UA122387C2 - Терапевтично активні сполуки та способи їх застосування - Google Patents

Терапевтично активні сполуки та способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA122387C2
UA122387C2 UAA201601119A UAA201601119A UA122387C2 UA 122387 C2 UA122387 C2 UA 122387C2 UA A201601119 A UAA201601119 A UA A201601119A UA A201601119 A UAA201601119 A UA A201601119A UA 122387 C2 UA122387 C2 UA 122387C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sez
optionally substituted
svalkylene
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201601119A
Other languages
English (en)
Inventor
Зінон Д. Контітіс
Зинон Д. Контитис
Джанета Поповічі-Мюллер
Джанэта Попович-Мюллер
Джеремі М. Тревінс
Джереми М. Тревинс
Роберт Захлер
Чженьвей Цай
Чжэньвэй Цай
Дін Чжоу
Дин Чжоу
Original Assignee
Аджіос Фармасьютікалз, Інк.
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52279361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122387(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аджіос Фармасьютікалз, Інк., Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджіос Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA122387C2 publication Critical patent/UA122387C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлені сполуки, застосовні для лікування раку, та способи лікування раку, що включають введення суб'єкту, який потребує цього, сполуки, описаної у даному документі.

Description

(54) ТЕРАПЕВТИЧНО АКТИВНІ СПОЛУКИ ТА СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ (57) Реферат:
Представлені сполуки, застосовні для лікування раку, та способи лікування раку, що включають введення суб'єкту, який потребує цього, сполуки, описаної у даному документі.
Дана заявка клопоче про пріоритет міжнародної заявки з реєстраційним номером
РСТ/СМ2013/079200, поданої 11 липня 2013 р., яку включено у даний документ за допомогою посилання у всій її повноті.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Ізоцитратдегідрогенази (ІОН) каталізують окисне декарбоксилювання ізоцитрату до оксоглутарату (тобто а-кетоглутарату). Ці ферменти належать до двох окремих підкласів, один з яких використовує у ролі акцептора електронів МАД(-), а інший - МАОР'(-). Було описано п'ять ізоцитратдегідрогеназ: три МАЮ (ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, локалізовані у мітохондріальному матриксі, та дві МАОР'(-.)- залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша переважно цитозольною.
Кожний МАОР'(ж)-залежний ізофермент являє собою гомодимер.
ІОН! (ізоцитратдегідрогеназа 1 (МАОР ), цитозольна) також відома як ІОН; ІОР; ІОСО; ІОРС або РІСО. Білок, що кодується цим геном, являє собою МАОР(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, яку виявляють у цитоплазмі та пероксисомах. Він містить сигнальну послідовність РТ5-1 для спрямовування у пероксисоми. Наявність даного ферменту у пероксисомах передбачає функції, пов'язані з регенерацією МАОРН для реакцій відновлення всередині пероксисом, як, наприклад, перетворення 2,4-дієноїл-СоОА в З3-єноїл-СоА, а також участь у пероксисомальних реакціях, під час яких руйнується 2- оксоглутарат, а саме альфа- гідроксилювання фітанової кислоти. Цитоплазматичний фермент відіграє важливу роль у продукуванні МАОРН у цитоплазмі.
Ген ІОННІ людини кодує білок з 414 амінокислот. Нуклеотидну та амінокислотну послідовність І0НІ людини можна знайти у вигляді записів СепВапк ММ 0058962 і
МР 005887.2, відповідно. Нуклеотидна та амінокислотна послідовності для ІОНІ також описані, наприклад, у МеКгиїепко еї аї., Мої. Вісі. Емої. 15:1674-1684(1998); Свізргесні еї аї, 9. ВіоЇ. Спет. 274:30527-30533(1999); М/іетапп сеї аі, Сепоте Вев. 11:422-435(2001); Тне МОСС Ргоіесі Тєат,
Сепоте Вев. 14:2121-2127(2004); Ії рес єї аЇ., внесений (грудень, 2008 р.) до ОпіРгоїкВ;
КиПтаптп еї а!., внесений (червень, 1996 р.) до бази даних ЕМВІ /сХепВапк/0ОВ.); та біоеріот єї аї, Зсієпсе 314:268-274(2006).
Немутантний, наприклад, дикого типу, ІОНІ каталізує окисне декарбоксилювання ізоцитрату
Зо до а-кетоглутарату, при цьому відновлюючи МАЮ" (МАОР") до МАОН (МАОРН), наприклад, у прямій реакції: ізоцитрат - МАЮ: (МАОР в) -- а-Ка - бО2 4 МАН (МАОРН) -«- НУ.
Було виявлено, що мутації в ІОНІ, наявні у певних ракових клітинах, ведуть до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до Н(-)-2- гідроксиглутарату (2НО). Вважається, що продукування 2НОї сприяє виникненню та прогресуванню раку (Оапо, І еї а!., Майте 2009, 462:739-44).
ІОНа2 (ізоцитратдегідрогеназа 2 (МАОР-»), мітохондріальна) також відома як ІОН; ІОР; ІЮНМ;
ІОРМ; ІСО-М або тМАОР-ІОН. Білок, що кодується цим геном, являє собою МАОР(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, яку виявляють у мітохондріях. Він грає роль у проміжному метаболізмі та продукуванні енергії Цей білок може тісно зв'язуватися або взаємодіяти с піруватдегідрогеназним комплексом. Ген ІОН2 людини кодує білок з 452 амінокислот.
Нуклеотидну та амінокислотну послідовність для ІОН2 можна знайти у вигляді записів сСепВапк
ММ 002168.2 і МР. 002159.2, відповідно. Нуклеотидна та амінокислотна послідовності для ІЮН2 людини також описані, наприклад, у Ний єї аї., внесеному (листопад, 1992 р.) до бази даних
ЕМВІ /сепВапк/рОВУ); та Тне МОЄ Рго|есі Теат, Сепоте Вев. 14:2121-2127(2004).
Немутантний, наприклад, дикого типу, ІОН2 каталізує окисне декарбоксилювання ізоцитрату до а-кетоглутарату, при цьому відновлюючи МАЮ: (МАОР") до МАОН (МАОРН), наприклад, у прямій реакції: ізоцитрат - МАЮ: (МАО Р») -» а-Ка - СО» 4 МАОН (МАОРН) -- НУ.
Було виявлено, що мутації в ІОН2, наявні у певних ракових клітинах, ведуть до нової здатності ферменту каталізувати МАРІН-залежне відновлення а-кетоглутарату до В(-)-2- гідроксиглутарату (2НС). 2НО не утворюється під дією ІЮН2 дикого типу. Вважається, що продукування 2НСї сприяє виникненню та прогресуванню раку (ЮОапо, | еї аї., Маїште 2009, 462:739-44).
Внаслідок цього, інгібування мутантного ЮНІ та/або мутантного ІОН2 та їхньої нової активності являє собою потенційне терапевтичне лікування раку. Відповідно, існує постійна потреба в інгібіторах мутантів ІЮНІ та/або ІОН2, які характеризуються новою альфа- гідроксильною активністю.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ бо У даному документі описані сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат:
до : 4 хі ро | ве вне ни
В! (В, де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил;
Х являє собою М, СН або С-галоген; кожний з В", ВУ, В" і В є незалежно вибраним з водню, Сі-Сзалкілу, Сі-С«.галогеналкілу, - О-
Сі-Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВЗ, В" ї НЯ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНе, -СМ, -0-Сі-Слалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або -М(С1-
Слалкілом)»2; кожний з НВ? і Во є незалежно вибраним з -(С:1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(Сі
Свалкіл)-СО2Н, -(Сг-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-(С1-Свалкілен)-О-(С1-
Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н85)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(Н8)(Ае), -(С1-Свалкілен)-
М(Н5)-5(0)1-2-(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-5(0)1-2-(Со-Свалкіл)-О, -(С1-Свалкілен)-5(О)1-2-
М(ВУХАе), -(С1-Слалкілен)-5(0)1-2-М(В5)-(Сі-Свалкілен)-О, -С(О)М(НЯУ)- (С1-Свалкілен)-С(О)-(Со- Свалкілен)-О-(С:і-Свалкілу), -«С(О)М(НВ)-(С1-Свалкілен)-С(0)-(Со- Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О), -(С1-Свалкілен)-0О-С(0)-(С1-Свалкілу), -( Сі-Свалкілен)-О-С(О)-(Со-Свалкіл)-О, -(С1-Свалкілен)-О- (Сі-Свалкілу), -«(С1-Свалкілен)-О-(С:1-Свалкілен)-О, -"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-Св алкілу), -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-О-С(0)-(С1-
Свалкілу),-(С1-Свалкілен)-О-С(О)-(Со-Свалкілен)-О,-(Со-Свалкілен)-С(О)М(Н5)-(С1-Свалкілу),-(Со- Свалкілен)-
С(О)М(НУ)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(Не)С(О)-(Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-
М(Н5)С(О)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-5(0)0-2-(Сі-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-5(0)0-2-. (Со-
Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен). М(НУ)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О, -(Со- Свалкілен)-С(0)-(С1-
Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В» алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Сзалкілу), -СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -
СНеОН, СЕз, -СНег, -СН2СІ, С(О)СНз, С(О)СЕ:, СМ або СОН; кожний з В" і В? є незалежно вибраним з водню та С.:-Свалкілу; та
Ко) О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В' ї ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В? ї Ве, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-0); або
В'Її 82, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В? ї В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; де: (і) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, то (а) ні ЩАЛОС(А(А») (А), ні М(АЗ)С(А"Х(В2) (ВУ) не являє собою
МненгснгоснНнгснгосСНнасНне МН», 4-((2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етиліІаміної, та (Б) обидва
М(АЛС(А(А5ІАЯ) ї М(АВ)С(А)(В2)3(АЗ) не являють собою МНЕ, МН|(н-пропіл), МН(н-бутил),
МН(н-доцецил), МН-(4-метоксифеніл)метил|і, МНСОН».СНгСНО, МНОнНгСНгОСснН», МНОнНгСНнгОН,
МНОонНгСН(ОН)СНз, МНеНгсСНнгОС(О)-феніл,ї МНОНгСНгСнНгОН, МНенНгсСнНгсСНнеМ(СНЗз)-феніл,
МНОоНгС(ОЮСН з, МНОоНгС(ОЮСНесН з, МНеСН»-феніл, МНеН(СНз)СНгСНз або
МНОоНгСНгОС(О)СН з; (ї) якщо Х являє собою СН або С-СІ, та А являє собою феніл, необов'язково заміщений БЕ, Сі або 5О2СН»з, то ні ЩА7С(ВУ(В85)(В88), ні ЩВУІС(В') (А: (ВЗ) не являє собою М(СНз)СНС(О)МН- ізопропіл, МНОН(СНз)(СНг)зМ(СНгСНзі)»6, МНОН».СнНгОоН, МНенНгсНнгОосН:з, МНенНгсСНгОоБОознН,
МНОонНгсСнНсСНнгОоСНнасСнН»гО-феніл, МНОН».СН».СнНгОнН, МНОН».СНгсСнНгОСснН», МНОСНгСН(ОН)СН»,
М(СНеСНЗ)2, МН-ізопропіл, МНСНгОНгМНе(О)ОснН», МНОНгСНМНОе(О)СНз, МНОН»СНегМН» або
МНеоН»-феніл; (її якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то ні
М(АЛОС(А(А?ІАЄ), ні М(ВЗ)С(А)(А2) (А) не являє собою МНСН»-феніл, МНеН»-(2,4- дифторфеніл), м(Снз)Снгсн СОН, МненсНнсС(ОюН, МНеНгСНС(О)ОСсНесН з,
МНОНагСНегС(О)О-трет-бутил, МНОНгСНеС(О)МН», МНСоСНегСН»-феніл, МнНеНнгсНнеОН,
МНенН»СНаМНнг, МНСН».СНоМ(СНЗз)2г або МНСНгСН» СН; (м)якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений 1- імідазоліл, необов'язково заміщений і-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні
М(А7ОС(ВАА?ХАУ), ні М(ВА8)С(А'ЇА2УАЗ) вне являє собою МН(СНг);СНз, МНеОН»-(орто- хлорфеніл) або МНСНгСНгОН; (у) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні М(АЗОС(ВА»УАЄ), ні М(В8)С(А(А2)У А) вне являє собою МНС(О)-(2-хлор-4- (метилсульфоніл))|), М(СНз)», МНОН».СнН»СНгзО2гСНоСНеСІ, МНненНгснНгоОсСНнгсСНнгЗО»СНеСНеСІ або МНОН».СНгБО»2СНгСНеСІ, (В) обидва ЩАЛС(В)(АІ(АЯ) ї М(АУС(А)(В82)(АЗ) не являють собою МНО(О)С(СНз)з, МНС(О)СН-АСН:, МНО(О)С(СНзі)-СНг, МНОН»СН2ОН, МН-циклогексил,
МНОН»-феніл, МНС(О)-феніл,8 МНОС(ОХ(СНг)5МН:, МНОС(О)ОСН:з, МНе(О)СНз і МНесумМн- необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо М(В7)С(В")(А5)(АЯ) являє собою МНО(СнНз)з, то
М(АЗ)С(А В) (ВЗ) не являє собою МНОН»2-феніл або МН-СНе СН; (мі) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(А7)С(В(А?ХАЯ) ї М(В)С(А)(А2)(АЗ) не являють собою М(СНеСНвз)г, МНОН»СН»- ізопропіл, МНСН»СН(СНЗ)» і МНО(О)СН»; (мії) якщо Х являє собою СН, та А являє собою незаміщений 2-піридиніл, то кільце, утворене
В: ї В», не являє собою 5-метил-1Н-піразол-З-іл; (мії) якщо А являє собою необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні ЩА")С(А")(А»А), ні
М(88З)С(А'ХА2)АЗ) не являє собою М(СНз)», МНОН:з, МНАс, МН- ізопропіл, МНСНеСН»з,
МНОН»СНгБЗОозН або М(СНеСНЗ)»; (їх) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, тієніл або піридиніл, то ні МЩ(А7)С(В")(А»)(АЯ), ні М(ВЗ)С(А")(В2)(АЗ) не являє собою МН- циклогексил-
Ко) С(О)МНеОНЕВ, де В являє собою феніл або піридиніл, заміщений одним або декількома з ОСЕ»,
ОСН;», хлору або СЕз; (х)якщо Х являє собою М, А являє собою необов'язково заміщений феніл, а В" і Во утворюють необов'язково заміщений феніл, то М(ВЗС(А")(А2)(АЗ) не являє собою МНОН»(4- фторфеніл), МНеНнгСОоН, МНОСНеС(О СІ, МНенН(СОНуСНегЗСНн»-феніл),
З5 0 МНонН»С(О)МНОС(О)МНА або МНОСНгС(О)МНОС(З)МНА, де А являє собою необов'язково заміщений феніл або нафтил; (хі) якщо Х являє собою М, А являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним піридинілом, то В" і В» не утворюють необов'язково заміщений феніл; (хі)якщо А являє собою заміщений 1-піразоліл, то (А) обидва МЩ(А7С(В"ХА»УНУ) ії
М(АУ)С(АВ2)(ВЗ) не являють собою МНО(СнНЗз)з, і (В) А є не заміщеним М-М-ВА, де А являє собою кільце; (хії) кільце А не являє собою необов'язково заміщений триазоліл, 3,5-диметил-1 Н-піразол- 1- іл; (хіх) якщо В" і В2 , необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, а В" і
В, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, то А не являє собою двозаміщений 1 -піразоліл або незаміщений феніл; та (хх) сполука не є вибраною з групи: (1) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,9,5- триазин-2-ілі аміної| метил|-бензамід; (2) 2-хлор-М-І(4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід; (3) 2-Ц1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілігіо|- ацетамід; (4) М2-циклопропіл-М4-етил-6-ІЗ-Кфенілметил)/тіо|-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілІ|-1,3,5-триазин-2,4- діамін; (5) метиловий естер 2-(Ц1-(4--(циклопропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н-1,2,4- триазол-з3 -іліІтіо|-оцтової кислоти; (6) М(4-((4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-ілі| аміно) метилі| циклогексил) метил) -4-фтор-бензолсульфонамід; 60 (7) М2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)-МА-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін;
(8) М2,М4-дициклогексил-6-|3-(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)-1 Н-піразол-1-іл|-триазин-2,4- діамін; (9) М2,М4-дициклогексил-6-(3-(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)-1 Н-піразол-1-іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін; (10) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін; (11) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (12) 1,1-((6-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|бісІдодекагідро-антрахіноні; (13) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)- фенол; (14) М-4-(4-амінобутил)аміно1|-6-(5-(Ц4-хлор-3- (трифторметил)феніл|аміно)карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин; (15) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етилі| -фенол; (16) 4-(2-4-(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|-фенол; (17) 6-(4-амінопіридин-З-іл)-Ме-бензил-М"-(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (18) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (19) 4,4-((6-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс(іміно-3,1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол; (20) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол; (21) МІ6-К2,З-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|-2-(2-піридиніл)-4-піримідиніл|-В-аланін; (22) Ма-циклопентил-2-феніл-Мб-(фенілметил)-4,6-піримідиндіамін; (23) 2-((6б-(біцикло(|2.2.11 гепт-2-іламіно)-2-феніл-4-піримідинілі| аміної| -етанол; (24) Ме-ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2 4-діамін; (25) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)-М-(4-(фенілметил)аміно1|-6-(2-піридиніл)-1,3,5- триазин-2-іл|- бензамід; (26) МЦ4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно) метиліІциклогексил|метилІ-4-фтор-бензолсульфонамід; (27) ЦА-(ЩЩЦ4-аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метилі|аміно |-6-(4-
Зо піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол; (28) ЦЯ-(ЩЦА-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміноЇ метокси метилі (гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-ілі|іміно|біс-метанол; (29)етиловий естер 5-(4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|--2Н-тетразол-2- оцтової кислоти; (30) Ме, Мме,Ме, М-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін; (31) М,М'-І(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5-оксадіазол-З-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс-ацетамід; (32) М-(2-хлор-6-метилфеніл)-5-((4-(диметиламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іаміно|- 1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід; (33) М4-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)-2-(2-піридиніл)-Мб-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,6- піримідиндіамін; (34) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М4-|З-(діетиламіно)пропіл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін; (35) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М4-(З-(диметиламіно)пропіл| -1,9,5 -триазин-2,4-діамін; (36) М2-І(3,5-біс(трифторметил)феніл|-6-(4-хлорфеніл)-М4-(З-(діетиламіно)пропіл|- 1,3,5-триазин-2,4-діамін; (37) М2,М4-біс|(4-метоксифеніл)метилі-6-(4-«трифторметокси)фенілід|-1,3,5-триазин- 2,А4- діамін; (38) М,М"-(6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)бісуМ'-(2-хлоретил)-сечовина; (39) МІ4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М'-І(4-метил-3-((4-феніл-б6-(пропіламіно)-1,3,5-триазин- 2-іл| аміно|Їфенілі -сечовина; (40) ІМ-(4-Ц5-(А-хлор-3-«(трифторметил)феніліаміно|карбоніл|іаміно|-2-метилфенілі| аміно|-6- (4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин; (41) М-(4-Ц5-(ЦА-хлор-3-«(трифторметил)феніліаміно|карбоніл|іаміно|-2- метилфенілі|аміно|-6- (5-тіазоліл)-1,3,5-триазин-2-іл|-І -валін; (42) 5-триазин, 2-феніл-4,6-біс((6-((4-феніл-6-((6-Ц4-феніл-6-(трихлорметил)-5-триазин-2- іл|Іаміно|гексил|аміно|-8-триазин-2-іл|аміно|)гексилі|аміно|-; (43) а,а-((6б-феніл-1,3,5-триазин-24-діїл)біс(іміно(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1- пропандіїл)|бісТо-Ігетрафтор(трифторметил)етокси|-полі(оксиїЇтрифтор(трифторметил)- 1,2- 60 етандіїлі|;
(44) а-ЦА-((З-хлорфеніл)метилі|аміно|-6-(1 Н-імідазол-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно|-М((4- (трифторметил)феніл| метилі -, (аК)-циклогексанпропанамід; (45) 6-(1Н-імідазол-1-іл)-М2,М4-біс(1-метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (46) М2,М4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
Сполуки формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, Ід, Іє, І Ід, І, ПІ, Ша, ШІ, Шс ї Ша або описані у будь-якому з варіантів здійснення у даному документі інгібують мутантний ІОНІ або мутантний ІОН2. Також у даному документі описані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, Па, Ір, В,
С, Іс, Та, Іє, Є а, ПП, ШІ, Ша, ШБ, Шс ї Ша, ї способи застосування таких композицій для лікування видів раку, що характеризуються наявністю мутантного ІОНІ або мутантного ІСН2.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Особливості конструкції та розташування компонентів, викладені у наступному описі або проілюстровані у графічних матеріалах, не передбачені для обмеження. Прямо включеними є інші варіанти здійснення та інші шляхи здійснення даного винаходу на практиці. Також, формулювання та термінологія, які застосовуються у даному документі, слугують для цілей опису та не повинні ввижатися обмежувальними. Вважається, що застосування виразів "що включає", "що містить" або "що має", "що містить у собі", "що включає у себе" та їхні варіанти у даному документі охоплює позиції, перелічені після них і їхні еквіваленти, а також додаткові позиції.
Визначення
Термін "галоген" відноситься до будь-якого радикала з фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "алкіл" відноситься до повністю насиченого або ненасиченого вуглеводневого ланцюга, який може являти собою нерозгалужений ланцюг або розгалужений ланцюг, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Наприклад, С1-С:ігалкіл вказує на те, що група може містити від 1 до 12 (включно) атомів вуглецю. Термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, в якому один або декілька атомів водню замінені на галоген, і включає алкільні фрагменти, в яких усі атоми водню були замінені на галоген (наприклад, перфторалкіл). Терміни "арилалкіл" або "аралкіл" відносяться до алкільного фрагменту, в якому атом водню алкілу є заміненим на арильну групу. Аралкіл включає групи, в яких більше одного атома водню були замінені на арильну групу. Приклади "арилалкілу" або "аралкілу" включають бензильну, 2-фенілетильну, 3-
Зо фенілпропільну, 9-флуоренільну, бензгідрильну та тритильну групи. Термін "алкіл" включає "алкеніл" і "алкініл".
Термін "алкілен" відноситься до двовалентного алкілу, наприклад, -СНе-, -СНеСН»е-, -
СнгНноснН»- і -СНАСН(СНз)СнНе-.
