX) 0‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: ‎N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6-‏ ‎phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide,‏
— 2 6 — 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3—[(phenylmethyl)thio]-1H-1,2,4-triazol-1- 5 yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)—-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide, 10
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4—-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- 5 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine-2,4~diyl)diimino]bis[dodecahydro- 0 anthraquinone],
4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin-2-yl]-glycine, 5 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—aminopyridin-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- 0 diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, (4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 15 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N-[6-[(2,3-dihydro-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- pyrimidinyl]-f alanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—-(phenylmethyl)-4,6-pyrimidinediamine, 0 (23) 2-[[6—(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4- pyrimidinyllamino]-ethanol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4—- 5 diamine,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide,
N—(2-chloro—6-methylphenyl)-5-[[4-(dimethylamino)-6-(2-pyridinyl)- 1,3,5-triazin-2-yllamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide, 20
N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2—(2-pyridinyl)-N6-(tetrahydro-2H- pyran—4-yl)—4,6-Pyrimidinediamine,
6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-diamine, 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4-[3- 5 (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4—(trifluoromethoxy)phenyl]- 1,3,5-Triazine-2,4—-diamine,
N,N"~(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4~diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea,
N—-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3-[[4-phenyl-6- 0 (propylamino)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]phenyl]-urea,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenyllamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-glycine,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenylJamino]-6-(5-thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine, 15 s—Triazine, 2—-phenyl-4,6-bis[[6—[[4-phenyl-6-[[6—-[[4-phenyl-6- (trichloromethyl)-s-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin—-2- ylJlamino]hexyllamino]-, a,o'=[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3- oxo-3,1-propanediyl)]]bis[o-[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]- 0
Poly[oxy][trifluoro(trifluoromethyl)-1,2-ethanediyl]],
— 0 3 — ‎a—[[4-[[(3—chlorophenyl)methylJamino]-6-(1H-imidazol-1-yl)-1,3,5-‏ ‎triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenylmethyl]-, (aR)-‏ ‎Cyclohexanepropanamide,‏ ‎6—(1H-imidazol-1-yl)~-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4~-‏ ‎diamine, 5‏ و ‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine.‏ ‏يتم تقديم مركب بالصيغة ا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ل ‎NTR?‏ كبر صيرح نج ‎R’ RE‏ )1(« حيث:
0 الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ‎X‏ هى ‎CH «(N‏ أو ©-هالو؛ ‎R65 (R4 (R3 (RI‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من ‎Cl «alkyl 01-604 «(pag ma‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎(CN‏ حيث أي جزء الكيل ‎alkyl‏ ب ‎«R3 (R1‏ ‎R6 5 (R4‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«CN- (NH2- (OH-‏ -
‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-0604 5‏ ) أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎R53 R2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-‏ (— ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ أو ‎C1-)- «( alkynyl‏ ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6‏ ‎«N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene‏
—(alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(0)1-2-( alkylene 01-06(- 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(0)1-2 - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6)
C1-C6)-O—( alkylene 00-06( —C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-)-O—( alkylene C0-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «(alkyl 5
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C6
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene —(alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- «( alkyl —C(O)-( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O) ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene CO-C6) 0 «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 ‎alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2-( alkylene C6 5‏ )-5)0(0-2- ‎C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06(‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام 0 واحدة أو أكثر من -011؛ -61-64(0 ‎alkyl‏ (¢ -1ا002؛ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎(CH20H-‏ 0]3؛ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎R8 4 RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و
— 2 3 — © تكون منتقاة من أريل؛ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1+ و2 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RY‏ و85 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث: 0 () عندما تكون ‎X‏ هي لا وه/ هي ‎did‏ بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي -2)-2-12]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH20CH3 5‏ ‎NHCH2CH20C(0)‏ فينيل ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل؛ ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو 0 5026113؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أر ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎«NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2 «Jug» ~N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ ‎«NHCH2CH20S03H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH20H‏ ‎-NHCH2CH2CH20CH2CH20‏ فينيل ‎«NHCH2CH2CH20H‏
‏أ-االا- بروبيل؛‎ (N(CH2CH3)2 «CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3 ‏أو‎ (NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3 ‏فينيل؛‎ ~NHCH2 ‏فإن أي من‎ aa) ‏هي بيربديل بها استبدال‎ Ag CH ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (iil) -1110112 «Jud -NHCH2 ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) I N(R7)C(R4)(R5)(R6) 5
«(NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH ‏داي فلورو فينيل)‎ -4 (2) ‏بيوتيل؛‎ “NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3 «(NHCH2CH20H ‏فينيل‎ -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2 ¢tNHCH2CH2CH3 ‏أو‎ ¢(NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH?2
‎(iV) 10‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢tNHCH2CH20H‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
‎-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) I N(R7)C(R4)(R5)(R6) 5 ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏و‎ N(R7)C(RA)(R5)(RE) ‏(ميثيل سلفونيل)]» (ب)‎ «CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 ‏فينيل؛‎ NHC(O) ‏فينيل»‎ -NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H ‏فينيل بها‎ ~NHC(O)NH 5 <NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2
‏20 ااستبدال ‎(C) 5 «(glial‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎-NHCH2‏ فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏ ‎(Vi)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري ‎dul‏ غير متجانسة؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ و ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمثل ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‏-1161126112ل1- بروبيل» ‎¢NHC(O)CH3 5 (NHCH2CH(CH3)2‏
‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (Vii)
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 5
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(3- nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopentyl-6—-(4— 0 trifluoromethoxy-phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(4-t-butyl- phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(2-thienyl)- 1,3,5-triazine—-2,4—diamine, 15
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide,
N2-[2-[2—-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6—-(4- 0 methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine,
— 3 5 — 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 5 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxylethyl]-N4—cyclopropyl-6-(2,4,6- trimethylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine, 10
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 20
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
— 3 6 —
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine—-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 5 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 10 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4-aminopyridin-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- 5 diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 20 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
— 3 7 —
N-[6-[(2,3-dihydro-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- pyrimidinyl]-f alanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6—pyrimidinediamine, 2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4-pyrimidinylJamino]- ethanol, 5
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4~[[[4~-(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 5 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- 0 diamine, ‏و‎
— 3 8 —
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide. ‏يتم تقديم مركب بالصيغة ا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه:‎
SAA KE
‏حيث:‎ «(1) R? ‏فج‎ ‏عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛‎ OSA ‏الحلقة‎ 5 «CH 4 N ‏هي‎ X
Cl «alkyl 01-604 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI «R3 (R1 ‏ب‎ alkyl ‏حيث أي جزء الكيل‎ (CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - «CN- (NH2- (OH- ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R6 5 (R4 ‏)2؛‎ alkyl C1-C4)N- ‏أو‎ ) alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4 0 —( alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R53 R2
C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene —(alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(0)1-2-( alkylene C1-C6)- 5 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(0)1-2 - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6)
C1-C6)-O—( alkylene 00-06( —C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «(alkyl
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C6 0
— 9 3 — ‎C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene‏ ‎—(alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- «( alkyl‏ ‎—C(0)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0O-C6)-C(O)‏ ‎alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06(‏ )--ن ‎«Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- (( alkyl C1-C6)-C(O) 5‏ ‎alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-‏ (— ‎alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)‏ )ف ‎C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)-‏ ‎C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6‏ ‎alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6‏ )-5)0(0-2- ‎C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C0-C6) 0‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أوالكيلين ‎alkylene‏ موجود في 42 و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- «(alkyl 61-64(0- (OH-‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث 0 81 و83 تجتمعان ‎Tipu‏ بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1 و2 تجتمعان ‎Lg‏ بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو
‎RS 5 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎(i)‏ عندما تكون 1 هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6) 5‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي -2)-2-12]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxylethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (<NHCH2CH2CH20H «Jud NHCH2CH20C(O) 0‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل؛ ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو ‎«SO2CH3‏ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أر ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎«NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2 «Jug» —~N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ ‎«NHCH2CH20SO3H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH20H‏ ‎-NHCH2CH2CH2OCH2CH20‏ فينيل» ‎«NHCH2CH2CH20H‏ ‎“NH-i (N(CH2CH3)2 (CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3‏ بروييل؛ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3‏ أو ‎—NHCH2 20‏ فينيل؛ ‎Laie (iil)‏ تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيربديل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎-NHCH2‏ فينيل» ‎~NHCH2‏ ‏)2< 4— داي فلورو فينيل) ‎«NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH‏ ‎~NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3‏ بيوتيل»
٠ 4 1 ٠ «NHCH2CH20H ‏فينيل‎ -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2 ¢NHCH2CH2CH3 ‏أو‎ «NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH2 ‏هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها‎ Ag CH ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (iV)
N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من‎ ‏كلورو - فينيل)؛ أو‎ -0(-11110112 (NH(CH2)7CH3 ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏أو‎ 5 ¢tNHCH2CH20H ‏تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من‎ AGN ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (V) -4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏أو‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏كلاهما لا يمتل‎ N(RS8)C(R1)(R2)(R3) s N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏(ميثيل سلفونيل)]» (ب)‎ «CH2=NHC(0O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 0 ‏فينيل»‎ NHC(O) ‏فينيل»‎ -NHCH2 ‏؛‎ NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H ‏فينيل بها‎ ~NHC(O)NH 5 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)SNH2 ‏فإن‎ (NHC(CH3)3 ‏هي‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏عندما تكون‎ (C) 5 ‏استبدال اختياري»‎ ¢NH-CH2CH3 ‏فينيل أو‎ ~NHCH2 ‏لا تكون عبارة عن‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏تكون بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن‎ ASN ‏هي‎ X ‏تكون‎ Lexie (Vi) 15 (N(CH2CH3)2 Jia ‏كلاهما لا‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ys N(R7)C(R4)(R5)(R6) ¢tNHC(O)CH3 y (NHCH2CH(CH3)2 ‏بروبيل»‎ ~-NHCH2CH2-i ‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (Vii)
N2-[2-[2-(2—aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine, 20
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine,
— 4 2 —
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(3- nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4—- 5 trifluoromethoxy-phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2~(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4-t-butyl- phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2~(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(2-thienyl)- 1,3,5-triazine-2,4—diamine, 10
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide,
N2-[2-[2—-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-(4- 5 methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 0 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-(2,4,6- trimethylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2~(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-phenyl-1,3,5~ triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-(4- 5 methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide, 10
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4—-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- 5 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine-2,4~diyl)diimino]bis[dodecahydro- 0 anthraquinone],
4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin-2-yl]-glycine, 5 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—aminopyridin-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- 0 diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 15 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N-[6-[(2,3-dihydro-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- pyrimidinyl]—palanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6-pyrimidinediamine, 0 2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4-pyrimidinylJamino]- ethanol,
— 4 5 —
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4—- 5 diamine, ‏و‎ ‎N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- ‎diyl]bis—acetamide. ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ا أو ملح مقبول صيد لانياً أو هيدرات منه:‎ 20
SALA KE
‏حيث:‎ «(1) RY R8 الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ «CH 4 N ‏هي‎ X
Cl «alkyl 01-604 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI ‎C4 haloalkyl 5‏ ؛ -0-01-04 ‎alkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جز الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎- ‏-12ال‎ (OH- ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R65 ‏حخاء‎ R3 ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎—( alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R53 R2 ‎C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 0 ‎«N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene ‎—(alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(0)1-2-( alkylene C1-C6)- ‎5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(0)1-2 ‎- «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6)
C1-C6)-O—( alkylene 00-06( —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6) 5 ‎C0-)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «(alkyl ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C6 ‎C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene ‎—(alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- «( alkyl —C(O)-( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6)-C(O) 20 ‎alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06(‏ )--ن
«Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 ‎alkylene CO-C6)- ) alkyl C1-C6)-S(0)0-2—( alkylene C6 5‏ )-5)0(0-2- ‎C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06(‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام 0 واحدة أو أكثر من -011؛ -61-64(0 ‎alkyl‏ (¢ -1ا002؛ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1 و2 تجتمعان ‎Lg‏ بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS; R4 20‏ تجتمعان سوياً ‎Ja‏ اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ¢
‎(i)‏ عندما تكون 1 هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي 2 112001120 01120112001120 ال -2)-2]-2]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxylethyllamino 5‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏و( )(0)41()>2 (48)ل1 كلاهما لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ 01201120110 الا ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H «us NHCH2CH20C(0)‏ 0 فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل» ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو ‎«SO2CH3‏ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أر ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎«Jug» -N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ 0112(311)01120113(2) (0113) ان لا ‎«NHCH2CH20SO3H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH20H 5‏ ‎-NHCH2CH2CH2OCH2CH20‏ فينيل» ‎«NHCH2CH2CH20H‏ ‎“NH-i (N(CH2CH3)2 (CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3‏ بروييل؛ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3‏ أو ‎—NHCH?2‏ فينيل؛ ‎(iif) 20‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيريديل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎-NHCH2‏ فينيل» ‎~NHCH2‏ ‏)2( 4- داي فلورو ‎«NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH «(Jus‏ ‎~NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3‏ بيوتيل» ‎-NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2‏ فينيل ‎«NHCH2CH20H‏ ‎(NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH2 2 5‏ أو ‎¢tNHCH2CH2CH3‏
‎(iV)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢tNHCH2CH20H‏ ‎(V) 5‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) si N(R7)C(R4)(R5)(R6) (NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2 ‏(ميقيل سلفونيل)]‎ (NHCH2CH2SO2CH2CH2CI ‏أو‎ (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI ‏كلاهما لا يمثل‎ N(RS)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏(ب)‎
«CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 0 ‏فينيل؛‎ NHC(O) ‏فينيل»‎ -NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H ‏فينيل بها‎ ~NHC(O)NH 3 (NHC (O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2 ‏فإن‎ (NHC(CH3)3 ‏هي‎ N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏عندما تكون‎ (C) 5 ‏استبدال اختياري؛‎ ¢tNH-CH2CH3 ‏لا تكون عبارة عن 110112ل1- فينيل أو‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3)
‎Lexie (Vi) 5‏ تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري ‎Jul‏ غير متجانسة؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ و ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمل ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‎~NHCH2CH2~i‏ بروبيل» ‎tNHC(O)CH3 5 (NHCH2CH(CH3)2‏ ‎(Vil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي 2- بيربدينيل ليس بها استبدال» فإن الحلقة المشكلة بواسطة 4+ا ‎R55‏ لا تكون عبارة عن 5- ميثيل -111- بيرازول -3- يل؛
‎(Vill) 0‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‎NH (NHAc (NHCH3‏ أيزو بروييل» ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3‏ أو ‎«N(CH2CH3)2‏
— 0 5 — ‎(iX)‏ عندما تكون “ل هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل؛ أو بيريدينيل» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي ‎did‏ أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎ETI «OCH3 «OCF3‏ أو ‎CFR‏ ‎(X) 5‏ عندما تكون هي ‎A «(N‏ هي فينيل بها استبدال اختياري ‎RS; R4‏ تشكل فينيل بها
استبدال اختياري» فإن ‎N(R8)C(RI1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎—4)NHCH2‏ فلورو فينيل)؛ ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)Cl (NHCH2CO2H‏ فينيل)؛ أو ‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو نافثيل؛
‎(xi) 0‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ANN‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيربدينيل بها استبدال اختياري» فإن 44> ‎R53‏ لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا يمثل ‎(NHC(CH3)3‏ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R Cua «N-R=N‏ هي حلقة
‏5 (أثل) تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل -11- بيرازول - 1- يل؛ ‎(XIX)‏ عندما تكون ‎R1‏ و2» تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ و44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ ‎OB‏ ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و
‎(XX) 0‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: ‎N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6-‏ ‎phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide,‏
— 5 1 — 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3—[(phenylmethyl)thio]-1H-1,2,4-triazol-1- 5 yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)—-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide, 10
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4—-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- 5 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine-2,4~diyl)diimino]bis[dodecahydro- 0 anthraquinone],
— 5 2- 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin-2-yl]-glycine, 5 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—aminopyridin-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- 0 diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 15 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N-[6-[(2,3-dihydro-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- pyrimidinyl]-f alanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6-pyrimidinediamine, 0 2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4-pyrimidinylJamino]- ethanol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4—- 5 diamine,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide,
N—(2-chloro—6-methylphenyl)-5-[[4-(dimethylamino)-6-(2-pyridinyl)- 1,3,5-triazin-2-yllamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide, 20
N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2—(2-pyridinyl)-N6-(tetrahydro-2H- pyran—4-yl)—4,6-Pyrimidinediamine,
6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-diamine, 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4-[3- 5 (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4—(trifluoromethoxy)phenyl]- 1,3,5-Triazine-2,4—-diamine,
N,N"~(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4~diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea,
N—-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3-[[4-phenyl-6- 0 (propylamino)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]phenyl]-urea,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenyllamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-glycine,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenylJamino]-6-(5-thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine, 15 s—Triazine, 2—-phenyl-4,6-bis[[6—[[4-phenyl-6-[[6—-[[4-phenyl-6- (trichloromethyl)-s-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin—-2- ylJlamino]hexyllamino]-, a,o'=[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3- oxo-3,1-propanediyl)]]bis[o-[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]- 0
Poly[oxy([trifluoro(trifluoromethyl)—1,2-ethanediyl]],
— 5 5 — ‎a~[[4-[[(3—chlorophenyl)methyllamino]-6-(1H-imidazol-1-y)-1,3,5-‏ ‎triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenylmethyl]-, (aR)-‏ ‎Cyclohexanepropanamide,‏ ‎6—(1H-imidazol-1-yl)~-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4~-‏ ‎diamine, 5‏ و ‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine.‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎da‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه: ‎SAKE‏ ‎«(la) R’ R®‏ حيث: 0 الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ‎(RI‏ ذخا ‎R65 <R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-604 ‎Cl «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎(CN‏ حيث أي جزء الكيل ‎alkyl‏ ب ‎«R3 (R1‏ ‎R6 5 (R4‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«CN- (NH2- (OH-‏ - ‎alkyl O-C1-C4‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ) أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ -) alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)~ ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R55R2 5 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)-
5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)-( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 5
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl —C(0)—( alkylene CO-C6)- ) alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q—( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-C(O) 0 —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6) 5 «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏-1ا002؛ أو هالو؛‎ (( alkyl 61-64(0- ‏واحدة أو أكثر من -1ا0؛‎ - «CF3 (CH20H- ‏و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام‎ R2 ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في‎ 0 ‏أو 027 ؛‎ «CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ R8 4 RT ‏تكون منتقاة من أريل» أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎
‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو 44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎(i)‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي -2)-2-12]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino 0‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H «us NHCH2CH20C(0)‏ 5 فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل» ‎«NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل» فإن )1( لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎-2]-NHC(O)‏ كلورو -4- (ميثيل سلفونيل)]» (ب) ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5s N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ كلاهما لا يمثل ‎«CH2=NHC(0O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 0‏ ‎NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H‏ ؛ ‎-NHCH2‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل» ‎-NHC(O)NH 5 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)SNH2‏ فينيل بها استبدال اختياري» 5 ‎(C)‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎~NHCH2‏ فينيل أو ‎¢NH-CH2CH3‏
— 5 8 — ‏تكون بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن‎ AN ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (iil) ‏كلاهما لا يمل 01120113(2)لا‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5 N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏و‎ ‘NHC(O)CH3 5 ‏بروييل» 10112011)0113(2ل»‎ ~-NHCH2CH2-i ‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (iV)
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-phenyl-1,3,5- 5 triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(3- nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 10
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2—-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4-t-butyl- 5 phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2~(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(2-thienyl)- 1,3,5-triazine-2,4—diamine,
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin-2-ylJamino]methyl]-benzamide, 0 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide,
— 5 9 —
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3—[(phenylmethyl)thio]-1H-1,2,4-triazol-1- 5 yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(2,4,6- trimethylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 10
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-(4— 5 chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine, 20
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
— 6 0 —
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 5 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine—-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4-aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- 0 (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—-aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 0 2,4—diyl]bis(imino-3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-phenol,
— 6 1 — 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6-(2- 5 pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4—[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid 5 ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine, and
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide. 20 ‏أو هيدرات منه:‎ Ly ‏أو ملح مقبول صيد‎ da ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة‎
‏كير صير< تج‎ NTRS ‏حيث:‎ (la) R’ R® الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛
Cl «alkyl 01-64 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI 41 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزء الكيل‎ «CN 4 ¢ alkyl 0-01-04- ¢ C4 haloalkyl 3ح ‎R4‏ و46 يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -12ال - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R53 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)—‏ (— ‎C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2 ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene 0 ‎alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- ‎5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( ‎- «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) ‎alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)-( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- ) 5 ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene ‎C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene ‎alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl ‎—C(0)—( alkylene CO-C6)- ) alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene CO-C6) 20 ‎«Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)
— 6 3 — —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06( 5 «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏أو هالو؛‎ «CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH- ‏واحدة أو أكثر من‎ 0 أي جزءِ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث 81 و43 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع 83 الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 4‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير 0 متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ¢ حيث:
‎(i)‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NHCH2CH20OCH2CH20CH2CH2NH2‏ أو -2)-2]-2]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Wad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)s 5‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H «us NHCH2CH20C(0)‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيلء ‎tNHCH2CH20C(O)CH3 sf (NHCH(CH3)CH2CH3 0‏ ‎Laie (ii)‏ تكون ‎A‏ بها استبدال اختياري بيربديل» فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي (1010)0-[2- كلورو -4- (ميقيل سلفونيل)ل ‎«(NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2‏ ‎(NHCH2CH2SO2CH2CH2CI 4 (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI‏ بب) ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ كلاهما لا ‎Jie‏ ‎«CH2=NHC(0O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3‏ ‎NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H‏ ؛ ‎-NHCH2‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل» ‎~NHC(O)NH 3 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها استبدال اختياري» 5 ‎(C)‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 0‏ لا تكون عبارة عن ‎-NHCH2‏ فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏ ‎(iil)‏ عندما تكون ‎A‏ بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎N(R8)C(RI)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمثل ‎«dng "NHCH2CH2-i (N(CH2CH3)2‏ ‎tNHC(O)CH3 3 (NHCH2CH(CH3)2‏ ‎(iV)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3) sf N(RT)C(R4)(R5)(R6) 5‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏
— 5 6 — ‎NH (NHAC (NHCH3‏ أيزو بروبيل» ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3‏ أو ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل؛ أو بيربدينيل» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R 5‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيربدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو
أكثر من ‎ETI «OCH3 «OCF3‏ أو ‎CFR‏ ‎(Vi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري 5 ‎RS 3 RA‏ تشكل فينيل بها استبدال ‎clos)‏ ‏فإن ‎N(R8)C(RI1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 4(11110112- فلورو ‎(dad‏ ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(0)Cl 16112602‏ فينيل)؛ أو
‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR 0‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو نافثيل؛ ‎(vii)‏ عندما تكون ‎A‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن ‎R55 R4‏ لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ ‎(Vii)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏
‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5 5‏ كلاهما لا يمثل ‎(NHC(CH3)3‏ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R Cua «(N-R=N‏ هى حلقة؛ ‎(iX)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل ‎-١11-‏ بيرازول - 1- يل؛ ‎Lexie (X)‏ تكون ‎R25 RT‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛
‏0 و84 و5 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» فإن 8 لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ ‎(XI)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة:
— 6 6 —
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 5 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester, 10
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- 5 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 20
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
1,1'-[(6-phenyl-s-triazine—-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4-aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4-chloro-3- 5 (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—-aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4—-hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 5 2,4—diyl]bis(imino-3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-phenol, 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2,4-diamine, 20 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
— 6 8 —
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyljcyclohexyllmethyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4-amino—-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylliminolbis—methanol, 5 [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester, 10
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide,
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-[[4—(dimethylamino)-6—(2—pyridinyl)- 5 1,3,5-triazin-2-yllamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide, 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-diamine, 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine, 0
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4—-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4—(trifluoromethoxy)phenyl]- 1,3,5-Triazine-2,4—-diamine,
N,N"~(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4~diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea,
N-[4—chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3-[[4-phenyl-6- (propylamino)-1,3,5-triazin-2~-ylJaminoJphenyl]-urea, 5
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]lamino]carbonylJamino]-2- methylphenyllamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-glycine,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyl]amino]-2- methylphenylJamino]-6-(5-thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine, s—Triazine, 2—-phenyl-4,6-bis[[6—[[4-phenyl-6-[[6—-[[4-phenyl-6—- 0 (trichloromethyl)-s-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin—-2- ylJlamino]hexyllamino]-, a,a'=[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3- oxo-3,1-propanediyl)]]bis[o—[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]-
Poly[oxy][trifluoro(trifluoromethyl)-1,2-ethanediyl]], 15 a~[[4-[[(3—chlorophenyl)methylJamino]-6-(1H-imidazol-1-yl)-1,3,5- triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenylmethyl]-, (aR)-
Cyclohexanepropanamide,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyllbis—acetamide, 20 6—(1H-imidazol-1-yl)~-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4~- diamine, and
‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine.‏ ‏في بعض التجسيدات؛ ‎RT‏ و44 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» -0113؛ - ‎«CN (CF3 (C(CH3)20H- (CH(CH3)OH- (CH20H- (CH2CH3‏ أو 1 و3 يجتمعان سوياً لتشكيل -<0؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0. في بعض التجسيدات؛ ‎RT‏ و42 يجتمعان سوياً لتشكيل كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالوء على سبيل المثال» فلورئء 01-64 ‎C4 haloalkyl « alkyl‏ 1ن ‎C1 C4‏ ‎(CN- « alkoxy‏ <0؛ ‎«OH-‏ و-0)0(01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات» ‎R25 R1‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالوء على سبيل المثال؛ 4,4 « 01-64 ابوااق ‎«OH- (O= (CN- 1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl‏ أريل» أريل غير متجانسة ‎alkyl CO2C1-C4- « alkyl SO2C1-C4—‏ « -(6)0 أريل؛ و- ‎alkyl C(O)C1-C4‏ . في بعض التجسيدات 41 و42 يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو 5 ميكليل غير متجانسة؛ يكون أي ‎ie‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎dof‏ أو أريل غير متجانسة؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎(CN- » 01 C4 alkoxy « 01 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 «lla‏ و011-. في بعض التجسيدات ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام فينيل؛ بيريدينيل أو ‎oo pyrimidinyl disse sm‏ حيث 0 تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-604 « ila‏ 1ن ‎.—OH (CN-‏ في بعض التجسيدات؛ ‎RS 5 RY‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالوء على سبيل المثال» فلورئء 01-64 ‎C4 haloalkyl « alkyl‏ 1ن ‎C1 C4‏
RS 5 R4 ‏في بعض التجسيدات؛‎ . alkyl ‏-011؛ و-0)0(01-04‎ «O= (CN- , alkoxy 5
يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎sla‏ على سبيل المثال؛ 4,4 « 01-64 ابوااق ‎«OH- (O= (CN- 1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl‏ أريل» أريل غير متجانسة -50201-04 ‎C(0)- « alkyl 00201-04- « alkyl‏ أريل» و- ‎alkyl C(O)C1-C4 5‏ . في بعض التجسيدات ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة»؛ يكون أي ‎ie‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎dof‏ أو أريل غير متجانسة؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎(CN- » 01 C4 alkoxy « 01 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 «lla‏ و011-. في
بعض التجسيدات ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون
0 أي منها بها استبدال اختياري باستخدام فينيل؛ بيريدينيل أو بيربميدينيل» حيث تكون بها استبدال
اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالو 01-64
.—OH ‏و‎ «CN- 1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl « alkyl
في بعض التجسيدات»؛ ‎R2‏ و45ا يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎«(alkyl C1-C6)=‏ -
‎alkenyl C2-C6)- «CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2-( alkyl C1-C6)‏ أو ‎alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl 5‏ (—
‎«( alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)
‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- Q—( alkylene CO-C6)-‏ (« و-
‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(0)—( alkylene 00-06(‏ حيث © تكون بها استبدال
‏اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎alkyl‏ ؛
‎C4 haloalkyl 0‏ 1ن « ‎«<CN- « alkyl 0)0(-01-04- .0- C1 C4 alkoxy‏ وهالو. في بعض التجسيدات» ‎RS 5 R2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎(alkyl C1-Cd)=‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎«sla‏ على سبيل المثال» فلورو أو ‎alkylene 60-04(- sOH-‏ )-
‎C1-C6)- ) alkyl 01-06(-١ل)46(-)‎ alkylene 00-02(- ) alkyl C1-C4)-O
‎—C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C2)- C(O)-NH2—( alkyl ‏حيث © تكون بها استبدال اختياري‎ «Q-( alkylene ‏و-0-(60-02‎ «( alkyl 01-06 5
باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎C4 alkoxy « haloalkyl‏ 01 -0؛ -01-04-(0)0 ‎«alkyl‏ -ل0؛ وهالو. في إحدى سمات تلك التجسيدات؛ © تكون منتقاة من بيربدينيل» تتراهيدرو فيورانيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بروبيل» فينيل» بيرازوليل» مورفولينيل وأوكسيتانيل» حيث © تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 61-64 ‎C1 C4 haloalkyl » alkyl‏ + <0؛ فلورو؛ كلورو؛ ويرومو. في سمة أخرى من تلك التجسيدات؛ © تكون منتقاة من بيريدينيل؛ تتراهيدرو فيورانيل» سيكلو بيوتيل» سيكلو بروبيل» فينيل» بيرازوليل» مورفولينيل و أوكسيتائيل ‎oxetanyl‏ ؛ حيث © تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من -0113) و-0. 0 في بعض التجسيدات؛ 41 و2» يجتمعان سوباً لتشكيل سيكلو ‎«cyclopropyl dug yn‏ سيكلو ‎cyclobutyl iigu‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ¢ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ تتراهيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ « تتراهيدرو ‎tetrahydropyranyl (ily‏ « أوكسيتائيل ‎oxetanyl‏ ؛ باي سيكلو ]2.2.1[ ‎(Jilin‏ أوكسو باي سيكلو ]3.1.0[ هكسانيل؛ أزبتيدينيل» تكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل 5 مستقل من 01-604 ابوااة ‎C1 C4 alkoxy‏ « 23-06 سيكلى ‎«OH- ¢ alkyl‏ - ‎«C(O)CH3‏ فلورو» وكلورو. في بعض التجسيدات؛ ‎RS 5 RA‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل» سيكلو بنتيل» سيكلو هكسيل؛ تتراهيدرو فيورانيل» تتراهيدرو بيرانيل» أوكسيتانيل» باي سيكلو [2.2.1] هبتانيل؛ أوكسو باي سيكلو [3.1.0] هكسانيل؛ أو أزبتيدينيل» تكون أي منها بها استبدال اختياري 0 باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkoxy‏ « 03-06 سيكلو ‎alkyl‏ ¢ -1ا0؛ -0)0(0113؛ فلورو؛ وكلورو. في بعض التجسيدات» ‎R55 RA‏ يجتمعان سوياً لتشكيل فينيل؛ بيرازوليل» إيميدازوليل؛ بيروليدينيل؛ أوكسازوليل» أيزوكسازوليل» بيربدينيل» بيريميدينيل» بيرازينيل» ترايازينيل» ثيازوليل؛ ثيادايازوليل أو أيزو ثيازوليل» تكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال 5 منتقاة بشكل مستقل من ‎(CN «gla‏ 01-04 ابوااق ‎Cl C4 « C1 C4 haloalkyl‏
‎C3-C6 » alkoxy‏ سيكلو ‎(Jus « alkyl‏ -1ا0» -0)0(0113؛ حيث يكون بأي ‎gia‏ الكيل ‎alkyl‏ ؛ سيكلو ‎alkyl‏ ؛ أو ‎Jud‏ استبدال اختياري باستخدام فلورو؛ كلورو» ‎(NH2= (OH=‏ أو - ‎CN K.
CN‏ ب
‎.CN‏ في بعض التجسيدات تكون ‎C3-C6‏ سيكلو ‎RN alkyl‏ ‘ 1 ؛ أو م
‏5 في بعض التجسيدات؛ ‎R65 (RA (R3 (RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين؛ ‎«(CN ¢ alkyl 0-01-04- ¢ C1 C4 haloalkyl ¢ alkyl 01-04‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 (RE (R3 (RT‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-64- (CN- (NH2- (OH-‏ )؛ أو ‎C1-C4)N-‏ ‎RS 3 R2 4 ¢2( alkyl‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)~‏
‎«( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2—( alkyl 0 —C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- ) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- ‏حيث: أي جزءٍ‎ «(alkyl C1-C6)-C(O)( alkylene CO-C6)- , «( alkyl C1-C6) ‏و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو‎ R24 ‏موجود‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ‏-11ا002؛ أو هالو؛ و‎ (( alkyl 61-064(0- (OH- ‏أكثر من‎
‏5 أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎(CH20H-‏ 0]3؛ - ‎(CH2CI- (CH2F‏ 0(013)©؛ ‎«CN (C(O)CF3‏ أو ‎¢«CO2H‏ أو ‎R35 R1‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل ‎¢C(=0)‏ أو ‎R65 R4‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)6؛ أو ‎R1‏ ‏و42 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ أو ‎RA‏ و5»
‏0 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ حيث؛ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال ‎(laa)‏ 2- بيروليل» أو 1- إيميدازوليل» فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ لا تكون مثل ‎(N(RB)C(RI)(R2)(R3)‏ ولا يكون المركب عبارة عن 2-(1؛ 2- داي برومو
إيثيل)-4- فينيل -6-(1» 1 2» 2؛ 3 3 4؛ 4 5 5< 6؛ 6 6- تراي ديكا فلورو هكسيل -1؛ 3؛ 5-ترايازين. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري ذات 6 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ذات 6-5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ذات 5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل أحادية الحلقة أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات بها استبدال» حيث تكون بها استبدال بما يصل إلى اثنين من مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎C1-C4- « C1 C4 haloalkyl- ¢ alkyl C1-C4— « Jl‏ - «( alkyl C1-C4)S(0)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-S(0)2- « alkyl ‏ميدروكسي‎ 0 - «OH- ¢( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)-S(0)2- CN
C1-)C(O)-N- «( alkyl C1-C4)C(O)NH- «C(O)NH2~ (NH2- (CN- (OCF3 ‏أزبتيدينيل؛ فينيل» وسيكلو‎ «(alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C4 ‏هي أريل‎ A ‏بها استبدال اختياري باستخدام 011. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة‎ das 5 أحادية الحلقة أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات بها استبدال» حيث تكون بها استبدال بما يصل إلى اثنين من مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من فلورو؛ كلوروء 0)3؛ 2), -1ا0؛ ‎(OCH3-‏ -0073؛ -لا0؛ ‎.NH2-‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ ‏هي أريل أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال ذات 6-5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير 0 متجانسة بها استبدال ذات 5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحلقة ‎A‏ من فينيل» بيرازوليل» أوكسازوليل؛ أيزوكسازوليل» بيريدينيل» بيريميدينيل» بيرازينيل» وثيازوليل» حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى مجموعتي استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالو -01-604 ‎«alkyl‏ - ‎C1 C4 haloalkyl‏ « -01-04 هيدروكسي ‎alkyl‏ « -11-5)0(2ل1-(01-04 ‎alkyl‏ (« - — « C1 C4 alkoxy ) alkyl C1-C4)-S(0)2- «CN- «( alkyl C1-C4)S(O)2NH 5
‎«CN- (OCF3- (OH- (( alkyl C1-C4)NH‏ -2تالا ‎C1-)C(O)NH- «C(O)NH2-‏ ‎alkyl C1-C4)C(O)-N- «( alkyl C4‏ (2« وسيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎.OH‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحلقة ‎A‏ من فينيل؛ بيرازوليل» إيميدازوليل؛ بيروليدينيل؛ أوكسازوليل» أيزوكسازوليل» بيربدينيل» بيربميدينيل» بيرازينيل» ترايازبنيل» ثيازوليل» ثيادايازوليل وأيزو ثيازوليل» حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى مجموعتي استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎C1-C4- ¢ C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4- «lla‏ هيدروكسي ‎«(alkyl C1-C4)S(O)2NH- «( alkyl C1-C4)-NH-S(0)2~ « alkyl‏ - ‎«OH- ¢( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)-S(0)2- CN‏ - ‎NH2-, CN 0‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري باستخدام هال ‎C4 haloalkyl- « C1 C4 haloalkyl « alkyl C1-C4-‏ 0-01 « - ‎R65 «RE 83 81 ¢NH2- 5 (CN- (OH‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl C1-C4‏ ؛ و2 وكا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل ‎alkylene CO-C6)-‏ (— 5 ©؛ أو 1 و42 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو 4 و5 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎dof‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري 0 باستخدام ‎C4 haloalkyl- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4- «sla‏ 0-01 « - ‎R65 «RE 83 81 ¢NH2- 5 (CN- (OH‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl C1-C4‏ ؛ و2 وكا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل ‎alkylene CO-C6)-‏ (— ©؛ أو ‎RI‏ و42 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 RA‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل
— 6 7 — كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري. ‎Xa R®‏ 6 ‎a‏ ‎X > N‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م عبارة عن: ‎١‏ ¢ حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» ‎C4 haloalkyl— 5 « sla‏ 1© ؛ كل ‎Xa‏ بشكل مستقل عبارة عن لا أو -6 ‎(R9a 5‏ بشرط أنه عندما تكون واحدة من ‎(Na Xa‏ فإن الاثنين الاخرتين ‎Xa‏ كل منهما عبارة عن ‎Ra 3 ¢«C-R9a‏ تكون منتقاة من هيدروجين» ‎C1 C4 haloalkyl— 4 « sla‏ . ‎Re‏ #68" ‎N > N‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: « ‎RY Cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎olla‏ ¢ و - ‎Cl 4 haloalkyl-‏ . فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة ‎R®‏ ‏568 ا ‎N‏ “ا عن: ‎RO Cus « ١‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء و- ‎Cl C4‏ ‎N R®‏ :© ‎AN‏ ‎٠ haloalkyl 10‏ فى بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎I‏ « حيث ‎RO‏ ‏تكون منتقاة من هيدروجين» ‎C1 C4 haloalkyl— g ¢ sila‏ .
— 7 7- في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدين -2- يل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl—‏ « على سبيل ‎CHF2- (Jil‏ ‎R®‏ ‏© ‎AN‏ ‎.CF3, 5‏ فى بعض التجسيدات»؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎I‏ « حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎olla‏ ¢ و - ‎haloalkyl-‏ 4 01 . فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ ‎R®‏ ‏© ‎N‏ ‎R® 7‏ عبارة عن: | حيث كل ‎RO‏ منتقاة بشكل مستقل من هيدروجين» هالوء و ‎Cl C4 haloalkyl‏ . فى ‎an‏ التجسيدات؛ 9 هى كلورو أو فلورو. فى ‎an‏ ‏التجسيدات» ‎RO‏ هى ‎CHF2-‏ أو ‎.CF3‏ فى بعض التجسيدات» ‎RO‏ هى ‎CF3‏ أو كلورو. فى 0 بعض التجسيدات»ء ‎RO‏ هى ‎.CF3‏ ‎RSP‏ ‏—_ ‎AS‏ ‏فى بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎I‏ « حيث ‎ROb‏ تكون منتقاة من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C4—‏ ؛ وحيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ هالوء و- ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ .
‎R® Rob‏ ‎J‏ ‏ار ‏في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎Ble A‏ عن: ‎«TY‏ حيث ‎ROD‏ تكون منتقاة من هيدروجين و-01-04 ‎Alkyl‏ ؛ وحيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎sla‏ و- 04 ‎Cl‏ ‎haloalkyl‏ . ‎R®‏ ‏\— ‎Re‏ اح في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎cua «TY‏ 96 تكون منتقاة من هيدروجين و-01-04 ‎alkyl‏ وحيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ هالو؛ و- ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . ‎R® R®‏ ا ‎J‏ ‏و1 ‏في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎TTT‏ ؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالو» 5 ‎C4 haloalkyl=‏ 1 . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎C1 C4 haloalkyl-‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون 0 الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي 11- بيرازول -1- يل بها استبدال باستخدام - ‎Cl‏ ‎«C4 haloalkyl‏ على سبيل المثال» ‎CHF2-‏ و0]3. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏
— 9 7- ‎R® R®‏ ا ‎J‏ ‏1 ‎Ble‏ عن: ! ؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎sla‏ و- 04 ‎Cl‏ ‎haloalkyl‏ . فى يعض التجسيدات؛ ‎R9‏ هى كلورو أو فلورو. فى يعض التجسيدات؛ ‎R9‏ هى ‎CHF2-‏ أو ‎.CF3‏ فى بعض التجسيدات؛ ‎RY‏ هى ‎CF3‏ أو كلورو. فى بعض التجسيدات؛ ‎RO‏ ‏هي ‎.CF3‏ ‏قج ‎J‏ ‎N‏ ‎yp‏ ‏5 فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎١‏ حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . ‎R?‏ ‎A‏
‎Re‏ ب فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء و-ا7اا08ا8 ‎C1 C4‏ .
‎RS ‏فج‎
‏ب ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من 0 هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl-g‏ .
— 0 8 — ‎R®‏ ‏(— ‎NY N‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م عبارة عن: ‎١‏ حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . فج ‎J‏ ‏7 ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . ‎R®‏ ‎J‏ ‎Re‏ ب فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎Ble A‏ عن: ‎٠ ١‏ حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء و-ا7اا08ا8 ‎C1 C4‏ . ‎R® R®‏ ‎NY N‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl 0‏ . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال باستخدام
هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl=‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها
استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎٠ haloalkyl‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها
0 استبدال باستخدام -ا/0ا08108 ‎C1 C4‏ « على سبيل المثال» ‎-CF3 5 CHF2-‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ¢ على سبيل المثال؛ -1172© و073.
5 في بعض التجسيدات؛ ‎RE (R3 (RT‏ و86 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl C1-C4‏ ؛ و2 وكا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل ‎alkylene CO-C6)-‏ (— ©. في بعض التجسيدات؛ 41ا و44 كل منهما عبارة عن هيدروجين. في بعض التجسيدات»؛ ‎R3‏ ‎SRO‏ منهما عبارة عن 01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ 43 و46 كل منهما ‎Ble‏ ‏عن ‎C1 C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات»؛ © تكون منتقاة من ‎(Jol‏ أريل غير متجانسة؛
0 كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي ‎lie‏ استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎Q‏ ‏تكون بها استبدال اختياري كريوسيكليل. في بعض التجسيدات؛ © تكون بها استبدال اختياري سيكلو بروييل. في بعض التجسيدات؛ © تكون عبارة عن سيكلو ‎dug yn‏ ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات»؛ 42ا ‎RSH‏ كل منهما عبارة عن بشكل مستقل سيكلو بروييل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛ ‎ISRA HR]‏ منهما عبارة عن هيدروجين» 43 ‎ISRO‏ منهما عبارة عن
5 -0013؛ ‎R25‏ وكا كل منهما عبارة عن سيكلو بروبيل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛
cdl -) alkylene CO-C6)~ ‏هي‎ R55 ‏سيكلو بروبيل‎ -) alkylene CO-C6)- ‏هي‎ R2
على سبيل المثال؛ فينيل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎R2‏ هي سيكلو بروبيل
‎RS‏ هي ‎Jas‏ بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ فلورو.
‏في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl 5‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال باستخدام
‏هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها
‏استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض
‏التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏
‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالو
‏0 على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎٠ haloalkyl‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها
‏5 استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ « على سبيل ‎.CF3 5 CHF2- (Jal‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ¢ على سبيل المثال؛ -1172© و073.
‏0 في بعض التجسيدات؛ ‎ROH R3‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و01-04) ‎alkyl‏ ؛ ‎R25 R1‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ و44 و45 يجتمعان سوياً لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ يجتمعان سوباً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال
‏5 _ اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎RA‏ و5» يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو
— 3 8 — سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. فى بعض التجسيدات؛ 44 و45 يجتمعان سوباً لتشكيل سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎RI‏ ‏و2 يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من هالو؛ على سبيل المثال؛ فلورو؛ و44 و45 يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛
سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من هالوء على سبيل المثال؛ فلورو. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RI‏ يجتمعان سوباً لتشكيل باي سيكلو ]3.1.0[ هكسانيل؛ و44 و45 يجتمعان سوباً لتشكيل ‎sb‏ سيكلو [3.1.0] هكسانيل. في بعض
3 0 التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ مجتمعين سوياً؛ 5 ‎R55 RA‏ مجتمعين سوياً لتشكيل: & ‘ ‎FF‏ ‏& ,0 أو ‎ES‏ . فى ‎an‏ التجسيدات؛ 41 و2 مجتمعين سوياًء ‎RS; R4‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏> 0 ‎Ls‏ ‏0 مجتمعين سوياً لتشكيل: أو م ‎٠‏ في بعض التجسيدات»؛ ‎RI‏ ‎R25‏ مجتمعين سوياً؛ ‎R45‏ و45 مجتمعين سوباً لتشكيل: 2 ‎٠‏ في بعض لكر 0 3 التجسيدات؛ ‎R25 R1‏ مجتمعين سوياء ‎RS 5 R45‏ مجتمعين سويا لتشكيل: : في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ مجتمعين سوياً؛ 5 ‎RA‏ و45 مجتمعين سوياً لتشكيل: ‎a‏ ؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو هالو؛ على سبيل 5 المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RI‏ مجتمعين سوياً؛ و4 ‎R55‏
— 4 8 — ‎F‏ ‎jaan‏ ‏مجتمعين سوياً لتشكيل: 22 . في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو ‎eign‏ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر منأريل أحادي الحلقة بها 6 ذرات؛ على سبيل المثال؛ ‎dud‏ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ‎«lla‏ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو؛ و44 و45 يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر متأريل أحادي الحلقة بها 6 ذرات؛ على سبيل المثال؛ ‎Cua (did‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام هالو؛ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات»؛ ‎RI‏ و42 أو 4م و5 8 ;8 يجتمعان سوياً لتشكيل: & ؛ حيث تكون الحلقة © عبارة عن فينيل؛ بيريديل؛ أو بيريميدينيل» حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو ‎ella‏ على سبيل 0 المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات؛ 1») و82 أو ‎R4‏ و45 يجتمعان سوياً لتشكيل: ‎iS‏ » حيث تكون الحلقة © عبارة عن فينيل؛ ‎(buy‏ أو بيريميدينيل؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو هالو؛ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو» أو برومو. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ أو ‎R55 RA‏ يجتمعان سوباً لتشكيل: 7ل ‎KS‏ ؛ حيث تكون الحلقة © عبارة عن ‎(iid‏ بيريديل؛ أو بيريميدينيل؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو هالو على سبيل ‎JB‏ فلورو؛ كلورو؛ أو برومو.
في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل ‎(Jal‏ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl 0‏ . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربميدينيل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو 5 على سبيل ‎(JBN‏ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ¢ على سبيل المثال؛ -1172© و073. في بعض التجسيدات؛ ‎RE 43 (RT‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين؛ ‎alkyl 01-04‏ ¢ و-لا)؛ حيث كل ‎gia‏ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 «(R4 (R3 (RI‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ -لا0 -0-01-04 ‎alkyl‏ ‏0 ؛ و42 و5 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من -(61-606 ‎alkyl‏ ( و -(00-606 6 )-0. في بعض التجسيدات»؛ ‎(RT‏ 43ا؛ 4حاء؛ 5 ‎RG‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 01-04 ‎alkyl‏ ؛ 5 ‎<CN-‏ و2حا و5ةا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل ‎alkyl 01-06(-‏ ) و-(0-06 ‎alkylene‏ )-4. في بعض التجسيدات؛ ‎(R4 (R3 (Rl‏ ‎RO‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 01-604 ‎alkyl‏ ؛ ‎R2 «CN-‏ هي - ‎alkyl 01-06( 5‏ )؛ ‎RS,‏ هي -(00-06 ‎(Q-( alkylene‏ حيث © تكون بها استبدال
اختياري كريوسيكليل. في بعض التجسيدات» © هي كريوسيكليل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛ © تكون سيكلو بروبيل. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال باستخدام - ‎C1 C4 haloalkyl 5‏ « على سبيل المثال. ‎.CF3 5 CHF2-‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎Cl C4 haloalkyl=‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالوء على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام - ‎Cl‏ ‎«C4 haloalkyl‏ على سبيل المثال» ‎CHF2-‏ و0]3. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ ‏0 هي بيربميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎C1 C4 haloalkyl-‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال» كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام - ‎Cl C4‏ ‎«haloalkyl‏ على سبيل ‎.CF3 5 1172- (Jbl‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو -ا/0اا08108 ‎C4‏ 1© . في بعض التجسيدات؛ تتكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ « على سبيل المثال» -1172© و073. في بعض التجسيدات» ‎RO 5 43 (RI‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و-01) ‎alkyl C4‏ » حيث كل ‎gia‏ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(RT‏ 3؛ و6» يكون بكل منها استبدال 0 اختياري بشكل مستقل باستخدام -011 ‎(NH2-‏ حلا ‎C1-)NH- ¢ alkyl O-C1-C4~‏ ‎alkyl C4‏ (« أو -لا(01-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R2‏ هي -(60-06 ‎«Q-( alkylene‏ و4 ‎R55‏ ‏مجتمعين سوباً تشكل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة. في بعض التجسيدات؛ ‎RE‏ و45 مجتمعين سوباً تشكل كربوسيكليل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الكربوسيكليل من سيكلو 5 بنتيل وسيكلو هكسيل بها استبدال اختياري باستخدام -011 -61-64(0 ‎«(alkyl‏ -021؛
أو هالو. في بعض التجسيدات؛ ‎R55 RA‏ مجتمعين سوياً تشكل سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري بها استبدال اختياري باستخدام ‎«(alkyl C1-C4)O~ (OH-‏ -1ا002؛ أو هالو. في بعض التجسيدات؛ ‎RS 5 RA‏ مجتمعين سوباً تشكل تتراهيدرو فيوران بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎RO 5 43 (RI‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و4©-61 ‎Gua » alkyl‏ كل جزء الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(RT‏ 3 و6 يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎alkyl 0-01-04- (CN— (NH2- (OH-‏ ؛ ‎R2‏ ‏هي -(00-06 ‎alkylene‏ )-0؛ ‎RS‏ هي 01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات»؛ ‎(RT‏ ‏3؛ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 61-64 ‎alkyl‏ ؛ أو كربوسيكليل؛ حيث أي ‎alkyl‏ أو كريوسيكليل ‎on‏ من ‎R65 (R3 RT‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بشكل 0 مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ حلا -0-061-04 ‎alkyl 802-C1-C4- « alkyl‏ « - ‎«O-R12- (C(O)NH2‏ 002512 - أو ‎—C(O)R12‏ حيث ‎R12‏ هي مورفولينو؛ بيبريدينيل؛ فينيل؛ بيريديل؛ أو بيريميدينيل. في بعض التجسيدات»؛ ‎(R3 (RT‏ و86 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و61-04 ‎alkyl‏ ؛ حيث كل ‎alkyl JS sha‏ مذكور من ‎(RI‏ 3 و6 يكون ‎Lie JS‏ استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- OH-‏ - ‎alkyl O-C1-C4- CN 5‏ » -0-812؛ ‎R12 us‏ هي ‎(Jus‏ بيريديل؛ أو بيريميدينيل؛ ‎R2‏ ‏هي -(00-06 ‎alkylene‏ )-0؛ ‎R5,‏ هي 01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ ‎RT‏ هي ‎3H‏ بعض التجسيدات؛ ‎RE‏ هي ‎.١١‏ في بعض التجسيدات؛ كلا من 7 و88 هي ‎H‏ ‏في بعض التجسيدات؛ الحلقة ‎R8 (RT 86 (RS (R4 83 2 81 (A‏ تكون منتقاة من 0 أي من التجسيدات السابقة. يتم ‎Lad‏ تقديم مركب بالصيغة 8؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه:
— 8 8 — xa__R? © T 0 N sR N BY R1 5 ‏ا ا‎ KE ‏(ب)ء حيث:‎ RY RS ‏أو ©-هالو؛‎ CH «(N ‏هى‎ X
Xa ‏فإن الاثنين الاخرتين‎ oN ‏هى‎ Xa ‏بشرط أنه عندما تكون واحدة من‎ «C-R9a ‏هى لا أو‎ Xa tC-R9a ‏عن‎ ple ‏كل منهما‎ - ‏؛‎ alkyl ‏هيدروكسى‎ 01-04- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl 01-04- ‏هى هالو‎ 49 5 1-(-5)0(2- «CN- ) alkyl C1-C4)S(O)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-5(O)2 «OH- 2( alkyl C1-C4)N- ¢( alkyl CI-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C4
C1-)C(O)-N- «( alkyl C1-C4)C(O)NH- (C(O)NH2- (NH2- ‏لان‎ «OCF3- ‏أريل؛ وسيكلو بروبيل بها‎ ¢( alkyl C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C4 ¢OH ‏استبدال اختياري باستخدام‎ 0
C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4- ‏منتقاة بشكل مستقل من هيدروجين» هالئء‎ R9a ‏كل‎ ‎C1-C4)S(O)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-S(O)2- « alkyl ‏هيدروكسي‎ C1-C4- ٠ «( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)-S(O)2- «CN- ( alkyl - «G(O)NH2- «NH2- (CN- (OCF3- (OH- 32) alkyl C1-C4)N- —( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C1-C4)C(O)-N- «(alkyl C1-C4)C(O)NH 5 (OH ‏وسيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام‎ «dof ‏)؛‎ alkyl C1-C6)-0
Cl «alkyl 01-04 ‏يشكل مستقل من هيدروجين؛‎ ie ‏يتم اختيار كل‎ R6 «R4 (R3 (R1 (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl O-C1-C4- « C4 haloalkyl - «(NH2- (OH- ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R65 (R4 (R3 ‏)2؛‎ alkyl ‏)ء أو -لا(61-64‎ alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4- «CN 0
— 9 8 — ‎R2‏ و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)~ «( alkyl C1-C6)~‏ )- ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ أو ‎C1-)- «( alkynyl‏ ‎C1-)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C6‏ ‎alkyl C6‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)- 5‏ (« و- ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-Co6)‏ )-؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎(CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- «CH2F 0‏ 4 02 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R65 44 5‏ تجتمعان ‎Lg‏ بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R4‏ و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بها 6-5 ذرات؛ أو ‎dol‏ ‏0 غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري ذات 6-5 ذرات؛ حيث لا يتم اختيار المركب من المجموعة: )1( 4 6- بيريميدين داي أمين؛ 2-(6- ميئل -2- بيريدينيل)-4لاء 6 - داي بروييل -؛
— 0 9 — (2) 4 6- بيريميدين داي أمين؛ 4- ‎Ji)‏ -2-(6- ميثيل -2- بيريدينيل)-116- ‎Jug pn‏ —¢ )3( 4« 6- بيريميدين داي ‎«N4 ¢ Cal‏ 4 -داي إيثيل -2-(6- ميثيل -2- بيريدينيل)- ‎-N6‏ بروبيل —¢ )4( ]2 4'- باي بيربميدين]-2"ء 4 6-تراي أمين» 2[1-6- (داي ميثيل أمينو) [— ‎-N4 (N4 (N2' (N2'‏ تترا ميثيل —¢ أو )5( ]2 4'- باي بيربميدين]-2"ء 4 6-تراي أمين» 2[1-6- (داي ميثيل أمينو) [— ‎-N4 «N4 «(N2' «(N2'‏ تترا ميثيل ‎(a‏ فوسفات. في بعض التجسيدات؛ ‎X‏ هي ‎N‏ و44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل 0 بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎db‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: 9 86 لام نر ‎AA KE‏ ادي ‎(Ib) R’ R®‏ حيث: ‎(RI‏ ذخا ‎R65 <R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-604 ‎Cl «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎R6 3 R4 43 5‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام -011؛ ‎(NH2-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎R53 R2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-‏ (— ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏
— 1 9 — ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود فى 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء 4 ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها 0 استبدال اختياري؛ ‎Cua‏ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS; R4 15‏ تجتمعان سوياً ‎Ja‏ اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث: ‎(i)‏ لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎-NHC(O)‏ ‏[2- كلورو -4-(ميثيل سلفونيل)] أو ‎N(CH3)2‏ ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(RT)C(R4)(R5)(R6) (i) 0‏ كلاهما لا يمتل ‎«CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH NHC(O)C(CH3)3‏
— 2 9 — ‎-NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل؛ ‎~NHC(O)NH 5 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها استبدال اختياري؛ و ‎Lovie (iil)‏ تكون ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(RI)(R2)(R3) 5‏ لا تكون عبارة عن ‎-NHCH2‏ فينيل أو ‎tNH-CH2CH3‏ و حيث لا يكون المركب عبارة عن: )1( 2- كلورو -11-[4-(سيكلو بروبيل أمينو)-6-(2- بيريدينيل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل]-4- (ميثيل سلفونيل)- بنزاميد؛ )2( 1-[[4-[[41-(سيكلو بروبيل أمينو)-6-(2- بيربدينيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل] أمينو] 0 _ ميثيل] سيكلو هكسيل] ميثيل]-4- فلورو - بنزين سلفوناميد؛ )3( 2- كلورو -4-(ميثيل سلفونيل)-ل1-[4-[(فينيل ميثيل) أمينو]-6-(2- بيريدينيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل]- بنزاميد؛ أو )4( 1-[[4-[[41-(سيكلو بروبيل أمينو)-6-(2- بيربدينيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل] أمينو] ميثيل] سيكلو هكسيل] ميثيل]-4- فلورو - بنزين سلفوناميد. 1 يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 8 أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: ‎RS R4 2 R1 R2‏ ‎NNN‏ ‎«(l9) H H‏ حيث: الحلقة ‎A‏ هي تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ 3 و46 كل منهما عبارة عن هيدروجين؛
— 3 9 — ‎R43 +1‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من ‎C1 C4 haloalkyl 3 alkyl C1-C4‏ ؛ و 2 و45 كل منهما عبارة عن -(66©-61 ‎«(alkyl‏ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري؛ أو 84 و5 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري؛ حيث: ‎(i)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل -11- بيرازول -1- يل؛ ‎(il)‏ عندما تكون 41 ‎R25‏ تجتمعان ‎Usa‏ بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به ‎(Jail‏ ‏0 و44 و5 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ فإن 8 لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و ‎(iii)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: )1( 6-(111- إيميدازول -1- يل)-82؛ 4ل1- بيس (1- ‎dine‏ إيثيل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين» أو ‎—N4 (N2 (2) 15‏ بيس )1 - ميثيل بروييل)-6- ‎Jad‏ -1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎C‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: ‎Ch‏ ‏\ ‎LN‏ ‏م“ ‏مر ل فج ‎"N”‏ كر كليم ‎R®‏ ‎«(C) R? R8‏ حيث: ‎X‏ هى لا ‎CH‏ أو ©-هالو؛
-4 9 — كل ‎Xb‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎(N-R9b‏ 0؛ ‎«C—H «8S‏ أو ©0-89؛ بشرط أن واحدة على الأقل من ‎Xb‏ هى ‎<C-ROC‏ وعندما تكون واحدة من ‎Xb‏ هى لا-6© أو 0-89 وتكون الأخرى عبارة عن 6-496 فإن ‎Ladies (Na Xe‏ تكون واحدة من ‎Xb‏ هي 1-8905 0؛ أو 5؛ فإن ‎Xc‏ هى ؛ ‎ROb 5‏ هى هيدروجين أو ‎alkyl C1 -C4-‏ ¢ ‎ROc‏ هى هال ‎C1-C4- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4-‏ هيدروكسى ‎alkyl‏ ؛ ‎«CN- ) alkyl C1-C4)S(0)2NH- ( alkyl C1-C4)-NH-S(0)2-‏ -5)0(2- ‎alkyl C1-C4)N- «( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)‏ (2« - ‎C(O)—- «( alkyl C1-C4)C(O)NH- «C(O)NH2- (NH2- «CN- «OCF3- OH‏ ‎alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «2( alkyl C1-C4)N 0‏ )؛ ‎«dol‏ وسيكلو ‎Jug‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎¢OH‏ ‎(R1‏ خا لجخاء ‎R65‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 01-04 ‎Cl «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎R3‏ حخاء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -12ال - ‎alkyl O-C1-C4- «CN 5‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ) أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R53 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl 01-06(- ) alkyl‏ )- ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: 0 أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎sia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛
— 9 5 —
‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
‏5 4م و6» تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R4‏ و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بها 6-5 ذرات؛ أو ‎dol‏
‏0 غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث: ‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري؛ 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢NHCH2CH20H 5‏ و ‎Laie (i)‏ تكون ‎XC 5 X‏ كل منهما عبارة عن لا فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(NHCH3 (N(CH3)2‏ أو ‎N(CH2CH3)2‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎Jd‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه:
— 6 9 — ‎RO‏ ‏{ / ‎N‏ ‎A‏ ‎CY Le‏ »> ‎"RS‏ 7م ‎R® °N NZ‏ ‎(Id) RT R®‏ حيث: ‎(RI‏ خا ‎R65 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» ‎Cl «alkyl C1-C4‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏3 ؛ حغاء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ - ‎alkyl O-C1-C4- «CN 5‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ( أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R53 R2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-‏ (— ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: 0 أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RB 4 RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ 9 هى هالو أو ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
— 7 9 — ‎RE 5 RY‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل ‎(C(=0)‏ ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 R4‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ¢ حيث لا يكون المركب عبارة عن: ‎(N2 (N2 (1)‏ 4ل1-تراي ميثيل -6-[3- (تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازول -1- يل]- ‎ol‏ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين؛ أو ‎N2- Jif -N4 )2( 0‏ 112-داي ‎Jie‏ -6-[3-(تراي فلورو ميثيل -11- بيرازول -1- يل]- 1ء3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. مركب بالصيغة ‎de‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه: 9ج 8-6 2 يمل ل اله ‎"R3‏ 7م ‎R® °N NZ‏ ‎(le) R’ R®‏ حيث ‎R65 (R4 (R3 (R1‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 61-64 ‎Cl «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- ¢ C4 haloalkyl 5‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزء الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎(R3‏ ما ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛
— 8 9 — ‎R2‏ و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)~ «( alkyl C1-C6)~‏ )- ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام
واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛
0 | 49 تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء 5 ‎C1 C4 haloalkyl—‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎RE 5 RY‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0؛
5 81 و2 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R4‏ و85 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري. مركب بالصيغة ‎Jf‏ أو ملح مقبول صيد ‎wy‏ أو هيدرات منه:
— 9 9 — ‎RO‏ ‎fC Le‏ ‎"R‏ 7م ‎R® °N Nn”‏ ‎(I) R’ R®‏ حيث ‎(RI‏ خا ‎R65 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» ‎Cl «alkyl C1-C4‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎R3‏ حخاء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -12ال - ‎alkyl O-C1-C4- «CN 5‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ( أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R53 R2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-‏ (— ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: 0 أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎sia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RB 4 RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ 49 تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء 4 ‎C4 haloalkyl-‏ 1© ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
‎R65 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0؛ ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏5 متجانسة بها استبدال اختياري. ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎dl‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‏اج 2 4ج ‎RS‏ ‎SL AA KE ‎oI) R’ RS‏ حيث: ‏الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ‎Cl «alkyl 01-604 «(pag ma ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من‎ R65 (R4 (R3 (RI ‏مذكور من 41؛‎ alkyl ‏الكيل‎ ga ‏حيث كل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- » C4 haloalkyl 10 ‎- ‏-12ال‎ (OH- ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R65 ‏حخاء‎ R3 ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎—( alkyl C1-C6)- ) alkyl C1-C6)- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R53 R2 ‎C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 5 ‎«N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene ‎—(alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(0)1-2-( alkylene C1-C6)- ‎5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(0)1-2 ‎- «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)-( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6)
C1-C6)-O—( alkylene 00-06( —C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «(alkyl
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C6
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene —(alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- «( alkyl 5 —C(0)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0O-C6)-C(O) ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6) 0
C0-)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06( «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06( 5 ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏أو هالو؛‎ «CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH- ‏واحدة أو أكثر من‎ - ‏0]3؛‎ (CH20H- ‏و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام‎ R2 ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في‎ «CO2H ‏أو‎ «CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ R720 ‏أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ cdl ‏تكون منتقاة من‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎ ‏تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو‎ R35 1 ‏تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو‎ RG 5 R4
‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎A‏ هي ‎Jud‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎CI (F‏ أو 5026113,؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎~N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ بروبيل» ‎«(NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2‏ ‎(NHCH2CH20S03H (NHCH2CH20CH3 (NHCH2CH20H 0‏ ‎(NHCH2CH2CH20H (x14 -NHCH2CH2CH20CH2CH20‏ ‎«Jus» ~NH-i (N(CH2CH3)2 «CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3‏ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3‏ أو ‎~NHCH2‏ فينيل؛ ‎Lexie (if) 15‏ تكون ‎A‏ هي بيريديل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎-NHCH2‏ فينيل» 10110112-(2؛ 4- داي فلورو فينيل)؛ ‎(NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH‏ ‎~NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(0)OCH2CH3‏ بيوتيل؛ ‎«(NHCH2CH20H «4 -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2‏ ‎(NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH2 0‏ أو ‎¢tNHCH2CH2CH3‏ ‎(iil)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 116112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢NHCH2CH20H‏
‎(iv)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 2- بيريدينيل ليس بها استبدال؛ فإن الحلقة المشكلة بواسطة ‎R55 R4‏ لا تكون ‎ple‏ عن 5- ميثيل ‎-١11-‏ بيرازول -3- يل؛ و ‎(V)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RS)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‎NH (NHAC (NHCH3 5‏ أيزو ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3 «Jug‏ أو ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‎(Vi)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل ‎-١11-‏ بيرازول - 1- يل؛ ‎(Vil)‏ عندما تكون ‎R25 R1‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به 0 استبدال؛ و44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به ‎(Jail‏ فإن ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و ‎(Vii)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: )1( 6-(111- إيميدازول -1- يل)-82؛ 4ل1- بيس (1- ‎dine‏ إيثيل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين» أو ‎—N4 (N2 (2) 15‏ بيس )1 - ميثيل بروييل)-6- ‎Jad‏ -1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎dc‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: جع ‎-—R‏ ‎(R%)n‏ _ ‎Le‏ ل » ‎"RS‏ 7م َم اد ‎(Ic) R’ RS‏ حيث: ‎R65 (R4 (R3 1‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 61-64 ‎Cl «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏
‎R3‏ حخاء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -12ال - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ كل ‎RO‏ منتقاة بشكل مستقل من هال ‎C1-C4- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4-‏ هيدروكسي ‎alkyl C1-C4)S(O)2NH- ( alkyl C1-C4)-NH-S(0)2- « alkyl‏ (« - ‎C1-)N- ¢( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy ) alkyl C1-C4)-§(0)2- «CN 5‏ ‎«OCF3- «OH- 3) alkyl C4‏ لان ‎C1-C4)C(O)NH- C(O)NH2- «(NH2-‏ ‎alkyl 01-06(-0-) alkylene C1-C6)- 2) alkyl C1-C4)C(O)-N- «( alkyl‏ (« ‎«of‏ وسيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎‘OH‏ ‎١‏ هي 1 إلى 3؛ 0 42 و5 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-66 ‎alkyl 01-06(- ) alkyl‏ )- ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ أو ‎C1-)- «( alkynyl‏ ‎C1-)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C6‏ ‎alkyl C6‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-‏ (« 5 — ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6) 5‏ )-؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎R7 20‏ وي يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl Cl -C6‏ ؛و © تكون منتقاة من كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ ‎(iy 5‏ لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R3)C(RI)(R2)(R3)‏ هي ‎(NHCH2CH20OCH2CH20CH2CH2NH?2‏ أو -2)-2]-12]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethylJamino‏ « ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) (ii)‏ كلاهما لا يمتل ‎NHEt, NH(n—‏ ‎«[propyl), NH(n-butyl), NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ ‎«NHCH2CH20H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH2CHO 0‏ ‎NHCH2CH20C(0O) «CH3(OH)NHCH2CH‏ فينيلء ‎«NHCH2CH2CH20H‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3)‏ فينيلء ‎«NHCH2C(O)OCH3‏ ‎«NHCH(CH3)CH2CH3 «Jud NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3‏ أو ‎¢tNHCH2CH20C(O)CH3‏ و ‎(iif) 5‏ لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيربدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«OCH3 «OCF3‏ كلوروء؛ أو ‎.CF3‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ااا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: 2 ‎AA KE‏ ‎R’ R®‏ )111( حيث:
الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات غير متجانسة؛ الحلقة 8 تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ 1+ و43 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-604 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkyl O-C1-C4- » haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏5 3ح ‎R4‏ و46 يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -12ال -
‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R2‏ تكون منتقاة من: ‎C1-C6)- «C(O)-NH2-( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl C1-C6)-‏ ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ‎C1-)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ ‎CO0-C6)- «( alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C6‏
‎C0-C6)- 5 «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene 0‏ ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene‏ )-؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎sia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ -
‎(CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- 0127 5‏ 4 02 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
‏0 41 و2 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛
حيث عندما تكون ‎A‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن ‎G‏ لا تكون فينيل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ © تكون بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعات استبدال منتقاة من هالو ‎«O= (CN- ©1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl « alkyl C1-C4‏ -011؛ أريل» أريل غير متجانسة ‎«Jul 6)0(- « alkyl CO2C1-C4~ « alkyl SO2C1-C4~‏ و- ‎alkyl C(0)C1-C4‏ . يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 18 أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‎Lr‏ . ; ال ل ‎R‏ ‏7 0 تج ‎°N”‏ 7ل لي > ‎R’ R®‏ (8اا1)؛ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ ل هى ‎N iC‏ كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl C1-C4 (CN «lla‏ ‎C3-C6 « C4 alkoxy‏ سيكلو ‎alkyl‏ « فينيل» ‎(C(O)CH3- (OH-‏ حيث يكون بأي ‎gr‏ ‏الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أو فينيل استبدال اختياري باستخدام فلورو؛ كلورو» -011؛ - ‎i (NH2‏ ا61-؛ م هي 1 إلى 2؛ 1 و43 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 61-64 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkyl O-C1-C4- » haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏3؛ 44 ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛
‎R2‏ تكون منتقاة من: ‎C1-C6)- «C(O)-NH2-( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl C1-C6)-‏ ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ‎C1-)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C6‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-‏ (« 5 — ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6) 5‏ )-؛ حيث: أي جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎sia‏ ميثيل طرفي موجود في 62 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎R7 0‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث عندما تكون ‎A‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن ‎Xd‏ ليست ‎.C‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 0ااا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه:
/ : | 2 م(ق) ‎SAA,‏ ‎R’ R®‏ (0ااا)؛ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ ‎RT‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 (CN‏ ‎C3-C6 « C4 alkoxy 5‏ سيكلو ‎(OH- (Jus « alkyl‏ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي ‎er‏ ‏الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أو فينيل استبدال اختياري باستخدام فلورو؛ كلورو» -011؛ - ‎(NH2‏ أو ‎«—CN‏ ‏0 هي 1 إلى 2؛ و ‎G‏ هي كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة؛ 0 حيث ‎A‏ ليست أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 16 أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‎Lr‏ . ; ب ل ‎R‏ ‏7 0 تج ‎°N”‏ 7ل لي > ‎R’ R®‏ (©ا1)؛ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ 1 و43 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 61-64 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎«CN » alkyl O-C1-C4- ¢ haloalkyl 5‏ حيث كل جزء الكيل ‎alkyl‏ مذكور من 41
‎R3‏ حخاء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -12ال - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎R2‏ تكون منتقاة من: ‎C1-C6)- «C(O)-NH2-( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl C1-C6)-‏ ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ‎C1-)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C6 5‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-‏ (« 5 — ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-Co6)‏ )-؛ حيث: أي جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ 0 أي جزءِ ميثيل طرفي موجود في 62 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎RB, 41 5‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 (CN‏ ‎C4 alkoxy‏ « 03-06 سيكلو ‎alkyl‏ ؛ فينيل» -011؛ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي جزءِ 0 الكيل ‎alkyl‏ » سيكلو ‎alkyl‏ ؛ أو ‎Jus‏ استبدال اختياري باستخدام فلورو؛ كلورو» -011؛ - ‎(NH2‏ أو ‎CN‏ و
‎ap‏ إلى 2. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة اا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‎tL ; . ©‏ ل ‎R‏ ‏7 0 ‎SONNY‏ ‎R’ R®‏ (1110) حيث: الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ 7ح و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و01-06 ‎alkyl‏ ؛ كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 (CN‏ ‎C3-C6 « C4 alkoxy‏ سيكلو ‎alkyl‏ « فينيل» ‎(C(O)CH3- (OH-‏ حيث يكون بأي ‎gr‏ ‏الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أو فينيل استبدال اختياري باستخدام فلورو؛ كلورو» -011؛ - ‎(NH2‏ أو ‎«—CN‏ ‏10 0 هي 1 إلى 2؛و ‎G‏ هي كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة. تشتمل التجسيدات الإضافية المقدمة فى هذه الوثيقة على توليفات من واحد أو أكثر من التجسيدات الخاصة المذكورة أعلاه. في تجسيد آخرء يتم اختيار المركب من أي من المركبات المذكورة في الجدول 1 أدناه. 5 الجدول 1 : المركبات النموذجية
‏ع‎ ‎2 ١ F x UN 1
AX
~ 7 ١ ١ av
F E Chiral rT ‏لا‎ 2
Fey gn - ‏ب ا ال‎ 1 F ‏لاا‎ ‎3 ‎CH, N SN
H eS
CH,
LF r
ZN 4
CH; NTN oh AA on * H CH,
CH,
F E Chiral ‏بوي‎ ‏لا‎ 5 ne, ‏ل‎ ‎3 2 NH, ‏بحي صر‎ > Chiral 1 ‏اللا‎ CH, ‏رجا حايص‎
H H
‏ع‎ ‏و"‎ ‏لا‎ ‎7 ‎A ‏سك ص0‎ 8 ‏ب(‎ ‎> OCH, Chiral "
CH, NSN CH
Ay ‏ا‎ ‎H H
F
F
١١ ‏لاه‎ ‎dL ‎AH ‎N N ‏ذ->-"‎ ‎F E Chiral ‏بوي‎ ‎PP N
NTN
HG ALA CH,
EL ‏م‎ ‎CH, ‎OH Chiral 11
CH NSN CH,
Ady
H H
Ps [rf ‏لا‎ ‎12 ‏جا‎ ‎H.C, A A CH
JF NTN
H H
OH
‏ع‎ ‏بوي‎ ‏لا‎ 1 3 ‏ال‎ 0 CH
Ho AAA 3
CH, H H CH,
H.C
CE
TF
‏لا‎ ‎14 ‎AX ‎2 CH,
HO OH
CH,
F E Chiral 2001 ‏لا‎ 15
CL
22 CH, ‏بطخ‎ NY
OH Chiral 16
CH, N SN CH,
AA
H H
CH, Chiral = i
HC™ XN oN SN CH, 17 = 7 (
F N= H,C~ CH, 3 . \ /
CH, Chiral
TN
H.C N
H
5 ‏أل م‎ ch, 18 ‏م-‎ hy (
F N= HC CH,
F
. \ /
F F Chiral ‏و"‎ ‏لا‎ 19 ‏اا‎ CH, 2 N ١!”