Термін "алкеніл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 2-12 атоми вуглецю та має один або декілька подвійних зв'язків. Приклади алкенільних груп включають без обмеження алільну, пропенільну, 2-бутенільну, 3-гексенільну та З-октенільну групи. Один з атомів вуглецю, що утворює подвійний зв'язок, необов'язково може бути точкою прикріплення алкенільного замісника.
Термін "алкініл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 2-12 атомів вуглецю та характеризується наявністю одного або декількох потрійних зв'язків. Приклади алкінільних груп включають без обмеження етиніл, пропаргіл і 3- гексиніл. Один з атомів вуглецю, що утворює потрійний зв'язок, необов'язково може бути точкою прикріплення алкінільного замісника.
Термін "алкокси" відноситься до -О-алкільного радикала. Термін "галогеналкокси" відноситься до алкоксі, у якого один або декілька атомів водню замінені на галоген, і включає алкоксі-фрагменти, в яких всі атоми водню були замінені на галоген (наприклад, перфторалкоксі).
Якщо не вказане інше, термін "арил" відноситься до повністю ароматичної моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої кільцевої системи.
Прикладами арильних фрагментів є феніл, нафтил і антраценіл. Якщо не вказане інше, будь-який атом у кільці в арилі може бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "моноциклічний арил'" означає моноциклічну повністю ароматичну вуглеводневу кільцеву систему, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, які не можуть утворювати конденсоване біциклічне або трициклічне кільце.
Термін "карбоцикліл" відноситься до неароматичної, моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої кільцевої системи. Карбоциклільні групи включають повністю насичені кільцеві системи (наприклад, циклоалкіли) та частково насичені кільцеві системи.
Карбоциклільні групи також включають спіроциклічні фрагменти. Приклади спіроциклічних фрагментів включають без обмеження біциклоїЇ3.1.О|гексаніл, спіро(2.2|Іпентаніл, бо спіроЇ3.3)гептаніл, спіро(2.5|октаніл, спіро|З3.5|нонаніл, спіро(|4.5|деканіл і спіро|3.б)деканіл. Якщо не вказане інше, будь-який атом у кільці у карбоциклілі може бути заміщений одним або декількома замісниками.
Біциклічні або трициклічні кільцеві системи, де арил є конденсованим з карбоциклілом, і точка прикріплення кільцевої системи до решти молекули знаходиться на неароматичному кільці, вважаються карбоциклільними (наприклад, циклоалкільними). Приклади таких карбоциклільних фрагментів включають без обмеження 2,3-дигідро-1- інден і 1,2,3,4- тетрагідронафтален.
Термін "циклоалкіл", що застосовується у даному документі, включає насичені циклічні, біциклічні, трициклічні або поліциклічні вуглеводневі групи з 3-12 атомами вуглецю. Будь-який атом в кільці може бути заміщений (наприклад, одним або декількома замісниками). Приклади циклоалкільних фрагментів включають без обмеження циклопропіл, циклогексил, метилциклогексил, адамантил і норборніл.
Якщо не вказане інше, термін "гетероарил" відноситься до повністю ароматичної 5-8- членної моноциклічної, 8-12-членної біциклічної або 11-14-членної трициклічної кільцевої системи з 1 -3 гетероатомами у разі моноциклічної, 1-6 гетероатомами у разі біциклічної або 1-9 гетероатомами у разі трициклічної, при цьому зазначені гетероатоми вибрані з 0, М або 5 (або окиснених форм, таких як М-0, 5(0) і 5(0)2). Термін "моноциклічний гетероарил" означає моноциклічну повністю ароматичну кільцеву систему з 1-3 гетероатомами, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, які не можуть утворювати конденсоване біциклічне або трициклічне кільце.
Термін "гетероцикліл" відноситься до неароматичної, 3-10-членної моноциклічної, 8-12- членної біциклічної або 11-14-членної трициклічної кільцевої системи з 1-3 гетероатомами у разі моноциклічної, 1-6 гетероатомами у разі біциклічної або 1-9 гетероатомами у разі трициклічної, при цьому зазначені гетероатоми вибрані з О, М або 5 (або окиснених форм, таких як М-О, 5(О) і 5(0)2). Гетероатом, необов'язково, може бути точкою прикріплення гетероциклільного замісника. Приклади гетероциклілу включають без обмеження тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфоліно, піролініл, піримідиніл і піролідиніл. Гетероциклільні групи включають повністю насичені кільцеві системи та частково насичені кільцеві системи.
Біциклічні та трициклічні кільцеві системи, що містять один або декілька гетероатомів і як ароматичні, так і неароматичні кільця, вважаються гетероциклільними або гетероарильними
Зо групами. Біциклічні або трициклічні кільцеві системи, де арил або гетероарил є конденсованим з карбоциклілом або гетероциклілом, і точка прикріплення кільцевої системи до решти молекули знаходиться в ароматичному кільці, вважаються арильними або гетероарильними групами, відповідно. Біциклічні або трициклічні кільцеві системи, де арил або гетероарил є конденсованим з карбоциклілом або гетероциклілом, і точка прикріплення кільцевої системи до решти молекули знаходиться на неароматичному кільці, вважаються карбоциклільними (наприклад, циклоалкільними) або гетероциклільними групами, відповідно.
Арильні, гетероарильні, карбоциклільні (в тому числі циклоалкільні) та гетероциклільні групи, або окремо, або як частина групи (наприклад, арильна частина аралкільної групи), необов'язково заміщені при одному або декількох заміщуваних атомах, якщо не вказане інше, замісниками, незалежно вибраними з галогену, -СЕМ, Сі-Слалкілу, -О, -ОВе, -ОВ, -582, -582, - (Сі-Слалкіл)м(Р2)(ВУ), -(Сі-Слалкіл)/м(ВеХ(Ве), - М(В2)(Р), -Щ(В2(АЕ), -О-(Сі-Слалкіл)-М(В2) (РЕ), -О- (Сі-Сзалкіл)-М(В2) (АР), -(С1-Слалкіл)-О-(Сі-Сзалкіл)-М(АХАУ), -(Сі-Слалкіл)-О-(Сі-Сзалкіл)-
М(ВеХ(Ве), -С(0)-М(В2Х(ВУ), -(С1-Слалкіл)-С(О)-М(АХ(АЄ), -(Сі-Слалкіл)-С(О)-М(В2)(В2), -ОВЕ, ВУ, -
С(О)(Сі-Сзалкілу), - С(О)В, -С(О)М(ВХ(А), -М(ВР)С(ОХ(А), -М(АР)С(О)(Ве), -М(АР)БОг(НВУ), - 5ОгМ(АР(В), - М(ВР)БОг(Не ) ї -БО»2М(А(А: ), де будь-який алкільний замісник необов'язково додатково заміщений одним або декількома з -ОН, -0-( Сі1-Сзалкілу), галогену, -МН», -МН(Сч-
Слалкілу) або -М(Сі-Слалкілу)»; кожний Ре є незалежно вибраним з водню та -С-Сзалкілу; або два Не, взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8- членний гетероцикліл, що необов'язково містить
БО один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і О; та кожний ВР є незалежно вибраним з Сз-Ст7карбоциклілу, фенілу, гетероарилу та гетероциклілу, де одне або декілька заміщуваних положень на зазначеному фенільному, циклоалкільному, гетероарильному або гетероциклільному заміснику необов'язково додатково заміщене одним або декількома з -(Сі-Сзалкілу), -«Сі-С«фторалкілу), -ОН, -О-(Сі-Сзалкілу), -О- (С1-Сафторалкілу), галогену, -МН», -МН(С:-Сзалкілу) або -М(С1-Слалкілу)».
Гетероциклільні групи, або окремо, або як частина групи, необов'язково заміщені при одному або декількох будь-яких заміщуваних атомах азоту оксо, -Сі-Слалкілом або фтор- заміщеним Сі-Слалкілом.
Термін "заміщений" відноситься до заміни атому водню на іншу групу. 60 Термін "біологічна рідина" включає одне або декілька з амніотичної рідини, що оточує плід,
водянистої вологи, крові (наприклад, плазми крові), сироватки, спинномозкової рідини, вушної сірки, хімусу, Куперової рідини, жіночого еякуляту, міжклітинної рідини, лімфи, грудного молока, слизу (наприклад, носової рідини або мокротиння), плевральної рідини, гною, слини, секрету сальних залоз, сперми, сироватки, поту, сліз, сечі, піхвового секрету або блювотних мас.
Використані у даному документі терміни "інгібувати" або "запобігати" включають як повне, так і часткове інгібування або запобігання. Інгібітор може повністю або частково інгібувати передбачувану мішень.
Термін "лікувати" означає знижувати, пригнічувати, послаблювати, зменшувати, призупиняти або стабілізувати розвиток або прогресування захворювання/розладу (наприклад, раку), знижувати тяжкість захворювання/розладу (наприклад, раку) або пом'якшувати симптоми, пов'язані з захворюванням/розладом (наприклад, раком). Застосована у даному документі кількість сполуки, ефективна для лікування розладу, або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки, яка є ефективною при введенні у вигляді однієї дози або декількох доз суб'єкту при обробці клітини або при лікуванні, полегшенні, послаблюванні або поліпшенні стану суб'єкта з розладом, що перевищує те, що очікується за відсутності такої обробки.
Термін "суб'єкт", що застосовується у даному документі, передбачає включення людини та тварин, що не являють собою людину. Ілюстративні суб'єкти-люди включають пацієнта-людину (яку називають пацієнтом) з розладом, наприклад, розладом, описаним у даному документі, або нормального суб'єкта. Термін "тварини, що не являють собою людину" з одного аспекту даного винаходу включає всіх хребетних, наприклад, тих, що не є ссавцями (таких як кури, амфібії, рептилії), і ссавців, таких як примати, що не являють собою людину, одомашнені та/або корисні з точки зору сільського господарства тварини, наприклад, вівця, собака, кішка, корова, свиня тощо.
Сполуки
Представлена сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
А
У й Й их: чис
В во Пі де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або
Зо моноциклічний гетероарил;
Х являє собою М, СН або С-галоген; кожний з В", ВАЗ, В: і Є є незалежно вибраним з водню, С1і-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, - О-
Сі-Сдалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВЗ, В" ї В незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНг, -СМ, О-С:і-Слалкілом, - МН(Сі-Слалкілом) або -М(С1-
Слалкілом)»2; кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(С1і-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(С1-Свалкіл)-СО»-Н, - (Сг-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-М(В2)-(С1і-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(С1-Св)алкілен-М(Ве)- (Со-Св)алкілен)О, /-(Сі-Свалкілен)-М(НАЄ)(АЄ),-(С1-Свалкілен)-М(Не)-5(0)1-2-(Сі-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-
М(89)-5(0)1-2-(Со-Свалкіл)О), -(С1-Свалкілен)-5(0)12-М(ВУ) (А), ««(Сі-Сзалкілен)-5(О)12-М(А2)-(Сі-Свалкілен)-О, -
С(ОМ(ВУ)-(Сі-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(Сі-Свалкілу), С(ОМ(ВУ)-(Сі-Свалкілен)- С(О0)-(Со-
Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О, -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(С1і-Свалкілу), -(Сі1-Свалкілен)-О- С(О)-(Со-Свалкіл)-
О, -(Сі-Свалкілен)- ОО -(Сі-Свалкілу), -(С1і-Свалкілен)-О-(С1і-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-
Свалкілен)-О-(С1і-Свалкілу), -(«Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О-(Сі-Свалкілен)О, -(Сі-Свалкілен)- -О-
С(О)-(Сі-Свалкілу), /-(С1і1-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-Свалкілен)О,-(Со-Свалкілен)-С(О)М(В2)-(Сі-Свалкілу),-(Со-
Свалкілен)-. С(О)М(АУ)-(Со-Свалкілен)О, -(С1-Свалкілен)-М(Не)С(О0)-(С1-Свалкілу), -(С1-Св)алкілен-М(Н)-
С(0)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)- 5(О)0-2-(С1і-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-5(0)0-2-(Со-Свалкілен)-О, - (Сі-Свалкілен)-М(НУ)-С(0)-М(ВЗ)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)О),. -«"Со-Свалкілен)-С(0)-(С1і-Свалкілу), -(Со-
Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, - О (Сі-Слалкілу), -СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В? і В», є необов'язково заміненим на -СНоОН,
СЕз, -СНОЕ, -СНоСІ, С(О)СНз, С(О)СЕз, СМ або СФН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та С.і-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В'ї ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В" ї НЄ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
Ф(-О); або
А її В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В? ї В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; де: (якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, то (а) ні
М(АЛС(А(А5) (А), ні М(А8З)С(А"Х(В2) (ВЗ) не являє собою
МненгснгосСнНнгснгосСНнасНнеМН», 4-Ц2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|аміної, та (5) обидва
М(АЛС(А(А5 А) ї Щ(АВ)ІС(В (В) (ВЗ) не являють собою МНЕЇ, МН(н-пропіл),
МН(н-бутил), МН(н-доцецил), МН-(4-метоксифеніл)метилі, МНСНгСНоСНО,
МНенНгсСНнгОоснН:», МНОН»гСНгОН, МНОНоСН(ОН)СНзі, МНОНгСН2гОС(О)-феніл,
МНоенгснгсСНнгОоН, МНОНгСНгСНМ(СНЗз)-феніл, МНСН-С(О)ОСН 5,
МНенНгС(ОЮСН»сН», МНОН»:-феніл, МНСН(СНз)СНгСНз або МНСН-СНгОС(О)СН:; (ї) якщо Х являє собою СН або С-СІ, та А являє собою феніл, необов'язково заміщений КЕ, Сі або 502СН», то ні ЩАС(В")(А(АУ), ні Щ(АЗ)ІС(А (В) (АЗ) не являє собою М(СНз)СНгС(О)МН- ізопропіл, МНОН(СНзуСНг)зМм(СН».СНз)О». МНеонН.сСНнгОНн, МНенН»сСНгОосСН:з, МНоНгсСНгОоБОознН,
МНенН».СнН».СнНгоОСсНносСНго-феніл,
МНОонН».СнН».СнНгОоНн, МНоН».сСнН».сСнНгоОсСНн:І, МНОонНгСН(ОН)СН:з, М(СНеСН»Зз)2, МН-ізопропіл,
МНОонНгсНнгМНОе(О)оснН», МНОНгСН»МНОе(О)СНз, МНОН»СНегМН» або МНОН»:-феніл; (її якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то ні
М(АЛОС(А(А?ІАЄ), ні М(АЗ)С(В')3(А23АЗ) не являє собою МНОН»-феніл, МНСН»-(2,4- дифторфеніл), м(Снз)Снгсн СОН, МненсНнсС(ОюН, МНеНгСНС(О)ОСсНесН з,
МНОНагСНегС(О)О-трет-бутил, МНОонНгСНеС(О)МН», МНОНегСН»-феніл МнНенгсНнеоН,
МНенН»СНаМНнг, МНСН».СНоМ(СНЗз)2г або МНСНгСН» СН;
Ко) (м)якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений 1- імідазоліл, необов'язково заміщений і-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні
М(А7С(А(А5ІАЄ), ні М(АВЗ)С(ВА')3(А23АЗ) вне являє собою МН(СНг)»СНз, МНеОН»-(орто- хлорфеніл) або МНСНгСНгОН; (у) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні М(АЗОС(ВА»УАЄ), ні М(В8)С(А(А2)У А) вне являє собою МНе(О)-(2-хлор-4- (метилсульфоніл))!), М(СНз)», МНСнНгсСНнНсСНгЗзО»гСНегСНгСІМнНонНгснНгосСНнгсСНнгЗОСНеСНеСІ або МНОН»СН», 502СНСНЕеСІ, (В) обидва М(А7)С(В)(А»І(Ре) ї М(ВЗ)С(АХВА2)(ВАЗ) не являють собою МНеТс()сС(СНз)аі МНнС(О)СнН-СНг, МНО(О)С(СНз)-СНг, МН!НОНоСНгОН, МН-циклогексил,
МНОН»-феніл, МНС(О)-феніл, МНОТ(ОХСНг)»МНг, МНО()ОСН:з, МНОТ(О)СНз ї МНе(о)мМн- необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо М(В7)С(В")(А»)(АЯ) являє собою МНО(СнНз)з, то
М(АЗІС(А ВАЗ) не являє собою МНОН»-феніл або МН-СНеСНЗз; (мі) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(В7)С(А")(А»ІАЯ) ї М(В8)С(ВА')(А2)(АЗ) не являють собою М(СНеСнНз)г, МНОНгСН»- ізопропіл, ЧМНСНгСН(СНз)» і МНС(О)СНз; (мії) якщо Х являє собою СН, та А являє собою незаміщений 2-піридиніл, то кільце, утворене
В? ї В», не являє собою 5-метил-1Н-піразол-З-іл, (мії) якщо А являє собою необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні М(А7)С(А"Х(А») РУ), ні
М(АЗ)ІС(А'ХА2У А) вне являє собою М(Маз)», МНОСН:з, МНАс, МН- ізопропіл, МНСОСНегСН»з,
МНОН»СНгБЗОозН або М(СНеСНЗз)», (їх) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, тієніл або піридиніл, то ні М(А7)С(В")(А»)(АЯ), ні М(ВЗ)С(А")(В2)(АЗ) не являє собою МН- циклогексил-
С(О)МНОНЕеЕ, де В являє собою феніл або піридиніл, заміщений одним або декількома з ОСЕ»,
ОСН», хлору або СЕз, (х)якщо Х являє собою М, А являє собою необов'язково заміщений феніл, а В" і В» утворюють необов'язково заміщений феніл, то М(НАУС(А")(В2)(АЗ) не являє собою МНеН»(4- фторфеніл), МНоНгсСоН, МНОН»С(ОСІ, МНенН(СОНуСНегЗсНн»-феніл), або
МНОНгС(О)МНОС(О)МНА, або МНОСН»С(О)МНОС(З)МНА, де А являє собою необов'язково заміщений феніл або нафтил; (хі) якщо Х являє собою М, А являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним 60 піридинілом, то В" і В» не утворюють необов'язково заміщений феніл,
(хі)якщо А являє собою заміщений 1-піразоліл, то (А) обидва М(А)С(А)(А»)(Р) і
М(АЗІС(АХА2АЗ) не являють собою МНО(СНЗ)з, і (В) А є не заміщеним М-М-А, де А являє собою кільце, (хії) кільце А не являє собою необов'язково заміщений триазоліл, 3,5-диметил-1 Н-піразол- 1- іл, (хіх) якщо В! і В, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, а В" і В», необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, то А не являє собою двозаміщений 1-піразоліл або незаміщений феніл; та (хх) сполука не є вибраною з групи: (1) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,3,5-триазин-2- ілі аміно! метил) -бензамід, (2) 2-хлор-М-І(4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід, (3) 2-Ц1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-3- ілігіо|- ацетамід, (4)М2 -циклопропіл-МУ /-етил-6-ІЗ-Кфенілметил)/тіо|-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілІ|-1,3,5-триазин- діамін, (5) метиловий естер 2-(П1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н- триазол-з3-ілігіо|-оцтової кислоти, (6) М-Ц4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|Іаміно|метил|Іциклогексил|метил|-4-фтор-бензолсульфонамід, (7) М2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)-М-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (8) М2,М4-дициклогексил-6-ІЗ /-(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1Н-піразол- 1-іл| -1,9,5- триазин-2,4-діамін, (9) М2,М4-дициклогексил-6-|З -(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1Н-піразол- 1-іл| -1,9,5- триазин-2,4-діамін, (10) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3 -(3,4,5 -триметоксифеніл)- 1Н-піразол- 1-іл)| - 1,3,5триазин-2,4-діамін, (11) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін,
Ко) (12) 1,1-Кб-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|бісІдодекагідро-антрахіноні, (13) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)- фенол, (14) М-І4-(4-амінобутил)аміно|-6-(5-((Ц4А-хлор-3-(трифторметил)фенілІаміно|карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин, (15) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|- фенол, (16) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|- фенол, (17) 6-(4-амінотридин-3-іл)-Ме -бензил-М" -«"трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (18) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (19) 4,4-І(6-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс(іміно- 3,1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол, (20) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол, (21) МІ6-К2,З-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|-2-(2-піридиніл)-4-піримідиніл|-Д-аланін, (22) Ма-циклопентил-2-феніл-Мб-(фенілметил)-4,6-піримідиндіамін, (23) 2-((6-(біцикло|2.2.1|гепт-2-іламіно)-2-феніл-4-піримідинілі| аміно) -етанол, (24) Ме -ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (25) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)-М-(4-(фенілметил)аміно1|-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|- бензамід, (26) М-ЦА-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- ілІаміно|метил|циклогексил|метил-4-фтор-бензолсульфонамід, (27) ЦА-(ЩЩЦ4-аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метилі|аміно |-6-(4- піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол, (28) ЦЯ-(ЦА-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно| метокси метилі (гідроксиметил)аміно) -6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2- іліміно|біс-метанол, (29) етиловий естер 5-І4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-2Н-тетразол-2-оцтової кислоти, (30) Ме, Мме,Ме, М-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (31) М,М'-(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5 -оксадіазол-З -іл| -1,3,5 -триазин-2,4-діїлі| біс-ацетамід, (32) М(2-хлор-б-метилфеніл)-5-((4-(диметиламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміно!|- 60 1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід,
(33) М4-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)-2-(2-піридиніл)-Мб-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,6- піримідиндіамін, (34) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М4-|З-(діетиламіно)пропіл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (35) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М4-(З-(диметиламіно)пропіл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (36) М2-І(З3,5-бісс(трифторметил)феніл| -6-(4-хлорфеніл)-М4-ІЗ -(діетиламіно)пропіл| -1,93,5- триазин-2,4-діамін, (37) М2,М4-біс|(4-метоксифеніл)метилі-6-(4-«трифторметокси)фенілід|-1,3,5-триазин-2,4- діамін, (38) М,М"-(6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)бісуМ'-(2-хлоретил)-сечовина, (39) М-(4-хлор-3 -(трифторметил)феніл) -М'-(4-метил-3-((4-феніл-6-(пропіламіно)-1,3,5- триазин-2-ілІаміно|Їфеніл|-сечовина, (40) М(4-(5-(ЩА-хлор-3-(трифторметил)феніліІаміно)Їкарбоніл|аміно|-2- метилфенілі аміно) -6- (4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2-ілі -гліцин, (41) М(4-(5-(ЩА-хлор-3-(трифторметил)феніліІаміно)Їкарбоніліаміно|-д- метилфеніл|аміно|-6- (5-тіазоліл)-1,3,5-триазин-2-іл|-Ь-валін, (42) з-триазин, 2-феніл-4,6-біс|(6-(4-феніл-б-(6-(4-феніл-б6-(трихлорметил)-5-триазин-2- іл аміно) гексилі| аміно|-5-триазин-2-іл| аміно) гексил)| аміно) -, (43) а,а-((6б-феніл-1,3,5-триазин-24-діїл)біс(іміно(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1- пропандіїл)|бісТо-Ігетрафтор(трифторметил)етокси|-полі(оксиїЇтрифтор(трифторметил)- 1,2- етандіїлі|, (44) а-ЦА-((З-хлорфеніл)метилі|аміно|-6-(1 Н-імідазол-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно|-ІМ- Це- (трифторметил)феніл| метилі -, (аК)-циклогексанпропанамід, (45) 6-(1Н-імідазол-1-іл)-М2,М4-біс(1-метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (46) М2,М4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