' x CFs Chiral
ZN
CH, NN CH, 20
Ay
R
H H° x CFs Chiral
ZN
CH, NT ‏ل‎ ‏ب‎ As ‏ال‎ 2
ANTON YO
H
H x CFs Chiral
ZN
CH, NN CH, 22
PNP
ANTON YO
F EF Chiral 8 ‏ص‎ N fe N 23 »بب‎ ‏محارت يي‎ ' x CFs Chiral
ZN
CH, NN
A ‏ال‎ 7
RN” ‏يا ل‎ =
H 0 ‏ال‎ ‏لا‎ ‎ّ x CFs ‏لا‎ ‎CH, ‏الس‎ CH, 25
PNP N rR N° "N° °N >
H Ho
F r Chiral ‏ا‎ ١0
ZN 26
SR sane "UF
Xr OF 27
GH, N SN CH, danas
H H
CF,
CF
Cr ‏لاه‎ ‎28 ‎CH, N SN CH,
Gane
H H
F
F F Chiral (TF 2 29
CH, ‏كل‎ No
A 0
H H
F E Chiral [TF 2 30
CH, N SN
Sanne
H H
SREY
F R F
‏ل‎ TT ‏“را‎ ‎31 ‏لم‎ ١
F xn
FF
CN 1 N 1 CH 3 71 ١
H.C CHN ZN CH, 32 ge) o CHa
ACF; Chiral ‏لاا‎ ‎CH, ‏الها‎ CH,
LAs A or ‏وكيا لي الى‎
H H
2 CF, Chiral
SN
34
APN i CH, = ~ z
VSN NN RY
CN 1 N 1 CH 3
XYYY
H.C CHN ‏لا‎ CH, 35
OH
7 : CF, x N 36
AM OY
‏ارهن‎ N
H H x CF, Chiral ‏لا‎ ‎37 ‎CH; N*°N CH
I éN ‏رمك رضت راسي‎
H H
7 CF, ‏لات‎ ‎38 ‎CH, NN
PN 0 rR N N N
H H
TF
207
SA) 39
CH, ‏كل‎ NCH ‏م‎ SAA Gn,
H H
HCN NN
Oye a
CN NN CH, 40 2 ‏ا‎ ‎NCE, ‎2 CF,
N
‏“بيب‎ ‎NS ‎H H 7 CF, Chiral 0
CH, ‏لان‎ 42 ‏إٍ‎ ‏يضح يلي‎
H 2 LOH ‏2و‎ CF, Chiral 0
CH, ‏كل‎ N 43 ‏بطري‎ ‎H : © ‏الا ر# بحر‎ ‏ا‎ ‎N ‎CH, N% NCH,
TONS,
H H
‏آ‎ oN Cl Chiral ‏لا‎ ‎45 ‎CH, N= N CH,
Ad "H NY oN Cl Chiral ‏لا‎ ‎46 ‏ا 11 ولاج‎ ‏مطل‎ on
CH, ‏2و‎ : CF, Chiral
SAL
47
Fe CH, x, A__OH oN N NY x Ch Chiral _N 48 ‏ل اع‎ CH, GH, > A N. ‏يي‎ N 1 CH, x CFs
F
H.C F ‏لا‎ ‎5 49 ‏“لا لم‎ Nyc cH [ 3 3
AAA
OH
H H Chiral
N N N
Np °
F NN Hy 50
F
“ZN ‏أذ ها‎
1 J Chiral ‏اللاي‎ CH, ‏رصي‎ NTN
FF
‏0ط‎ ‏لا‎ 52
F NZ N
AOL JL Lo
H H
LF
TF
‏لا‎ 53
F NEN
AOL JS A -see
H H oF ١ ١
ZN 54
F NEN
OL I LO
H H
"UF
CSF
F NN 0 ‏الل لك‎ LO
H H CH,
TE
OF
F NZN 7 ‏ا‎ “4
ASA
ً << Chiral = 57
CH, NN CH
INE
TINNY os Chiral oN 3
CH, NZ N ‏لبر‎ 58
TS
H H
F
F or ‏لا‎ ‎59 ‎SCLC ‏مل‎ ‎F N
NY X
H H :
H.C
F E Chiral rr
ZN ors ‏مر‎ ‎Toy ‎H H x Chiral ‏لا‎ ‎FAT gh 0 ~ z
N
‏مخرضح رص‎ 2 CF, Chiral
CH; NN 63
Ard ‏علقي‎ CH,
Cl Chiral : 64
AO CH,
ARR
Cl Chiral
AG CH, ‏يي‎ NN
Chiral
SY 0 CH, ‏مخ رضت رسي‎
Na Chiral
Ta GH, ‏مخضت رصي‎ ‏لان‎ ‎N= ‏لا‎ 0 w=) " ; \ 70
‏اس 1 ب(‎
NSN
H H
Nn Cl
OY ‏ار‎ “
NASA
H H
XN NH, 0 1 1 73
NNT
SN NH, p. 74
JIL
N CF; ‏ب‎ ‎75 ‏ال‎ ‏ب‎ CF;
NPN 76 [
SSA AK
H H
'ْ
N : N 17
Sy V4
H H
OCH, ] 78
NZ N
‏ليلص‎ 7
H H
CFs y 79
J
2 NN ‏هك‎ ‎ٍ OH
NZ N a V4
H H
~CF3 1 1 81 ‏رض‎ NTT
OH
J “OH
Le 7 ‏بلحي‎ NNT
‏ب‎ CF; ‏طيلس‎ .
H " | P
XN CF3
Sy AN
H 8 ‏ل‎ ‎XN CF; (x ‏ل ل‎ 0
H H
7 _OH j
Pas
NVNTY
~CF3 0 ‏يم‎ °N N 87 = ‏اللي‎ ‎H H << Cl ‏ابجع‎ ‏ص‎ 88
SAS
لان 2 ‎pS‏ ‎NTN‏ بل ‎CFs‏ ~ ‎F, NN 0‏ ‎A‏ الل لك ‎CFs‏ ‏ل ‏91 وض حِ الازل ال جل اركذ ‎H H‏ © 92 _ اه << ا 7 ل 0 ا
AN e 95 . ‏لضي‎ NY 0
R NZ N
PCL ‏ارال الل‎
H H
~~ ‏لا‎ ‎100 ‎CFs ‏20لا‎ ‎To av
H H
~C
Pi 101
CFs ‏عو لاحك‎ ‏ا‎ AN
H H
“CFs
A 102
F F
>, KOK
H H
~ OC
Pr 103
CFs NON CFs
NENG NN
H H
‏ب‎ Cl
LN
104
CF; N°N 05
H H
3 3
Xx ‏لاه‎ ‏جح‎ Fe 105 0 ‏صر‎ ‏ب‎ ‎H H
CF, ] ‏ل‎ : 106 ‏يم‎ °N
F
F ‏لط‎ ‎H H
CF; / {
LL 107 ‏ملل‎ ‎F NN CFs
H H
] 108 ‏يا كيم‎ E
F Ae LF
H H
Cl 9
F
TI 109
F
F A LF
H H
~C! n 110
NZ N
BES NE
H H
~CFs
A 111
F F
OOK
H H
CF, 1
CN N°
QO
F NE F
H H
~C
A 113
F F
HX ALLOK
H H
FaC ys
N ~ 7 114
F 3 2 ‏ع‎ ‎Cr ‎_N ‎CF, ‎115 ‎SEsUst ‎> ‏ب‎ F
H H
CF; ~~ i
Ie De 116 ‏للا‎ Ox ‏ا‎ VE ‏ان‎ F
H H
XN CF;
LN
‏ل‎ 117 ~
Pay Kk
CFs ‏ب‎ ‎A 118
F F
‏.لا‎ XL JOE
H H
CF; / !
CN N’ 119
Ar . ‏مض‎ ‏لبح‎ ‎Xr :
F
F 0 ‏ب‎ 120 ‏لب‎ F
H H
CF; a 1 121
CY a N PE ZN N av,
H H
CF, 07 " : 122 ‏يز ل‎
F
0 ‏ال الال‎ <> CF;
N
F ~~ 2 123 ‏ا‎ F
XK LALO
TF
NF
‏لاا‎ F ny: 124 ‏يبل‎ OL
NNN NN
H H N
Wa ‏كح‎ ‎LN ‎1 i 125 “OL
NNN F
H H
EF
F
/ \ 8: ‏ح‎ A . 126 ‏ل لال‎
H H
XN Cl 2 ٍ ‏اج لل‎ 127
SCLC Oy
H H
FF a.
N ‏ب‎ 5 1 128
R NSN F me Waa
N N N
H H
Cl
OF be 129
F F
‏ال لست‎ OSE
H H
XN Cl © 130
CF; ‏كل‎ ١ CF,
PN NPN
H H
N Cl
Bu! 131 ‏يم‎ ‏تر‎ ‎H H
RF
~
S__N
F F 132
Du 5
NC NN
CFs 133
F NN ZN
SCL Le
H H
XN Cl 134
N= | N ‏ل‎ CF, > ‏ل حمل‎
CN H H
XN CF; 135
N N
A POS Lo
H H
‏ب‎ Cl ‏ا‎ ‎136 ‎CF; ‏كي‎ ١ CF,
ENN NP
H H
GF
137
F NN ‏ا‎ ‎HX Oy
H H
CF,
AN
OF
FJ De fF 138 ‏م يبه‎ ‏ل‎ ‎H H >
F F ‏لا‎ ‏ا‎ F
XK LALO
CFs 140 © ‏و‎ Wa
F NSN
H H
CFs
LS
1 141
CF; NZ N CFs
CAI LC
H H
SN Cl ‏ار‎ ‎142 ‎CF; NZ N CFs
NN NPN
H H
7 CF; 0 ‏وض ل‎ 2 143
TL A [of
N N N
H H
Cl
XX
Or
F be F 144 ‏ز الي‎
H H
3
NF nm 145
R NSN F
‏ة‎ UY of
N N N
H H
‏و8‎ ‎rs ‎0 ‎A, 146
F N™= F
XA LOST
H H
Cl
OY
R Y F 147 gens ‏مكل‎ ‎H H
RF
~
SN
1 148
F ‏"لا‎ ١ F
HANA LOE
H H
XN CF; ‏لا‎ ‎F NSN F 149
F F
VJ
H H
~CF3
F NTN Jo a 150
HAA,
H H
Nn CF; 151 ‏ل > كلم‎ SN ‏يبرل ال ال"‎
H H
‏ا‎ ‎0 ‎5 0 NZ N 5 152
F NSS
H H
2 NH,
Ep N i
F 153 ‏لم0‎ ‎F NNN
H H
SN CF3 0 1 154
F
‏يز لز‎
Jo ‏ا‎ ‎H H =N 3 3 a
N
Di 155
R ‏يم‎ SN F
CALA LO
H H
Cl
NY
‏لا‎ ‎De so
CF, N SN CF,
AAS
H H
<> Cl
Q 157 ©...
NN N
F F H H F F
‏ب‎ CF;
CFs ‏لاح‎ ‎2 NSN 1 158 ‏كر از ل‎
N N N
H H
— re
I LF 159 jolie Ws
F NSN
H H
CF, 41
Ye gous yey
NSN
H H
CF
Or
F be F 161
F F
A OT
H H
XN CF; oN
QL I 7
IL ‏بل ل‎ > SN ‘ean
XN CF;
F 1 | ‏لا‎ ‎2 NSN F 163 ‏عر ل از ال‎
N N N
H H
‏ع‎ ‏ا‎ ١ °F ‏لاه‎ ‎: 8 164 gens Ne!
NNN CN
H H
2 NH,
F 165 ‏لم‎ SN F
LC Of
H H
“CFs ] } 166 0 ‏“فور ربل‎
H H
‏ب‎ Cl 0 1607 ‏يز ل‎ ZN
SN
ARE, Lg
H H
TF
Nr OF ‏لاا‎ ‎0 F 1 68
Ny NSN F ‏اليلد ال"‎
H H
CFs 01 8
NC ‏ا‎ - 169
N= ‏ل‎ SN
MAA TF
N N N
H H
FC ys
N. ~ 2 ‏ع ل اا‎ 2 ‏لا "لا‎ 2
Lo
H H
"OF (TF _N
CFs 171 > ‏ل‎ ‎H H ~ CFs
Ie 0 172
I OS
> NN 5
H H
CF,
CS ip ‏ا‎ 173 i SPOT
HANK, CF;
H H
CF, 8 “ ‏ل‎ 174
NT NZ N F
«JOLLA
H H fF ١١ ‏لاا‎ ‎i 175 07
NC SR.
CF,
F 176 ges aNes
NSN
H H
CF;
CF (oN 3 JY 177 0 ‏ل‎ ‏هه نه‎ ONT CF,
H H
XN CF,
CF, ‏لاح‎ ‎0 ‏ل‎ : 178
I ‏عر‎ ‎N N N
H H
CF, rs
Fl bY 179 ‏1ه‎ ‎NNN ‏يرج حص‎
H H
XN Cl ‏ب"‎ ‎180 ‏كي مع‎ N CF
H H
<> CF;
CN ‏لاح‎ ‎A ‏ل‎ 181 3 ‏برل ال ال‎
N N N
H H xn CF3
S aa!
FF
=e
NS i Y ; 183 joss¥ed
NNN
H H
CFs fF 184 7 ‏كر‎ ‎OAL, ‎H H
CFs . 8 0 185
F NSN AON
XA ‏مل‎ ‎H H
F
NAN
<< N 1 De 1 186 gevsvey
NNN
H H
FF
X
‏لاه‎ ‎i i 187
F ‏"لا‎ 7١ F
LL
H H
‏يالب‎ ‎2 ‎ah ‎N ‎F NSN
H H
CFs (x
R 189
CL NTN SN
‏بيبل‎ ‎"OF ‎(TF ‎_N ‎CFs 1 190 2 NSN 0 ‏طبر ل‎
H H
TF
OF
‏لا‎ ‎=a i 191
F N“N ‏لبر‎ ‎١ ‏ا لات‎ , ~CFs
CF, ZN 0 F 192 ‏“حرجي‎ ‏يرح كير ايرصح‎
H H
~CF3
Pr 193
NTN
H H
N CF
CY
‏لا‎ ‎1 FF 194 ‏كنب‎ ‏لب‎ ‎H H ‏ب‎ F
FE F ‏لاه‎ ‎| F
F pes
H H
> Cl ‏ار‎ ‎196 ‎CFs N SN CF, “AAA
H H
CF,
CF ‏ل‎ ‏ح ا‎ 197 ‏ح يي لم "م‎
AL of
H H
F
NC > ‏ع‎ ‎| 0" 198 ‏ل‎ ‏يلي‎ NNN
FF
‏بو"‎ ‏بر‎ 199
F NZ N
‏الات‎
2 ci
CFs ZN 200
LC
> =
NNN YY
CFs
LS
NC 0 201 ‏كه‎ NTN 1 > ‏بحب‎ CFs
H H x CF3
F
NZ | ‏2م‎ N Jo) ~ NS 202 ~_ CFs
LN
A 203
Ser,
H H
~CFa ‏ب‎ ‎R 204
F ‏لم‎ SN ‏ا‎ ‏ل“ كلت‎
F
F k= 205 ges se,
NE
H H
‏ب‎ ‎J 206
LAA oy
H H
CF;
CN (oN 0 207 0 N SN CFs > NNN
H H
TF
(rf ‏لاا‎ ‎0 208
F NZ N
HAS,
F a
ST a UN i > i 209 ‏يا يم‎ ‏الل ال‎
H H
CF, 210
So ‏ا‎ ‎NNN > CN
H H
TF
<> ‏لاه‎ ‎<7 i 211 ‏ل يم‎ SN F
J 0 OF
H H
‏ا # حر‎ 0
F 212
F NZ N F
Or OF
H H
XN CF;
CN ‏لا‎ ‎2 NPN F 213 ‏الل ل‎ ‏ير لم لا‎
H H
_~_ CFs “UN
NPN 214 ‏ها الس‎
H H
‏الل‎ ‏م‎ ‎<< N NN 215
Ne 2 ‏ل‎ ‎H H
FF
OF
=: 4 216
A
F F
<< CF; 217
NZ NSN CFs ‏ملظم‎ ‎H H
FF
<> ‏لا‎ ‏جح‎ F 218 gens ve, ‏محل‎ ‎H H = ‏لاه‎ ‎IN] 219
NN N or ‏نم‎ ‎H H
TF
Xr OF
F 220
NT NTN F
‏الل عتم‎
H H
FF
=a
CFs ‏لاا‎ ‎221 ‎DL ‎> pz
Non NO
F
TF
‏ح< اح‎ ‏لاا‎ ‎=a 222 ‏كلا‎ N N=
HL, A A N Lo)
H H
CFs <> ‏ج‎ Y F 223
F ‏كلا‎ SN F
A
TLL,
H H
‏1م‎ | F x UN 1 1 224 " ‏الكبليتين‎ ‏خض‎ ‎RF ‎BR; ‏لا‎ ‎225 ‎F ‏يإ‎ SN
Oya ‏ب"‎ ‎3 =
Na 226 ‏بر وال‎ 2 ‏ل‎ ‎H H
TF
‏لا‎ ‎i A 227
F PEN
Or ey ‏بلا‎ ‏ع‎ ‏با‎ ‎ً 2 i 228 ‏يم- يم‎ F
Un ‏لكلا‎ ‎H H 1 0 ‏اط‎ J . 229
N N N
‏مفلل‎
Pa
NC SF
ZN F
A 230 . NZ N
HI AS
H H
‏بنع‎ ‏ب‎ ‎231 ‏يم" يم اد‎
AOE en
F E H H
2 CFs
CF; ZN 232 ‏اا‎ ‎20 ONT CF,
H H
_~_CF; pe 233
H H
~ CFs
N
2 234
NON oS
H H
CFs 1 ) 235 ‏جنب‎
F
‏كح‎ ‏ا‎ ‎1 =e 236 ole: 0 ik ‏لاملا‎ ‎09 ‏ع‎ 237
F
SAL 5
H H
‏عر‎ ‏ف‎ ‎8 0 238 ‏يا" ل‎ > ‏ململ‎ ‎H H
TF
‏بوي‎ ‎80 ‏سس‎ 239 ‏كلم‎ N N= “oN Sg Welly
XTX vol ro 240 ‏يض‎ EY
XN CF; 0 ‏ل‎ 241 ‏ما خا لس‎
H H 7 x CF; 242
R NZ N Jo Yau
CLA,
H H
TF
‏لا‎ N "9 ‏له‎ 243
HX LLL
H H
‏لاا‎ ‎F ‎Selo BU ©
Ce RED
YC
‏لاا لا‎ 3 ّ I 245 ‏يم‎ N Je 7 SN
N H H
2 CF, 0 ‏ص‎ 246
SAE
H H
CFs
FU | _N
NSN 247 lL CN
GENS
H H
, ‏ب‎ CF; 0 ‏يض‎ 248 ‏ملح طبض‎
H H OH
Hz
FN
R — F 249 a Ql NSN [rr
NE
H H
‏ب<‎ CF; 1 F | ‏لاه‎ ‎2 ‏بم‎ 250
SAA A Aon
H H
N CF
CY
‏لاه‎ ‎5 ‏وض‎ F 251
F F
LL
H H
‏و0015 حر‎ ©
FS FF 252 boy oS
NS
H H
‏ب‎ CF, 1 F | ‏لاه‎ ‎5 ‏ب‎ 253 > ALA A
H H
RF
=: ‏ااه‎ ‎py 254
R A J Br
Br = CF, x UN
R 255 00,0
NS
H H
TF
‏بحم‎ ‏لاا لا‎ 1 256
FR NTN F
F F
J
H H
N CFs; ‏لا‎ ‎CF ‎2 0 in 257 ‏لبر تلن‎ > ‏علي‎ N
H H
IAN
‏أ‎ ‏ع م"‎ 258 ‏جضت‎ oS
NNN
H H
"F ‏ح< رح‎ ‏لاه‎ ‎= 259
Cen = x wo] ‏ل‎ 7
> ‏لاا‎ ‎ٍ A i 260 ‏ير * ل‎ F
F BOSS)
H H
CFs ‏و‎ ‎"9 ‎261 ‎NN ZN
SCLC ‏مل‎ ‎H H 7 CF, ‏ب‎ ‎262 ‏ليم‎ N
H H CN
TF
NF
3 263 ‏يم ل‎ 0 ‏بلطي‎ ‎H H
TF
NF
© 264
F NN ‏مم‎ ‎HX ‏ررد‎ ‎H H
PZ Cl ‏آل‎ F
RW Waa 7
NS
H H
‏2و‎ CF; 0 : ‏و‎ 266
CO
NSN
H H
~CFa 5 N SN 267 “ EN
H H CN
FY
N___-N 1 268
SS: oy ‏رق لد‎
XN CN
© 269 ‏نا‎ ‏بلي‎ NTN
N CF
YY
‏لا‎ ‎5 F 270
OO
NS
H H
2 Cl © ‏ذخ‎ 271 ne As A Aen
H H
‏و"‎ ‎RE TA .
Ay ‏و57 حر‎ 0 1 i J 273
F N“ °N N ‏من‎ ‎H H _~_CF3 x ; 2 274
F NZ N No
TG
/
N—N
F 275
F NZ N F
Lo OF
H H
26 ; AF i 276
F NSN F
OL OF
H H
~OCF3 ©
F NSN F 277
F F
‏اللي‎ ‎H H
ENN
PZ
‏ب‎ 278 ‏ا‎ ‏بلي‎ Uv 01 0 279
YY
‏بلي‎ NTN ‏ع‎ ‎=a ‏لا‎ ‎280 ‏لم‎ °N
HE
H H
3
NF
>". 281 1
H H
<> ‏ب‎ ‎FE ‎0 N XN Or 282
NN
H H
3
F
De x UN i Y i 283
F ‏يا لم‎ F ‏ال‎ ‎OL ‎H H
XN CF; ‏ا‎ ‎284 ‎A ‏لض‎ NINN x NHz
[7] 285
LE: ‏يلي‎ NNT 72 : CF3 ‏ب‎ ‎286 ‎NZ N 0
AeA
H H
1" ‏ع اصح‎
LN
‏ح‎ 287 ‏ادبي‎ ‎> OH
VNR
XN CF,
N NY 0 288
HO H H
CF ce IY
F ‏لاا لا‎ 6 J 289
SAA
H H
~ ‏ب‎ ‎OH HO 290
CON TO
NONE
H H
<> CF; x
A ‏نب‎ 291
F LJ
HA ‏لحل‎ N
H H H
3
F
292 ‏ا‎ ‏بلي‎ NNT ‏أ‎ ‏كبحم‎ ‎i "9 i 293
F NON F
Lr OF
H H
XN OMe i 204
IE
‏بلي‎ NNT 0" CF3 0 295 ‏لم‎ N Pe ‏م مل 1 ل‎
‏و005_حر‎ ‎0 ‎R F 296
CL ‏اخ كه‎ JON
NSN
H H
N—NH /
ONS No ui
NSN
H H
CF ce IY
F ‏لاا لا‎ 65 09 295
H H
TF
‏و0‎ ‏روب لا بن"‎ 3 2 9 9
NN
AS
H H
‏ني‎ , XN pz 300 oe ‏يلحي‎ NNT o~ x UN
F 2 F 301
F F pS ‏الل‎ ‎H H
Cl
F 302 gels Ves
NSN
H H
‏و0575 حر‎ ‏ل‎ ‏ل‎ 1 303 ou
H H
‏م‎ ‏ف‎ ‎7 304
F NPN F
108 A Yr
H H
2 ‏لاا‎ ‎305 ‏“ممت‎ ‏ا‎ ‎H H 7 ‏و05‎ ‎0 ‎306 ‏يم‎ °N 0
ALIAS
H H
~CONH; ‏لاه‎ ‎307 ‏ل‎ ‏بلحي‎ NNT
F
. ‏ااال‎ i 308
JOBS NOL
H H
> OH ‏لا‎ ‎F ‎i od i 309
D0 OF
NNN
H H
XN COOMe 310
XX
‏يلي‎ Ev
Be
E NSN F 311
F F peas
H H
0 1 ِ 312 ‏ل‎ ‎THY ‎Ps ‎7 ‏لا‎ F ir 313
LL
H H
Cl = oh
R F 314 gone Ney
NSN
H H
0 EE ‏لال‎ ‎R IT F 315 gone NoL
NSN
H H
FJ = 316
OY
NSN N
H H \ ‏لاي‎ ‎x UN
F be F 317
F F
Lo
H H
‏نو‎ << ‏ب‎ ‎5 F 318 0,18, OF
NNN
H H
‏لاي‎ ‎NUL ‎Fl > fF 319
Oo os ‏عل‎ N
H H
CN
320 ; . ' ‏لي‎ NTN
NO i AF i 321
F NSN F
‏هن‎ OF
H H
0 3
Tr 322 ‏نب‎ ‏بلي‎ NNT
FaC. Ny
PP
323 ‏نب‎ ‏بلي‎ UE v/
No ‏لا‎ ‎i ‎gous Sey
NNN
H H ath
F "9 2 ‏يض‎ 325 3 ‏لح ررض‎
H H OH
‏ولي‎ ‏م‎ ‎0 326
SCO ‏الل ل‎
H H
XN OH
‏لاه‎ ‎327 ‎JS ‏بل‎ UE v/ ‏م‎ ‎S__N ‎5 F ‏وروت‎ ‏لض‎ ‎H H 0
F 329
F ‏يرح يم‎ F ‏ين‎ ‎H H
N— ue
NSH Fo 330 ‏لتلا‎ ‎H H _~_-CF3
A 331 ‏ا لكي‎
H H
‏لاي‎ ‎aN ‎5 Y F 332 genes,
No
H H
N=(
S__N 2 333
F
Or OF
NSN
H H
N—NH 7 F ‏امرض‎ ‏رض‎ ‎| H
TF
NF oN 335 ‏مع‎ NZ N CFs
ENN NPN
H H
F
‏مح‎ ‎| ‏لا‎ ‎NG 336
LC
> ‏ا‎ ‎H H 3 ‏طح‎ ‎| _N
NC 337
NZ NSN
I x Aer,
H H
F
NAN
‏لاا‎ ‎NC Y F 338
NZ NTN JON
> ‏حبك‎ ‎H H "F ‏كبح‎ ‏إ‎ _N 339 ‏كل مع‎ N CFs
SANA A A
H H
‏ع< نصح‎
LN
CFs Fe 340 ‏بجت‎ ‎NNN ‎H H
TF
N a 2 341 ‏يرح يم "م‎ FE
AL JOKE
H H
"F
N
6 2 342
NZ ‏يرح لم‎ F
LAL OSE
H H
N 1 F ‏ب‎ ‎Fo 343 oN SPs
LI
N 1 F ‏جب‎ ‎2 344
CF; ‏رك اهن‎ ‏مله‎ NPN
H H
N 1 F ‏جب‎ ‏لا‎ 345 ‏كل ع‎ “ CFs ‏لل‎ N Ay Me N AN
H H
‏"م‎ ‏و‎ ‎2 346 ‏كي ع‎ “ CF ‏و‎ N As Me N AN
H H
"F
AN
‏لا‎ ‎NG 347
N= ‏لم‎ >N > AA
H H 3 1"
ANS
‏الراك‎ ‎NC 348 "- | ١ ‏ا‎ ‏جما ضرا ب‎
CFs / , 349 ‏يم‎ NPN CF,
NC, | ‏ا‎ NNN
H H
CF, 01 1 350
NT NPN F ve JL ‏كرا ليل‎
H H
"F
NF a <7 I 351 (١ > LP
H H
‏"م‎ ‏به‎ ‎LN ‎<7 I 352 0١ ‏ل‎ ‎> ‏ضرال‎ ‎H H
RF
7
S__N
CF, 1 353
NZ NTN 1 9. ‏برل ل‎
H H
TF
NSF
‏لا‎ ‎= 354 ! ١ 2
AYN
~CF3 1 ‏م"‎ ‎5 NSN ‏ح‎ 355
F
> ‏كرا ال‎
H H
CF,
CF [LX
PY 356
LCE 1 > ‏مضب‎ CFs
H H
7 ‏ب"‎ ‎357 ‎OL. pe JO
NNN
H H
"oF
NF
Fl Ln 5 i 358
NZ NTN . ‏الل ل ل‎ 260 H H
TF
‏اا‎ ‏ب اا اس‎ 359 > ‏اداح‎ ‎H H 261 ~CF3
FJ LN
‏مض يس‎ 360 3
IIL ‏يرل‎ ‎H H
‏واي‎ ‎1 F | ‏لاه‎ ‎F 361
NTN ‏ل ل‎ > NN N
H H
1"
NF
‏لاه‎ ‎NC =a 362
SHO. > 2 ‏كي بال‎
CF,
LS
1 363
CFs N SN CF
H H x CF; ‏ب بض ص‎ 364 ‏منج‎ ‎Cl ‎"F ‏با‎ ‏لاه‎ ‎CFs 365
SUSI. x pz
NNN
‏"م‎ ‏ردص‎ ‎x ‏لا‎ ‎De 366
F NTN F
ONC ‏حجر‎ ‎N N N
H H
‏ع‎ ‎or ‎F 5 1 36 0 ‏كا‎ ( IF
F NSN
H H
‏"م‎ ‏كح‎ ‏لا‎ ‎3 ‎De Fe 368 jolie Ns
F ‏مل‎ ‎H H 3 3 20 ‏لا‎ ‎F ‎De Fe 369
QS
F NNN
H H
3 3 ‏كردص‎ ‏لاا‎ ‎-" Fe 370
OS
NONE
H H
TF
ٍ Lo 371 ot JRE: ‏ابا نات" كه‎
H H
F fF <> ‏لا‎ ‎i” 372
N N= ‏لم‎ SN F ‏الل‎ TF
N N N
H H
‏"م‎ ‏كح‎ ‎| _N
NC De Fe 373
OL OS
‏ا‎ EN
H H
TF
: De : 374 ‏لالت"‎ ‎NN ‎H H
TF
‏جم‎ ‏لاام ل‎ 1 375 > ONIN FE
HALLO
H H
TF
‏مجم‎ ‏لاا لا‎ 1 376
XN NSN E
‏تبتر‎ ‎H H "F ‏كبح‎ ‎| _N
NC 377 " [ ‏!ا‎ ١ > ‏ا‎ ‎H H 3 3 ‏كح‎ ‎| ‏لاه‎ ‏م‎ 5 Fe 378 rh 2 ‏اب‎ ‎H H
—
S J N
1 379 he > =z
NNT
CF,
Or
CFs F oY ‏أ‎ 0 ‏نور من‎ ‏لذ ا كنك‎ ١
H H
06
CN (oN 0 381
NZ NSN E
0 17 ‏بور‎ ‎H H
CF; “1 ‏.ع‎ ~ Ne 2
NNN >
H H
TF oe N ٍ © 383
OPS:
OF ‏ل‎ CF,
H H
NC
TF
<> ‏ار‎ ‎<7 384
NZ NSN F
LL ORE
H H
CF3 4
J > ١ 385 ‏ريت‎ ‎AA ‎H H
CF
EN 3 1 386
CFs N SN CFs
ANNES
H H
"F 00 ~-N
CFs De 387
Shs: > =
NNN
RF
Be
SN
CFq 1 388 3 ‏اا "م‎ -
AL of
H H
CFs i
CFs 2
Y F 389 0,52, 0" x EN
H H
CF
Or
CF, 2 ‏لم‎ xT F 390
F
LT
H H
CF
> 3 ‏ا‎ ‎Ie De 391
DLO
> ENN =
H H
CFs i 392
NC) 7 ‏يض‎ H 2 ‏ل‎ ‎H H
CF, cs 0 ¥ 393 ‏يم" ل يم‎
F
AION
CFs
IAN
51
Y 394 1 NSN SN
NNN 2
H H
CFs en NN 395
TL ‏م‎ ‎H H
TF
<> ‏لاه‎ ‎1 Cr 397 0
‏ع‎ ‎| <> ‏لاه‎ ‎: 398 ‏للم‎ ‏مط لحي‎ ‏وبح‎ ‏لاه‎ ‎6 399
F F
HX, AA LOSE
H H
CF, / , 085 ‏ل‎ ‎400 ‎LL ‎> ‏ل‎ ‎H H
TF
‏كح‎ ‎| _N
NC . 401
I | ‏ل‎ BY [fF
N N N
H H
F
4
N 5 " 0 ‏ع‎ 402 oor oS
NSN
H H
F
4
N 5 0 403
R NSN F
F F wn JU
H H
RF
Bg ‏لام‎ ‎1 404 © N SN ‏ع‎ ‎AAA ‎H H
XN CF;
FOF | ‏لا‎ ‎py oN. 1 405 ‏ل‎ A LO
H H
‏و08‎ ‎4 ‎i be i 406
A, ‏ل الى‎ AO
H H
RF
3 ‏لع‎ ‎CF; ‏ل‎ 407
DLL
> ‏سح‎ ‎NNN TY 3 ‏رصن‎ ‏لاا‎ ‏ب"‎ Fe 408 a0 ‏كر‎ ‎NNN ‎H H
F
NAN x N i i 409
F ‏له‎ F as ‏بر‎ ‎N N N
H H
TF or 410
FR NN F
AX Ah LFF
H H
3 ‏مجم‎ ‏لاا لا‎ i IT i 411
F N="N F
OL
H H
F
Da ‏لاملا‎ ‎1 412
N”N
SOC ‏جص‎ ‎H H
CF, 1 1 413 ‏يم لم‎ ‏أ‎ F 0 ‏الالال‎ ‎" F ‏ا‎ ١ ‏لا‎ ‎414 ‏ال‎ ‏بل‎ NN
١ ‏لا‎ ‎415 ‏يم‎ 7
H H
‏و5 حر‎
SUN
416 : NOON
I. IL, IN
H H
‏و5 حر‎
SON
NPN 417
AK
H H
7 Cl
SUN
F 418 1
FC NSA
H H
F
3 [TF ‏لاه‎ ‎419 ‎> ‎> he av, 7 ‏و0‎ ‎SUN ‎420 ‎N= N
AA A ‏ب‎ ‎H H
‎NOT‏ ‎x N‏ ‎R > F 421‏ “ورب ‎N AN‏ ‎H H‏ ‎Ci‏ 2 ‎UN‏ ‏422 ‏بن ‎N PN N “Nc Fs‏ ع ‎HN-N‏ ‎F‏ 5 ‎On|‏ ‎N A A‏ ‎H‏ ‎HN-N‏ ‏2 5 ‎oof‏ ‏ل ‎N A‏ ‎H H‏ يتم أيضاً في هذه الوثيقة تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من 2 مره رقع التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل فج مع ‎R®‏ . 8 و8 ¥ 8 فى بعض التجسيدات» تشتمل الطرق السابقة على الخطوة (1) تفاعل مع ‎NHz‏ للحصول على ‎R‏ بح ‎R N ~N‏ ب ‎N ~N‏ 4ج 2 2 كس الو ‎ROI—NH, a‏ ‎H‏ ؛ والخطوة )2( تفاعل ‎Ho‏ مع 8 .في
ا© ‎Oy‏ ل التجسيدات الأخرى؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة )1( تفاعل ‎aa‏ مع ‎NH:‏ ‎Cl Cl‏ ‎NEN Rip NEN Rip‏ ‎MA Re MA Re‏ ‎CI”ONTONTR,‏ اا ا مح صل ضيه للحصول على ‎Ho‏ ؛ الخطوة )2( تفاعل ‎Ho‏ مع ‎N ~N Rig N ~N Rin‏ 2 2 ‎NNR NNR ©‏ للحصول على ؛ والخطوة )3( تفاعل ‎H‏ ‏4ج ‎RSS—NH,‏ ‏مع ‎R®‏ . يتم أيضاً تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من التجسيدات الموصوفة ‎Ro 5 R* 1‏ وعقنية ا :0 ‎nA‏ 8" في هذه الوثيقة تشتمل على ‎H Je la‏ مع 2 . يتم أيضاً تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من التجسيدات الموصوفة ‎Cl‏ ‎R* Ny Rip‏ 5 ‎R 2‏ ‎(A)-som, a. sd a‏ . في هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل ‎H H‏ مع ‎٠‏ في بعض ‎Cl‏ ‎R‏ بح ‎N An‏ 4ج ‎Ke‏ ال ولتم التجسيدات»؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة (1) تفاعل * | ‎Ho‏ مع ‎RC‏ ‎Cl CI‏ ‎R* NSN Ri R* NSN R,‏ ‎rel XL LR rel XL TR‏ جاص ‎“N” N° NR 6 “N~ N°‏ & 0 للحصول على | ‎H H‏ © والخطوة (2) تفاعل 7° ‎Ho‏ "مع
يتم أيضاً تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من التجسيدات الموصوفة فى هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل ‎sR* N 3‏ 1ج ‎RZ | NH, R‏ ‎ro AA,‏ ا ‎as H‏ 8 . في التجسيدات الأخرى»؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة )1( تحويل ‎INT Nz‏ مع ‎cio” oe‏ تحت ظروف قاعدية للحصول على ‎Ho” on 5‏ ¢ الخطوة )2( تفاعل ‎Ho “Aon‏ مع ‎(PCIS‏ 00013 للحصول على ‎Ro + +‏ ‎Ring Ro N SN N ~N‏ ‎aA‏ ¢ الخطوة )3( تفاعل ‎oa‏ مع ‎ NHz‏ للحصول على ب ‎N ~N Ry R N ~N‏ 4ج 2 2 سس او سم راسو اند عد إ: ‎H‏ ¢ والخطوة )4( تفاعل ‎H‏ مع ‎R‏ .في التجسيدات الأخرى»؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة )1( تحويل 012 ‎HNT‏ مع ‎oO Oo‏ ’ ٍ ووا#لمع تحت ظروف قاعدية للحصول على كلمن ¢ الخطوة )2( ‎Jeli‏
مالم مع ‎POCI3 (PCI5‏ للحصول على ‎oa‏ ؛ الخطوة (3) تفاعل ‎R, :‏ 8 2 ‘ ‎JL Je wry‏ 7 مخك و ىس ‎NR‏ ؛ والخطوة )4( تفاعل مع للحصول على والخطوة (4) ‎R4 N ~N Rip‏ 2 لس اسن ردئج ش" ل سس ‎H‏ مع ‎R‏ . في التجسيدات الأخرى 3 تشتمل الطرق السابقة على © 0 ‎HNN NH, _‏ الخطوة ) 1 ( تحويل 0 0 مع ‎H‏ تحت ظروف قاعدية للحصول على 0 0 0 0 ‎HM 5‏ ؛ الخطوة (2) تفاعل © ‎HM‏ ”مع ‎(PCIS‏ 00013 للحصول على ‎N SN N SN‏ بي ‎Na‏ ؛ الخطوة )3( ‎ana Jeli‏ مع ‎ NH2‏ للحصول على ‎N ~N Rig N ~N Rip‏ 4ج 2 2 سس رجاو ‎ROS—NH, NNR‏ ‎H‏ ؛ والخطوة (4) تفاعل ‎Ho *‏ مع ‎R‏ .في التجسيدات الأخرى»؛ تشتمل الطريقة على خطوة تفاعل ب مع
‎OBS‏ )©( 2 ا© ‎NNN NNN‏ ‎H H H‏ تحت ظروف قاعدية للحصول على ‎H H‏ 3 حيث تكون الحلقة © هي حلقة كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة. في التجسيدات الأخرى؛ ب ل مار تشتمل الطريقة على خطوة 1) تفاعل © "لا ‎CI7‏ مع ‎NHz‏ للحصول على ب ل م 3 1 ‎N A a N A a‏ 8" ‎H dels (25 H‏ مع 2 للحصول على ‎Rio‏ 2 ‘ ‎N Ah N 2 5‏ ‎Cun » H H 2° 5‏ تكون الحلقة 8 هى حلقة ‎dof‏ أو أريل غير متجانسة. فى التجسيدات الأخرى»؛ تشتمل الطريقة على خطوة تفاعل ب مع ‎J‏ 2 © 2 ‎NNN‏ ميل ‎H H H‏ تحت ظروف قاعدية للحصول على ‎H H‏ 3 حيث تكون الحلقة ‎B‏ هى حلقة ‎dl‏ أو ‎dl‏ غير متجانسة؛ وتكون الحلقة ‎G‏ هى ‎dala‏
كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة. في التجسيدات الأخرى» تشتمل الطريقة على خطوة تفاعل ® 980 © ‎NNT‏ مع الحلقة ‎A‏ لتشكيل
يمكن أن تحتوي المركبات وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع على واحد أو أكثر من ‎Shall‏ غير
المتماثلة ويالتالي تظهر على هيئة مركبات راسيمية؛ خلائط راسيمية؛ خلائط سكاليمية؛ وخلائط مزدوجة ‎caudal‏ بالإضافة إلى متشاكلات منفردة أو أيزومرات فراغية مستقلة حيث تكون خالية
إلى حدٍ كبير من المتشاكل أو المتجاسم المحتمر ‎AY)‏ يشير التعبير "خالي إلى حدٍ كبير من
متجاسمات أخرى ‎LST‏ هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى مستحضر مخصب في مركب به كيميائية
فراغية منتقاة عند واحد أو أكثر من الكيميائية الفراغية المنتقاة عند واحد أو أكثر من المراكز
الفراغية المنتقاة بواسطة على الأقل حوالي 60 65 170« 3715 380 85 90
0 795 796 297؛ 298؛ أو 799. يشير التعبير 'مخصب" إلى أن النسبة المئوية المطلوية من مستحضر هي مركب له كيميائية فراغية منتقاة عند واحد أو أكثر من المراكز الفراغية المنتقاة. تكون طرق الحصول على أو تخليق متشاكل أو متجاسم مستقل لمركب معين معروفة في المجال ‎(Sag‏ تطبيقها حسب الملائمة على المركبات النهائية أو على المادة البادئة أو المركبات الوسيطة. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎d‏ قل ‎db‏ 8 © عل قل عل آل وا ال اال
‎clic dllb dlla 5‏ أو ‎dll‏ مخصضبب للبنية أو التركيبات البنائية التي لها كيميائية فراغية منتقاة عند واحدة أو ‎ST‏ من ذرات الكربون. على سبيل المثال» يكون المركب مخصب في المتجاسم الخاص بواسطة على ‎JN‏ حوالي 60 265 70ت 75 380 85 90 95 96ت ‎JOT‏ ‏8)؛ أو 799 يمكن أن تشتمل المركبات بالصيغة اء قال ‎(B «lb‏ © عل مل عا آل وا لل الل ‎lla‏ طلالء
‏0 الا أو ‎Lead ld‏ على واحد أو أكثر من استبدالات مناظرة. على سبيل المثال» يمكن أن تكون ‎١١‏ في أي صورة مناظرة؛ تتضمن ‎2H (IH‏ (0 أو ديوتيريوم)» ‎T) BH‏ أو تريتيوم)؛ يمكن أن تكون © في أي صورة مناظرة؛ تتضمن ‎¢12C ¢11C‏ ©13؛ و©14؛ ‎N‏ يمكن أن تكون في أي
صورة مناظرة؛ تتضمن ‎¢15N 5 14N (13N‏ © يمكن أن تكون في أي صورة مناظرة» تتضمن 150« ©16 و180؛ ‎F‏ يمكن أن تكون في أي صورة مناظرة؛ تتضمن ‎¢18F‏ وما شابه ذلك. على سبيل ‎(JB‏ يكون المركب مخصب في صور مناظرة معينة من ‎(NC H‏ © و/ أو ‎F‏ ‏بواسطة على الأقل حوالي 60 65ت 70ت 75ت 0ق 5ق 190 395 96 97 298 أو 99. ما لم يشار إلى خلاف ذلك عند تسمية أو تصوير مركب تم الكشف عنه بواسطة بنية بدون تخصيص الكيميائية الفراغية ويه واحد أو أكثر من المراكز الكيرالية» يكون من المفهوم أنه يتم عرض كل المتجاسمات المتاحة من المركب. يمكن تمثيل المركبات وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع أيضاً في صور صنوية متعددة؛ في تلك 0 الحالات؛ تشتمل إحدى سمات الاختراع بشكل واضح على كل الصور الصنوية من المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ حتى بالرغم من إمكانية عرض صور صنذوية منفردة (على سبيل المتال» يمكن أن تؤدي ألكلة نظام حلقي ألكيل إلى ألكلة عند مواقع متعددة؛ تشتمل إحدى سمات الاختراع بشكل واضح على كل منتجات التفاعل هذه؛ ومركبات كيتو- إينول صنوية). يتم تضمين كل تلك الصور الأيزومرية من تلك المركبات بشكل واضح في هذه الوثيقة. 5 وقد يكون من المناسب أو المفضل تحضيرء تنقية؛ و/أو معالجة ملح مناظر لمركب نشط مثل؛ ملح مقبول صيدلانياً. ‎aig‏ مناقشة أمثلة للأملاح المقبولة صيدلانياً في ,1977 ‎Berge et al.,‏ ‎"Pharmaceutically Acceptable Salts." J.
Pharm.
Sci.
Vol. 66,‏ الصفحة 1-19 على سبيل المثال؛ إذا كان المركب أنيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون أنيونية (مثل؛ - ‎COOH 0‏ يمكن أن تكون ‎((——COO‏ فعندئذ ‎(Say‏ تشكيل ملح بكاتيون مناسب. وتشتمل أمثلة الكاتيونات غير العضوية المناسبة على سبيل ‎(Jil‏ لا الحصر؛ على أيونات معدنية قلوية ‎Jie‏ ‎Na+‏ و+كاء وكاتيونات أقلاء أرضية ‎(Mg2+ 5 Ca2+ (ia‏ وكاتيونات أخرى ‎Jie‏ +13. وتشتمل أمثلة الكاتيونات العضوية المناسبة على سبيل المثال؛ لا الحصرء على أيون أمونيوم (أي؛ ‎(NH4+‏ وأيونات أمونيوم بها استبدال (مثل» ‎NH2R2+, NHR3+, NR4+‏ ,+4ا13ل). وتكون
أمثلة بعض أيونات الأمونيوم المناسبة التي يوجد بها استبدال في تلك المشتقة من: إيثيل أمين؛ وداي إيثيل أمين؛ وداي سيكلو هكسيل أمين» وتراي إيثيل أمين؛ وبيوتيل أمين؛ وإيثيلين داي أمين؛ وإيثانول أمين؛ وداي إيثانول أمين؛ وببرازين؛ وبنزبل أمين؛ وفينيل بنزيل ‎eal‏ وكولين» وميجلومين؛ وتروميثامين؛ وبالإضافة إلى أحماض ‎Jie «gal‏ ليسين وأرجنين. ويتمثل أيون الأمونيوم الرباعي الشائع في ‎N(CH3)4+‏
وإذا كان المركب كاتيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون كاتيونية (مثل» ‎NH2=‏ يمكن أن تكون -+80/13)؛ فعندئذ يمكن تشكيل الملح باستخدام أنيون مناسب. وتشتمل أمثلة الأنيونات غير العضوية المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على تلك المشتقة من الأحماض غير العضوية التالية: هيدروكلوربك؛ وهيدروبروميك»؛ وهيدرويوربك»؛ وكبريتيك؛ وكبريتوز؛ ونيتريك؛ ونيتروز»
0 وفوسفوريك؛ وفوسفوروز . وتشتمل أمثلة الأنيونات العضوية المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على تلك المشتقة من الأحماض العضوية التالية: 2- أسيتوكسي بنزوبك؛ أسيتيك؛ أسكوربيك؛ أسبارتيك؛ بنزوبك؛ كامفور سلفونيك؛ سينناميك؛ سيتربك؛ إديتيك؛ إيثان ‎(gla‏ سلفونيك؛ إيثان سلفونيك؛ فيوماريك؛ جلوكوهيبتانويك» جلوكونيك؛ جلوتاميك؛ جليكوليك؛ هيدروكسي مالييك؛ هيدروكسي نافثالين
5 كربوكسيليك؛ إيزثيونيك» لاكتيك؛ لاكتوييونيك؛ لاوريك؛ مالييك؛ ماليك؛ ميثان سلفونيك؛ موكيك؛ ‎eld]‏ أوكساليك؛ بالميتيك؛ بامويك؛ بانتوثينيك؛ فينيل أسيتيك؛ فينيل سلفونيك؛ بروبيونيك؛ بيروقيك؛ ساليكيليك» ستياريك» سكسينيك؛ سلفانيليك؛ ترتاريك؛ تولوين سلفونيك؛ وقاليريك. تكون الميسيلات من كل مركب من الجدول 1 مضمنة بوضوح هنا. تشتمل أمثلة الأنيونات العضوية البوليمرية المناسبة؛ بدون حصر؛ على تلك المشتقة من الأحماض البوليمرية التالية: حمض
0 تائنيك»؛ كربوكسي ميثيل سيلولوز. تشتمل المركبات المقدمة في هذه الوثيقة بالتالي على المركبات نفسها؛ بالإضافة ‎(ladle‏ الهيدرات وعقاقيرها الأولية؛ متى كان ممكناً. يمكن أن تكون المركبات المقدمة في هذه الوثيقة معدلة ومحولة إلى عقاقير أولية عن طريق إلحاق المجموعات الوظيفية الملائمة لتعزيز الخواص الحيوية المنتقاة؛ على سبيل المثال؛ استهداف نسيج معين. تكون تلك التعديلات (أي؛ عقاقير أولية) معروفة في
5 المجال وتشتمل تلك التي تزيد من الاختراق الحيوي في غرفة حيوية محددة (على سبيل المثال؛
الدم؛ نظام ليمفاوي؛ نظام عصبي مركزي)؛ زيادة توافر حيوي عبر الفم؛ زيادة قابلية ذويان للسماح بالإعطاء بالحقن» استبدال الاستقلاب واستبدال معدل الإفراز. تشتمل أمثلة العقاقير الأولية على الإسترات (على سبيل المثال؛ فوسفات؛ أحماض أمينية (على سبيل المثال؛ فالين) إسترات)؛ كريامات ومشتقات مقبولة صيدلانياً أخرى؛ حيث؛ أثناء الإعطاء إلى خاضع؛ تكون قادرة على
توفير مركبات نشطة. يتم تضمين فوسفات كالسيوم وفوسفات صوديوم من كل مركب في الجدول 1 متى أمكن تطبيقه؛ بوضوح هنا. تم تضمين إسترات الأحماض الأمينية (على سبيل المثال؛ قالين) لكل مركب في الجدول 1؛ متى أمكن تطبيقه؛ بوضوح هنا. تركيبات وطرق الإعطاء يمكن صياغة المركبات المستخدمة في الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة بالترافق مع مادة حاملة
0 مقبولة صيدلانياً أو مادة مساعدة في التركيبات المقبولة صيدلانياً قبل إعطاؤها إلى خاضع. في تجسيد آخرء تشتمل تلك التركيبات المقبولة صيدلانياً أيضاً على العوامل العلاجية الإضافية في الكميات الفعّالة لتحقيق تعديل مرض أو أعراض مرض؛ بما في ذلك تلك الموصوفة في هذه الوثيقة. يشير التعبير 'مادة مقبولة صيدلانياً أو مساعدة” إلى مادة حاملة أو مادة مساعدة يمكن أن يتم
5 إعطاؤها إلى خاضع؛ مع المركب وفقاً لإحدى سمات الاختراع؛ والذي لا يدمر الفعالية الدوائية لها وتكون غير سامة عند إعطاؤها بجرعات كافية لتوصيل مقدار علاجي من المركب. يمكن أن يتم استخدام المواد الحاملة المقبولة ‎LV ara‏ تتضمن المواد المساعدة المقبولة صيدلانياً والمواد الناقلة المقبولة صيدلانياً والتي يمكن أن يتم استخدامها في التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع؛ لكنها لا تقتصر علىء المبادلات الأيونية؛ الألوميناء ستيارات الألومنيوم؛
0 الليسيتين؛ أنظمة توصيل العقار ذات الاستحلاب الذاتي ‎Jie (SEDDS)‏ سوكسينات [[-0- توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول 1000( مواد خافضة للتوتر السطحي المستخدمة في صور الجرعات الصيدلية ‎Jie‏ مركبات تويين ‎(Tweens)‏ أو كتل توصيل بوليمرية مماثلة أخرى؛ بروتينات المصل؛ ‎Jie‏ زلال مصل بشري؛ مواد منظمة ‎Jie‏ مركبات فوسفات؛ ‎(Grads‏ حمض سوربيك» سوريات البوتاسيوم» خلائط جليسيريد جزئية من الأحماض الدهنية النباتية المشبعة؛
‎celal‏ الأملاح أو الشوارد الكهريائية؛ مثل سلفات بروتامين» داي صوديوم فوسفات هيدروجين» بوتاسيوم فوسفات هيدروجين» صوديوم كلوريد؛ أملاخ الزنك؛ السيليكا الغروية؛ ترايسيليكات ماجنسيوم؛ بولي فنيل بيروليدون؛ مواد أساسها السليولوز؛ بولي إيثيلين جليكول» صوديوم كريوكسي ميثيل سليولوزء مركبات بولي أكريلات؛ ‎psd‏ بوليمرات كتلية من بولي إيثيلين- بولي أوكسي
‏5 بروبيلين؛ بولي إيثيلين جليكول ودهن صوفي. يمكن كذلك أن يتم بشكل مفضل استخدام مركبات سيكلوديكسترين ‎a die‏ 8-؛ ولا- سيكلو ديكسترين؛ أو مشتقات معدلة كيميائياً مثل هيدروكسي ألكيل سيكلو ديكسترين»؛ تتضمن مركبات 2- و3-هيدروكسي بروييل -]-سيكلو ديكسترين» أو يمكن كذلك أن يتم بشكل مميز استخدام مشتقات قابلة للذويان أخرى لتعزيز توصيل مركبات الصيغ الموصوفة في هذا الطلب.
‏0 يمكن أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع عبر ‎dll‏ عن طريق الحقن غير المعوي؛ بواسطة رش الاستنشاق» ‎rage‏ عن طريق ‎canal‏ عن طريق الأنف؛ عن طريق الشدق؛ مهبلياً أو من خلال خزان مغروس؛ بشكل مفضل بواسطة الإعطاء عبر الفم أو الإعطاء بالحقن. يمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع على أي مواد حاملة مقبولة صيدلانياً غير سمية تقليدية؛ أو مواد مساعدة أو مواد ناقلة. في بعض الحالات؛
‏5 يمكن أن يتم ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة بأحماض مقبولة صيدلانياً؛ قواعد أو مواد منظمة لتعزيز ثبات المركب المصاغ أو صورة توصيله. يتضمن التعبير عن طريق الحقن غير المعوي كما هو مستخدم هنا تحت الجلد؛ ‎Jabs‏ الجلّد؛ داخل الوريد؛ داخل العضل؛ داخل المفاصل؛ داخل الشرايين» داخل الزَلِيلِي؛ داخل القص؛ داخل الغمد؛ داخل الآفة والحقن داخل الجمجمة أو تقنيات التسريب.
‏0 يمكن أن تكون التركيبات الصيدلية في صورة مستحضر قابل للحقن معقم؛ على سبيل المثال» في صورة معلق مائي قابل للحقن معقم أو معلق زيتي. يمكن أن تتم صياغة هذا المعلق وفقاً للتقنيات المعروفة في المجال باستخدام عوامل تشتيت مناسبة أو ترطيب مناسبة ‎Jie)‏ على سبيل المثال؛ ‎usd‏ 80) وعوامل تعليق. يمكن كذلك أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم عبارة عن محلول أو معلق قابل للحقن معقم في مادة مخففة مقبولة صيدلانياً غير سامة أو مذيب؛ على سبيل
‏5 المثال» في صورة محلول في 1؛ 3-بيوتاندايول. من بين المواد الناقلة والمذيبات المقبولة التي
‎(Say‏ استخدامها المانيتول؛ ‎colall‏ محلول ‎Ringer‏ (رينجرز) ومحلول كلوريد صوديوم متساوي التوتر. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم بشكل تقليدي استخدام زيوت ثابتة؛ معقمة في صورة مذيب أو وسط تعليق. لهذا الغرض؛ يمكن أن يتم استخدام أي زبت ثابت ملطف يتضمن الجليسيريدات الأحادية أو الثنائية التخليقية. تعد الأحماض الدهنية؛ ‎Jie‏ حمض الأولييك ومشتقاته من الجليسيريد مفيدة في تحضير المواد القابلة للحقن؛ كما في صورة زيوت مقبولة صيدلانياً طبيعية؛ ‎Jie‏ زيت الزيتون
أو زيت الخروع؛ خاصة في صور معالجة بالبولي أوكسي إيثيل منها. يمكن كذلك أن تحتوي هذه المحاليل أو المعلقات الزيتية على مادة مخففة أو مادة مشتتة من الكحول طويلة السلسلة؛ أو كربوكسي ميثيل سليولوز أو عوامل تشتيت مماثلة يتم بشكل شائع استخدامها في صياغة صور الجرعات المقبولة ‎Jie WY ara‏ المستحلبات و/أو المعلقات. يمكن كذلك أن يتم استخدام المواد
0 الخافضة للتوتر السطحي المستخدمة بشكل شائع الأخرى ‎Jie‏ مركبات التويين أو السبان و/أو عوامل الاستحلاب المماثلة الأخرى أو معززات الإتاحة الحيوية التي يتم استخدامها بشكل شائع في تصنيع مادة صلبة مقبولة صيدلانياً؛. سائل» أو صور جرعات أخرى لأغراض الصياغة. يمكن أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع عبر الفم في أي صورة جرعات مقبولة تتضمن؛ لكنها لا تتحصر في الكبسولات؛ الأقراص» المستحلبات والمعلقات
5 المائية؛ المشتتات والمحاليل. في حالة الأقراص المخصصة للاستخدام عبر الفم؛ تتضمن المواد الحاملة التي يمكن استخدامها بشكل شائع اللاكتوز ونشا الذرة. يتم كذلك إضافة عوامل تزليق؛ ‎ie‏ ‏ستيارات ماجنسيوم؛ كالمعتاد. للإعطاء عبر الفم في صورة كبسولة؛ تتضمن المواد المخففة المفيدة اللاكتوز ونشا الذرة المجفف. عندما يتم إعطاء المعلقات و/أو المستحلبات المائية عبر الفم؛ يمكن أن يتم تعليق أو إذابة المكون الفعال في طور زيتي يتم مزجه مع عوامل الاستحلاب و/أو التعليق.
0 عند ‎cdl)‏ يمكن أن تتم إضافة عوامل تحلية و/أو إكساب نكهة و/أو تلوين. يمكن ‎SIX‏ أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع في صورة تحاميل للإعطاء عبر المستقيم. ‎(Sa‏ أن يتم تحضير هذه التركيبات بواسطة خلط مركب ‎ly‏ لإحدى سمات الاختراع بسواغ غير مهيج مناسب صلب في درجة حرارة الغرفة لكنه يتخذ الصورة السائلة في درجة حرارة المستقيم وبالتالي يذوب في المستقيم ليطلق المكونات الفعالة. تتضمن تلك المواد؛
لكنها لا تقتصر على؛ زيدة الكاكاو؛ شمع النحل ومركبات بولي إيثيلين جليكول.
يعد الإعطاء الموضعي للتركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع في هذا الطلب مفيداً ‎Lovie‏ تتضمن المعالجة ‎dist pall‏ مناطق أو أعضاء يمكن الوصول إليها بسهولة بواسطة الاستخدام الموضعي. للاستخدام الموضعي على الجلد؛ ينبغي أن تتم صياغة التركيبة الصيدلية مع مرهم مناسب يحتوي على المكونات الفعالة المعلقة أو الذائبة في مادة حاملة. تتضمن مواد جاملة
للإعطاء الموضعي للمركبات وفقاً ‎gaa‏ سمات الاختراع في هذا الطلب؛ لكنها لا تقتصر على؛ زيت معدني؛ بترول سائل؛ بترول أبيض؛ بروبيلين جليكول» مركب بولي أوكسي إيثيلين بولي أوكسي بروبيلين؛ شمع استحلاب والماء. بشكل بديل؛ يمكن أن تتم صياغة التركيبة الصيدلية بغسول مناسب أو كريم يحتوي على المركب النشط المعلق أو الذائب في مادة حاملة مع عوامل الاستحلاب المناسبة. تتضمن المواد الحاملة المناسبة؛ لكنها لا تقتصر على؛ ‎uy‏ معدنى؛ مونو
0 ستيارات سوربيتان؛ بولي سوربات 60؛ شمع إسترات السيتيل» كحول سيتيأريل» 2- أوكتيل دوديكانول» كحول بنزيل والماء. يمكن كذلك أن يتم الاستخدام الموضعي للتركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع على المسار المعوي الأدنى بواسطة صيغة تحميلة مستقيم أو في صيغة مناسبة لحقنة شرجية. يتم كذلك تضمين الضمادات الموضعية - عبر الجلد في إحدى سمات الاختراع.
5 يمكن أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع في هذا الطلب بواسطة أيروسول ‎al‏ أو بالاستنشاق. يتم تحضير التركيبات المذكورة وفقاً للتقنيات المعروفة جيداً في المجال من الصيغة الصيدلية ويمكن أن يتم تحضيرها في صورة محاليل في محلول ملحي؛ يستخدم بنزيل كحول أو مود حافظة مناسبة أخرى؛ معززات امتصاص لتعزيز الإتاحة الحيوية؛ مركبات الفلوروكربون» و/أو عوامل الإذابة الأخرى أو عوامل التشتيت المعروفة في المجال.
0 عندما تشتمل التركيبات وفقاً لإحدى سمات الاختراع على توليفة من مركب له الصيغ الموصوفة في هذا الطلب وواحدة أو ‎JST‏ العوامل العلاجية أو الوقائية الإضافية؛ كل من المركب وينبغي أن يوجد العامل الإضافي بمستويات جرعات تتراوح بين حوالي 1 إلى 100 ‎of‏ ويشكل مفضل أكثر بين حوالي 5 إلى 95 7 من الجرعات التي يتم إعطاؤها بشكل طبيعي في نظام علاجي أحادي. يمكن أن يتم إعطاء العوامل الإضافية بشكل منفضل؛ ‎gia‏ من نطام جرعات متعدد؛ من
المركبات وفقاً ‎saa‏ سمات الاختراع في هذا الطلب. بشكل بديل؛ يمكن أن تمثل هذه العوامل جزءاً من صورة جرعة أحادية مخلوطة مع المركبات وفقاً لإحدى سمات الاختراع في تركيبة منفردة. يمكن أن يتم إعطاء المركبات الموصوفة في هذا الطلب؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الحقن؛ داخل الوويد؛ داخل الشريان؛ تخت ‎calall‏ داخل العشاء البريتوني؛ داخل العضل؛ أو تحت الجلد؛ أو عبر الفم؛ عبر الشدق؛ عبر الأنف؛ عبر المخاطء ‎henge‏ في مستحضر متعلق بالعين؛ أو بواسطة
الاستنشاق؛ بجرعات تتراوح من حوالي 0.5 إلى حوالي 100 مجم/كجم من وزن الجسم؛ بشكل بديل جرعات تتراوح بين 1 مجم و1000 مجم/الجرعة؛ من كل 4 إلى 120 ساعة؛ أو وفقاً لمتطلبات العقار المحدد. تتناول الطرق الواردة في هذا الطلب إعطاء مقدار فعال من مركب أو تركيبة مركب لتحقيق التأثير المرغوب أو الواقع. عادة؛ سيتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً
0 الإحدى سمات الاختراع بما يتراوح من حوالي 1 إلى حوالي 6 مرات كل يوم أو بشكل بديل»؛ في صورة تسريب مستمر. يمكن أن يتم استخدام هذا الإعطاء في صورة علاج مزمن أو حاد. سيختلف مقدار المكون الفعال الذي يمكن مزجه مع المواد الحاملة للحصول على صورة جرعة منفردة حسب العائل الذي تتم معالجته والأسلوب المحدد للإعطاء. سيتضمن مستحضر تقليدي ما يتراوح من حوالي 5 7 إلى حوالي 95 7# مركب نشط (وزن/وزن). بشكل بديل؛ تحتوي هذه
5 المستحضرات على ما يتراوح من حوالي 20 7 إلى حوالي 80 7 من المركب النشط. يمكن أن يكون من المطلوب جرعات أقل أو أعلى مما هو وارد أعلاه. ستعتمد الجرعات المحددة وأنظمة المعالجة لأي خاضع محدد على مجموعة مختلفة من العوامل؛ التي تتضمن فعالية المركب المحدد المستخدم؛ العمرء وزن الجسم؛ حالة الصحة العامة؛ النوع؛ النظام الغذائي؛ زمن الإعطاء؛ معدل الإفراز» توليفة العقار» حدة المرض ومساره؛ الحالة أو الأعراض؛ نزعة الخاضع للإصابة
0 بالمرض»؛ الحالة أو الأعراض؛ ورؤية الطبيب المعالج. ويتحسن ‎dlls‏ الخاضع؛ يمكن أن يتم إعطاء جرعة مداومة من مركب؛ تركيبة أو توليفة وفقاً لإحدى سمات الاختراع» عند الضرورة. بالتالي» يمكن أن يتم تقليل» جرعات الإعطاء وتكرارهاء أو كليهماء كدالة ‎(ale SU‏ إلى مستوى يتم الحفاظ عنده على الحالة المحسنة عندما يتم تخفيف الأعراض إلى المستوى المرغوب. يمكن للخاضعين؛ مع ذلك؛ تتطلب المعالجة المتقطعة على
5 أساس طويل الأمد أي انتكاس لأعراض المرض.
تشتمل التركيبات الصيدلانية الموصوفة أعلاه على مركب بالصيغة اء قا مل ‎«CB‏ عل ‎dd‏ ‎df de‏ وا ال ‎dll‏ ااا طاااء ‎dlc‏ أو ااا أو يمكن أن يشتمل مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أيضاً على عامل علاجي آخر مفيد لعلاج السرطان. طرق الاستخدام يتم تقديم طريقة لتثبيط نشاط طفرة 10111 تشتمل على ملامسة خاضع بحاجة لها مع مركب (بما
في ذلك مركبات الصنوية و/ أو نظائر بنيوية) بالصيغة اء ‎«CB db da‏ عل مل ‎dg df de‏ ‎dE i‏ 8اااء طاااء 6اااء أو ااا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من 0111! حيث تؤدي طفرة 10111 إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎SS INAPH‏
0 جلوتارات إلى "(-)-2- هيدروكسي جلوتارات في خاضع. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة 10141 طفرة ‎.R132X‏ في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يتم اختيار طفرة 1321 من ‎R1328 «R132V 4132 (R132C (R132H‏ و41326. في ‎daw‏ أخرى»؛ تكون طفرة عبارة عن ‎R132H‏ أو ‎.R132C‏ في سمة أخرى ‎lad‏ تكون طفرة ‎R132X‏ عبارة عن ‎RI32H‏
5 يتم ‎Lad‏ تقديم طرق لعلاج سرطان تتميز بوجود ‎Jill‏ طفرة من ‎١0111‏ تشتمل على ‎Shad‏ إعطاء خاضع بحاجة لها (أ) مركب بالصيغة ا قل ‎lb‏ 8 © عل قل عل آل ول ال اال اال ماااء ‎lic‏ أو !ا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على (أ) ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من ‎Cua ١0111‏ تؤدي طفرة
0 10111 إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ »-كيتو جلوتارات إلى ‎JR‏ ‏)-2- هيدروكسي جلوتارات في مريض. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ تكون طفرة ‎IDHT‏ عبارة عن طفرة ‎.R132X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يتم اختيار طفرة ‎RI32X‏ من ‎RI32H‏ ‎.R132G 3 R1328 (R132V (R132L (R132C‏ في سمة ‎«gal‏ تكون طفرة ‎R132X‏ ‏عبارة عن ‎H‏ 132» أو ©132». يمكن تحليل سرطان عن طريق تتالي عينات خلية لتحديد
وجود والطبيعة الخاصة ل (على سبيل المثال؛ الحمض الأميني المتغير الموجود عند) طفرة عند حمض أميني 132 من ‎ADHT‏ ‏بدون التقيّد بنظرية؛ يعتقد مقدمي الطلب بأن ألليلات الطفرة من 10111 حيث تؤدي طفرة ‎IDHI‏ ‏إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ ©-كيتو جلوتارات إلى +؟ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات؛ وبالتحديد تطفيرات 13211» ل ‎(DHT‏ تميز مجموعة ثانوية من كل أنواع السرطانات؛ بغض النظر عن طبيعتها الخلوية وموقعها في الجسم. بالتالي؛ تكون مركبات وطرق ذلك الاختراع مفيدة لعلاج أي نوع من السرطان يتميز بوجود ألليل طفرة من ‎١0111‏ لإضفاء ذلك النشاط وبالتحديد طفرة ‎IDH1 R132H‏ أو ‎.R132C‏ ‏في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يتم مراقبة فعالية معالجة السرطان عن طريق قياس مستويات 0 216 في الخاضع. يتم قياس المستويات النمطية ل ‎2HG‏ قبل المعالجة؛ حيث يتم الإشارة إلى مستوع مرتفع لاستخدام المركب ‎dually‏ ا ‎dc «C 8 «Ib da‏ قل ‎de‏ آل ول ال اال ‎dlla‏ ‎dlc (lib‏ أو ااا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج السرطان. بمجرد تحقيق المستويات المرتفعة؛ يتم تحديد مستوى 216 أثناء سير و/ أو بعد توقف المعالجة لتحقيق الفعالية. في تجسيدات معينة؛ يتم تحديد مستوى 2116 فقط أثناء سير و/ أو بعد 5 توقف المعالجة. يكون انخفاض مستويات ‎2HG‏ أثناء سير المعالجة وبعد المعالجة دليلاً على الفعالية. بالمثل؛ تحديد أن مستويات 2116 لا تكون مرتفعة أثناء سير أو بعد المعالجة يكون دليلاً أيضاً على الفعالية. نمطياً» سوف يتم استخدام قياسات ‎2HG‏ هذه بالترافق مع التحديدات المعروفة ‎Ta‏ الأخرى لفعالية معالجة السرطان؛ مثل الانخفاض في عدد وحجم الأورام و/ أو الجروح المرتبطة بالسرطان الأخرى؛ التحسين في الصحة العامة للخاضع, والاستبدالات في المرمزات 0 الحيوية الأخرى التي ترتبط بفعالية معالجة السرطان. يمكن كشف ‎2HG‏ في عينة بواسطة ‎LC/MS‏ يتم خلط العينة 80: 20 مع ميثانول؛ وفصلها بالطرد المركزي عند 3:000 لفة بالدقيقة لمدة 20 دقيقة عند 4 “م. ‎(Say‏ تجميع المادة الطافية الناتجة وتخزينها عند -80 "م قبل ‎MSLC-MS‏ لتقييم مستويات 2- هيدروكسي جلوتارات. يمكن استخدام مجموعة متنوعة من طرق فصل بكروماتوجراف سائل ‎(LC)‏ مختلفة. يمكن تجميع 5 كل طريقة بواسطة تأيين بالرش الكهربي السلبي ‎ESI)‏ -3.0 كيلوفولط) بمقاييس طيف كتلي
ثلاثية-رباعية الأقطاب تعمل في نظام مراقبة تفاعل متعدد ‎(MRM)‏ بمتغيرات ‎MS‏ محسنة على محاليل قياسية أيضية منصهرة. يمكن فصل النواتج الأيضية بواسطة كروماتوجراف الطور العكسي باستخدام 10 مللي مولار تراي بيوتيل - أمين على هيئة عامل إقران أيون في الطور المتحرك المائي؛ ‎lady‏ لمتغير بطريقة مسجلة مسبقاً ( ,153-64 ,1147 ‎Chromatogr A‏ ل ‎Luo et al.‏ 2007). تسمح إحدى الطرق بخفض نواتج أيض ‎t :TCA‏ = 0« 150 8 = 5 195 8 1- 7 8؛ ‎=t‏ 8« 70 8؛ حيث 8 تشير إلى طور متحرك عضوي ب 7100 ميثانول. تكون طريقة ‎gal‏ مخصصة ل 2- هيدروكسي جلوتارات؛ تعمل على هيئة تدرج خطي سريع من 750 -795 8 (المحاليل المنظمة المحددة أعلاه) على مدار 5 دقائق. يمكن استخدام ‎Synergi‏ ‎¢Hydro-RP‏ 100 مم ‎X‏ 2 مم؛ 2.1 ميكرو متر حجم جسيم ‎(PhenomoneX)‏ على هيئة
0 العمود؛ كما تم وصفه أعلاه. يمكن تحديد كمية نواتج الأيض عن طريق مقارنة مساحات القمة مع معايير ناتج أيض نقية عند تركيز معروف. يمكن تنفيذ دراسات فيض ناتج أيض من 136- جلوتامين كما تم وصفه؛ على سبيل المثال» في ,26 ‎Munger et al.
Nat Biotechnol‏ 658 ,1179-86. في أحد التجسيدات يتم تقييم 2116 مباشرةً.
5 في تجسيد ‎AT‏ يتم تقييم مشتق من 2116 مشكل في عملية لتنفيذ الطريقة التحليلية. على سبيل ‎Ja)‏ يمكن أن يكون ذلك المشتق ‎le‏ عن مشتق مشكل في تحليل ‎MS‏ يمكن أن تشتمل المشتقات على فائض ملح؛ على سبيل ‎(JB‏ فائض ‎(Na‏ متغير هيدرة؛ أو متغير هيدرجة حيث يكون أيضاً عبارة عن فائض ملح؛ على سبيل المثال؛ فائض ‎(Na‏ على سبيل المثال؛ كما تم تشكيله في تحليل ‎MS‏
0 في تجسيد ‎AT‏ يتم تقييم مشتق أيضي من ‎2HG‏ تشتمل الأمثلة على أنواع تكوّن أو ترتفع؛ أو تنخفض؛ كنتيجة لوجود ‎(2HG‏ مثل جلوتارات أو جلوتامات سوف ترتبط ب 2116؛ على سبيل المثال» ‎R-2HG‏ ‏تشتمل مشتقات ‎2HG‏ نموذجية على مشتقات منزوعة الهيدرات ‎Jie‏ المركبات المقدمة أدناه أو فائض ملح منها:
0 0 0 ‎HO” Nn HO‏ 3 107 محالم 9 9 6و 0 : في أحد التجسيدات يكون السرطان عبارة عن ورم حيث على الأقل 30 40« 50 60« 70 80 أو 790 من خلايا الورم التي تحمل طفرة 10111 وبالتحديد طفرة ‎IDH1 R132H‏ أو 1326»؛ فى وقت التشخيص أو المعالجة. تكون طفرات ‎R132X‏ 10111 معروفة بالظهور في أنواع معينة من السرطانات كما تمت الإشارة إليه فى الجدول 2؛ أدناه. الجدول 2 طفرات ‎IDH‏ المرتبطة بسرطانات معينة نوع السرطان طفرة 0711 نوع الورم ‎R132X‏ ‏السركوما الليفية ‎HT1080 R132C‏ سلالة خلية السركوما الليفية ‎(AML)‏
‎R132G‏ ورم أولي سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎R1 32C‏ ورم أولي ‎(ALL)‏ ‏تم تعريف تطفيرات ‎R132H‏ 0111| في ورم أرومي دبقي» ابيضاض الدم النقوي الحاد؛ السركوماء الورم الجلدي؛ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة؛ سرطانة الأوعية الصفراوية؛ السركوما الغضروفية؛ متلازمات خلل النسج النقوي ‎(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي (1/1011) سرطان القولون» وورم ليمفى أرومي ‎ley elie‏ غير ‎(NHL) Hodgkin‏ وفقاً لذلك؛ في أحد التجسيدات؛ يتم في هذه الوثيقة وصف الطرق المستخدمة لعلاج ورم دبقي (ورم أرومي دبقي)؛
ابيضاض الدم النقوي الحاد؛ السركوماء الورم الجلدي؛ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎(NSCLC)‏ سرطانة الأوعية الصفراوية؛ السركوما الغضروفية؛ متلازمات خلل النسج النقوي ‎(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ سرطان القولون؛ أو ورم ليمفي أرومي مناعي وعائي غير ‎(NHL) Hodgkin‏ في مريض.
0 في تجسيد ‎GAT‏ يتم في هذه الوثيقة وصف الطرق المستخدمة لعلاج ورم دبقي (ورم أرومي دبقي) « ابيضاض الدم النقوي الحادء السركوما 6 الورم الجلدي 6 سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎(NSCLC)‏ سرطانة الأوعية الصفراوية (على سبيل المثال» سرطانة الأوعية الصفراوية داخل الكبد ‎¢((IHCC)‏ السركوما الغضروفية؛ متلازمات خلل النسج النقوي ‎(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي (ل1/01)؛ سرطان البروستاتاء سرطان الدم المزمن الوحيدي النقوي ‎((CMML)‏ سرطانات
5 الدم الليمفاوية الحادة 8 (اا/-8)»؛ سرطانات ‎all‏ الليمفاوية الحادة 8 (1ا/-8)؛ السركوما
النخاعية؛ المايلوما المتعددة؛ سرطان القولون الليمفاوي؛ أو ورم ليمفي أرومي مناعي وعائي غير ‎(NHL) Hodgkin‏ في مريض. في تجسيد آخرء يكون الورم الخبيث الدموي المتقدم الذي سيتم علاجه هو سرطان الغدة الليمفاوية (على سبيل المثال» سرطان الغدة الليمفاوية غير ‎(NHL) Hodgkin‏ مثل سرطان الغدة الليمفاوية بالخلية 8 (على سبيل المثال» سرطان الغدة الليمفاوية ‎(BurKitt‏ سرطان الدم الليمفاوي المزمن/ سرطان الغدة الليمفاوية الليمفاوي الصغير (1ا1/6ا5)؛ سرطان الغدة الليمفاوية بالخلية 8 الكبير المنتشرء سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي؛ سرطان الغدد الليمفاوية بالخلية المناعية الكبيرة؛ سرطان الغدد الليمفاوية الأولي الليمفاوي 8؛ وسرطان الغدد الليمفاوية بعباءة الخلية) وسرطان الغدة الليمفاوية بالخلية ‎Jo) T‏ سبيل المثال؛ الفطار الفطراني» سرطان الغدد الليمفاوية بالخلية الكبيرة 0 الكشمية؛ وسرطان الغدد الليمفاوية البادئة الليمفاوية ‎A(T‏ ‏وفقاً لذلك في أحد التجسيدات؛ يكون السرطان هو سرطان منتقى من أي من أنواع السرطان المدرجة في الجدول 2؛ وتكون طفرة ‎IDH R132X‏ هي واحدة أو أكثر من طفرات 0111 47 المدرجة في الجدول 2 لذلك النوع الخاص من السرطان. يمكن أن تشتمل طرق المعالجة الموصوفة في هذه الوثيقة بشكل إضافي على خطوات تقييم مختلفة 5 قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ا قا ‎db‏ 8 © عل مل عل آل وا ‎dl‏ ‎il‏ 8اااء ‎lic lib‏ أو !ا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة. في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏ ‎«If dle Id‏ وا ال ااا ‎dllla‏ طاااء عااا» أو ‎Hd‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات 0 الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تقييم ‎cana «gai‏ وزن» اجتياح؛ مرحلة و/ أو نمط ظاهري آخر من السرطان. في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏ ‎«If dle Id‏ وا ال ااا ‎dllla‏ طاااء عااا» أو ‎Hd‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة ‎Load‏ على خطوة تقييم النمط الظاهري 0141
للسرطان. يمكن تحقيق ذلك بواسطة الطرق العادية في المجال؛ مثل تتالي ‎(DNA‏ التحليل المناعي؛ و/ أو تقييم وجود؛ توزيع أو ‎2HG (sie‏ في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏ داء عا ‎df‏ وا ‎dll dl‏ واااء طاااء 6اااء أو !ا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تحديد ‎(give‏ 2116 في الخاضع.
يمكن تحقيق ذلك بواسطة التحليل الطيفي؛ على سبيل المثال؛ تحليل بأساس رئنين مغناطيسي؛ على سبيل المثال» قياس ‎MRI‏ و/ أو ‎MRS‏ تحليل عينة من مائع جسم؛ مثل تحليل مصل أو سائل الحبل الشوكي» أو عن طريق تحليل مادة جراحية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة مطياف كتلي. يتم ‎Lad‏ تقديم طريقة لتثبيط نشاط طفرة 10112 تشتمل على ملامسة خاضع بحاجة لها ‎with‏
0 مركب ‎duals‏ ا قا ‎«C 8 «Ib‏ عا قا عا آل وا ال الل ‎lila‏ طالل عاال ‎did Sf‏ مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من ‎IDH2‏ حيث تؤدي طفرة 110112 إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ ©-كيتو جلوتارات إلى +ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات في خاضع. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة 10112 تطفير ‎RI40X‏ في
5 سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140 هي تطفير ©140». في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140| هي تطفير ‎RI4OW‏ في سمة ‎(AT‏ من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140| هي تطفير ا8140). في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة ‎IDH2‏ تطفير ‎.R172X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎.R172K‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎RIT2G‏
0 يتم أيضاً تقديم طرق لعلاج سرطان تتميز بوجود ألليل طفرة من ‎IDH2‏ تشتمل على ‎Shad‏ إعطاء خاضع بحاجة لها (أ) مركب بالصيغة ا قل ‎lb‏ 8 © عل قل عل آل ول ال اال اال طاااء ‎dlc‏ أو !اا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على (أ) ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من ‎Cua IDH2‏ تؤدي طفرة ‎IDH2‏ إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ »-كيتو جلوتارات إلى ‎SJR‏ ‏)-2- هيدروكسي جلوتارات في مريض. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة ‎IDH2‏ ‏تطفير ‎.R140X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير ‎RI40X‏ هي تطفير ‎R140Q‏ ‏5 في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير ‎RI40X‏ هي تطفير ‎RIAOW‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير ‎RIJOX‏ هي تطفير ا8140. في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة ‎IDH2‏ تطفير ‎.R172X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎RIT2K‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎RI72G‏ ‏يمكن تحليل سرطان عن طريق تتالي عينات خلية لتحديد وجود والطبيعة الخاصة ل (على سبيل 0 المثال؛ الحمض الأميني المتغير الموجود عند) طفرة عند حمض أميني 140 و/ أو 172 من ‎DH2‏ ‏بدون التقيّد بنظرية؛ يعتقد مقدمي الطلب بأن ألليلات الطفرة من ‎IDH2‏ حيث تؤدي طفرة ‎IDH2‏ ‏إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ ©-كيتو جلوتارات إلى +؟ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات؛ وبالتحديد ‎R140Q‏ و/ أو تطفيرات ‎RIT2K‏ من ‎(IDH2‏ تميز مجموعة ثانوية من كل أنواع السرطانات؛ بغض النظر عن طبيعتها الخلوية وموقعها في الجسم. بالتالي؛ تكون مركبات وطرق وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع مفيدة لعلاج أي نوع من السرطان يتميز بوجود ألليل طفرة من ‎IDH2‏ لإضفاء ذلك النشاط وبالتحديد تطفير ‎R140Q‏ 0112| و/ أو ‎R172K‏ ‏في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يتم مراقبة فعالية معالجة السرطان عن طريق قياس مستويات ‎2HG 0‏ على النحو الموصوف في هذه الوثيقة. في أحد التجسيدات يكون السرطان هو ورم ‎Cua‏ على الأقل 30 40« 50؛ 60« 70 80 أو 0 من خلايا الورم التي تحمل تطفير ‎(IDH2‏ وبالتحديد تطفير ‎(R140W 0112 R140Q‏ أو ‎R140L‏ و/ أو 81724 أو ‎R172G‏ في وقت التشخيص أو المعالجة.
في تجسيد ‎AT‏ ¢ تقدم إحدى سمات الاختراع طريقة لعلاج سرطان منتقى من ورم أرومي دبقي (ورم دبقي)؛ متلازمة خلل التنسج النقوي ‎«(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ ابيضاض ‎pall‏ النقوي الحاد ‎((AML)‏ السركوماء الورم الجلدي؛ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة؛ السركوما الغضروفية؛ سرطانة الأوعية الصفراوية أو سرطان الغدة الليمفاوية المناعي الوعائي في مريض بواسطة إعطاء المريض مركب باتلصيغة ا ‎dda‏ ما ‎B‏ © عا ‎dd‏ عل آل وا لل الل قاللء ‎lib‏ عاااء أو 0 في كمية فعّالة لعلاج السرطان. في تجسيد أكثر تحديداً يكون السرطان الذي سيتم معالجته هو ورم دبقي؛ متلازمة خلل التنسج النقوي (1005)؛ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ ابيضاض الدم النقوي الحاد ‎(AML)‏ الورم الجلدي؛ السركوما الغضروفية؛ أو سرطان الغدة الليمفاوية غير ‎Hodgkin‏ مناعي وعائي ‎(NHL)‏ 0 تكون ‎2HG‏ معروفة بالتراكم في الاضطراب الأيضي الطبيعي 2- هيدروكسي جلوتاريك حمض يوريا. يحدث ذلك المرض عن طريق النقص في الإنزيم 2- هيدروكسي جلوتارات ديهيدروجيناز حيث تحول ‎2HG‏ إلى ‎Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, ) a-KG‏ )2005( 358-60( يعاني المرضى المصابون ب 2- هيدروكسي جلوتارات ديهيدروجيناز من نقص تراكم ‎2HG‏ في المخ كما تم تقييمه بواسطة تحليل 1/4141 ‎(CSF‏ تطوير اعتلال ‎slay‏
Aghili, M., Zahedi, F. 8 Rafiee, J ( ‏الدماغ؛ وله خطر زائد من تطوير أورام المخ‎ 5
Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G.
F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. ‏علاوة على‎ .))1. & Dutra—Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)
Kolker, S. et al. Eur ) ‏زائدة‎ ROS ‏ذلك؛ تؤدي مستويات 2116 المرتفعة بالمخ إلى مستويات‎ ‎Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 0‏ ل )2003((¢ يساهم بشكل قوي في خطر زائد للسرطان. يمكن أن تساهم قابلية ‎2HG‏ للعمل على هيئة مستقبل ‎NMDA‏ مقابل في ذلك التأثير ) ,16 ‎Kolker, 5. et al. Eur J Neurosci‏ )2002( 21-8). يمكن أن تكون ‎Lad 2HG‏ سامة للخلايا بواسطة تثبيط تنافسي للجلوتامات و/ أو 046 باستخدام إنزيمات. وتشتمل على نواقل حيث تسمح باستخدام جلوتامات نيتروجين لأمينو
وتخليق حيوي لحمض نووي؛ ‎dls ng‏ هيدروكسيلازات تعتمد على 066 ‎Jie‏ تلك التي تنظم مستويات 11" -ألفا. بالتالي؛ وفقاً لتجسيد آخرء تقدم إحدى سمات الاختراع طريقة لعلاج 2- هيدروكسي جلوتاريك حمض يورياء بالتحديد 2-0- هيدروكسي جلوتاريك حمض يورياء في مريض بواسطة إعطاء
‎a all 5‏ مركب بالصيغة ‎«I‏ قال ‎«C B «lb‏ عا قا عا ‎Jf‏ واء ‎«ll‏ الل ‎llc lb «lla‏ أو ‎Id‏ أو مركب موصوف فى أي من التجسيدات الموصوفة فى هذه ‎didi ol)‏ . يتم ‎Lad‏ تقديم طرق لعلاج مرض منتقى من متلازمة ‎Maffucci‏ ومرض ‎cOllier‏ تتميز بوجود ألليل طفرة من ‎١0111‏ تشتمل على خطوة إعطاء خاضع بحاجة لها 0 مركب بالصيغة ا ‎db da‏ 8» . علا قال عا آل واء لكل الل قاللء ‎dlc «lib‏ أو ‎«lid‏ أو مركب موصوف في أي من
‏0 التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على (أ) ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن تشتمل طرق المعالجة الموصوفة فى هذه الوثيقة بشكل ‎la)‏ على خطوات تقييم مختلفة قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ‎«C B «lb la «I‏ عا قا عا ‎oll dg df‏ الك ‎lla‏ مالل ‎dle‏ أو ‎Id‏ أو مركب موصوف فى أي من التجسيدات الموصوفة فى هذه
‏5 الوثيقة. فى أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ‎«I‏ قال ‎dec «C B «lb‏ م ‎dg df de‏ ال ‎dla dll‏ طاااء 6اااء أو !اا أو مركب موصوف فى أي من التجسيدات الموصوفة فى هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تقييم نموء حجم؛ وزن؛ اجتياح؛ مرحلة و/ أو نمط ظاهري آخر من السرطان.
‏20 فى أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ‎«I‏ قال ‎dec «C B «lb‏ م ‎dg df de‏ ال ‎dla dll‏ طاااء 6اااء أو !اا أو مركب موصوف فى أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تقييم النمط الظاهري ل ‎IDH2‏ ‏للسرطان. يمكن تحقيق ذلك بواسطة الطرق العادية فى المجال؛ مثل تتالى ‎DNA‏ التحليل المناعي ¢ و/ أو تقييم وجود ¢ توزيع أو مستوى ‎2HG‏ .
في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏ داء عا ‎df‏ وا ‎dll dl‏ واااء طاااء 6اااء أو !ا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تحديد مستوى 2116 في الخاضع. يمكن تحقيق ذلك بواسطة التحليل الطيفي؛ على سبيل المثال؛ تحليل بأساس رئنين مغناطيسي؛
على سبيل المثال؛ قياس ‎MRI‏ و/ أو ‎(MRS‏ تحليل عينة من مائع جسم؛ مثل تحليل مصل أو سائل الحبل الشوكي» أو عن طريق تحليل مادة جراحية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة مطياف كتلي. العلاجات المجمعة في بعض التجسيدات؛ تشتمل الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة على الخطوة الإضافية لإعطاء مشترك لخاضع بحاجة لها علاج ثاني على سبيل ‎(Jal‏ عامل علاجي للسرطان إضافي أو
0 معالجة سرطان إضافية. تشتمل العوامل العلاجية للسرطان الإضافية النموذجية على سبيل المثال؛ على علاج كيميائي؛ علاج مستهدف؛ علاجات بجسم مضاد؛ علاج مناعي»؛ وعلاج هورموني. تشتمل معالجات السرطان الإضافية؛ على سبيل المثال على: جراحة؛ وعلاج بالإشعاع. يتم تقديم أمثلة كل تلك المعالجات أدناه. يشير التعبير ‎ollie]‏ مشترك" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة بالنسبة لعوامل علاجية للسرطان
5 إضافية إلى أن العامل العلاجي للسرطان الإضافي يمكن إعطاؤه الترافق مع مركب وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع كجزء من صورة جرعة منفردة ‎Jie)‏ تركيبة لإحدى سمات ذلك الاختراع تشتمل على مركب من إحدى سمات الاختراع وعامل علاجي ثاني كما تم وصفه أعلاه) أو في صورة منفصلة»؛ صور جرعة متعددة. على نحو بديل؛ يمكن إعطاء العامل العلاجي للسرطان الإضافي قبل؛ على التوالي مع؛ أو بعد إعطاء مركب من إحدى سمات ذلك الاختراع. في تلك المعالجة
0 بعلاج مجمع؛ يتم إعطاء ‎IS‏ من المركبات وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع والعامل (العوامل) العلاجي الثاني بواسطة الطرق التقليدية. لا يستثني إعطاء تركيبة وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع؛ تشتمل على كلا من مركب من إحدى سمات الاختراع وعامل علاجي ثاني؛ إلى خاضع الإعطاء المنفصل لنفس العامل العلاجي؛ أي عامل علاجي ثاني ‎AT‏ أو أي مركب من إحدى سمات ذلك الاختراع إلى الخاضع المذكور في نفس الوقت أثناء سياق المعالجة. يشير التعبير "'إعطاء مشترك"
5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة بالنسبة لمعالجة سرطان إضافية إلى أن معالجة السرطان
الإضافية يمكن أن تحدث قبل؛ على التوالي ‎cae‏ بالتزامن مع أو بعد إعطاء مركب من إحدى ت ذلك ختراع.
سمات ذلك الاختراع في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل علاج كيميائي. تشتمل أمثلة العوامل العلاجية الكيميائية المستخدمة فى علاج سرطان على سبيل المثال؛ على
مضادات ‎١‏ لأيض (على سبيل المثال « حمض فوليك ؛ بورين ؛» ومشتقات بيريميدين) » عامل ‎ay‏ ‏(على سبيل المثال؛ نيتروجين خردل» نيتروزو يوريات؛ بلاتينيوم؛ ألكيل سلفونات؛ هيدرازينات؛ ترايازينات» أزيريدينات» سم مغزلي؛ عوامل سامة ‎call‏ مثبطات تويبو أيزوميراز وغيرها)؛ وعوامل ‎dallas‏ بالهيبوميثيل (على سبيل المثال؛ ديكيتابين (5-آزا- ديوكسي سيتيدين)؛ زببولارين» أيزو ثيو سيانات؛ أزا سيتيدين (5- آزاسيتيدين)؛ 5- فلورو -2"- ديوكسي سيتيدين» 5؛ 6- داي هيدرو -
0 5- آزاسيتيدين وغيرها). تشتمل العوامل النموذجية على أكلاروبيسين؛ أكتينوميسين» أليتريتينوين» ألتريتامين؛ أمينويتيرين» حمض أمينو لوقولينيك» أمروبيسين» أمساكرين» أنجريليد» أرسينيك ترايوكسيد؛ أسباراجيناز» أتراسينتان؛ بيلوتيكان؛ بيكساروتين؛ بنداموستين؛ بليوميسين؛ بروتيزوميب؛ بوسلفان؛ كامبتوثيكين؛ كابيكتابين؛ كاربوبلاتين؛ كاريوكون؛ كارموفور؛ كارموستين»؛ سيلوكسيب؛ كلورامبوسيل؛ كلورميثين؛ سيبلاتين؛ ‎«pay DUS‏ كلوفارابين؛ كريسانتاسباز» سيكلو فوسفاميد؛
5 سيتارابين؛ داكاريازين» داكتينوميسين؛ داونوروبيسين؛ ديكيتابين» ديميكولكين؛ دوسيتاكسيل؛ دوكسوروبيسين؛ إيفابروكسيرال؛ إليسكلومول؛ إلساميتروسين؛ إنوسيتابين؛ إبيروبيسين؛ إستراموستين؛ إتوجلوسيد؛ إيتويوسيد؛ فلوكسوريدين؛ فلودارابين؛ فلورو يوراسيل ‎(SFU)‏ فوتيموستين؛ جيمسيتابين؛ غرسات جلياديل؛ هيدروكسي كرباميد؛ هيدروكسي يورياء إداروبيسين؛ لفوسفاميد؛ إربنوتيكان؛ إروفولقين؛ لكسابيلون؛ لاروتاكسيل؛ ليوكوفورين؛ ليبوزومية دوكسوروييسين؛ داونوروبيسين
0 ليبوزومية؛ لونيدامين» لوموستين؛ لوكانثون»؛ ماننوسلفان» ماسوبروكول؛ ميلفالان» ميركابتوبورين» ميسناء ميثوتريكسات؛ ميثيل أمينو لوفولينات؛ ميتويرونيتول؛ ميتوجوانزون؛ ميتوتان؛ ميتوميسين؛ ميتوكسانترون» نيدابلاتين» نيموستين» أوبليميرسين» أوماكيتاكسين» أورتاتكسيل؛ أوكساليبلاتين» باكليتاكسيل؛ بيجاسبارجاز» بيميتريكسيد؛ بينتوستاتين؛ بيراروبيسين؛ بيكسانترون, بليكاميسين؛ بورفيمير صوديوم؛ بريدنيموستين؛ بروكاريازين؛ رالتيترركسيد؛ رانيموستين» روبيتيكان؛ ساباكتيابين؛
5 سيموستين» سيتيماجين كارادينوفيك؛ ستراتابلاتين» سترببتوزوسين» تالابورفين» تيجافور - أوراسيل؛
تيموبورفين؛ تيموزولوميد؛ تينيبوسيد؛ تيسيتاكسيل؛ تيستولاكتون؛ تترانيترات؛ ثيوتيبا؛ تيازوفووين؛ تيوجوانين» تيبيفارنيب»؛ تويوتيكان» ترابكتيدين» ترايازيكون» تراي إيثيلين ميلامين؛ ترايبلاتين؛ تربتينوين» تريوسولفان؛ تروفوسفاميد؛ أوراموستين؛ فالروبيسين؛ فيرتيبورفين؛ قينبلاستين» ‎«(ian Suk‏ فينديسين» قيتفلونين» قينوربلبين» فوربنوستات؛ زوروبيسين» وعوامل مسكنة خلوية أو سامة للخلية أخرى الموصوفة في هذه الوثيقة. بما أن بعض العقاقير تعمل بشكل أفضل سوياً عنها وهي مستقلة؛ يتم إعطاء اثنين أو أكثر من العقاقير في نفس الوقت في الغالب. في الغالب؛ يتم استخدام اثنين أو أكثر من عوامل العلاج الكيميائي على هيئة علاج كيميائي مجمعة. في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل تباين. تشتمل 0 عوامل التباين هذه على ربتينويدات (مثل حمض ألل-ترانس -ربتينويك ‎((ATRA)‏ حمض 9-سيس ريتينويك» حمض 13-سيس- ريتينويك (0148-13) و4- هيدروكسي - فينريتين أميد (-4 ‎¢(HPR‏ أرسينيك تراي أكسيد؛ مثبطات هيستون دي أسيتيلاز 10/8605 ‎Jie)‏ آزاسيتيدين ‎(Vidaza)‏ وبيوتيراتات ‎Je)‏ سبيل ‎(Jal‏ صوديوم فينيل بيوتيرات))؛ مركبات قطبية هجينة (مثل هكسا ميثيلين بيس أسيتاميد ‎¢((HMBA))‏ فيتامين ‎¢D‏ وسيتوكينات (مثل عوامل تحفيز لمستعمرة 5 تتضمن ‎«(GM-CSF 3 G-CSF‏ وإنترفيرونات). في بعض التجسيدات يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل علاجي استهدافي. يشكل العلاج الاستهدافي استخدام للعوامل النوعية تجاه البروتينات غير المنظمة للخلايا السرطانية. تعد عقاقير العلاج الاستهدافي ذات الجزئ الصغير عبارة عن مثبطات بشكل عام للمجالات الإنزيمية على البروتينات المطفرة؛ التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط أو بشكل آخر 0 الحرجة داخل الخلية السرطانية. تعد الأمثلة البارزة في مثبطات تيروزين كيناز مثل الأكسيتينيب؛ بوسوتينيب» سيديرانيب؛ دازاتينيب» أرلوتينيب؛ إيماتينيب؛ جيفيتاينيب؛ لاباتينيب؛ ليستايوريتينيب؛ نيلوتينيب؛ سيماكسانيب»؛ سورافينيب؛ سونيتينيب؛ وفانديتانيب؛ وكذلك مثبطات كيناز تعتمد على السيكلين ‎Jie‏ ألفوسيديب وسيلسيسليب. يعد العلاج بالجسم المضاد أحادي النسيلة ‎Ble‏ عن استراتيجية أخرى والتي يكون فيها العامل العلاجي عبارة عن جسم مضاد يرتبط نوعياً ببروتين على 5 سطح خلايا السرطان. تتضمن الأمثلة جسم مضاد ل ‎awa /HER2‏ مضاد ‎NEU‏ تراستوزوماب
‎(Herceptin®)‏ المستخدم عادة في سرطان الثتدي؛ والجسم المضاد ل ‎CD20‏ ريتوكسيماب
‏وتوسيتوموماب المستخدم ‎Bale‏ فى مجموعة مختلفة من الأمراض الخبيثة بالخلية 8. تتضمن
‏الأجسام المضادة التمثيلية الأخرى ستوكسيماب؛ بانيتوموماب؛ تراستوزوماب؛ أليمتوزوماب؛
‏بيفاسيزوماب؛ إدريكولوماب؛ وجيمتوزوماب. تتضمن بروتينات الاندماج التمثيلية أفليبرسبت وثنائي
‏5 فيتيتوكس الدينيلوكين. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتم استخدام العلاج الاستهدافي في توليفة
‏مع مركب موصوف في هذا الطلب؛ على سبيل المثال؛ ببيجوانيد ‎Jie‏ ميتافورمين أو فينوفوومين؛
‏ويفضل فينوفورمين.
‏يمكن كذلك أن ينطوي العلاج الاستهدافي على استخدام ببتيدات صغيرة في صورة "وسائل
‏استضافة” ‎All‏ يمكن أن ترتبط بمستقبلات سطح الخلية أو تؤثر على الكتلة خارج الخلية المحيطة 0 بالورم. تقتل تدريجياً النوكليدات المُشِعة التي ترتبط بهذه الببتيدات (أي؛ ‎(RGDs‏ خلايا السرطان
‏إن تحلل النوكليد بالقرب من الخلية. يتضمن مثال هذا العلاج ‎BEXXAR®‏
‏في بعض التجسيدات يكون العامل العلادجي للسرطان ‎J‏ لإضافي عبارة عن عامل علاجي مناعي .
‏لحث نظام مناعي خاص بالخاضع لمواجهة الورم. تشتمل طرق معاصرة لتوليد استجابة مناعية ضد الأورام على علاج مناعي ‎BCG‏ داخل الوريد لسرطان المثانة السطحية؛ واستخدام
‏إنترفيرونات وسيتوكينات أخرى لحث استجابة مناعية في سرطانة خلية كلوية وخاضعين بالورم
‏الجلدي.
‏يمكن اعتبار نقل خلية جذية مكونة للدم خيفية يشكل علاج مناعي؛ بما أن الخلايا المناعية للمانح
‏سوف تهاجم في الغالب الورم في تأثير طعم مقابل الورم. في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام 0 العوامل العلاجية في توليفة مع مركب أو تركيبة موصوفة في هذه الوثيقة.
‏في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل علاجي
‏هورموني. يمكن أن يتم تثبيط نمو بعض السرطانات بواسطة توفير أو إعاقة هرمونات معينة.
‏تتضمن الأمثلة الشائعة من الأورام الحساسة للهرمونات أنواع معينة من سرطانات الثدي
‏والبروستاتا. تعد ‎Bale‏ إزالة الإستروجين أو التستوستيرون أو إعاقتهما معالجة إضافية هامة. في
سرطانات معينة؛ يمكن أن يعد إعطاء المساعدات الهرمونية؛ ‎Jie‏ هرمونات البروجستيرون مفيد علاجياً. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتم استخدام العلاج الهرموني في توليفة مع مركب موصوف فى هذا الطلب. تشتمل المواد العلاجية الإضافية المتاحة الأخرى على إيماتينيب؛ علاج جين لقاحات خلية ببتيدية وشجيرية؛ سموم كلورو مخلقة؛ وعقاقير مرمزة إشعاعياً وأجسام مضادة. الأمثلة ملاحظات التجرية العامة في الأمثلة التالية؛ تم شراء المواد الكاشفة (المواد الكيميائية) من مصادر تجارية (مثل ‎Alfa‏ ‎«(Shanghai Chemical Reagent Company 4 TCI «Sigma Aldrich «Acros‏ 0 واستخدامها دون تثقية إضافية. تم الحصول على أطياف الرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ على ‎(Brucker, Switzerland) AMX-400 NMR‏ وردت الإزاحات الكيميائية في أجزاء من المليون (جزءِ من المليون» 8( أسفل المجال من تترا ميثيل سيلان. تم الحصول على أطياف الكتلة من خلال التأين بالرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ من جهاز قياس الطيف ‎Waters LCT TOF ll‏ من ‎(Waters, USA)‏ و ‎Shimadzu LCMS-2020 Mass Spectrometer‏ ‎(Shimadzu, Japan) 5‏ .3 تشغيل تفاعلات الموجات الدقيقة على جهاز 2.5 ‎Initiator‏ ‎Microwave Synthesizer‏ من ‎.(Biotage, Sweden)‏ بالنسبة للمركبات النموذجية التي تم الكشف عنها في ذلك القطاع؛ يشير وصف متجاسم (على سبيل ‎(Jbl‏ متجاسم (8) أو (5)) إلى تحضير ذلك المركب بحيث يكون المركب مخصب عند المركز الفراغي المعين بواسطة على الأقل حوالي 90 5و 96/¢ 7و 96 أو 299 تم 0 توليد الاسم الكيميائي لكل مركب نموذجي موصوف أدناه بواسطة برنامج ‎.ChemDraw‏ ‏قائمة الاختصارات: اختصارات عامة :
-- ‎HPLC‏ كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة ‎high-performance‏ ‎liquid chromatography‏ الطيف
I I
IL
[cs ‏اسك لحم سس‎ a المذيبات ‎Solvents‏ والكواشف ‎Reagents‏ ‎DAST‏ داي إيثيل أمينو كبريت تراي فلورويد
‎NaHCO3‏ بيكريونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ‎NaHMDS‏ صوديوم هكسا ميثيل داي سيليل أميد ‎sodium‏ ‎hexamethyldisilylamide‏
‎hexamethyldisilylamide‏ ‏ليثيوم هيدريد ألومينيوم ‎lithium aluminum hydride‏ ‎NaBH4‏ بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ ليثيوم داي أيزو بروبيل أميد ‎lithium diisopropylamide‏ ‎Et3N‏ تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎DMAP‏ 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين ‎4~(dimethylamino)pyridine‏ ‎DIPEA‏ لاء لا١- ‎gh‏ أيزو ‎(Li) Jag‏ أمين ‎N,N-‏ ‎diisopropylethylamine‏ ‎(gla -2 Xphos‏ سيكلو هكسيل فوسفينو -2» ‎od‏ 6- تراي أيزو بروبيل باي فينيل ‎2-dicyclohexylphosphino-2,4,6—‏ ‎triisopropylbiphenyl‏ ‎BINAP‏ 2 - بيس (داي فينيل فوسفانيل)-1» 1 "-باي نافثيل ‎2,2’-bis(diphenylphosphanyl)-1,1°-binaphthyl‏ ‎dppf‏ 1 - بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين -'1,1 ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ ‎181١‏ 2-(11)-بنزو ترايازول -1- يل)-1؛ 1؛ 3 3- تترا ميثيل يورونيوم تترا فلورو بورات ‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-‏ ‎tetramethyluronium tetrafluoroborate‏
‎(gla DPPA‏ فينيل فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphoryl azide‏ ‎NH40H‏ أمونيوم هيدروكسيد ‎ammonium hydroxide‏ ‎EDCI‏ 1 - إيثيل -3-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي إيميد ‎ethyl 3 (3 dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ -1 ‎HOBt‏ 1— هيدروكسى بنزو ترايازول ‎hydroxybenzotriazole‏ -1 ‎Dppf‏ 1 - بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين -'1,1 ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ ‎bY -7(-0 HATU‏ بنزو ترايازول -1- يل)-لاء ‎(N‏ 'لل ‎-N'‏ تترا - ميثيل يورونيوم ‎O (7 azabenzotriazol 1 yl) N,N,N',N' tetra‏ ‎methyluronium‏ ‎BINAP‏ 2 - بيس (داي فينيل فوسفاتيل)-1 «1 '-باي ‎Jas‏ 2,27 ‎bis(diphenylphosphanyl) 1,17 binaphthyl‏ تحضير المركبات الوسيطة تحضير 1- فينيل سيكلو برويان أمين ‎phenylcyclopropanamine‏ . ‎N‏ ‎EtMgBr‏ 2 ‎TOP), NH,‏ إيثيل ماغنسيوم بروميد ‎Ak 146 «Je 48.5) Ethylmagnesium bromide‏ مول) تمت إضافة بالتقطير على مدار 30 دقيقة إلى محلول من بنزو نيتريل ‎benzonitrile‏ )5 جم؛ 48 ‎Ale‏ مول؛ 3 مكافئ) وتيتانيوم تترا أيزو برويانولات ‎titanium tetraisopropanolate‏ )21.5
‎ce‏ 73 مللي مول؛ 1.5 مكافئ) في ‎THE‏ جاف )140 ‎(Je‏ عند -70 “م. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ يلي ذلك الإضافة بالتقطير لبورون تراي فلوريد إيثرات ‎(Ake 121 «Je 15) boron trifluorideetherate‏ مول؛ 2.5 مكافئ) على مدار 15 دقيقة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ أخرى 1.5 ساعة يلي ذلك إضافة 1 ع ‎HCl‏ مائي و120. تم صب الخليط الناتج في 710 ‎NaOH‏ مائي؛ والاستخلاص باستخدام 20). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎«Ale‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام ‎NH3.H20/PE/EtOAC‏ )4: 1: 70.1( للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 134.1 (M+H)+‏ تحضير 2- أمينو -2- ميثيل ‎Oh‏ نيتريل
KCN, NH3H,0 0 ‏ليون‎ ‎NH,CI CN 10‏ إلى خليط من ‎NHACH‏ )4.9 جم؛ 92.3 مللي ‎(Use‏ وأسيتون ‎«Ja 7) acetone‏ 92.3 مللي مول) في أمونيوم هيدروكسيد ‎«Je 40) ammonium hydroxide‏ 230.7 مللي مول) تمت ‏إضافة ‎‘a> 5) KCN‏ 76.9 مللى مول) عند درجة حرارة الغرفة تم تقليب خليط ‎Je Lal)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X 2) DCM‏ 30 مل). تم غسل 5 الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 8182504 غير مائى والتركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. تحضير 2- أمينو برويان نيتريل ‎aminopropanenitrile‏ ‎KCN, NHgH,0‏ ‎o 7, CN‏ ‎A NH,CI A,‏ ‏0 إلى خليط من ‎Ak 18.5 (ane 981) NHACI‏ مول)؛ أسيتالدهيد ‎«Js 1) acetaldehyde‏ 5 8 1 مللي مول) في أمونيوم هيدروكسيد )3 مل) تمت إضافة ‎KCN‏ ) 1 جم؛ 4 5 1 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 يوم. تم استخلاص
الخليط باستخدام ‎X 2) DCM‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. تحضير داي سيكلو بروييل ميثان أمين ‎dicyclopropylmethanamine‏ ‎NH,OH "On LiAIH, hz‏ 7 لضي نح ‎VY‏ بحت ملي بيريدين الخطوة 1. تحضير ‎gla‏ سيكلو بروبيل ميثانون أوكزيم. إلى خليط من داي سيكلو بروبيل ميثانون ‎cane 500)‏ 4.5 مللي مول) في بيريدين (5 ‎(Je‏ تمت إضافة هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد ‎hydroxylamine hydrochloride‏ )469 مجم؛ 6.75 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 100 "م لمدة 4 ساعات والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة يلي ذلك إضافة ‎EtOAC‏ تم غسل 0 الخليط الناتج باستخدام 1 ع ‎HCl‏ مائي وبراين» والتجفيف فوق 1182504 غير ‎«Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. ‎"On‏ ‎LC-MS: m/z 124.1 (M-H)-‏ الخطوة 2. تحضير داي سيكلو بروبيل ميثان أمين ‎.dicyclopropylmethanamine‏ إلى محلول ‎Shae‏ من داي سيكلو بروبيل ميثانون ‎dicyclopropylmethanoneoxime‏ أوكزيم )550 ‎cone‏ 4.4 مللي مول) في ‎THF‏ )5 مل) تمت إضافة 14النا )200 مجم؛ 5.3 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط عند 80 "م لمدة 6 ساعات والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ‎sled]‏ الخليط بواسطة 1 ع مائي من ‎NaOH‏ حتى انطلاق غاز وبعد ذلك الترشيح. تم استخلاص ناتج الترشيح 0 باستخدام 0/6]. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎Ale‏ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية.
‎NH,‏ ‎LC-MS: m/z 112.1 (M+H)+.‏ تحضير ‎bicyclo[3.1.0]Jhexan-3—-amine‏ ‎ZnEt, Hy‏ ‎Pd/C‏ واوا ‎DPPA‏ ‎cron CbzH pod w=‏ لمم الخطوة 1: تحضير بنزيل سيكلو بنت-3- إينيل كريامات ‎benzyl cyclopent-3—‏ ‎.enylcarbamate‏ إلى محلول من حمض سيكلو بنت-3- إين كريوكسيليك ‎cyclopent-3-‏ ‎enecarboxylic acid‏ (5 جم 44.6 ‎A‏ مول» 1 مكافئ) 5 ‎Ale 49 «ax 13.5) DPPA‏ مول» 1.1 مكافئ) في تولوين ‎(Je 80) toluene‏ تمت إضافة ‎«Je 7.4) Et3N‏ 53.5 مللي ‎«Use‏ 1.2 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط عند الإرجاع ‎sad‏ 2 ساعة خلال 0 تلك الفترة انطلقت كمية كبيرة من النيتروجين. بعد إضافة 80011 (7 مل؛ 66.9 ‎Ae‏ مول؛ 1.5 مكافئ)؛ تم تقليب الخليط الناتج عند 100 "م طوال الليل والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. بعد الإخماد باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 10/86]. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎brine (ply‏ ؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي باستخدام ‎PE/EtOAC 5‏ (5: 1) على هيئة مادة تصفية للحصول على المنتج المطلوب. ‎CbzHN’‏ ‎LC-MS: m/z 218.0 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير بنزيل باي سيكلو ]3.1.0[ هكسان -3- يل كريامات ‎benzyl‏ ‏08080816 الإ-5107010]3.1.0[10©80-3. إلى محلول من بنزيل سيكلو بنت-3- إينيل 0 كريامات ‎benzyl cyclopent-3-enylcarbamate‏ (1 جم؛ 4.6 ‎Al‏ مول؛ 1 مكافئ) في ‎DCM‏ غير مائية عند 0 “م تحت جو من نيتروجين تمت إضافة 2012 )9.7 ‎«Je‏ 9.7 مللى مول 2.1 مكافئ)؛ يلي ذلك الإضافة بالتقطير ل ‎Me 9.7 Je 0.78( CH2I2‏ مول» 2.1
مكافئ). تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 4 ساعات. تم إخماد خليط ‎Jo lll‏ الناتج باستخدام براين والاستخلاص باستخدام ‎DOM‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 4 غير مائي؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام ‎PE/EtOAC‏ (5: 1) على هيئة مادة تصفية للحصول على المنتج المطلوب. ‎CbzHN 5‏ ‎LC-MS: m/z 232.1 (M+H)+.‏ الخطوة 3: تحضير باي سيكلو ]3.1.0[ هكسان -3- أمين ‎bicyclo[3.1.0Jhexan-3-‏ ‏68. إلى محلول من بنزيل باي سيكلو [3.1.0] هكسان -3- يل كريامات (2 جم) في ‎MeOH‏ )20 مل) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من نيتروجين تمت إضافة ‎C/Pd‏ )0.2 جم) 0 في جزء واحد. ثم تم تقليب الخليط الناتج تحت باللون هيدروجين طوال الليل. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه ‎Bailie‏ في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. “لاو ‎LC-MS: m/z 98.1 (M+H)+‏ تحضير ‎2-(1,1-difluoroethyl)pyridin—4-amine‏ ‏ ‎cl ~n-© cl cl‏ ‎H TBTU N MgBrMe | x DAST‏ —_— —_— —_— ‎NZ NOH DIPEA DMF NINN” THF N DCM‏ 0 0 0 ‎cl > NH‏ 2 ‎N 1 BocNH, EN TFA | XN‏ —_ —_ = ‎Pd(OAc), > Deu NTE‏ حك لا ‎X-phos,Cs,CO; 7 F‏ ‎IF‏
الخطوة 1: تحضير 4- كلورو ‎“N=‏ ميثوكسي -ل١-‏ ميثيل بيكوليناميد ‎4-chloro—N—‏ ‎.methoxy—N-methylpicolinamide‏ إلى محلول من حمض 4- كلورو بيكولينيك ‎«aa 10) chloropicolinic‏ 63.5 مللي مول) في ‎(Je 150) DMF‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ ‏)30.6 جم؛ 95.2 مللي مول)؛ !ا 0-داي ميثيل هيدروكسيل أمين ‎dimethylhydroxylamine 5‏ )9.3 جم» 95.2 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )24.6 جم 190.4 مللي مول) عند 0 "م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎10/140١‏ مائي مشبع والاستخلاص باستخدام 10/86. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي للحصول على المنتج المطلوب. ‎cl‏ ‏| 0
No” 10 0 ‎LC-MS: m/z 201.0 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير 1-(4- كلورو بيربدين -2- يل) إيثانون ‎1-(4—chloropyridin—2—‏ ‏6 ))زالا. إلى محلول من 4- كلورو ‎=N=‏ ميثوكسي ‎=N=‏ ميثيل بيكوليناميد )11.25 ‎«pa‏ 56.08 مللي مول) في ‎(Je 50) THF‏ عند 0 "م تمت إضافة ‎«de 28.04) MeMgBr‏ 84.12 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل والإخماد باستخدام ‎NH4C‏ مائي مشبع. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 5140/86. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 1182504 غير ‎Sle‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي للحصول على المنتج المطلوب. cl 0 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 58.52), J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 0 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).LC-MS: m/z 156.0 (M+H)+.