Представлена сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
М МЕН В. 1. 1
В во (Ті. де
Зо кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил;
Х являє собою М, СН або С-галоген; кожний з В", ВЗ, В" і Не є незалежно вибраним з водню, С:-Сдаалкілу, Сі- С«галогеналкілу, -О-
Сі-Слалкілу та СМ, де кожна будь-яка алкільна частина з В', ВАЗ, ВН? їі Вб є незалежно необов'язково заміщеною -ОН, -МНе, -СМ, -0-С1-Слалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або -М(С1-
Слалкілом)»2; кожний з В ; Вбеє незалежно вибраним з -(С1і-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН»е, - (Сч-
Свалкіл)-СО2Н, -(Сг2-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н?)-(С1-Свалкілен)-О-(С1- Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(В5)(ВАЯ), -(С1-Свалкілен)-
М(Н9)-5(О) 1 -2-(С1-Свалкілу), -("С1і-Свалкілен)-М(НУ)-5(0)1-2-(Со-Свалкілу)-О, -(С1- Свалкілен)-5(0)1- 2 М(ВУ)(ВУ), -(С1-Слалкілен)-5(0)1-2-М(НУ)-(Сі-Свалкілен)-О, -С(О)М(АЄ)- (Сі-Свалкілен)-С(О)-(Со-
Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -ССОМ(ВУ) -(Сі1-Свалкілен)-С(О)М(Со-Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О, -(Сі1-Свалкілен)-О-С(О)-(Сі-Свалкілу), -«Сі-Свалкілен)-О- С(О)-(Со-Свалкіл)-О, -(Сі-Свалкілен)-О- (Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-
Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)- О-(С1-Свалкілен)-О, -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(С1-
Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(О)М(Не)-(С1-Свалкілу), - (Со-Свалкілен)-С(О)М(А5)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(Н5)С(О)-(С1-Свалкілу), -(0-
Свалкілен-М(НЯ) С(О)Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-5(0)0-2-(С1і-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)- 00 5(0)0-2-(Со-Свалкілен)- 0, -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-С(0)-М(Н5)-(Сі-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-О, - (Со-Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -ФО(С:-Слалкілу), -СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний Фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -
СНеОН, СЕз, -СНег, -СН2СІ, С(О)СНз, С(О)СЕ:, СМ або СОН; кожний з В" і В? є незалежно вибраним з водню та С.:-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
А ї ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В? ї Ве, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-0); або
В'Її 82, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В Її В", необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; де: () Якщо Х являє собою,, то (а) ні МА 7С(В"ХА»ХАУ) ні М(ВАУ)С(А")(В82)(РУ) не являє собою 4- (2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етиліаміної, та (Б) обидва МЩАЛС(А")(А»АЄ) ї М(АУ)С(ВА)(А2)(АЗ) не являють собою МНЕ, МН(н-пропіл), МН (н-бутил), МН (н-доцецил), МН-(4-метоксифеніл)метилі,
МНенН».сСНнгсСНнО, МНенНгоНнгосСН:, МНОоНгСНгОоНн, МНенН.Н(ОН)СНзі, МНОН»СНгОС(О)-феніл,
МНОСН».СН».СнНгоОнН, МНенН»сСнН».СнНМ(СН:)- феніл, МНОНгС(ОЮСНіІ, МНОоНгС(ОЮСНнесН»,
МНеОН»-феніл, МНСН(СНз)СНегСНз або МНСНа.СНгОС(О)СН з; (ї) якщо Х являє собою СН або С-СІ, та А являє собою феніл, необов'язково заміщений Е, СІ або 5О2СН», то ні ЩАЛС(В")(А(АУ), ні Щ(АЗ)С(А)(В2)(АЗ) не являє собою
М(СНз)СнНгС(О)МН-ізопропіл,8ї МНОН(СНз)(СНг)зМ(СНаСНзі)»:2, МНОоНгСНгОН, МНонНсСНгОоснН;»,
МНеНгСНгОоБОозЗн, МНСНг.СНгСнНгОсСНнесСНнгО-феніл,
МНОонН».СнН».СнНгОоНн, МНоН».сСнН».сСнНгоОсСНн:І, МНОонНгСН(ОН)СН:з, М(СНеСН»Зз)2, МН-ізопропіл,
МНОонНгсНнгМНОе(О)оснН», МНОНгСН»МНОе(О)СНз, МНОН»СНегМН» або МНОН»-феніл; (її якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то ні
М(А7ОС(АХА?ХАУ), ні М(В8)С(А(А2)У А) не являє собою МНСН»2-феніл, МНеоН»-(2,4- дифторфеніл), м(Снз)Снгсн СОН, МненсНнсС(ОюН, МНеНгСНС(О)ОСсНесН з,
Коо) МНОНаСНегС(О)О-трет-бутил, МНОНгСНеС(О)МН», МНСоСНегСН»-феніл, МнНеНнгсНнеОН,
МНОнН»СНаМНнг, МНСН».СНоМ(СНЗз)2г або МНСНг.СН2 СН; (м)якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений І- імідазоліл, необов'язково заміщений і-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні
М(АЛС(ААУАУ), ні М(У)С(А (82) (РУ) не являє собою МН(СНг);СНз, МНОНг(ортохлорфеніл) або МНСН»гСНгОН; (у) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні
М(АОС(А(А» А), ні М(АУ)С(А")(В2)(АЗ) не являє собою МНСОС(О)-(2-хлор-4- (метилсульфоніл))|, (В) обидва М(А7С(В"А»МАЯУ) її М(НАВ)С(А3 АНА) не являють собою МНОС(О)С(СНвз)з,
МНесФ)сн-сСн»е, МНеТе(сФ)с(СНз)-СНе:, МНОНаСНгОН, МН-циклогексил, МНОН»-феніл,. МНО(О)- феніл, МНОТ(О)(СНг)»МНг, МНОС(О)ОСН:з, МНО(О)СНз і МНОТ(О)МН-необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо М(В7)С(В"ХА»)(АЯ) являє собою МНО(СНвз)з, то М(АУ)С(ВА")(А2)(АЗ) не являє собою МНОНег-феніл або МН-СНеСНз; (мі) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(В7)С(В(А?АЯ) ї М(АЗ)С(В)(А2)(АЗ) не являють собою М(СНеСнНз)г, МНОНгСН»- ізопропіл, ЧМНСНгСН(СНз)» і МНС(О)СНз; (мії) сполука не є вибраною з групи: (1). ч-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси| етилі| -М-циклопентил-б-феніл-1,3,5-триазин -діамін, (2) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопентил-6-(4-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін, (3) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(З-нітрофеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (4) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопентил-6б-(4-фторфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (5) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопентил-6-(4-трифторметокси- феніл)-1,9,5- триазин-2,4-діамін, (6) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопентил-6-(4-трет-бутил-феніл)- 1,3,5-триазин- 2,4А-діамін, (7) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(2-тієніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, бо (8) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,9,5- триазин-2-ілі аміно! метил) -бензамід,
(9) 2-хлор-М(4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід, (10) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопропіл-6-(4-метоксифеніл)- 1,3,5-триазин- 2,4А-діамін, (11) 2-(1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н-1,2,4- триазол-3-ілітгіо|- ацетамід, (12) М2-циклопропіл-М4-етил-6-ІЗ - Кфенілметил)/тіо| -1Н -1,2,4-триазол- 1-ілі -1,3,5- триазин- 2,4А-діамін, (13) метиловий естер 2-((1-(4-"(циклопропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2- іл|- 1Н - 1,2,4-триазол-3-ілігіо|-оцтової кислоти, (14) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопропіл-б-(2,4,6- триметилфеніл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (15) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етилі -М4-циклопропіл-б6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (16) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопропіл-6-(4-метилфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (17) М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М-циклопропіл-6-(4-хлорфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (18) М-Ц4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метил) циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (19) М2--циклопропіл-6-(3,5 -диметил- 1 Н-піразол- 1-іл)-М4-феніл-1,3,5 -триазин-2,4-діамін, (20) М,М-дициклогексил-6-|З -(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1 Н-піразол- 1-іл| -1,3,5-триазин- 2,4А-діамін, (21) М2,М4-дициклогексил-6-|З -(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)-1Н-піразол- 1 -іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (22) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (23) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (24) 1,1-Кб-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|біс|додекагідро-антрахіноні, (25) 4,42-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)- фенол, (26) М-І4-(4-амінобутил)аміно|-6-(5-((Ц4-хлор-3- (трифторметил)феніл|аміно)карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин, (27) 4-(2-4-К5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміної| етил| -фенол, (28) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміної| етил| -фенол, (29) 6-(4-амінопіридин-3-іл)-Ме -бензил-М" -(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (30) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (31) 4,4-І(6-ІЗ3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс(іміно-3,1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол, (32) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол, (33) МІ6-К2,З-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|-2-(2-піридиніл)-4-піримідиніл|-В-аланін, (34) Ма-циклопентил-2-феніл-Мб-(фенілметил)-4,6-піримідиндіамін, (35) 2-((6-(біцикло|2.2.1|гепт-2-іламіно)-2-феніл-4-піримідиніл|аміно|-етанол, (36) Ме -ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (37) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)-М-(4-(фенілметил)аміно1|-6-(2-піридиніл)-1,3,5- триазин-2-іл -бензамід, (38) М-ЦА-(Ц4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|Іаміно|метил|Іциклогексил|метил|-4-фтор-бензолсульфонамід, (39) (4-4 аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метилі|аміно |-6-(4- піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол, (40) ЦА-(ЦЦА-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іламіно|метокси|метилі(гідроксиметил)аміно| /-6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2- ілііміно|біс- метанол, (41)етиловий естер 5-(4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|--2Н-тетразол-2- оцтової кислоти, (42) Ме,Мме,Ме,Ми-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (43) М,М'-(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5-оксадіазол-3-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діїлі|біс- ацетамід.
Представлена сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
ве : " В. м | ГиВ я оса ників
КЕ во (І де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил;
Х являє собою М або СН; кожний з В", ВАЗ, В" їі Ве є незалежно вибраним з водню, С:- Сзалкілу, Сі- С«галогеналкілу, -
О-Сі-Слалкілу та СМ, де кожна будь-яка алкільна частина з В", ВУ, В? ї В? є незалежно необовалежно необов'язково заміщеною -ОН, -МНе, -СМ, -0-С1-Слалкілом, -МН(Сі-Сзалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2; кожний з В? ії А» є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», - (Сч1-
Свалкіл)-СО2Н, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-М(В2)-(С1і-Свалкілен)-О-(С1-
Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(НУ)(АЄ), -(С1-Свалкілен)-
М(Н5)-5(0)1-2-(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(Н9)-5(0)1-2-(Со-Свалкіл)-О), -(С1- Свалкілен)-5(О)1-2-
М(ВХАЄ), -(Сі-Слалкілен)-5(0)1-2-М(НУ)-(С1-Свалкілен)-О), -С(О)М(НУ)- (С1-Свалкілен)-С(О)-(Со- Свалкілен)-О-(С:і-Свалкілу), -«С(О)М(НВ)-(С1-Свалкілен)-С(0)-(Со- Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О), -(С1-Свалкілен)-0О-С(0)-(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-Свалкіл)-О, -(С1-Свалкілен)-О- (Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0О)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-
Свалкілу), -«(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-О-С(0)-(С1-
Свалкілу), -(Сі1-Свалкілен)-О-С(0)-(Со- Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(О)М(Н5)-(С1-Свалкілу), - 20. (Со-Свалкілен)-С(О)М(Н5)-(Со- Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(Н5)С(О)-(Сі-Свалкілу), /-(С1-
Свалкілен)-М(НУ)С(О)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-5(О)0-2-(С1-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-
З(О)0-2-(Со-Свалкілен)- ОС, -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-С(0)-М(А9)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О, - (Со-Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-оО, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Сзалкілу), -СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -
СНеОН, СЕз, -СНег, -СН2СІ, С(О)СНз, С(О)СЕ:, СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та С.і-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В' ї ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В" ї НЄ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
А її В? , необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В" ї В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; де: (і) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, то (а) ні М(АЛС(АХ(А (Р), ні М(ВЗІС(А (82) (ВЗ) не являє собою /- 4-(Ц2-(2-(2- аміноетокси)етокси|етиліаміної, та (б) обидва М(А")С(А")(А»І(АУ) ї Щ(АУ)ІС(А (А) (А) не являють собою МНЕЇ, МНі(н-пропіл), МН(н-бутил), МН(н-доцецил), МН-|(4- метоксифеніл)метилі,
МНОнНгсСНнсСНнО, МНОНг.СНгОоСсН», МНОНгСНгОН,
МНенНСН(ОН)СНзі, МНСОНгСНгОС(О)-феніл, МНСНгСН».СНнНгОНн, МНОНоСНСНМ(СНЗ)- феніл,
МНОоНгС(ОЮСН з, МНОоНгС(ОЮСН»еСН », МНеСН»-феніл, Мнен(СНнз)СнНесНн або
МНОоНгСНгОС(О)СН з; (ї) якщо Х являє собою СН або С-СІ, та А являє собою феніл, необов'язково заміщений Е, СІ або 5О2СН», то ні ЩАЛС(В")(А(АУ), ні Щ(АЗ)С(А)(В2)(АЗ) не являє собою 0 М(СНз)СнНгС(О)МН-ізопропіл,8 МНОН(СНз)(СНег)зМ(СНгсСНзі)», МНонНгсСНнгОоН, МНоНгсСНнгОосН з»,
МНеНгСНгОоБОозЗн, МНСНг.СНгСнНгОсСНнесСНнгО-феніл,
МНонН».сСнН».сСнНгОоНн, МНенНгсСнН»сСНн»оОсСН:І, МНеоН.СнН(ОН)сСНз, М(СН2СсН»з)2, МН-ізопропіл,
МНОонНгсНнгМНОе(О)оснН», МНОНгСН»МНОе(О)СНз, МНОН»СНегМН» або МНОН»-феніл; (її) якщо Х являє собою СН, та А являє собою МНОН»2-феніл, МНОН»-(2,4- дифторфеніл), М(СНз3)СнНа.сн (ОН, МНенНгонНгС(ОюнН, МНеонНгСНнС(ОЮСН»сСнН» необов'язково заміщений піридил, то ні ЩА7С(А")(А)(АУ), ні М(АУ)С(А" (82) (ВАЗ) не являє собою, МНОН»СН»С(О)О-трет- бутил, МНОонНгСНеС(О)МН», МНОНегсСН»-феніл, МнНеНнгсНнеОН, МНОНгСНеМН»,
МНОнН»СНМ(СНЗз)2г або МНСН».СН»СН:»; (м)якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений І- імідазоліл, необов'язково заміщений 1-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні
М(АЛС(ААХАУ), ні М(ВУ)С(А ХА: (АЗ) не являє собою МН(СНег);СНз, МНОНе-(ортохлорфеніл) або МНСН»гСНгОН; (у) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні
М(АОС(А(А» А), ні М(АУ)С(А")(В2)(АЗ) не являє собою МНСОС(О)-(2-хлор-4- (метилсульфоніл))|, (В) обидва М(А7С(В)(АІАЯ її М(В)С(А')(В2)3(АЗ) не являють собою МНОеС(О)С(СНЗз)з,
МНе(с)сСн-сСНнег, МНО(О)С(СНзг)-СНг, МНОНгСНгОН, МН-циклогексил, МНОН»2-феніл, МНСТ(О)- феніл, МНО(ОХСНг)МН:, МНОС(О)ОСН:з, МНО(О)СНз ії МНе(О)МН-необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо М(А7)С(В"ХА»)(АЯ) являє собою МНО(СНвз)з, то М(АУ)С(ВА")(А2)(АЗ) не являє собою МНОН»г-феніл або МН-СНеСНз; (мі) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(А7)С(В(А?ХАЯ) ї М(В)С(А)(А2)(АЗ) не являють собою М(2СОНеСНз)г, МНОН»СН- ізопропіл, МНСН»СН(СНЗ)» і МНО(О)СН»; (мії) сполука не є вибраною з групи: (1) мМ2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси)| етил)| -М4-циклопентил-б-феніл-1,3,5 -триазин- 2,4-діамін, (2) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси| етил| -М4-циклопентил-6-(4-метоксифеніл)- 1,9,5- триазин-2,4-діамін, (3) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(З-нітрофеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (4) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(4-фторфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (5) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(4-трифторметокси- феніл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (6) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(4-трет-бутил-феніл)- 1,3,5- триазин-2,4-діамін, (7) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(2-тієніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (8) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,9,5- триазин-2-ілі аміно! метил) -бензамід, (9) 2-хлор-М-(4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід, (10) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси)| етил|-М4-циклопропіл-6-(4-метоксифеніл)- 1,3,5-триазин- 2,4А-діамін, (11) 2-(1-(4-(циклопропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1Н-1,2,4- триазол-З-ілігіо|- ацетамід, (12) М2-циклопропіл-М4-етил-6-ІЗ - Кфенілметил)/тіо| -1Н -1,2,4-триазол- 1-ілі -1,3,5- триазин- 2,4А-діамін, (13) метиловий естер 2-((1-(4-"(циклопропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2- іл|- 1Н - 1,2,4-триазол-3-ілігіо|-оцтової кислоти, (14) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопропіл-б-(2,4,6- триметилфеніл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (15) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил)| -М4-циклопропіл-б6-феніл-1,3,5-триазин- 2,4-діамін, (16) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопропіл-6-(4-метилфеніл)-1,3,5- триазин- 2,4А-діамін, (17) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопропіл-6-(4-хлорфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (18) М-Ц4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метил) циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (19) М2-циклопропіл-6-(3,5 -диметил- 1Н-піразол- 1-іл)-М4-феніл-1,3,5 -триазин-2,4-діамін, (20) М2,М4-дициклогексил-6-ІЗ -(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1Н-піразол- 1-іл| -1,3,5- 60 триазин-2,4-діамін,
(21) М2,М4-дициклогексил-6-|З -(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)-1Н-піразол-ї - іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (22) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-піразол-1- іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (23) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (24) 1,1-Кб-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|біс|додекагідро-антрахіноні, (25) 4,42-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)- фенол, (26) М-І4-(4-амінобутил)аміно|-6-(5-((Ц4-хлор-3- (трифторметил)феніл|аміно)карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин, (27) 4-(2-4-К5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміної| етил| -фенол, (28) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміної| етил| -фенол, (29) 6-(4-амінопіридин-3-іл)-Ме -бензил-М" -(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (30) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (31) 4,4-І(6-І3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-1,3,5-триазин-2,4- діїлІ|біс(іміно-3, 1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол, (32) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол, (33) МІ6-К(2,З-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|-2-(2-піридиніл)-4-тримідишл|-В-аланін, (34) Ма-циклопентил-2-феніл-Мб-(фенілметил)-4,6-піримідиндіамін, (35) 2-((6-(біцикло|2.2.1|гепт-2-іламіно)-2-феніл-4-піримідиніл|аміно|-етанол, (36) Ме -ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (37) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)-М-(4-(фенілметил)аміно1|-6-(2-піридиніл)-1,3,5- триазин-2-іл -бензамід, (38) М-Ц4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метилі циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (39) Ц4-(ЩЦ4-аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метиліаміно |- 6-(4- піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол, (40) Ц4-(А-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно| метокси
Зо метилі (гідроксиметил)аміно) -6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2- іліміно|біс-метанол, (41)етиловий естер 5-(4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|--2Н-тетразол-2- оцтової кислоти, (42) Ме,Мме,Ме,Ми-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (43) М,М'-(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5-оксадіазол-3-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діїлі|біс- ацетамід.
Також представлена сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: ре В ре В д2 рр хи м В я
В в (ті, де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил;
Х являє собою М або СН; кожний з В", ВАЗ, В" ї НЄ є незалежно вибраним з водню, Сі-Сзалкілу, Сі-С«галогеналкілу, -
О-Сі-Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ, В? і ВЄ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНе, -СМ, -0-Сі-Слалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або -М(С1-
Слалкілом)»2; кожний з НВ? о; А? є незалежно вибраним з -( Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(Сч1-
Свалкіл)-СО2Н, -(Сг2-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-М(В2)-(С1і-Свалкілен)-О-(С1-
Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(НУ)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-М(В5) (В), -(Сч1-
Свалкілен)-М(НУ)-5(О)1-2-(Сі-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-М(Н9)-5(О):1-2-(Со-Свалкіл)-О, -(С1- Свалкілен)-5(0)1-2-М(В2)(ВУ), /-(С1-Слалкілен)-5(0)1--М(Н8)-(С1-Свалкілен)-О, -С(О)М(В9)- (Сч1-
Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу),, -С(О)М(Н5)-(С1-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-
О-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-0-С(0)-(С1-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(О)-(Со-Свалкіл)-
О, -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0)- (Со-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -«(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, --(Сч1- Свалкілен)-О-С(0)-(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-О-С(0)-(Со- Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-
С(ОМ(В)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(О)М(Н5)-(Со- Свалкілен)-О, -(Сі-Свалкілен)-
М(ВА9)С(О)-(Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(НУ)С(О)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-5(О)0-2- (Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-5(О)0-2-(Со-Свалкілен)- ОО, -(С1-Свалкілен)-М(Н5)-С(0)-М(В9)-(Сч1-
Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О, -( Со-Свалкілен)- С(0)-(С1-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-
Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В» алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Сзалкілу), -СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний Фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -
СНеОН, СЕз, -СНег, -СН2СІ, С(О)СНз, С(О)СЕ:, СМ або СОН; кожний з В" і В? є незалежно вибраним з водню та С.:-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
А ї ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В" ї 25, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В'Її 82, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В? ї ВА», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; де: (якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, то (а) ні
М(АЛОС(А(А» А), ні Щ(АУ)С(В)(В2)(АЗ) не являє собою МНСНа.СНгОСнНСнНгОСНСНеМН», 4- (2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етиліаміної, та (б) обидва М(В")С(А"(АХ(Ае) ї М(АУІС(А (В) (ВЗ) не
Зо являють собою МНЕЇ, МН(н-пропіл), МН(н-бутил), МН(н-доцецил), МН-(4-метоксифеніл)метилі,
МНОСНгСНесСНО,
МНОонНгсСНнгоснН», МНОНгСнНгОоН, МНОСНгСН(ОН)СНз, МНОНгСНгОС(О)-феніл,
МНоенгснгсСНнгОоН, МНОНгСНгСНМ(СНЗз)-феніл, МНСН-С(О)ОСН 5,
МНенНгС(ОЮСН»сН», МНОН»:-феніл, МНСН(СНз)СНгСНз або МНСН-СНгОС(О)СН:; (ї) якщо Х являє собою СН або С-СІ, та А являє собою феніл, необов'язково заміщений КЕ, Сі або 5О2СНз, то ні М(В7)С(В"(А»)(РУ), ні М(НВ)С(В")(В2)(АЗ) не являє собою М(СНз)СНгС(О)МН- ізопропіл, МНОН(СНзуСНг)»зМ(СНегСНз)», МНОНгСН»гОН, МНенНгоНнгОосСН:з, МНенНгсСНгОоБОознН,
МНенН».СнН».СнНгоОСсНносСНго-феніл,
МНОонН».СнН».СнНгОоНн, МНоН».сСнН».сСнНгоОсСНн:І, МНОонНгСН(ОН)СН:з, М(СНеСН»Зз)2, МН-ізопропіл,
МНенН.сСнНгМнНесюсн», МНоСнНгонНгМНОе(О)СНз, МНОН»гСНеМН» або МНОН»-феніл; (її якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то ні
М(АЛОС(А(А?ІАЄ), ні М(АЗ)С(В')3(А23АЗ) не являє собою МНСОСН»2-феніл, МНСН»-(2,4- дифторфеніл), м(Снз)Снгсн СОН, МненгснгсС(ОюН, МНеНгСНС(О)ОСсНесН з,
МНОНаСНегС(О)О-трет-бутил, МНОНгСНеС(О)МН», МНСоСНегСН»-феніл, МнНеНнгсНнеОН,
МНенН»СНаМНнг, МНСН».СНоМ(СНЗз)2г або МНСНгСН» СН; (м)якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений 1- імідазоліл, необов'язково заміщений і-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні
М(АЛС(А(А5) (А), ні МЩАВІС(А")(В82)(ВАЗ) не являє собою МН(СНг);СНз, МНОНег-орто- хлорфеніл) або МНСН»гСНгОН;
БО (у) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні М(В8ЗОС(АЗ(АР(АЯ), ні М(АЗС(ВАЗ(АЗ) вне являє собою МНС(О)-(2-хлор-4- (метилсульфоніл)|, М(СнНз)», МНОНеСНСН»ОсСНносСНьосІ, МНСНеСНоОСНСН»ЗОСНоНСІ або
МНОСНСН»ВО»СНСНьСІ, (В) обидва МЩА7С(ВУ(А(ВЯ) ії М(АЗУС(В(А2(ВЗ) не являють собою
МНеТес)с(СНз)з, МНО(О)СН-СНо, МНО(О)С(СНз)-СнНо, МНОНСНоОН, МН-циклогексил,. МНОСН»- феніл, МНС(О)-феніл, МНС(О)ХСНг)зМНо, МНО(О)ОСН», МНО(О)СН»з і МНО(О)МН-необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо М(В7С(В(А8У)(ВЄ) являє собою МНО(СнНвз)з, то М(ВУС(В')(В2)(ВЗ) не являє собою МНОСНе-феніл або МН-СНоСН»; (мі) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(В)С(В(В(ВЯ) ї М(ВУС(В(В2(ВЗ) не являють собою М(СНеСНз)», МНСОНСН»- 60 ізопропіл, МНСНгСН(СнНЗз)» і МНС(О)СН»;
(мії) якщо Х являє собою СН, та А являє собою незаміщений 2-піридиніл, то кільце, утворене
В" ї В5, не являє собою 5-метил-1Н-піразол-З-іл, (мії) якщо А являє собою необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні ЩА7С(ВУ(АНУ), ні
М(ВУС(В' ВАЗ) не являє собою М(СНз)», МНОСН»з, МНАс, МН- ізопропіл, МНСНеСН»з,
МНОСНСНоОзЗН або М(СНСН:)», (їх) якщо Х являє собою М, та А являє собою необов'язково заміщений феніл, тієніл або піридиніл, то ні МЩ(АЛОС(ВЗ(АР(АЯ), ні М(АЗ)С(В'А2)І(АЗ) не являє собою МН- циклогексил-
С(О)МНОН»В, де В являє собою феніл або піридиніл, заміщений одним або декількома з ОСЕ»,
ОСН;», хлору або СЕз, (х)якщо Х являє собою М, А являє собою необов'язково заміщений феніл, а В" і В? утворюють необов'язково заміщений феніл, то М(ВУС(В')(В2(ВЗ) не являє собою МНОН»(4- фторфеніл), МНеНСОН, МНОНС(О СІ, МНОеН(СФН)уСНоЗСНн»-феніл), або
МНОНС(О)МНОС(О)МНА, або МНнеСНС(ОМНОС(З)МНА, де А являє собою необов'язково заміщений феніл або нафтил; (хі) якщо Х являє собою М, А являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним піридинілом, то В" і В? не утворюють необов'язково заміщений феніл, (хі)якщо А являє собою заміщений 1-піразоліл, то (А) обидва М(В7)С(ВУ(АУ) (НУ) і
М(ВУС(АА2) (ВАЗ) не являють собою МНС(СнНз)з, і (В) А є не заміщеним М-М-В, де А являє собою кільце, (хії) кільце А не являє собою необов'язково заміщений триазоліл, 3,5-диметил-1 Н- піразол- 1-іл, (хіх) якщо В! і В2,, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, а В" і В5, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, то А не являє собою двозаміщений 1-піразоліл або незаміщений феніл; та (хх) сполука не є вибраною з групи: (1) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,3,5-триазин-2- ілі аміно! метил) -бензамід, (2) 2-хлор-М|(4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід,
Зо (3) 2-Ц1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-3- ілігіо|- ацетамід, (4) М-циклопіропіл-М-етил-6-ІЗ-Кфенілметил)/тіо|-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-1,3,5-триазин-2,4- діамін, (5) метиловий естер 2-Ц1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н-1,2,4- триазол-з3-ілігіо|-оцтової кислоти, (6) М(4-((4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно метил) циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (7) М2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)-МА-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (8) М2,М4-дициклогексил-6-ІЗ /-(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1Н-піразол- 1-іл| -1,9,5- триазин-2,4-діамін, (9) М2,М4-дициклогексил-6-|З -(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1Н-піразол- 1-іл| -1,9,5- триазин-2,4-діамін, (10) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3 -(3,4,5 -триметоксифеніл)- 1Н-піразол- 1-іл)| - 1,3,5-триазин-2,4-діамін, (11) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (12) 1,1-Кб-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|бісІдодекагідро-антрахіноні, (13) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)- фенол, (14) М-І4-(4-амінобутил)аміно|-6-(5-((Ц4-хлор-3- (трифторметил)феніл|аміно)карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин, (15) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|- фенол, (16) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|- фенол, (17) 6-(4-амінотридин-3-іл)-Ме -бензил-М" -(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (18) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (19) 4,4-((6-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс(іміно-3,1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол, (20) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол, (21) МІ6-К2,З-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|-2-(2-піридиніл)-4-піримідиніл|-Р-аланін, бо (22) М-циклопентил-2-феніл-Мб-(фенілметил)-4,б-тримідиндіамін,
(23) 2-((6-(біцикло|2.2.1|гепт-2-іламіно)-2-феніл-4-піримідиніл|аміно|-етанол, (24) Ме -ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (25) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)- М -І4-Кфенілметил)аміно|-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|-бензамід, (26) М-Ц4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метилі циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (27) ЦА-(ЩЩЦ4-аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метилі|аміно |-6-(4- піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол, (28) ЦЯ-(ЦА-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно| метокси метилі (гідроксиметил)аміно) -6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2- іліміно|біс-метанол, (29) етиловий естер 5-І4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-2Н-тетразол-2-оцтової кислоти, (30) Ме, Ме, Ме, Ми-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (31) М,М'-(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5 -оксадіазол-З -іл| -1,3,5 -триазин-2,4-діїлі| біс-ацетамід, (32) М(2-хлор-б-метилфеніл)-5-((4-(диметиламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміно!|- 1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід, (33) М4-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)-2-(2-піридиніл)-Мб-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,6- піримідиндіамін, (34) 6-(4-хлорфеніл)-1 Н-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М-(З-(діетиламіно)пропіл|- 1,5,5- триазин-2,4-діамін, (35) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М-І(З-«(диметиламіно)піропіл|- 1,9,5- триазин-2,4-діамін, (36) М2-І(З3,5-бісс(трифторметил)феніл| -6-(4-хлорфеніл)-М4-ІЗ -(діетиламіно)пропіл| -1,93,5- триазин-2,4-діамін, (37) М2,М4-біс|(4-метоксифеніл)метилі-6-(4-«трифторметокси)фенілід|-1,3,5-триазин-2,4- діамін, (38) М,М"-(6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)бісуМ-(2-хлоретил)-сечовина, (39) М-(4-хлор-3 -(трифторметил)феніл) -М'-(4-метил-3-((4-феніл-6-(пропіламіно)-1,3,5- триазин-2-іліаміно|феніл|-сечовина,
Зо (40) ІМ-(4-Ц5-(А-хлор-3-«(трифторметил)феніліаміно|карбоніл|іаміно|-2- метилфенілі аміної - 6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2-ілі -гліцин, (41) М-(4-Ц5-(ЦА-хлор-3-«(трифторметил)феніліаміно|карбоніл|іаміно|-2- метилфенілі|аміно|-6- (5-тіазоліл)-1,3,5-триазин-2-іл|-І -валін, (42) з-триазин, 2-феніл-4,6-біс|(6-(4-феніл-б-(6-(4-феніл-б6-(трихлорметил)-5-триазин-2- іл аміно) гексилі| аміно|-5-триазин-2-іл| аміної| гексилі аміно) -, (43) а,а-((6б-феніл-1,3,5-триазин-24-діїл)біс(іміно(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1- пропандіїл)|бісТо-Ігетрафтор(трифторметил)етокси|-полі(оксиїЇтрифтор(трифторметил)- 1,2- етандіїлі|, (44) а-ЦА-((З-хлорфеніл)метилі|аміно|-6-(1 Н-імідазол-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно|-М((4- (трифторметил)феніл|метилі-, («К)-циклогексанпропанамід, (45) 6-(1Н-імідазол-1-іл)-М2,М4-біс(1-метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (46) М2,М4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
Також представлена сполука формули Іа, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: м МС! в в | | ре нин кр
В! в ПВ). де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; кожний з В", ВУЗ, В" ї В? є незалежно вибраним з водню, Сі-Слалкілу, С--Сагалогеналкілу, - О-
Сі-Салалкілу та СМ, де кожна будь-яка алкільна частина з В", ВЗ В! і Веб є незалежно необов'язково заміщеною -ОН, -МНг, -СМ, -0-Сі-Сзалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або -М(Сі-
Слалкілом)»; кожний з В: і В'є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(Сі1-Свалкіл)-С(О)-МНь, -(С1-Св алкіл)-
СОН, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-М(А2)-(С1-Свалкілен)-О-(С1- Свалкілу), -(Сч-
Свалкілен)-М(НУ)-(Со-Свалкілен)-О), /-(С4-Свалкілен)-М(НУХАЯ), /-«(С1-Свалкілен)-М(НУ)-5(0)1--(Ст- Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-М(НУ)-5(0)1-2-(Со-Свалкіл)-О, -(С1-Свалкілен)-5(0)1-2-М(ВАВ), С -(С-
Сзалкілен)-5(0)1--М(НУ)-(С1-Свалкілен)-О, -С(О)М(Н5)- (С1-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(Ст1-
Свалкілу), -С(О)М(НУ)-(С1-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О, - (С1і-Свалкілен)-О-С(О)-(С1-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-Свалкіл)-О, -(Сі-Свалкілен)-О-(Сч1-
Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(Сч1-
Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(0)-(СоСвалкілен)-О-(С1-Свалкілен)-О, -(Сі-Свалкілен)-О-С(О)-(Сч1-
Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(О)М(ВУ)-(С1-Свалкілу), -(Со-
Свалкілен)-. С(О)М(ВУ)-(Со-Свалкілен)-О, -(Сі1-Свалкілен)-М(ВУ)С(0)-(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкілен)-
М(ВУС(О)-(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-5-(0О)0-2-(С1-Свалкілу) -(Со-Свалкілен)-5-(0О)0-2-(Со-
Свалкілен) О, -(С1-Свалкілен)-М(ВУ)-С(О)-М(АУ)-(Сі-Свалкілу), -"(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)- 15. С(0)-(С1-Свалкілу), -"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Слзалкілу), -СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН»ОН, СЕз, -СНЬЕ, -
СНСІ, С(О)СН»з, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В'ї ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В" ї Вб, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(-О); або
В! ї Ве, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В ї В5, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або
Зо необов'язково заміщений гетероцикліл; де: ()якщо А являє собою необов'язково заміщений феніл, то (А) ні ЩАЗС(В(А НУ), ні
М(ВУС(А (В (АЗ) не являє собою 4-|(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|аміно|, та (5) обидва
Мм(вОС(вУ(А (Ве) ії М(ВУС(А (В) (ВЗ) не являють собою МНЕЇ, МН(н-пропіл), МН(н-бутил), МН(н- доцецил), МН-|((4-метоксифеніл)метилі, МНСНСНЬСНО, МНСНСНоОСснН», МНСНСсеНОН,
МНСНеН(ОНсНз, МНОНСНОС(О)-феніл, МНСНЄСНСНОН, МНСНСНСНМ(СН»з)- феніл,
МНеНС(ОЮСН », МНОНС(ОЮСНСН з, МНеоН»-феніл, МНОеН(СНз)СнНЬНз або
МНеНСеНОС(О)СН:»; (ї) якщо А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні ЩА7С(В(А(Н), ні
М(ВУС(А(А2(АЗ) не являє особою / МНО(О)-(2-хлор-4-(метилсульфоніл)), М(СНз)г,
МнСнНенНСНЗОсСнНеНосСІ, МНСНСеСНОСНасСНЗОСНСНоСЇ або МНСНеСНЗОСНСНеСІ, (В) обидва М(ВОС(АЗ(АР(АЯ) ії 0 М(ВАЗС(В(ВА2(АЗ) не являють собою МНОСТ(О)С(СнНЗзі»з,
МНеТесФ)сн-сСно, МНеТе(сФ)с(СНз)-СнНУ, МН!СНСНоОН, МН-циклогексил, МНОНо-феніл, МНО(О)- феніл, МНО(ОХСН»»МН., МНе(О)ОсСНІ, МНО(О)СНз і МНО(О)МН-необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо МЩ(АЗОС(ВУ(АР(НЯ) являє собою МНО(СНз)з, то ЩАЗС(А')А2(АЗ) не являє собою МНОНо-феніл або МН-СНЬСН:; (ії) якщо А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(А7С(В")(АУ (В) і
М(ВУС(А (А (АЗ) не являють собою М(СНеСНз)», МНОН»СН»-ізопропіл, МНСНЬСН(СН»з)». і
МНОТ(ю)сСнН:»; та (м) сполука не є вибраною з групи: (1) мМ2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси| етилі| -М4-циклопентил-б6-феніл-1,3,5 -триазин -2,4-діамін, (2) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси| етил| -М4-циклопентил-6-(4-метоксифеніл)-1-3-5-триазин- 2,4А-діамін, (3) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(З-нітрофеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (4) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(4-фторфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (5) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(4-трифторметокси- феніл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (6) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(4-трет-бутил-феніл)- 1,3,5- 60 триазин-2,4-діамін,
(7) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопентил-6-(2-тієніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (8) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,9,5- триазин-2-іл) аміно! метил) -бензамід, (9) 2-хлор-М-(4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід, (10) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси| етил| -М4-циклопропіл-6-(4-метоксифеніл)- 1,3,5- триазин-2,4-діамін, (11) 2-(1-(4-(циклопропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1Н-1,2,4- триазол-З-ілігіо|- ацетамід, (12) М2-циклопропіл-М4-етил-6-ІЗ - (фенілметил)/тіо| -1 Н-1,2,4-триазол- 1-іл) -1,3,5- триазин- 2,4А-діамін, (13) метиловий естер 2-((1-(4-(циклопропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2- іл|-1 Н-1,2,4- триазол-з3-іл|тю|-оцтової кислоти, (14) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопіропіл-6-(2,4,6- триметилфеніл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (15) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етилі -М4-циклопропіл-б6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (16) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопропіл-6-(4-метилфеніл)-1,3,5-триазин- 2,4А-діамін, (17) М2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил|-М4-циклопіропіл-6-(4-хлорфеніл)-1,3,5- триазин-2,4- діамін, (18) МЦ4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метил) циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (19) М2-циклопропіл-6-(3,5 -диметил- 1Н-піразол- 1-іл)-М4-феніл-1,3,5 -триазин-2,4-діамін, (20) М2,М4-дициклогексил-6-ІЗ -(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)- 1Н-піразол- 1-іл| -1,3,5- триазин-2,4-діамін, (21) М2,М4-дициклогексил-6-|З -(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)-1Н-піразол-1 - іл|-1,93,5- триазин-2,4-діамін, (22) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-піразол-1- іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (23) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (24) 1,1-Кб-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|біс|додекагідро-антрахіноні, (25) 4,42-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)- фенол, (26) М-І4-(4-амінобутил)аміно|-6-(5-((Ц4-хлор-3- (трифторметил)феніл|аміно)карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин, (27) 4-(2-4-К5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміної| етил| -фенол, (28) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміної| етил| -фенол, (29) 6-(4-амінопіридин-З-іл)-Ме -бензил-М" -(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (30) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (31) 4,4-І(6-ІЗ3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс(іміно-3,1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол, (32) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол, (33) Ме -ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (34) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)-М-(4-(фенілметил)аміно1|-6-(2-піридиніл)-1,3,5- триазин-2-ілі -бензамід, (35) М-Ц4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метилі циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (36) Ц4-(ЩЦЦ4-аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метилі|аміно |-6-(4- піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол, (37) Ц4-(А-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно| метокси метилі (гідроксиметил)аміно) -6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2- іліміно|біс-метанол, (38)етиловий естер 5-(4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|--2Н-тетразол-2- оцтової кислоти, (39) Ме, Мме,Ме,Ми-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (40) М,М'-(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5-оксадіазол-3-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діїлі|біс- ацетамід.