الخطوة 3: 4- كلورو -2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين ‎4-chloro—2—(1,1-‏ ‎difluoroethyl)pyridine‏ إلى محلول من 1-(4- كلورو بيربدين -2- يل) إيثانون -4)-1 ‎(Ale 40.5 «aa 6.3) chloropyridin—-2-yl)ethanone‏ مول) في ‎(Je 30) DCM‏ تمت إضافة ‎FEN 65 2) DAST‏ 405 مللي مول) عند 0 م ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل والإخماد باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام /00. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 غير ‎Ale‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي للحصول على المنتج المطلوب . ‎Cl‏ ‏> ‏حكن ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):68.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),‏ ‎(d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 3H).LC-MS: m/z 178.0 0‏ 7.31 ‎(M+H)+.‏ ‏الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل (2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) كريامات ‎tert-butyl (2—-(1,1-difluoroethyl)pyridin—4-yl)carbamate‏ إلى محلول من 4- كلورو -2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين )6.0 جم؛ 33.8 مللي ‎(Use‏ في دايوكسان ‎(Je 20) dioxane 5‏ تمت إضافة ‎aa 4.74)BocNH2‏ 40.5 مللي مول) 26-0005 (1.14 جم؛ 1.7 مللي مول)؛ ‎‘p> 16.5) CsCO3‏ 50.7 مللي مول) ‎Pd(OAc)2‏ (32. 1 جم 2.7 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط عند 80 م طوال الليل وثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Sle 01146١‏ مشبع والاستخلاص باستخدام 10/6. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 1182504 غير مائي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي للحصول على المنتج المطلوب . > ‎PH‏ ‎Gl‏ ‎Ni <r‏
‎LC-MS: m/z 259.1(M+H)+‏ الخطوة 5: تحضير ¢1)=2 1- داي فلورو إيثيل) بيربدين -4- أمين -1,1)-2 ©07/01010-4-206(ا/011001081. تم تبريد محلول من تيرت- بيوتيل (2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ‎Guam‏ -4- يل) كريامات ‎tert-butyl (2—(1,1-difluoroethyl)pyridin—4-—‏ ‎can 7.97) yl)carbamate 5‏ 30.86 مللي مول) في ‎(Je 30) DCM‏ تحت حمام ثلج-ماء. ثم تمت إضافة ‎(Je 10) TRA‏ بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات والمراقبة بواسطة ‎TLC‏ بمجرد اكتمال التفاعل؛ تم تخفيف الخليط بالماء وتعديل ‎T<pH‏ ‏بواسطة 81811003 مائية مشبعة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎DCM‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب 0 الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎NH,‏ ‏> ‏"م ‎LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+.‏ تحضير ‎of1-(4-aminopyridin—2-yl)cyclopropanecarbonitrile‏ ‏3 4 ‎Ty‏ "0 ‎IY »‏ . ‎Man‏ | ترس ثبي 0 ‎Man‏ الخ ب 1 0 م .= . ‎Ry‏ = بص ا ‎Fa Re hal & Brot Ad Fee‏ ل آنا ‎SUG I‏ 100 ’ ‎Ng,‏ ‎SHHGIGETHE MMe‏ ‎yO‏ = 12 ‎Yel‏ ‏5 الخطوة 1: تحضير 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل -4)-1 ‎.bromopyridin—2-yl)cyclopropanecarbonitrile‏ تمت إضافة ‎LIHMDS‏ )1 مولار في تولوين ‎toluene‏ « 17.6 مل؛ 17.6 مللي مول؛ 3.1 مكافئ) بالتقطير إلى خليط بارد (-5 أم) من 4- برومو -2- فلورو بيريدين ‎4-bromo-2-fluoropyridine‏ (1 جم؛ 5.7 مللي مول)؛
سيكلويان كريو نيتريل ‎Ae 17 «Je 1.25) cyclopanecarbonitrile‏ مول؛ 3 مكافئ) و4أنجستروم ‎(MS‏ تولوين (20 مل). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 16 ساعة. بعد ذلك تم صبه في الماء؛ تم ترشيح الخليط. تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام ‎(H20 5 EtOAC‏ والاستخلاص باستخدام 10/6. تم غسل الطور العضوي بالماء وباين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام ‎PE/EtOAC‏ (9: 1) على هيئة ‎sole‏ تصفية للحصول على المنتج المطلوب. جلا ‎Br. 7‏ ‎SN‏ ‎LC-MS: m/z 223.0 (M+H)+.‏ 0 الخطوة 2: تحضير ‎of] -(4-(diphenylmethyleneamino)pyridin—2-yl)‏ ‎.cyclopropanecarbonitrile‏ ‏إلى خليط من 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل -4)-1 ‎bromopyridin—2-yl)cyclopropanecarbonitrile‏ )0.45 جم» 2.1 مللي ‎BINAP (Je‏ )0.04 جم» 0.063 مللي ‎Pd2(dba)3 «(Jse‏ )0.019 جم» 0.021 مللي مول) 5 ‎NaOtBu‏ ‏5 )0.282 جم؛ 2.94 مللي مول) في تولوين )6 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من نيتروجين تمت إضافة ‎(gla‏ فينيل ميثان إيمين (0.45 ‎con‏ 2.51 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة 2 ساعة وثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتم تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على المنتج المطلوب. 1 7 ‎JG‏ ‏م © ‎LC-MS: m/z 324.1 (M+H)+.‏
الخطوة 3: تحضير 1-(4- أمينو بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. تم تقليب خليط من 1-(4-(داي فينيل ميثيلين أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل (0.48 جم؛ 9 مللي مول)» ‎THF‏ )10 مل) ‎HCI‏ مائي )2 ¢ 2.0 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. ثم تم تقسيم الخليط بين 10/86 )15 ‎(de‏ والماء )15 مل). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 2) BtOAC‏ 25 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎le‏ والتركيز . تم تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على المنتج المطلوب. جلا ‎HyN x‏ لا ‎LC-MS: m/z 160.1 (M+H)+.‏ 0 المثالى1 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة ‎D‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدين -2- يل بها استبدال أو فينيل. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 1؛ المذكور أدناه. المخطط ؛ ‎a dk Goo oe‏ ‎Lk‏ اماي ‎oh AE‏ ‎Pow TOs‏ 1 ال ‎a‏ ات فيا ‎PROACH 1 ng RL HEN AY. ake‏ ,5 ‎A :‏ بام ‎stp Pee NADER,‏ 0 ‎hy‏ 1 5 2 1 3 مج . ‎LES oR PT‏ ‎on SEY §‏ ‎A t Sool‏ 0 1 { 5 8ج ‎a‏ ‎H a‏ 8 8 ام 8 ‎t‏ 0 8 : الها تين ‎i" “yy‏ ‎Kg‏ وك تي سرح تج ا الى ‎H HH‏ ةا 7# ا الصية > ‎D‏ 4 الخطوة 1: تحضير ‎trifluomethyl pyridine 2 carboxylic acid methyl ester‏ 6 (2). إلى محلول من 2- كلورو -6- تراي فلورو ميثيل — بيربدين ‎2—chloro-6-trifluoromethyl—‏
‎pyridine‏ )2 جم» 11.1 ‎Ae‏ مول»؛ 1.0 مكافئ) في ‎(de 20) MeOH‏ تمت إضافة 2 (124 مجم؛ 0.05 مكافئ) و0001 )600 مجم؛ 0.1 مكافئ) تحت جو من نيتروجين. ثم تمت إضافة ا131 (2.3 مل؛ 1.5 مكافئ) إلى المحلول البرتقالي الناتج. ثم تم تقليب محلول التفاعل تحت جو من أول أكسيد الكربون ‎carbon monoxide‏ )40 رطل لكل بوصة مريعة) عند 60 “م لمدة 22 ساعة. بمجرد اكتمال التفاعل؛ تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح في تفريغ عالي . تم تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على المنتج المطلوب. ا لاا 02+07 ‎1HNMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 ) J = 8 Hz,‏ ‎1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).LC-MS: m/z 206 (M+H)+. 0‏ الخطوة 2: تحضير ‎trifluomethylpyridin 2 yl) 1,3,5 triazine 2,4 dione‏ 6( 6 إلى محلول من محضر حديثاً ‎NaOEt‏ من ‎Na‏ )3.84 جم؛ 0.16 مول» 3 مكافئ) في إيثانول ‎(Je 500( ethanol‏ تمت إضافة ميثيل 6- تراي فلورو ميثيل بيكولينات 6 ‎methyl‏ ‎«an 33) trifluoromethylpicolinate‏ 0.16 مول؛ 3 مكافئ) وبيوريت ‎biuret‏ )5.3 جم 5 0.052 مول). تم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع ‎sad‏ 1 ساعة وبعد ذلك التركيز. تم صب المادة المتبقية في الماء والمعالجة باستخدام 1811003 مائي مشبع لتعديل ‎pH‏ إلى 7. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح والتجفيف تحت الهواء للحصول على المركب المطلوب. ب ع اص ‎LN‏ ‎HNN‏ ‎Po‏ ‎H‏
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4 Hz,‏ ‎1H), 8.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H).LC-MS: m/z 259‏ ‎(M+H)+.‏ ‎shall 5‏ 3: تحضير ‎of 2,4 dichloro 6 (6 trifluomethyl—pyridin 2 yl) 1,3,5 triazine‏ إلى محلول من 6-(6- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ ‎HIYA‏ ‏53 - دايون )3.37 ‎«pa‏ 0.013 مول) في ‎(Je 48) POCI3‏ تمت إضافة ‎PCIS‏ )23 جم 1 مول). تم تقليب الخليط عند 100 "م لمدة 2 ساعة وبعد ذلك التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في 10/6 ويعد ذلك الغسل باستخدام كمية ‎dle‏ مشبعة من ‎NAHCO3‏ تم تجفيف 0 الطبقة العضوية فوق 1182504 غير مائي وبعد ذلك التركيز للحصول على المنتج المطلوب. "7 وله ‎LN‏ ‏0 ‎aa‏ ‎(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (t J = 7.9‏ 8.76 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H).LC-MS: m/z 294.9 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير : ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(6—(trifluoromethyl) —pyridin-2-yl)- 5‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏إلى خليط من 2( 4- داي كلورو -6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3 5- ترايازين )600 ‎«dso Ak 2.0 cane‏ 1.0 مكافئ) وملح ‎(R)~1-cyclopropylethanamine‏ ‎hydrochloride‏ )536 مجم؛ 4.4 مللي مول؛ 2.2 مكافئ) في ‎(Je 12) THF‏ تمت إضافة 0 0865 )1.2 جم؛ 8.0 مللي مول» 2 مكافئ) ‎«da 1.4) DIPEA‏ 8.0 مللي مول؛ 4 مكافئ)
‏ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج‎ dang ‏عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60 "م طوال الليل‎ ‏الترشيح تحت ضغط منخفض وتم 4085 المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج‎ ‏المطلوب.‎ ‎TF ‎NF ‎LN ‎lel ‎oy NNN
IH NMR (400 MHz, CD30D): ‏ة‎ 8.70-8.68 (m, 1 H), 8.34-8.32 (m, 1 5
H), 8.16-8.14 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 1.36-1.32 (m, 6 H), 1.06- 1.01 (m, 2 H), 0.61-0.39 (m, 8 H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 1 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎
N2,N4-bis((S)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‎yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine 0
TF
~~ F
N
: NTN ‏م ضرفي‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.50 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 2H), 3.66 — 3.57 (m, 2H), 1.27 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 0.93 — 0.88 (m, 2H), 0.52 - 0.27 (m, 8H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+. 5
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-((S)-1-cyclopropylethyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
‏"م‎ ‎207 ‏لاا‎ ‎8 J JY :
VON NERY
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.51 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 — 5.19 (m, 2H), 3.67 — 3.54 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 6H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.59 - 0.23 (m, 8H).LC-MS: m/z 393.2(M+H)+. 5
N2,N4-bis(1-cyclopropylethyl)—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎1,3,5 —triazine-2,4-diamine
TF
2 F x= _N 1)
Arg
H H
1HNMR (400 MHz, CD30D): 68.6 (m, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.0-3.52 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 0.6-0.35 (m, 6H), 0 0.35-0.2 (m, 2H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
N2,N4-bis(cyclobutylmethyl)-6—-(6— (trifluoromethyl) pyridin-2-yl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5 —triazine-2,4-diamine
TF
NF
LN
XX
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.54 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.69 — 3.32 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.62 (m, 4H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)~-1-cyclobutylethyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
TF
NF
LN
‏ل‎ ‏ب‎ N NY 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.71 — 8.41 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 — 4.84 (m, 2H), 4.30 — 3.96 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 8H), 1.14 (d,
J = 5.9 Hz, 6H).LC-MS: m/z 421.2 (M+H)+. 0
N2,N4-bis(2-methylcyclopropyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2—- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5 —triazine-2,4-diamine "TF = F =~
ACH A
‏مضي‎ ‎H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.65-8.4 (m, 1H), 8.17.75 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 6H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H), 5 0.5-0.38 (m, 2H).LC-MS: m/z 365.3 (M+H)+.
N2,N4-bis(cyclopropylmethyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5 —triazine-2,4-diamine 7" =z F
N
J va BL av; 1H NMR (400 MHz, CD30D): ‏ة‎ 8.60-8.68 (m, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 4H), 1.08-1.19 (m, 2H), 0.51- 5 0.58 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H).LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((1-methylcyclopropyl)methyl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2 -yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
NF
P N
1. ‏بض حل‎
H H
1HNMR (400 MHz, CD30D): § 8.61-8.59 (m, 1 H), 8.17-8.15 (m, 1H), 0 7.94-7.92 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 0.55-0.53 (m, 4H), 0.34-0.32 (m, 4H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
N2,N4-dicyclobutyl-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine— 2,4-diamine
F
F
XN ‏ح<‎ ‎=a ‎NSN ‎AAA ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.67 — 8.38 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.52 (m 2H), 4.80 — 4.32 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.06 — 1.62 (m, 8H).LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+.
N2,N4-di(bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin— ‏المركب‎ 5 2-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine "TF 207 ‏لاال<‎ ‏يم لم‎ ‏لل لد ل‎
N N
1H NMR (400 MHz, CD30D): 3 8.66 — 8.57 (m, 1H), 8.14 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 -4.44 (m, 2H), 2.44 — 2.21 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.35 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 0.69 — 0.53 (m, 2H), 0 0.32 (d, J = 4.3 Hz, 2H).LC-MS: m/z 417.2 (M+H)+.
N,N'-dicyclopentyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl)— ‏المركب‎ ‎[1,3,5]triazine— 2,4—diamine ‏"م‎ ‏يوا‎ ‏لا‎ ‏زل الل‎
NSN
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.60-8.68 (m, 1H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 4.29-4.55 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 1.75- 1.84 (m, 4H), 1.51-1.74 (m, 8H).LC-MS : m/z 393.5 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3~-difluorocyclopentyl)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‏حلالا‎ 1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
Wa
NF
=a
F N= ‏لا‎ F
SX LOSE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.53 (m, 1H), 8.08 — 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 5.78 - 5.18 (m, 2H), 4.82 — 4.38 (m, 2H), 2.82 — 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 8H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+. 0
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‎yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine " F
ZF
N
F
‏“بجي‎ ‎NS ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.64 — 8.42 (m, 1H), 8.05 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.24 — 5.25 (m, 2H), 4.18 — 4.01 (m, 2H), 5 2.43 - 1.48 (m, 16H).LC-MS: m/z 493.2 (M+H)+.
N,N'-bis—(tetrahydro—pyran-4-yl)-6-(6-trifluoromethyl-pyridin— 2- ‏المركب‎ ‎yl)-[1,3,5]triazine-2,4-diamine ‎TF ‎١ ١ ‏لاا‎ ل لي نا
N Ay Ax
H H
IHNMR (400 MHz, DMSO-d6): & 7.43-8.55 (m, 5H), 3.82-4.15 (m, 6H), 3.48-3.50 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H).LC-MS 5 : 0/2 425.1 (M+H)+.
N2,N4-diisopropyl-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine —2,4-diamine "OF ‏جع لصح‎ 0 ‏يا لم‎ ‏إ‎ ‎ACL ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.67 — 8.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 0 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.45 — 4.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.5 Hz, 12H).LC-MS: m/z 341.2 (M+H)+.
N2,N4-di-tert-butyl-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)—1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine —-2,4-diamine
‏ع‎ ‎> F =a ‏ير اا‎ ‏إ‎ ‎SAL ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.44 — 8.31 (m, 1H), 8.19 — 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 — 6.77 (m, 2H), 1.35 (s, 18H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
N,N'-di-sec-butyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)- ‏المركب‎ 5 [1,3,5]triazine— 2,4—diamine
TF
> F =a ‏يا ل‎ ‏ا‎ ‎H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.42-8.68 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-4.29 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.19- 1.30 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H).LC-MS : m/z 369.5 (M+H)+. 0
N,N'-Di-sec-butyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎[1,3,5]triazine-2,4 —diamine
F
F
= F ~_N - ‏كلا‎ SN :
A N A on N Ao
101/16 (400 MHz, CD30D): ‏ة‎ 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
N,N'-Di-sec-butyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎[1,3,5]triazine-2,4 —diamine 5
F
F
= | F ~_N
SESE
2 ‏#جى حل‎
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
N2,N4-di-sec-butyl-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- ‏المركب‎ 0 triazine—-2,4— diamine
RF
= ss
N
NN
‏ا‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.59-8.65 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6H), 0.98-1.01 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+. 5
N2-((R)—-sec—butyl)-N4—((S)-sec—butyl)-6—-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin— 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
NF
=a
Oy
Sry
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.58 — 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 — 5.03 (m, 2H), 4.16 — 3.97 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.97 — 0.93 (m, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+. 5
N2,N4-bis(3-methylbutan-2-yl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2—- ‏المركب‎ ‎yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa ‏ع< لصح‎
Gr
NZ N
(R) ~ ‏هيا‎ ‎Py ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 8.46 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.90 (m 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 ) J =7.6 0
Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-3-methylbutan—2-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yh)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
NF
= : NON ‏خط رف‎
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.25 - 3.78 (m, 1H), 1.93 = 1.65 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+. 5
N2,N4-bis((S)-3-methylbutan-2-yl)-6-(6~(trifluoromethyl)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
Dl 9 ‏ل‎ ‏ري‎ NPY 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.46 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.26 (m, 8H), 0.91 (s, 2H), 0.65 — -0.27 (m, 8H).LC-MS: 0 m/z 394.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(4~(trifluoromethyl)pyrimidin ‏المركب‎ ‎-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‏ع < لصح‎ ‏بل‎ ‎: ١ ١ 0
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.52 — 8.33 (m, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 = 7.18 (m, 10H), 5.82 — 5.40 (m, 2H), 5.37 = 4.92 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 6H).LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-phenylethyl)-N4-((S)-1-phenylethyl)-6—-(6— ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏ب‎ Cl
LN
JQ oy ٠ 7 1H NMR (400 MHz, CD30D): 6 8.37 ) J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J - 8
Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 3.74 — 3.54 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 — 0.94 (m, 2H), 0.63 — 0.21 (m, 8H).LC-MS: m/z 359.2 0 (M+H)+. 6—(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-tria —zine—2,4—-diamine
N Cl _N
JEP
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.5-8.38 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.6- 5 7.5 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 12H).LC~
MS: m/z 335.1 (M+H)+.
6-(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-diisobutyl-1,3,5-triazine-2,4- ‏المركب‎ ‎diamine ‎XN Cl
LN
‏كلا‎ SN
PNB PISS
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.25-8.19 (m, 1H), 7.81 (brs, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 12H).LC- 5
MS: m/z 307.1 (M+H)+.
N2,N4-di(but-3-en—1-yl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine <
Bi
AN N Py ZN N NX
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.19-8.13 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 3H), 5.95-5.85 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.49-2.44 0 (m, 4H).LC-MS: m/z 296.3 (M+H)+.
N2,N4-di(3-oxabicyclo[3.1.0]hexan—6-yl)-6-phenyl-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine-2,4- diamine 0 ‘ . 0 ) \ / d . ‏لي‎ NN
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.35-8.1 (m, 2H), 8.3-8.2 (m, 1H), 7.7- 7.6 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.85-3.7 (m, 4H), 2.9-2.55 (m, 2H), 2.1- 2.0 (m, 2H).LC-MS: m/z 352.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((1S,38)-3—(4-fluorophenyl)cyclobutyl)-6-(6- ‏المركب‎ ‎2,4- ‏إلى خليط من‎ (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5 2.0 ‏مجم»؛‎ 600) dichloro—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridine-2-yl)-1,3,5-triazine 726) (1s,3s)-3~(4-fluorophenyljcyclobutanamine ‏مكافئ) و‎ 1.0 «Js ‏مللي‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة‎ (de 12) THE ‏مللي مول» 2.2 مكافئ) في‎ 4.4 cane ‏مللي مول» 2 مكافئ).‎ 4.0 «Je 0.7) DIPEA; ‏مللي مول» 1 مكافئ)‎ 2.0 con 0.6) CsF ‏تتم تقليب الخليط الناتج عند 60 "م طوال الليل ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية‎ 0 ‏بواسطة التقنيات القياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎ ‏"م‎ ‏ا‎ ‎F 2 F he, NZ N res © ‏مل‎ ‏مط‎ 2
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.48 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.46 — 5.32 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 5 2.01 (m, 4H).LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((1R,3R)-3—(4-fluorophenyl)cyclobutyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
FF
‏واي‎ ‎F ‏لا‎ F ‏بض مله‎ ol (r) NS . “N A N A ‏ويد‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.56 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 - 6.93 (m, 8H), 5.64 (m, 2H), 4.82 — 4.37 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.09 — 1.98 (m, 2H). LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+. 5 6—(6—(Trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1,1,1- ‏المركب‎ ‎trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"OF ‎[Tr °F ‏لاا‎ ‎= NON 8 ‏أ‎ ‎ce oye, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.62 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 3H), 1.42 0 (m, 6H); LC-MS: m/z 449 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan—2-yl)-6-(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎=a ‎_N ‎CFs NN CF, ‏ل جار ل‎ AN
N N
1H NMR( 400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 5.64 - 5.15 (m, 2H), 4.93 — 4.71 (m, 2H), 2.0 - 1.94 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 6H). LCMS: m/z 477 (M+H)+.
N2,N4-bis((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)-6-(6— ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏وله د‎ =
SN
‏ل إل‎ F
FN NN vai 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.59- 8.51 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.38 (m, 2H), 3.81- 3.41 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.73- 1.59 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 10 437 (M+H)+.
N2,N4-bis((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‏ع < رح‎ 0
XX
NZ
‏بل‎ ١ "“ ١ ‏م‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 ) J = 5 7.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.11 (m, 2H), 3.95 - 3.27 (m, 4H), 2.94 - 1.99 (m, 10H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclobutyl)-6-(6~(trifluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine "TF ع رح ب ‎F NSN F‏ ‎F F‏ ‎pe Sas‏ ‎N N‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 68.56 - 8.48 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 5.76 - 5.41 (m, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 3.06 5‏ 7.80 - 7.82 (bs, 4H), 2.63 - 2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 437.1 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-3,3-difluorocyclopentyl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
وله
LN
F ‏لد‎ F > ‏حدر‎ N LOK
N° NTN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.95 (m 1H), 7.73 0 (m, 1H), 5.60 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 1.77 (m, 10H). LCMS: m/z 465.1 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa 0 ‏لا‎ ‎F ‏لا‎ F > As ‏لل‎ LOK ‏لل‎ NT NR 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 57-8.48 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.79 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+.
N2-((R)-3,3~-difluorocyclopentyl)—N4-((S)-3,3-difluorocyclopentyl)- ‏المركب‎ 5 6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa 0 ‏لا‎ ‎F ‏ل 7لا‎ F )© ‏ل‎ ‏ل‎ “yy N PN N EN N LOSE 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.56-8.48 (m, 1H), 8.02(d, J=8 Hz, 1H),7.80-7.81 (m, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H),4.71-4.54 (m, 2H),2.65~ 2.60 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.81 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 0 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(4~-(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎F ‎F > ln ‏“م يبت‎
N Ay
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.70-8.62 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 6.70- 6.43 (m, 1H), 5.22-3.95 (m, 3H), 2.11-1.69 (m, 16H). LCMS: m/z 493(M+H) +.
N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(6-methoxypyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine 5 ‏ب‎ OMe 0 الل ‎(m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 1H),‏ 7.65 - 8.18 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.71 -3.48 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m,‏ 5.67 — 6.34 ‎6H), 0.98 — 0.86 (m, 2H), 0.62 — 0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 355.2‏ (M+H)+. 0
N2,N4-bis(3,3~-difluorocyclobutyl)-6-(6-(trifluoromethoxy)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ~OCFs ب ‎NSN F‏ 5 ‎F F‏ ‎J‏ ‎H H‏ ‎(m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H),‏ 8.27 - 8.34 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 8 Hz,1H), 5.83 - 5.41 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.05 5‏ 7.22 ‎(d, J = 4 Hz, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 4H). LCMS: m/z 453 (M+H)+.‏ المركب ‎N2,N4-bis(3,3-difluorocyclopentyl)—-6-(6-(trifluoromethoxy)pyridin—‏ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏
‏و05 حر‎ 0
F N*"N F
HX LORE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 - 5.28 (m, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 1.79 (m, 10H) . LCMS: m/z 481 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6-(trifluoromethoxy)pyridin— ‏المركب‎ 5 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
A OCF, uN
F F gone Sey
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.44 - 5.08 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 16H). LCMS: m/z 509 (M+H). + 0
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)—-6—(3-fluoro—6-methoxypyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎0 ‎FN ‎5 F ons Ney ‏وض‎ ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.45-7.41 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.43~ 5.07 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 5H), 2.11-2.01 (m, 8H), 1.96-1.89 (m, 5 4H), 1.87-1.83 (m, 4H). LCMS : m/z 473(M+H) +.
‏الجدول 1: تم تحضير المركبات التالية باتباع الإجراء الموصوف في المخطط 1 أعلاه.‎ (M+1 8 - = 0 MW ‏المركب الاسم البنية‎
Laka) ‏المتوقع‎ ‏ف‎ ‎N2,N4- ‎di((1R,58)-3- ‎2. cl oxabicyclo[3.1.0] x UN 187 oN ‏اط مر امل‎ 3861 ‏لكر ل‎ 72 1 ‏الا‎ (6-chloropyridin-
H H
2-yh)-1,3,5- triazine-2,4- diamine 6-)6- _~_ NH aminopyridin—2-
I
344. yl)-N2,N4- 343.2 NSN 13 2 dineopentyl-
NON = rN NRK 13.5 triazine- 2,4—diamine ‏واي حر‎ 6-(6- 1 316. 215.0 0 aminopyridin—2- 74 yl)-N2,N4
NN
7 NY | disobutyl-1,3,5-
-1132106-2,4 ‎diamine‏ ‏-6)-6 ‎aminopyridin—2-‏ ‎a ] NH, yl)-N2,N4-‏ -515)3 0 .344 ‎NSN‏ 343.2 ‎methylbutan-2-‏ | 2 -1,3,5-(الا : : ‎triazine— 2,4-‏ ‎diamine‏ ‏المثالىة تحضير مركبات ترايازين ثنائية ‎Di-aliphatic TriazinedsladY!‏ بالصيغة ‎E‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدين -2- يل بها استبدال أو فينيل. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 2؛ المذكور أدناه. المقطط ؟ ‎IS ii‏ ‎RE } at ; 2‏ أرقأ ‎Lak‏ وام ريو اتج ص ‎NH: 2‏ ملظ ‎hi rap”‏ 2 1 م ب م اج | 5 ?1 ا 1 بل ل( 7 ‎RTT ae‏ كين اد حك : 0 عر ‎A FN‏ احج 0 = ب ل 0 ‎N “epg‏ ‎RT ORY‏ الإ ‎RE RT RT‏ كيك كو حنج ب أ ‎TE RE Te 8 8 a‏ ‎E final‏ 5 4 ‎shall 5‏ 1: تحضير -6) ‎of(R)—-4-chloro-N—-(1-cyclopropylethyl)-6—‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine‏ إلى خليط من ‎2,4-dichloro-6-(6-(trifluoromethyl)pyridine —2-yl)-1,3,5-‏ ‎triazine‏ )600 مجم؛ 2.0 ‎Ale‏ مول 1.0 مكافئ) وملح -1-() ‎cyclopropylethanamine hydrochloride‏ (268 مجم؛ 2.2 ‎Ae‏ مول؛ 1.1 مكافئ) في ‎THE 0‏ )6 مل) تمت إضافة ‎CsF‏ )608 مجم؛ 4.0 مللي مول» 2 مكافئ) 5 ‎«Je 0.7( DIPEA‏
4.0 مللي مول 24 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 40 م طوال الليل ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎TF‏ ‎ANF‏ ‏لاا ‎x‏ ‎N‏ يم ‎ya‏ ‎H‏ ‎LC-MS: m/z 344.1 (M+H)+. 5‏ الخطوة 2: تحضير —6( ‎N2—((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(pentan-2-yl)—=6—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) —1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ . إلى خليط من ‎(R)—4-chloro—N-(1-cyclopropylethyl)-6—(6—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine‏ )80 مجم» 0.23 مللي 0 مولء 1.0 مكافئ) وبنتان -2- أمين ‎pentan-2-amine‏ )25 مجم؛ 0.28 مللي مول» 1.2 مكافئ) في ‎(de 2) THF‏ تمت إضافة ‎CsF‏ (70 مجم 0.46 مللي مول؛ 2 مكافئ) 5 ‎DIPEA‏ ‏)0.08 ملء 0.46 مللي مول؛ 2 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60 م طوال الليل والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض ويعد ذلك التنقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Wa‏ ‎ANF‏ ‎uN‏ ‎NZ N‏ ‎oh N Ay A N PN‏ ‎H H 15‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.54 — 8.42 (m, 1H), 8.23 (t, J = 7.8‏ ‎Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 ) J =‏
9.5 Hz, 1H), 4.27 - 3.96 (m, 1H), 3.65 — 3.47 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.88 ) J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.29 (m, 3H), 0.26 - 0.07 (m, 1H).LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 2 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎ 5
Wa ‏به‎ ‎! ‏مر‎ ‏"م‎ N 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.778 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9
Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 — 0.17 (m, 4H).LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+. 0
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa
ANF
N
3 2 N ION ‏خضري‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.66 — 8.39 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 5 2.32 - 1.54 (m, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.70 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 443.2 (M+H)+.
‏المركب -110]3.3[060120-2م6,6-011110105)-4لا!- (الاطاالام1-0/610010-(4ا)) -2لذا‎ yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine 1 ‏ل‎ ‎1 ‏ل‎ ‏لم يض‎ 1 pe ES : Ad a em ONT ‏يل‎ ‏ب‎ 4 4 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.01 ) J - 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 — 5.27 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 5 3.67 — 3.57 (m, 1H), 2.70 — 2.65 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.22 - 1.92 (m, 4H), 1.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H), 0.54 - 0.29 (m, 4H).LC-MS: m/z 455.2 (M+H)+.
N2-((1R,3R,5R,7R)-adamantan—2-yl)-N4-((R)-1- ‏المركب‎ ‎cyclopropylethyl)—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—- 0
TF
TF
‏لا‎ ‎R, ‏يم‎ °N "1 ‏ا‎ ‏ضر‎ ‎diamine H H ® 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.63 — 8.34 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85 — 3.32 (m, 1H), 2.22 = 1.57 (m, 15H), 1.25 (m, 4H), 0.90 (m, 1H), 0.66 -0.24 (m, 4H).LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+. 5
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(dicyclopropylmethyl)-6—(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine i ‏لص‎ 1
YN oh
AKL
‏يي 5 5 أي‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.49 (d, J - 7.5 Hz, 1H), 7.99 ) J - 9
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.05 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.07 - 0.80 (m, 3H), 0.64 — 0.19 (m, 12H).LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+. 5
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(dicyclopropylmethyl)-6—(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏ع- لصي‎ 0 ‏كلم‎ N ‏ا‎ ‏الل بحل يرجي‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 — 4.65 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 6H), 0 0.93 (s, 1H), 0.74 - 0.10 (m, 4H).LC-MS: m/z 421.1 (M+H)+. (R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4—(dicyclopropylmethyl)-6—(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa ‏ع < صرح‎ 0 ‏م الل‎ ‏طيطي‎ An
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.61 - 8.46 (m, 1H), 7.99 ) J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 — 7.17 (m, 4H), 5.75 — 5.30 (m, 2H), 5.11 = 4.75 (m, 1H), 3.78 — 3.54 (m, 1H), 3.46 — 3.31 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 5 0.86 (m, 1H), 0.52 — 043(m, 3H), 0.29 (s, 1H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)—-6—-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)— ‏المركب‎ ‎N4- (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine
RE
4 Sop Sep
SE
NE
NN
Cr NTN Ny . ًّ 0 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 (m, 1H), 8.01 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 — 5.12 (m, 2H), 4.30 (m 2H), 3.59 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.59 — 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 363.1 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6-) ‏المركب‎ 5 (6 —(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
ANF
N
NZ N oo ASI -.
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.69 (m, 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 — 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445.2 5 (M+H)+. (R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4—(prop—2-yn—1-yl)=6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
ZN OF
N
NZ N yes 1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.51 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 0 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.33 (m, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.68 — 3.39 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 — 0.93 (m, 6H), 0.60 — 0.27 (m, 3H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(2-phenoxyethyl)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
‏"م‎ ‎AF ‎uN ‏"م‎ N
I
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.47 (m, 1H), 8.05 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.06 (m, 2H), 4.57 — 4.05 (m, 1H), 3.65 — 3.38 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 1.23 (m, 4H), 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.05 (m, 4H).LC-MS: m/z 427.2 (M+H)+. 5 2-((4-(((R)~1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridine -2-yl)-1,3,5-triazin-2~-yl)amino)propanenitrile " F
ANF x _N
NZ N CN
‏يلي‎ AA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.56 (m, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.16 — 4.85 (m, 1H), 3.76 — 0 3.44 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.65 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+.
R)-2-(4-(1-cyclopropylethylamino)—-6—(6— (trifluoromethyl) pyridin—) ‏المركب‎ ‏-(الا-2‎ 1,3,5-triazin-2-ylamino)-2-methylpropanenitrile yg, A Fy ‏و‎ N 2 8 0 1 ‏ال ل‎ Len ‏ليسم‎ TY = EON Sn, ‏الا‎ 84 H 15
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(tetrahydrofuran-3-yl)-6—-(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"TF ‎ANF ‎x N
NZ N
ERAN ‏م1‎ ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.57 — 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 — 5.32 (m, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 5 3.99 — 3.49 (m, 5H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.56 - 0.23 (m, 4H).LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+. (18,28)-2-(4—((R)—-1-cyclopropylethylamino)-6—(6—(trifluoro— ‏المركب‎ ‎methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin—2-ylamino)cyclohexanol ‎TF ‎ANF ‎N ‎NZ N ‏ردي‎ ‏ليطي‎ 0)
H H (© 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.67 — 5.28 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 8H), 0.92 (s, 1H), 0.62 — 0.40 (m, 3H), 0.30 (s, 1H).LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+. (1R,28)-2-(4-((R)—1-cyclopropylethylamino)-6—(6— (trifluoromethyl) ‏المركب‎ 5 —pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin-2-ylamino)cyclopentanol
Wa
ANF
N
NN HOR ob N Ay 1 ‏لي لا‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.51 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 ) J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.10 — 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.55 (m, 7H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.66 — 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 5 409.2 (M+H)+. (R)-N2-benzyl-N4-(1-cyclopropylethyl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin— 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
TF
‏لا‎ ‏يم‎ N ‏لم‎ AS 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 ) J = 7.7 0
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.51 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.38 (m, 4H).LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+.
‏المركب -6)-6- (الا61ال610م-1-(5))-4ل!- (الاطأ الام1-0/610010-(4ا)) -2لذا‎ (trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 1" ‏ا‎ ‎_N ‎NZ N ow N Ay A N 23
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.03 (m, 5H), 5.70 (d, J = 6.9 5
Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.96 (m, 3H), 0.64 — 0.18 (m, 4H).LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4—((R)-1-phenylethyl)—6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl) pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine
Wa
TF
‏لاا‎ ‏م‎ N z oo N A = N 70
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 — 7.02 (m, 5H), 5.78 - 5.07 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m, 3H), 0.58 - 0.15 (m, 4H).LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1—-(3-fluorophenyl)ethyl)-6-(6 - ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
"F ‏به‎ ‎LN ‎0 ‏لم‎ N ‏حلي بار‎ N OY F
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 — 8.36 (m, 1H), 8.00 ) J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 6.90 (m, 3H), 5.71 - 5.06 (m, 3H), 3.78 — 3.32 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.94 - 0.72 (m, 1H), 5 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 1H).LC-MS: m/z 447.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4—(1-(3- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl)ethyl) —6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- "OF
NF ln 7 ‏يجي‎ N M ‏لي‎ N or triazine-2,4-diamine 1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.42 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.79 0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 4H), 5.84 - 5.49 (m, 1H), 5.49 - 5.03 (m, 2H), 3.72 - 3.16 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.73 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)— ‏المركب‎ ‎6-)6 —(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
NF
LN
N ١ (S) oo N A A N #0)
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 5.81 - 5 5.05 (m, 3H), 3.55 (m 1H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m 3H), 0.63 - 0.18 (m, 4H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(1-phenylcyclopropyl)-6—-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 8.53 — 8.13 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 0 7.70 (m, 1H), 7.45 - 7.04 (m, 5H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 1.38 - 1.09 (m, 5H), 1.07 - 0.75 (m, 3H), 0.43 - -0.09 (m, 4H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
Compound (R)-6—(6-chloropyridin—2-yl)-N2~-(1-cyclopropylethyl)- ‏المركب‎ ‎N4,N4-diethyl- 1,3,5-triazine-2,4-diamine 15 ~~ ©
NZ N
28
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.62 (m, 5H), 1.42 - 1.03 (m, 9H), 0.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.63 - 0.17 (m, 4H). LC-MS: m/z 347.2 (M+H)+. (R)-methyl 3—((4-((1-cyclopropylethyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyri —din-2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)propanoate 5
FE
F
7
N
‏ادا‎ ‏رضي‎ 07
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.778 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9
Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 — 0.17 (m, 4H).LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+. 0
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(2-phenoxyethyl)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 7"
ANF x UN ‏م‎ N oo SI -.
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 ) J = 7.6
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 — 6.69 (m, 5 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H).LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
Compound (1R,28)-2-((4-(cyclopentylamino)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2 -yl)-1,3,5-triazin—2-yl)amino)cyclopentanol "UF ١ ‏لا‎ ‎0 ‏حم‎ 7 ‏ص إ‎
NONE
H H 5
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.63-8.57 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 9H).LC-MS: m/z 409.3 (M+H).
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(tetrahydrofuran-3-yl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 0
TF xX F =
R NZ N
SOL CL Ce
H H
1H NMR (400 MHz, CD30D): 3 8.68-8.56 (m, 1H), 8.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 — 4.43 (m, 2H), 4.11 — 3.92 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.78 — 3.66 (m, 1H), 2.74 - 2.50 (m, 1H), 2.38 — 1.75 (m, 7TH).LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+. 5 tert-butyl 3—((4-((3,3—difluorocyclopentyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)pyrrolidine—1- "oF
NF
=
R NN
~ N-B
XL IL ‏سارل‎ ‎carboxylate H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.62 — 8.46 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.19 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.82 - 5 3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.43 — 2.06 (m, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+.
N2-isobutyl-N4—(tetrahydro-2H-pyran—-4-yl)—6—(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) -pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine " F
XOF
Ln 00 ‏الي‎ ‎hi: H 10 1HNMR (400 MHz, CD30D): §8.7-8.6 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.0- 7.9 (m, 1H), 4.4-4.1 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1- 1.9 (m, 3H), 1.63-1.5 (m, 2H), 1.05-0.9 (m, 6H). LC-MS: m/z 397.3 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-(2-methoxyethoxy)propan—2— ‏المركب‎ ‎yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎XCF ‎0 ‎NSN ‏لم‎ N PN ‏لي‎ N ‏ماد‎ 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 — 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 — 5.37 (m, 2H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 5 3.79 — 3.47 (m, TH), 3.40 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 0.99 - 0 (m, 1H), 0.61 - 0.21 (m, 4H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+. 2-((4-(((R)~1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin—2-yl)amino)propan-1-ol ‎TF ‎xX < ‏ع‎ ‎= ‎NSN ‎H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 — 8.47 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62- 5.20 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.58 — 0.29 (m, 4H).
LCMS: m/z 383.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-isopropoxypropan—2-yl)-6- ‏المركب‎ ‎(6 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏ع < صرح‎ ! ‏مر‎ ‎! ‏لمي‎ AL ‏رم‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.65 — 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.92 — 5.08 (m, 2H), 4.44 — 4.13 (m, 1H), 5 3.73 - 3.27 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.84 (m, 1H), 0.63 — 0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 425 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(4-methoxybutan—2-yl)-6—-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎ANF ‎N ‎NZ N
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.63 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.25 (m, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 3H), 3.33 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 5H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.53 - 0.28 (m, 4H). LCMS: m/z 411 (M+H)+. 5
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4—(1-phenylpropan—-2-yl)-6—(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF or F _N
LL
Ary
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.50 — 4.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 — 3.39 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.52 - 0.28 (m, 3H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 5
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-morpholinopropan—2-yl)—6— ‏المركب‎ ‎(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎Di ‎_N ‎NZ N ‏وم‎ ‏ا‎ ‏ل‎ 1 An
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.51 - 8.50 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.83 = 7.79 (m, 1H), 6.39 - 5.86 (m, 2H), 4.44 (m, 7TH), 0 3.79 - 3.52 (m, 5H), 3.25 - 2.53 (m, 5H), 0.95 (s, 1H), 0.54 - 0.26 (m,
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4- ‏المركب‎ 4H). LCMS: m/z 452 (M+H)+. (1-(piperidin—1-yl)propan-2-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-
TF
[7 °F _N
NZ N
LA
Ad 1,3,5-triazine-2,4-diamine H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 8.54 - 8.51 )0 , 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 6.66 - 6.17 (m, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 4.84 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.67 - 2.63 (m, TH), 1.77 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.53 (s, 2H), 0.93(d, J = 4 Hz, 1H), 0.52 - 0.27 (m, 4H).
LCMS: m/z 450 (M+H)+. 5 (R)-3—((4—((1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin—2-yl)-1,3,5~-triazin-2-yl)amino)-2,2- dimethylpropanamide
Wa i ‏لاا‎ ‎9 N ‏مي‎ N Ay = N ‏ل‎ NH,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 0 7.87 = 7.75 (m, 1H), 6.01- 5.22 (m, 2H), 4.26 - 3.53 (m, 3H), 2.32 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 8H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 8 (m, 5H). LCMS: m/z 424 (M+H)+. 3—((4-(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)butanenitrile 5
Wa
NF
=
NZ N
‏الم لم‎ Aen
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7. 80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.17 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 1H), 0.55- 0.30 (m, 4H). LCMS: m/z 392 (M+H)+. 5
R)-3—((4-((1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5~-triazin-2-yl)amino)-2,2~- ‎dimethylpropanenitrile ‎TF ‎NF ‎ln ‎LN ‏وي‎ N Non 1H NMR (400MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J=8 0
Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 1.47 - 1.42 (m, 7H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.40 - 0.34 (m, 2H). LCMS: m/z 406 (M+H)+. 1-((4—((3,3-Difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2-methylpropan- 5 2-ol
TF
‏ع < اصح‎
LN
EF NN
CL N As A N
H H OH
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.50 (s, 1H), 8.03 ) J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.03 (m, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). LCMS: m/z 433 (M+H)+.
N2-(3,3—difluorocyclopentyl)-N4-(1-(4-fluorophenyl)azetidin-3—- ‏المركب‎ 5 yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine "oF ١١ ‏لاا‎ F
HX AL
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 10.05 — 8.37 (m, 1H), 8.31 — 7.54 (m, 2H), 7.60 - 6.68 (m, 4H), 5.49 — 4.41 (m, 4H), 3.80 — 3.35 (m, 2H), 2.55 - 2.12 (m, 6H). LC-MS: m/z 510 (M+H)+. 0
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-(pyridin—2-yl)azetidin-3-yl)~ ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎7" ‏بو‎ ‎_N ‏لل‎ ‎F N=N NTS -
XA AJL
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.50 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 4.99 — 4.34 (m, 5 4H), 3.96 (m, 2H), 2.42 - 1.71 (m, 6H). LCMS: m/z 493 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-(pyridin—3-yl)azetidin-3-yl)~ ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‏ا‎ ‏لا‎ _N
F NZ N LJ
HX ALL
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) : § 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.80 - 5 6.79 (m, 1H), 6.15 - 5.34 (m, 2H), 5.14 — 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m , 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 5H).
LCMS: m/z 493 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—((1r,3r)-3—(4- ‏المركب‎ ‎fluorophenyl)cyclobutyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- 0 triazine-2,4-diamine
Wa
NF
‏ا‎ ٍ ‏لج لام‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 — 8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.26 — 7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 - 4.35 (m, 2H), 3.88 — 3.40 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 11H). LC-MS: m/z 5 509 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-((1s,3s)-3—(4- ‏المركب‎ ‎fluorophenyl)cyclobutyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5- ‎TF ‎UF ‎_N E > | - ‏وا ا‎ NSN triazine-2,4-diamine H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.65 — 8.42 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 — 7.12 (m, 2H), 7.01 (t, J =8.6 Hz, 5 2H), 5.82 = 5.20 (m, 2H), 4.83 — 4.37 (m, 2H), 3.40 — 3.11 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(3-phenylcyclobutyl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎1" ‏له‎ ‎Cr ‎OA Joa
F NSN
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.65 — 8.42 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 — 7.29 (m, 3H), 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 - 5.20 (m, 2H), 4.90 — 4.40 (m, 2H), 4.13 — 3.56 (m, 1H), 2.75 - 1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-methylpyrrolidin—3-yl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎NF ‎= ‎NTN ‎SCL O-
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.62 — 8.48 (m, 1H), 8.09 — 7.94 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.27 (m, 2H), 3.42 — 2.56 (m, 9H), 2.44 5 - 2.22 (m, 4H), 2.00 — 1.57 (m, 4H). LC-MS: m/z 444 (M+H)+. (3—((4-((3,3-Difluorocyclopentyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazin—2-yl)amino)pyrrolidin—1-yl) ‎(phenyl)methanone ‏ع‎ ‏له‎ ‏بع‎ ‎FE NZ N 0 ‏الل الل لات‎ p
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.76 — 8.35 (m, 1H), 8.10 — 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.75 - 5.29 (m, 2H), 4.86 — 3.77 (m, 4H), 3.70 — 3.23 (m, 2H), 2.79 - 1.74 (m, 8H). LC-MS: m/z 534 (M+H)+.
N2-(1-benzylpyrrolidin—-3-yl)-N4-(3,3-difluorocyclopentyl)-6-(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎tr ‏ع < رح‎ ‏أ‎ ‎F N“°N
SJL ON
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏:ة‎ 8.62 — 8.40 (m, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 5H), 6.23 — 5.45 (m, 2H), 5 5.07 - 3.75 (m, 4H), 3.06 — 2.40 (m, 4H), 2.38 - 1.60 (m,8H). LC-MS: m/z 520 (M+H)+. (48)—4-((4—((3,3—difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5~triazin—2-yl)amino)-1-(pyridin-2- ‎yl)pyrrolidin-2-one 0
TF
NF
LN
0 = ‏لم‎ °N Ie N= > | | N
F NSN ~
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.66 — 8.29 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.12 = 7.01 (m, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.00 — 4.40 (m, 3H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 6.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 5H).
LCMS: m/z 521 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(3-phenylcyclopentyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
"م
NF
0 ‏لي‎ N ‏حلام‎ N A A N IOS
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) 5 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.03 — 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.63 - 5.31 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.65 - 4 (m, 9H), 1.81 (m, 3H). LCMS: m/z 505 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(2,3-dihydro—-1H-inden-2-yl)-6- ‏المركب‎ ‎(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎NF ‎R @ NZ N " NSN
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) © § 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 5.76 - 5.31 (m, 2H), 0 5.02 - 4.44 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.58(m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 1.85 - 1.84 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
LCMS: m/z 477(M+H)+.
N2-(5-chloro-2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)-N4-(3,3- ‏المركب‎ ‎difluorocyclopentyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine- 5 2,4—diamine
Wa
NF
=
Seu e Us a
F NS
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz,1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 6.02 - 5.36 (m, 2H), 5.05 - 4.43(m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z ‏د‎ ‎511 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden— ‏المركب‎ ‎2-yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‏جع < اصح‎ 0
F NTN Joa
Pp
HA AA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 0 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5.06 - 4.44 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.95 - 2.62 (m, 3H), 2.33 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+.
N2-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N4-(3,3- ‏المركب‎ 5 difluorocyclopentyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine— 2,4—diamine
Wa
Xr OF
R 8 NZ N Br ] ‏مض‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.52 = 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 5.70 - 5.30 (m, 2H), 5.03 - 4.48 (m, 2H) , 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.96 2.63 (m, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 4H), 1.87 - 1.25 (m, 1H). LCMS: m/z 556 5 (M+H)+ ٠ 2-((4-((3,3-Difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2,3-dihydro-1H- ‎indene-5-carbonitrile ‎Wa ‎0 ‎_N ‎HA Al,
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 5.77 - 5.34 (m, 2H), 5.07 - 4.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.03 - 9 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 5H). LCMS: m/z 502 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H- ‏المركب‎ ‎inden—2-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- ‎bE ‏ع < صرح‎ =
F N= ‏لا‎ Jo Ya
HAA diamine H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.69 - 8.46 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 5.76 - 5 5.33 (m, 2H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.93 - 2.62 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 4H). LCMS: m/z 507 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(6,7-dihydro-5H—- ‏المركب‎ ‎cyclopenta[b]pyridin-6-yl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- 0 triazine-2,4-diamine "EF
XOF
=a
F N= N 5 ‏ا‎ N
HAA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏:ة‎ 8.64 - 8.35 (m, 2H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.86 - 5.30 (m, 2H), 5.01 - 4.54 (m, 2H), 3.62 - 2.60 (m, 5H), 2.40 - 1.86 (m, 5H). LCMS: m/z 478.2 5 (M+H)+.
N2-(4,6—-dibromo-2,3-dihydro—-1H-inden—-2-yl)-N4—(3,3- ‏المركب‎ ‎difluorocyclopentyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine— ‎2,4-diamine ‎Wa ‏ع < الح‎ ‏لا‎ Br,
R 8 NZ N ~ )—Br ] ‏مض‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 5 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.03 - 5.38 (m, 2H), 5.03 - 4.43 (m, 2H), 3.48 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.31- 2.29 (d, J = 8 Hz, 2H) ,2.17 - 1 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). LCMS: m/z 635 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-phenylpyrrolidin-3-yl)-6—-(6- ‏المركب‎ 0 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa
NF
=
NZ N
POR,
AA A
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.61-8.49 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.74-6.70 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.73-5.33 (m, 2H), 4.91-4.48 (m, 2H) , 3.75-3.28 (m, 4H), 2.62- 5 1.87(m, 8H). LCMS: m/z 506 (M+H) +.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(1—(pyridin—2-yl)pyrrolidin—3-yl)— ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎0 ‎© ‎5 8 NZ N N=
F N Ay MN N Lon a
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.67 — 8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 ) J = 7.7 Hz, 1H), 5 6.59 ) J = 5.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 - 4.30 (m, 4H), 4.07 - 3.51 (m, 4H), 2.83 - 1.97 (m, 8H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1~-(pyrimidin—2-yl)pyrrolidin—3— ‏المركب‎ ‎yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine ‎Wa ‎Xr OF =a
FE NSN N=
SCL JA OC)
N
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 2H), 8.04 - 7.38 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 5.73 - 5.35 (m, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.79 — 3.58 (m, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 6H), 1.88 - 1.82 (m, 1H).
LCMS: m/z 508 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan—2- ‏المركب‎ ‎yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine
NF
LN
F
‏إ‎ ‎HAA, ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.66 — 8.39 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 2H), 4.80 — 4.30 (m, 2H), 2.83 - 1.78 (m, 14H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1-((4-((4,4-Difluorocyclohexyl)amino)-6-(6— ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2-methylpropan- 2-ol
Wa
NF
LN
3 ‏اللا"‎ ‎> OH
VNR
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.63 — 8.45 (m, 1H), 8.24 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.10 0 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H). LC-MS: m/z 447 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4—(tetrahydro—2H-pyran—-4-yl)—6— ‏المركب‎ ‎(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
TF
‏ا‎ ‏لال‎ ‎5 ‏مبضبة"‎ ‏اط‎ ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 — 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 2H), 4.26 — 4.01 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 2.20 - 1.83 (m, 8H), 1.73 - 1.50 (m, 4H); LCMS: m/z 459.2 (M+H)+. 5
Tert-butyl 4-((4-((4,4—difluorocyclohexyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin -2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)piperidine-1-
TF
Nr OF \ 9 0
F ‏م‎ N or
NSN carboxylate H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 - 8.40 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 5.56 - 5.15 (m, 2H), 4.18 - 3.85 (m, 4H), 2.95 - 0 2.82 (m, 2H), 2.10 - 1.54 (m, 9H), 1.40 (m, 12H). LCMS: m/z 558.3 (M+H)+. 1-(4-((4-((4,4-Difluorocyclohexyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin-2-yl)amino)piperidin—1- ‎yl)ethanone 5
"oF xX < ‏ع‎ ‎| ‏لا‎ ‎: ‏ل‎ ‎OO ‏ل‎ ١ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.54 — 8.48 (m, 1H), 8.06 — 7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.14 (m, 2H), 4.54 — 3.83 (m, 4H), 3.25 - 2.83 (m, 4H), 2.24 — 2.05 (m, 7TH), 1.77 — 1.44 (m, 6H). LCMS: m/z 500.2 (M+H)+. 5
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin—4-yl)— ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"oF ‏ح < ارج‎ ‏ب‎ 1 ‏يلا‎ ‏اللي‎ Or
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.58 — 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 — 5.18 (m 2H), 4.25 - 3.95 (m, 4H), 3.64 0 - 3.45 (m, 2H), 2.26 — 1.55 (m, 15H). LCMS: m/z 536.2 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan—2— ‏المركب‎ ‎yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎FF ‎NF ‎Ln ‎3 ‎E ‎OLY ‏“لور‎ ‏مكيل‎ ‎H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.66 — 8.39 (m, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 — 5.01 (m, 2H), 4.74 — 3.74 (m, 2H), 2.79 = 2.42 (m, 6H), 2.31 - 1.96 (m, 6H), 1.85 - 1.50 (m, 4H). LC-MS: m/z 505 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclobutyl)-N4-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6— ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
ZF
N
R F
F NZ N
OLY of
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) 6 8.54 — 8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 5.77 - 5.14 (m, 2H), 4.53 — 3.96 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 1.93 0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4-(3,3-difluorocyclopentyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"oF ‏ع< رج‎
LN
E
F NN E
LT ‏م‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.48 - 8.56 (m, 1H), 8.01 (d, J = 4Hz, 5 1H), 7.80 (d, J = 4Hz, 1H), 5.63 - 5.13 (m, 2H), 4.72 — 3.97 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.14 — 1.86 (m, 9H), 1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
: ‏المركب‎ ‎(R)~6-(6-chloropyridin—2-yl)-N2-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)- ‎N4-(1,1,1-trifluoropropan—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine ‎~C ‏ب‎ ‎1 NZ N CFs
FsCTR'N Aw Ax Aer,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.40-8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 5 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), -6.15-5.83 (m, 1H), 5.77-5.31 (m, 2H), 5.17- 4.76 (m, 1H), 1.51- 1.43 (m, 3H) ; LC-MS: m/z 469 (M+H)+. : ‏المركب‎ ‎(R)~6-(6-chloropyridin—2-yl)-N2-(4,4~difluorocyclohexyl)-N4-(1,1,1- ‎trifluoropropan—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 0 2
UN
F
‏ل‎ OF
FC TRY ‏ل َم‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.33 (m, 2H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.59 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.23 - 1.45 (m, 8H), 1.42 — 1.25 (m, 3H). LCMS: m/z 437 (M+H)+. 2 ‏الجدول 2: تم تحضير المركبات المستهدفة التالية بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط‎ 5 ‏أعلاه.‎
‏هوية‎ ‎(M+ 1 ) MW ‏الاسم البنية‎ - + ‏المركب‎ ‏المتوة‎ ‏الوه‎ E 1-(4-((R)-1- . cyclopropylethyla
F
‏ع حك‎ 01100(-6-)6- ‏لا‎ ‎(trifluoromethyl)p ‎383.2 382.2 N SN 0 12 a NNN yridin—2-yl) -
OH 1,3,5-triazin-2—- ylamino)propan- 2-ol 1-)4-)1- cyclopropylethyla
Fe mino)-6—-(6-
XOF
= (trifluoromethyl)p 397.2 396.2 AN 2 yridin—-2-yl) - 10 ‏خرص‎ NN ‏مكح‎ | 1,3,5-triazin-2- ylamino)-2- methylpropan—-2- ol
(R)-N2—(1- cyclopropylethyl) ys ~N4-(pyridin-2- 0 ylmethyl)-6-(6- 416.2 415.2 iq (trifluoro 24
ZL “ 1D methyl) pyridin- 2-yh)-1,3,5- triazine—2,4- diamine
N2-((R)-1- cyclopropylethyl)
Fe —N4-(1-(pyridin-
Cr 2-yl)ethyl)-6- 430.2 429.2 ‏لا لا‎ (6—(trifluoro 25
VY 20S methyl) pyridin- 2-yh)-1,3,5- triazine—2,4- diamine
N2-cyclohexyl- ‏ب‎ N4-isopropyl-6- 312.2 311.2 9 ‏ل‎ phenyl-1,3,5-
AAA, triazine—2,4- diamine
‎N2-isopropyl-6-‏ ‎phenyl-N4-‏ ‎py (tetrahydro—2H-‏ ‎NTN 0‏ 32 314.2 ‎A pyran—3-yl)—-‏ ‎H H‏ ‎1,3,5-triazine—‏ ‎—diamine‏ 2,4 ‎3G‏ تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة ]. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 3؛ المذكور أدناه. ‎CN‏ الم خطط + ‎B i Sr‏ ا ‎Lo Rp 0 mesem of‏ م لاله د ستاك حي 7 روك ‎ONT‏ كي ‎BENT‏ مخ “( ال[ ‎NT‏ .+ و 17+ ‎CE‏ ‎H H H‏ 40 3 يديد الصيغة ‎F‏ } الخطوة 1: تحضير -1,3,5- ‎of 6-chloro-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)‏ ‎triazine-2,4—diamine 5‏ . إلى خليط من ‎Me 10.9 an 2) 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine‏ مول؛ 1 مكافئ) ‎«dss Ake 22.8 aa 2.7( (R)-1-cyclopropylethanamine hydrochloride‏ 2.1 مكافئ) في أسيتون )50 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎«Je 4.5) DIPEA‏ 27.3 مللي ‎«Je‏ 2.5 مكافئ) ‎CsF 4‏ )3.3 جم؛ 21.8 مللي مول؛ 2.0 مكافئ). تتم تقليب الخليط عند 40 2° لمدة 3 ساعات ويعد ذلك عند 50 “م لمدة 3 ساعات أخرى. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. © 0 (R) Aw
HE Ae
H H
‎LC-MS: m/z 282.1 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)—6—(pyridin-4-yl)—‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏. إلى خليط من ‎of 6-chloro—N2,N4-bis((R)-1-cyclo —propylethyl)-1,3,5—‏ 118206-2,4-0820106 )100 مجم» 0.36 مللي ‎pyridin—4-ylboronic acid «(Js‏ (66 مجم ؛ 0.52 مللي مول)ء؛ ‎(pda 99) K2CO3‏ 0.2 مللي مول) في 1« 4- دايوكسان ‎dioxane‏ )3 مل) والماء (1 ‎(Je‏ التقليب عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من نيتروجين تمت إضافة 00)0003(4 )42 ‎pas‏ 0.036 مللي مول) في جزءٍ واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند 80 "م طوال الليل. تم تقسيم الخليط بين الماء و510/86. تم تجفيف 0 الطبقة العضوية فوق 182504 غير ‎Sle‏ والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. جلا ال ‎vy NEY‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 7.61 — 7.28 (m, 6H), 3.58 — 3.39 (m,‏ ‎2H), 1.23 = 1.10 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.48 — 0.26 (m, 6H),‏ ‎(m, 2H). LC- 5‏ 0.10 - 0.20 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة..+(11+/1) 325.2 ‎MS: m/z‏ تم استخدام الإجراء المذكور أعلاه المركب :
6—(3—chlorophenyl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine - 2,4-018 0010© 07 ‏ل‎ ‎NONE‏ رص ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):6 8.30 — 8.14 (m, 2H), 7.58 ) J = 7.7‏ ‎Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 5 (m, 1H), 3.70 — 3.43 (m, 2H), 1.26 — 1.15 (m, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.49 - 0.30 (m, 6H), 0.26 - 0.11 (m, 2H).LC-MS: m/z 358.2 (M+H)+. : ‏المركب‎ ‎3-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)phenol ‎OH ‎: g (R) ‏هيل له‎
Sy A Ale
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.99 — 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 — 5.04 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.27 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.43 (m, 8H). LC-MS: m/z 340.2 (M+H)+. :3 ‏الجدول‎ 5 ‏تم تحضير المركبات المستهدفة التالية بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط 3 أعلاه.‎
0 ‏هوية الا البنية‎ + MW ox ‏المركب سم‎ ‏المتوقع المكتش‎ ‏ف‎ ‎N2,N4-bis((R)- ‎1 — 0 > cyclopropylethyl 325.2 324.2 ‏7ل‎ ١ 3 )-6-(pyridin-3- 92 ‏خضري‎ ‎, , ‏-1,3,5-(الا‎ ‎triazine—2,4- ‎diamine ‎N2,N4-bis((R)- ‎1 — cyclopropylethyl >. )~6—(2~fluoro-
F
372.2 371.2 NSN 5- 78
Sade methoxyphenyl) -1,3,5- triazine—-2,4- diamine 6-)2-
Cl 358.2 | 357.2 ‏يضم‎ chlorophenyl)- x 8 ‏”نري‎ N2,N4-bis((R)-
cyclopropylethyl )—1,3,5-triazine -2.,4—diamine 6-)2- fluorophenyl)- ‏ب‎ N2,N4-bis((R)- 342.2 | 341.2 NN 1- 77
Shy
H H cyclopropylethyl )—1,3,5-triazine -2.,4—diamine (3-(4,6- bis((R)-1-
N (R) cyclopropylethyl 354.2 353.2 Non os amino)-1,3,5- 82 ye )
H H triazin—2- yl)phenyl) methanol
N2,N4-bis(1-
H cyclopropylethyl
N
7 )=6~(1H~indol- 363.2 362.2 NAN 1 4-y1)-1,3,5- ‏طيلس‎ a
H H triazine—2,4- diamine
N2,N4-bis((R)- ' 1-
N cyclopropylethyl 363.2 2 ‏ل ل ل‎ lo )=6-(1H-indol- ‏لم‎ NTN AV
H H 4-yh-1,3,5- triazine-2,4— diamine ‏تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة 6. تم تحضير مركبات ذلك المثال‎ 4G ‏بواسطة المخطط العام 4؛ المذكور أدناه.‎ ‎Scheme 4‏ ‎F F F FE F FE‏ > ‎A DCM y > p‏ ح ‎CL, x, X, J = SCLC Cw CL, x, Xx, Jo‏ ‎H H H H H H‏ الصيغة ‎G‏ 13 12 الخطوة 1. تحضير ‎N2-(3,3—difluorocyclopentyl)-N4—(pyrrolidin-3-yl)-6—(6—‏ ‎(trifluoro methyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5‏ إلى محلول من ‎tert-butyl 3-(4-(3,3-difluorocyclopentylamino)-6-(6-‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin—2-ylamino)pyrrolidine—1-‏ ‎carboxylate‏ )160 مجم؛ 0.3 مللى مول) في ‎(de 3) DCM‏ عند 0 “م تمت إضافة ‎TFA‏ ‏)1 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ‎aang‏ ذلك التركيز. تم استخلاص 0 المادة المتبقية باستخدام 10/6. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO3‏ ‏مائية مشبعة وبراين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ‎Sle‏ وبعد ذلك التركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية.
Wa
Xr ‏ع<‎ ‎=a ‎R NZ N
SOLE Dw
H H
LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(1-(methylsulfonyl)pyrroli ‏الخطوة 2. تحضير‎ —din—-3-yl)—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine
N2-(3,3—difluorocyclopentyl)-N4—(pyrrolidin-3-yl)-6-(6— ‏تم تقليب خليط من‎ 5 0.05 ‏مجم؛‎ 20) (trifluoromethyl) pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏مجم؛ 0.06 مللي مول) في‎ 6) MsCI ‏مجم؛ 0.09 مللي مول)ء؛‎ 9.4( Et3N ‏مللي مول)ء؛‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة المتبقية‎ (Je 2) DCM ‏بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎ ‏"م‎ ‏ع < لصح‎ ‏بل‎ ‎F NN 7 ‏ل"‎ N~Sx
XA ALD | 0
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.62 — 8.46 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 — 5.38 (m, 2H), 4.80 — 4.53 (m, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.39 — 3.23 (m,1H), 2.91 (s, 3H), 2.69 — 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), ‏تم استخدام الإجراء المذكور‎ 1.22 — 1.18 (Mm, 1H).LC-MS: m/z 508.1 (M+H)+. 5 ‏أعلاه لإنتاج المركبات التالية باستخدام المادة البادئة الملائمة.‎ methyl 3-((4-((3,3-difluorocyclopentyl)amino)—-6—(6—(trifluoro ‏المركب‎ ‎.methyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)pyrrolidine—-1-carboxylate
TF
NF
3 0 إل" ‎NZ‏ ‎A‏ لل ل
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.58-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 — 5.18 (m, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 2H), 5 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.45 - 1.80 (m, 7H).LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+. 1-(3-((4-((3,3—difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— : «<ul (trifluoromethyl)pyridin —2-yl)-1,3,5~-triazin-2-yl)amino)pyrrolidin—1- yl)ethanone 0
FF
R NN 0 ‏لالط ل‎ 11 NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 (m, 1H), 8.07 ) J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.84 — 4.30 (m, 2H), 3.97 — 3.52 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.25 (s, 3H).LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(1-methylpyrrolidin-3-yl) -6-)6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎tert-butyl 3-(4-(3,3-difluorocyclopentylamino)-6-(6- ‏إلى محلول من‎ (trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin—2-ylamino)pyrrolidine—1-
‎carboxylate‏ )25 مجم؛ 0.05 مللى مول 0 “م لمدة 2 ساعة؛ بعد ذلك عند درجة ) في ‎THF‏ ‎(Je 3)‏ عند 0 "م تمت إضافة 14ال8نا(5 ‎Ale 0.14 cane‏ مول). تم تقليب الخليط عند حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ ‎ig‏ النهاية عند 60 2° لمدة 2 ساعة. تم ‎sled]‏ خليط التفاعل بالماء والاستخلاص بواسطة 540/86. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 2182504 غير مائي» والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ع ع صرح 2 5 اا لجل كذ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 (m, 1H), 8.08 — 7.93 (m, 1H), 7.80‏ ‎(t, J =7.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.47 — 2.87 (m, 3H), 2.69 (m, 6H),‏ ‎(m, 4H), 1.84 (m, 4H).LC-MS: m/z 444.2 (M+H)+. 0‏ 2.28 ‎JJG‏ تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 5 المذكور أدناه. ‎a Balad oi‏ ‎JS‏ من ‎Ee Mi,‏ ] أ ‎Pulicthais.