Також представлена сполука формули Іа, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
А : х Ве во і во : -. у іван е в Пд), де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; кожний з В', ВУ, В" ї В є незалежно вибраним з водню, Сі-Саалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -О-
Сі-Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ, В? ї В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНг, -СМ, -0-С.і-Слалкілом, -МН(Сі-Сзалкілом) або -М(Сі-
Слалкілом)»2; кожний з В? і Е"є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(Сі-Свалкіл)-С-(0)-МН» - (Сі-Свалкіл)-СОН, -(Со-
Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-М(В)-(С1-Свалкілен)-О-(Сі-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-М(В2)-(Со-
Свалкілен)-О, -(Сі-Свалкілен)-М(ВУ(ВУ), -(С1-Свалкілен)-М(ВУ-5(0)12-(Сі-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-М(ВУ)- 5(О)1--(Со-Свалкіл)-О, -(С1-Свалкілен)-5(0)12-М(В(ВУ), -«(С1-Сзалкілен)-5(0)1-2-М(ВУ)-(С1-Свалкілен)-О), - -
С(ОМ(ВУ)- /(Сі-Свалкілен)-С(0)-(СоСвалкілен)-О-(Сі-Свалкілу), -С(О)М(ВУ)- // (Сі-Свалкілен)-С(0)-(Со-
Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)О), -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(С:-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-Свалкіл)-О, - (Сі-Свалкілен)-О-(С/-Свалкілу), -«"Сі-Свалкілен)-О-(Сі-Свалкілен)О), -"Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(Сі1-
Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-. О-(Сі-Свалкілен)-О, -(Сі1-Свалкілен)-О-С(0)-(Сі-Свалкілу), - (Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(Со- Свалкілен)О, -(Со-Свалкілен)-С(ОМ(ВУ)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)- С(О)М(ВУ)- (Со-Свалкілен)О), -(Сі-Свалкілен)-М(ВУ) С(О)- (С:-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен) М(ВУ)С(О)-(Со-Свалкілен)О),. -(Со-
Свалкілен) 5(0)0о--(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-5(0)0-2-(Со-Свалкілен)О), -(Сі-Свалкілен) М(2У- С(0)-М(В)- (Сі-Свалкілу), (Со-Свсалкілен)О), -«"Со-Свалкілен)- С(О)-(С1-Свалкілу), -"Со-Свалкілен)- С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(Си-Сдлалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СНООН, СЕ, -СНоЕ, -СНО, С(О)СНУ, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В' і В" є незалежно вибраним з водню та Сі-Сеалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В' і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-О); або
В" Її Ве, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-О); або
В! ії В? о, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В" ї В5, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; де: (якщо А являє собою необов'язково заміщений феніл, то (а) ні М(ВЗ3С(В(А(ВУ, ні м(вЗС(В вв) не являє собою МНН НОСсТСНОСНСНО МН» або 4-Ц2-(2-(2- аміноетокси)етокси|етиліаміної, (б) обидва МАЛС(В(А)І(ВУ) ї М(АУС(В)(В2)(В7) не являють собою МНЕ,
МН(н-пропіл), МН(н-бутил), МН(н-доцецил), МН-((4-метоксифеніл)уметил|, МНСН.СНЬСНО, МНСНоСНоОСснН»,
МНСН»СнНоОнН, МНСНоСН(ОнНІсНЗ, МНОСН»СН»ОС(О)-феніл, МНСнНоСнНоСнН»ОнН, МНСнНоСнНоСнНоМ(СНЗз)- феніл, МНСНС(ОЮСнН», МНСНС(ОЮСН»снН», МНСоН»-феніл, МНеН(СНз)СнНосСНз або
МНСНТСНОС(О)СН»; (ї) якщо А являє собою необов'язково заміщений піридил, то (А) ні (ВОС(ВУ(АНУ), ні
М(ВЗІС(А"ВА2) (ВЗ) не являє собою МНО(О)-(2-хлор-4-(метилсульфоніл)|, М(СНз)», МНСНСНСН»
ЗОХСНСНоСЇ, МНеоН.СНОсСнНН»ВоО СНа.СНноСІ або МНОСНСН»БЗО»СНоСНоСІ, (В) обидва
М(ВОС(ВУ(АРВЯ) ї М(ВЗС(АВ)(В2(ВЗ) не являють собою МНе(О)С(СНз)з, МНеТ(ОсНн-СсН»,
МНеТе(сФ)с(СнНз)-СнН», МНенНсеНОН, МН-циклогексил, МНеН»г-феніл, МНО(О)-феніл,
МНессусНнгьМНно, МНО(О)ОснН», МНО(О)СНз і МНО(О)МН-необов'язково заміщений феніл, і (С) якщо М(В7С(В")(ВУ (А?) являє собою МНС(СнНз)з, то Щ(ВУС(В'(А2(ВЗ) не являє собою МНОСН»- феніл або МН-СНЬСН:; (ії) якщо А являє собою необов'язково заміщений гетероарил, то обидва М(АС(В(А НЄ) і
М(ВУС(В')(В2(АЗ) не являють собою М(СНоСНз)», МНОСНеСН»- ізопропіл, МНСНСН(СНЗ)» і
МНОТ(тю)снН:»;
(м) якщо А являє собою необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні ЩА7С(В(АН), ні
М(8З)С(В')(А2(ВЗ) не являє собою М(Мз)», МНСН»з, МНАс, МН- ізопропіл, МНСН»СН»з,
МНОСНСНоОзЗН або М(СНСН:)», (м)якщо А являє собою необов'язково заміщений феніл, тієніл або піридиніл, то ні МАОС(ВУ(АА), ні Щ(АЗС(А)(А2)(АЗ) не являє собою МН-циклогексил-С(О)МНСНоВ, де В являє собою феніл або піридиніл, заміщений одним або декількома з ОСЕз, ОСН»з, хлору або
СЕ», (мі) якщо А являє собою необов'язково заміщений феніл, а В" і В? утворюють необов'язково заміщений феніл, то М(ВЗ)С(А")(А2)(АЗ) не являє собою МНОН»(4-фторфеніл), МНСНЬСО»Н,
МНОНС(ОСІ, МНОеН(СОНуСН»оЗСНн»феніл), або МНеСнНС(О)МНОС(О)МНе, або
МНОНС(О)МНО(З)МНЕВ, де А являє собою необов'язково заміщений феніл або нафтил; (мії) якщо А являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним піридинілом, то В" і В? не утворюють необов'язково заміщений феніл, (мії) якщо А являє собою заміщений 1-піразоліл, то (А) обидва М(В)С(В(ВУ)(РУ) і
М(АЗС(АА2(ВЗ) не являють собою МНО(СнНЗз)з, і (В) А є не заміщеним М-М-В, де А являє собою кільце, (їх) кільце А не являє собою необов'язково заміщений триазоліл, 3,5-диметил-1 Н- піразол-1- іл, (х) якщо В!" і В2, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, а В" і В5, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, то А не являє собою двозаміщений 1-піразоліл або незаміщений феніл; (хі) сполука не є вибраною з групи: (1) М(2-амінофеніл)-4-|(А-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-6-феніл-1,3,5-триазин-2- іл|Іаміно|метил|-бензамід, (2) 2-хлор-М-І(4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4- (метилсульфоніл)- бензамід, (3) 2-Ц1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілігіо|- ацетамід, (4) М2-циклопропіл-М4-етил-6-ІЗ-Кфенілметил)/тіо|-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілІ|-1,3,5-триазин-2,4- діамін, (5) метиловий естер 2-Ц1-(4-(циклопіропіламіно)-6-(етиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-1 Н-1,2,4- триазол-з3-ілігіо|-оцтової кислоти, (6) М(4-((4-(циклопіропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно| метил| циклогексил) метил) -4-фтор-бензолсульфонамід, (7) М2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)-МА-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (8) М2,М4-дициклогексил-6-(3-(4-метоксифеніл)-5-(метилтіо)-1 Н-піразол-1-іл|-1,3,5-триазин- 2,4А-діамін, (9) М2,М4-дициклогексил-6-(3-(3,4-диметоксифеніл)-5-(метилтіо)-1 Н-піразол-1-іл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (10) М2,М4-дициклогексил-6-(5-(метилтіо)-3-(3,4,5 -триметоксифеніл)-1 Н-піразол-1-іл| -1,9,5- триазин-2,4-діамін, (11) М2,М4-дициклогексил-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (12) 1,1-((6-феніл-5-триазин-2,4-діїл)діїміно|бісІдодекагідро-антрахіноні, (13) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(імінометилен)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)- фенол, (14) М-І4-(4-амінобутил)аміно|-6-(5-((Ц4-хлор-3- (трифторметил)феніл|аміно)карбоніл|аміно|- 2-метилфеніл|-1,3,5-триазин-2-іл|-гліцин, (15) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(3-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|- фенол, (16) 4-(2-Ц4-К(5-амінопентил)аміно|-6-(4-фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно|етил|- фенол, (17) 6-(4-амінопіридин-З-іл)-Ме-бензил-М"-(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (18) М2,М4-біс(циклогексилметил)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (19) 4,4-І(6-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс(іміно- 3,1- пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1-диметилетил)-фенол, (20) 4,4-((6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно-3,1-пропандіїл)|біс(2,6-біс(1,1- диметилетил)-фенол, (21) Ме-ізопропіл-б-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2 4-діамін, (22) 2-хлор-4-(метилсульфоніл)-МІ4-(фенілметил)аміно|-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл|- бензамід, (23) МЦ4-((4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іл| аміно) метил) бо циклогексилі метил) -4-фтор-бензолсульфонамід,
(24) ЦА-(ЩЦ4-аміно-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно|метокси|метилі|аміно |-6-(4- піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іміно|біс-метанол, (25) ЦА-(ЦЦА-(біс(гідроксиметил)аміно|-6-(4-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іламіно|метокси|метилі(гідроксиметил)аміно| /-6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2- ілііміно|біс- метанол, (26) етиловий естер 5-І4,6-біс(діетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл|-2Н-тетразол-2-оцтової кислоти, (27) Ме,Мм2,Ме, Ми-тетраетил-6-(2Н-тетразол-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, (28) М,М'-І6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5-оксадіазол-З-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діїл|біс-ацетамід, (29) М-(2-хлор-6-метилфеніл)-5-((4-(диметиламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2- іліаміно|- 1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід, (30) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М-І(З-(діетиламіно)пропіл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (31) 6-(4-хлорфеніл)-М2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М4-І(З-(диметиламіно)піропіл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (32) М2-І(3,5-біс(трифторметил)феніл|-6-(4-хлорфеніл)-М4-ІЗ-(діетиламіно)пропіл|-1,3,5- триазин-2,4-діамін, (33) М2,М4-біс|(4-метоксифеніл)метил|-6-(4-«трифторметокси)фенілід|-1,3,5-триазин-2,4- діамін, (34) М,М"-(6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)бісуМ'-(2-хлоретил)-сечовина, (35) М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М'-І(4-метил-3-(4-феніл-б-(пропіламіно)-1,3,5- триазин-2-іліаміно|феніл|-сечовина, (36) М-(4-(5-(Ц4А-хлор-3-«(трифторметил)феніліаміно|карбоніл|іаміно|-2- метилфенілі аміної - 6-(4-піридиніл)-1,3,5 -триазин-2-ілі -гліцин, (37) М-І4-Ц5-(А-хлор-3-«(трифторметил)феніліаміно|карбоніл|іаміно|-2- метилфенілі|аміно|-6- (5-тіазоліл)-1,3,5-триазин-2-іл|-І -валін, (38) з-триазин, 2-феніл-4,6-біс|((6-(4-феніл-б-(6-(4-феніл-б6-(трихлорметил)-5-триазин-2- іл аміно) гексил) аміно| -5-триазин-2-ілі| аміно) гексилі аміно) -, (39) а,а-(6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(іміно(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1-
Зо пропандіїл)||бістю-(тетрафтор(трифторметил)етокси|-полі(оксиїгрифтор(трифторметил)- 1,2- етандіїлі|, (40) а-ЦА-((З-хлорфеніл)метилі|аміно|-6-(1 Н-імідазол-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно|-М Це- (трифторметил)феніл|метилі-, («К)-циклогексанпропанамід, (41) М,М'-І(6-(4-(ацетиламіно)-1,2,5 -оксадіазол-З -іл| -1,3,5 -триазин-2,4-діїл| біс-ацетамід, (42) 6-(1Н-імідазол-1-іл)-М2,М4-біс(1-метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін і (43) М2,М4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
У деяких варіантах здійснення В'ї В" є незалежно вибраним з водню, - СНз, -СНе,СН»З, -
СснНгОнН, -СН(СНзЗ)ОН, -С(СНз)2ОН, СЕ», СМ, або В! і ВУ, взяті разом, утворюють -О; або В" і НЄ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-0).
У деяких варіантах здійснення В' і НВ, взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений замісниками кількістю до З, незалежно вибраними з галогену, наприклад, фтору, Сі-Сзалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі- Слдалкоксі, -СМ, -0, -ОН і -
С(О)С1-Слалкілу. У деяких варіантах здійснення В! і В, взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений замісниками кількістю до З, незалежно вибраними з галогену, наприклад, фтору, Сі-Сзалкілу, Сі-Слагалогеналкілу, Сі- Сзалкоксі, -СМ, -0, -ОН, арилу, гетероарил-502С1- Слалкілу, -0О02С1-Сзалкілу, -«С(О)арилу та -0(0)С.-Сзалкілу. У деяких варіантах здійснення В" і В: , взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений арилом або гетероарилом, який необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з галогену, Сі-Слзалкілу, С1-
БО Слгалогеналкілу, Сі-Сзалкоксі, -СМ і -ОН.
У деяких варіантах здійснення Н' і В? о, взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений фенілом, піридинілом або піримідинілом, який необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з галогену, Сі-
Слалкілу, Сі-Сл.галогеналкілу, С-і- Сзалкоксі, -СМ і -ОН.
У деяких варіантах здійснення В" і В», взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений замісниками кількістю до 3, незалежно вибраними з галогену, наприклад, фтору, Сі-Сзалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі- Слдалкоксі, -СМ, -0, -ОН і -
С(О)С:-Сзалкілу. У деяких варіантах здійснення В" і В», взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений замісниками кількістю до 3, незалежно 60 вибраними з галогену, наприклад, фтору, Сі- Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Сзалкоксі, -СМ,
-0, -ОН, арилу, гетероарил-502С1- Слалкілу, -0О02С1-Сзалкілу, -«С(О)арилу та -Ф0(0)С.-Сзалкілу. У деяких варіантах здійснення В" і В: , взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений арилом або гетероарилом, який необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з галогену, Сі-Слзалкілу, С1-
Слгалогеналкілу, Сі-Сзалкоксі, -СМ ії -ОН. У деяких варіантах здійснення В' і В, взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожний з них необов'язково заміщений фенілом, піридинілом або піримідинілом, який необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з галогену, Сі-Слзалкілу, Сі-Сл.галогеналкілу, Сі-Сзалкоксі, -СМ і -ОН.
У деяких варіантах здійснення кожний з В: і В» є незалежно вибраним з -(С:- Свалкілу), -(Сч-
Свалкіл)-С(О)-МН», -(Сі-Свалкіл)-СО»Н, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-О-(С1-
Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(О)М(НУ)-(С1-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Сі-
Свалкілу) та -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де ОО необов'язково заміщений замісниками кількістю до 3, незалежно вибраними з Сі- Слалкілу, Сі-Сл.галогеналкілу, Сі-Слалкоксі, -0, -0(0)-
С.-Сзалкілу, -СМ і галогену.
У деяких варіантах здійснення кожний з Ве і В? є незалежно вибраним з -(С:і-Сзалкілу), необов'язково заміщеного галогеном, наприклад, фтором, або -ОН; -(Со- Слалкілен)-О-(С1-
Слалкілу), -(Со-Сгалкілен)-М(Не)-(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», - (Со-Сгоалкілен)-О, -(Со-
Свалкілен)-С(О0)-(Сі-Свалкілу) та -О-(СоСгоалкілен)-О, де 00) необов'язково заміщений замісниками кількістю до 3, незалежно вибраними з С:і- Сдлалкілу, Сі-Слагалогеналкілу, Сі-
Слалкоксі, -О0, -С(0)-Сі-Слалкілу, -СМ і галогену. В одному аспекті даних варіантів здійснення С є вибраним з піридинілу, тетрагідрофуранілу, циклобутилу, циклопропілу, фенілу, піразолілу, морфолінілу та оксетанілу, де 0) необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з С.і-Слалкілу, Сі- Сл.галогеналкілу, -О, фтору, хлору та брому. В іншому аспекті даних варіантів здійснення О є вибраним з піридинілу, тетрагідрофуранілу, циклобутилу, циклопропілу, фенілу, піразолілу, морфолінілу та оксетанілу, де С) необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з -СН»з і -0.
У деяких варіантах здійснення В" і В? , взяті разом, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксетаніл, біцикло(2.2.1|гептаніл, оксобіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, азетидиніл, будь-який з них необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з Сі-Слалкілу, Сі-Сзалкоксі, Сз-
Свциклоалкілу, -ОН, -С(О)СН», фтору та хлору.
У деяких варіантах здійснення В" і В», взяті разом, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксетаніл, біцикло(2.2.1|гептаніл, оксобіциклоїЇ3.1.О)гексаніл або азетидиніл, будь-який з них необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з Сі-Слалкілу, Сі-Сзалкоксі, Сз-
Сециклоалкілу, -ОН, -С(О)СНз, фтору та хлору. У деяких варіантах здійснення В" і В», взяті разом, утворюють феніл, піразоліл, імідазоліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл або ізотіазоліл, будь-який 3 них необов'язково заміщений замісниками кількістю до 2, незалежно вибраними з галогену, СМ, С1-
Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Слзалкоксі, Сз- Свциклоалкілу, фенілу, -ОН, -С(О)СН», де будь- який алкільний, циклоалкільний або фенільний фрагмент необов'язково заміщений фтором, хлором, -ОН, -МНг або -СМ. У деяких варіантах здійснення Сз-Свециклоалкіл являє собою
Е сом в см
Б в.о : або :
У деяких варіантах здійснення кожний з В", ВЗ, В" ї В? є незалежно вибраним з водню, Сі-
Слалкілу, Сі-Сагалогеналкілу,, -0-С4-Сзалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з
В", ВЗ, В" ї ВУ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНег, -СМ, - О-Сі-Слзалкілом, -МН(Сч-
Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)», та кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -( Сі-Свалкілу), - (С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(С1-Свалкіл)-СОН, -(С»-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(Сч1-
Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)М(ВУ)-(С1-Свалкілу) та -(Со-Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу), де будь- який алкільний або алкіленовий фрагмент, наявний у В: і В», необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Свалкілу), -СО2Н або галогену; та будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В? ї ВЗ, є необов'язково заміненим на - СН»ОН, СЕз, -СНоЕ, -СНСІ,
С(О)СН», С(О)СЕ», СМ або СОН; або В! і ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-0О); або В" і ВЄ?, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-О); або В' і В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл; або В" ії В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, де, якщо А являє собою необов'язково заміщений феніл, 2-піроліл або 1- імідазоліл, то М(А7С(В(АВР)(В?) не є таким самим, як
М(ВУС(А(АЗ(АУ), ота оосполука не являє особою / 2-(1,2-диброметил)-4-феніл-б- 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-тридекафторгексил-1,2,3-триазин.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою необов'язково заміщений 6- членний моноциклічний арил. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-6б-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил, заміщений замісниками кількістю до двох, незалежно вибраними з галогену, -Сі-Слалкілу, -Сі-Слгалогеналкілу, -С4-Слідроксіалкілу, -МН-5(0)2-(Сч-
Слзалкілу), -40)2МН(С:-Слалкілу), -СМ, -5(0)2-(С1- Слалкілу), Сі-Слалкоксі, -МН(Сі-Сдлалкілу), -ОН, -
ОСсЕз, -СМ, -МНе, -Ф(О)МН», -С(О)МН(СУ- Сдалкілу), - С(О)МН(Сі-Сзалкілу)-(Сі-Свалкілен)-О-(Сч-
Свалкілу), азетидинілу, фенілу та циклопропілу, необов'язково заміщеного ОН. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил, заміщений замісниками кількістю до двох, незалежно вибраними з фтору, хлору, СЕз, СЕ», -ОН, -ОСН», -ОСЕ», -СМ, -МН». У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою заміщений 6б--ленний моноциклічний арил. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою заміщений 5-членний гетероарил.
У деяких варіантах здійснення кільце А є вибраним з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та тіазолілу, де кільце А необов'язково заміщене замісниками кількістю до двох, незалежно вибраними з галогену, -Сі-Сзалкілу, -С1-
Слгалогеналкілу, -Сі-Сжідроксіалкілу, -МН-5(О0)2-(Сі-Слалкілу), - 5(О0)2МН(Сі-Сзалкілу), -СОМ, -
З(0)2-(С1-Слалкілу), Сі-Сазалкоксі, -МН(Сі-Сазалкілу), -ОН, - ОСЕ», -СМ, -МНе, -С(О)МН», -С(О)МН(Ся-
Слалкілу), -Ф(О0)-М(С:і-Сдлалкілу)» та циклопропілу, необов'язково заміщеного ОН.
У деяких варіантах здійснення кільце А є вибраним з фенілу, піразолілу, імідазолілу, піролідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, тіазолілу, тіадіазолілу та ізотіазолілу, де кільце А необов'язково заміщене замісниками кількістю до двох, незалежно вибраними з галогену, -С1і-Слдалкілу, -Сі- Сл.галогеналкілу, -Сі-Сагідроксіалкілу, -МН- 0 5(0)2-(С1-Слзалкілу),, -5(0)2МН(Сі-Слалкілу), - СМ, -5(0)2-(Сі-Слалкілу), Сі-Сзалкоксі, -МН(Сч-
Сзалкілу), -ОН, -СМ і -МН».
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою моноциклічний гетеросарил, необов'язково заміщений галогеном, -С.-Слалкілом, -С.-Сл.галогеналкілом, -0-0--
Сагалогеналкілом, -ОН, -СМ і -МН»е; кожний з В', ВЗ, В" і В: є незалежно вибраним з водню та Сі-
Слалкілу; та кожний з В' і В? незалежно являє собою -(СоСвалкілен)-С; або В і в, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил; або В" і В5, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою моноциклічний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, -С.-Слалкілом, -С.-Сл.галогеналкілом, -0-0--
Слгалогеналкілом, -ОН, -СМ і -МН»е; кожний з В", ВУ, В" ї В? є незалежно вибраним з водню та Счі-
Слалкілу; та кожний з НВ? і А?» незалежно являє собою -(СоСвалкілен)-С; або В і в, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або В" і В5, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил. хе яз а п ща слл
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою І , де В? вибраний з водню, галогену та -Сі-Садгалогеналкілу; кожний Ха незалежно являє собою М або С-В»а, за
БО умови, що якщо один Хе являє собою М, то обидва з двох інших Хг являють собою С-Не; та |Нта вибраний з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу.
ре в
Ії в
М М
. ще . ллолах 9
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою І , де В" є вибраним з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу.
М «ве -кт р й м: ша . м . спол 9
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою | , де В" є вибраним з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, необов'язково заміщений галогеном або -Сі-Сагалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, необов'язково заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридин-2-іл, заміщений -Сі-Слагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою ша и де В? є вибраним з водню, галогену та -Сі-Сагалогеналкілу. У деяких з Ге ри я й війні варіантах здійснення кільце А являє собою " де кожний В" є незалежно вибраним з водню, галогену та -Сі-Са«галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення В? являє собою хлор або фтор. У деяких варіантах здійснення В? являє собою -СНЕ»: або СЕз. У деяких варіантах здійснення В? являє собою СЕз або хлор. У деяких варіантах здійснення В? являє собою СЕз. що м-н -щ
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою ; де В? є вибраним з водню та -С:і-Сзалкілу, та де В? є вибраним з водню, галогену та -С1- Слгалогеналкілу.
ва шо / Х
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою км де ВУ? є вибраним з водню та -С1-Сзалкілу, та де В? є вибраним з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу. ве -
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою й де Ве є вибраним з водню та -С1і-Сзалкілу, та де В? є вибраним з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу. щ д / рай ї
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою " де ВУ є вибраним з водню, галогену та -Сі-Сагалогеналкілу. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-Сагалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, необов'язково заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 1Н-піразол-1-іл, заміщений -С1-Сагалогеналкілом, наприклад, -
СНЕ:» і СЕз. ко в й х
У деяких варіантахздійснення кільце А являє собою де В? є вибраним з водню, галогену та - Сі-Сагалогеналкілу. У деяких варіантах здійснення В? являє собою хлор або фтор. У деяких варіантах здійснення В? являє собою -СНЕ»: або СЕз. У деяких варіантах здійснення В? являє собою СЕз або хлор. У деяких варіантах здійснення В? являє собою СЕз. що -А й міні
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою і де В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Слгалогеналкілу.
в у
М , ие вані й
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою де В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Сагалогеналкілу.
В Гей а х
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою "де В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Слгалогеналкілу. ре - и
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою і «де В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Слгалогеналкілу. ги
Ї А о ей
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою й де В? є вибраним з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу. да
Бк нд нні
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою де ВЗ є вибраним з водню, галогену та -С1-Слагалогеналкілу.