BINA Spl‏ 8 يا ‎EY 0 | i N A. 8‏ ‎Id 8‏ 0 | 1 توثوين: ‎adh ٠١‏ انتصما 1 ‎pe A‏ ‎ey‏ “و اي الح تب !م " لقي 14 ‎i «7‏ يخس ‎ENE PRC.
Hy Spt‏ 1 ل 8 ‎on‏ 84 : ‎eer Be‏ يكن ‎YE‏ د ‎I . pe 0 A ee RT‏ ‎vi >” HOW‏ 8 9 ا يي 14 الخطوة 1: تحضير ‎6-(6—(azetidin—1-yl)pyridin—2-yl)=N2,N4-bis((R)—=1-‏ ‎cyclopropyl —ethyl) —1,3,5-triazine-2,4—-diamine 5‏
تم تقليب خليط من ‎6—(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)~1-‏ ‎cyclopropylethyl) ~1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )40 مجم» 0.11 ‎Ak‏ مول)؛ أزبتيدين ‎azetidine‏ )7.6 مجم 0.13 مللي ‎2,2'-bis—(diphenylphosphino)— ¢(Js«‏ ‎1,1'-binaphthyl‏ (6.9 مجم 0.01 ‎sodium tert-butoxide «(Js Ak‏ )15 مجم؛ ‎Ak 0.16 5‏ مول) و ‎tris(dibenzylideneacetone) —dipalladium‏ )10.2 مجم 0.01 مللي مول) في تولوين ‎(Je 3) toluene‏ عند 100 “م تحت جو من نيتروجين طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎or‏ ‏"م ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § 8.49 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 6.56 0‏ ‎(d, J=7.4, 1H), 4.11 (t, J=7.4, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.42 (p, J=7.4, 2H),‏ ‎(d, J=6.5, 6H), 0.98 (s, 2H), 0.67 - 0.13 (m, 8H). LC-MS: m/z‏ 1.30 ‎(M+H)+.‏ 380.2 الخطوة 2: تحضير ‎of N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)—6—(pyridin-2-yl)—‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine 15‏ إلى محلول من ‎6—(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1-‏ ‎«pas 20) cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ 0.05 مللي مول) في ميثانول )2 ‎(de‏ تمت إضافة ‎CfPd‏ )2 مجم) تحت جو من نيتروجين. ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت باللون هيدروجين طوال الليل. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح. 0 .تم ‎din‏ المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.
‎ve‏ ‏ا ‏نل ‎x‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.82 — 8.03 (m, 4H), 7.75 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.07 — 0.84 (m, 2H),‏ 3.45 — 3.79 ‎(m, 8H). LC-MS: m/z 325.2 (M+H)+.‏ 0.05 - 0.55 ‎QJ 5‏ تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة ‎H‏ تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 6؛ المذكور أدناه. ‎JO‏ المخطط 3 ايم ‎ion A‏ ‎“gd‏ ْ اما 8 ل ا 0 ‎hy 0 y A‏ الصيغة ‎H‏ م الخطوة 1: تحضير ‎2-((4-(2-fluoro—-5-hydroxyphenyl)-6—(isopropylamino)—1,‏ ‎.3,5-triazin—-2-yl)amino)—-2-methylpropanenitrile‏ إلى محلول من -2)-4))-2 ‎of‏ ‎fluoro—-5-methoxyphenyl)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)yamino)- 0‏ ‎2-methylpropanenitrile‏ )200 مجم؛ 0.6 مللي مول) في ‎DCM‏ غير مائية (3 ‎(de‏ عند -65 “م تمت إضافة بالتقطير ‎(Je 0.6) BBr3‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة 20 دقيقة. تم تدفئة الخليط ببطء إلى 0 “م والتقليب لمدة 10 دقائق. وثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام كمية مائية مشبعة ثلجية من ‎NaHCO3‏ ‏5 حتى رقم هيدروجيني = 8. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎x 2)EtOAC‏ 10 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1122504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.
‎LOH‏ ٍ ] يا لا اميل ‎JAA‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.20 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.26‏ 6.83 ‎(d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+.‏ المثالى/ تحضير مركبات بيريميدين ثنائية الأليفاتية ‎Di—aliphatic Pyrimidine‏ بالصيغة ‎J‏ ‏تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 7 المذكور أدناه. ل خُدلْدرٌ ل م ا ‎A Bou‏ 0 ىل 0 ‎I FUL NE‏ | اس ا اليس ‎I) (ait‏ ها عب ا ‎NTR 22% Ye Ae‏ ب" ٍّ 1 ‎bi FR‏ يد الا ‎wy, NAGEL BIO‏ £3 ا 72 ‎HI‏ = 39 48 ‎eu < : a pad x.
RE‏ يىخ ‎SL‏ يّخ3© ‎SIE‏ ‏1 و 1 ال ‎CL he CO Co‏ زرا ني ان للد - عدا بلا ام ال اد ‎ALA‏ الا مسا سج 5ج مي 1 8خ ‎“ng‏ بي ‎Ls Ld ad | TN‏ ‎H H‏ مو ‎Ho‏ 21 الصيفةى الخطوة 1: تحضير ‎6—(trifluoromethyl)picolinonitrile‏ )50 مجم 0.3 ‎Ak‏ مول؛ 1 مكافئ) في ‎EtOH‏ )3 مل) تمت إضافة ‎NaOMe‏ )1.6 مجم؛ 0.03 مللي مول؛ 0.1 مكافئ) 0 عند 0 "م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ يلي ذلك إضافة ‎11460١‏ (21 ‎(Ale 0.39 (pe‏ مول؛ 13 مكافئ). تم تقليب الخليط الناتج عند 90 “م لمدة 1 ساعة والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تعديل تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى 9 باستخدام ‎NaHCO3‏ ‎48k‏ مشبعة ويعد ذلك الاستخلاص باستخدام 0/86]. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة
باستخدام براين» والتجفيف فوق 1182504 غير مائي» والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Wa‏ ‏ع< صرح ‎LN‏ ‎HN” "NH,‏ ‎LC-MS: m/z 190.1 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pyrimidine—4,6—-diol‏ 6( 2 محلول من صوديوم 500000 )366 مجم؛ 15.9 مللي مول؛ 5.0 مكافئ) في ‎EtOH‏ غير مائية )6 ‎(de‏ تمت إضافة بالتقطير محلول من ‎(trifluoromethyl)picolinimidamide‏ 6 )600 مجم؛ 3.2 مللي ‎(Use‏ في ‎EtOH‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ يلي ذلك إضافة داي إيثيل مالونات (1 مل 6.4 مللي مول؛ 2.0 مكافئ). تم تقليب 0 الخليط عند الإرجاع طوال الليل وثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط الناتج إلى 7 بواسطة 1 2 محلول ‎HCI‏ ماثي ‎٠‏ تم ترشيح المعلق وتم غسل عجينة المرشح بالماء. تم تعليق المادة الصلبة في ‎MEOH‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. ‎TF‏ ‎Gr‏ ‏لام ‏. ‏15 حلي ‎LC-MS: m/z 256.0 (M-H)-.‏ الخطوة 3: تحضير ‎.4,6—dichloro-2-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)pyrimidine‏ ‏تم تقليب محلول من ‎2-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)pyrimidine-4,6-diol‏ )1 جم؛ 3.9 مللي مول) في ‎POCI3‏ (6 مل) عند 90 "م طوال الليل وبعد ذلك التركيز لإزالة المادة 0 المتطايرة. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.
0 ال ‎ca‏ ‎LC-MS: m/z 294.0 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير ‎(R)-6-chloro—N-(1-cyclopropylethyl)-2—(6—‏ ‎(trifluoromethyl) —pyridin—2-yl)pyrimidin—4-amine‏ إلى محلول من 4,6 ‎pyridin—2-yl)pyrimidine 5‏ (الا01100100081)-6)-01001010-2 )80 مجم؛ 0.27 مللي
(R)~1- —cyclopropylethanamine ‏تمت إضافة‎ (Je 3) THF ‏مكافئ) في‎ 1 «sa ‏مل؛ 0.54 مللي مول؛ 2 مكافئ).‎ 0.07) Et3N 5 ‏مللي مول؛ 2.2 مكافئ)‎ 0.6 «Je 0.00) ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎ ‏عر‎ ‎Cr
و حيطي ‎LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+.‏ الخطوة 5: تحضير ‎of N4,N6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-2—(6—‏ ‎(trifluoromethyl)pyri din—2-yl)pyrimidine-4,6-diamine‏ إلى محلول من ‎(R)=6—‏ ‎chloro—N-(1-cyclopro pylethyl)-2-(6— (trifluoromethyl) —pyridin—-2-‏
‎yl)pyrimidin—4-amine 5‏ )50 مجم؛ 0.15 مللي مول» 1 مكافئ) في ‎(Je 2) DMSO‏ تمت إضافة ‎R)-1-cyclopropylethanamine hydrochloride)‏ (22 مجم 0.18 ‎Ale‏ مول 2 مكافئ) 5 ‎DIPEA‏ )0.08 مل؛ 0.45 ‎(Je Me‏ 3 مكافئ). تم معالجة الخلط بالإشعاع تحت ميكروويف عند 160 "م لمدة 1.5 ساعة. بعد إضافة -1-(4) ‎cyclopropylethanamine‏ )8 1 مللي مول؛ 1.2 مكافئ)؛ تم تقليب الخليط الناتج والمعالجة
‏20 بالإشعاع تحت ميكروويف عند 160 "م لمدة 2 ساعة أخرى. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة
‏؛ والتجفيف‎ brine ‏والماء. تم غسل الطبقة العضوية بالماء ويراين‎ ETOAC ‏الغرفة وثم التقسيم بين‎ ‏المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على‎ salad) ‏غير مائي؛ والتركيز. تم تنقية‎ Na2804 ‏فوق‎ ‏المنتج المطلوب.‎ ‏"م‎ ‎NF ‎= ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t J=79 5
Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 3H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 — 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.33 (m, 4H), 0.33 - 0.10 (m, 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور أعلاه لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎
N4,N6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)-2—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2- ‏المركب‎ 0 yl) pyrimidine-4,6—diamine
TF
ANF
_N : NON © N AN N ‏ب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), 0.61 — 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 5 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+.
N4-((R)-1-cyclopropylethyl)-N6-((S)-1-cyclopropylethyl)=2—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin—2-yl)pyrimidine-4,6—diamine
"F
Xr OF =
NZ N oo N ANA N ‏ب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 ) J = 7.9
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.25 (m, 6H), 0.97 (m 2H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+. 5 ‏الجدول 7: تم تحضير المركبات التالية بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط 7 أعلاه.‎ (M+1 : ‏الا البنية‎ Ed + MW ox ‏المركب سم‎ ‏المتوقع المكتش‎ ‏ف‎ ‎N4,N6-bis(-1- ‎: cyclopropylethyl)
F
ANF -2-)6- 392. x UN 391.2 (trifluoromethyl)p 2 NZN ‏الملل‎ N ‏ب‎ yridin—2-yl)
H H pyrimidine—4,6- diamine ‏المثال 9. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة >ا. تم تحضير مركبات ذلك‎ ‏المثال بواسطة المخطط العام 9( المذكور أدناه.‎
المخطط 4 ‎LF 3%‏ 6 £ ا ‎PaaS, FF TN‏ ادم ‎re A COL‏ حجن ‎JEN‏ ‏ا 1 10 تس سس | ‎od Soo LAR SE‏ ‎Set $a.
EL0H, 8% -‏ بجع ‎EE BOM oy TER, CHy GM,‏ ‎Bh J‏ 8 مل 0 ‎wll Mi‏ و م 0 1 1 اسم 0 جنات ‎Bl,‏ بس ‎ES‏ = ام ون ‎my Pe‏ ‎oy “Sa al py 8 hy Sa N Sa‏ الصيغة ‎B‏ ‏الخطوة 1: ‎.2-bromo—-6-(1,1-difluoroethyl)pyridine‏ ‏إلى محلول من ‎«pa 26) of 1-(6-bromopyridin—-2-yljethanone‏ 130 مللي مول) في ‎DCM‏ جاف )150 ‎(Je‏ عند 0 “م تمت إضافة بالتقطير ‎Ale 650 «Je 84) DAST‏ مول) على مدار 30 دقيقة. ثم تم ترك خليط التفاعل ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتقليب حتى يكتمل التفاعل. تم صب الخليط الناتج ببطء في ثلج )300 جم) والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ ‎x 2(‏ 50 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2- برومو -6-(1 »+ 1- داي فلورو ‎(Jl‏ بيريدين. ‎LC-MS: m/z 222.0 (M+H)+‏ 0 الخطوة 2: تحضير ‎.methyl 6—(1,1-difluoroethyl)picolinate‏ إلى محلول من ‎2-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)pyridine‏ )30.2 جم؛ 136 مللي مول) في ‎(Je 300) MeOH‏ تمت إضافة ‎-bis(diphenylphosphino)—ferrocene‏ ’1,1 )7.5 ‎can‏ 13.6 مللي ‎«(Use‏ تراي إيثيل أمين ‎«Je 28.4) triethylamine‏ 204 مللي مول)؛ ‎Pd(OAC)2 4‏ )1.52 جم؛ 6.7 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 60 “م تحت جو ‎CO‏ لمدة 5 16 ساعة. تم ترشيح الخليط الناتج والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎LC-MS: .methyl 6-(1,1-difluoroethyl) picolinate‏ ‎.m/z 202.2 (M+H)+‏
الخطوة 3: تحضير 6-(6-(1,1- ‎difluoroethyl)pyridin—2-yl)—1,3,5-triazine-2,4‏ ‎(1H,3H)-dione‏ إلى محلول من ‎NaOEt‏ في ‎EtOH‏ (محضر حديثاً من صوديوم (1.9 جم؛ 6 مللي مول 5 ‎EtOH‏ )150 مل)) تمت إضافة -1,1)-6 ‎methyl‏ ‎difluoroethyl)picolinate‏ )14.0 جم؛ 70 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 90 "م لمدة 16 ساعة والتركيز تحت ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة الماء )50 مل). تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط الناتج إلى 7 باستخدام 1 ع ‎HCl‏ وبعد ذلك الترشيح. تم غسل عجينة المرشح بالماء؛ والتجفيف تحت تفريغ ‎Mo‏ للحصول على 1,1-6)-6)-6 ‎LC-MS: m/z .difluoroethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎(M+H)+‏ 255.1 ‎shall 0‏ 4: تحضير -1,3,5 ‎2,4-dichloro-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin—2-yl)—‏ ‎J) triazine‏ محلول من ‎6-(6—(1,1-difluoroethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine—‏ ‎(1H,3H)-dione‏ 2,4 )6 جم؛ 25 مللي مول) في ‎(Je 60) POCI3‏ تمت إضافة ‎PCIS‏ ‏)26 جم؛ 125 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 100 “م لمدة 16 ساعة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎2,4=dichloro—6—-(6-‏ ‎.(1,1-difluoroethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine 5‏ ‎(d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.94 (d, 1H),‏ 8.62 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(q, 3H). LC-MS: m/z 292.1 (M+H)+.‏ 2.16 الخطوة 5: تحضير : ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6-(1,1-difluoroethyl) pyridin—2-yl)-‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine 20‏ . إلى خليط من ‎2,4-dichloro-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-‏ ‎triazine‏ )582 مجم؛ 2.0 مللي مول» 1.0 مكافئ) و ‎4,4~difluorocyclohexanamine‏ ‎hydrochloride‏ )752 مجم؛ 4.4 مللي مول؛ 2.2 مكافئ) في ‎(Je 12) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎CsF‏ )1.2 جم؛ 8.0 مللي مول؛ 2 مكافئ) 5 ‎DIPEA‏ )1.4 مل؛ 8.0
‏مللي مول؛ 4 مكافئ). تم تقليب الخليط عند 60 "م طوال الليل ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج‎ ‏الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنفية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على‎ ‏المنتج المطلوب.‎ ‏ع‎ ‎> ‏بلط‎ ‎5 F jens ol
NN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.78 5 (bs, 1H), 5.07-5.46 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 2H), 1.71-2.17 (m, 19H).
LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 9 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclopentyl)-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yh-1,3,5-triazine-2,4-diamine 10
TF
EN
LN
1 FF ‏بن‎ ‏ميب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.32-8.43 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.778 (bs, 1H), 5.28-5.70 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 1.72-2.65(m, 15H). LC-MS: m/z 461.2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclobutyl)-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin— ‏المركب‎ 5 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
‎TF‏ ‏> ‎P N‏ إ ‎NSN F‏ 5 ‎F F‏ ‎ENN Jun‏ 0“ ‎H H‏ ‎(m, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.80‏ 8.35-8.42 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(bs, 1H), 5.42-5.85 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 3.04 (bs, 4H), 2.62‏ ‎(bs, 4H), 2.04-2.16(m, 3H). LC-MS: m/z 433.2 (M+H)+.‏ المثال 10 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة ‎iL‏ تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 10؛ المذكور أدناه. المخطط .+ ‎Oy Or ee‏ . ‎GE.
SN ©‏ اماق سه لم اياي ‎TRS HE A, Aten SR TTT‏ لمعمو 1 ‎I‏ ‏4 ب ‎A pe 0 JE‏ ا 1ت ‎u id‏ 7 امك لصم ‎A‏ ‎HY Te‏ ‎RE‏ = م ‎SEY Ah‏ ‎H 4‏ الصيعة ‎L‏ ‏الخطوة 1: تحضير ‎6-(6-chloropyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)~‏ ‏6. إلى دورق مستدير القاع ذو ثلاث أعناق مجفف تمت إضافة بيوربيت ‎biuret‏ )14.8 0 جم؛ 0.14 ‎methyl 6-chloropicolinate «(Js‏ )21 جم؛ 0.12 مول) 5 ‎EtOH‏ )250 مل). تم نزع غاز الخليط باستخدام ‎N2‏ ثلاث مرات وثم التقليب عند 25 “م لمدة 20 دقيقة. ثم تم ترك درجة ‎shall‏ لترتفع إلى 50 ‎<a”‏ يلي ذلك إضافة ‎«Js 17) HC(OMe)3‏ 0.14 مول) ‎TFA 4‏ )37 .1 جم 0.01 مول) . تم تقليب خليط ‎Je lal)‏ (ملاط أصفر باهتس) عند نفس درجة الحرارة لمدة 30 دقيقة؛ يلى ذلك الإضافة بالتقطير لمحلول من ‎NaOEt‏ في ‎EtOH‏ )720 5 بالوزن» 163 جم؛ 0.48 مول). تم تسخين الملاط السميك باللون الأصفر الناتج إلى الإرجاع لمدة
2 ساعة حتى يكتمل التفاعل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بالماء (200 ‎(de‏ والتركيز تحت ضغط منخفض لإزالة الإيثانول المتبقي. بعد ذلك تمت إضافة الماء (300 مل) إلى المادة المتبقية (أثناء التقليب) لتشكيل محلول بلون بني رائق. تم تبريد المحلول إلى 10 "م والتعديل ببطء إلى رقم هيدروجيني 1 بواسطة 6 ع ‎HCl‏ تم تقليب الخليط الناتج لمدة أخرى 2 ساعة والترشيح. تم غسل عجينة المرشح باستخدام ‎HCI‏ مائي (1-011)؛ التجميع والتعليق في ‎DCM‏ )300 مل). تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ والترشيح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS:‏ ‎.mfz 225.0 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير ‎.2,4-dichloro—-6—(6-chloropyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine‏ كان 0 الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. 260.9 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1). الخطوة 3 : تحضير ‎6—(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoro‏ ‎.propan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ تم تقليب خليط من ‎of 2,4—dichloro—‏ ‎«a> 0.27) 6-(6-chloro —pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine‏ 1.04 مول)» ‎(R)=‏ ‎1,1,1-trifluoropropan—2-amine hydrochloride 5‏ )0.39 جم» 2.6 مول)؛ وكريونات بوتاسيوم ‎<a» 0.43) potassium carbonate‏ 3.1 مول) في 1< 4- دايوكسان ‎dla‏ )2.5 ‎(do‏ تحت جو من ‎N2‏ عند 50 "م لمدة 36 ساعة بعد ذلك عند 100 "م لمدة أخرى 36 ساعة حتى يكتمل التفاعل. تم ترشيح الخليط الناتج خلال سيليت وتم غسل العجينة باستخدام ‎EtOAC‏ ‏تم تركيز ناتج الترشيح وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج 0 المطلوب. ‎~-C‏ ‏0 ‏ان = ‎Fic N Ay A N Le,‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.32 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1.5H), 5.25 (m, 0.5H), 5.09 (m, 0.5H), 4.88 (m, 1.5H), 1.54 - 1.26 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 10 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎ 5 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluoropropan—-2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎N Cl
Pr
LK
‏بك ركس ومع‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.29 — 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 0 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. 6—(6-Chloropyridin—2-yl)-N2-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-N4- ‏المركب‎ ‎((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Cl! ‎| ‏لا‎ ‏لي‎ N ‏ا‎ ‏لي‎ N Ay Ay Le,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.41 — 8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 5 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.68 — 5.20 (m, 2H), 5.18 — 4.81 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
Compound 6-(6—Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(1,1,1-S ll trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine oC!
NZ N l
PN N Ay A N Ler.
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.29 — 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 — 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 5 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. : ‏المركب‎ ‎6-(6-Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5- ‎triazine-2,4-diamine xO!
CF; ‏كل‎ N CF,
NEN NNN
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.39 — 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 — 5.12 (m, 2H), 4.98 — 4.65 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. : ‏المركب‎ 5 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(1,1,1 -trifluorobutan-2-yl)-1,3,5- triazine-2,4-diamine
N Cl 0
CF; ‏كل‎ N CFs
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.30-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 2H), 4.72-4.89 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 6-(6-Chloropyridin—-2-yl)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2- ‏المركب‎ 5 yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ~C 0 ‏ع‎ 7 N CFs ~~ SN ‏كن‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.31-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 5.16-5.71 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 0 (M+H)+. 6-(6—Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluorobutan—2—- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎~C ‎0 ‎CF; ‏كل‎ ١ CFs eT. ‏#7ا‎ ‎H H 1HNMR (400 MHz, CDCI3) § 8.30-8.35 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47- 5 7.49 (d, 1H), 5.35-5.66 (m, 2H), 4.91-5.13 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.00-
2.23 (d, 3H), 1.31-1.42 (d, 1H), 1.03-1.07 (m, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 3,3'=((6—(6—Chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- ‏المركب‎ ‎d iyl)bis (azaned iyl))d ibutanenitrile 2 cl ~N
A ng 1 ‏اده‎ ‎NC ENN CN
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.21 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 — 5.18 (m, 2H), 4.59 — 4.20 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 1.44 — 1.36 (m, 6H). LC-MS: m/z 357 (M+H)+. 6-(6-Chloropyridin—-2-yl)-N2,N4-bis(1-cyclopropylpropyl)-1,3,5— ‏المركب‎ ‎triazine-2,4-diamine 10
XN Cl
LN
NZ N
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 2H), 3.48 — 3.37 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.20 (m, 8H). LC-MS (m/z): 387.2 (M+H)+. 5 6-(6—Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(dicyclopropylmethyl)-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine-2,4-diamine
Cl!
LN
‏م‎ N
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 — 5.01 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 0.89 (m, 4H), 0.50 - 0.21 (m, 16H). LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+. 6-(6-Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-1,3,5- ‏المركب‎ 5 triazine-2,4-diamine ‏ا( حر‎ 0
F gonevey
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.12 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.17-1.70 (m, 16H). LC-MS: m/z 459 (M+H)+. 0 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(3,3—difluorocyclopentyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎~C ‎0 ‎F ‏7لا‎ ١ F
ALLO
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.41 — 8.25 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.69 — 4.53 (m, 2H), 5
2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 1.98 (m, 8H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). LCMS: m/z 431.1 (M+H)+. 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(2,2-difluorocyclopentyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine
NX Cl ¢ | ‏ل !ل‎ > كك ‎(m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49‏ 8.26 — 8.48 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.41-2.08 (m, 6H), 1.83 (m, 4H),‏ ‎(s, 2H). LCMS: m/z 431(M+H)+..‏ 1.66 المركب ‎2,2'=((6—(6—Chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ diyl)bis(azanediyl))dicyclopentanol 10 xO!
Ln
H H
CD
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 — 5.83 (m, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.05 — 3.88 (m, 2H), 2.32 — 2.17 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 6H), 1.51 (m, 2H). LCMS: m/z 391(M+H)+. 5 6-(6—Chloropyridin—2-yl)—N2,N4-bis(6,6—difluorospiro[3.3]heptan— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
2 Cl
I
3 ‏“كبر ويد‎
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.25 - 7.78 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 2.72- 2.66 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 2.19 (m, 4H). LCMS: m/z 483(M+H)+. 6—(4-Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-1,3,5- ‏المركب‎ 5 triazine-2,4-diamine
Cl =
SN
F
‏“بجي‎ ‎NSN ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.98-1.61 (m, 16H). LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+. 0 6—(5—Chloropyridin—3-yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Cl Sw =
AL
ERD
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.36 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 — 5.06 (m, 2H), 3.78 — 3.40 (m, 2H), 1.29 5
‎(s, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.56 — 0.38 (m, 6H), 0.29 (s, 2H). LC-MS:‏ ‎m/z 359 (M+H)+.‏ المثال 11 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 11( المذكور أدناه. ‎١ Jaks lit‏ ‎or ore CF en rr‏ ‎IBS!‏ تر الله ‎AAA‏ ‎u 5 vi‏ الي ول َي با ل ‎ow 7 W “ki‏ 3 : 3 0 الخطوة 1. تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—((4—‏ ‎.methoxybenzyl) amino)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ إلى محلول من ‎6-(6—chloropyridin—-2 —yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-1,3,5-‏ ‎triazine-2,4-diamine‏ )120 مجم؛ 0.33 مللي ‎«(Ise‏ -4) ‎methoxyphenyl)methanamine‏ )69 مجم 0.51 ‎Ak‏ مول)؛ ‎BINAP‏ )42 مجم 0.66 مللي مول) 5 ‎t-BuONa‏ )63 مجم؛ 0.66 مللي مول) في دايوكسان غير مائي )2 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎N2‏ تمت إضافة ‎Pd2(dba)3‏ )30 مجم؛ 0.033 مللي مول) في ‎eda‏ واحد. ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 100 "م طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. 8 ااي ‎LN‏ ‎aE‏ ‎.LCMS: m/z 460 (M+H)+ 5‏ الخطوة 2. تحضير ‎of 6—-(6—aminopyridin—-2-yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropyl‏ ‎ethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏
تمت ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(6—(4-413‏ ‎methoxybenzylamino) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )80 مجم 7 مللي ‎(Use‏ في 178 )0.5 مل) تحت جو ‎N2‏ ثم تم تقليب خليط المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎NH,‏ << ‎BES‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.71 — 7.54 (m, 2H), 6.74 — 6.69 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.70 — 3.54 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 -‏ 5.30 — 6.24 ‎(m, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 340.2 (M+H)+.‏ 0.90 المثال 12 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 12( المذكور أدناه. المخطط ‎VE‏ ‎AH‏ يد 8م يد ‎on somal Lon‏ ‎J A WW‏ ي- رحا تبص ‎A EL‏ الخطوة 1. تحضير ‎6-(4,6-bis((R)—-1-cyclopropylethylamino)—1,3,5-triazin—2—‏ ‎yl pyridin—-2-ol‏ إلى خليط من ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ -(الا-2- ‎methoxypyridin‏ )50 مجم؛ 0.14 مللي مول) ‎Nal; 5‏ (63 مجم 0.42 مللي مول) في ‎CH3CN‏ غير مائي (1 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎TMSCI‏ (46 مجم؛ 0.42 مللي مول) في جزءٍ واحد. تم تقليب خليط التفاعل 80 “م لمدة 6 ساعات ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.
‎(br s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H),‏ 10.24 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 2H),‏ 7.20 - 7.29 ‎(m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.62 -‏ 3.52 — 3.63 ‎(m, 8H). LCMS: m/z 341.2 (M+H)+.‏ 0.21 المثال 13 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 13؛ المذكور أدناه. ‎Jala‏ ‏بر لم مسو لسوت اذ 8 5 ل 8 ‎i gE‏ ‎ES NTN‏ ‎LoL DAN Lo‏ الخلا احا ا ا ما ب ‎FTE‏ دايوكسان انض اا ااي ‎Ng‏ ‎M N 5‏ ل و مي 1+ ‎N‏ 0 يا الخطوة 1. تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6-vinylpyridin—2-‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ -(الا إلى معلق من ‎6-(6-chloropyridin—2-yl)—‏ ‎N2,N4-bis ((R)-1-cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )200 مجم 0.56 مللي مول)ء ‎2,4,6-trivinyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane‏ )135 مجم 0.84 ‎Ale‏ مول) 5 ‎K2CO3‏ )154 مجم؛ 1.11 مللي مول) في دايوكسان )2 ‎(Je 0.8) H205 (de‏ تحت جو من ‎N2‏ تمت إضافة ‎PA(dppf)CI2‏ )41 مجم؛ 0.06 مللي مول) في جزءٍ واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند 100 “م طوال الليل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد بالماء. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )20 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة 5 بالماء وبراين؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Hz,‏ 7.6 = ل ‎(m, 1H), 7.77 (t,‏ 8.15 - 8.28 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.15 (d, J = 17.6‏ ‎Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 2H), 3.72 — 3.52‏
‎(m, 2H), 1.35 = 1.22 (m, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.21 (m, 8H).‏ ‎LCMS: m/z 351.1 (M+H)+.‏ المثال 14 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 14( المذكور أدناه. المخطط ‎١8‏ ‏0 م حص أ ا رأ الام ‎be 1193 DEM,‏ ماصع ‎2s LE‏ 7# ؟ ؟
ب ‎١ Fatty oy A Poy‏ لي ‎“xy‏ بكري ولي الخطوة 1. تحضير ‎6-(4,6-bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)—1,3,5-triazin—‏ ‎.2-yl) picolinaldehyde‏ تم إمرار فقاعات أوزون داخل محلول من ‎N4-bis((R)-1-‏ ,2لا cyclopropylethyl)-6-(6-vinylpyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏عند -78 "م لمدة 1 ساعة. بعد تطهير‎ (Je 2) DCM ‏مجم؛ 0.34 مللي مول) في‎ 120) ‏خليط التفاعل عند 0 “م. تم‎ Jah ‏مل)‎ 0.2) Me28S ‏تمت إضافة‎ (N2 ‏الأوزون الزائد بواسطة‎ ‏تركيز الخليط الناتج وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج‎ 0 ‏ا.‎ 00/15: m/z 353 (M+H)+ ‏المطلوب.‎ ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—(difluoromethyl) ‏الخطوة 2. تحضير‎ pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine of 6-(4,6-bis((R)-1-cyclo propylethylamino)-1,3,5-triazin-2- ‏إلى محلول من‎ ‏غير مائية )2 مل) عند 0 أم‎ DCM ‏في‎ (Use ‏مجم؛ 0.14 مللي‎ 50) yl)picolinaldehyde 5 ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ (Ale 43 .0 ‏تمت إضافة بالتقطير 051 )68 مجم؛‎ ‏الخليط الناتج ببطء باستخدام كمية مائية مشبعة من‎ sled) ‏حرارة الغرفة طوال الليل. تم‎ ‏مل). تم غسل‎ 40) DCM ‏عند 0 “م؛ بعد ذلك الاستخلاص باستخدام‎ (Jo 5) 83 ‏الطبقات العضوية المجمعة بالماء وبراين» والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز» والتنقية‎ ‏بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎ 0
11 NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.46 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 — 6.70 (m, 1H), 5.47 — 5.21 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.58 — 0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 375 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 14 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5 ‏الملائمة.‎ ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(6—(difluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎F ‎ANF ‎x UN
F F
OT”
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 (, 1H), 8.01 (br s., 1H), 7.81 (d, J = 0 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 7.01 (m, 1H), 5.02 - 5.55 (m, 2H), 3.95 - 4.20 (m, 2H), 2.14 (m, 8H), 1.86 - 1.98 (m, 4H), 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 475 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3~-difluorocyclobutyl)-6—(6-(difluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4—diamine 15 3 ‏ج >< اصح‎ ‏بع‎ ‎F NSN F
F F
J
H H
‎(m, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 1H),‏ 8.35 — 8.64 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.98 - 5.29 (m, 2H), 4.70 -‏ 7.81 ‎(m, 2H), 3.24 — 2.92 (m, 4H), 2.79 — 2.44 (m, 4H). LC-MS: m/z‏ 4.16 ‎(M+H)+.‏ 419 المثال 15 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 15( المذكور أدناه. ‎hi - 2‏ ب ‎Pr‏ ‏ام ‎Cr oy‏ ال ال ني ‎Lio he‏ | : سس حب 0 ‎men EY ECE‏ رلا بلا ياب ب "0 قياس ‎a 31 “i i) Ev‏ 0 سم ا ‎NEE‏ ‎Tat LEE gE‏ < كلوريد أوكساليل 3 ‎A, 0 +‏ 8 = 58 ب 3 ‎Tat‏ ‏> اك ام ولي ب م : 8 .~~ ‎A a‏ 8 1 و الخطوة 1: تحضير ‎methyl 6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-1,3,5—‏ ‎triazin—2-yl)picolinate‏ إلى خليط من ‎6—(6—chloropyridin—2-y)-N2,N4-‏ ‎bis((R)—1- cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )0.25 جم 0.7 ‎le‏ ‏10 مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎cane 80) dppf‏ 0.15 مللي مول) ‎Pd(OAC)2‏ ‏)60 مجم؛ 0. 27 مللي مول) ‎cane 150) Et3N‏ 1.5 مللي مول). تم نزع غاز خليط التفاعل وإعادة التعبئة باستخدام ‎CO‏ ثلاث مرات وثم التقليب تحت جو من ‎CO‏ (60) عند 70 “م لمدة 2 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام 10/6 )100 ‎(Je‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة 5 الطرق القياسية للحصول على - ‎methyl 6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)‏ ‎.1,3,5-triazin-2-yl)picolinate‏
‎(m, 1H), 8.24-8.22 (dd, 1H), 7.99-‏ 8.50 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(t, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.92 (s,6H) ,‏ 7.95 ‎(m, 2H), 0.52-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 383 (M+H)+.‏ 0.96-0.87 الخطوة 2: تحضير ‎of 6-(4,6-bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)—1,3,5—‏ ‎triazin-2-yl) picolinic acid 5‏ إلى خليط من ‎methyl 6—(4,6-bis((R)-1-‏ ‎cyclopropylethyl amino)-1,3,5~ triazin—2-yl)picolinate‏ )150 مجم 0.40 مللي مول) في الماء )2.0 ‎(Je 3.0) THF 5 (Je‏ تمت إضافة هيدروكسيد ليثيوم ‎lithium‏ ‎hydroxide‏ )47 مجم» 2.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم التحميض باستخدام ‎Ske HOI‏ (1 ع) إلى ‎pH‏ 6-5 والاستخلاص باستخدام ‎EtOAC‏ ‏0 تتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎m/z 367 (M-H)‏ :01/5ا-. الخطوة 3: تحضير ‎6-(4,6-bis((R)—-1-cyclopropylethylamino)—1,3,5- triazin—2-‏ ‎yl)picolinamide‏ إلى خليط مبرد بالثلج من -1- (4,6-515)))4)-6 ‎cyclopropylethyl)amino)-1,3,5-triazin—-2-yl)picolinic acid‏ )120 مجم؛ 0.32 مللي مول) في ‎DCM‏ جاف )5.0 ‎DMF 5 (Je‏ )0.1 مل) تمت إضافة بالتقطير أوكساليل كلوريد (65 مجم؛ 0.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ثم المعالجة باستخدام أمونيا ‎ammonia‏ . تم تقليب الخليط الناتج لمدة 10 دقائق عند 0 ‎6a’‏ وبعد ذلك التركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على -1-(4,6-515))4)-6 ‎give‏ ‎cyclopropylethylamino)- 1,3,5-triazin—-2-yl)picolinamide‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 13.59 (s, 1H), 9.30-9.14 (m, 3H), 8.58- 0‏ ‎(m, 3H), 7.95 (s, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.02 (m,‏ 8.30 ‎2H), 0.50-0.30 (m, 8H). LCMS: m/z 368 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير ‎6-(4,6-bis((R)—-1-cyclopropylethylamino)—1,3,5-triazin-2-‏ ‎yl)picolinonitrile‏ إلى خليط من ‎6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-1,3,5‏
‎—triazin—-2-yl)picolinamide‏ (36 مجم؛ 0.1 ‎(Ae‏ مول) في بيربدين جاف ‎dry pyridine‏ (3.0 مل) تمت إضافة فوسفور تراي كلوريد ‎phosphorous trichloride‏ )0.1 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على -1-(4,6-515))4)-6 ‎.cyclopropylethylamino)-1,3,5-triazin—2-yl) picolinonitrile 5‏ ‎(m, 1H), 8.24-8.22 ) 1H),‏ 8.50-8.48 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(dd, 1H), 5.46-5.14 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.22-1.18‏ 7.73-7.71 ‎(m, 6H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.46-0.20 (m, 8H). LCMS: m/z 350‏ ‎(M+H)+.‏ ‏0 المثال 16 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 16( المذكور أدناه. ال معفصبوصومه ايض ‎BrCHOy‏ الح اله الاح ‎(i ase SSN | JN‏ ة «دوح ثبي | |( هت َ] ‎TCO:Me‏ 4 57 لكام مويه ‎A‏ لخم ‎LL F A SE‏ ¥ أن ‎F PEN‏ ع ‎Cer or JU‏ د دا 1 أ ا ل ال ‎SL SY‏ ‎RR i 3‏ 1 1 وبضماة ملاضمقا ‎Tal Via FRE‏ نا ‎H H‏ الخطوة 1: تحضير ‎difluoro-2-hydrazinylpyridine—=3,6‏ إلى محلول مبرّد بالثلج من ‎2,3,6-trifluoropyridine‏ (1.0 جم» 7.5 ‎A‏ مول) في إيثانول ‎(Je 10( ethanol‏ تمت إضافة هيدرازين هيدرات ‎hydrazine hydrate‏ )0.75 جم؛ 15.0 ‎(Ale‏ مول). تم تدفئة خليط التتفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك التسخين عند الإرجاع لمدة 2 ساعة. بعد تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (10 ‎(de‏ والاستخلاص باستخدام ‎Xx 2) DCM‏ 0 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎LC-MS (m/z): 146 .3,6-difluoro—-2-hydrazinylpyridine‏ +(11+/1).
الخطوة 2: تحضير ‎.2-bromo-3,6-difluoropyridine‏ إلى محلول مقلّب من -3,6 ‎difluoro-2-hydrazinylpyridine‏ (1.1 جم؛ 7.0 مللي مول) في كلورو تشكل )20 ‎(Je‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة بالتقطير بروم (1.8 ‎can‏ 11.2 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى 60 “م لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ الإخماد باستخدام كمية ‎dle‏ مشبعة من ‎(NaHCO3‏ والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎X‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎LC-MS: m/z 194 .2-bromo-3,6-difluoropyridine‏ +(11+/1). الخطوة 3: تحضير ‎.methyl 3,6-difluoropicolinate‏ إلى محلول من ‎2-bromo-3,6—‏ ‎difluoropyridine 0‏ (0.8 جم؛ 4.1 مللي مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ )0.3 ‎«an‏ 0.56 مللي ‎«(dss‏ 00)0/0(2 )0.1 جم؛ 0. 45 مللي مول) ‎«da 1.6( Et3N‏ 8.2 مللي مول). تم نزع الغاز من المعلق وإعادة التعبئة باستخدام جو ‎CO‏ ثلاث مرات. تم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مريعة) عند 70 “م لمدة 12 ساعة؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ ‏5 (150 مل) والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎LC-MS: m/z 174 (M+H)+ .methyl 3,6—difluoropicolinate‏ الخطوة 4: تحضير ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(3,6—difluoropyridin—‏ ‎.2-Y1)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ إلى معلق من ‎=N5 (NIT‏ بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- ببيجوانيد )167 ‎cane‏ 0.50 مللي مول) وميثيل 3؛ 6- داي فلورو بيكولينات 0 (130 مجم؛ 0.75 مللي مول) في ‎(Je 5) MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )81 مجم 1.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء؛ والاستخلاص باستخدام 10/6. تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق 4 غير ‎«Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎N2, N4-bis (4,4-difluorocyclohexyl)-6-(3,6—‏ ‎.difluoropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ~~ 25‏
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.67-7.61 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 8H), 1.96-1.83‏ 5.46-5.10 ‎(m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 461 (M+H)+.‏ المثال 17 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 17( المذكور أدناه. المخطط ‎Vy‏ ‎oy fete or‏ اس 0 | السخ فا ‎RE NL UNE SN‏ بل ‎fm‏ ‎Cn Or‏ ار تند ‎OF‏ مات 8 § 3 1 0 8 الخطوة 1: تحضير ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(3-fluoro—6—‏ ‎-hydrazinyl pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ إلى محلول من ‎N2,N4-‏ ‎bis(4,4—difluoro —cyclohexyl)-6-(3,6-difluoropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine—-‏ ‎2,4-diamine‏ )230 مجم؛ 0.50 مللي مول) في ‎(de 20) THE‏ تمت إضافة هيدرازين 0 هيدرات (150 مجم؛ 3.0 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 60 “م لمدة 2.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ والغسل بالماء. تم فصل الطور العضوي؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎mud‏ المطلوب. ‎LC-MS (m/z): 473.2 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير ‎6-(6-amino—3-fluoropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(4,4-difluoro‏ ‎.cyclohexyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5‏ إلى محلول من ‎N2,N4-bis(4,4-‏ ‎difluoro —cyclohexyl)-6-(3-fluoro-6-hydrazinylpyridin—2-yl)-1,3,5-‏ ‎triazine-2,4-diamine‏ )47 مجم؛ 0.1 مللي مول) في ميثانول )5.0 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎Raney Ni‏ )100 مجم). تم تقليب خليط التفاعل تحت جو من ‎H2‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 0 المنتج المطلوب.
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.43-7.39 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H),‏ ‎(s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 12H), 1.76-1.68 (m,‏ 4.59 ‎4H). LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+.‏ المثال 18 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 18( المذكور أدناه. م المخطط ‎ya‏ ‎OH‏ . ‎SON CT‏ ‎Hn‏ 0 ‎A Frog‏ ‎١ 5‏ 23 ال 87 ‎A, Lp‏ لصحا 2 ا ال 1 ‎Fo om‏ ‎MH = SEF ARR AAT 7: i 2 : | |‏ و ‎F ea” 5 i‏ ا لحان حا د ْ لي ل 1 { ‎Bi 3 7‏ 1 9 د حلا 0 ايا كيو = ‎Sg Sag‏ ن" 8 4
الخطوة 1: تحضير ‎6-(4,6-bis((4,4-difluorocyclohexyl)amino)-1,3,5-triazin-‏ ‎.2-yl)-5-fluoropyridin—-2-ol‏ تم تقليب خليط من ‎N2,N4-bis(4,4-‏ ‎difluorocyclohexyl)-6-(3,6 —difluoropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine‏ )100 مجم؛ 0.22 مللي مول) في ‎HCI‏ مركز )5.0 ‎(Je‏ عند 100 "م طوال الليل. 0 تتم تركيز الخليط الناتج والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎(m, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.73-‏ 9.96 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1H), 5.47-5.17 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.11-1.66 (m,‏ 6.67 ‎16H). LCMS: m/z 459 (M+H) +.‏ المثال 19 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 19( المذكور أدناه. المخطط 4؟ م ان أذ نذا ‎FLY‏ دك ‎HEL‏ أ 0 ‎T NE TE aw Ay ENE 1‏ شا ا : ‎HOH OH‏ بجع 0 1 ْ ‎H‏ مستا ال 0 اح م يح ‎SE J,‏ ; جا اج الجن ا حب اا ا ‎SADR‏ ٍْ #ة ا اضيا 0 ‎Eo‏ ‎a by py Ne on ¥‏ 3 :ْ 1 مسد سس "م ‎Ff‏ 4 0[ ل ب وار تبج الت ~~ ب ا ب 7 تولوين ااا ذا
الخطوة 1: تحضير ‎“NS (NT‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- ببيجوانيد. تم تسخين خليط من 3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتان أمين هيدروكلوريد )3 جم؛ 19.1 مللي مول) وصوديوم داي سيان أميد (1.7 ‎can‏ 19.1 مللي مول) عند 160 "م لمدة 1 ساعة. تمت إذابة المنتج الناتج في ‎MeOH‏ بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS:‏ ‎.mfz 310.2 (M+H)+ 5‏ الخطوة 12 تحضير إيثيل 6- سيكلو بروبيل بيكولينات. إلى خليط من إيثيل 6- برومو بيكولينات )200 مجم؛ 0.87 ‎Ale‏ مول) وحمض سيكلو بروبيل بورونيك )149 ‎cane‏ 1.74 مللي مول) في تولوين )15 ‎(de‏ تمت إضافة 3004 (369 ‎cane‏ 1.74 مللي مول) وداي كلورو (داي 0 فينيل فوسفينو فيروسين) بالاديوم (11 ‎(Ale 0.017 cone‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎N2‏ عند 100 "م طوال الليل» ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 192.1 ‎LC-MS: m/z‏ ‎((M+H)+‏ ‏الخطوة 3: 6-(6- سيكلو بروييل بيريدين -2- يل)-2!؛ 4ل١-‏ بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-1؛ 3؛ 5 -ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5ل1- بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- ببيجوائيد (50 مجم؛ 0.16 ‎ils (Use lle‏ 6- سيكلو بروبيل بيكولينات )62 مجم؛ 0.33 ‎Ale‏ مول) في ميثانول )5 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )44 مجم؛ 0.80 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين 510/6 والماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها 0 باستخدام براين» والتجفيف فوق 182504 غير مائي» والتركيز» والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎(m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H),‏ 8.43-8.33 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 8 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H),‏ 7.25-7.23 ‎(m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 8H), 1.90-1.88‏ 4.74-4.45
(M, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.25-1.01 (m, 2H).
LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 19 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎ ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو‎ -N4 ‏المركب 6-(6- سيكلو بروييل بيربدين -2- يل)-2لا؛‎ 5 ‏هكسيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ © xN
F ens ey ‏يمك‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H) , 2.43 (s, 1H), 2.16 - 1.74 (m, 16H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (s, 2H), 0.87 (m, 1H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ . 10 ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6- ميثيل بيربدين -2- يل)-‎ —N4 (N2 ‏المركب‎ ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3:1 > !
R F gov ene, ‏وكيك‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.181 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.46 - 5.07 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 - 15 2.12 (m, 9H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+.
المثال 20 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة ‎M‏ تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 20؛ المذكور أدناه. ب المخطط . + ‎KE‏ ‏د الح ل ‎a gg‏ > ٍ 3 لاطا بال نط ‎dsp, TES Fa.
LN, A‏ ما ‎FO.
NLC‏ ‎TRA HNO‏ - الل انق ‎J ١‏ 1 الجاع ‎SEH FEDS,‏ به م 1 ‎Ode, of on‏ - ‎oF‏ ‏14 3 ‎LE FT 8 FE 3 F‏ .= ‎Wy fr‏ + ¥ حا > 8 ‎IA -‏ زح ‎cc‏ ‎H “yg 8 0 RB‏ مج 1 + ‎I.
A rh REY gy‏ قي ‎N ol RE gg pg‏ لب 8 4 الصيقة ‎Sf‏ ‏الخطوة 1: تحضير ميثيل 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كربوكسيلات. إلى خليط من 2- كلورو -6-(تراي فلورو ‎(Jie‏ بيرازين )1 ‎can‏ 5.5 مول) في ‎(Je 5.5) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ )16 .0 جم؛ 0.9 مللي مول)؛ ‎Pd(OAc)2‏ )1 .0 جم؛ 0.44 مللي مول) ‎Et3N‏ ‏)0.12 مل؛ 8.2 مللي مول). تم نزع الغاز من المعلق تحت التفريغ وبعد ذلك إعادة التعبئة باستخدام ‎CO‏ ثلاث مرات. تم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎CO‏ )80 رطل لكل بوصة مريعة) عند 70 “م لمدة 2 يوم حتى يكتمل التفاعل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت 0 ضغط منخفض عند 30 "م. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎EtOAC‏ )150 مل). تم ترشيح المعلق وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 207 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ ‎(H3 +4‏ - دايون. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 2 الموصوف أعلاه. -0ا ‎MS: m/z 260 (M+H)+ 5‏ الخطوة 3: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1 53 -ترايازين. إلى محلول من 6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛
‎—(H3 +4‏ دايون )2.8 ‎(Use 0.011 con‏ في 00013 )30 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎Et3N‏ ‏)0.3 مل). تم تقليب الخليط عند 100 “م لمدة 16 ساعة حتى يكتمل التفاعل. تم تركيز الخليط الناتج ‎dilly‏ بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 296 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1). الخطوة 4: تحضير 2لا ‎-N4‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2 - يل)-1» 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس ‎shal‏ ‏المثال 1 الخطوة 4. ‎"F‏ ‏هج ‎N‏ ‎_N‏ إ ‎gonevey‏ ‎N Ay An‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.73 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.49-5.15 (m,‏ ‎2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 2.17-1.58 (Mm, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 0‏ تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 20 أعلاه لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. 2 4ل- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- 5 يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎TF‏ ‎OR‏ ‎I‏ ‎RJ Ps‏ ‎lel Bs‏ ‎NON‏ ‎H H‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.68 - 5.37 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 1.85 (m, 10H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. - ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 3 (R)) ‏بيس‎ ~N4 N2 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2 5
FF
N SF
F NN F
F ® I F ‏هكد‎ N A N A N ‏حر‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.77-9.71 (m, 1H), 9.06 0 1H), 5.68- 5.37 (m, 2H), 5.54-4.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.17-2.13 (mM, 6H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. - ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 3=(S)) ‏بيس‎ -N4 (N2 0 2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
FE
N NK F
F N"=N F )© J ‏لم‎ “N A N A N Qs
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 -5.38 (m, 2H), 4.83 - 4.38 (m, 2H), 2.80 - 1.76 (m, 12H).
LC-MS: m/z 466 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ل1-((9)-3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-‎ -3 3—(R))-N2 ‏(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
Wa ‏كح‎ ‎be ‎F N"=N F s) JI >) IN PY N A N LOSE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.68 -5.37 (m, 2H), 4.81 — 4.40 (m, 2H), 2.79 - 1.73 (m, 12H).
LC-MS: m/z 466 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6- )615( فلورو ميثيل) بيرازين‎ -N4 (N25 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ "7 ‏كح‎ ‎5 ‏رط‎ 2
F F pu Sas
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.74 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.84 — 5.49 (m, 2H), 4.53 — 4.37 (m, 2H), 3.12 — 3.02 (m, 4H), 2.70 — 2.57 (m, 4H).
LC-MS: m/z 438 (M+H)+. 0 ‏6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-812؛ 144- بيس ((8)-1» 1 1- تراي فلورو‎ ‏برويان-2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ "oF 6 1 1 ‏وض مضي 7ع‎
H H
1H NMR (400 MHz, CD30D) 6 9.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 5.22-4.88 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+. ‏4ل]- بيس ((5)- 1« + 1- تراي فلورو بيوتان -2- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ (N2 ‏بيرازين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
N ‏برجم‎ F
CF; N“°N CF,
GP WEN
ON" NONI
H H 5 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 9.86-9.69 (m, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.68~ 8.28 (m, 2H), 5.04-4.71 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H), 0.97-0.90, 6H).
LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+. ‏المثال 21 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة لا. تم تحضير مركبات‎ ‏ذلك المثال بواسطة المخطط العام 21؛ المذكور أدناه.‎ 0
TY ‏المخطط‎ ‎ie ‏يم‎ Sah i 9 dod, COO aly TL. I TE ‏كي‎ 1H Foe DER SH mame 8, Lo dn 1 f
Lo A Lr
Cs 8 ‏ب‎ we Wy Ne TEN PE oer ‏ساس م رلا‎ Lh ‏ليا نه‎
Toe tia Bis, #4 ‏يحيو‎ REE ‏وان‎ ‏و عي‎ A - ‏ال‎ he 3 ‏يا + ا 0 ا ا‎ ‏ري لت‎ F = a se ‏ا الس‎ wf ‏ل ا‎ fe ‏قورح كير يج “ورج قم‎
H Ft
WN ‏المخطط‎
الخطوة 1: تحضير 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل)إيثانول. إلى محلول من ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كريوكسيلات (590 ‎(Ae 4.15 cane‏ مول) في ‎THF‏ غير مائي (5 ‎(de‏ عند -5 “م تمت إضافة بالتقطير ‎CH3MBr‏ )2.1 مل؛ 6.2 ‎Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NHAC‏ عند 0 "م والاستخلاص باستخدام ‎X 3) DCM‏ 10 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام
براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS:‏ ‎.m/z 159.0 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل) إيثانون. إلى محلول من 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل) إيثانول )370 ‎Ale 2.3 cane‏ مول) في ‎(de 5) DCM‏ عند درجة حرارة
0 الغرفة تمت إضافة ‎Me 3.5 can 1.5( DMP‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).‏ ‎LC-MS: m/z 157.1 (M+H)+.‏
5 الخطوة 3: تحضير ميثيل 6- أسيتيل بيرازين -2- كريوكسيلات. إلى محلول من 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل) إيثانون )260.0 مجم؛ 1.7 ‎Me‏ مول) في 1/6011 )3 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎cane 94.0) dppf‏ 0.17 مللي ‎PA(OAC)2 «(Je‏ )20 مجم؛ 0.1 ‎Ak‏ مول) ‎Et3N‏ )0.4 مل؛ 2.6 مللي مول). تم تقليب الخليط تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مربعة) عند 60 أم طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية
0 بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 181.0 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير ميثيل 6-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات. إلى محلول من ميثيل 6- أسيتيل بيرازين -2- كريوكسيلات (240 مجم؛ 1.3 مللي مول) في ‎DCM‏ غير مائية )3 ‎(Je‏ عند 0 “م تمت ببطء إضافة ‎«Je 0.86) DAST‏ 6.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة باردة من
‎NaHCO3‏ عند 0 “م والاستخلاص باستخدام ‎1x 3) DCM‏ 0 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير ‎Sle‏ والتركيز للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC—‏ ‎MS: m/z 203.1 (M+H)+‏ الخطوة 5: تحضير 1)=6)=6( 1- داي فلورو إيثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ ‎—(H3 (H1) 4 5‏ دايون. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 2 الموصوف أعلاه. -0ا ‎MS: m/z 256.1 (M+H)+‏ الخطوة 6: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(6-(1 6+ 1- داي فلورو ‎(Jil‏ بيرازين -2- ‎(J‏ - 1 ؛ 5-ترايازين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. ‎LC-MS:‏ ‎.mfz 292.0 (M+H)+‏ 0 الخطوة 7: تحضير ‎-N4 (N2‏ بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(1 + 1- داي فلورو ‎(Jil‏ ‏بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 4 الموصوف أعلاه. ‎F‏ ‎F‏ ‏جح ‎N‏ ‏لاا << ‎F‏ ‎OO 7‏ ~ ‎N° 'N‏ لا ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.59 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5‏ ‎(m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 4H), 1.93 (m, 4H),‏ 5.06 ‎(m, 8H). LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.‏ 1.55 - 1.79
‏لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 21 Jia ‏تم استخدام الإجراء المذكور في‎ ‏الملائمة.‎ ‎- ‏بيرازين‎ (Jil ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(1 6+ - داي فلورو‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ -2
F
F
1 ‏بهم‎ ‎X ‎SCN OXF
F ‏الي‎ NN F
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.60 (m, 1H), 9.04 (d, J =6.0 Hz, 1H), 5.66 - 4 (m, 2H), 4.70 — 4.52 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.32 — 2.08 (m, 10H), 1.90 -1.74 (m, 3H). LC-MS: m/z 462.2 (M+H)+. — ‏بيرازين‎ (Jl ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6-(1 + 1- داي فلورو‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ -2 10 i F ‏يم‎ ‎2 ‎> F
OL ‏نوه‎ ‎N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.62-9.57 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.75- 5.44 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.07 0 4H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 3H). LC-MS: m/z 434.2 (M+H)+.
المثال 22 : تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة 0. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 22؛ المذكور أدناه. البخطط ‎Ty‏ ‎MCFEA . :‏ ب ‎i» 50 ro Bat, 5‏ ست 5 ال يي صرح ‎enue RE EN TT‏ كام موقي م ‎MN‏ + توول ‎N + D0,‏ 1887 ا و ا ‎dessyan‏ ‎or enn ea R20) a aos Meooo he‏ 800 ‎X‏ من لفن 0 “© 1 كاسن وار 8 ‎i 1 HEF py A‏ ‎HN‏ ا انب و00 ‎Wr Net pt‏ د ‎SE Se EY fe‏ ‎Sy At‏ ب ‎SH JEN,‏ الصيغة 0 الخطوة 1: تحضير 2- (ميثوكسي كريونيل) بيرازين 1- أكسيد. إلى محلول من ميثيل بيرازين - 5 2- كريوكسيلات (0.0 1 جم 70 مللي مول) في 1 2- داي كلورو إيثان )20 1 مل) تمت إضافة ‎aan‏ 3- كلورو بيروكسي بنزوبك )0 . 25 جم 40 1 مللي مول ( . تم تقليب خليط ‎Je tall‏ عند 60 "م طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تجفيف ناتج الترشيح فوق ‎K2CO3‏ غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام هكسان والترشيح والتجفيف للحصول على 2- (ميثوكسي كربونيل) بيرازين 1- أكسيد. ‎LC-MS: m/z 155.0 (M+H)+ 0‏ الخطوة 12 تحضير ميثيل 6- كلورو بيرازين -2- كريوكسيلات. تم تقليب خليط من 2- (ميثوكسي كربونيل) بيرازين 1- أكسيد )4.8 جم؛ 30 ‎(Use Me‏ في ‎(Je 50) SOCI2‏ عند 5 2° طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معادلة المادة المتبقية بواسطة كمية ‎dike‏ مشبعة من ‎NaHCO3‏ والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ ‎20x 3( 5‏ مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق ‎Na2S04‏
غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 6- كلورو بيرازين -2- كريوكسيلات. ‎1H NMR (600 MHz, CDCI3) § 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 4.84 (s, 2H),‏ ‎(s, 1H). LC-MS: m/z 173.0 (M+H)+.‏ 3.01 الخطوة 3: تحضير (6- كلورو بيرازين -2- يل) ميثانول. إلى محلول من ميثيل 6- كلورو بيرازين -2- كريوكسيلات )2.0 ‎can‏ 11.6 مللي مول) في الماء (20 ‎(de‏ عند 0 “م تمت إضافة ‎NaBH4‏ )2.3 جم؛ 58.0 مللي مول) على دفعات. تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ يلي ذلك إضافة كمية مائية مشبعة من ‎(Je 40) K2CO3‏ ‎EtOH 4‏ )20 مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎gal‏ 1 ساعة والاستخلاص باستخدام ‎EA‏ )2 0 207 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على (6- كلورو بيرازين -2- يل) ميثانول. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 145.0. الخطوة 4: تحضير 6- كلورو بيرازين -2-كربالدهيد. إلى محلول من (6- كلورو بيرازين -2- يل) ميثانول (600 مجم؛ 4.2 مللي مول) في ‎DCM‏ )10 مل) تمت إضافة كاشف -0655] ‎an 2.6) Martin 5‏ 6.3 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ وبعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 6- كلورو بيرازين -2-كربالد هيد. ‎LC-MS: m/z 143.0 (M+H)+‏ الخطوة 5: تحضير ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كربوكسيلات. إلى خليط من 6- كلورو بيرازين -2-كربالدهيد )1.0 ‎con‏ 7.0 مللي مول) في ‎MEOH‏ )10 مل) تمت إضافة ‎dppf‏ ‏0 (388 مجم؛ 0.7 ‎(Use A‏ 00)0/80(2 )90 مجم؛ 0.4 ‎«da 1.5) Et3N5 (Use Ak‏ 5 مللي مول). تم تقليب المعلق تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مربعة) عند 60 أم طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كريوكسيلات. ‎LC-MS:‏ ‎m/z 167.0 (M+H)+‏
الخطوة 6: تحضير ‎ise‏ 6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات. إلى خليط من ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كريوكسيلات (4.1 ‎(Ale 24.7 pa‏ مول) في ‎DCM‏ غير مائية )40 مل) عند 0 *م تمت ببطء إضافة ‎«de 16.3( DAST‏ 123.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة باردة من ‎NaHCO3 5‏ عند 0 “م والاستخلاص باستخدام ‎X 2) DCM‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-‏ ‎MS: m/z 189.0 (M+H)+‏ الخطوة 7: تحضير 6-(6- (داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4 ‎—(H3 (HI)‏ دايون. إلى دورق مستدير القاع ذو ثلاث أعناق مجفف باللهب تمت إضافة بيوريت 0 (659 مجم؛ 6.4 ‎Ae‏ مول) وميثيل 6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات )1.0 ‎can‏ 5.3 مللي مول)؛ يلي ذلك إضافة ‎EtOH‏ )12 مل). تم نزع غاز الخليط وإعادة التعبئة باستخدام ‎ND‏ ثلاث مرات. تم تقليب الخليط عند 25 2° لمدة 20 دقيقة؛ ويعد ذلك التسخين إلى 0 ثم. بعد ذلك تمت إضافة ‎HC(OMe)3‏ )0.7 مل؛ 6.4 مللي مول) 5 ‎«Je 0.04) TFA‏ 3 مللي مول) إلى الخليط أعلاه. تم تقليب الخليط (ملاط أصفر باهت) عند نفس درجة الحرارة ‎sad 5‏ 30 دقيقة؛ يلي ذلك الإضافة بالتقطير لمحلول من ‎NaOEt‏ في ‎EtOH‏ (720 بالوزن» 7.2 ‎cpa‏ 21.2 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع لمدة 2 ساعة؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بالماء (10 مل) والتركيز مرة أخرى لإزالة الإيثانول المتبقي. تم تعليق المادة المتبقية النهائية في الماء (30 مل)؛ التبريد إلى 0 م عندما تعديل الحموضة إلى 1-011 بإضافة ببطء 6 ع ‎HCl‏ (ترسبت مادة صلبة)؛ وثم 0 اتتقليب لمدة 2 ساعة. تم ترشيح الخليط وتم ‎Jud‏ عجينة المرشح باستخدام ‎HCI‏ مائي (11م-1). تم تجميع المادة الصلبة والتعليق في ‎DCM‏ )30 مل). تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ويعد ذلك الترشيح مرة أخرى. تم تجميع عجينة المرشح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 242.0 (M+H)+‏
الخطوة 6: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(6- (داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1 36 5-ترايازين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 2782.0. الخطوة 8: تحضير ‎(N2‏ 4ل1- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس إجراء المتال 1 الخطوة 4 الموصوف أعلاه. 3 ‎N 2‏ ‎x UN‏ ‎F F‏ ‎gon 4S ey‏ ‎N An Ax‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.69 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.89 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.23 — 1.67 (m, 16H). LC-MS: m/z‏ 5.12 - 5.53 ‎(M+H)+. 0‏ 476.2 تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 22 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. ‎(N2‏ 4ل- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين 3 ‎N 27‏ ‎bd‏ ‎F N“=N F‏ ‎HA AAA‏ ‎H H 15‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.73-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.03- 6.76 (m, 1H), 5.63-5.35 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.13-1.57 (m, 6H). LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6- (داي فلورو ميثيل) بيرازين‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 5 3 ‏بخص‎ ‎2 ‎F NSN F
OL ‏يوه‎ ‎N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.72-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.76-5.48 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.66-2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420.1 (M+H)+. -2- ‏4ل - بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4- -(داي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ (N2 0 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3 ‏مج‎ ‎N__N ‎F J F ne Wea:
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.07 m, 4H), 2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420 (M+H)+. 5 -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ ~N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
F
YF
N 1 N
N™N F
XA AA OSE
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.19 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 9H), 1.83 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+. -2- ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ -N4 N25 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
F
NF
‏الا‎ ‎1 F gov ane,
N A 2 N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.91-6.64 (m, 1H), 5.72-5.20 (m, 2H), 4.26-4.02 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+. 0 ‏المثال 23 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 23؛ المذكور أدناه.‎ ‏المخطط *؟‎ 8 Fr iN ‏ان سيت‎ ‏احص ل‎ . NF ox 0 ‏محر رص حك فى‎ 1 ‏ل‎ Ey i i ‏ايحت‎ By 1 ~~
T ‏ملل الستتتا‎ i SH SE | Is hn
Fey Melia hMedH Mg eg Fg ‏ا‎ ‎3 H ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو‎ NA ‏الخطوة 1: تحضير 6-(6- كلورو بيرازين -2- يل)-812؛‎ - ‏سيكلو هكسيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ميثيل 6- كلورو بيرازين‎
2- كربوكسيلات (300 ‎cane‏ 1.74 مللي ‎(Use‏ و ‎NI‏ 5ل1-داي-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين)- ببيجوانيد (700 مجم؛ 2.10 ‎Me‏ مول) في ‎(de 8) MeOH‏ تمت إضافة ‎MeONa‏ )340 مجم 6.28 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وثم التقسيم بين ‎EtOAc‏ (30 مل) و20 (30 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين )30 ‎(Je‏ والتجفيف فوق 182504 غير ‎(le‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.48 - 9.32 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8‏ ‎Hz, 1H), 7.92 - 7.59 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 2.08 - 1.60 (m,‏ ‎16H). LCMS: m/z 460 (M+H)+.‏ 10 .تتم استخدام الإجراء المذكور في المتال 3 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. 6-(6- كلورو بيرازين -2- يل)-2لا؛ 4 - بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-1 + 3 5- ترايازين -2 4- داي أمين
Cl
XX
0
F ‏"للا‎ 7١ F
HX AA LO
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.65 (d, 2H), 5 4.53-4.37 (m, 2H), 3.07-2.60 (m, 8H). LC-MS: m/z 432 (M+H)+. 3 ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-1؛‎ “NA N2-(s -2- ‏كلورو بيرازين‎ -6(-6 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
Cl
NT
(x
F F
BY i Jan
N A No N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.45 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.69-5.36 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 2.65-2.05 (m, 12H). LC-MS: m/z 404 (M+H)+. ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛‎ -1 el 1) ‏بيس‎ ~N4 ‏كلورو بيرازين -2- يل)-812‎ -6(-6 ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3 5
Cl
Lx ‏يز ل‎ ‏إ‎ ps ‏ملي‎ er,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.42 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.01 —- 4.78 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H). LCMS: m/z 416(M+H)+. ‏المثال 24 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة ©. تم تحضير مركبات ذلك‎ ‏المثال بواسطة المخطط العام 4 المذكور أدناه.‎ 0
LE REISER 8 ‏أل م‎ aT:
MTF ML OF 1 or ee ‏مخ‎ ‎1 1 SORIROH § =r © Flite ANCL POOL i 0" yl UE EES ‏ا‎ ‎gi wa hte by hd NETH
NT NG CT ‏اا حا‎
H Cie N A 840 ‏يدو‎ 8 Lr we (vr
EA 1 ١ ‏ثم‎ ‎8 A 5 Hi, AN 2 4 4
P ‏الصيغة‎
الخطوة 1: تحضير ميثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- كريوكسيلات. إلى محلول من 4- كلورو -2- (تراي فلورو ‎(die‏ بيريميدين )10 جم؛ 54.9 ‎(Me‏ مول) في ‎(de 60) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ (0. 3 جم؛ 5.5 مللي مول)؛ ‎Pd(OAc)2‏ (630 مجم؛ 2.8 مللي مول) ‎<a 11.4) Et3N‏ 41.2 مللي مول). تم تقليب الخليط تحت جو ‎CO‏ (60 رطل لكل بوصة مربعة) عند 60 "م طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 207.0. الخطوة 2: تحضير 6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين =2 ‎—(H3 (H1)4‏ دايون. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 2 الموصوف أعلاه. ‎LC—‏ ‎MS: m/z 260.0 (M+H)+ 0‏ الخطوة 3: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-1 3 5- ترايازين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 296.0. الخطوة 4: تحضير 2ل ‎-N4‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل)بيربميدين -4- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس إجراء المتال 1 الخطوة 4 الموصوف أعلاه. 5 لب" بن ‎F‏ 8 ‎gone Ney‏ ‎N Ay Ax‏ ‎H H‏ ‎H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.08 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 5.54 — 5.19‏ 1 ‎(m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 2.29 — 1.73 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 0‏ ‎(M+H)+.‏
‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 24 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎ ‎-4- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ NA 2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3
F
OR pe
NSN E
SCL OK
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.06-9.10 (m, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 5.66-5.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52-4.70 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 8H), 1.67-1.87 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+. -4- ‏بيس )3< 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ NA 2 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 0
FE
F
N ‏ب‎ ‎YF ‏ب‎ ‎R NSN F
F F
0 JUL
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.10 (m, 1H), 8.51 - 8.37 (m, 1H), 5.93 - 5.48 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 - 2.49 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+. ‏تراي فلورو‎ -1 ١1 »1-)8(( ‏بيس‎ ~Nd N2— (Us -4- ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ 5 ‏برويان-2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
F
NSE ba ‏مع‎ NZ N CFs
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.11 (m, 1H), 8.45 (t, ‏حل‎ 5.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.32 (m, 2H), 5.16 — 4.79 (m, 2H), 1.43 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+. ‏بيس ((8)-1؛ 1< 1- تراي فلورو بيوتان -2- يل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل)‎ -N4 N25 ‏بيربميدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 3
F
‏كب"‎ ‏أ‎ ‏كل ع‎ ١ CF;
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.11 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 — 5.22 (m, 2H), 4.97 - 4.63 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.61- 1.69 (m, 2H), 1.05 (t, J - 7.5 Hz, 6H). LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+. 10 -2- ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل)بيريميدين‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5- ترايازين -2, 4- داي أمين.‎
FE
‏بم‎ ‎N__N ‎F 1 F gone ney
NSN
H H
1 H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 5.64 — 5.16 (m, 2H), 4.21 — 4.01 (m, 2H), 2.28 — 1.52 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ —N4 (N2 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5
FE
NF
6
F ‏ا‎ F
SAA LO
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.22 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ -N4 N2 0 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎
FE
NF
‏لا لا‎ 3 09 F
F F
‏الي‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 9.34 (m, 1H), 8.64 — 8.00 (m, 3H), 4.46 — 4.10 (m, 2H), 3.07 — 2.83 (m, 4H), 2.74 — 2.62 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+. 5 -2- ‏بيس ((4ا)-1- سيكلو بروييل إيثيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ —N4 N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎
1 F ‏بج‎ F
N Y N
XA
‏ري‎ NEY 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.19 (s, 0.6H), 7.74-7.73 (m, 0.6H), 5.63-5.43 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 1.27-1.26 (m, 8H), 0.90 (m, 2H), 0.50-0.26 (Mm, 8H). LCMS: m/z 394 (M+H)+. = ‏بيريميدين‎ (Jil ‏4ل]- بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(2- ميثوكسي‎ (N2 5 ‏أمين‎ gla -4 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛‎ -2 ‏رحج‎ ‏لام لا‎ 7 1 F gone Noy
N Aw A N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.83-8.82 (m, 1H),7.40-7.39 (m, 1H),5.60-5.58 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.81-3.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.18 (mM, J = 8 Hz,2 H), 2.11-2.05 (m, 8H), 1.94- 0 1.86 (M, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 484 (M+H)+. ‏المثال 25 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 25؛ المذكور أدناه.‎ ‏المخطط + ؟‎ a Lawessan ‏كاتف‎ : i THE, ‏أ إرجاع‎ ene NL er FF , ‏اس‎ HIB0C Boy 3 3 ‏ل‎ ‎Bey ‏حا‎ ّ 7 | SN i | MeONa MeOH ‏م‎ i 0 © 5 ‏إٍْ‎ EF ‏ري‎ 5 = 3 Fs
Reon Nad {CHL F ‏ال رصب‎ 8 JE | ‏مسا "0 مكحي‎ ro HE ‏ا ملكا‎ Nl RO ١ +4 ‏م ا‎
الخطوة 1: تحضير إيثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -4- كريوكسيلات. إلى محلول من 2؛ 2 - تراي فلورو أسيتاميد (1.42 جم؛ 12.6 ‎Ale‏ مول) في 1117 جاف )60 ‎(Je‏ تمت ‎dil)‏ كاشف ‎Ale 7.56 «pa 3.06( Lawesson‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة 18 ساعة وبعد ذلك التبريد؛ يلي ذلك إضافة إيثيل 3- برومو -2- أوكسو بروبانوات (1.6 ‎«a‏ 12.6 مللي مول). تم إرجاع الخليط لمدة أخرى 18 ساعة وثم التبريد إلى
درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم الخليط الناتج بين 10/86 والماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على إيثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -4- كربوكسيلات. ‎1H NMR (400 MHZ, CDCI3) § 8.42 (s, 1H) 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H),‏
‎(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 226 (M+H)+. 0‏ 1.45 الخطوة 2: تحضير ‎pur NS (NT‏ )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد. تم تقليب خليط من 3 3- داي فلورو سيكلو بيوتان أمين هيدروكلوريد (3.024 جم؛ 0.021 مول) ‎NaN(CN)2‏ )890 مجم؛ 0.01 مول) بشدة عند 160 “م لمدة 2 ساعة ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إذابة الخليط الناتج في ‎MeOH‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول
‏5 على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 282 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 112 ‎“NA‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5ل١-‏ بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد (60 ‎(Me 0.22 (ane‏ مول) في ‎(Je 5) MeOH‏ تمت إضافة إيثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -4- كريوكسيلات )58.5 مجم؛ 0.26 مللي
‏0 مول) 5 ‎NaOMe‏ (23.7 مجم 0.44 ‎Ae‏ مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة ثم التقسيم بين ‎EtOAC‏ و120!. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق 8182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 012 ‎"NA‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين.
RF
~ sS.__N
F Be F
FL F
BG Was
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01-6.74 (m, 1H), 5.74-5.43 (m, 2 H) , 4.45-4.32 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63- 2.48 (m, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 25 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5 ‏الملائمة.‎ ‎-2- ‏4ل- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
~
SN
8 1 F gon suey ‏مضي‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.84 (s, 1H), 5.42 - 5.07 (m, 2H), 3.89 - 0 3.779 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 13H), 1.67 - 1.57 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+. -2- ‏بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ~N4 2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF be be
Fs ١ ‏"ابلا 1 اا‎
F ‏اهب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.04 (m, 8H), 1.86 - 1.80 (m, 2H). LCMS: m/z 471 (M+H)+. ‏بيس (1» 1 1- تراي فلورو برويان-‎ NA ‏6-(4-زتراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-812‎ 5 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ -2
RF
= ‏ارخ‎ ‏يا لم‎ ‏إ‎ ‏ل‎ N A No N Ler,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.94 (s, 1H), 5.81 - 5.31 (m, 2H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+. -4- ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6- (2-(تراي فلورو ميثيل) تيازول‎ -N4 (N2 10 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
2 \
XUN
‏لكان"‎ ‏مكل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 2H), 4.16- 3.99 (m, 2H), 2.28 - 1.66 (m, 16H). LC-MS: m/z 499 (M+H)+.
-4- ‏4ل- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
3
SY x UN
F F
J
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.50 (m, 1H), 6.73-6.38 (m, 2H), 4.46- 4.36 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.61 (s, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 5 ‏بيس ((8)-1» 1؛ 1- تراي فلورو‎ NA (N2- (Us -4- ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ‏بروبان-2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ‏ع5‎ ‎pu ‎Y ‎UN ‎ING ‏ومع‎ 7 NSN A TRI CF,
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.49 (d, 1H), 5.57-5.12 (m, 2H), 4.97- 4.49 (m, 2H), 1.36-1.25(m,6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+. 0 3 ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2- ميثيل أوكسازول -4- يل)-1‎ -N4 (N2 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 2 a UN gone,
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.11 (s, 1H), 5.27 - 4.92 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 - 1.79 (m, 12H), 1.63 - 1.54 (m, 4H).
LCMS: m/z 429 (M+H)+. 3 ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2- ميثيل أوكسازول -4- يل)-1‎ —N4 (N2 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5 o—~ a UN
F F
J
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.24 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 4H), 2.60 (Mm, 7H).LC-MS: m/z 373 (M+H)+. ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(5- ميثيل أيزوكسازول -3- يل)-1؛‎ ~N4 N2 ‏3؛ 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 0 / hi!
F F
OL
‏وكيك‎ ‎H H 1H NMR (400MHz, CDCI3) 6 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.44- 5.09 (m, 2H), 4.15- 3.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 13H), 1.70 - 1.63 (m, 3H). LCMS: m/z 429 (M+H)+. ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(5- ميثيل أيزوكسازول -3- يل)-1؛‎ -N4 ‏2لا‎ 5 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 3
0 ‎yg‏ ‎F, F‏ ‎OL of‏ ‎N A 2 N‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 6.51 (m, 1H), 5.86 — 5.33 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.04 (dd, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H), 2.70 — 2.55 (m,‏ 4.13 - 4.65 ‎4H), 2.50 (s, 3H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+.‏ المثال 26 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 26؛ المذكور أدناه. المحططظ ‎Ty‏ ‏و 5 ‎tigi Ho DEI een yr A A‏ ‎ed SletH-Ohe, SON‏ ا ‎MeCN‏ اتاد سيق ‎ne‏ “عمط الل م“ فعاض ,$0 3 ا ‎ThE‏ موادا حم ال 8 ست ا ا 0 ‎fel‏ المت ‎ns Br? Bi‏ 0 الامج 37 70-0 لب اليه ‎A FT peel‏ م :0 = 3 ‎fH Me RN‏ اح 5 ‎CLL LET =‏ ‎Hi ft‏ الا ‎BE CU A LF‏ محص ب حيو التصدم ‎ge‏ اس ~~ اا مي 8 - م با ‎ro Yi‏ - الخطوة 1: تحضير إيثيل 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيلات. إلى محلول من إيثيل 2- أمينو تيازول -4- كريوكسيلات )5.0 1 جم؛ 87.1 مللي مول) في ‎MeCN‏ (100 مل) تمت إضافة أيزو أميل نيتريت (24.5 جم 209 مللي مول) و0108+2 (27.5 جم 122 مللي مول). تم 0 تقليب الخليط عند 70 "م طوال الليل» ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف بالماء )200 مل)؛ والاستخلاص باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 200 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على إيثيل 2- برومو ثيازول -4- كريبوكسيلات. ‎LC-MS: m/z 236 (M+H)+‏
الخطوة 2: تحضير حمض 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيليك. إلى محلول من إيثيل 2- برومو ثيازول -4- كربوكسيلات )18.0 جم؛ 76.0 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ )90 مل) و1120 )90 ‎(de‏ ‏تمت إضافة ‎LIOH‏ )4.8 جم» 114 ‎Ale‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات والاستخلاص باستخدام 10/86 )2 ‎X‏ 150 مل). تم فصل الطبقة المائية؛ التعديل إلى رقم هيدروجيني 3-2 باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎(NHACH‏ والترشيح. تم تجميع المادة الصلبة والتجفيف تحت تفريغ ‎le‏ للحصول على حمض 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيليك. ‎m/z 206 (M-H)‏ :0-105ا-. الخطوة 3: تحضير 2- برومو ‎“N=‏ ميثوكسي ‎“N=‏ ميثيل ثيازول -4- كريوكساميد. إلى محلول من حمض 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيليك (11.4 جم؛ 55.0 ‎Ae‏ مول) في ‎(Je 100) 0010 0‏ تمت إضافة !ا ©-داي ميثيل هيدروكسيل أمين )6.9 جم؛ 71.0 مللي مول)؛ ‎HATU‏ )27.0 جم؛ 71.0 ‎Me‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )21.2 جم 164.0 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الإخماد بالماء (200 مل) والاستخلاص باستخدام ‎X 2) DCM‏ 200 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2- برومو ‎-١1-‏ ميتوكسي ‎N=‏ ‏5 ميثيل ثيازول - 4- كربوكساميد. ‎LC-MS: m/z 251 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير 1-(2- برومو ثيازول -4- يل) إيثانون. إلى محلول من 2- برومو ‎“N=‏ ‏ميثوكسي -ل- ميثيل ثيازول -4- كريوكساميد )6.8 جم؛ 27.0 مللي مول) في ‎THF‏ )60 مل) تحت جو ‎N2‏ عند 0 *م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎MeMgBrr‏ )9.9 مل؛ 29.7 مللي مول؛ 3 مولار في ‎(THF‏ تم تدفئة الخليط ببطء إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند نفس درجة 0 الحرارة ‎sad‏ 30 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NHAC!‏ )100 مل) والاستخلاص باستخدام 10/86 )2 ‎X‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎«ile‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 1-(2- برومو ثيازول -4- يل) إيثانون. ‎LC-MS: m/z 206 (M+H)+‏ الخطوة 5: تحضير ميثيل 4- أسيتيل ثيازول -2- كريوكسيلات. إلى محلول من 1-(2- برومو 5 ازول -4- يل) إيثانون )340 ‎(Ale 1.65 cane‏ مول) في ‎(Je 10( MEOH‏ تمت إضافة
Et3N 5 ‏مول)‎ Ale 0.16 ‏مجم؛‎ 95.0) dppf «(Use A 0.08 ‏مجم؛‎ 20.0) Pd(OAc)2 ‏مللي باسكال)‎ 0.4) CO ‏مجم؛ 2.5 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 60 *م تحت جو‎ 250) ‏طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح وتنقية‎ المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 4- أسيتيل ثيازول -2- كريوكسيلات. ‎LC-MS: m/z 186 (M+H)+‏ الخطوة 6: تحضير ميثيل 4-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- كربوكسيلات. إلى محلول من 4- أسيتيل ثيازول -2- كريوكسيلات )200 مجم؛ 1.07 ‎Ale‏ مول) في ‎(Je 10( DCM‏ عند 0 “م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎DAST‏ (1.64 جم؛ 10.2 مللي مول). ثم تم تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد الخليط ببطء 0 باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎(Je 20) NaHCO3‏ والاستخلاص باستخدام ‎x 2) DCM‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 4-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- كربوكسيلات.
LC-MS: m/z 208 (M+H)+ الخطوة 7: تحضير ‎(N2‏ 4ل1- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(1» 1- داي 5 فورو إيثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3( 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ‎“NS NT‏ بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد (60 ‎cane‏ 0.22 مللي ‎(Use‏ في ‎MeOH‏ )5 مل) تمت إضافة إيثيل 4-(1» 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- كريوكسيلات (50 مجم؛ 6 مللي مول) 5 ‎NaOMe‏ )23.7 مجم؛ 0.44 ‎Ae‏ مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة؛ وثم التقسيم بين 510/86 و120!. تم فصل الطبقة العضوية؛ 0 وغلها باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ماني» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎(N2‏ 4ل١-‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين.
F a _N ‏ور ]1 الل‎
OC Of
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 07.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.05 (d, J = 49.4 Hz, 2H), 2.30 — 2.01 (m, 11H), 1.94 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 26 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5 ‏الملائمة.‎ ‏تيازول‎ (Jil ‏يي )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2-(1 3[ 1- داي فلورو‎ - 4 2 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4-
F
Ae 80 x UN
F N F
108 88S;
N NN
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.59 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.09 (m, 0 2H), 3.25 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+. - ‏بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول‎ ~N4 2 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين 2 4- داي أمين‎ -4 pe
PY
X
F NN F
XA ALA LO
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.44 - 8.36 (m, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.02 (Mm, 11H), 1.82 - 1.75 (m, 2H) .LCMS: m/z 467(M+H)+. - ‏تيازول‎ (Jil ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2-(1 1 - داي فلورو‎ —N4 ‏2لا‎ 5 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين =2 4- داي أمين‎ -4 ‏مر‎ ‎> ‎a UN
F F
J
‏ل ل‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.45 - 8.36 (m, 1H), 5.71 - 5.36 (m, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 3.6 1(s, 4H), 2.24 - 2.03 (m, 3H).
LCMS: m/z 439 (M+H)+.. 0 ‏المثال 27 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 27( المذكور أدناه.‎ + ‏المخطط‎ ‎1 0 ‏بسافقة كاي اين‎ RA ‏تق‎ gL 0 ‏لد‎ 1 Te ‏الس لا ب‎ NE ‏"م‎ ‎1 1 SH a, No 3 i 0 ‏جلي أ 5 & يب اط ل سار‎ 8 ed 0 ‏ا بع‎ 1 i 0 0 Jo - 9! ١! 8#
الخطوة 1: تحضير 2- برومو ثيازول -4-كربالدهيد. إلى خليط من 2- برومو ‎“N=‏ ميثوكسي -ل- ميثيل تيازول -4- كريوكساميد )10 ‎can‏ 0.04 مول) في ‎(Je 80) THF‏ عند -78 أم تمت ‎shay‏ إضافة ‎DIBAL-H‏ )7.35 جم؛ 0.052 مول). تم تقليب خليط التفاعل عند -78 “م لمدة 2 ساعة؛ ثم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 6-5. تم تقسيم الخليط بين 10/86 )80 ‎(de‏ ‎H205 5‏ )60 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين )40 مل)؛ والتجفيف فوق 4 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 192 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 2- برومو -4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول. إلى خليط من 2- برومو ثيازول -4-كربالدهيد )0.764 ‎pa‏ 0.004 مول) في ‎(de 7) DCM‏ عند 0 “م تمت إضافة بالتقطير ‎DAST 0‏ )3.22 جم؛ 0.02 مول). تم تقليب الخليط عند 25 “م لمدة 48 ساعة؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ وتعديل الرقم الهيدروجيني إلى 8 = 10. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎X 2) DCM‏ 40 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )30 مل)؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 214 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير ميثيل 4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2- كريوكسيلات. تم تقليب خليط من 2- برومو -4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول )0.6 جم» 2.82 مللي مول)» ‎dppf‏ )0.14 جم 8 مللي مول)» ‎pa 0.43) Et3N‏ 4.23 مللي مول) 5 ‎Pd(OAC)2‏ )0.13 جم؛ 0.56 مللي ‎(Use‏ في ‎MeOH‏ )10 مل) عند 60 “م تحت جو من ‎CO‏ لمدة 16 ساعة. تم ترشيح الخليط الناتج؛ تم تركيز ناتج الترشيح وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ )30 مل) و120. تم 0 فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين (30 مل)؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 194 ‎LC-MS: m/z‏ ‎((M+H)+‏ ‏الخطوة 4: تحضير ‎“NG (N2‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى معلق من ‎NS NT‏ بيس 5 (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد )45 ‎cane‏ 13.3 مللي مول) وميثيل 4-(داي
فلورو ميثيل) تيازول -2 - كريوكسيلات (40 مجم؛ 20-7 مللي مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ (20 مجم؛ 37.0 مللي مول) ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ تم تجميع الطبقة العضوية فوق 182504 غير ‎(le‏ والتركيز والتتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎F‏ ‎by‏ ‏ال ‏ور ا الا" ‎NNN‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.75 (s, 1H), 6.94-6.67 (t, 1H), 5.40-5.08 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 4H). LC-MS: m/z 481 (M-+H)+.
تم استخدام الإجراء المذكور في المتال 27 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. ‎—N4 (N2‏ بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4- -(داي فلورو ميثيل) تيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين
5 + _N
الخال"
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 5 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 4H). LCMS: mz 425 (M+H)+.
‎~N4 2‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين ‎FE‏ ‏5 ‏نه ‎TN Lx F‏ ال ‎F 2 2 F‏ ‎١“ |‏ لا ‎(s, 1H), 7.04 - 6.76 (m, 1H), 5.65 -‏ 7.84 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 2.66 - 1.85 (m, 12H). LCMS: m/z 5‏ 5.36 ‎(M+H)+.‏ 453 المثال 28 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 28؛ المذكور أدناه. المخطط 5 ¥ ‎NN NH ~~ Ka JON‏ وحص و لامع 1 7 0 ‎NEN a‏ كك درا ‎ya | tokene ١‏ 0 ‎refluxed od Nod 5‏ 8 ‎i. 2 Pa . . . aa F — a Fly‏ مل إ: 1 "0 ‎By 1 Fr bil‏ ’ ‎SN‏ ماص مي رحا كب ‎E Tv &‏ يلسا 1 ‎RR‏ ‎I Ta TH‏ صمل ‎Nal‏ ‎ne TUE OF‏ ‎ne “3 pp aa a‏ ‎H H‏ الخطوة 1: تحضير 5- فينيل -1؛ 3 4- أوكسا ثيازول -2- أون. إلى محلول من بنزاميد 0 (200 مجم؛ 1.65 مللي ‎(Use‏ في تولوين )2 ‎(Jo‏ تحت جو ‎N2‏ تمت إضافة كريونيل كلوريد ثيو هيبوكلوريت (0.16 مل؛ 1.98 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 120 "م ‎sad‏ 3 ساعات. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم الإخماد باستخدام ‎H20‏ والاستخلاص باستخدام ‎x 2) EtOAc‏ 10 مل) ‎٠‏ ثم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 4 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 180 (M+H)+ 15‏
الخطوة 2: تحضير 3- فينيل -1) 2 4- تيادايازول -5- كريوكسيلات . تم تقليب خليط من 5- ‎l= Jus‏ 3؛ 4- أوكسا ثيازول -2- أون (270 مجم 1.5 مللي مول) وإيثيل كريونوسيانيدات )790 مجم ؛ 6.0 مللي مول) في ‎DCE‏ )2 مل) في دورق محكم الغلق تحت إشعاع ميكروويف عند 160 "م لمدة 0.5 ساعة. تم تركيز الخليط الناتج والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 235 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 2لا ‎-N4‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- فينيل -1) 2 4- ثيادايازول -5- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2 4- داي أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5ل١ا-‏ بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- ببيجوانيد (90 ‎cae‏ 0.27 مللي مول) وإيثيل 3- فينيل - 1 2< 4- ثيادايازول -5- كريوكسيلات (75 ‎(Ale 0.32 cane‏ مول) في ‎(Je 2) MeOH‏ 0 تمت إضافة ‎NaOMe‏ )43 مجم 0.8 ‎Ale‏ مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎Hla‏ ‏الغرفة طوال الليل. تم صب الخليط الناتج في الماء والاستخلاص باستخدام ‎ETOAC‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. م ‎SN‏ ‎’z‏ ‏1 5 ا ‎NSN‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 3H), 5‏ ‎(m, 2H), 4.27 — 3.87 (m, 2H), 2.26 — 1.63 (m, 8H). LC-MS:‏ 5.01 — 5.68 ‎m/z 508.2 (M+H)+.‏ تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 28 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. 12 ‎—N4‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- ‎Li‏ -¢1 2 4- 0 ثادايازول -5- يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
‎N=(‏ ‎S__N‏ ‎F‏ 5 ‎OF‏ ,0,0 ‎N Ay A N‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 5.58 — 5.10 (m, 2H), 4.20 — 3.84 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.23 - 1.63 (m, 16H). LC-MS: m/z 446 (M+H)+.‏ 2.77 المثال 29 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 29 المذكور أدناه. . المخطط 4 ؟ " 4 11 1 ّ اسح 0 ا 1 ‎a‏ الا ا ‎ES‏ ‎Ta TI CRS UN‏ ا ‎REE Lyi 1 ِ 0 53 ><‏ في ‎We ot‏
الخطوة 1. تحضير 6- كلورو ‎(N2—‏ 4ل1- بيس (()-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-1؛ 3 5- ترايازين - 2 4- داي أمين . إلى محلول من 2 4؛ 6- تراي كلورو -1؛ 3؛ 5-ترايازين (2 جم؛ 10.9 مللي مول) في أسيتون (35 ‎(Je‏ تمت إضافة (5)-1- سيكلو بروبيل إيثانامين هيدروكلوريد )2.7 ‎cane‏ 22.8 مللي مول)؛ ‎cane 3.5) DIPEA‏ 27 مللي مول) و6557 )3.3 مجم؛ 21.8 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 50 "م طوال الليل؛ ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 282. الخطوة ‎LO‏ تحضير ‎(N2‏ 4ل]- بيس ()-1- سيكلو بروييل إيتيل)-6-(4- ميثيل ‎-H1-‏ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول ‎Dae‏ بالثلج من 4- ميثيل 5 -011- بيرازول (207 ‎cane‏ 1.07 مللي مول) في ‎THE‏ جاف )5 مل) تمت ببطء إضافة ‎NaH‏ ‎(pas 34)‏ 1.42 مللي مول) على مدار 30 دقيقة؛ يلي ذلك إضافة محلول من -6-001010 ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclo —propylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )200 ‎cone‏ 0.71 مللي مول) في ‎THF‏ )3 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎Jl‏ وبعد ذلك التركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 812 114- بيس (()-
1- سيكلو بروييل ‎(Jil‏ -6-(4- ميثيل -111- بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. ‎J \‏ ‎N‏
La
Tey 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.17 0 1H), 7.56 (s, 1H), 5.50 - 5.12 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.94 - 5 0.84 (m, 2H), 0.54 — 0.32 (m, 6H), 0.26 (d, J = 4.1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 328 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 29 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎
CAD
-1- ‏بيرازول‎ —HI- ‏سيكلو بروييل إيتيل)-6-(4- يودو‎ - 1-(R)) ‏بيس‎ —N4 (N2 ‏المركب‎ 0 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎ ١
N
ا ‎EY‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.51 0 1H), 7.73 (s, 1H), 5.49 — 5.20‏ ‎(m, 2H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J =6.5 Hz, 6H), 0.90 0 2H),‏ ‎(m, 8H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+. 5‏ 0.24 - 0.55 المركب 6-(4- كلورو ‎—HI-‏ بيرازول -1- ‎N2—(d‏ 4ل١-‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
Cl 0
F ١ F goss vel
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.43 - 8.38 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 13H), 1.86 - 1.73 (m, 1.2H), 1.68 - 1.61 (m, 1.8H). LCMS: m/z 448 (M+H)+. “HI (Js ‏إيثيل)-6-(3- (تراي فلورو‎ dus ‏4ل1- بيس ((4ا)-1- سيكلو‎ N2 ‏المركب‎ 5 ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
-
Cr
SN NR
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 5.63 - 5.23 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8H). LC-MS: m/z 382 0 (M+H)+. ‏تراي‎ -1 bel) ‏المركب 6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11١- بيرازول -1- يل)-812؛ 4ل- بيس‎ ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3d ‏فلورو برويان-2- يل)-‎
RF
F
/ .
CF; ‏يض‎ CF,
PNET NPN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.77 = 5.30 (m, 2H), 5.05 — 4.78 (m, 2H), 1.49 — 1.37 (m, 6H). LC-MS: m/z 438.1(M+H)+. ‏بيس ((5)-1 ,+ 1 1- تراي فلورو بيوتان -2- يل)-6-(3-(تراي فلورو‎ -N4 2 ‏المركب‎ ‏ميثيل)-11- بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين 2 4- داي أمين‎ 5
RF
F
/ ‏م‎ ‎CFs NS CFa
ON INN
H H
IH NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.60 - 8.57 (m, 1H ), 7.80 - 5.29 (m, 3H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 6H). LCMS: m/z 466 (M+H)+. ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111-‎ -N4 02 ‏المركب‎ 10 ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين-2؛ 4- داي أمين‎
RF
8
IN
N
SLX, ‏وم‎ ‎F NON F
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.50 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.76 - 4.47 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 8H), 1.81 - 1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 454 (M+H)+. 5 ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3-(تراي فلورو ميقيل)-11])-‎ ~N4 N2 ‏المركب‎ ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
F
I
58 Vv F goss Nes
N A A N
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.86 — 8.50 (m, 1H), 8.13 - 7.76 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 — 3.92 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 12H), 1.62 (s, 4H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+. ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11)-‎ ~N4 (N2 ‏المركب‎ 5 ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
‏َم‎ ‎7 ‎X ‎7 F
F NN F
NT
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.56 - 8.50 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.85 - 5.52 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 2.50 - 2.67 (Mm, 4H). LCMS: m/z 426 (M+H)+. 0 ‏المثال 30 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 30؛ المذكور أدناه.‎ * + ‏المخطط‎ ‏جح‎ F 2 eT HE TNE ‏لاسي بن‎ ٍ TE “i
A EE i REE 0 COR i= LF
Ly Teor ‏ا ا اا له‎ 0 1 11 ] 7
SGN 00 ‏تم‎ hil NT 43 ‏اا‎ ‏بيرازول -3- كريوكسيلات. إلى محلول من حمض‎ HI ‏الخطوة 1: تحضير ميثيل 1- ميثيل‎ ‏مل)‎ 5( MeOH ‏مللي مول) في‎ 4 cane 504) ‏ميثيل -111- بيرازول -3- كربوكسيليك‎ -1
تمت إضافة 50012 )1.4 مل؛ 20 ‎Ale‏ مول) عند 0 “م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAC‏ ‏وغسلها باستخدام كمية مائية مشبعة ‎NaHCO3‏ والتركيز للحصول على ميثيل 1- ميثيل -11)- بيرازول -3- كريوكسيلات. ‎LC-MS: m/z 141 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 2ل 4ل١-‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(1- ميثيل -11- بيرازول - 3- يل) ‎c=‏ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من ‎NT‏ 5ا١-‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- ببيجوانيد )120 مجم؛ 0.36 ‎(Ale‏ مول) وميثيل 1- ميثيل -11)- بيرازول -3- كريوكسيلات (60 مجم» 0.43 ‎(Ale‏ مول) في ‎(Je 2) MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )28 مجم» 1.07 ‎Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة 0 طوال الليل؛ ثم الصب في الماء والاستخلاص باستخدام 51086. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎«Slo‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2. 4ل- بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(1- ميثيل = ‎—HI‏ بيرازول -3- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. / ‎Gh‏ ‎F‏ 5 ‎OO‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 15‏ ‎(m, 2H), 4.28 — 3.85 (m, 5H), 2.26 — 1.54 (m, 16H).‏ 4.94 - 5.75 ‎LC-MS: m/z 428 (M+H)+.‏ تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 30 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. 0 المركب ‎(N2‏ 4ل١-‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(11- بيرازول -3- يل)-1؛ 3. 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
NH
/ N
K F
‏“متي‎ ‎NSN ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.57 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.55 — 4.84 (m, 2H), 4.15 - 3.80 (m, 2H), 2.05 - 1.56 (m, 16H). LC-MS: m/z 414 (M+H)+. - ‏إيميدازول‎ —H1= ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(2- ميثيل‎ —N4 N2 ‏المركب‎ 5 ‏يل)-1 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4 ‏لاي‎ ‎x UN
RJ FF
OC OS
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.71 (s, 1H), 5.65-5.07 (m, 2H), 4.63- 4.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09-1.92 (m, 9H). LC~
MS: m/z 400.1 (M+H)+. 0 - ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2- ميثيل -41- إيميدازول‎ -114 (N2 ‏المركب‎ ‏يل)-1 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4 ‏لزي‎ ‎be ‎7 ‏بج‎ F “a ‏ال‎ 7
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.62 (s, 1H), 6.49-6.34 (m, 2H), 4.36- 4.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.49 (m, 8H). LC-MS: m/z 372 5 (M+H)+.
المركب 1812 114- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2- ميثيل -111- إيميدازول -4- يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎HN ~‏ ‎a UN‏ ‎F N F‏ ‎TL OF‏ ‎N N‏ ‎(m, 1H), 6.26-5.84 (m, 1H),‏ 8.67-7.66 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1H), 3.49-3.11(m, 7H), 2.48 (s, 2H), 2.10-1.66 (m, 5‏ 5.11-4.81 ‎12H). LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+.‏ المثال 31 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 31؛ المذكور أدناه. المخطط ‎*١‏ ‏ةم ما امن "م ل 4 ‎H‏ ‎Fi‏ 0 3 م ‎NRF‏ جتحت "0 تيل ب ‎i A = GIS‏ للش ‎١‏ ‎a 50961150 TRL ماوموعاي DON HN.
NE‏ ‎OF Fg FE SN‏ 0 ‎ade # Fy EW‏ ‎Nd‏ لل ! ‎EN‏ برا 1 ‎A‏ 5 ‎H LA A‏ ; ‎PP Phd Mal Oy 8 FC T 5‏ ا ‎REN‏ ا 585103 ع ا 8 حك الي 0 ‎So‏ ‏8 8 الخطوة 1: تحضير 4- يودو -3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول. إلى محلول من 3-(تراي 0 فلورو ميثيل)-11- بيرازول (500 ‎cane‏ 3.7 مللي مول) في 750 12504 عند 0 “م تمت إضافة ‎NIS‏ )992 مجم؛ 4.4 مللي مول). تم تقليب المعلق عند 0 “م لمدة 10 دقائق وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم إخماد الخليط الناتج بالماء (50 مل)؛ وثم التقليب طوال الليل. تم تجميع الراسب بالترشيح والتجفيف للحصول على 4- يودو -3-(تراي فلورو ميثيل)-11١-‏ بيرازول. ‎LC-MS: m/z 263 (M+H)+‏
الخطوة 2: تحضير 4-(4؛ 4 5 5- تترا ميثيل ‎l=‏ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)-3 = (تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول. إلى خليط من 4- يودو -3- (تراي فلورو ميثيل) ‎-١11-‏ ‏بيرازول )100 ‎cane‏ 0.38 مللي ‎(se‏ و(4؛ 4 4 4 5؛ 5 5 5" أوكتا ميثيل -2؛ 2- ‎sb‏ )¢1 3 2- دايوكسا بورولان) )397 ‎cane‏ 0.57 مللي مول) في ‎(Jo 3) DMF‏ تمت إضافة معقد 1؛ 1'-بيس- (داي فينيل فوسفينو) فيروسين - بالاديوم )11( داي كلوريد داي كلورو ميثان )31 مجم؛ 0.04 مللي مول) وأسيتات بوتاسيوم (509 مجم؛ 0.76). تم تقليب خليط التفاعل عند 90 2° لمدة 2 ساعة؛ ثم الإخماد بالماء والاستخلاص باستخدام ‎E120‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز للحصول على 4-(4؛ 4 5< 5- ‎hii‏ ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)-3 -(تراي 0 فلورو ‎HI (dis‏ بيرازول. ‎LC-MS: m/z 263 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير ‎~N4 (N2‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11!- بيرازول -4- يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من 6- كلورو -812 4ل1-بيس(4؛ 4- ‎gla‏ فلورو سيكلو ‎(Jue‏ 3 5-ترايازين =2 4- داي أمين )145 ‎cane‏ 0.38 مللي مول) و4-(4؛ 4؛ 5 5- نترا ميثيل -1 3 2- دايوكسا 5 بورولان -2- يل)-3-(تراي فلورو ميثيل)-11!- بيرازول )100 مجم؛ 0.38 مللي مول) في ‎DME‏ )3 مل) 5 ‎H20‏ )1 مل) تمت إضافة ‎cane 158) K2CO3‏ 1.15 مللي ‎(Use‏ ‎Pd(PPH3)4‏ )44 مجم؛ 0.04 مللي ‎(Use‏ تحت جو ‎.N2‏ تم تقليب الخليط عند 90 “م لمدة 6 ساعة؛ ‎dang‏ ذلك الترشيح. تم تقسيم ناتج الترشيح بين 10/86 و1120. تم فصل الطبقة المائية والاستخلاص باستخدام 40/6. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ 0 والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2!؛ 4لا- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازول -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. ‎N—NH‏ ‎ey‏ ‎F‏ 5 ال اليا" ‎HONOR‏
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏6ه‎ 8.09 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 4.11 = 3.76 (m, 2H), 2.19 — 1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور المثال 31 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملاثمة.‎ ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2ل١- ميثيل -6-(3-(تراي فلورو‎ -N4 2 ‏المركب‎ 5 ‏بيرازول -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ -١11-)ليثيم‎ ‏تاب‎ ‏وع0‎ +
F
OT
NSN
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 7.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 — 4.44 (m, 1H), 4.09 — 3.84 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.35 - 2.02 (m, 6H), 2.03 - 1.66 (m, 10H). LC-MS: m/z 0 496 (M+H)+. ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(1 - ميثيل -3-(تراي فلورو‎ —N4 (N2 ‏المركب‎ ‏بيرازول -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ -١11-)ليثيم‎ /
N—-N
FsC (A 5 F gone Sey
NSA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.57 - 7.37 (m, 1H), 5.18 — 4.88 (m, 2H), 5 4.01 = 3.79 (m, 5H), 2.21 - 1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+. - ‏بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(5- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -114 (N2 ‏المركب‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ -3 ek
FY SN
ZZ
J 9.8: on Jv 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) § 9.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 1.21 (d, J =4 Hz, 6H), 0.96 0 2H), 0.43 - 0.33 (m, 6H), 0.14 (s, 2H). LCMS: m/z 393 (M+H)+. 5 - ‏بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين‎ -114 (N2 ‏المركب‎ ‏يل)-1,؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4 3
F N
F AN
Rs
J 9.8: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.04 — 8.82 (m, 1H), 8.68 — 8.28 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.60 — 3.51 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.91 — 0.85 (m, 0 2H), 0.67 - 0.48 (m, 4H), 0.34 (m, 4H). LCMS: m/z 393 (M+H)+. 3 ‏بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(2؛ 5- داي فلورو فينيل)-1؛‎ ~N4 N2 ‏المركب‎ ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
F
ALL oP NNT,
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 07.76 — 7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J =17.6, 5.8 Hz, 2H), 5.43 - 5.02 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.27 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.55 - 0.37 (m, 6H), 0.30 - 0.23 (m, 2H). LC-
MS: m/z 360 (M+H)+. ‏سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثوكسي) فينيل)-‎ ~1-(R)) ‏بيس‎ ~N4 N2 ‏المركب‎ 5 ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3] 0 ‏ل‎ ‏يلي‎ NT 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 08.25 - 8 (m, 2H), 7.46 — 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.56- 0.41 (m, 6H), 0.28 (s, 10 2H). LCMS: m/z 408 (M+H)+. -2- ‏إيثيل) أمينو)-1» 3؛ 5-ترايازين‎ Jus ‏المركب 3-(4؛ 6- بيس (((8)-1- سيكلو‎ ‏يل)بنزو نيتربل‎ ٍ CN
J. on NTN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.63 — 8.55 (m, 2H), 7.75 (d, J=8Hz, 15 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 0.90 - 8.86 (m, 2H), 0.57 - 0.30 (Mm, 1H). LCMS: m/z 349 (M+H)+ ٠
المتال 32 ‎٠.‏ تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية بالصيغة ‎.Q‏ تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 32 ¢ المذكور أدناه . المشتد ‎rr‏ ‎RA N RE‏ ِ ‎LEST iE ns 77‏ ‎Set‏ ب ‎Hz‏ س5 8 ب ب ‎i! VEL‏ 1 ‎Sh NTE RT‏ 8 يكير 3 ا ‎Ny‏ ‎gs } pa SA os J iY ba A A be a 1‏ 0 ب ‎egg os‏ 8 مار د ال رمح ‎ee TNT‏ ال ‎"١‏ و* “رح حي الصيغة ‎Q‏ ‏الخطوة 1: تحضير 4- كلورو -ل1-(6-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -3- يل)-6-(6- (ثراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- أمين. إلى خليط من 2 4- داي كلورو -6-(6- (تراي فلورو ميثيل) ‎(pum‏ -2- يل)-1 36 5-ترايازين )38 1 مجم؛ 0.64 مللي مول) و2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- أمين (50 مجم؛ 0.32 مللي مول) في 1 4- دايوكسان (4 مل) تمت إضافة ‎«ane 61( tBUON‏ 0.64 مللي مول) ‎Pd(dppf)CI2 4‏ (22 مجم؛ 0.03 مللي مول) تحت جو من نيتروجين . ثم تم تقليب خليط 0 التفاعل عند 80 "م طوال الليل؛ وبعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎F‏ ‎YX F‏ ‎Ao‏ ‎NSN‏ > ‎H‏ ‎LC-MS: m/z 417.1 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير ‎3)=N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-104-(2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) 5 بيربدين -4- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5ترايازين -2؛ 4- داي أمين إلى خليط من 4- كلورو -1-(6-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -3- يل)-6- (©-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- أمين (35 ‎cane‏ 0.08 مللي
(Je 2( THF ‏و3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتان أمين )16 مجم؛ 0.13 مللي مول) في‎ (Use ‏مل؛ 0.16 مللي مول). ثم‎ 0.03) DIPEA 5 ‏مجم؛ 0.16 مللي مول)‎ 24) CSF ‏تمت إضافة‎ ‏تم تقليب خليط التفاعل عند 50 "م طوال الليل. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية‎
TF
Nr OF
NZ NSN F prams x NNN
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 — 7.73 (m, 2H), 7.73 — 7.34 (M, 1H), 6.08 — 5.52 (m, 1H), 4.88 - 4.55 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.46 — 2.12 (m, 4H), 2.11 — 1.98 (m, 3H), 1.94 — 1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+. 0 ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 32 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎ ‎-4- ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين‎ -3 3)-N2-(S) ‏يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
Wa
NF
NY, NPN - ‏ا إ‎ 7 ‏كل لط‎
H H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.61 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 — 7.94 (m, 2H), 7.91 — 7.32 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 4.70 (m, 1H),
2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.11 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 ) 1H).
LC-MS: m/z 502 (M+H)+. -4- ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين‎ -3 3)-N2—(R) ‏يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏وله‎ ‎NX ‏هاي‎ - 2 AoE
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.62 (m, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.47 — 7.94 (m, 2H), 7.93 — 7.33 (m, 3H), 5.90 — 5.60 (m, 1H), 4.96 — 4.46 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (Mm, 1H), 2.50 — 2.10 (M, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+. -4- ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-1804-(2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين‎ -4 4)-N2 0 ‏يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FE
Nr OF
EF F | ‏لام‎ ‎F ‎NZ N SN ION > NON
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.69 — 8.43 (m, 3H), 8.07 (t, J =17.8 Hz, 1H), 8.01 — 7.73 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.24 — 2.13 (m, 4H), 2.12 -1.93 (m, SH), 1.76 — 1.65 (m, 2H). LC-MS: 15 m/z 516 (M+H)+.
‏يل)-‎ -4- Cyn ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-4ا1-(2-(1 »+ 1- داي فلورو إيثيل)‎ -3 «3)-N2 ‏6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏جح‎ ‎NZ NTN F ‏اللي لل‎
N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.72 — 8.26 (m, 3H), 8.18 -17.75 (m, 3H), 7.72 - 7.33 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.16 (d, J = 8.2 Hz, 5 2H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 3H). LCMS: m/z 488 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ -1 »1(-2((-4((-2 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)بروبان نيتريل‎
EF
Xr OF x 4
NZ NTN
> Aon
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 011.25 - 5 (m, 1H), 9.16 — 8.47 10 (m, 3H), 8.41 — 8.19 (m, 2H), 8.15 - 7.0 (m, 2H), 5.40 — 4.80 (m, 1H), 2.00 ) J = 19.0 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ -1 »1(-2((-4((-2 doi ‏بيربدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل بروبان‎ 5
‏"م‎ ‏لصح‎ OF 0 ‏يز * لم يم‎ ‏إ‎ | CN
SA ALA KE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.88 — 8.43 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.86 (s, 6H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -1 <1)=2))-4))-3 5 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3» 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2» 2-داي ميثيل بروبان نيتربل‎ ‏لصح‎ OF 5 ‏ل‎ ‏ا‎ ِ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.65 (s, 1H), 8.91 - 8.38 (m, 4H), 8.33 ) J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 — 7.51 (m, 2H), 3.80 — 3.60 (m, 2H), 2.00 (M, 3H), 1.40 (d, J = 3.9 Hz, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. 0 ‏3-((4-((2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيوتان نيتريل‎ -2- cpap ‏لصح‎ OF 3 0 ‏ل يم‎ SN ‏ار‎ ‎AAA Aen
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0: 10.90 — 10.25 (m, 1H), 8.75 - 2 (m, 2H), 8.52 — 8.20 (m, 3H), 8.18 - 7.75 (m, 2H), 4.67 — 4.26 (m, 1H), 3.09 - 2.72 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.35 ) J = 5.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. (Jie ‏3-((4-((2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو‎ 5 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-3- ميثيل بيوتان نيتريل‎
EF
F
NZ NN
ENN ‏اكلا‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 8.65 - 4 (m, 2H), 8.42 — 7.96 (m, 3H), 7.92 — 5 (m, 2H), 6.00 - 5.60 (m, 1H), 3.40 — 3.10 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. 0 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-114-(2-‎ -3 (3)-N2 ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏با‎ ‎CF, ZN
NZ NZ N F
0. ‏صر الل‎ ‏ير ل" از‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.67 — 8.57 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 - 7.38 (m, 4H), 6.03 - 5.53 (m, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 5 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
‏()-012-(3.؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ ‏4-(2-ز(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF rT F
CFs 2
F
> ‏ماطح‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.65-8.52 (m, 3H), 8.10-8.06 (m, 2H),7.86-7.85 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H),6.00-5.86 (m, 1H), 4.81- 5 4.60 (m , 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ -3 3)-N2-(S) ‏4-(2-ز(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏يوا‎ ‎CFs ‏ا‎ ‏ب إ‎ 3 > ‏لاد‎ ‎H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.67 — 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 — 7.82 (m, 3H), 7.77 - 7.40 (Mm, 1H), 6.09 - 5.51 (m, 1H), 4.92 - 4.46 (m, 1H), 2.80 — 2.59 (m, 1H), 2.46 — 2.29 (m, 2H), 2.29 — 2.08 (M, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).LC-MS: m/z 506 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-114-‎ -4 4)-N2 5 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ Bd (dd ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ is ‏ا‎ ١
CFs ‏اح‎ 1 ‏“مرابة‎ ‎> ‏لب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.57-8.62 (m, 3H), 7.85-8.17 (m, 3H), 7.37-7.72 (m, 1H), 5.45-5.82 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 2.17-2.19 (d, J = 9.2Hz, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H); LC-MS : m/z 520 (M+H)+. 5 “NA- (ds -2- ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -3 3)-N2 ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
TF
CF, ‏اا‎ ‎3 ‎LC ‏بر‎ ‏صم‎ NPN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.51 - 8.32 (m, 1H) 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 1H), 6.33 - 0 6.06 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.17- 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 1H). LCMS: m/z 492 (M+H)+. - ‏داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -6 6)-N2 ‏يل)-104-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2
FF
‏وو‎ ‎0 2 F ‏م تن‎ AT > ‏مكرك‎ ‎H H 15
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.55-8.70 (m, 3H), 7.84-8.20 (m, 3H), 7.31-7.66 (m, 1H), 5.68-6.00 (Mm, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 2.57-2.76 (m, 6H), 1.83-2.27 (m, 2H). LC-MS : m/z 532 (M+H)+. ‏(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-112-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-‎ --6 ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ - 1 «1)-N4 5
FE
‏ا‎ ‎CF, AN > ‏ا‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16- 8.07 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m, 1H), 1.53 - 9 (m, 3H) .LCMS: m/z 498 (M+H)+. ‏تراي فلورو إيثيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-114-(2-‎ -2 2 2)-N2 0 ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ i (TF
CFs ZN ‏لجلا‎ ‎2 ‏ل‎ ‎H H 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 0 10.91 0 1H), 8.75 - 8.71 (m, 2H), 8.61 — 8.57 (m, 2H), 8.36 — 8.33 (m, 1H), 8.21 — 7.83 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ -3 2 ‏4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏بو‎ ‎Fs ‏الح‎ ‎ol J > 2 3 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.70 — 8.41 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.52 (Mm, 1H), 5.95 - 5.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.77 - 2.13 (m, 5H).
LCMS: m/z 506 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بروييل) ميثيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ -2 2))-N2 5 ‏4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
0 _N
Fa
ALL
SS
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.76 — 10.69 (m, 1H), 8.74 — 8.66 (Mm, 2H), 8.58 - 8.55 (m, 2H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 0 1.67 - 1.32 (m, 2H). LCMS: m/z 492 (M+H)+. -5(-١14-)لي‎ -2- ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -3 3)-N2 ‏(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -3- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏ع صرح‎
A COA
Na NY F
N NN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 — 8.73 (m, 1H), 8.64 — 8.55 (m, 2H), 8.09 — 8.03 (m, 1H), 7.89 — 7.83 (m, 1H), 6.00 — 5.88 (m, 1H), 4.80 — 4.55 (m, 1H), 2.74 — 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.05 (Mm, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. -2- ‏1-(4-((ه-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ 5 doin ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ 1", ‏عله‎ ‏ب إ‎
NC
NZ NSN E
OX
N N N
H
1H NMR (600 MHz, CDCI3) 0 8.67 0 2H), 8.29 (t, J - 5.9 Hz, 1H), 8.07 ) J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 — 7.79 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 — 4.61 (m, 1H), 2.81 — 2.66 (m, 1H), 2.43 — 1.36 (m, 10 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 — 2.04 (m, 1H), 1.87 — 1.77 (m, 3H), 1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+ ‏(©-1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كريو نيتريل‎ -2-
TF
XE oN
NC
NZ NSN E
AA OK
H 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.47 0 1H), 8.77 — 8.59 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.36 — 8.20 (m, 2H), 8.11 (d, ‏ل‎ - 7.86 Hz, 1H), 7.55 (d, J=
4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.47 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.80 — 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H).
LC-MS: m/z 503 (M+H)+. ‏(9)-1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2- 5
FF
‏به‎ ‏!أ‎ ‎NC ‏يا يم م‎ 7 ‏جلي ال‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.47 (s, 1H), 8.79 - 8.60 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.38 — 8.19 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.54 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 4H), 1.96 — 1.82 (m, 1H), 1.76 — 1.67 (m, 4H). LC-MS: m/z 503 0 (M+H)+. - ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل‎ -2 1 F ‏ج< رح‎ ‏بع‎ ‎NC F
N <> 1 ~N ION
AAA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.83 — 8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.32 5 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.10 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
‎(m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.12 (m, 6H),‏ 7.62 ‎(m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 517 (M+H)+.‏ 1.89-1.91 1-)4-))4-))3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين - 2- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل ‎FE‏ ‏0 ‎_N‏ ‎NC .‏ ‎NTN‏ كم لل ‎JL‏ ‏يرح كي م
H 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.48 (brs, 1H), 8.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.42 (s, LH), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.13 — 2.97 (m, 2H), 2.71 — 2.56(m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+. 10 ‏1-(4-((4-((6؛ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو‎
Olay ‏ميثيل) بيربدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ ‏كريو نيتريل‎
FF
‏جح‎ ‎0 ‎NC F ‏ا‎ F ‏لبر ل‎ 2 ‏عل‎ N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.70 — 8.53 (m, 2H), 8.31 — 8.28 (m, 1H), 15 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 5.94 - 5.66 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H),
2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H) .LCMS: m/z 529 (M+H). + ‏1-(4-((4-(((2؛ 2- داي فلورو سيكلو بروبيل) ميثيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ ‏بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ dis 5
TF
‏ع < اصرح‎
LN
NC
SWI.
NN ~ ‏عي بر ل ل‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.72 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 5 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (Mm, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (Mm, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+. 0 -2- ‏1-(4-((4-((2؛ 2« 2- تراي فلورو إيثيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل) سيكلو بروبان كريو نيتريل‎ -2- Cam ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)‎ "7
NF ln
NC
‏اك‎ NTN > NSN,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.93-8.42 (m, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.10 ) J = 7.8 Hz, 1H), 8.03-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5 6.34-6.03 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.74 (s, 4H). LC-MS: m/z 481.2 (M+H)+.
- ‏هيدروكسي -2- ميثيل بروبيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -2((-4((-4(-1 ‏يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2
FF
TF
_N
NC
‏كل‎ NTN > ‏ميض‎ ‎H H OH 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.77 — 8.44 (m, 2H), 8.29 (d, J=5.5Hz, 5 1H), 8.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 1.91 — 1.84 (m, 2H), 1.73 — 1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS: m/z 471 (M+H)+. ‏تراي فلورو‎ -1 el ‏(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-6-((1»‎ -6(-4((-4(-1-)( ‏بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ 0 ‏كربو نيتريل‎ is
XC ‏حل‎ ‎=e ‎ps ‎xX NNR ‏وو‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.73 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, ‏ل‎ - 7.8 Hz, 1H), 7.52 0 1H), 7.07 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 1.50 (m, J = 8.5 Hz, 3H). LC-MS: 5 m/z 495 (M+H)+.
‏(8)-1-(4-((4-(6-(تراي فورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1» 1 1- تراي فلورو‎ ‏برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎ 1
Xr OF
A
NZ
LL
NSNTONT NTI CR, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.66 (m, J =8 5
Hz, 1H), 8.57 0 1H), 8.10 (m, 1H),7.52 (m, 1H), 7..10 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.62 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+. ‏4-((4-(تيرت- بيوتيل أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين‎ ‏يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ -2- 0
TF
Xr OF =a
A
N™ > N= °N
J ANAK
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 8.66 — 8.41 (m, 3H), 8.12 — 8.00 (m, 1H), 7.91 — 7.80 (m, 1H), 7.65 — 7.55 (m, 1H), 5.80 — 5.20 (m, 1H), 1.58 (m, SH). LCMS: m/z 415 (M+H)+. -2- ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -3 3))-4))-4 5 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
TF
‏يوا‎ ‎N ZN ‏يم يم‎ °N F
F
JLT
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.78 (s, 1H), 8.97 - 8.52 (m, 4H), 8.38 — 8.25 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 — 7.80 (m, 1H), 4.56 — 4.24 (m, 1H), 3.17 - 5 (m, 2H), 2.80 — 2.60 (m, 2H). LCMS: m/z 449 (M+H)+. 5 -2- ‏4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) ببريدين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
TF
‏بو‎ ‎CN ZN
NZ NZ N F
. ACH ‏يل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.07-8.66 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 1H), 5.85-6.03 (m, 1H), 4.58-4.79 (m, 1H), 2.66- 0 2.75 (m, 1H), 1.95-2.47 (m, 1H), 1.88-1.93(m, 1H). LC-MS: m/z 463 (M+H)+ . -2- ‏4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
‏"م‎ ‎Gr ‎CN ZN
F
Raley
AA
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.72-10.76 (m, 1H), 7.93-8.72 (m, 5H), 4.03-4.23 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H).
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. -2- ‏هيدروكسي -2- ميثيل بروبيل) أمينو)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -2((-4((-4 5
Juin ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو‎
TF
TF
CN ZN
OL) ‏ا‎ VO
H H OH
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.22 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.32 - 6.23 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). LCMS: m/z 431 (M+H)+. 0 -2- ‏3-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6--(6 (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎ ‏و‎ ‎F ZN
N= °N F
Pel JJ LORE =
N H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) § 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.16 - 7.74 (m, 5H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.97 - 5.71 (m, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.41 - 2.14 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). LCMS: m/z 480 (M+H)+. -2- ‏داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -4 4))=4))=3 5 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
FF
=a
F ZN
F
‏“ين‎ ‎NZ a 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : ‏ة‎ 8.60 — 8.54 (m, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 4H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.76 - 5.48 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.02 — 1.92 (m, 2H), 1.78 - 0 1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 494 (M+H)+. -2- ‏3-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
FE
YF
F ‏لاح‎ ‏يم‎ N ٠ 1 2 NSN ] 7
N H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.50 (s, 1H), 8.81 - 8.67 (m, 1H), 5 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 - 8.09 (m, 3H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 4.45
‎4.28(m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z‏ - ‎(M+H)+.‏ 466 3-((4-((سيكلو بروييل ميثيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل "م ‎١‏ ‎F ZN‏ ‎Jou!‏
NP ‏ا‎ 9 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.59 - 9 (m, 1H), 8.01 — 7.97 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 3.43 -3.30 (m, 2H), 1.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). LCMS: m/z 430 (M+H)+. ‏هيدروكسي -2- ميثيل بروبيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -2((-4((-5- 556-3 0 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)بنزو نيتريل‎
TF
‏وو‎ ‎F 2
AC
TN on 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.44 0 1H), 8.61 (m, 1H), 8.24 (m, 5H), 7.43 ) J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 448 (M+H)+. 15 -5 3 ‏كلورو فينيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛‎ -2((-4((-1 ‏ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل بروبان-2- أول‎ i ‏وا‎ ‎Cl ZN 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.11 (m 1H), 8.67 — 8.52 (m, 1H), 8.40 — 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 — 4.40 (Mm, 1H), 3.44 (m 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, GH). LCMS: m/z 439 (M+H)+. 5 ‏3-((4-(تيرت - بيوتيل أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين‎ ‏يل) أمينو)بنزو نيتريل‎ -2-
FF
Xr OF 0 ‏لم‎ N ‏جل الل اله‎ 120 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.80 — 10.20 (m, 1H), 9.50 — 9.25 (m, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.50 — 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, OH). LCMS: 0 m/z 414 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ل1-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6--(6- (تراي فلورو‎ -3 «3)-N2 ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏ا‎ ‎F ‏لاح‎ ‏ام‎ SN F <<
F
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.59 (m, 1H), 8.06 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.56 ) J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.83 — 4.53 (m, 1H), 2.79 — 2.60 (m, 1H), 2.46 — 2.06 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 473 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-4ل1-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(6- )6 فلورو‎ -4 4)-N2 5 ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
=a
F ZN
‏ليث‎ ‎F NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.48 ) J = 8.9 Hz, 1H), 5.67-5.34 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 4H), 0 2.00-1.74 (m, 5H). LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+. ‏2-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(2- فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو‎ ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏ج< اصح‎ ‏إ‎ A 3
N XX N ~N ION ~ NN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59-8.58 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08- 5 7.81 (m, 5H), 7.50-7.42 (m, 4H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.15-1.68 (m, 8H). LC-MS: m/z 528 (M+H)+.
‏2-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(2- فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو‎ ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3( 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ "UF 0
PP N
‏يا * اا لم‎ 3 ‏ملم‎ A PN J
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 (m, 2H), 8.31 - 7.69 (m, 6H), 7.69 - 7.40 (m, 4H), 5.87 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 5 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H). LC-MS: m/z 514 (M+H)+. 1 ‏فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-84-(1»‎ -2(-2 ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -1 ‏:"م‎ ‎> F
N= NN ‏ملم‎ N A N 2 N Ler,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.63 (m, 2H), 8.04 (m, 6H), 7.62 — 7.30 0 (m, SH), 5.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. ‏فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-114-‎ =2)-N2-(R) ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1 36 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ -1 + « 1)
"OF
Gr ‏لاا‎ ‎NZ ( ١ SN: > NN ‏بن‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.67 — 8.58 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 — 7.34 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 5 ‏تراي فلورو‎ -1 ed ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1؛‎ -6(-4((-4(-4-)( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل)بنزو نيتريل‎ ‏"م‎ ‎Gr ‎_N ‎NZ NSN = ١ ‏ل‎ ‎ome ‎NC ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.87-8.53 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d,
J = 8.0 Hz, 3H), 7.96-7.76 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 5.86-5.67 (m, 1H), 0 5.18-4.91(m, 1H), 1.62-1.47 (m, 3H). LC-MS: m/z 531 (M+H)+. -2- ‏فلورو فينيل) بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين‎ —4)-2)-N2-(R) ‏يل)-14-(1؛ 1« - تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
FF
‏ح >< اصح‎ = > N ‏برا‎ 65 3
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13-7.64 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.17 ) J = 8.6 Hz, 2H), 6.83-6.64 (m, 1H), 6.16-4.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 524.1 (M+H)+. -2- ‏كلورو فينيل) بيريدين -4- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -4(-2(-1412-)©( 5 ‏يل)-14-(1؛ 1« 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -22 4- داي أمين‎
FF
‏ا‎ F pr N ‏ال ل‎ > NONE, 0 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.31 — 8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 6.10 — 5.91 (m, 1H), 5.22 - 4.91 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.7 Hz, 0 3H). LC-MS: m/z 540 (M+H)+. ‏2-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-04-(11)- إندول -2- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ ‏بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ i
NF
N
NTN
‏بص ا‎ ‏يل الل‎
H H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.76 0 1H), 8.82 — 8.55 (m, 1H), 15 8.16 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.97 (Mm, 1H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+.