Ко до и
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою "де В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Сагалогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, необов'язково заміщений галогеном або - Сі-Слгалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, заміщений -Сі-Сагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1і-Са«галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений -С1-Са«галогеналкілом, наприклад, -СНЕ»: і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-С«галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений -С1-С«галогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, необов'язково заміщений галогеном або -Сі-Салгалогеналкілом.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений -С1-
Слгалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз.
У деяких варіантах здійснення кожний з В', ВУ, В: і В? є незалежно вибраним з водню та Сі-Слалкілу; та кожний з В: і В? незалежно являє собою-(Со-Свалкілен)-О). У деяких варіантах здійснення кожний з В' і
В" являє собою водень. У деяких варіантах здійснення кожний з ВЗ і В? являє собою Сі-Сзалкіл. У деяких варіантах здійснення кожний з ВЗ і В? являє собою Сі-Слгалогеналкіл. У деяких варіантах здійснення О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення С) являє собою необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах здійснення СО) являє собою необов'язково заміщений циклопропіл. У деяких варіантах здійснення
О являє собою незаміщений циклопропіл. У деяких варіантах здійснення кожний з В: і В» незалежно являє собою незаміщений циклопропіл. У деяких варіантах здійснення кожний з В! і В? являє собою водень, кожний з ВЗ і ВУЗУ являє собою -СНвз, та кожний з В: і В? являє собою незаміщений циклопропіл. У деяких варіантах здійснення В? являє собою -(Со-Свалкілен)-циклопропіл, та В? являє собою -(Со-Свалкілен)-арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У деяких варіантах здійснення В? являє собою циклопропіл, та В? являє собою феніл, заміщений галогеном, наприклад, фтором.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1і-С«галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, заміщений -Сі-Сагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1і-Са«галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений -С1-Са«галогеналкілом, наприклад, -СНЕ»: і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-С«галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений -С1-С«галогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, необов'язково заміщений галогеном або -Сі-Слгалогеналкілом.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений -С1-
Слгалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз.
У деяких варіантах здійснення кожний з ВЗі Ве є незалежно вибраним з водню та Сі- Сазалкілу; В! І В2, взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл; та НВ? і В», взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах здійснення В! і В2, взяті разом, утворюють циклобутил, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення В' і В, взяті разом, утворюють циклопентил або циклогексил, при цьому кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення В і В», взяті разом, утворюють циклобутил, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення
ВІ і ВУ, взяті разом, утворюють циклопентил або циклогексил, при цьому кожний необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення В! і В, взяті разом, утворюють циклопентил або циклогексил, при цьому кожний заміщений одним або декількома галогенами, наприклад, фтором; та В? і В», взяті разом, утворюють циклобутил, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний заміщений одним або декількома галогенами, наприклад, фтором. У деяких варіантах здійснення НВ! і В, взяті разом, утворюють біциклоЇ3.1.0)гексаніл; та В? і В», взяті разом, утворюють біцикло|3.1.0)гексаніл. У деяких варіантах здійснення в! і ве, взяті разом, та в і ВУ, взяті разом,
Ж в о Е
Н бо . утворюють У деяких варіантах здійснення В! і В, взяті
Е Е том Ж т або з разом, та В? і В», взяті разом, утворюють "У деяких ся варіантах здійснення В! і В, взяті разом, та ВО і В», взяті разом, утворюють У деяких діа х варіантах здійснення В' і В, взяті разом, та В" і В», взяті разом, утворюють . У деяких варіантах здійснення в! і в, взяті разом, та в: і ВУ, взяті разом,
З й ж й . й утворюють необов'язково заміщений ціано або галогеном, наприклад фтором, хлором або бромом. У деяких варіантах здійснення БВ' і В, взяті разом, та В" і В», взяті разом,
Е х утворюють У деяких варіантах здійснення В' і В? о, взяті разом, утворюють циклобутил, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний заміщений одним або декількома 6- членними моноциклічними арилами, наприклад, фенілом, який необов'язково заміщений галогеном, наприклад фтором, хлором або бромом; та В" і В», взяті разом, утворюють циклобутил, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний заміщений одним або декількома б--ленними моноциклічними арилами, наприклад, фенілом, який необов'язково заміщений галогеном, наприклад, фтором, хлором або бромом. У : є. деяких варіантах здійснення В! і В? або В" і В», взяті разом, утворюють де кільце
С являє собою феніл, піридил або піримідиніл, який необов'язково заміщений ціано або галогеном, наприклад фтором, хлором або бромом. У деяких варіантах здійснення В! і В? або В" і В», взяті разом,
Зо утворюють "де кільце С являє собою феніл, піридил або піримідиніл, який необов'язково заміщений ціано або галогеном, наприклад фтором, хлором або бромом. У деяких о ч варіантах здійснення В! і В? або В" і В»5, взяті разом, утворюють ; де кільце С являє собою феніл, піридил або піримідиніл, який необов'язково заміщений ціано або галогеном, наприклад фтором, хлором або бромом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-Сагалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, заміщений -С1-Сагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-
С.лгалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений -СіСагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном або - Сі-Слгалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений -С1-Са.галогеналкілом, наприклад, -
СНЕ»: і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-Сагалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений -С1-С«галогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз.
У деяких варіантах здійснення кожний з В", ВУ, В" і В? є незалежно вибраним з водню, Сі-Слалкілу та -
СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВУ, В" і В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -
МН», -СМ, -О-С1-Сзалкілом; та кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу) та -(Со-Свалкілен)-О.
У деяких варіантах здійснення кожний з В", ВУ, В" і ВУ є незалежно вибраним з водню, Сі-Слалкілу та -СМ; та кожний з В? і В? незалежно являє собою -(С1-Свалкіл) і -«"Со-Свалкілен)-О. У деяких варіантах здійснення кожний з В", ВЗ, В" і Ве є незалежно вибраним з водню, Сі-Сзалкілу та -СМ; В? являє собою -(Сі-Свалкіл); та ВЗ являє собою -(Со-Свалкілен)-р, де ОО являє собою необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах здійснення СО) являє собою незаміщений карбоцикліл. У деяких варіантах здійснення С) являє собою циклопропіл. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піридиніл, необов'язково заміщений галогеном або -Сі-С«-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 0) піридиніл, заміщений -С1-Сагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце
А являє собою піразиніл, необов'язково заміщений галогеном або -Сі-Сагалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразиніл, заміщений -С1-С«галогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном або -Сі-С«-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піримідиніл, заміщений -С1-Сагалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, необов'язково заміщений галогеном або -С1-Сігалогеналкілом.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений галогеном, наприклад, хлором або фтором. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою піразоліл, заміщений -С1-
Слгалогеналкілом, наприклад, -СНЕ» і СЕз.
У деяких варіантах здійснення кожний з В', ВЗ і Ве є незалежно вибраним з водню та Сі- Слалкілу, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ і В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНе», -СМ, -
О-С:-Сзалкілом, -МН(С1-Саалкілом) або -М(Сі-Слалкілом)2; В? являє собою -(Со-Свалкілен)-С); та В" і ВУ, взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах здійснення В? і В», взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах здійснення карбоцикліл є вибраним з циклопентилу та циклогексилу, необов'язково заміщених -ОН, -Ф(С1-Сзалкілом), -СО»Н або галогеном. У деяких варіантах здійснення НВ" і А», взяті разом, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений -ОН, -ФО(С1-Сзалкілом), -СО»Н або галогеном. У деяких варіантах здійснення В і
В», взяті разом, утворюють необов'язково заміщений тетрагідрофуран. У деяких варіантах здійснення кожний з В, ВЗ ії Ве є незалежно вибраним з водню та Сі-Сзалкілу, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВЗ ї ВУ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНе, -СМ, -О-С1-Сзалкілом; В? являє собою -(Со-Свалкілен)-О), та В? являє собою С1-Сзалкіл. У деяких варіантах здійснення кожний з В', ВЗ і Ве є незалежно вибраним з водню, Сі-Сзалкілу або карбоциклілу, де будь-яка алкільна або карбоциклільна частина з В', ВЗ | В? незалежно необов'язково заміщена -ОН, -МНе, -СМ, -О-С1-Сзалкілом, -502-С1-
Сзалкілом, -С(О)МН», -О-В8"2, -СО28!2 або -С(О)В", де В!2 являє собою морфоліно, піперидиніл, феніл, піридил або піримідиніл. У деяких варіантах здійснення кожний з В", ВЗ і В? є незалежно вибраним з водню та Сі-Сзалкілу, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В, ВЗ ії Вб незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНе, -СМ, -О-С1-Сзалкілом, -О-В!2, де В!? являє собою феніл, піридил або піримідиніл; В? являє собою -(Со-Свалкілен)-Р, та В? являє собою Сі1-Слалкіл.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою Н. У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою Н. У деяких варіантах здійснення обидва В" і ВЗ являють собою Н. У деяких варіантах здійснення кільце А, В",
В, ВЗ, ВУ, В», Ве, ВУ, ВЗ є вибраними з будь-якого з попередніх варіантів здійснення.
Також представлена сполука формули В, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: а г ер та о ж М шу і чі з Ще М те
В в (ВУ. де
Х являє собою М, СН або С-галоген;
Хе являє собою М або С-В2, за умови, що якщо один Хе являє собою М, то обидва з двох інших Хе являють собою С-В3а;
В? являє собою галоген, -С1-Сзалкіл, -Сі-Слгалогеналкіл, -С1-Сагідроксіалкіл, -МН-5(0)2-(Сі-Сзалкіл), -
З(О)2МН(Сі-Сзалкіл), -СМ, -50)2-(С1-Салалкіл), Сі-Сзалкоксі, -МН(С1і-Саалкіл), -М(Сі-Салалкіл)», -ОН, -ОСЕ», -
СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Саалкіл),. -С(0)-М(Сі-Слалкіл)», -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкіл), арил і циклопропіл, необов'язково заміщений ОН; кожний На є незалежно вибраним з водню, галогену, -С1і-Сзалкілу, -С1-Сагалогеналкілу, -С1-
Слгідроксіалкілу, -МН-5(О0)2-(С1-Слалкілу), -90)2МН(Сі-Слалкілу), -СМ, -5(0)2-(С1-Слалкілу), Сі-Сзалкоксі, -
МН(Сі-Сзалкілу), -М(С1-Са4 алкілу)», -ОН, -ОСЕз, -СМ, -МН»г, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Сзалкілу),. -С(О)-М(С1-
Слалкілу)», -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), арилу та циклопропілу, необов'язково заміщеного ОН; кожний з В", ВЗ, В? ії В? є незалежно вибраним з водню, Сі-Сазалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В, ВУ, В" ї В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(С1і-Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2; кожний з В? і В» є незалежно вибраним з -(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(0)-МН», -(Сі-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)М(НЄ)-(Сі-Свалкілу), -(Со-
Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(О)-(С1-Свалкілу) та -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНег, -СНоСІ, С(О)сСНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де В' і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-О); або
Ви і ВЯ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
В! ії В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або В" і В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений 5-6-членний моноциклічний арил або необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил; де сполука не є вибраною з групи: (1) 4,6-піримідиндіамін, 2-(б-метил-2-піридиніл)-М4,Нб-дипропіл-; (2) 4,6-піримідиндіамін, М4-етил-2-(6-метил-2- піридиніл)-Мб- пропіл -; (3) 4,6-піримідиндіамін, КА, Н4-діетил-2-(б-метил-2-піридиніл)-Мб-пропіл-; (4) (2,4-біпіримідині-2',4,6-триамін, Мб-(2-(диметиламіно)етил|-М2",М2",мМ4,М4-тетраметил- або (5) І2,4-біпіримідині|-2',4,6-триамін, Мб-(2-(диметиламіно)етил|- М2".М2",м4,М4-тетраметил-, фосфат.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою М, та В" і В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл.
Також представлена сполука формули ІБ, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат:
З ва же ЇМ
В мМ В! во | що й - я вени М
В ВО пвуде кожний з В', ВЗ, В? ії В? є незалежно вибраним з водню, Сі-Сазалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ, В" ії ВУ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНе, -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(Сі- Слалкілом) або -МН(Сі-Салалкілом)»2; кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(0)-МНа», -(С1і-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкілен)-О), -«"Со-Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу), -«Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Сє алкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНев, -СНьСІ, С(О)СНз, С(О)СЕз, СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу;
В? є вибраним з водню, галогену та -Сі-Слгалогеналкілу та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! ї ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
Ви і ВЯ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0О); або
В! ї В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, або
ВІ ї ВУ, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл; де: () ні ЩАЛС(В(А ВУ, ні МЩ(АЗ)С(А (А) (ВАЗ) не являє собою МНС(О)-(2- хлор -4--(метилсульфоніл)| або
М(СНЗз)», (ї) обидва МА7С(В(А(АУ) ії М(ВС(В'(В2(АЗ) не являють собою МНС(О)С(СНз)з, МНС(ОСНАСН»»,
МНОТ()с(СнНз)-сСН:, МНОСН»СНгОН, МН-циклогексил, МНОСНео-феніл, МНС(О)-феніл, МНОС(О)(СНг)5МН»,
МНеТесФюсн», МНО(ОснН: і МНС(О)МН-необов'язково заміщений феніл, та (її) якщо М(А7С(В(АЗ) (ВАЄ) являє собою МНО(СнНвз)з, то М(ВЗС(В'(В82)(АЗ) не являє собою МСНг-феніл або МН-СНеСН;»; та де сполука не являє собою: (1) 2-хлор-М-І4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-4-(метилсульфоніл)-бензамід, (2). Мч-Ц4-ІЩ4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіаміно|метил|циклогексил|метил|-4- фтор-бензолсульфонамід, (3) 2-хлор-4--«(метилсульфоніл)-М-І4-(фенілметил)аміно1|-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-іл|-бензамід або (4) Мч-Ц4-ІЩ4-(циклопропіламіно)-6-(2-піридиніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіаміно|метил|циклогексил|метил|-4- фтор-бензолсульфонамід.
Також представлена сполука формули Іа, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: щи : у в
Ж А точ ес
М Мн ши МУ
Н НО (вуде кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; обидва ВЗ і ВУ являють собою водень; кожний з В! і В" є незалежно вибраним з Сі-Сзалкілу та Сі-Сагалогеналкілу; та кожний з В: і ВЗ являє собою -(С1і-Свалкіл); або
В! ї В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений моноциклічний карбоцикліл; або
ВІ ї ВУ, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений моноциклічний карбоцикліл; де: (Ї) кільце А не являє собою необов'язково заміщений триазоліл, 3,5-диметил-1Н-піразол-1-їіл,
(її) якщо В' і В, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, та В" і В», необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, то А не являє собою двозаміщений 1- піразоліл або незаміщений феніл; та (ії) сполука не є вибраною з групи: (1) 6-1 Н-імідазол-1 -іл)-М2,М4-біс(1 -метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін або (2)М2,М4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
Також представлена сполука формули С, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: вже
Ох хе во не в. о ик кв, я Ка хи Ме и мис в! В (Суде
Х являє собою М, СН або С-галоген; кожний Х? незалежно являє собою М-В??, О, 5, С-Н або С-В-, за умови, що щонайменше один Х? являє собою С-В2:, та якщо один Хо являє собою С-Н або С-В", а інший являє собою С-В-, то Хе являє собою М, та якщо один Х? являє собою М-В», О або 5, то Х" являє собою С;
ВУь являє собою водень або -Сі-Саалкіл; де являє собою галоген, -С1-Сзалкіл, -С1-Сагалогеналкіл, -С1-Сагідроксіалкіл, -МН-5(0)2-(Сі-Саалкіл), -
З(О2МН(Сі-Сзалкіл), -СМ, -50)2-( Сі-Салалкіл), Сі-Сзалкоксі, -МН(С1-Сзалкіл), М(Сі-Сзалкіл)», -ОН, -ОСЕ», -
СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Слалкіл), -С(О)-М(Сі-Саалкіл)», -(С1-Свалкілен)-О-(Сі-Свалкіл), арил і циклопропіл, необов'язково заміщений ОН; кожний з В", ВЗ, В? ії В? є незалежно вибраним з водню, Сі-Сазалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В, ВУ, В" ї В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН»е, -СМ, -0-С1-Слалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або М(С1і-Слалкілом)»2; кожний з В? і В? є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(Сі-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкілен)-О -(Со-Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О), де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНеЕ, -СНеСІ, С(О)СНз, С(О)СЕз, СМ або СО»Н; кожний з В" і В? є незалежно вибраним з водню та Сі-
Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! ії ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
Ви і ВЯ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0О); або
В! ї В2, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
ВІ Її ВУ, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний арил або необов'язково заміщений гетероарил; де: () якщо Х являє собою СН, та А являє собою необов'язково заміщений 1-імідазоліл, необов'язково заміщений 1-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні
М(АЛС(ВУ(А(АУ, ні М(ВУС(В'В2ХАЗ) не являє собою МН(СНг);СНз, МНС Не-(орто-хлор-феніл) або
МНОНСНоОН; та (ї) якщо обидва Х і Х" являють собою М, то ні ЩА7С(ВУ (АР), ні М(АЗ)С(В)(В2)(ВУ) не являє собою
М(СнНз)г2, МНОНз або М(СНеСН3Зз)».
Також представлена сполука, яка характеризується формулою Ід, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
ре / ї й «Я ке : Її я :
У ши МИ ШУ 7 В кожний з В', ВЗ, В? ії ВО є незалежно вибраним з водню, Сі- Слалкілу, Сі- Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ, В" ії ВУ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(Сі- Слалкілом) або -М(С1- Слалкілом)»2; кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(0)-МНа», -(С1і-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкілен)-О), -"Со-Свалкілен)-С(О)-(С1-Свалкілу), -"Со-Свалкілен)-С(0О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНег, -СНоСІ, С(О)сСНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу;
В? являє собою галоген або -Сі1-Слгалогеналкіл; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! ї ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0); або
Ви і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0);
В! ї В2, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
ВІ ї В», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; де сполука не являє собою: (1) м2,М2,М4-триметил-6-ІЗ-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діамін або (2)м4-етил-М2,М2-диметил-6-І3-«трифторметил-1 Н-піразол-1-іл|-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
Сполука, яка характеризується формулою ее, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: в т ом мМ в м р іх реж щі Ще ЩІ а
З; Ми М М: 57 8 прх
Кк К (ку де кожний з В!, ВЗ, В? ії Вб є незалежно вибраним з водню, Сі-Саалкілу, С1і-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В, ВЗ, В" ї В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0- Сі-Слалкілом, -МН(Сі-Салалкілом) або -М(Сі-Слалкілом)»2; кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(С1і-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МНа», -(Сі-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкілен)-О), -"Со-Свалкілен)-С(О)-(С1-Свалкілу), -"Со-Свалкілен)-С(0О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНеавг, -СНЬСІ, С(О)СНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В" і ВУ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу;
В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Слгалогеналкілу та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
В ї ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0);
В! ї В2, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщеним карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В ї ВУ, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл.
Сполука, яка характеризується формулою Її, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
Ікзи тк во мМ в,
КА й
У М МВ як
В! (буде кожний з В", ВЗ, В | В? є незалежно вибраним з водню, Сі-Сзалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В, ВУ, В" ї В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(С1і-Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2; кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(0)-МНа», -(С1і-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкілен)-О, -«"Со-Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу), -"Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О), де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНев, -СНьСІ, С(О)СНз, С(О)СЕз, СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу;
В? є вибраним з водню, галогену та -С1-Слгалогеналкілу та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! ії ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0О); або
Ви і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0);
В! і В2, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщеним карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або В" і ВО, необов'язково взяті разом утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл.
Також представлена сполука формули Ії, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: в ; в
КА Кк не М еа М Ек
В! ве (ПО. де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; кожний з В!, ВЗ, В? ії Вб є незалежно вибраним з водню, Сі-Саалкілу, С1і-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ, В" і ВЗ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН»е, -СМ, -0-С1-Слалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2; кожний з В? і В? є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(Сі-Свалкіл)-СО2Н, - (Сі-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-(МАУ)-(С1і-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(С1і-Свалкілен)-(МАЗ)-
Зо (Со-Свалкілен)-О, -(Сі-Свалкілен)-М(ВУ(ВУ), -(С1- Свалкілен)-М(ВУ)-5(0)1-2-(Сі -Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-
М(В2)-5(0)1-2-(Со-Свалкіл)-О., -(Сі-Свалкілен)- 5(О)1-2- М(ВХАЄ), -(С1-С4 алкілен)- 5(0)1-2-. М(В2)-(С1-Св алкілен)-О, -С(О)М(ВЗУ)-(Сі -Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -С(О)М(В29)-(Сі -Свалкілен)-
С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-О-С(0)-(С1і-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-
Свалкіл)-О, -(Сі -Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(Сі -Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-
Свалкілен)-О-(Сі -Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Со-Свалкілен)-О-(Сі-Свалкілен)-О, -(С1-Свалкілен)-О-
С(О)-(С1і-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-О-С(0)-(Со-Свалкілен)-О, -«"Со-Свалкілен)-С(О)М(ВУ)-(Сі-Свалкілу), -(Со-
Свалкілен)-С(О)М(ВУ)-(Со-Свалкілен)-О, -(С1і1-Свалкілен)-М(ВУ)С(О)-(С1і-Свалкілу), -(Сі-Свалкілен)-М(ВУ)С(О)- (Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)- 5(0О)0о-2-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)- 5(0)0-2-(Со-Свалкілен)-О, -(С1-
Свалкілен)-М(ВУ)-С(0)-М(ВУ)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Сі-Свалкілу), /-(Со-
Свалкілен)-С(0О)-(Со-Свалкілен)-0-, де будь-який наявний у В: і ВЗ алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -Ф(С1і-Сзалкілу), -СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метальний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕз, -СНев, -СНеСІ, С(О)сСНз, С(О)СЕз, СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
Ви і ВЯ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0О); або
ВА! 1 В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщеним карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; або
В ї В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; де: () якщо А являє собою феніл, необов'язково заміщений Е, СІ або 5О2СН»з, то ні ММІВЗС(В(В(ВУ, ні
М(8З)С(А(А2АЗ) вне являє особою / М(СНз)СнНС(О)МН-ізопропіл, / МНСН(СНзСНг)зМ(СНеСнНвз)»,
МНОонНгСНгОоНн, МНонНгсСНгосСН:з, МНонНгсНгоБОозЗН, МНонНгснНасСНгосСНносСНгО-феніл,, МНСНгСНСНОН,
МНонНгсНнсСНнгоснН 5, МНСНСН(ОН)СнНз, М(Снесн З)», МН-ізопропіл, МНонНгНМнОе Осн»,
МНенНгНнгМнОе(О)СНз, МНОН»СНаМН» або МНОН»-феніл; (її якщо А являє собою необов'язково заміщений опіридил, то ні М(АЛС(В(А(АУ,, ні
М(В8)С(В)(В23АЗ) не являє собою МНСН»2-феніл, МНСН»-(2,4-дифторфеніл),ї Щ(СНз)СнгСснг (ООН,
МненгнС(ОюН, МНенНгСНоС(ОЮСсНн»снН 5», МНенН»СНгС(О)О-трет-бутил, МНСнНгСНоС(ОМН»,
МНОНгсСН»-феніл, МНСН.СНгОН, МНОН»СНагМНг, МНОНгСНоМ(СНЗз)г або МНСН».СНегСНз; (її) якщо А являє собою необов'язково заміщений 1-імідазоліл, необов'язково заміщений 1-піроліл або необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні ЩАЛС(ВЗ(АР(ВУ), ні М(ВЗС(В'ХА2ІВУ) не являє собою
МН(СНг)7СНз, МНОоНег-(орто-хлор-феніл) або МНСНгСНоОН; (м) якщо А являє собою незаміщений 2-піридиніл, то кільце, утворене В" і В», не являє собою 5-метил- 1Н-піразол-3-іл; та (мМ) якщо А являє собою необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні М(А7С(В(ААУ, ні м(АУС(А(В2)(АЗ) не являє собою М(СНз)», МНОН», МНАс, МН-ізопропіл, МНСН»СНз, МНСН»СНоЗОзН або
М(СНеСнН З)», (мі) кільце А не являє собою необов'язково заміщений триазоліл, 3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл, (мії) якщо В! і В?, необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, та В" і В», необов'язково взяті разом, утворюють незаміщений циклогексил, то А не являє собою двозаміщений 1- піразоліл або незаміщений феніл; та (мії) сполука не є вибраною з групи: (1) 6-( 1Н-імідазол-1 -іл)-М2,М4-біс(1 -метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін або (2) М2,Ма4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
Також представлена сполука формули Іс, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: ( Зе -- й (кв
В мМ вк, виник то м Ми ис кожний з В!, ВЗ, В? ії Вб є незалежно вибраним з водню, Сі-Саалкілу, С1і-Слгалогеналкілу, -О-С1-
Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В', ВЗ, В" і В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(С1і-Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2; кожний В? є незалежно вибраним з галогену, -С1-Сазалкілу, -Сі-Слгалогеналкілу, -Сі-Сагідроксіалкілу, -
МН-5(0)2-(С1-Са алкілу), - З(Ф0)2МН(С1-Саалкілу), -СМ, -550)2-(С1-Сзалкілу), Сі-Сзалкоксі, -МН(Сі-Сзалкілу), -
М(С1і-Саалкілу)», -ОН, -ОСЕз, -СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Слалкілу), -С(О)-М(С1-Са алкілу)», -(С1-
Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), арилу та циклопропілу, необов'язково заміщеного ОН; п дорівнює 0, 1 або 3; кожний з В: і В? є незалежно вибраним з -(С1-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(0)-МНа», -(С1і-Свалкіл)-СО2Н, - (Со-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(Со-Св алкілен)-С(О)М(ВУ)-(С1-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О), -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(С1-Свалкілу) та -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В: і В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -Ф(С|-Салалкілу), -СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В: і В», є необов'язково заміненим на - СНгОН,
СЕз, -СНоєг, -СН2СІ, С(О)СНз, С(О)СЕз, СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та О є вибраним з карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де В! і ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
Ви і ВЯ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:0О); або
В! ї В2, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл; або
В" ї ВУ, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл; де:
() ні ЩАОС(ВУ(В(ВУ), ні МАУС(В')(В2)(В3) не являє собою МНСНаСНгОСнНг.СнНгОСНаСНеМН» або 4- (Ц2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етилі|аміної, (ї) обидва М(АЛС(ВУ(А(АУ) ї М(АЗС(А)(В2)(АЗ) не являють собою МНЕ, МН(н-пропіл), МН(н-бутил),
МН(н-доцецил), МН-(4-метоксифеніл)метилі, МНенНгНнсНО, МНонНгсСНнгоснНз, Мненгснеон,
МНенНН(ОН)СН 5», МнНенгсСНнгОС(О)-феніл, МненгНнсНон, Мненгснагаснегм(СнНз)-феніл,
МНенНго(ФОЮсСнН», МНОНоС(ОЮСН»СН», МНоН»-феніл, МНСН(СНзі)СНгСНз або МНСНгСНгОС(О СН: і (її) ні ЩАЛС(АЗ(АЗАХУ), ні Щ(АВІС(А(А2) (ВЗ) не являє собою МН-циклогексил-С(О)МНОНгВ, де В являє собою феніл або піридиніл, заміщений одним або декількома з -ОСЕз, ОСН»з, хлору або СЕз.
Також представлена сполука формули ПІ, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: з ї
ХА де
І и м Я го в во (ПВ), де кільце А являє собою необов'язково заміщений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил; кільце В являє собою необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил; кожний з В! і ВЗ є незалежно вибраним з водню, Сі-Слалкілу, Сі-Сагалогеналкілу, -О-С1-Сзалкілу та
СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВУ, В" і В? незалежно необов'язково заміщений -ОН, -
МНае, -СМ, -0-С1-Слалкілом, -МН(С1-Салалкілом) або -М(С1і-Сзалкілом)»2;
В2 вибраний з -( Сі-Свалкілу), -(С1і-Свалкіл)-С(О)-МНе», -(С1і-Свалкіл)-СО2Н, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -"Со-Свалкілен)-С(О)М(НАЗ)-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-
С(0)-(С1-Свалкілу) та -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О), де будь-який наявний у В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метальний фрагмент, наявний у В, є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕ», -
СН, -СНоСІ, С(О)СН»з, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та С є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де В' і ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
С(О); або В! і В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; де, якщо А являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним піридинілом, то С не являє собою необов'язково заміщений феніл.
У деяких варіантах здійснення с заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, С1і-Сзалкілу,
Сі-Сагалогеналкілу, Сі-Сзалкоксі, -СМ, 50, -ОН, арилу, гетероарил-502С1-Сзалкілу, -СО2С1-Слалкілу, -
С(О)арилу та -С(О)С:1-Слалкілу.
Також представлена сполука формули Ша, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: -к-- | 1 Я Ж
НОМ А дя,
МОМ осЖ ск зе У во (Ша), де кільце А являє собою заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил;
ХУ являє собою С або М; кожний В? є незалежно вибраним з галогену, СМ, С1і-Сзалкілу, Сі-Сагалогеналкілу, Сі-Слалкоксі, Сз-
Свциклоалкілу, фенілу, -ОН, -С(О)СН», де будь-який алкільний, циклоалкільний або фенільний фрагмент необов'язково заміщений фтором, хлором, -ОН, -МН»г або -СМ; р дорівнює 1-2; кожний з В' і ВЗ є незалежно вибраним з водню, С1-Сзалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -О-С1-Сзалкілу і СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВУ, В і В? є незалежно необов'язково заміщеним -ОН, -
МН», -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(С1і-Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2;
В є вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН»е, -(С1і-Свалкіл)-СО»Н, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(О)М(8У)-(Сі-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-О, -(Со-
Свалкілен)-С(О)-(С1-Свалкілу) та -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В, є необов'язково заміненим на -
СНоОН, СЕ», -СНов, -СНоСІ, С(О)СНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та С є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який зних необов'язково заміщений; де В! і ВЗ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(-:О); або В' і В2, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; де, якщо А являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним піридинілом, то ХУ не являє собою С.
Також представлена сполука формули ППБ, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: вно м ; М ! чи т б | Ж Ж А
Ми в що (НІВ), ле кільце А являє собою заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил; кожний з В" і ВЗ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; кожний В? є незалежно вибраним з галогену, СМ, С1-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Слалкоксі, Сз-
Свциклоалкілу, фенілу, -ОН, -С(О)СН», де будь-який алкільний, циклоалкільний або фенільний фрагмент необов'язково заміщений фтором, хлором, -ОН, -МН»г або -СМ; р дорівнює 1-2, та С являє собою необов'язково заміщений карбоцикліл або гетероцикліл, де А не являє собою оксадіазол, заміщений необов'язково заміщеним піридинілом. Також представлена сполука формули Пс, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат:
М і ; Ко
ВУ. мекв | | Е ет М ХМ Ж
М М М: о В ве (Пт, де кільце А являє собою заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил; кожний з В! і ВЗ є незалежно вибраним з водню, Сі-Сзалкілу, Сі-С-алогеналкілу, -О-Сі-Сзалкілу і СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з В", ВУ, В | В? є незалежно необов'язково заміщеним -ОН, -
МН», -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(С1і-Слалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2;
В? є вибраним з -(Сі-Свалкілу), -( С1і-Свалкіл)-С(О)-МНе, -(С1-Свалкіл)-СО2Н, -(Сг-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -(Со-Свалкілен)-С(О)М(НЗ)-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-О, -(Со-
Свалкілен)-С(0)-(С1-Свалкілу) та -«"Со-Свалкілен)-С(О)-(Со-Свалкілен)-О, де будь-який наявний у В? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Саалкілу), -«СО»Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у В, є необов'язково заміненим на -СН2ОН, СЕ», -
СН, -СНоСІ, С(О)СНз, С(О)СЕз, СМ або СОН; кожний з В" і ВУ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; та
О є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, при цьому будь-який з них необов'язково заміщений; де
В! ї ВУ, необов'язково взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С(:О); або
В! ії В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл; кожний В? є незалежно вибраним з галогену, СМ, С1-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Слалкоксі, Сз-
Свциклоалкілу, фенілу, -ОН, -С(О)СН», де будь-який алкільний, циклоалкільний або фенільний фрагмент необов'язково заміщений фтором, хлором, -ОН, -МН»г або -СМ; та р дорівнює 1-2.
Також представлена сполука формули Па, або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат: 5-1 Ж в (к в Ж жк,
НВК; 37 я :
КЕ В (НІФ, де кільце А являє собою заміщений 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил; кожний з В" і ВУ є незалежно вибраним з водню та Сі-Свалкілу; кожний В? є незалежно вибраним з галогену, СМ, С1і-Сзалкілу, Сі-Сагалогеналкілу, Сі-Слалкоксі, Сз-
Свциклоалкілу, фенілу, -ОН, -С(О)СН», де будь-який алкільний, циклоалкільний або фенільний фрагмент необов'язково заміщений фтором, хлором, -ОН, -МН»г або -СМ; р дорівнює 1 -2, та с являє собою необов'язково заміщений карбоцикліл або гетероцикліл.
Додаткові варіанти здійснення, представлені у даному документі, включають комбінації з одного або декількох з конкретних варіантів здійснення, викладених вище.
В іншому варіанті здійснення сполуку вибрано з будь-якої зі сполук, представлених в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1. Репрезентативні сполуки
Помер Структура сполуки: 1
ТЕ с-ай Ї Е зи М
ХА я шо 2 Б в Хіральна
ШИ щем
ГО Я сне
МОм ут
З
КЕ па ра сну мм нн ночі о» сн.
Е
Е щи й осн МОМ
Не. Я нен. сн.
Є в 0 Хіральна
Ши
М і л
Е 2 МН. іх ям х на пе ес 7 Хіральна і се сн. шини й Н Н й м
Номер Структура сполуки 7 Бе
Со г
С
Гу осн, Хіральна. що
СН» й м сн, т ння
Н Н
ТЕ и те
І м а, вий о
Н
Бор Хіральна з
М не 3 ро А я М З 4 В Й рн 11 о Хіральна: сн. м ЗМ сн, нта Ше,
Н Н
Номер Структура сполуки 12 ге йо Е з не УНК т миру ен, й Я он 13 Е
ТЕ о сн. Мом не ин чн 7 сни" Й сн, с 14 Е я жМ у ее
МВ Мк; ве но- Н он
Сн.
ЕЕ Хіральна
Я
М
В. 2 сн ут о 16 о Хіральна сне мем осн, сту о
Н У
17 Сну Хіральна пе В не Оу-Мм
ПМ УМ сн, у ня
Е Мм- не сн,
Е І
Р й
Номер Структура сполуки 18 сн. Хіральна не н им вс Мн
МО ОУ-Моен,
Я що. в
Е М- нс сн.
Е-Х
Р й 19 Є є Хіральна ре сн.
Сич сита зо ОВ, Хіральна
М сн, ї 4 | сн. ! - ве М М М: св о 21 се Хіральна
М сн МА еко
Н Н
22 си 00 Хіральна зо сн. МЯтмо сн,
Уежтро
Н Н
Номер Структура сполуки 23 Е се Хіральна со щи ту си му ро 24 се Хіральна и сну МУ г чек р
Н н
Мо ол,
Ай с мбтм осн, кути ре
Н НО |. 26 !
ЕЕ Хіральна й ой сн. мем осн, суто лі М: гак. ей сн мом сну леоко
Н Н се,
Номер Структура сполуки 28 Е в: з сн. тм осн, та бога
Ї
29 Б ов Хіральна
ТЕ з сн. М но
Н Н
Е є Хіральна жарт с сн, ен
Ук о
Сі М. им. М
Би з Е ом Ооще;:
МУ
Ек ие
Те ш см. Я. лм. осн іон мо
Не сном, ем сн, і оУНу 33 до СЕ Хіральна
У сну. М ч сн, ут
Н Н і
Номер Структура сполуки 34 дек СЕ; Хіральна в сн. ит ен, с Туху
СМ М М М сн
КОТ й не сн Тк. ча он 36 днк СР, у
САДКУ
СА АКА
Н Н
37 зи 0 Хіральна о сн. МмЯ"ТМ о сн і «М
Стус,
Н Н
35 2» СЕ, в во» нта В ! Н Н 39 г я Е «щи М
СН. мим сн. суку ут,
Н Н
Номер Структура сполуки щ не М М М 3 : - виш
СМ М. ам н.
З ов, 41 я "СЕ
ЗМ
Е Е
. чини
Н Н
42 щ : СР. Хіральна в сит Ки ямН й о аОН 45 ак СЕ Хіральна у
Н : ло ян СЕ, в сно МУ Ї; сне ут ун,
Н Н
Номер Структура сполуки 45 сн Хіральна рах сну мем сн,
А | т
ЧІ
ГЕ т тань ща т 46 З-еибІ Хіральна
М сн; мбтн лиере сн, 47 ші. 7 Ї щі Хіральна щи ор сн
А ку ОН си М Гн й о 48 тео СЕ ІХіральна о г й сн. СН;
Я р В М. сив м й сн. о еня
Е шщИ не Е М
М МО МЕ
ВХ ХО ких он
Номер Структура сполуки
Н н Хіральна : М М М овен - МОМ СН.
Е
Х и зо, 51 ра г Хіральна, ри
Ге сн. 52 Є и ЗЕ
Г м ха»
Що мем
М Н
53 Є се ви ТЕ с
Е. МТМ "ж м я
РДАК Вос 54 Е є . Ше Е
М ям дже ИН МН
РО АК Сн
Н Н
Номер Структура сполуки
Е
Е
Б:
М
Е, мя" ; (в)
КАК
Н Н СН
56 Е
Е ке
І ем
Е МЯ"м о й що М-ва
Р АШО чо
Н Н СН» 57 -Е ве 58 ди СЕ, Хірапьна
У й етан
Н Н
59 Е зу 2
ОКА
Н Нооонеї
З
Номер Структура сполуки бо Бе Хірапьна шкЯщИ
М сн. ММ ша о, ше
Н Н
61 с Хтральна й сн; р До» ща : кі М
ТИХ
63 я СЕ Хіральна ким сн. МУ м
Сун нок ио он, ой Хіральна:
АК
. - ) ОМ М си т 65 с Хіральна ка сн; це : в М МОМ ств У
Номер Структура сполуки 66 хХіральна сн. ри ї сн, 67 М Хіральна и сн, р ї сн, 69 нн- - вд; - о а 70 в
ММ с чи а: М Мить 71 | й (9) у; чан «К о г ва
Н Н
Номер Структура сполуки о і у; МмУсм с і; мем н н в.
М н тик н н 74 за МН; в;
М м тку н Н 75 зи з й у
НН Н й хх аа
Н н
Номер Структура сполуки 77
Е ве шк зм а
Нн Нн 78 Осн. що
М НМ шани н пн 79 зо о
Ї ММ шатах од
М І ша н Нн 81 иа Оз во
АХ
М М о М шк «М он
Номер Структура сполуки 82 о
Ко -й я.
М шк М У ее
У» о
Н но
М. 2-2
ОР м мит
Утко
Н Но
М. - о
Й н н «6 он що реФі с ее м М Я
Номер Структура сполуки й а! М 2 шани я н Н 858 зх С
Я
М м ) а. ши;
ЩА. о - ою й А на "т с СЕз
Кк МЯ"М о
Що М н Н БУ в
Ки ММ
І н во;
Н н
Номер Структура сполуки 92 М -
Ко щ : а м ще; 93 че
М м
ХДО с- ня
Уже с,
КО
; до що
У "М шт 95 ме ре о де : А
Яся СЕЗ; й
КИ ММ
ОД АД ОД н Н
Номер Структура сполуки 100 г» сі
М
АХ ща ЗМ М сЕз
Н в! 101 лив о
Свв МУ м СЕЗ рат
Н Н
1072 тя
М е мим Сх
РО АК,
Н Н
103 За С хе М
СЕЗ МУ н СЕЗ пу ох
Н Н
104 ся СІ
М
СЕз МУ м СЕЗ а Ох
Н Н
5О
Номер Структура сполуки 105 Е Е
Щи ам кг Є ТЕ б; и а авт
Н Н
106 Сг їж
ОА
Е зе МмЯ"М
СО ИЕ
СИ дя
Н Н
107 СЕ» // у
Е М ше «у пе пий п йон
Н п 108 СЕЗ
Е м обов.
Е ана ТЕ
Н Н
109 сі мое в
Е рих обов:
Е ке Е
Н Н во
Номер Структура сполуки 110 | тис зи т зм чм
Нн ін! 111 | Ов
М соб;
І
Е мн чн Е
Н Н
112 ДЕ /х обу ве. в мм м те
Н н 113 ! с
М оо:
Е мем й
Н Н
114 ЕС. у ре
ММ х вк мя
Е Е н н Е
Е
Номер Структура сполуки 115 се
ФІ Я С і в п ах Е
Нн Нн 116 СЕ ми
С
СЕЗ й
Фі ЇХ Се вч мне Е н н 117 г» /СЕз щем зб
ААЖ АЙ
М Н Н
118 сл Оз є
ВО мм ГЕ
РО АЖ н Н
Й М
; М
Е мк
Н Н в2
Номер Структура сполуки 120 , Сі
Е ма уві
ММ м Е
Н Н
121 СЕз / ї,
А
4 сх я
М М я у 122 СЕз і
СМ Її
ТМ ду
І
Е мкм с
Н Н
123 | -е СЕЗ
Ї СА т М :
ОО "Е робо.
Н Н
124 Р ря й Е -5 М Е - шк НИ:
САЖА АКЖ
Н Н М
Номер Структура сполуки 125 Є
Е доб.
М мен Е н Гн! 126 ЕЕ о / М
М
Е Ж Е пишних, "В 127 й р в. Ммсм С "М
АЖ ем "І ше 128 КЕ ва
М З е Ї Е
Р ду 129 ни «обо;
Е пана Е
Н н
Номер Структура сполуки 130 ся СІ й
СЕ; МУ М СЕЗ рани ви
Н Н
131 с СІ во їх Бай і мн ни, ; Нн Нн 132 ЕЕ -0
Е 8. М
Її ук фа;
Мо аа
Н Н
133 чия о во. ав ШИ ак що І ом
Оу н Н 134 с СІ
А
М | М'М Св зар араер : ІМ ММ
СМ Н Н
Номер Структура сполуки 135 Оз о
ХА ее 3
Н нн 136 с й ва узи
Нн н 157 сс во 0 Се
Е я мм Ж ; н н 138 : СЕЗ
М
С ре в йо ово; ще н н
Е Бе ; ММ тих Е
ЦІ
Бебоше.
Н Н
Номер Структура сполуки 140 в
СМ М
Е дх учи пе аа
Н Н
141 СЕЗ й іє
ХК свз МУ Мо св»
КАТОК
Н Н
142 ха СІ й
СЕ М'СМ о СЕ ро
М и па:
Н Н
145 : Се.
У за М
К Е до МЯСМ Оз
ШИ НЕ
Н Н
144 с ще
Го рий
Е Е дови нн Н
Номер Структура сполуки 145 Е
ШИ р 2 І укй і мим
Н Н
146 СЕЗ ді
Е мен Е
ВВ: н Гн! 147 сі /фк рий ке, кобкно, . ана н н 148 КЕ пд ре соб,
Е нн Е н н й а де
ММ М
Н Н
Номер Структура сполуки 150 Фа р ву тв уея
КА,
Н Н
151 о
М і нак: ни МК Е
Ме ше ЖАХ
Н Н
152 Сгз
Су г
Е МмсМм 7
РАКИ у
М ММ н Н 153 ро | МН
М
Е ЕЕ Е ефе вл мсек
Н Н
154 зи СР а
Е й и ХК "ща
Номер Структура сполуки 155 В шк
З Х. зе фе в | Ху мк
Н н 156 с ше» в
ЛЯ ра Те а
Н Н
157 че в
ММ що ВО,
ЕЕ н ід! Е Е 158 7 СЕЗ во. вва н Н 159 СЕз коді . й
ОД
Е д тд
Е М мем
Н Н
Номер Структура сполуки 160 моти
М »м
Е ри; є сук рові нн н 161 СЕз м о риє
Е Е
ХХ гу шк Вк
Н Н
162 челя - М м мм
АДАМ
М Н Н
163 с без й в ри в ММ Ж
АД
«ХХ
Н Н
164 | ЩІ й Й
М Е
Е полу, мен см н Н
Номер Структура сполуки 165 я Мн;
Е евешой
Е нкен "
Н Н
СЕ
166 ж з
Е. й Гоа -0 доме
ОА н н 167 пи о о
МмсМ о М - Ц ем
Уа
Нн н . 168 Е в пут м мем гу мо || Ї и н Н 169 СЕЗ роя
М ' т з гу
КАК
Н Н
Номер Структура сполуки 170 С 8 ре
Е Е дови пана
Н Н
171 Е Е
М
СЕЗ 2 /Ощ
КА
Н Н
172 чи
Боно: і: ви вв ит Е
Н Н
173 Сгз
Ж.