‎3)-N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(1- ميثيل -111- إندول -2- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)- ‎3d‏ 5-ترايازين -2 4- داي أمين ‎"F ‎XP ‏ع‎ ‏بع ‏يز* لم صر ا ‎Ca‏ ‎N NNN F‏ ‎H H‏ + ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.57 (m, 1H), 4.83 5‏ 8.10 ‎(m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.06 (m, TH). LCMS: m/z 490 (M+H)+. ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل)‎ ‏بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ ‏تيتريل‎ ‎Wa ‎XX ‎=a ‎2 F 65 ‏ال‎ Of > =
NNN 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 ) 1H), 7.20 (s, 1H), 5.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.15 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (m, 1H). LC-MS: m/z 513 (M+H)+. ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين‎ 5 ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل‎ -2-
"UF xX ln
NT ‏يا ل‎
F
> | AA J
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4
Hz, 1H), 8.02 — 7.98 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 - 7.10 (m, 2H), 5.93 - 5.60 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 3H). 5
LCMS: m/z 499 (M+H)+. ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل)‎ ‏بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ ‏نيتريل‎ ‎TF ‎XX ‎LN ‎NT 2 ‏ير ل‎ F
F
AL LT
N N 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 810.43 (m, 1H), 8.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.43 (m, 4H). LC-MS: m/z 485 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1؛ 1 1- تراي فلورو‎ -1 1)=6)-4))-4)-1-(R) 5 ‏يل) سيكلو برويان‎ -2- Cpa ‏برويان-2- يل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)‎ ‏كربو نيتريل‎
TF
XX
LN
NC
CE
> NNER,
IH NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 - 8.45 (d, J = 4
Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 1H), 5.83 - 5.56 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.73 = 5 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H) .LCMS: m/z 491 (M+H)+. ‏تراي فلورو‎ -1 <1 « 1))-6-(J -2- ‏بيربدين‎ (Ji ‏داي فلورو‎ -1 + 1(-6(-4((-4(- 1-)5( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎
FF
XN n
NC
NZ NTN lL > ‏ا‎ ‎H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.59 - 2 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 - 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H) 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.84 ) 1H), 7.52 )5, 1H), 7.26 - 7.22 (d, J - 16 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 4H), 1.51 - 8 (m, 3H). LCMS: m/z 491 (M+H)+. 5 -2- ‏كلورو -5- فلورو فينيل) أمينو)-6-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين‎ -3((-4((-1 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎
‏"م‎ ‎| xX
F N
N _ ‏ُو‎ ‎0 ‏ل‎ ‎cl NN Non 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.19 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.17 (m, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 453 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -2- يل)-6-((2- هيدروكسي -2- ميثيل‎ -1 <1)=6)-4))-3 5 ‏بروبيل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
TF xX 2
F
Q LA
1H NMR (400 MHz, CDCI3) §8.40-8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.99 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.16-6.25 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.05- 2.21 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); LC-MS : m/z 444 (M+H)+. 0 ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -2- يل)-6-((3- فلورو -5-(تراي فلورو‎ -1 <1)=6)-4))-1 ‏فينيل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎ (Jie
TF
XX
F 2 ‏لل‎ ‎0 ١ N Fon
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.42 (bs, 1H), 7.57-7.96 (m, SH), 6.99- 7.03 (m, 1H), 6.16-6.28 (m, 1H), 3.54-3.62(m, 2H), 2.00-2.21 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.28(s, 6H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+. 3 «1 ‏كلورو بيربدين -2- يل)-6-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-‎ -6(-4((-4(- 1 ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ 5 ‏امي‎ ‎ln ‎NC ‎N= N™ SN
LA OXF
N NN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.68 0 1H), 8.53 - 3 (m, 1H), 8.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.27- 6.99 (Mm, 1H), 5.96 - 5.71 (M, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 7 (m, 4H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.75 -1.72 (m, 2H). LCMS: 10 m/z 469 (M+H)+ . 3 ‏كلورو بيريدين -2- يل)-6-((1- سيكلو بروبيل إيثيل) أمينو)-1؛‎ -6(-4((-4(-1-)5( ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ ‏الي‎ ‎| 2
NC
CLC
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.43 0 2H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 15 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 - 23 (m, 1H), 5.79 - 5.50 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 4H), 0.93 - 0.78 (m, 1H), 0.48 - 3 (m, 4H).
LCMS: m/z 433 (M+H)+.
3:1 ‏أمينو)-‎ (Jil ‏كلورو بيربدين -2- يل)-6-((2؛ 2+ 2- تراي فلورو‎ -6(-4((-4(- 1 ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎
Pe
LN
NC
NZ NTN
> ‏ا‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.54 - 2 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.88 - 7.50 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 4.31 (s, 5 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H) .LCMS: m/z 447 (M+H)+. ‏بيريدين -2- يل)-6-((1؛ 1 1- تراي فلورو برويان-2- يل)‎ 5,58 -6(-4((-4(-1 ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ 3 (sud ~C
LN
NY NSN
2 AA er,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.56 - 8.43 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4 Hz, 0 1H), 7.88 — 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.50 - 1.46 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+. ‏كلورو بيريدين -2- يل)-2ل1-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(تراي فلورو‎ -6)-6 ‏ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5 ‏جح‎ Cl
NZ NSN E gl J Ox
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.61 — 8.53 (m, 2H), 8.41 - 3 (m, 1H), 8.13 - 7.78 (m, 2H), 7.68 — 7.27 (m, 2H), 5.95 - 5.61 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (Mm, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.25 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H). LCMS: m/z 472 (M+H)+. ‏كلورو بيريدين -2- يل)-12١-(سيكلو بروييل ميثيل)-4ل١-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ -6)-6 5 ‏بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ً x CI © ‏ص تت‎
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.60 — 8.57 (m, 1H), 8.52 —- 8.42 (m, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 6 - 5.65 (Mm, 1H), 3.51 - 3.39 (M, 2H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.63 - 0 0.60 (m, 2H) , 0.35 - 0.30 (m, 2H). LCMS: m/z 422 (M+H)+. -2- ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ doin ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ "F
NN
_N
NC F
NZ NSN E
JL [of
NNN
1H NMR (400 MHZz, CDCI3) 0 9.84 0 1H), 9.12 0 1H), 8.49 - 1 15 (m, 2H), 7.78 — 7.68 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.16 — 5.98 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (M, 4H). LCMS: m/z 490 (M+H)+.
- ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-1,؛ 3( 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2 ‏حٍ‎ ‎NN ‎_N ‎NC E
NTN NON Or > NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 5 5.79 - 5.58 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.20 - 2.13(m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 8H). LCMS: m/z 518 (M+H)+. ‏1-(4-((4-((6؛ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو‎ ‏ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎ 0
TF
N ‏كرجه‎ ‏إ‎ _N
LX
0
SAA, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.53 (s, 1H), 9.84 - 9.75 (m, 1H), 9.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.41 - 8.21 (m, 2H), 7.83 - 7.56 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.71 - 2.57 )0 6H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H). LCMS: m/z 530 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 3))-4))-4)-1-(R) ‏يل)-1؛ 3( 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2-
‏"م‎ ‏كرس‎ ‎| _N 0 : ‏الك‎ NIN ‏ح‎ ‎ 2 ‏كر حا‎
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.58 0 1H), 9.87 - 9.77 (m, 1H), 9.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.82 — 7.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.67 — 1.69 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 (3))-4))-4)-1-(S) ‏يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2-
FF
Do _N 0 : ‏الك‎ NSN ‏ح‎ ‎ = Ads
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.85 0 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 — 8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, LH), 5.97 - 5.75 0 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 2.75 -1.73 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. ‏تراي فلورو‎ -1 el ‏(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-6-((1؛‎ -6(-4((-4(-1-)( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان‎ ‏كربو نيتريل‎ 5
TF
NN
_N of
SUE
> ‏نا اك‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.90 - 9.84 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 2H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 5.14 — 4.80 (m, 1H), 1.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H) , 1.50 - 1.57 (m, 3H). ‎LCMS: m/z 496 (M+H)+. 5‏ ‎3)-N2~(R)‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)- 4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين 2 4- داي أمين ‎TF‏ ‏حص ‎F‏ ] ري خا > ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.81 (m 1H), 9.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 8.07 — 7.37 (m, 2H), 6.30 — 5.59 (m, 1H), 4.82 = 0‏ 8.14 — 8.81 ‎(m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.09 (m, 4H), 2.01 — 1.84 (m, 1H).‏ 4.62 ‎LC-MS: m/z 507 (M+H)+.‏ ‎3)-N2~(S)‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)- 4-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- ‎gh‏ أمين
TF
‏حص‎ ‎| ١ F > LAL
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.81 (m, 1H), 9.14 (d, J =3.1 Hz, 1H), 8.74 — 8.08 (m, 2H), 8.06 — 7.29 (m, 2H), 6.22 — 5.58 (m, 1H), 4.85 - 4.50 (m, 1H), 2.70 (Mm, 1H), 2.52 - 2.09 (m, 4H), 2.01 — 1.82 (m, 1H).LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 5 ‏2-(3,؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-114-(2-‎ ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ‏"م‎ ‏كح‎ ‏لم صم‎ SN
F
‏ال ا الال‎
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.5
Hz, 1H), 8.80 — 8.19 (m, 2H), 7.99 — 7.41 (m, 2H), 6.31 — 5.71 (m, 1H), 0 4.70 — 4.39 (m, 1H), 3.29 —- 3.06 (m, 2H), 2.88 — 2.47 (m, 2H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+.
NA (J -2- ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -4 4)-N2 ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3» 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
Wa ‏كح‎ ‏ار‎ ‎© ‏و أل‎ ‏مبعية‎ ‎> ‏ب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.4
Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59-8.20 (m, 1H), 5.83-5.49 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 2.33 -1.71 (m, 6H). LC-MS: m/z 521 (M+H)+. ‏2ل-(سيكلو بروييل ميثيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-4ل1-(2- (تراي فلورو‎ 5 ‏ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ‏ع‎ ‏و0‎ ‏ات‎ ‎> 2
NNN
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 82 (s, 4H), 9.20 (s, 4H), 8.73 (s, 3H), 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 1.29 - 1.16 (m, 5H), 0.57 (m 8H), 0.39 - 0.30 0 (m, 8H). LC-MS: m/z 457 (M+H)+. - ‏2-(6؛ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-14-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2 ‏"م‎ ‏كبح‎ ‎0 CY ‏“لبر‎ ‎© ‎H H
1H NMR (400 MHz, CD30D) 89.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 8.93 — 8.35 (m, 2H), 8.14 — 7.72 (m, 2H), 4.77 - 4.35 (m, 1H), 2.67 (m, 6H), 2.43 - 2.15 (m, 2H). LC-MS: m/z 533 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(6- (تراي‎ -3 3)-N2—(S) ‏فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5 ب كح ‎EF‏ يا * ام ري ‎F 12 N A > N‏
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 = 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.44 (m, 1H), 5.98 - 5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 — 2.59 (m, 1H), 2.50 — 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 1H).
LC-MS: m/z 474 (M+H)+. 0 ‎3)-N2~(R)‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1 36 5-ترايازين -2 4- داي أمين ‎"F ‏كح ‎E‏ ير لم ‎N host‏ ل ‎F 0 N A‏ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 = 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.44 (m, 1H), 5.98 — 5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 5 1H), 2.81 — 2.59 (m, 1H), 2.50 — 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 1H).
LC-MS: m/z 474 (M+H)+.
‏2-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-14-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(6-(تراي فلورو‎ ‏بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ (ise "F ‏كح‎ ‎3 ‏“يني‎ ‎F NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 — 5.39 (m, 1H), 4.22 - 4.06 5 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 — 1.68 (Mm, 2H). LC-MS: m/z 488 (M+H)+. - ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-1,؛ 3( 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2
F
NF
~N
NC E
‏اك‎ NSN ION
MA
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.68 (Mm, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 500 (M+H)+. ‏بيرازين -2- يل)-6-((1؛ 1؛ 1- تراي فلورو‎ (Jw ‏(داي فلورو‎ -6(-4((-4(-1-)5( 15 ‏بروبان-2- يل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كريو نيتريل‎
F
‏مح‎ ‎LN ‎NC ‎NZ NSN ‏بر‎ ‎x oer, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.83 (m, 1H), 9.16 0 1H), 8.42 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.88 (m, J - 9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.89 (m, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 478 (M+H)+. 5 ‏تراي فلورو‎ -1 el ‏(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-6-((1»‎ -6(-4((-4(-1-)*( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎ ‏مح‎ ‎| _N
NC
0 > NN Rr, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.81 (m, 1H), 9.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0 8.34 (m, 2H), 7.54 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.85 (d, J =9.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.51 (m, ‏ل‎ - 7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+. ‏كلورو بيرازين -2- يل)-1812-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(3» 5- داي‎ --6 ‏فلورو فينيل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 15
Cl
IN
Lx
F So
NSN - 032 ‏بص‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.51 (d, J=17.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.64 - 1 (m, 3H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.50 (m, 1H), 4.86 - 4.50 (m, 1H), 2.85 - 1.80 (m, 6H). LC-MS: m/z 440 (M-+H)+. ‏كلورو بيرازين -2- يل)-82-(3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(3 5- داي‎ -6(-6 5 ‏فلورو فينيل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ‏لبج‎ ‎F 2
Jol he oF
F
F NSA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.53 - 9.49 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, IH), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.01 - 5.74 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 3.16 0 2H), 3.16 — 2.55 (m, 2H). 10
LCMS: m/z 426 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-‎ -3 (3)-N2(S) ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيربميدين -4- يل)- 3.1 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎
F
3 ‏.ا‎ ‏لا‎ ‏أ م‎ ‏ل‎ OS > ‏ل‎ ‎H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.16 (t, J =6.1 Hz, 1H), 8.68 — 7.76 (m, 4H), 7.72 - 7.45 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.86 — 1.84 (m, 6H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-‎ -3 3)-N2~(R) ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5
F
F oo ‏لا‎ ‎CF ‎a ‎SR ‎> ‏مك‎ 7)
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.18 - 5 (m, 1H), 8.64 - 1 (m, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J=4 Hz, 1H), 8.17 - 7.80 (m, 1H) 7.72 - 7.48 (m, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 2.726 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. 0 ‏أمينو)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ (Us ‏(1-8-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو‎ ‏بيريميدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كريو‎ ‏تيتريل‎ ‎3 ‎3 ‎| ‏جب"‎ ‏لا‎ ‎NC ‎N= ‏يم‎ SN lL ‏ر‎ F
SWE
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.15 (d, ‏حل‎ 5.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 15 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.83 (m, 5H).
LC-MS: m/z 504 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل)‎ -3 3))=4))-4)-1-(R) ‏بيربميدين -4- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ dis 5
F
F
‏جب"‎ ‏لا‎ ‎NC ‎N= N™ SN 7 > Poy 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.14 (d, J =15.1 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.78 (m, 5H).
LC-MS: m/z 504 (M+H)+. 0 - ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2
Wa
NF
‏لا لا‎ oY
NZ NSN F
‏لازال‎ OX
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.27 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 15 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.53 - 2.05 (Mm, 5H), 1.92 - 1.68 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
‏فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل)‎ (gla -3 ‏(1-5-(4-((4-((3؛‎ ‏بيريميدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كريو‎ ‏تيتريل‎ ‎TF ‎NS ‏لا لا‎ 2 1
N= N™ SN
I F
SWE
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 ) 1H), 5 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 ) J = 14.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. ‏(©)-1-(4-((4-((2؛ 2- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل)‎ 0 ‏بيريميدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كريو‎
Jays
TF
NS
N__N 2 1 ‏يم لم يم‎ ١ F > N XA LOK
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 20.2, 12.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56 — 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+.
‏-(تيرت- بيوتيل)-4ل1-(2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل)-6-(4-(تراي‎ 2 ‏فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
AK
‏جرح‎ ‎x x ‏لم‎ N“ °N
SAA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.5 5
Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J - 5.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.04 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 1.55 (s, SH).
LCMS: m/z 455 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل)-804!- أيزو بروبيل -6-(4-(تراي فلورو‎ -1 ¢1)=2)-N2 ‏ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1 + ؛ 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 10 ‏يهم‎ ‎NF ‎x x
N= N“ °N
AAA A
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, ‏-ل‎ 5
Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.41 0 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.36 (d, J =6.5 Hz, 6H).
LCMS: m/z 441 (M+H)+. 5 -5 3 ‏3-((4-(تيرت- بيوتيل أمينو)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1؛‎ ‏ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
TF
DE
: ‏ابن‎ ‎Q SAK
COS E
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.80 — 10.20 (m, 1H), 9.50 — 9.25 (m, 1H), 8.36 — 7.96 (m, 4H), 7.50 — 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: 01/2 433 (M+1)+. ‏1-((4-((3؛ 5- داي فلورو فينيل) أمينو)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1؛‎ 5 ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎ .3
TF
0 1 59 ‏ل‎
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.70 - 10.20 (m, 1H), 9.50 — 9.27 (m, 1H), 8.37 - 7.94 (m, 2H), 7.80 - 7.50 (m, 2H), 6.98 — 6.71 (m, 1H), 4.75 - 4.48 (m, 1H), 3.47 — 3.38 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). LCMS: m/z 442 0 (M+H)+. ‏المثال 33. تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة‎ ‏المخطط العام 33( المذكور أدناه.‎
‎rr hid‏ ح ِ 8 € 0 خسم بي بي الح ملسي 1 سس 0 ‎NabiCHL,‏ س0 ‎ia |‏ ل 0 لما ١ن‏ و : ‎JEN x‏ 0 ال ‎TT‏ ا 0 ‎PUNE © I 8 ْ‏ ب 7 8 الا ‎١‏ ‏الم ‎copaose oy ْ‏ ا ‎sacra,‏ حص امير احص 1 > الس مااي ا ‎Sen‏ ال ا د لديا ا اس ‎F‏ ا ا براي ‎AF Aye ste oF‏ 3 ‎i‏ 5 5 4 4 90م ¥ الال 4 ‎EY‏ ‏ب خانم ‎ES nN oH‏ مح ‎E JENS 3 A Hy 1 we‏ الخطوة 1: تحضير 1 ‎3)-N‏ 5- داي فلورو فينيل)-3]- نيتريل - جوانيدين . إلى محلول من ‎NaN(CN)2‏ )1 .4 جم؛ 46.5 مللي مول) في الماء (34 مل) عند 80 م تمت إضافة محلول من 3 5- داي فلورو أنيلين )3 جم؛ 23.2 مللي مول) في مذيب مختلط من الماء ‎HCL‏ مركز (2 مولارء 2 مل). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 90 "م لمدة 16 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد بواسطة كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ والتعديل إلى رقم هيدروجيني 8-7. تم ترشيح الخليط وتم تجميع عجينة المرشح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 197 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 1 ‎3)-N‏ 5- داي فلورو فيتيل)-115-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) - 0 جوانيدين. تم خلط خليط من ‎3)-N1‏ 5- داي فلورو فينيل)-113- نيتريل - جوانيدين )300 ‎‘ade‏ 1.53 مللي مول) و4 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين هيدروكلوريد (262 مجم 1.3 مللي مول) جيداً سوياً وثم التقليب عند 160 "م لمدة 1 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويعد ذلك السحن باستخدام مذيب مختلط من ‎PE § EtOAC‏ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 332 (M+H)+‏ الخطوة 3 : تحضير 3 6- داي فلورو -2- هيدرازينيل بيريدين. إلى خليط مبرد ‎all‏ من 32 6- تراي فلورو بيريدين )1.0 ‎Ale 7.5 cpa‏ مول) في إيثانول )10 ‎(de‏ تمت إضافة هيدرازين هيدرات (0.75 جم؛ 15.0 مللي مول) ‎Pulp‏ تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم التسخين
حتى الإرجاع ‎sad‏ 2 ساعة. بعد التبريد إلى درجة ‎ha‏ الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎(Je 10)‏ والاستخلاص باستخدام ‎X 2) DCM‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 122504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على 3؛ 6- داي فلورو - 2- هيدرازينيل بيريدين. ‎LC-MS: m/z 146 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير 2- برومو ‎B=‏ 6- داي فلورو بيريدين. إلى محلول ‎lie‏ من 3؛ 6- داي
فلورو -2- هيدرازينيل بيربدين (1.1 جم؛ 7.0 ‎(Ae‏ مول) في كلورو تشكل )20 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة بالتقطير بروم )1.8 ‎(Ale 11.2 can‏ مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 60 "م لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من 81811003 والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎X‏ 20 مل). تم
‎Casini 0‏ الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2- برومو =3 6- داي فلورو بيريدين. 194 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1). الخطوة 5: تحضير ميثيل 3؛ 6- داي فلورو بيكولينات. إلى محلول من 2- برومو -3؛ 6- داي فلورو بيريدين )0.8 ‎can‏ 4.1 مللي مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ )0.3 جم؛
‎AL 0.56 5‏ مول)ء ‎Pd(OAC)2‏ )0.1 جم؛ 0. 45 ‎(Ae‏ مول) 5 ‎«Je 1.6) Et3N‏ 8.2 مللي مول). تم نزع الغاز من المعلق وإعادة التعبئة باستخدام جو 60 ثلاث مرات. ثم تم تقليب الخليط تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مريعة) عند 70 "م لمدة 12 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ ‏(150 مل). تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق
‏0 القياسية للحصول على ميثيل 3؛ 6- داي فلورو بيكولينات. ‎LC-MS: m/z 174 (M+H)+‏ الخطوة 6: تحضير 112-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)- 2-6 6 - داي فلورو بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- ‎gla‏ أمين. إلى معلق من ‎3)-N1‏ 5- داي فلورو فينيل)-115-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- جوانيدين )191 مجم؛ 0.58 ‎(Ale‏ مول) وميثيل 3؛ 6- داي فلورو بيكولينات )100 ‎cane‏ 0.58 مللي مول) في
‎(Je 3) MeOH 5‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )94 مجم؛ 1.73 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل
عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء والاستخلاص باستخدام 10/86. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎4)-N2‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-4ل١-(3»‏ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. or
FoF 0“
F NNN
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.70 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.49 — 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.37 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 455 (M+H)+. 0 تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 33 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. المركب ‎3)-N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين >
FF
NSN F je! OK
H H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.8, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 — 5.29 (m, 1H), 4.76 — 4.48 (m, 1H), 2.90 — 1.72 (m, 6H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+.
المركب 112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-104-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين 66> ‎For‏ ‎Qn of‏ ‎F‏ ‎F NNN‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 7.25 -‏ ‎(m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.30 (m, 1H), 6.18 — 5.37 (m, 5‏ 7.19 ‎1H), 4.63 — 4.31 (m, 1H), 3.40 — 2.93 (m, 2H), 2.88 — 2.19 (m, 2H).‏ ‎LC-MS: m/z 427 (M+H)+.‏ المثال 34. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 34( المذكور أدناه. المخطط 4+ وا ا ل الي ‎fA‏ 1 ‎SEN EC PU NS SE.‏ 1 ‎LT‏ لب ‎LL RE TT‏ ‎i H IH I a‏ 5 م ‎“a SN ay" “hg Se‏ ريح ا § ‎H A‏ 8 1 ‎eM‏ ‎CA‏ ‎PN SE‏ ‎QPP PN‏ ما ايا اتام 0 الخطوة 1: تحضير ‎4)-N2‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)- 6-(3- فلورو -6- هيدرازينيل بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- ‎gh‏ أمين. إلى محلول من 112-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-4لا-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين (225 مجم؛ 0.49 مللي مول) في ‎(Je 20) THE‏ تمت إضافة هيدرازين هيدرات )150 ‎cane‏ 3.0 مللي مول). ثم
تم تقليب خليط التفاعل عند 60 “م لمدة 2.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(de 20) DCM‏ والغسل باستخدام براين (2 ‎X‏ 10 مل). تم فصل الطور العضوي؛ والتجفيف فوق 182504 غير ‎Ale‏ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎H‏ ‎oo N—NH2‏ 3 “ل تيت ‎F NNN‏ ‎H H 5‏ ‎LC-MS: m/z 467 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير 6-(6- أمينو -3- فلورو بيربدين -2- يل)-112-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-104-(3,؛ 5- داي فلورو فينيل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من 2ل1-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3- فلورو -6- هيدرازينيل بيريدين -2- يل)-1 36 5-ترايازين -2 4- داي أمين (46 مجم؛ 0.1 مللي مول) في ميثانول (5.0 ‎(de‏ تمت إضافة ‎Raney Ni‏ )100 مجم). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من 12 طوال الليل. تم ترشيح الخليط الناتج وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 6-(6- أمينو -3- فلورو بيريدين -2- يل)- ‎4)-N2‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-1» 3 5-ترايازين - 2 4- داي أمين. ‎NH‏ ‏ ‏5 ‎OF‏ ,2,58 ‎F NNN‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H),‏ 7.02-6.97 ‎(m, 8H). LC-MS: m/z 452 (M+H)+.‏ 1.73-2.21
تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 34 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. المركب 6-(6- أمينو -3- فلورو بيريدين -2- يل)-112-(3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- 4-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-1» 3 5-ترايازين -2؛» 4- داي أمين ‎NH,‏ = لارحطضم ع ‎F‏ ير ل ‎A‏ لي ‎j‏ 20 ‎H H 5‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.50-7.36 (m, 3H), 6.96-6.95 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.89-4.51(m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.35-2.11‏ 6.59-6.53 ‎(m, 4H), 1.92-1.58 (m, 2H). LCMS: m/z 438 (M+H)+.‏ المثال 35: تحضير ‎NG (NA‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2-(6- (تراي فلورو 0 ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين -4؛ 6- داي أمين المخطط ‎Te‏ ‏بير يوي ا انار مضي وات ‎on‏ ‏قا 2 نام نا ‎on‏ ال ‎COME HT 07 Hy an HN iH‏ ‎Fa oF 8 = apes Fa‏ مال ‎NL‏ ‏لام 3 ‎I oN Ny‏ ‎A WT‏ ان صخي د و05 ‎١‏ مدي ‎i DBO al ONT eg‏ لست ارركم ب ‎Pa.‏ ‎NTN AVY Fuad Ys Shy A‏ انط اين يدون مثيب ‎Tf 8 8‏ ساعات ‎١‏ ا ياس ب زرخ ‎HOT YT‏ بدون ‎ds‏ ‏الخطوة أ: 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكساميد. إلى محلول من ميثيل 6 (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات )15 ‎aa‏ 72.8 مللي مول) في ‎(Je 20) EtOH‏ تمت إضافة ‎A 156 «de 6( NH4OH‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎(de 10( H20‏ ويعد
ذلك الترشيح للحصول على 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكساميد. 00/2 ‎LC-MS:‏ ‎(M+H)+‏ 192. الخطوة ب: 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2-كريو نيتريل. تم تقليب خليط من 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكساميد (10 جم؛ 52 مللي مول) في ‎POCI3‏ )80 مل) عند 100 ثم طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ و68) الماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ‎«Ale‏ والتركيز» والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2-كريو نيتريل. ‎LC-MS: m/z 174 (M+H)+‏ الخطوة ‎iz‏ 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيميداميد هيدروكلوريد. إلى محلول من 6- 0 (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2-كربو نيتريل )3.4 جم؛ 15 مللي مول) في ‎MeOH‏ (5 مل) تمت إضافة محلول من معدن صوديوم (35 مجم؛ 1.5 ‎Me‏ مول) في ‎MeOH‏ .23 تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. يلي ذلك إضافة ‎101140١‏ )1.5 جم؛ 30 ‎le‏ ‏مول). تم تقليب الخليط عند 70 "م لمدة 3 ساعات؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎(Je 10) EtOH‏ والتقليب عند الإرجاع 5 لمدة 0.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيميداميد هيدروكلوريد. ‎LC-MS: m/z 191 (M +H)+‏ الخطوة ‎:D‏ 2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين ‎=(HS (H1)6 d=‏ دايون. إلى خليط من 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيميداميد هيدروكلوريد (1.6 جم؛ 7.0 0 مللي مول) في داي إيثيل مالونات (3.2 ‎can‏ 21.2 مللي مول) تمت إضافة كريونات بوتاسيوم )3.0 جم؛ 21.2 ‎Ae‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 120 “م لمدة 8 ساعات. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والسحن باستخدام إيثر بترولي. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام إيثر بترولي ثم المعالجة باستخدام ‎MEOH‏ لتشكيل معلق. تم ترشيح المعلق وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على 2-(6-(تراي فلورو ميثيل) 5 بيرازين -2- يل) بيريميدين -4؛ ‎(H5 (H1)=6‏ - دايون. ‎LC-MS: m/z 259 (M+H)+‏
الخطوة ه: 4 6- داي كلورو -2-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين. تم تقليب خليط من 2-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين ‎H1)6 d=‏ 15)- دايون (1.4 ‎can‏ 5.4 مللي مول) في ‎(de 10( POCI3‏ عند 100 “م طوال الليل ثم التبربد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف (58/08 = 1/20 إلى 1/10( للحصول على 4 6- داي كلورو -2-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين. ‎LC-MS: m/z 295 (M+H)+‏ الخطوة و: 14 116-بيس(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين ‎d=‏ 6- داي أمين. إلى خليط من 4؛ 6- داي كلورو -2-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيربميدين (100 ‎CsF (Use (Ale 0.34 ane‏ )103 مجم؛ 0.68 0 ملي مول) و4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين هيدروكلوريد )116 ‎(Use Ale 0.68 cane‏ في ‎(de 1) DMSO‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ )220 مجم؛ 0.17 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 80 “م لمدة 4 ساعات تحت نيتروجين؛ وثم التقليب عند 150 “م لمدة 6 ساعات تحت إشعاع ميكروويف. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ الإخماد بالماء؛ والاستخلاص باستخدام 10/6. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف 5 فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎NA‏ 116-بيس(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيربميدين ‎d=‏ 6- داي أمين. ‎or‏ ‎J F‏ 7 ‎gone Soy‏ ‎H H‏ ‎(s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.31 (s, 1H),‏ 9.73 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 4H), 0‏ 4.95 ‎(m, 4H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+.‏ 1.72-1.63
المخطط العام 36( المذكور أدناه. المخطط ++ ‎ms Fe, MH Te‏ ريص ‎Pho NL‏ لاصيا ‎Sn‏ ص لعا له وى 1 8 1 اودارا ااا 0 72 1 ا 0 [ # = ات( نايوكسان 7372331357 “ابي 077 امي ‎Gio, NA‏ ‎Ener 5‏ 1 م 1 ‎JM i THE USE a‏ ~ 1 عن الح ا ل 1 ‎x 1 LY‏ ‎ol SI SE TE J SR a‏ ص ع اثلا ‎Nog” Mot‏ وو لان "0 ‎The I‏ ‎<i‏ ‎F‏ 5 ب ‎nel 1 : > N‏ ‎EN‏ ا علدت - لز ‎١‏ الف ‎NTR‏ ‏! أسيهر ‏ اللمستت ‏ الل ال ‎DN‏ ‎MN‏ 2 17 عب ‎AR‏ ‎A a‏ ال ‎rig SF eg‏ د ‎Razzi M bs‏ الخطوة 1: تحضير 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل. إلى محلول من 4- برومو -2- فلورو بيربدين )30 ‎Me 170.47 can‏ مول) وسيكلو برويان كربو نيتريل )22.9 جم؛ 340.94 مللي مول) في ‎(de 400) THE‏ أقل من -10 “م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎(Ale 1.2) LIHMDS‏ مول/ لتر» 254 مل). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى 0 “م؛ ثم الإخماد باستخدام براين )200 مل). تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض. تم استخلاص المادة المتبقية باستخدام 10/86 )3 ‎X‏ ‏0 200 مل). تم تجفيف الطبقات المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 223 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 1-(4-(داي فينيل ميثيلين أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل (30 جم؛ 585 ملي مول) وداي فينيل ميثان إيمين )29.3 ‎Ale 161.38 an‏ مول) في دايوكسان 5 (150 مل) تمت إضافة ‎t-BuONa‏ )19.4 جم» 201.73 ‎Binap «(Jse Ak‏ )5.0 جم 1 مللي مول) 5 ‎Pd2(dba)3‏ )2.5 جم؛ 2.69 مللي مول). تم تسخين الخليط إلى 100 أم
لمدة 1 ساعة تحت جو ‎(N2‏ ثم التبريد والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 324 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 1-(4- أمينو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل. تم تقليب خليط من 1-(4-(داي فينيل ميثيلين أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل (42.1 جم خام؛ 130 مللي مول) 5 ‎HCl THF‏ ماني )2 ع) )200 ‎(de‏ /ا: /21: 1) عند درجة حرارة
الغرفة لمدة 1 ساعة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎PE‏ ‎(de 100 Xx 3(‏ ثم التعديل إلى رقم هيدروجيني 9-8 باستخدام كمية مائية مشبعة من 3 والاستخلاص باستخدام ‎X 3( EtOAC‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎Na2SO4‏ غير ‎«Slo‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على
0 المنتج المطلوب. ‎IHNMR (CDCI3) 6 8.04-8.05 (d, J = 4Hz, 1H), 6.95-6.96 (d, J = 4Hz),‏ ‎(m, 1H), 4.23 (br, 2H), 1.17-1.80 (m, 2H), 1.61-1.63 (m,‏ 6.37-6.39 ‎2H). LC-MS: m/z 160 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير 1-(4-(4؛ 6- داي كلورو -1؛ 3 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -
5 2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4- أمينو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل )2.5 ‎Ae 15.7 aa‏ مول)» 2( 4؛ 6- تراي كلورو -1؛ 3 5-ترايازين ‎«aa 3.5)‏ 18.8 مللي مول) في ‎(de 40) THF‏ تمت إضافة ‎NaHCO3‏ )2.64 جم 31.4 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏
‎(M+H)+ 0‏ 307. الخطوة 5: تحضير 1-(4-(4- كلورو -6-(3؛ 3- ‎gla‏ فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-1؛ 3 5 - ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4- (4» 6- داي كلورو ‎l=‏ 3» 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل )0.75 جم؛ 2.44 ‎Ale‏ مول) و3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتان أمين هيدروكلوريد (0.39
جم؛ 2.44 مللي مول) في ‎(de 10) THF‏ عند 0 “م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎DIPEA‏
)0.63 جم؛ 4.88 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات؛
وثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين 510/6 (20 مل) ومحلول ‎HCI‏
(10 7 بالوزن» 3 مل). تم فصل الطبقة المائية والاستخلاص باستخدام ‎x 2) EtOAC‏ 5 مل).
تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 82504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق
القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 392 (M+H)+‏
الخطوة 6: تحضير 1-(4-(4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-6-(3-(تراي فلورو
ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو
برويان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4-(4- كلورو -6-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل 0 أمينو) ‎d=‏ 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل (0.6
‎con‏ 1.53 مللي مول) في ‎(Je 600) DMF‏ تمت إضافة 3 -(تراي فلورو ميثيل)-11)-
‏بيرازول )0.2 ‎can‏ 1.53 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ )0.42 جم؛ 3.06 مللي مول). تم تقليب
‏الخليط عند 35 "م طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في
‎EtOAC‏ )20 مل) ثم الغسل في تتابع باستخدام كمية مائية من 710 محلول انا (2 5% مل)؛ 5 75 محلول ‎X 2) HCI‏ 5 مل)؛ وكمية مائية مشبعة من ‎5X 2) NaHCO3‏ مل). تم فصل
‏الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق ‎Na2804‏ غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية
‏للحصول على المنتج المطلوب.
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.81 - 8.21 (m, 3H), 7.75 - 7.43 (m, 1H),
‎7.17 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.05 — 5.76 ) 1H), 5.12 - 4.41 (m, 1H), 2.86 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.00 (m, 4H), 1.97 — 0
‎1.78 (m, 3H), 1.76 — 1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+.
‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 36 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة
‏الملائمة.
‏المركب (5)-1-(4-(4-(3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ -1 ‏كربو نيتريل.‎
RF
3 / N 2 1
NY, NPN E 2 ‏كل ارد‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.51-8.64 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 1H), 5 7.70-7.87 (m, 1H), 7.96-7.14 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 5.86-6.07 (m, 1H), 4.64-4.93 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+. ‏المركب ()-1-(4-(4-(3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ -11 0 ‏كربو نيتريل.‎
RF
/ N 2 1
NY, NPN E
ZN Ay Lb
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (d, J =2.7 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.76 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 5 (M+H)+ .
‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-‎ Sal
Olay ‏بيرازول -1- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ -1 ‏كربو نيتريل‎
RF
F
I
\
NC F
‏بحر م‎ > NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.80 —- 8.11 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.17- 5 6.97 (Mm, 1H), 6.76 ) J = 3.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.14 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. ‏المركب 1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-‎
Olay ‏بيرازول -1- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ -11 0 ‏كربو نيتريل‎
FF
F
/ \ wana ‏يريم م‎ ‏لل اال‎ ‏لم‎ NPN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0: 8.78 — 8.50 (M, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.86 - 7.56 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (M, 1H), 6.74 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J - 6.9 Hz, 1H), 4.85 — 4.42 (M, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 2.83 — 2.47 5 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 478 (M+H)+.
‏المركب 1-(4-((4-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-6-((1» 1 1- تراي‎ ‏فلورو بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3» 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو‎ ‏بروبان كربو نيتريل‎
RF
1 0
NC
N= | ww 0 > ‏وكيك‎ CFs
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.84 — 8.27 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.11 5 (Mm, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76 — 1.72 (m, 2H), 1.49 (t, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. -1 1 ‏بيرازول -1- يل)-6-((1؛‎ ~HI1-(diie ‏المركب (54)-1-(4-((4-(3-(تراي فلورو‎ ‏تراي فلورو برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3( 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو‎ 0 ‏بروبان كربو نيتريل‎
RF
18 0
NC
OLY x ‏وو مكرك‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 5 1.49 (t, J = 8.7 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
-1 1 ‏بيرازول -1- يل)-6-((1؛‎ HI (didi ‏المركب (5)-1-(4-((4-(3-(تراي فلورو‎ ‏تراي فلورو بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو‎ ‏بروبان كربو نيتريل‎
FF
1 (N
NC
‏ير | يم‎ 1 x ‏و05 9 مكيل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.4 Hz, IH), 5 8.38 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34 — 4.85 (m, 1H), 1.97 — 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. -1- ‏المركب 112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11١- بيرازول‎ ‏يل)-4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 0
RF
‏ْم‎ ‎/ \
Fs N
N= | EN F ‏يرل ا ال‎
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.52 (m, 3H), 8.01 — 7.37 (m, 2H), 6.76 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11١- بيرازول‎ -3 (3)-N2-(S) ‏المركب‎ 5 ‏يل)-104-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2» 4- داي‎ -1- ‏أمين‎
RF
‏ْم‎ ‎/ \
Fs N ‏بح ج06‎ > ENN 75) F
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.64 — 8.55 (m, 2H), 8.48 - 1 (m, 1H), 7.75 - 7.41 (m, 2H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 5.97 - 5.73 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.30 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+. 5 -1- ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول‎ -3 (3)-N2 ‏المركب‎ ‏يل)-1804-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎
RF
F
/ "
CF, N° ‏م م‎ F
F
JL of
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CD30D) 0 8.69 — 8.62 (m, 1H), 8.51 — 7.67 (m, 3H), 6.84 - 6.834 (Mm, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 0 2.68 - 2.64 (Mm, 2H). LCMS: m/z 481 (M+H)+. ‏المركب 12١-(سيكلو بروبيل ميثيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-114-‎ ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3» 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF
3 / N
CF; N°
OLY
> 2
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.87 — 8.36 (m, 3H), 8.27 - 7.44 (m, 2H), 7.01 - 6.54 (Mm, 1H), 6.17 - 5.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.35 - 1.01 (m, 1H), 0.75 - 0.56 (m, 2H), 0.43 - 0.24 (m, 2H).LC-MS: m/z 445 (M+H)+.
المركب 6-(3- (تراي فلورو ‎HI (dis‏ بيرازول -1- يل)-2ل1-(2- )615( فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-814-(1 « + 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1 36 5-ترايازين -2 4- داي أمين
ع5 1 \ / ‎Fs N‏ 0 2 ‎CFs‏ كرس > ‎H H‏ ‎(m, 3H), 7.68 (m, 2H), 6.77‏ 8.08 — 8.69 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.52 (dd, J =7.1 Hz, 0‏ ‎3H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+.‏ المركب (4)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازول -1- يل)-2ل1-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-814-(1 + 1 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين 3 8 ل / ‎Fs N‏ بدي ووم كملس > ‎H H 15‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.74 — 8.48 (m, 2H), 8.46 — 7.74 (m, 2H), 7.72 — 7.34 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.08 - 5.53 (m, 1H), 5.11 — 4.77 (m, 1H), 1.52 (m, 3H).LC-MS: m/z 487 (M+H)+. ‏بيرازول -1- يل)-12١-(2- (تراي فلورو ميثيل)‎ ~HI- (die ‏المركب (5)-6-(3- (تراي فلورو‎ -4 2- ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1 3 5-ترايازين‎ -1 1 « 1)-N4-(ds -4- ‏بيريدين‎ 5 ‏داي أمين‎
RF
‏م‎ ‎7 ‎Fa N 0 > ‏ب‎ (9°CF,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.08 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 1.53 - 1.49 0 (M, 3H) .LCMS: m/z 487 (M+H)+. “HI = (Jie ‏المركب 3-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
RF
F
/ \
CN 0
F
NSN E je! AAT
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 -8.54 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 5 7.69 (s, 1H) 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.76 -
6.74(m, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.. -1 1 ‏بيرازول -1- يل)-6-((1؛‎ —H1—(Jdise ‏المركب 3- فلورو -5-((4-(3-(تراي فلورو‎ ‏تراي فلورو برويان-2- يل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)بنزو نيتريل‎
RF
‏ْم‎ ‎a ‎CN N jeN es 9!
F ‏ميل‎ CFs
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.60 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.62 (m, 3H),7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (M, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+. ‏المركب 3-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎ 0
RF
‏َم‎ ‎BY ‎CN 1 ‏يم !م‎ F
OK
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H),6.21 - 5.79 (m, 1H), 5.56 - 4.69 (m, 1H), 2.74-2.50 (Mm, 1H),2.40-2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.89 (m, 1H). LCMS: m/z 469 (M+H)+. 5 ‏المركب 4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
RF
‏م‎ ‏جع‎ ‎CN 1
NZ NZ N F
J. MIO
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.74 - 8.31 (m, 4H), 7.83 - 7.51 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H). LCMS: m/z ‏فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(3-‎ (gla -3 ‏المركب (5)-4-((4-((3؛‎ . 452 (M+H)+. 5 ‏(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
RF
‏م‎ ‎7 \
CN 1 7
SNS WO
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) § 10.89 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.70 - 8.66 (Mm, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.65 - 4.43 (mM, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 4H), 0 1.91 - 1.80 (m, 1H) .LCMS: m/z 452 (M+H)+. ‏المركب 4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11)-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
RF oi
I
CN 1
F
N= ‏يز لم‎ 0 ‏لا‎ ‎N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 10.12 (s, 1H), 8.28 = 7.58 (m, 4H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.29 - 1.88 (m, 4H).
LCMS: m/z 438 (M+H)+. $15 -1 »1 ‏المركب (8)-4-((4-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-6-((1»‎ ‏فلورو برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ 5
RF
1 / ‏أ‎ ‎CN N
DL x ‏ووم كل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ¢ 8.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.61 — 8.57 (m, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 8.14 — 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.48 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 5.26 - 4.70 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H). LCMS: m/z 444 (M+H)+. ‏م‎ ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-104-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(3-(تراي‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏فلورو ميتيل)-11١- بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
‏م‎ ‎/ \ 1 ‏يز * ام‎ F jo! AA LOK
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.65 — 8.51 (m, 1H), 7.65 — 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 5.95 — 5.70 (m, 15 1H), 4.74 — 4.51 (m, 1H), 2.78 — 2.58 (m, 1H), 2.44 — 2.06 (m, 4H), 1.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+.
‏المركب 112-(3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-104-(3, 5- داي فلورو فينيل)-6-(3- (تراي‎ ‏فلورو ميتيل)-11١- بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
‏م‎ ‎a! ‎1 ‎5 ‎NZ N ~ / c [
Solel
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.73 — 8.40 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.22 5 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.29 — 3.02 (m, 2H), 2.85 — 2.38 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+. ‏بيرازول -1- يل)-‎ HI (ee ‏داي فلورو فينيل)-6-(3-(تراي فلورو‎ -5 3)-N2 ‏المركب‎ ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1 36 5-ترايازين -22) 4- داي أمين‎ -1 «1 «1)-N4 10
KR F
F
/
F N°
DUC
F ‏اذب‎ CFs
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.62 — 8.51 (m, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 — 6.52 (m, 1H), 5.85 - 5.62 (m, 1H), 5.06 — 4.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H). LC-MS: m/z 454 (M+H)+. 5 - ‏المركب 1-((4-((3» 5- داي فلورو فينيل) أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-141- بيرازول‎ ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎ 3 l(a -1
RF
F
/
F N’ ‏لج‎ ‏ا‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.53 ) J = 4 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.23 = 7.19 (m, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 6.28 - 6.08 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 1.49 (m, 6H), 1.24 (m,1H). LCMS: m/z 430 (M+H)+. 5 ‏تم تحضير مركبات ذلك المثال‎ Ic ‏المثال 37 تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية بالصيغة‎ . ‏بواسطة المخطط العام 37 ¢ المذكور أدناه‎ *«* ‏المخطط‎ ‏مايا5‎ ‎bo 3 . 8 a GF; ¢ ¢ Fy cl ) ‏يعي اص ايده خضو تن 0 واي صب لايق‎ Ll. ! FRU TE TE BEd FE SA a 7 ‏فعا‎ NP A Sa AAT
H 4 H
CFs tH oF, TR
HacH py Nyy ‏لان يا ا‎ A 0 : 5 ‏ا الجا الات عا‎ ATT bry 0 i. i] 1 ‏ال‎ ‎7 HO | A oH Ae . is J ¥ oo oo =
Fats UF, Sg ‏دوجا‎ TERA I
A 7 £m GF 4
MECH HEY NTN do [ond A ‏ال‎ F ‏ال الا‎ LTT ‏7ع ل 1 0 ؟‎ - 11 " ‏ذا م]‎ 3 wy ٠ 3 ‏يل)-1‎ -4- CR ‏الخطوة 1 : تحضير 4 6- داي كلورو -ل١-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ ‏-ترايازين -2- أمين. إلى محلول من 2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- أمين (3 جم؛‎ 5 0 ‏مللي مول) في‎ 19.5 con 3.6( ‏مللي مول) 25 4؛ 6- تراي كلورو -1ء 3 5-ترايازين‎ 7 ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل‎ 37.5 aa 3.1( NaHCO3 ‏تمت إضافة‎ (Us 40) THF
عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح المركز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 310 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 6- كلورو -112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من 4 6- داي كلورو -ل1-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- أمين (4 جم 9 ملي مول) و3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتان أمين هيدروكلوريد )1.9 ‎can‏ 13.5 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 40) THF‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ )4.8 جم؛ 37.2 ‎Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 ساعة ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎EtOAC‏ )200 مل) ‎Se HCL‏ (710 بالوزن» 50 مل). تم فصل الطبقة المائية 0 والاستخلاص باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 4 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 381 (M+H)+.‏ الخطوة 3: تحضير 4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -4- يل أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2-كربو نيتريل. إلى محلول من 6- كلورو -012- 5 (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-114-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5- ترايازين -2؛ 4- داي أمين )2.2 ‎(Ae 5.77 an‏ مول) في ‎MeCN‏ )30 مل) و ‎DMSO‏ )10 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎NaCN‏ )2.9 جم؛ 60 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 60 "م طوال الليل ثم التقسيم بين 10/6 )50 ‎H20 5 (Je‏ (20 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق 182504 غير مائي» والتركيز والتنقية 0 بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 372 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير 4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- كربو ثيو أميد. إلى محلول من 4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3 5- ترايازين -2-كربو نيتريل )0.7 جم 1.88 ‎(Me‏ مول) ‎(Je 15) DMF‏ تمت إضافة ‎NaHS‏
)0.5 جم؛ 9.0 مللي مول) و2ا1/90 )0.85 جم؛ 9.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة ثم التقسيم بين 510/86 )30 ‎(de‏ و ‎H20‏ )10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 406 ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+ 5‏ الخطوة 5: تحضير 2-(4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل)-4-(تراي فلورو ميثيل)-4؛ 5- داي هيدرو ثيازول -4- أول. تم تقليب خليط من 4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6- (2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- كربو ثيو أميد )350 0 مجم؛ 0.86 مللي مول) و3- برومو ‎l=‏ 1؛ 1- تراي فلورو برويان-2- أون )180 مجم؛ مللي مول) في 1/601 )10 ‎(Je‏ عند 60 “م لمدة 2 ساعة ثم التقسيم بين ‎EtOAC‏ )20 مل) 5 ‎H20‏ )10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق 4 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.94 - 10.86 (m, 1H), 9.08 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 8.69 — 8.48 (m, 2H), 7.86 — 7.78 (m, 2H), 4.30 — 4.21 (m, 5‏ 6.0 ‎1H), 3.76 — 3.71 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+.‏ 2.66 - 2.87 الخطوة 6: تحضير 112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو ‎"NA (Jin‏ )2= (تراي فلورو ميثيل) ‎pam‏ -4 - يل)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- 0 داي أمين. إلى محلول من 2-(4-(3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل)-4-(تراي فلورو ميثيل)-4؛ 5- داي هيدرو ثيازول -4- أول )250 ‎(Use Ale 0.48 cane‏ و1/8 )0.4 ‎Ae 2.4 «Je‏ مول) في ‎(Je 20) DCM‏ عند 0 “م تمت إضافة بالتقطير محلول من تراي فوسجين (290 مجم؛ 6 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند 0 “م لمدة 0.5 ساعة؛ وثم 5 التتقسيم بين ‎DCM‏ )20 مل) 5 ‎H20‏ )10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام
براين؛ والتجفيف فوق 8182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 11..05 -10.94 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 ) J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d,
J - 5.4 Hz, 1H), 4.52 — 4.22 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.82 (dt, J= 5 32.2, 14.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 498 (M+H)+. الإجراء المذكور أعلاه في المثال 37 المستخدم لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. المركب 2ل١-(سيكلو ‎Jug‏ ميثيل)-4ل1-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-6-(4- 0 "راي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎RF‏ ‎os‏ ‎CF, 8‏ الج ‎Z‏ > ١ ١ ‏ا‎ 7 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.61 ) J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.15 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 — 7.41 (m, 2H), 6.09 - 5.70 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.40 - 0.28 (m, ‎2H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+. 5‏ المركب 12-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ل1-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)- 6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3( 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
RF
=<
CF, 8 ‏ير ل م‎ 5 ©. JC ‏يل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.75 (s. 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 — 4.32 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.41 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.74 (m, 1H). LC-MS: m/z 512 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(4-(تراي‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF os -ِ 8 ‏يا لم‎ 5 0 JL LOK
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.97 (s, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.92 - 5.34 (m, 1H), 4.68 - 4.57 0 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 1.87 (s, 1H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(4-(تراي‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF ye ِ 7 ‏ا‎ ‏ا‎ F
F sway
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.97 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 6.00 - 5.74 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H).
LCMS: m/z 465 (M+H)+. 5 - ‏المركب 3-((4-((3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎ -2
RF be
SN
CN
Er of
F
F sway
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.01 (s, 1H), 7.87 - 7.797 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.99 - 5.75 (m, 1H), 4.72 - 0 4.58 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 3H). LCMS: m/z ‏المركب 3-((4-((3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4-(تراي‎ . 472 (M+H)+. ‏فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
RF oe
E De
NTN F
N ‏ؤي‎ N A No N J
H H
‎(s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.61 (s,‏ 8.00 ة ‎1H NMR (400MHz, CDCI3)‏ ‎1H), 6.01 - 5.76 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.63 (m,‏ ‎2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.27 -1.10 (m, 2H). LCMS: m/z 486 (M+H)+.‏ المثال 38. تحضير مركبات بيريميدين ثنائية الأليفاتية بالصيغة 5. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 2 المذكور أدناه. المخطط *+* ‎N 3 5 ST‏ ‎i Haid 0 : Be Hate. i 0‏ د ‎EE [NW SE.
I‏ ‎EON To 2 + NTH‏ ‎ite NE‏ .3 ‎HO NOH‏ ‎oo.
GF LA 9!‏ 7 المعموضيج | المح ‎YT‏ 00 ‎HE RD He u a Br RN TN Rap‏ ‎Ad aN AA wR‏ يو ‎apg Ry“‏ ‎H H 3‏ ‎Bhat‏ 8 الخطوة 1: تحضير ميثيل 6- كلورو بيكولينيميدات. إلى محلول من 6- كلورو بيكولينو نيتريل )3 جم؛ 22 مللي ‎(Use‏ في ‎MEOH‏ )25 مل) تمت إضافة محلول محضّر حديثاً من معدن صوديوم (55 مجم؛ 2.4 مول) في ‎MeOH‏ )5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 16 ساعة؛ وثم التركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 171 الخطوة 2: تحضير 6- كلورو بيكولينيمداميد. تم تقليب خليط من كلوريد أمونيوم )2.18 جم؛ 40 مللي مول) وميثيل 6- كلورو بيكولينيميدات )5 . 3 جم 20 مللي مول) في ‎MeOH‏ (30 مل) عند 70 "م لمدة 3 ساعات؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم 5 تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎(Je 40) EtOH‏ والتقليب عند الإرجاع لمدة 0.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 156 (M+H)+‏
الخطوة 3: تحضير 2-(6- كلورو بيربدين -2- يل) بيريميدين -4؛ 6- دايول. إلى محلول من معدن صوديوم (0.9 ‎can‏ 40 مللي مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة 6- كلورو بيكولينيميد - أميد (2 جم؛ 13 مللي مول) وداي ميثيل مالونات (1.7 جم؛ 13 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 85 "م طوال الليل؛ وثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎(Je 30) EtOAC‏ والترشيح. تم تجميع المادة الصلبة والتجفيف تحت تفريغ
عالي للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 224 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير 4 6- داي كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- يل) بيريميدين. تم تقليب ‎Lada‏ من 2-(6- كلورو بيريدين -2- يل) بيريميدين -4؛ 6- دايول (2 جم؛ 9 مللي مول) في ‎(Ue 20) POCI3‏ عند 90 "م طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم صب المادة
0 المتبقية ‎clay‏ في كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ عند 0 “م. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء (30 مل) وبراين )30 مل)؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ‎Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 260 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1).
5 الخطوة 5: تحضير (4ا)-6- كلورو -2-(6- كلورو ‎pam‏ -2- يل)-ل18-(1؛ ‎el‏ 1- تراي فلورو بروبان-2- يل) بيريميدين -4- أمين. تم تقليب خليط من 4؛ 6- داي كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- يل) بيربميدين )200 ‎ele] (dae (Ale 0.77 cane‏ 1- تراي فلورو برويان -2- أمين هيدروكلوريد )255 ‎cane‏ 1.7 مللي مول)؛ ‎CSF‏ )258 مجم؛ 1.7 مللي مول)؛ 5 ‎cane 497) DIPEA‏ 3.85 مللي مول) في ‎(Je 3) DMSO‏ عند 100 "م ‎dish‏
الليل. تم إخماد الخليط الناتج باستخدام ‎(de 30) H20‏ والاستخلاص باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 0 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (30 مل)؛ والتجفيف فوق 4 غير ‎«Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 8.37 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8 Hz, 3H). LC-
MS: m/z 337 (M+H)+. ‏كلورو بيربدين -2- يل)-4ل1-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو‎ -6)-2-(R) ‏الخطوة 6 تحضير‎ ‏هكسيل)- 6-(1 »+ ) 1- تراي فلورو برويان-2- يل) بيريميدين -4 6- داي أمين. تم تقليب‎ 5 خليط من (8)-6- كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- يل)-لا-(1؛ ‎eb‏ 1- تراي فلورو برويان-2- ‎Cad yi (J‏ -4- أمين (100 مجم 0.3 مللي مول)ء؛ 4 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين هيدروكلوريد (114 ‎(Ale 0.66 cane‏ مول)؛ ‎cane 100) CSF‏ 0.66 مللي مول)؛ ‎DIPEA‏ )194 مجم؛ 1.5 مللي مول) في ‎(Je 3) DMSO‏ عند 100 "م طوال الليل. تم 0 إخماد الخليط الناتج باستخدام ‎(Je 30) H20‏ والاستخلاص باستخدام ‎x 2) EtOAC‏ 30 مل). تم ‎Jud‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )30 مل)؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي » والتركيز» والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.
A Cl
N
F
1 NON JQ
FsCTRIN AA N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J =8 Hz, 15 1H), 5.62 (m, 1H), 5.30 — 4.84 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m,
SH), 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 8 Hz, 3H). LCMS: m/z 436 (M+H)+ ‏التجارب الإنزيمية والخلية‎ .8 Jal) (R132C ‏أو‎ R132H) IDHIM ‏تجارب في المعمل لمثبطات‎ 0 فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات بالأعمدة 2 و4 بالجدول 4 والعمود 2 بالجدول 5.
في التفاعل الأولي» يصاحب اختزال حمض ‎0-KG‏ إلى 2-116 أكسدة مرافقة ل ‎NADPH‏ إلى ‎NADP‏ يتم قباس كمية ‎NADPH‏ المتبقية عند نهاية فترة التفاعل في تفاعل دايافوراز/ ريسازورين ثانوي حيث به يتم استهلاك ‎NADPH‏ بنسبة في 1: 1 مولار مع تحويل الريسازورين إلى الريزوروفين عالي التفلور. تظهر التفاعلات غير المثبطة تفلور منخفض عند نهاية التجرية؛ في حين التفاعلات التي بها يتم تثبيط استهلاك ‎NADPH‏ بواسطة 10111 ‎R132H‏ بواسطة جزيء صغير تظهر تفلور عالي. تم تنفيذ التفاعل الأولي في حجم 50 ميكرو لتر ‎XT‏ محلول منظم )150 مللي مولار ‎(NaCl‏ 20 مللي مولار تريس ¢7.5 10 مللي مولار 1/9612 70.05 (وزن/ حجم) مصل ألبومين بقري)؛ يحتوي على 0.25 ميكرو جم/ مل (2.7 نانو مولار) 0111| نوع بري/ 13211 10111 دايمير 0 غير متجانس» 0.3 ‎(Ale‏ مولار ألفا-كيتو جلوتارات؛ 4 ميكرو مولار ‎Lely (NADPH‏ 300 ميكرو مولار ‎NADP‏ (مشبع) أو 30 ميكرو مولار ‎NADP‏ (بدون تشبع)؛ و1 ميكرو لتر من ‎X50‏ ‏المركب في ‎DMSO‏ يتم احتضان خليط المركب؛ إنزيم؛ وعامل مشترك مبدئياً عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة لمدة 1 ساعة قبل إضافة ألفا-كيتو جلوتارات. ولتنفيذ التفاعل الثانوي؛ تمت إضافة 10 ميكرو لتر من ‎XT‏ محلول منظم يحتوي على 36 ميكرو جم/ مل دايافوراز و30 ‎(Ma‏ مولار 5 رسازورين إلى التفاعل الأولي والاحتضان لمدة 5 دقائق إضافية عند 25 "م. تم قراءة التفلور على قارئ أطباق ‎Spectramax‏ عند 590 ‎Em‏ 544 #. تم تحضير المركبات أو مخففات المركب في 7100 تركيز ‎DMSO‏ وتخفيف 1: 50 في التفاعل النهائي. تم اختبار 10111 نوع بري/ ‎R132C‏ 10111 تحت ظروف مشابهة باستثناء أن ‎XT‏ محلول منظم هو 50 ‎Ale‏ مولار ‎pH (K2HPO4‏ 6.5؛ 10 مللي مولار 1/9612؛ 710 جليسرول؛ 70.03 (وزن/ حجم) مصل 0 ألبومين بقري وكانت التركيزات النهائية هي 0.4 ميكرو جم/ مل (4.3 نانو مولار) 10111 نوع بري/ ‎R132C‏ 10111 دايمير غير متجانس؛ 0.02 ‎Ale‏ مولار ألفا-كيتو جلوتارات؛ 4 ميكرو مولار ‎Wis (NADPH‏ 300 ميكرو مولار ‎NADP‏ (مشبع) أو 30 ميكرو مولار ‎NADP‏ (بدون تشبع). تم تحديد ‎C50 ad‏ تم التعبير عن النوع البري 10111 أو ‎IDH2‏ (نوع بري) وطفرات دايمير غير متجانس والتنقية 5 بواسطة الطرق المعروفة في المجال. على سبيل المثال؛ يتم التعبير عن 10111 نوع
‎R132M/ 5):‏ دايمير غير متجانس وتنقيتها كما يلي. تم تنفيذ التعبير المشترك عن ‎IDHIWt‏ ‎his‏ و101111320-139 في خلايا حشرة 809. تم إعادة تعليق الخلايا (25 جم) في 250 مل من 50 ‎(Ae‏ مولار تريسء 500 مللي مولار ‎(NaCl‏ 7.4011 عند 4 “م مع التقليب. تم تمزيق الخلايا باستخدام 4 مرات مرور من خلال وحدة ‎(Microfluidics) M=Y110 Micro audi‏ مضبوط عند 500 رطل لكل بوصة مريعة؛ ويعد ذلك الفصل بالطرد المركزي عند 22.000 ‎ref‏
لمدة 20 دقيقة عند 4 20° تم تجميع المادة الطافية وتحميلها عند 15 سم/ ساعة على عمود ‎x 5 Histrap FF‏ 1 مل ‎Cus (GE)‏ يتم توازنه مع 50 ‎(Ale‏ مولار تريس 500 ‎(Ae‏ مولار ‎.7.4pH «(NaCl‏ تم إزالة ملوتات خلية المضيف عن طريق غسل العمود باستخدام محلول منظم للتواززن يليه محلول منظم للتوازن يحتوي على 20 ‎(Me‏ مولار إيميدازول و60 ‎(Ma‏ مولار
0 إيميدازول إلى خط أساس. تم تصفية ‎IDHIWt=his‏ دايمير متجانس 5 ‎/IDH1wt-his‏ ‎IDHIR132C-flag‏ بواسطة محلول منظم للتوازن يحتوي على 250 مللي مولار إيميدازول. تم تجميع الأجزاء التي تمت تصفيتها بواسطة 250 مللي مولار إيميدازول سوباً وتحميلها عند 15 ‎fou‏ ساعة على عمود سابق التعبئة باستخدام 10 مل ‎ANTI-FLAG® M2 Affinity Gel‏ ‎(Sigma)‏ تم موازنة العمود باستخدام 50 ‎Ale‏ مولار تريس» 500 ‎A‏ مولار ‎(NaCl‏ 11م7.4.
5 بعد الغسل باستخدام محلول منظم للتوازن» تم تصفية ‎IDH1R132C-flag/IDHIwt-his‏ ‏دايمير غير متجانس بواسطة محلول منظم للتوازن يحتوي على ببتيد علامة (0.2 مجم/ مل). تم تجميد قسائم من ‎IDHIR132Cflag/IDHIWt-his‏ بشكل ومضي في 812 سائل والتخزين عند -80 "م. تم استخدام بعض الظروف ‎ADHIR132H-flag/IDH1wt-his dail‏ تجارب في المعمل لمثبطات 1011100 ‎R132H)‏ أو ‎(R132C‏
0 فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات بالأعمدة 3 و6 بالجدول 4. تم تحضير مركب اختبار على هيئة 10 مللي مولار خام في ‎DMSO‏ والتخفيف إلى ‎X50‏ تركيز ‎Aes‏ في ‎DMSO‏ ل 50 ميكرو لتر من خليط التفاعل. تم قياس نشاط إنزيم ‎IDH‏ لتحويل ألفا- كيتو جلوتارات إلى حمض 2- هيدروكسي جلوتاريك باستخدام تجرية استنفاد ‎NADPH‏ في
5 التجرية تم قياس العامل المشترك المتبقي عند نهاية التفاعل مع إضافة كمية حفزية زائدة من
دايافوراز وريسازورين؛ لتوليد إشارة تفلور في تناسب مع كمية ‎NADPH‏ المتبقية. تم تخفيف 0111-2 إنزيم دايمير متجانس إلى 0.125 ميكرو جم/ مل في 40 ميكرو لتر من محلول منظم للتجرية (150 ‎Ma‏ مولار ‎(NaCl‏ 20 مللي مولار تريس-ا© رقم هيدروجيني 7.5 10 مللي مولار 1/902 70.05 ‎Ale 2 «BSA‏ مولار ‎—b‏ ميركابتو إيثانول)؛ تمت إضافة 1 ميكرو لتر من مخفف مركب الاختبار في ‎DMSO‏ واحتضان الخليط لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم بدء التفاعل بإضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة )20 ميكرو لتر ‎(NADPH‏ 5 ‎le‏ مولار ألفا-كيتو جلوتارات؛ في محلول منظم للتجرية) واحتضان الخليط لمدة 90 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف التفاعل مع إضافة 25 ميكرو لتر من محلول منظم للكشف (36 ميكرو ‎fon‏ مل دايافوراز» 30 مللي مولار ريسازورين» في ‎XT‏ محلول منظم للتجرية)؛ والاحتضان 0 لمدة 1 دقيقة قبل القراءة على قارئ أطباق ‎Spectramax‏ عند ‎.Ex544/Em590‏ ‏تم اختبار المركبات لتحديد نشاطها ضد ‎R132C‏ 10111 بعد نفس التجرية كما سبق باستخدام التعديلات التالية: يكون محلول منظم للتجرية هو )50 ‎Ale‏ مولار بوتاسيوم فوسفات؛ ‎PH‏ 6.5؛ 0 مللي مولار كريونات صوديوم؛ 5 ‎Ae‏ مولار 1/9012 710 ‎Ae 2 (Jy pula‏ مولار ‎—b‏ ‏ميركابتو إيثانول» و 70.03 85/8). يكون تركيز ‎NADPH‏ وألفا-كيتو جلوتارات في محلول منظم 5 لركيزة هو 20 ميكرو مولار و1 مللي مولار؛ على التوالي. تجارب في المعمل لمثبطات ‎R132H) IDHIM‏ أو ‎(R132C‏ ‎Lad‏ يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات بالأعمدة 3 و5 بالجدول 5. تم تحضير مركب اختبار على هيئة 10 مللي مولار خام في ‎DMSO‏ والتخفيف إلى ‎X50‏ تركيز نهائي في ‎DMSO‏ ل 50 ميكرو لتر من خليط التفاعل. تم قياس نشاط إنزيم ‎IDH‏ لتحويل ألفا- كيتو جلوتارات إلى حمض 2- هيدروكسي جلوتاريك باستخدام تجرية استنفاد ‎NADPH‏ في التجرية تم قياس العامل المشترك المتبقي عند نهاية التفاعل مع إضافة كمية حفزية زائدة من دايافوراز وريسازورين؛ لتوليد إشارة تفلور في تناسب مع كمية ‎NADPH‏ المتبقية. تم تخفيف 0111-1320 إنزيم دايمير متجانس إلى 0.125 ميكرو جم/ مل في 40 ميكرو لتر من
محلول منظم للتجرية (150 مللي مولار ‎Ae 20 NaCl‏ مولار تريس-ا© رقم هيدروجيني 7.5؛ 10 مللي مولار 109012 70.05 ‎(BSA‏ 2 مللي مولار ت- ميركابتو إيثانول) يحتوي على 5 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و37.5 ميكرو مولار ‎NADP‏ تمت إضافة 1 ميكرو لتر من مخفف مركب الاختبار في ‎DMSO‏ واحتضان الخليط لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم بدء التفاعل بإضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة )20 ميكرو لتر ‎(NADPH‏ 5 مللي مولار ألفا-
كيتو جلوتارات؛ في محلول منظم للتجرية) واحتضان الخليط لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف التفاعل مع إضافة 25 ميكرو لتر من محلول منظم للكشف (36 ميكرو جم/ مل دايافوراز» 30 مللي مولار ربسازورين» في ‎XT‏ محلول منظم للتجرية)؛ والاحتضان لمدة 1 دقيقة قبل القراءة على قارئ أطباق ‎Spectramax‏ عند ‎.Ex544/Em590‏
0 تتم اختبار المركبات لتحديد نشاطها ضد ‎R132C‏ 0111| بعد نفس التجرية كما سبق باستخدام التعديلات التالية: تم تخفيف ‎IDHI-R132C‏ إنزيم دايمير متجانس 0.1875 ميكرو جم/ مل في 40 ميكرو لتر من محلول منظم للتجربة (50 ‎Ale‏ مولار بوتاسيوم فوسفات؛ ‎pH‏ 6.5؛ 40 مللي مولار كريونات صوديوم؛ 5 مللي مولار ‎Ae 2 (Jy pula 710 (MgCI2‏ مولار ‎—b‏ ‏ميركابتو إيثانول» و70.03 ‎(BSA‏ يحتوي على 5 ميكرو مولار ‎NADPH‏ 5 و28.75 ميكرو مولار
‎NADP 5‏ يكون تركيز ألفا-كيتو جلوتارات في محلول منظم للركيزة 1 ‎Ale‏ مولار. تجارب في المعمل لمثبطات ‎IDH2m R140Q‏ فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية المستخدمة للحصول على البيانات في العمود 7 بالجدول 4. تم اختبار المركبات لتحديد النشاط التثبيطي ل ‎R140Q‏ 10112 من خلال تجربة استنفاد عامل
‏0 مشترك. تم احتضان المركبات أولياً باستخدام إنزيم» ثم بدء التفاعل عن طريق إضافة ‎NADPH‏ ‏و46ا-0؛ وتركه ليتقدم لمدة 60 دقيقة تحت ظروف موضحة مسبقاً لتكون خطية بالنسبة لزمن استهلاك ‎SIS‏ من العامل المشترك والركيزة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة إنزيم ثاني؛ دايافوراز» وركيزة ‎(Allie‏ ريسازورين. يقوم دايافوراز باختزال ريسازورين إلى الريزوروفين عالي التفلور مع الأكسدة المصاحبة ل ‎NADPH‏ إلى ‎(NADP‏ كلاً من إيقاف تفاعل ‎IDH2‏ عن ‎Gob‏
استنفاد تجمّع العامل المشترك المتاح ومساعدة تحديد مقدار كمية العامل المشترك المتبقية بعد فترة زمنية معينة من خلال إنتاج كمي لاستشراد فلوري مكتشف بسهولة. بصفة خاصة؛ في كل من 12 ‎(pe‏ من طبق ذو 384 عين؛ تم وضع 1 ميكرو لتر من ‎X100‏ ‏تسلسل من تخفيف المركب؛ يلي ذلك إضافة 40 ميكرو لتر من محلول منظم (50 مللي ‎Spe‏ ‏5 بوتاسيوم فوسفات ‎pH «(K2ZHPO4)‏ 5.؛ 150 مللي مولار ‎¢NaCl‏ 10 مللي مولار 002
0 جليسرول» 70.05 مصل ألبومين بقري؛ 2 ‎Ale‏ مولار بيتا- ميركابتو إيثانول) يحتوي على 25 .0 ميكرو ‎[o>‏ مل بروتين ‎A DH2 R140Q‏ ثم تم احتضان مركب الاختبار لمدة ‎del‏ واحدة عند درجة حرارة الغرفة مع الإنزيم؛ قبل بدء تفاعل ‎IDH2‏ مع إضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة يحتوي على 4 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و1.6 ‎Me‏ مولار 0-146 في المحلول المنظم
0 الموصوف أعلاه. بعد 16 ساعة إضافية من الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل وقياس ‎NADPH‏ المتبقية من خلال تحويل ريسازورين إلى ريسورفوين عن طريق إضافة 25 ميكرو لتر ‎Stop Mix‏ )36 ميكرو جم/ مل دايافوراز إنزيم و60 ميكرو مولار ريسازورين؛ في محلول منظم). بعد دقيقة واحدة من الاحتضان تم قراءة الطبق على قارئ أطباق عند 544/0590 .
تلتحديد القوة التثبيطية لمركبات ضد ‎١10112 R140Q‏ في صيغة تجرية مشابهة للسابقة؛ يتم تنفيذ إجراء مشابه؛ باستثناء أن تركيز الاختبار النهائي يكون 0.25 ميكرو جم/ مل بروتين ‎IDH2‏ ‎R1 40Q‏ ¢ 4 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و6. 1 مللي مولار قت ا-ن. لتحديد القوة التثبيطية لمركبات ضد ‎IDH2 R140Q‏ في صيغة فحص ‎Jo‏ كامل؛ يتم تنفيذ إجراء مشابه؛ باستثناء أنه تم استخدام 0.25 ميكرو جم/ مل بروتين ‎IDH2 R140Q‏ في خطوة
الاحتضان الأولي؛ وتم بدء ‎Je lal)‏ بإضافة 4 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و5 ميكرو مولار قت ا-ن. فيما يلى يتم ‎f “ag‏ لإجراء ات التجريبية المستخدمة للحصول على البيانات فى العمود 6 بالجدول 5
تم اختبار المركبات لتحديد النشاط التثبيطي ل ‎R140Q‏ 10112 من خلال تجربة استنفاد عامل مشترك. تم احتضان المركبات ‎Wl‏ باستخدام إنزيم وعامل مشترك؛ ثم بدء التفاعل عن ‎Gob‏ ‏إضافة 66ا-0؛ وتركه ليتقدم لمدة 60 دقيقة تحت ظروف موضحة مسبقاً لتكون خطية. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة إنزيم ثاني»؛ دايافوراز» وركيزة مقابلة؛ ريسازورين. يقوم دايافوراز باختزال رسازورين إلى الربزوروفين ‎Me‏ التفلور مع الأكسدة المصاحبة ل ‎NADPH‏ إلى ‎MS (NADP‏ من إيقاف تفاعل ‎IDH2‏ عن طريق استنفاد تجمّع العامل المشترك المتاح ومساعدة تحديد مقدار كمية العامل المشترك المتبقية بعد فترة زمنية معينة من خلال إنتاج كمي لاستشراد فلوري مكتشف بسهولة. بصفة خاصة؛ في كل من 12 عين من طبق ذو 384 عين؛ يتم وضع 1 ميكرو لتر من ‎X50‏ ‏0 تسلسل من تخفيف المركب؛ يلي ذلك إضافة 40 ميكرو لتر من محلول منظم (50 مللي مولار بوتاسيوم فوسفات ‎pH ((K2HPO4)‏ 7.5؛ 150 مللي مولار ‎Al 10 NaCl‏ مولار 09012/ا؛ 0 جليسرول؛ 70.05 مصل ألبومين بقري؛ 2 مللي مولار بيتا- ميركابتو إيثانول) يحتوي على 9 ميكرو ‎fas‏ مل بروتين ‎R140Q‏ 10112 5 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و750 ميكرو مولار ‎NADP‏ ثم تم احتضان مركب الاختبار ‎sad‏ 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة مع الإنزيم 5 وعوامل مشتركة قبل بدء تفاعل ‎IDH2‏ مع إضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة يحتوي على 8 مللي مولار 46ا-0 (التركيز النهائي 1.6 ‎Ae‏ مولار) في المحلول المنظم الموصوف أعلاه. بعد 1 ساعة إضافية من الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل وقياس ‎NADPH‏ ‏المتبقية من خلال ‎digas‏ ربسازورين إلى ربسورفوين عن طريق إضافة 25 ميكرو لتر ‎Stop Mix‏ )36 ميكرو جم/ مل دايافوراز إنزيم و60 ميكرو مولار ريسازورين؛ في محلول منظم). بعد دقيقة 0 واحدة من الاحتضان تم قراءة الطبق على قارئ أطباق عند 544/8500590. التجارب الخلوية لمثبطات ‎R132H) IDHImM‏ أو ‎.(R132C‏ ‏فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات على العمود 5 بالجدول 4.
نمت الخلايا ‎HT1080)‏ أو ‎(UBTMG‏ في دوارق 1125 في ‎DMEM‏ يحتوي على 710 ‎x1 «FBS‏ بنسيلين/ سترببتوميسين 5005 ميكرو جم/ مل 6418 (الموجود في خلايا ‎UBTMG‏ ‏فقط). تم تجميعها بواسطة تريبسين ونشرها في أطباق بقاع ‎and‏ ذات 96 عين بكثافة 5000 خلية/ عين في 100 ميكرو لتر/ عين في ‎DMEM‏ مع 710 ‎.FBS‏ لم يتم وضع أي خلايا في الأعمدة 1 و12. تم احتضان الخلايا طوال الليل عند 37 “م في 75 002. في اليوم التالي تم تحضير مركبات الاختبار عند تركيز نهائي ‎X2‏ وتمت إضافة 100 ميكرو لتر لكل عين خلية. يكون التركيز النهائي ل ‎DMSO‏ هو 70.2 وتم وضع عيون مقارنة من 11/0/50 في الصف 6. ثم تم وضع الأطباق في وحدة الاحتضان لمدة 48 ساعة. عند 48 ساعة؛ إزالة 100 ميكرو لتر من الوسط من كل عين والتحليل بواسطة ‎LC-MS‏ لتركيزات 2-116. تم ‎Bale]‏ وضع طبق الخلية 0 في وحدة الاحتضان لمدة أخرى 24 ساعة. بعد 72 ساعة من إضافة المركب؛ تمت إذابة 10 مل/ طبق من كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ وخلطها. تمت إزالة طبق الخلية من وحدة الاحتضان وتركه ليتوازن مع درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة 100 ميكرو لتر من كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ إلى كل عين بالوسط. ثم تم وضع طبق الخلية على هزاز مداري لمدة 10 دقائق ويعد ذلك تركه ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. ثم تم قراءة الطبق 5 لتحديد التلألوؤ بزمن تكامل من 500 ‎Me‏ ثانية. تجارب بأساس خلية 1406-0280 ‎USTMG pLVX-IDH2‏ و411080 فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي تم استخدامها للحصول على البيانات في العمود 8 بالجدول 4. تم حفظ ‎USTMG pLVX-IDH2 R140Q-neo a‏ في ‎DMEM‏ يحتوي على 710 ‎XI 85 0‏ بنسيلين/ ستريبتوميسين و500 ميكرو جم/ لتر 6418. تم حفظ خلايا 11110850 في ‎RPMI‏ يحتوي على 710 ‎x1 (FBS‏ بنسيلين/ ستريبتوميسين. تم نشر الخلايا بكثافة 5.000 ‎(UBTMG R140Q)‏ أو 2¢500 ‎[Ads (HT1080)‏ عين في أطباق بعيار صغير ذات 96 عين والاحتضان طوال الليل عند 37 “م و75 002. في اليوم التالي تم تحضير المركبات في ‎DMSO 7100‏ وبعد ذلك التخفيف في وسط لتركيز نهائي 70.2 ‎DMSO‏ تمت إزالة الوسط 5 .من أطباق الخلية وإضافة 200 ميكرو لتر من مخففات المركب إلى كل عين. بعد 48 ساعة من
الاحتضان مع المركب عند 37 2° تمت إزالة 100 ميكرولتر من الوسط من كل عين والتحليل بواسطة ‎LC-MS‏ لتركيزات 2-116 كما تم وصفه في ,2009 ‎et al.
Nature,‏ .ا ‎Dang,‏ ‏739-744 ,462. ثم تم ترك أطباق الخلية للاحتضان لمدة أخرى 24 ساعة. بعد 72 ساعة من إضافة المركب» تمت إضافة كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ إلى كل عين وتم قراءة الأطباق للتلألوؤ لتحديد أي مركب يؤثر على تثبيط النمو (6150). التجرية الخلوية لمتثبطات ‎ADHImM R132H‏ ‎Lad‏ يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات في العمود 4 بالجدول 5. تنمو خلايا الكريات العصبية (15603) عند 37 "م في 75 002 في وسط ‎Stem Cell‏ ‎Technologies NeuroCult™ NS-A 0‏ مستكمل ب 71 بريموسين» 71 نورموسين» 70.0002 هيبارين» 20 نانو جم/ مل ‎EGF‏ و10 نانو جم/ مل ‎BFGF‏ تم تجميع ‎(LIAN‏ وتحبيبها وإعادة تعليقها في ‎Accumax‏ لفصل الخلايا وعدها. تم عد ‎LIAN‏ ويعد ذلك ‎sale)‏ تعليقها في وسط ‎NeuroCult‏ مع ‎X2‏ هيبارين» ‎EGF‏ و ‎BFGF‏ عند 4 مليون خلية/10 مل من الوسط. تم وضع 0 ميكرو لتر من محلول الخلية في كل عين من 96 عين باستثناء الأعمدة 1 و12. تحتوي 5 الأعمدة 1 و12 على 200 ميكرو لتر ‎PBS‏ تم ضبط المركب المستجيب عند تركيز 72 في وسط ‎Neurocult‏ بدون هيبارين» ‎bFGF 3 EGF‏ يكون التركيز النهائي ل ‎DMSO‏ هو 3.70.25 وضع ‎DMSO‏ فقط العيون المقارنة في الصف ‎.١١‏ ثم تم وضع الأطباق في وحدة الاحتضان لمدة 48 ساعة. عند 48 ساعة؛ تمت إزالة 100 ميكرو لتر من الوسط من كل عين والتحليل بواسطة ‎LC-MS‏ لتركيزات 2-116. تم إعادة وضع طبق الخلية في وحدة الاحتضان 0 ا لمدة أخرى 24 ساعة. بعد 72 ساعة من إضافة المركب؛ تمت إذابة 10 مل/ طبق من كاشقف ‎Promega Cell Titer Glo‏ وخلطها. تمت إزالة طبق الخلية من ‎sang‏ الاحتضان وتركه ليتوازن مع درجة حرارة الغرفة. ثم إضافة 100 ميكرو لتر من كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ إلى كل عين بالوسط. ثم تم وضع طبق الخلية على هزاز مداري لمدة 10 دقائق ويعد ذلك تركه ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. ثم تم قراءة الطبق لتحديد التلألؤ بزمن تكامل من 500 5 .- مللي ثانية.
تم عرض البيانات الخاصة بالمركبات المختلفة من إحدى سمات الاختراع في تجرية ‎RI32H‏ ‏الإنزيمية؛ تجرية ‎R132C‏ الإنزيمية؛ تجرية ‎R140Q‏ الإنزيمية؛ تجرية ‎R132C‏ بأساس الخلية؛ وتجربة ‎R140Q‏ بأساس الخلية كما تم وصفها أعلاه أو بصورة مشابهة له أدناه في الجدولين 2 و3. بالنسبة لكل تجربة؛ القيم المشار لها ‎"A"‏ تمثل ‎IC50‏ أقل من 50 نانو مولار؛ القيم المشار 5 .لها ب "8" تمثل 1650 بين 50 نانو مولار و100 نانو مولار؛ القيم المشار لها ب ‎"C'‏ تمثل ‎IC50‏ ‎LS‏ من 100 نانو مولار وأقل من 1 ميكرو مولار؛ القيم المشار لها ب "0" تمثل 050 أكبر من أو تساوي 1 ميكرو مولار؛ القيم المشار لها ب "لا يصلح" هي غير فعّالة وقيم فارغة تمثل أن المركب إما غير فعّال أو لم يتم اختباره في تلك التجرية بالتحديد. الجدول 4. الأنشطة التثبيطية للمركبات النموذجية بالصيغة ‎IDH1‏ ‎wt‏ ‎IDH1 /‏ ‎IDH R132H‏ ‎IDH1 fwt‏ ‎IDH1 | NADPH‏ 2 رقم 1326 ‎USTMG R132 | HT108|‏ ‎R14 R132H | NADP /‏ كب ‎/NADPH‏ 01650 © مركب ‎IC‏ ‎0Q IC50‏ 50 ‎IC50 NADP IC50‏ ‎IC50‏ ‎IC50‏ ‏عير ‏مشبع ‎Cre‏
هن لك أ أ = كا لك أن ‎A‏ أ أ ا ا ان تكن ل أ ‎HH‏ ا كا لك نا ل ‎TE HH‏ ذا ل أن ل أ أ ‎JE‏ ‏ان كن ل أ ‎JE HH‏
‎JE HH I‏ ‎EEE‏ اك ‎JE HH I I‏ اك ‎JE HH I I‏ ان ‎JE HH I I‏ ا م" ‎EEE‏ م" ‎EEE‏ ا ‎CL‏ ‏ان ‎JE HH I I‏ كن كن ‎I‏ أ ‎I‏
‏اا‎ ‎JE ‏اك كن ل أ أ ل‎
JE ‏اك كن ل أ أ ا‎ ‏ا‎ HH ‏ان كن ل‎
JE ‏كن كن ل أ ا‎ ‏م"‎ ‎JE HH I I ‏كن‎ ‎JE HI I A
EEE
JE HH I ‏اك‎ ‏م"‎ EEE ‏م"‎ EEE
JE HH I I ‏الك‎ ‎LT ‎JE I I I I
JE EH I I
‏م"‎ EEE
I
اط ا اك اا اا قا اا لاا ا ‎Ec‏ ‏ااا ‏لا ‏47 د ا لا 48 د ‎HIEERERE‏ ‏ع ا ‎FE‏ ‏سد عات ااا ا د ا ا اعد ‎FE‏ ‏ا كد ا ا ا اعد اا لات ا د ا ا ا اكد ا ا ا
I
I oe
I
I
I
I
I
I
I
J HH A I A
J HE I EO I
J I I I
I
I
I
I
EEE
JE ‏ا‎ I I 7 I 1
JE HH I I ‏ان‎ ‎el ‎JE HH I I ‏ان‎ ‎JE HH I I ‏ان‎ ‎JE HH I I ‏اك‎ ‎JE HH I I ‏اك‎ ‎JE I I A
IE =
JE HH I ‏اك‎ ‎JE HH I I ‏اك‎ ‎JE I A I I ‏نك‎ ‎JE I I A:
J I I A ‏عند‎ ‎J I I I
I
IEEE
I
JE I I A I I
I
CL
CL
CL
HEE
HEE
Lc
HE
HE
HEE
HE
HEE
HE
LL
HE
Ll
LT
LT
HE
HE
HE
HEE
HEE
IEEE
I ‏م‎ ‎HE ‎HE ‎HEE ‎CL ‎I ‏م ل‎
HE
LT
HE
HE
‎Ce‏ ‎EERE EEE‏ ‎EERE EEE‏ ‎CTL.‏ ‏سنن نم نا ننم ا نانس ‎BEER #‏ ‎CE #‏ ‎CT #‏ سنس ننم نان ننم نانس هر ‎Ce‏ ‎Co Ee‏ ‎CT‏ ‏سن نم نم نا نم نانس سنن أ ا ان أن ا اس نم ننم نان ننم نانس ‎Ce‏ ‎Le‏ نان
نس نم ننم نان ننم ان نانس سنس م ان نانس ل سنس نم ا هم ا نانس ل سن نم ان نانس مسنم نم نا نم نانس هل «# ل ‎CE‏ ‏سنس أ ا قن نانس ‎EERE‏ ‎EERE EEE‏ ‎Ce‏ ‎CTL‏ ‏سنن أ ا أن أن نان ‎CLL‏ ‎EERE EEE‏ ‎IEEE‏
I
HEE
HE
Lc
HEE
Lc
HEE
HE
HE
LL
Lc
HEE
HE
I
‏اا‎ ‏اهن ا ا ل ا ل‎
I
HEE
HEE
I
HEE
I
HEE
I
I
I
EE
HEE
I or
HE
د ‎i i‏ 1 ‎i i‏ ‎ee‏ م قن نان ا 6 قا قن ا ‎ee‏ ان ا ‎Ee‏ قا نان ا رةه ل ‎i i‏ ‎EEE EEE‏ سق م نان نان ا ‎EEE‏ ‎CLE‏ ‏سو ا ‎EEE‏ ‎EEE‏ نان ا ‎EERE‏ ‎EERE‏ ‏مسقا ‎CLL]‏ ‏نسو م نا ا
HE
I
IE
I
I
HE
I
HE
IE
IEE
HE
LL
I
IE
IEEE
I
I
IEEE
J ‏م‎ ‏اهن ا ل ا أ ل‎
HEE
I
IEEE
J I I I
I
I
I
I
I
I
HE
I
IEEE
J I I I
I
IEEE
I
I
I
I
I
I
IEEE
J I I I I
I
I
IEE
LL
HE
I
I
I
I
IEEE
I
I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HH I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
HEE
‏ل‎ I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
JE I I A
I
I
I
I
HEE
I
I
I
I
I
I
I
I
I
IEE
I I ‏م‎ ‎I ‎I ‎IEE ‎IEE ‎I ‎IEE ‎HEE
I
I
I I I
IEE
IEE
IEE
I I ‏م‎ ‎IEE ‎IEE ‎I ‎I ‎I ‎I ‎I ‎I ‎IE ‏م ل‎
I
HEE
هن ا أن ل ل أن أ ا من ا نا ل أ أ أ ا ‎EEE‏ ‏أن ‎TE HE I A‏ ‎rr re‏ من ا أن ل ل ‎I‏ ‎EEE‏ ‏من ا أن أ ‎ce el‏ من ا أن ل ا أن أ ا من ا أن ل ا أ أ ل ‎I I I I‏ ااا ب ‎EE‏ ‏مه نس ا ‎IE‏ ‏“ااا ‏ب ا ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎CLL‏
الجدول 5. الأنشطة التثبيطية للمركبات النموذجية بالصيغة
IDH2 IDH IDH1 81400 81320 ‏ين‎ PHL R130Hwt ‏اك‎ R132H 4elul6| NADPH | ‏عصبية‎ /NADPH ‏ا‎ MAP| eso [NADPH app 1650 ‏رقم المركب‎
NADP
NADP | IC50 ‏مشبع‎ ‎050 050
I
I ‏شم ل‎
Le
I
I
Lp es
I
I I ‏ب‎ ‎Lp es
I
I
I I I I
I
I ‏قل‎ ‎I ‎rs
I
I ‏الات الا أ‎
I
I
I
I
I
I
I I A I
I
I I A I
I I A I
I
I
I I A I
I
I
I I I ‏و ل‎
I
I
I
I
I
I
I
I I A I
I
I I I A
I
I
I I A I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I I A
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I A I
I
I
I
I ‏ل ل‎
I
I
I
I
I
I
I I I A
I
I
I
I
I I A I
I
I I I A
I
I I A I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I A I
I I A I
I
I
I
I
I I A I
I
I
I I A I
I
I I I A
I
I
I I A I
I I
I I I ‏و ل‎
I ‏ات ل ل‎
I
I
I I A I
I ‏ا ل ل‎ ‏ات ل ل ل‎
I
I ‏اا ال ل‎
I ‏الا ال لا‎ ‏ااا‎ ‎I ‎I ‏الا ال ل‎
I
I
I
I
I I I
I ‏ا ل ا‎
I
I I A I
I I A I
I I I I
ل ل ل ‎I‏ ‎I I‏ ا ل ل ‎I‏ ‎I‏ ‏اا لا ‎I‏ ‏اا لا أ ‎I‏ ‎I I A I‏ ‎I I I A‏ ا ل ل ‎I‏ ‏ل ل ل ‎I‏ ‏اا لا ‎I‏ ‏اا ل ل ‎I‏ ‏ل ل ‎I‏ ‏ل ل ‎I‏ ‏ل ل ل ااا ل ل ل ‎I‏ ‏اا لا ‎I‏ ‏ل ل ل ل ل ل ل ل
ل ل ل ل ل ل ااا ل ل ل ‎I‏ ‏ل ل ل اا لا ‎I‏ ‏ل ل ل ل ل ل ل ل ل ‎I‏ ‎I I I A‏ ‎I I A I‏ ‎I I I I‏ ‎I I I I‏ اا ل ل ‎I‏ ‏ل ل ل ل ل ل ل ل ‎I‏ ‏هااا ‏ل ل ل ل ل ل ا ااا ل ل ل ل ل
I
I I A I
I I I A
I I I I
I I A I
I I A I
I I A I
I I A I
I I A I
I I A I
I I I A
I I I I
I I A I
I I I I
I I A I
I I A I
I I A I
I ‏الا ال ل‎ ‏ااا‎ ‏ل ل ل‎
I ‏ل ل ل‎ ‏ل ل ل‎ ‏ل ل ل‎ ‏ل ل‎
I ‏ل ل‎
I ‏ل ل‎ ‏ااا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏الا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‎I ‎I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I
‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‎I ‎I I
I I
I I
I I I
I I
I
I I
I I
I I
I I
I I
I I I
I I
I
I I
I I
I
‏اا‎ ‏اا‎ ‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ ‎I I I
I I
I I
I I
I
I
I I I
I I
I I
I pe
I ‏اس‎ ‎I I A
I I A 2
I
I EE
I EE I
I EE I
I EE I ‏قل‎ ‎I EE I
I I 4#
I ‏كل‎ ‏اق‎ I ‏م‎ ‏ا‎ ‎IE I I I
I I ‏لل‎ ‎I | | | ‏ع‎ مع تقديم تلك السمات المتعددة الموصوفة أعلاه للتجسيدات المتعددة؛ يكون من المفهوم أن التبديلات؛ والتعديلات؛ والتحسينات المختلفة سوف تتضح بسهولة لأولئك المهرة في المجال. ومن المقرر أن تكون تلك التبديلات؛ والتعديلات» والتحسينات جزءِ من ذلك الكشف؛ ومن المقرر أن تكون ضمن فحوى ومجال الاختراع. وفقاً لذلك؛ تم تقديم الوصف السابق والرسومات على سبيل المثال فقط.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- طريقة لتحضير مركب بالصيغة )18( حيث: قم < ير كيم ير تج ‎(Ia), R’ R®‏ الحلقة ‎A‏ يتم اختيارها من فينيل ‎phenyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ ‏أيزوكسازوليل ‎dsoxazolyl‏ بيربدينيل ‎pyridinyl‏ بيريميدينيل الا11071010/ا0» بيرازينيل ‎pyrazinyl 5‏ وثيازوليل الاا011820»؛ حيث يتم استبدال الحلقة " 8" اختياريًا بما يصل إلى بديلين مستقلين من هالو 0ا8 ‎C1-C4‏ أتكيل ‎sila C1-C4 alkyl‏ ألكيل ‎haloalkyl‏ ‏01-4 هيدروكسي ‎hydroxyalkyl Jif‏ 11ل5)0(2- ( 01-04 ألكيل ‎alkyl‏ )؛ ‎C1-C4) 5)0(2 «(Jil C1-C4 (-5)0(2-‏ ألكيل ‎C1-C4 «(alkyl‏ ألكوكسي ‎C1-C4) NH alkoxy‏ ألكيل ‎=C(O)NH2 CN 00+13 OH «( alkyl‏ « ‎C1-C4) C(O)NH 0‏ ألكيل ‎C1-C4) -C(O)-N (( alkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛ وسيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ به استبدال اختياري ب ‎¢tOH‏ ‎R3 1‏ « خا 5 ‎RO‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C4 chydrogen‏ ألكيل ‎C1-C4 alkyl‏ هالو ألكيل ‎—O-C1-C4 (haloalkyl‏ ألكيل ‎Gua (CN calkyl‏ كل جزء ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 (RA (R3 (RT‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ١ا0-,؛ ‎«~NH2‏ ل61-؛ ‎~O-C1-C4‏ ألكيل ‎C1-C4)NH - calkyl‏ ألكيل ‎«(alkyl‏ أو ‎C1-C4)N-‏ أتكيل ‎alkyl‏ )2؛ 2 و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: - -(61-66 ألكيل ‎alkyl‏ (« -(61-06© ألكيل ‎«C(O)-NH2- (alkyl‏ -(62-66 ألكنيل ‎alkenyl‏ أو ألكينيل ‎alkynyl‏ (« -(-61 0 66 ألكيلين ‎C1-C6)-0O-C(O)~( alkylene‏ ألكيل ‎«(alkyl‏ -(00-06 ألكيلين
    ‎C1-C6)-C(O)N(R6)-(alkylene‏ ألكيل ‎alkyl‏ (« -(00-06 ألكيلين ‎«Q—( alkylene‏ ‎CO-C6)-‏ ألكيلين ‎C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ألكيل ‎alkyl‏ )؛حيث: أي جزء ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من ‎«CO2H - (( alkyl Jif C1-C4) © OH‏ أو هالو ‎thalo‏ ‏5 أي ‎ja‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً ب ١61120-؛‏ ‎(CN ١ C(O)CF3 « C(O)CH3 «~CH2CI «~CH2F (CF3‏ أو ‎(CO2H‏ ‎Q‏ يتم اختياره من كريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ وسيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ وأي من ذلك يتم استبداله ب 3-0 حالات تكرار من ‎(Jif 61-64 ¢ gla‏ 01-64 هالو ألكيل» ‎Cl-‏ ‎C4‏ ألكوكسي؛ 4©-01-(0)©- ‎Cua (CN 5 «Jil =O,‏ ‎R25 81 0‏ يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ يتم استبدال أي منهما اختياريًا بما يصل إلى 3 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ على سبيل المثال» فلورو ‎fluoro‏ 61-64 ألكيل ‎«alkyl‏ 061-64 هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ 01-04 ألكوكسي ‎«OH «=O (CN «alkoxy‏ أريل ‎«aryl‏ أريل ‎aryl‏ غير متجانس» ‎~SO2C1-C4‏ ألكيل ‎«alkyl Ji CO2C1-C4 «alkyl‏ (0)0- ‎~C(O)C1-C4 aryl Lj 5‏ ألكيل ‎«alkyl‏ ‎R55 R4‏ يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ مستبدل أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ يتم استبدال أي منهما اختياريًا ‎Le‏ يصل إلى 3 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو 0ل78؛ على سبيل المثال» فلورو ‎fluoro‏ 61-64 ألكيل الرمالة» ‎C4‏ -1© هالو ألكيل ‎C1-C4 «haloalkyl‏ ألكوكسي ‎«OH (O= (CN alkoxy‏ 0 أريل الاة؛ أريل ‎aryl‏ غير متجانس» ‎~CO2C1-C4‏ ألكيل ‎alkyl‏ 00201-04- ألكيل ‎«alkyl‏ (0)©- أريل ‎«aryl‏ و ‎~-CO2C1-C4‏ ألكيل ‎calkyl‏ ‎RY‏ و 48 يكونان عبارة عن ‎tH‏ ‎ey‏ ‏كس رو راقم ‎lady‏ على تفاعل بين * ‎Ho‏ و ‎RS‏ .
    2- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين 120-40 درجة ‎Asie‏ ‎R‏ 0 ‎Ro‏ ‎aN Nr, ) oo‏ 5 3- الطريقة ‎Wg‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تحضير ‎H‏ من خلال طريقة 8 وج ‎NSN‏ نع ‎RAS PY‏ تشتمل على تفاعل بين ©" “8 07 و ‎NH‏ . 4- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 3 حيث يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين 50-20 درجة ‎Asie‏ ‎R‏ 0 ‎Ro‏ ‎NPN KR ]‏ 5- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث يتم تحضير ‎H‏ من خلال طريقة 1 ‎Ry‏ الا ‎Ro‏ ‎a : :‏ ره © ‎a 10‏ تشتمل على تفاعل بين ‎H‏ و * 6- الطريقة ‎lady‏ لعنصر الحماية 5 حيث يحدث التفاعل في وجود محفز بالاديوم ‎palladium‏ ‎catalyst‏ وقاعدة ‎.base‏ ‏15 7- الطريقة ‎Gg‏ لعنصر الحماية 6 حيث يكون محفز البالاديوم ‎palladium catalyst‏ عبارة عن ‎.Pd(PPh3)4‏
    8- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 7( حيث تكون القاعدة ‎base‏ عبارة عن كربونات البوتاسيوم ‎K2CO3) Potassium carbonate‏ (. 9- طريقة لتحضير مركب بالصيغة )18( حيث: قم + برح كير يرح تج ‎(la) R’ RS 5‏ الحلقة ‎A‏ يتم اختيارها من فينيل ‎phenyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ ‏أيزوكسازوليل ‎dsoxazolyl‏ بيربدينيل ‎pyridinyl‏ بيريميدينيل الا11071010/ا0» بيرازينيل الا8210؟لا0؛ وثيازوليل ‎cthiazolyl‏ حيث يتم استبدال الحلقة " 8" اختياريًا بما يصل إلى بديلين مستقلين من هالو ‎C4-C1 (halo‏ ألكيل ‎C4-C1 alkyl‏ هانو ألكيل ‎C1 «haloalkyl‏ - 0 64 هيدروكسي ألكيل ‎C1-C4) -NH-8(0)2~ hydroxyalkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ )؛ ‎C1-C4) -5)0(2- «( alkyl Jif C1-C4) -5)0(211‏ أتكيل ‎C1-C4 ) alkyl‏ ألكوكسي ‎C1-C4) NH alkoxy‏ ألكيل ‎«CN -OCF3 «OH ) alkyl‏ (0)0- 2ل ا7١-(0)©- ‎C1-C4) -©)0(-١١ «( alkyl Jif C1-C4)‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛ وسيكلو بروبيل ‎cyclopropyl 5‏ به استبدال اختياري ب ‎¢OH‏ ‎R4¢ 1‏ «¢ و ‎R6‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎C1-C4‏ ألكيل ‎(haloalkyl sli Ja C1-C4 «alkyl‏ 0-61-6064 - ألكيل ‎«CN; «alkyl‏ حيث كل جزءٍ ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 44 (R3 (RT‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(CN- (OH-‏ 04©-0-01- ألكيل ‎C1-C4)NH- calkyl‏ ألكيل ‎(alkyl 0‏ أو ‎C1-C4)N-‏ أتكيل ‎alkyl‏ )2؛ 2 و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:- -(61-66 ألكيل ‎alkyl‏ (« -(61-06© ألكيل ‎alkyl‏ )-10112-(0)؛ -(62-66 ألكنيل ‎alkenyl‏ أو ألكينيل ‎alkynyl‏ (« -(-61
    ‎C6‏ ألكيلين ‎alkyl Jif ©1-66(-0-) alkylene‏ ) -(60-06 ألكيلين ‎~(alkylene‏ ‎alkyl Jif C1-C6)-C(O)N(R6)‏ (« -(60-06 ألكيلين ‎alkylene‏ )-9؛ و-(60-06 ألكيلين ‎C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ألكيل ‎«(alkyl‏ حيث: أي جزء ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من ‎C1-C4) © «OH-‏ أتكيل ‎«CO2H - «(alkyl‏ أو هالو ‎thalo‏ ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R55 R2‏ يتم استبداله اختيارياً ب ‎CH20H-‏ ؛ ‎CF3‏ « - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F‏ أو 002؛ ‎Q‏ يتم اختياره من كريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ وسيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ وأي من ذلك يتم استبداله ب 3-0 حالات تكرار من ‎(Jif 61-64 ¢ gla‏ 01-64 هالو ألكيل» ‎Cl-‏ ‎(Jill =O, ~C(0)-C1-C4 (Si 64 0‏ واا0؛ حيث 1 و42 يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل ‎carboeyclyl‏ أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ يتم استبدال أي منهما اختياريًا بما يصل إلى 3 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ على سبيل المثال» فلورو ‎fluoro‏ 61-64 ألكيل ‎Cl- C4 alkyl‏ هالو ألكيل ‎<haloalkyl‏ 01-04 ألكوكسي ‎«OH «=O (CN «alkoxy‏ أريل ‎aryl‏ أريل ‎aryl‏ ‏15 غير متجانس» 4©-50201- ألكيل ‎~CO2C1-C4 «alkyl‏ ألكيل ‎«alkyl‏ (0)0- أريل الاة» و 0(01-04)©- ألكيل ‎salkyl‏ أو ‎R55 R4‏ يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ مستبدل أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ يتم استبدال أي منهما اختياريًا ‎Le‏ يصل إلى 3 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو 0ل78؛ على سبيل المثال» فلورو ‎fluoro‏ 61-64 ألكيل ‎C1- C4 alkyl 0‏ هالو ألكيل ‎C1-C4 haloalkyl‏ ألكوكسي ‎(CN alkoxy‏ وح ‎«OH‏ ‏أريل ‎aryl‏ أريل ‎aryl‏ غير متجانس» ‎SO2C1-C4‏ ألكيل ‎SO2C1-C4 alkyl‏ ألكيل الرمااة» 0(01-04)©- أريل ‎caryl‏ و ‎C(O)C1-C4‏ ألكيل ‎R7 alkyl‏ و ‎R8‏ يكونان عبارة عن ‎tH‏ ‏1 ‏جز للك وشتملان على تفاعل بين ‎"NTR,‏ لا ‎RECN”‏ , © :ٍ
    0- الطريقة ‎Gy‏ لعنصر الحماية 9( حيث يحدث التفاعل في وجود محفز بالاديوم ‎palladium‏ ‎catalyst‏ وقاعدة ‎.base‏ ‏5 11- الطريقة ‎Bg‏ لعنصر الحماية 10( حيث يكون محفز البالاديوم ‎palladium catalyst‏ عبارة عن بلاديوم - تتراكس ( تراي فينيل فوسفين ) ‎Palladium-tetrakis(triphenylphosphine)‏
    ‎.Pd(PPh3)4‏ ‏2- الطريقة ‎Gg‏ لعنصر الحماية 11( حيث تكون القاعدة ‎base‏ عبارة عن كربونات البوتاسيوم ‎K2CO3) Potassium carbonate 0‏ ). 13 الطريقة ‎Gy‏ لعنصر الحماية 9( حيث يتم تحضير : ‎cl cl‏ ‎NSN Ry R* NEN 81‏ ايل ‎MA KR RO ML‏ ‎"Rs‏ كلا كل لا ‎RS"‏ : ب" ‎°N” "Rs‏ كلا" ‎CI”‏ ‎H H‏ * من خلال طريقة تشتمل على تفاعل بين 7 ‎Ho‏ 5 ‎R4‏ ‎RSS—NH,‏ ‎R®‏ . 14- الطريقة ‎Gg‏ لعنصر الحماية 13( حيث يحدث التفاعل في درجة حرارة بين 60-30 درجة مئوية. 5- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 5؛ حيث يتم تحضير : ‎Cl‏ ‎Cl 0‏ ‎R, J NSN R‏ ‎R‏ يا ل ‎R R‏ ‎NY J NKR‏ ‎H‏ من خلال طريقة تشتمل على تفاعل بين ‎ONT °C‏ 7 و ‎NH‏ . 6- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 15( حيث يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين 60-20 درجة مئوية.
    7- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يحدث التفاعل فى وجود قاعدة ‎base‏ ‏8- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 17؛ حيث يتم اختيار القاعدة ‎base‏ من ‎CsF‏ أو ‎NaHCO3‏ ‏5 أو ‎Na2CO3‏ أو ‎DIPEA‏ أو ‎TEA‏ أو بيريدين ‎pyridine‏ أو توليفة من ذلك. 9- الطريقة ‎lig‏ لعنصر الحماية 18( حيث تكون القاعدة ‎base‏ عبارة عن ‎CsF‏ و ‎.DIPEA‏ ‏1
    ALAN
    0- الطريقة ‎lady‏ لعنصر الحماية 3 حيث يتم تحضير ا© ‎CFF NT‏ من خلال طريقة تشتمل 0 ا
    مطوض
    على تفاعل بين 7 لا - و ‎POCI3‏ ‏10 ‏1- الطريقة ‎Gig‏ لعنصر الحماية 20؛ حيث يحدث التفاعل فى وجود ‎PCI5‏ ‏2- الطريقة وففًا لعنصر الحماية 20 حيث يحدث التفاعل في درجة حرارة بين 110-80 درجة ‎Asie‏ ‏’ ا ٍ مخض 23- الطريقة ‎Lig‏ لعنصر الحماية 20 ‎Cus‏ يتم تحضير ‎H‏ من خلال طريقة تشتمل ‎O‏ 0
    HNN NH, _
    على تفاعل بين © 0 و ‎H‏ فى وجود قاعدة ‎base‏
    4- الطريقة ‎Gig‏ لعنصر الحماية 23( ‎Cua‏ تكون القاعدة ‎base‏ عبارة عن قاعدة ‎base‏ ‏ألكوكسيد ‎alkoxide‏ مذابة في الكحول ‎alcohol‏ المقابل. 5- الطريقة ‎dy‏ لعنصر الحماية 24؛ حيث يكون الألكوكسيد ‎alkoxide‏ عبارة عن إيثوكسيد صوديوم ‎sodium ethoxide‏ مذاب في إيثانول ‎-ethanol‏ ‏6- الطريقة ‎Uy‏ لعنصر الحماية 23؛ حيث يحدث التفاعل في درجة حرارة بين 110-20 درجة مئوية.
    0 27- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث 1 43 جا و6 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C4 hydrogen‏ ألكيل ‎C1-C4 alkyl‏ هالو ألكيل ‎-O-C1-C4 » haloalkyl‏ ألكيل ‎«CN calkyl‏ حيث كل جزءٍ ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(RI‏ قغاء حغاء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل ب3-0 حالات تكرار من ‎CN OH‏ 01-04-©0- ألكيل ‎C1-C4)-NH «alkyl‏ ألكيل ‎(alkyl‏ أو -
    ‎C1-C4)N 5‏ ألكيل ‎¢2(alkyl‏ و 2 و85 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(1-06© ألكيل ‎C1-C6)- «(alkyl‏ ألكيل ‎C1-C6)- «—NH2(O)-C(alkyl‏ ألكيل ‎—CO2H(alkyl‏ -(62-66 ألكنيل ‎alkenyl‏ أو ألكينيل ‎«(alkynyl‏ -(61-66 ألكيلن 816/1606)-0-(1-66© ألكيل ‎CO-C6)- «(alkyl‏ ألكيلن ‎C1-C6)-(R6)N(O)-C(alkylene‏ ألكيل ‎«(alkyl‏ و-(60-06 ألكيلن
    ‎C1-C6)-(0)-C(alkylene 0‏ ألكيل ‎«(alkyl‏ حيث: أي جزء ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلن ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون بكل منها استبدال ب 3-0 حالات تكرار من ‎C1-C4)-0O OH‏ ألكيل ‎«~CO2H (alkyl‏ أو هالو ‎halo‏ ؛ و أي جزه ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و85 يمكن استبداله ب ‎(—CH2OH‏ ‎(CN (CF3(0)C (CH3(0)C «~CH2CI «~CH2F (CF3‏ أو (002؛
    ‎R23 81 5‏ يتم تجميعهما سوياً لتشكيل كربوسيكليل ‎Le carbocyclyl‏ استبدال صفر - 3 حالات تكرار يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ « 61-64 ألكيل ‎C1-C4 <alkyl‏ هالو ألكيل
    81087 61-04 أالكوكسي ‎=O -0١ا « alkoxy‏ ١ا0-‏ و6-(01-04)0 ألكيل ‎calkyl‏ أو ‎RS 5 4‏ يتم تجميعهما سوياً لتشكيل كريوسيكليل الاا0ا80500©_بها استبدال ب0-3 حالات ‏تكرار يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ « 61-64 ألكيل ‎C1-C4 <alkyl‏ هالو ألكيل ‎C1-C4 « haloalkyl 5‏ ألكوكسي ‎C1-C4(0)—C 5 -OH =O -0١ا « alkoxy‏ ألكيل
    ‎. alkyl ‏8- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن: ‎x2 R® ‏] ‎NF N‏ ‎١‏ ؛ حيث ‎RO‏ يتم اختيارها من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالو ‎halo‏ « ‏و04©-61©- هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛ كل ‎Xa‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن لا أو ‎«C-R9a‏ ‏0 بشرط أنه عندما تكون واحدة من ‎Xa‏ هى لا؛ يكون الاثنين الآخرين ‎Xa‏ كل منهما عبارة عن -6 ‏898 ؟؛ و ‎R9a‏ يتم اختيارها من هيدروجين ‎<hydrogen‏ هالو ‎halo‏ ؛ 5 ‎~C1-C4‏ هالو ألكيل
    ‎. haloalkyl ‏9- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث الحلقة ‎A‏ تكون ‎Ble‏ عن ‏9ج ‏© ‏ال ‎١ 15‏ ؛ حيث ‎RO‏ يتم اختيارها من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالو ‎halo‏ « ‏و64©-1©- هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ . ‏0- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث 1؛ ‎R65 (RA (R3‏ يتم ‏اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 07/0098 61-64 ألكيل ‎calkyl‏ و011©-؛ حيث 0 كل جزء ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من 41 ‎R65 44 (R3‏ يتم استبدالها بشكل مستقل ب 1-0
    حالات تكرار من ‎—CN -NH2 -OH‏ 0-01-64- ألكيل الامالة؛ ‎R25‏ و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من -(61-66 ألكيل ‎CO-C6)- 5 (alkyl‏ ألكيلن 8110/1606)©-. 1- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث © يتم اختيارها من بيريدينيل ‎pyridinyl 5‏ » تترا هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ » فينيل ‎phenyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ؛ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ ‏وأوكسيتانيل ‎oxetanyl‏ ؛ ‎Cua‏ © يكون بها استبدال ب 2-0 مجموعات استبدال يتم اختيارها بشكل مستقل من 61-64 ألكيل ‎C1-C4 alkyl‏ هالو ألكيل ‎«=O » haloalkyl‏ فلورو ‎fluoro‏ ‏» كلورو ‎chloro‏ ؛ ويرومو ‎.bromo‏ 10 2- الطريقة وفقا لعنصر الحماية 31 حيث ‎Q‏ عبارة عن سيكلو ‎Jug‏ الام011610010. 3- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث ‎R1‏ و42 يتم تجميعهما سوباً لتشكيل سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ »+ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ » تترا هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ » تترا هيدرو بيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ » أوكسيتاتيل ‎oxetanyl‏ ؛ باي سيكلو [2.2.1]هبتائيل ‎bicyclo[2.2.1]heptanyl‏ ؛ أوكسو باي سيكلو [3.1.0]هكسانيل ‎oxobicyclo[3.1.0]hexanyl‏ « أزبتيدينيل ‎azetidinyl‏ « يكون أي منها بها استبدال ب 2-0 مجموعات استبدال يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎C1-C4‏ ألكيل ‎C1-C4 alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy 0‏ « 63-06 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ ‎«CH3(0)-C «—OH‏ فلورو ‎fluoro‏ « وكلورو
    ‎.chloro‏ ‏4- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث ‎RE‏ و45 يتم تجميعهما سوباً لتشكيل سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ‏5 + سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ¢ تترا هيدرو فيورانيل ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ تترا هيدرو ‎Juhu‏ ‎tetrahydropyranyl‏ » أوكسيتاتيل ‎oxetanyl‏ ؛ باي سيكلو [2.2.1]هبتائيل
    ‎bicyclo[2.2.1]heptanyl‏ ؛ أوكسو باي سيكلو [3.1.0]هكسانيل ‎oxobicyclo[3.1.0]hexanyl‏ ؛ أو أزبتيدينيل ‎azetidinyl‏ ؛ يكون أي ‎ie‏ بها استبدال ب 0- 2 مجموعات استبدال يتم اختيارها بشكل مستقل من 61-64 ألكيل ‎C1-C4 alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ « 63-066 سيكلو ألكيل ‎<CH3(O)-C »-01 « cycloalkyl‏ فلورو ‎fluoro‏ ؛ وكلوورو
    ‎.chloro 5‏ 5- الطريقة وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 26 حيث يكون المركب عبارة عن ار ض لاا ‎NZ N CFs‏ ع ‎ENE NP‏
    ‎. H H
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA520411465A 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها SA520411465B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/079200 WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2013-07-11 Therapeutically active compounds and their methods of use
PCT/CN2014/081957 WO2015003640A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Therapeutically active compounds and their methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA520411465B1 true SA520411465B1 (ar) 2021-09-23

Family

ID=52279361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370384A SA516370384B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها
SA520411465A SA520411465B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370384A SA516370384B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها

Country Status (34)

Country Link
US (1) US11844758B2 (ar)
EP (2) EP3686190A1 (ar)
JP (4) JP6538037B2 (ar)
KR (2) KR102519463B1 (ar)
AR (1) AR096902A1 (ar)
AU (2) AU2014289744C1 (ar)
BR (2) BR122017014843B1 (ar)
CA (1) CA2917358C (ar)
CL (2) CL2016000052A1 (ar)
CR (2) CR20200479A (ar)
CY (1) CY1122671T1 (ar)
DK (1) DK3019483T3 (ar)
EA (2) EA201890411A1 (ar)
ES (1) ES2773321T3 (ar)
HK (1) HK1217948A1 (ar)
HR (1) HRP20200274T1 (ar)
HU (1) HUE047782T2 (ar)
IL (2) IL243494B (ar)
LT (1) LT3019483T (ar)
MX (2) MX369319B (ar)
MY (2) MY196418A (ar)
NZ (1) NZ754946A (ar)
PE (1) PE20160524A1 (ar)
PH (2) PH12016500077A1 (ar)
PL (1) PL3019483T3 (ar)
PT (1) PT3019483T (ar)
RS (1) RS59922B1 (ar)
SA (2) SA516370384B1 (ar)
SG (1) SG11201600185UA (ar)
SI (1) SI3019483T1 (ar)
TW (3) TWI756482B (ar)
UA (1) UA122387C2 (ar)
WO (2) WO2015003360A2 (ar)
ZA (1) ZA201600667B (ar)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
DK3330258T3 (da) * 2015-07-30 2021-08-16 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 1, 3, 5-triazinderivat og fremgangsmåde til anvendelse af samme
CA2993615A1 (en) * 2015-08-05 2017-02-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 6-(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diols and 6-(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamines
PL3362066T3 (pl) 2015-10-15 2022-05-02 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
SG10202111439SA (en) 2015-10-15 2021-11-29 Les Laboratoires Servier Sas Combination therapy for treating malignancies
EP3365336B1 (en) 2015-10-21 2023-07-26 Neuform Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CA3026149A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
JP6772360B2 (ja) * 2016-07-21 2020-10-21 南京聖和薬業股▲ふん▼有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用
DK3490972T3 (da) * 2016-07-28 2020-12-14 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af fluoralkylnitriler og de tilsvarende fluoralkyltetrazoler
DK3571193T3 (da) * 2017-01-23 2022-01-17 Cadent Therapeutics Inc Potassium Channel Modulators
AU2018284101A1 (en) * 2017-06-12 2019-12-19 Les Laboratories Servier Methods of treating brain tumors using combination therapy
TWI821189B (zh) 2017-06-12 2023-11-11 法商施維雅藥廠 使用組合療法治療腦腫瘤之方法
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
MA50526A (fr) * 2017-11-02 2020-09-09 Agios Pharmaceuticals Inc Cocristaux, compositions pharmaceutiques de ceux-ci, et méthodes de traitement les impliquant
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2023000902A (es) 2020-07-21 2023-02-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Combinacion farmaceutica de temozolomida e inhibidor de la enzima mutante idh1.
US11865079B2 (en) * 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20230145402A (ko) * 2021-02-12 2023-10-17 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적 활성 화합물 및 이의 사용 방법
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
WO2023134686A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125676C (ar) * 1963-02-15
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) * 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3681332A (en) * 1971-04-13 1972-08-01 Lilly Industries Ltd Dihalo-s-triazine compounds
BE793501A (fr) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (ar) * 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS5170779A (ja) * 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinaguanamidoruino seiho
DE2715984A1 (de) 1977-04-09 1978-10-26 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial
DE2737984A1 (de) 1977-08-23 1979-03-08 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von lagerstabilen und vergilbungsfrei einbrennbaren lackharzen
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS5655302A (en) * 1979-10-15 1981-05-15 Hokko Chem Ind Co Ltd Fungicide for agriculture and horticulture
DE3103110A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazingruppenhaltige verbindungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5021421A (en) 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) * 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
EP0629622B1 (en) * 1992-02-28 1998-11-11 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
US5441563A (en) 1993-07-06 1995-08-15 Armstrong World Industries, Inc. Highly insoluble azole embossing inhibitor and the use thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JPH08311047A (ja) * 1995-05-16 1996-11-26 Nissan Chem Ind Ltd シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
US6124381A (en) 1995-06-15 2000-09-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Expoxy/acid anhydride composition
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2000510866A (ja) 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
CA2313776A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
PT1042305E (pt) 1997-12-22 2005-10-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao de quinase p38 utilizando difenilureias simetricas e assimetricas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
CN1264575C (zh) 1998-08-06 2006-07-19 山景药品公司 聚乙二醇或聚环氧乙烷－尿酸氧化酶结合物及其应用
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
BR0014076A (pt) 1999-09-17 2002-10-15 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
CN1390206A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 千嬉药品公司 因子Xa的抑制剂
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
MXPA03000458A (es) 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
JP4113323B2 (ja) * 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
NZ529032A (en) 2001-06-11 2007-04-27 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
ATE485281T1 (de) * 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) * 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
BR0215141A (pt) 2001-12-21 2006-06-06 Dow Global Technologies Inc polióis modificados com aminas terciárias e produtos de poliuretano fabricados a partir dos mesmos
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
ES2392426T3 (es) 2002-07-18 2012-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de quinasas con triazina sustituida
JP2004083610A (ja) * 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) * 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
CA2510087C (en) 2002-12-16 2018-09-04 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8)
BRPI0406667A (pt) 2003-01-10 2005-12-20 Threshold Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP2239012A3 (en) 2003-04-11 2011-06-15 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted amide derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2004099163A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 New York University Solid phase synthesis of biaryl triazine library by suzuki cross-coupling reaction
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
TW200514776A (en) 2003-08-06 2005-05-01 Vertex Pharma Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
KR20070007055A (ko) 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
JP2005264016A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
CN101146789A (zh) 2005-01-25 2008-03-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
MX2007012548A (es) 2005-04-11 2008-03-11 Savient Pharmaceuticals Inc Formas variantes de urato oxidasa y uso de las mismas.
US8278038B2 (en) 2005-06-08 2012-10-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4753363B2 (ja) 2005-12-28 2011-08-24 株式会社ジョイコシステムズ 遊技媒体貸出装置用設定アダプタ、遊技媒体貸出装置用設定アダプタ付き接続ケーブルおよび遊技媒体貸出システム
WO2007095812A1 (fr) 2006-02-27 2007-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés triazine [1,3,5] substitués, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
EP2086329B1 (en) 2006-10-26 2014-07-23 The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2121662A1 (en) 2006-12-04 2009-11-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
PT2101760E (pt) 2006-12-08 2013-05-07 Millennium Pharm Inc Formulações de dose unitária e métodos de tratamento da trombose com um inibidor oral do fator xa
CN101583365B (zh) 2006-12-15 2012-09-26 阿布拉西斯生物科学公司 三嗪衍生物及其治疗应用
CN101679321B (zh) 2007-04-30 2012-10-03 普罗米蒂克生物科学公司 三嗪衍生物、含所述衍生物的组合物以及所述衍生物在制备用于治疗癌症和自身免疫性疾病药物中的应用
EP2166849A4 (en) 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
KR101636312B1 (ko) 2007-07-20 2016-07-05 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체
ES2392003T3 (es) 2007-07-25 2012-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la triazina quinasa
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2199282A4 (en) 2007-10-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical AMIDE COMPOUND
EP2214487B1 (en) 2007-10-11 2013-11-27 GlaxoSmithKline LLC Novel seh inhibitors and their use
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2231624A4 (en) * 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) * 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
EP2288602A1 (en) 2008-06-11 2011-03-02 AstraZeneca AB Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
CN101307029B (zh) * 2008-07-08 2011-04-13 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
EP2546365B1 (en) 2008-09-03 2016-11-09 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) * 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2012509321A (ja) 2008-11-21 2012-04-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌および他の疾患または障害の処置のための、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物
JP2010181540A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP5263304B2 (ja) 2009-02-06 2013-08-14 日本新薬株式会社 アミノピラジン誘導体及び医薬
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
PL2427441T3 (pl) 2009-05-04 2017-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory PKM2 do stosowania w leczeniu raka
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2010259023A1 (en) 2009-06-08 2012-01-12 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP2012529511A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CN102573487A (zh) * 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂
AU2010258825B2 (en) * 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
US20120123552A1 (en) 2009-07-10 2012-05-17 Milux Holding Sa Knee joint device and method
PL2470173T3 (pl) * 2009-08-25 2016-11-30 Leczenie skojarzone nanocząstkowymi kompozycjami taksanu i inhibitorów hedgehog
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) * 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
WO2012009678A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
CN103282365B (zh) 2010-10-21 2017-12-29 麦迪韦逊科技有限公司 结晶的(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐
SG190921A1 (en) * 2010-11-29 2013-07-31 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
JP6267112B2 (ja) 2011-05-03 2018-01-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼアクチベーターの使用方法
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103649074B (zh) * 2011-07-07 2016-05-11 默克专利股份公司 用于治疗癌症的取代的氮杂环
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
WO2013016206A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
EA025183B1 (ru) * 2011-09-27 2016-11-30 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантной idh
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
DK2800743T3 (en) 2012-01-06 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CA2860858A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
JP6412503B2 (ja) 2012-11-21 2018-10-24 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 置換逆ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤
BR112016000489A8 (pt) 2013-07-11 2020-01-07 Agios Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica que o compreende, uso da composição e métodos para fabricar compostos
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016500077B1 (en) 2016-04-18
NZ715717A (en) 2021-02-26
LT3019483T (lt) 2020-03-10
JP2019163326A (ja) 2019-09-26
PH12016500077A1 (en) 2016-04-18
PE20160524A1 (es) 2016-06-05
EA201690206A1 (ru) 2016-05-31
EP3686190A1 (en) 2020-07-29
JP2021121628A (ja) 2021-08-26
EA030199B9 (ru) 2021-08-26
CY1122671T1 (el) 2021-03-12
KR20220027277A (ko) 2022-03-07
MX2016000360A (es) 2016-07-26
AU2014289744C1 (en) 2021-10-28
WO2015003360A3 (en) 2015-03-12
KR20160030403A (ko) 2016-03-17
ZA201600667B (en) 2020-12-23
CR20160069A (es) 2016-07-13
ES2773321T3 (es) 2020-07-10
IL267743B (en) 2022-04-01
BR112016000561B8 (pt) 2022-05-03
EA030199B1 (ru) 2018-07-31
KR102519463B1 (ko) 2023-04-06
US11844758B2 (en) 2023-12-19
MY196418A (en) 2023-03-30
AU2019201179A1 (en) 2019-03-07
BR122017014843B1 (pt) 2020-12-08
AU2019201179B2 (en) 2021-03-25
BR112016000561A8 (pt) 2018-03-13
SA516370384B1 (ar) 2020-05-27
IL267743A (en) 2019-08-29
JP6538037B2 (ja) 2019-07-03
JP7450581B2 (ja) 2024-03-15
HUE047782T2 (hu) 2020-05-28
BR112016000561A2 (pt) 2017-07-25
TWI692472B (zh) 2020-05-01
WO2015003640A1 (en) 2015-01-15
IL243494B (en) 2019-07-31
MY175824A (en) 2020-07-10
TWI759251B (zh) 2022-03-21
JP2016526561A (ja) 2016-09-05
PL3019483T3 (pl) 2020-05-18
TW201524964A (zh) 2015-07-01
UA122387C2 (uk) 2020-11-10
EP3019483A1 (en) 2016-05-18
CR20200479A (es) 2020-12-09
CA2917358C (en) 2021-10-26
RS59922B1 (sr) 2020-03-31
EP3019483A4 (en) 2017-01-11
WO2015003360A2 (en) 2015-01-15
SI3019483T1 (sl) 2020-04-30
PH12019501197A1 (en) 2020-08-24
IL243494A0 (en) 2016-02-29
EP3019483B1 (en) 2019-11-20
AR096902A1 (es) 2016-02-03
BR112016000561B1 (pt) 2022-03-29
SG11201600185UA (en) 2016-02-26
JP2024057088A (ja) 2024-04-23
US20220354856A1 (en) 2022-11-10
EA201890411A1 (ru) 2019-02-28
HK1217948A1 (zh) 2017-01-27
AU2014289744B2 (en) 2018-11-22
KR102366734B1 (ko) 2022-02-22
AU2014289744A1 (en) 2016-01-28
NZ754946A (en) 2021-07-30
TWI756482B (zh) 2022-03-01
CA2917358A1 (en) 2015-01-15
CL2016000052A1 (es) 2016-07-29
TW202204325A (zh) 2022-02-01
HRP20200274T1 (hr) 2020-05-29
MX2019013140A (es) 2019-12-16
CL2017000554A1 (es) 2017-11-03
DK3019483T3 (da) 2020-02-24
MX369319B (es) 2019-11-05
TW201930274A (zh) 2019-08-01
PT3019483T (pt) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA520411465B1 (ar) مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها
US10946023B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6409081B2 (ja) 治療活性化合物およびその使用方法
JP6529492B2 (ja) 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
SA516370386B1 (ar) مركبات n,6-بيس (أريل أو أريل غير متجانسة)-1, 3 ,5-ترايازين-2 ,4- داي أمين كمثبطات طافرات idh2 لعلاج السرطان
CN111087353B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
JP2018505197A (ja) がんの処置において使用するためのピリミジン誘導体
NZ715717B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use