Е МмЯ"М р. ча зе ов, н нн 174 Сгз
А моя мм У с КД с Н Н
Номер Структура сполуки 175 ЕЕ о
Е у сх ХХ
Ме ММ м 176 ре ж
Е ий Е фі ник г мкм т
Н Н
177 Се
ДИ
/ у ше у МОМ
КА
Нн н 178 челя
Ху
Фа нн н 179 СЕЗ і Х
М
Е
Е с и а ве
Н Н
Номер Структура сполуки 180 | закис
М
Свз М'УСМ о Св
АК а ан па е! н 181 зи ОР обо: ви нд п Е
Н Н
182 зе Оз в
ДАК
Н Н
185 ЕЕ дк мив
Е Е дових
А Це
Н Н
184 ж ОВ ; т З
КЕ
! мм - - І у пи ча, н Н
Номер Структура сполуки 185 СЕЗ сх бони м ря дк в. М М. ок
Н Н
186 цй
СЕ
М ше Е дово ж м чмик
Н Н
187 Бе
М
Е па ду вана
Н Н
158 | зорова им
Кл мм хй шен і
Н Н
189 2 си
Е доб
Де й и
Номер Структура сполуки 190 ее д
СЕ, М
СІ ХА ке Е - чн мон
Т91 в тив
Е
А Е во мом ГЕ
КА.
Н
192 о
М
СЕЗ
Е ме
Н Н
193 о яса
А
ХК шк в
Н Н
194 М. СЕЗ щі
М щі ЕЕ бе; мМ тм
Н Н
Номер Структура сполуки 195 с вечорі
Н Н
196 се во
СЕ5 і Мі Ше
ААУ
Н Н
197 СЕЗ / у,
СЕ КВ
Е
С дій се, М а М -
Н Н
198 Е я
М во и :
ММ я у 199 ке ря
М ж - й о фр наи н н
Номер Структура сполуки 200 чи
М МОМ ум е "ші кт 201 СЕз і х ) щ
Тем
І с АХ й: ви ма в дея нн н 202 чия
ІЙ в
СОУ
ФоФа
Н Н
203 ра й
ММ
У у ов н н 204 Си р і Х пово. «км к зон
Н н
Номер Структура сполуки 205 Е у.
Мх 5 ко, й З мн Е «ЖК у
Гн! Гн! 206 Ше СЕ й
Ки ша Ф
Н Н
207 СЕ
Ї у
ДА фо
Б а па ак
Н Н
208 и пАШ соло -
РАК
Н н 209 й ее ше ве
Е Е пе;
М М М н н 8о
Номер Структура сполуки 210 ЖЕ
Сх м : а мем г мн золою
Н Н
1 Б г
М ж и ва
Н Н
212 я сі ви
Е Е дози пан
Н Н см М
Е
ОК ди й м пвх н н 214 ре ва /щ Ї. Ж, ши ем ; н Н
Номер Структура сполуки 215 о їх . зе м Б
МС ще
ЗИ мкс,
Н Н
216 Ре
Ше Е
І
/ф вид а се в--7 нн н Е
Е Е
217 ря г
М м'ЗМм осв» що сих дк 218 ге фі
М
Е Е домени пани
Н Н
219 - СЕз ом в тю тю і, ї М-
Сун ї-о
Н нн
Номер Структура сполуки 22 ве
Ї зи ТЕ -М
Е х й ч ет! и -4 бана
Н Н
221 Р ТЕ я
СЕ» М ку. не шок - ще й й "я
Е
222 ЕЕ се ре
Е ММ Хо Ме ие 223 СЕЗ 5- з, М обов; ва н н 224 Е с | Е «ЯМ
Е Е добової ба
Н н
Номер Структура сполуки 225 кт се
Е нн ве снах
Н Н
226 КЕ а
Ве в Ж
Я -4 мен ем св,
Н Н
227 ГЕ те с
Кит мм мА оком н Н Б. ті р
Мох 228 и
ЗИ
Ї ом
Е
Е оди мн н
Н Н
СЕ
Е реф ее
У в ри
ВОМ ве
Номер Структура сполуки 230 г
Ср ва КУ / Ммсм моря,
Н. н ве
Мч мМ
І І ов:
Е Е н Н 232 С СЕЗ
Свв ЧА"
Ох 1 ак иа на ня
Н Н
233 дрез ви і Ї ХА ша : н н 234 чол й іо шк зи
Н Н
Номер Структура сполуки 235 Са і ї
Е М уві т ро ;
Е мк Мо 236 Ю.Е дИ в Кам
ХХ с.
М. --М
Хо ля 1 ХК у
ДАК
Н ін! 238 чи
ТЕ
І м ви мн м
РДАК
Н н 239 є зи ТЕ
ЩА со р
Е МС г Ме
Що М-
Номер Структура сполуки 240 Же
М в: р :
М І. В шк кт; и
МОМ ще ХА о
МС м т
Н нн 242 ти Ов ве ту.
Е 4 ми -Ж й СМ
АК н н 243 ЕЕ 2 я.
Е. ММ «А ши мМ см
Н Н
244 г» сЕз / в 264.
Ле ре ги ши ши он
Номер Структура сполуки
М. А.М ще реба
І дк вк
У
МУ м вав
Н Н
247 | с СЕЗ
Х «25
М мм
ДО Дом за
Н Н
245 5 СЕЗ 98; и и н їж он 249 - МН
Е щ
Е Е добенон бана
Н Н
Номер Структура сполуки 250 зи СЕ
АХ ' ро що ва см
Н Н
251 М. Св те в дя
Е Е
ОК гу
ММ М
Н н 253 д-ЛОСЕз
М в | Е
Баш
МО сМ см
Н Н
253 тя
Ї о
Х х, м й М М
ЖК АК
Н Н
254 КЕ су
З
Е т дов а ШО а я на -
Ве
Номер Структура сполуки
ЯМ
Є я дове;
М са і
Н Н
256 ее
М.М
А г -
КА ЖД ва
Н Н
257 са ОР
Ще и ; ші я М М : ун що и сш шк н н 258 ех
КМ
"ЩІ Я:
З дю банан
Н Н
259 Е
ЗИ ОТЕ се мк М ще у Ц ом в у, но Н н
Номер Структура сполуки 260 г» Е
Е
ОидИ 7 мм
Н Н
261 рута ра виз мб -Тм ем
Н Н » 262 дн СЕЗ и
І. си! оби /
Н М Ком 263 Е ле
А
Е мим М Й л
РАЮ 3 н Н х 264 Е Е
Ф
-ІМ ши сови т НИННИ
Е аа ин н н
Номер Структура сполуки 265 діях пи о
А
Е б де ог мн
Н Н
266 я СЕ»
У й
Е в фі мн с о мс т
Н Н
267 з ОБ
Й Е | ЕМ
А у
Зак Мен
Н н СМ 268 СЕЗ
С ве
ХХ, я а
М М шо "мВ: т 269 с СМ о во
В, нт р ; М
УЮ
Номер Структура сполуки 270 Ми СЕЗ ри
М
Е Е ви мм т ші
ОКА
Н Н
271 Дорн в
АХ КА Х,
Ме в СМ н Н 272 Ге го
Е. с бе щік, -Е
Гоше)
Фк й Б Кт : 273 а хи М о
Кк і фі мив оч "7 няню
Н Н
274 о СЕЗ
Е ково асан
Н Н
Номер Структура сполуки 275 мк
ЕзС .
Е Е дово вои мене
Н Н
276 Сай 4
Е Е побкив, мк
Н Н
277 ра ОСЕз
М
Е | Е дек пи а
Н нн 278 С зм -
ХХ, я рий А
У "м шт 279 І
Ї їм
ХА
Хо ще я . т "В: Шк,
Номер Структура сполуки 280 ЕЕ ие ве у дише : ен М
РАКУ Ще но 281 Е ши
Со
М вв 282 те
К в дово но: ши ше й
Н Н
283 У в щі І
Е-е М М Е
Н Н
284 зи ОЕз во а - ще а
А
Номер Структура сполуки
М
У Юею і Н Н 286 З СЕз ви мМ 9) шани
Н Н
287 в сте щи:
ЕЕ. дО: о ин, ОН 288 ТЯ іх МК М ще ве в / не Н Н 289 СЕ» же
ОС
Е ва
А АХ м ав ве ве н ін!
Номер Структура сполуки 290 с СІ 5. он (НО.
Ов; м мя н н о р ; | І. й мн М
Н Я НН
292 в ЯЕ
ХЛ ще А
М М М
Фо ї у 293 й со
М. 2 М
Е СЕ кобено; аа
Н Н
294 се оМе о
ХХ. , рий Ба
М М М шк У
Номер Структура сполуки 295 п Оз є ж ММ ! -
У ую 296 я ОС» з М
Е Е побено мс
Н Н
297 МОМ
ЕВОТ Й
Е Е доме мн
Н Н
298 яз й
ОО
Е ве зі чо у ах
Н Н
299 Е НЕ е дя: М дит Е ра мон А ще батут
Номер Структура сполуки 300 хр ще
ХХ. р дк
М. М М шк ху 301 о - зе
Е Е ду си т
Н н з02 сі ід
Е Е фі нив ви і мн м
Н Н
-ФЕ
З05 сх З з М
І мим о 304 т
Ї м
Е Е дош мк
Н Н
Номер Структура сполуки 305 АХ й в
ЕЕ - які ЕЕ дове
С па
Н Н
306 п СЕ ви
МТМ ого тю г Н н 307 зи СОМНЬ и
ХХ й Е
М М М ; шо М т; 308 /й ок
Кох, а чаї
Е- | Фе сим н Н 309 з 2ОН що
Е ч Е
Ом ана
Н Н
Номер Структура сполуки 310 -- /СООМе й бо ше іх В "М вк й т 1 ів;
БМ
Е
АС де
ММ см
Н Н
312 х ід
М
Є Хе - ро Як
М М с лет 313 їх
С з" У
Е Мч ь,
АК нн н 314 со
Ф! в но, "З МТМ и ТеЕ ще м я
Н Н
Номер Структура сполуки
З15 ит о
Е Її Е доби вв и вх
Н Н
316 ери
ЩО щі. - а а М
Н но 317 я ре
А ХХ ук Й
М М І н Нн 318 наб. сть ж
К ще пр що мем ЕЕ про
Н Н
319 н- хе УМ
ЩІ бе
ЗО
ММ см
Н Н
Номер Структура сполуки 320 у м
Ше : ММ М ; як "Ве шт; 3721 рик но
Кк. Е добову мм
Н Н
322 ОАЕ ( 7 й
Е
ХК
- ря А
М іх М Ми ща т 323 Езб. м. ре
ХХ у :
М ММ св "т 324 те
Моя
Е Ї Е йобьяоу меми ек й
Н Н
Номер Структура сполуки 325 Оз ее г
М. 2 М
ОХ те з ви т тик
Н Но он 326 роя
Їж во - о ЩЕ І, Її Ж.
КА ек
Н Н
327 -- ОН що
ХХ ри м см м
У "М: шт 328 ч- як
С,
Ом мен
Н Н
329 тро
Її м
В, йоБеяви колек ен н Гн
Номер Структура сполуки 330 М- що
Е Е обов н Н ви
ММ о н Н 332 Ні м
Е ММ Е
А уки
Н Н
333 Ва, -
Ам ши, "7 мн г
СА рек
Н Н
334 й
ЕХ
Е Е в тм ши -ї мс
Н
Номер Структура сполуки 335 е Е
ДИ
Сез МУ М СЕЗ рат
Н Н
336 Е
ТеЯ вве і шк пай йо
Н Н
337 Е а.
М
Те
МУ мем у рев щи
Н Н
338 е
МИ р. - М тую гу
ГТ мМ Е о анні - ва
Н Н
339 їх Е -е
СЕз МУ СМ осв «ЖАХ
М шк ей
Н Н
Номер Структура сполуки 340 м Е Е
Ї зу - М се й з Е Е
Бе; «АК н н заї1 м Е ря х - М
Ме
Ом лк мк ан ве;
Н Н
342 ее пу - ем
Ме
М мм
Я се дв:
Нн Н 343 Е но г
ЕЕ моно; во мине
Н Н
344 Я Е
Ї я
М риюФоей м мМ М
НН Н
Номер Структура сполуки 345 м Є Е
Ї зр во
Сгз МУ СМ ОО сСез
М М щен
Н Н з46 Е Е
З ТЕ
М
СЕЗ МУСМ ОО СЕз ра
Н Н за7 Е Е
Ще
ТеЯ
М мМ
М ще и
Н Н зі Е Е хе 2
Мо
Ом
Ж М ча М СЕз
Н Нн 349 СЕЗ
Й ї,
А
ГК
Ме Я
ККХААХ
Н НН
Номер Структура сполуки 350 СЕ сх є нд: НИ на Е
Мо ві | Е мно Аню - н нн 351 Е я
М
Сх й: а в ди ея
Н Н
352 Е
ВЕ
М ря й
М / ро -
МВт Ми Мова
Н Н
353 ЕЕ нд 5. М
Се Т вод. і ак в ви СЕ
Н Н
354 и
Ши - М
АЖ я
Й дн ак ця і вв М У Е
Номер Структура сполуки
Е І | М
ЩІ С
«КА,
Н Н зе СЕз і ік 4 -М
СЕЗ "М
Ох
Ї ,
Же ов, н ік! й ще 8. ай
КС, дожвиви
А, н Н 358 Е Е й: Е й Їду ума н н 260 359 Се ри
Кук: ру уст 4 261
Номер Структура сполуки 360 си Оз
Е й Ії М на о; ан Е н н з61 Оз ії Е М
Е
Бен вах ще
Н і! 362 Е ше
М че
Бе,
Хек яд у "В ШУ ди 363 СЕЗ
Й і
А
СЕЗ М'М СЕЗ
Ж Ж д пана таня н Нн зЗв4 зи ОК ве нт мот -
ДУ о рн Ж ов,
Н Н сі
НН
Номер Структура сполуки 365 в 7 І
СЕЗ м бо ж . я я ма тв ве Е
Н ОМ
366 | ЕЕ пана ра
Е Е
Р дух ше ах
Н Н
367 Га
Мис
Е що р! Е ово во
Ех мен Кк нн Н 368 ЕЕ ке
М
Е рі В.
ХХ о
Е ше пай
Н Н
365 Е Е ох
М
Е ли рі й, в,
Е" а
Н Н
Номер Структура сполуки 370 Е Е мих
З и М
ШО «ИН
ЗО о и пав
Н Н
371 Є р
МУ | м БІ т ще и вм св 372 як се
Ши
М т
М м см й | ! НЕ - м
Н Н
373 Е Е
МИ се і м ме ее фе;
Н н 374 Ек з М м мом / в -шх мк
Н Н
Номер Структура сполуки 375 ЕЕ пер
Мем сс ох ММ с Го, Е й що: н н 376 Е п. ве б ММ МЕ ро я
М см М
Н Н
377 е Е такі
М
ГКТе-
С, «АКА А
Н н 378 Е Е
Мис
М
Те Е
С
АКА, ід. н 379 СЕз 5. М
СЕЗ Її
ХК | МОМ «КА, н т
Номер Структура сполуки
Зз80 ле
Фі що й й: мм
Н Н
381 СЕЗ г х
Ї М
КОД
Од дм
Б ав шви Е н нн 3З82 Сгз ; Х фі М С не ба Як
Н Н
383 є зи со ефе
С й ов пийи мне
Н Н мо зв4 г й р май -- фо ЧЕ
Н Н
Номер Структура сполуки 385 чати гу хуй
Бош
Б мен ки
Н Н ре
Свз ММ ОО Сез
Н Н
387 Е Е а
М
СЕЗ Ч
Бо
А н н з858 Е Е 0 і
І З.
Е я ХХ ду -иК Мем нн Н 389 СЕз м
СЕЗ і Е «КА н н
Номер Структура сполуки 390 СЕЗ му
СЕЗ
Е
Од
ЯКА,
Н Н
391 ; СЕЗ
Ж
СЕЗ
От хх «мм Е
Н Н
392 Без
Й ІА м мої у : й ве иа
Н Н
393 СЕЗ сх
Ж м мм
МК й
ТД КО
394 я СЕз
М з шви: фі мом рм а жд
Н Н
Номер Структура сполуки 395 ах СЕЗ
М
Е до мм ТА ОЕ шо с чех
Н Н
397 Б ТЕ пи ща ду с ар А Б син ше 398 Б хе
Е 22 М уві ХХ
Фехои ки ТВ ; 399 і Се вен
Е Мом КЕ ва А ее икя
Н Н
400 СЕЗ
ІЙ у,
СЕЗ М во я М М МСЕ н Н
Номер Структура сполуки 4 Й Е
Мис мо Е
Ой ве
Н Н
402 Е а
Ми кава лю
АКА, нн н 403 Е на
М З
Е Х Е дови ше ах
Н Н
404 ЕЕ - ро
Са змо св
Н Н
405 я СЕз ках во
АХ оф і
ГУ
КАК, н Гн!
Номер Структура сполуки 406 СЕ ри ви ОМ ШЕ
Я н Н 407 ЕЕ о / М
ОХ
Мом ен х мм з
Н "т 408 Е ся зм в КЕ
Бе, мМ см
Н Н
409 Е чу ро
Ра ди
ММ см
Н Н
0 в
С
Е т М ЗМ ХЕ м Ви. нн нн
Номер Структура сполуки 1 Е
СИ
М. М
Е Т Е
ОК дух
М ав пови
Н Н
412 Е я а е. мм Е
А
Н
413 свв ві
У
Ех мк н Н 414 г ше
ММ я
УА
Н Н
415 в я -
ММ
М М
Н зн
Номер Структура сполуки 416 до КЗ ви -МЯ"М
Уа: М
Н Н
417 де СЕЗ м мм що А Ж «а
Н Н
ЗВ рок зи М
Е ве щя м
Н Н
419 Е Е щи ам
М М пана
Н Н і 420 дж СР в
ММ
М М г Н Н
Номер Структура сполуки 421 а щі; си М
Е Е йоБовои цен
Н в! 422 де СІ з М
М: о М" СЕ» н Нн 423 нМ-м х
ЕС
Е | Е деовеФеи а пав ай
Н
424 нм
ЕзСТ З,
Е Ж дове
ММК н нн
В даний документ також включені способи одержання сполук формули І або сполуки згідно з будь- яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, які включають здійснення реакції в не КВ. : ки ЧЕ й й сисмбсмотя, ванн, ка з3 ВЕ й
У деяких варіантах здійснення попередні способи включають стадію (1) здійснення реакції т о, а Кк
ММ подув обста» о й
З одержанням о те А. ! . 2 абс н та стадію (2) здійснення реакції
Хе в - я п с м М в в о, екв в де
В інших варіантах здійснення попередні способи включають стадію (1) здійснення реакції с
Я в. мен Віва р чшшя
ТО в МН.
З одержанням й
ММ в щу ко сне мсв, нн . стадію (2) здійснення реакції
А мм в «Ка стем ни в, (х)-вюнь
Н з з одержанням о нен -
Ї У я
Н і стадію (3) здійснення реакції
СУ
ММ в, ій
ІЇ й Іво Кк
З . Б : сени нив, я з-нн, нн з В .
Також включені способи одержання сполук формули | або сполуки згідно з будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, які включають здійснення реакції ре чи
З МОМ В ві | і й. в ве он Я н з МНЕ,
Також включені способи одержання сполук формули І або сполуки за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, які включають здійснення реакції
С я мем т сти ДИ «т ще пеня, (х)- вну
Н М З ,
У деяких варіантах здійснення попередні способи включають стадію (1) здійснення реакції
Х
ММ в зі
ХА в,
В рч Ж й ве---Мн,
С М Й Кк 8 з ЖК
З одержанням
А в мм в
В я ик де М М М В н нн і стадію (2) здійснення реакції ій в ММ в, ке , ак ММ св (А )-віони н М Зх .
Також включені способи одержання сполук формули І або сполуки за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, які включають здійснення реакції сви Би в! ке | ке Мне де оо з н З ві .
В інших варіантах здійснення попередні способи включають стадію (1) перетворення о лен, за допомогою о о вол ов за основних умов з одержанням г
З
"Кі по а он стадію (2) здійснення реакції 2
З нот он з РСІБ5, РОСІз з Одержанням ве і стадію (3) здійснення реакції ' Гай
Мем о 0 вецев во чщ сит тса 0 МН
З одержанням їх
ТЯ ях з см "мВ,
Н і стадію (4) здійснення реакції о, мм в,
Хе в си Ши шия в-У-мн» нн З де
В інших варіантах здійснення попередні способи включають стадію (1) перетворення ; А 5 о,
НМ мн». за допомогою
І А й вЮ зов за основних умов з одержанням нот ее чон. стадію (2) здійснення реакції о / фі я з РСІ5, РОСІз з Одержанням г ша, стадію (3) здійснення реакції Щ о , Во. ге яеут» з одержанням о
Где . : я абяор Аз і стадію (4) здійснення реакції о
ММ в 4
В». Кк ше иа ве -Мн» но - , інших варіантах здійснення попередні способи включають стадію (1) перетворення осо за допомогою
ХХ и МИ ЖИ 7 Н 2 за основних умов з одержанням
КЗ
НА м очно
Н : стадію (2) здійснення реакції 2 нм оби о н з РСІ5, РОСІз з Одержанням -. 'ф ви мо :
Стадію (3) здійснення реакції ; : Ре, мм вена що чи би Оів 00 МН, з одержанням
Сх) іх їя г тій сим ЗМ, п і стадію (4) здійснення реакції о,
Х іх М як 4 ть ще САУН ЧІ си мее в, тве-н-мн,
Ін і: а ре
В інших варіантах здійснення спосібвключає стадію здійснення реакції - й нний А, че ото нм за основних умов з одержанням -
Се) С С ни ми мита
Где Ж ; де кільце (2 являє собою карбоциклільне або гетероциклільне кільце. В інших варіантах здійснення спосіб включає стадії 1) здійснення реакції
У
МОМ в хх с го МЕ Няня Мне
З одержанням ту і А)
Ки
Їду мм у й А. Я щ й -Я СМ м нн і 2) здійснення реакції о
Ох зм п; в Ї КАН
ОБа у н ч МН; з одержанням
; і
А)
А нм в, "А ек уки ; . До: я ви в пад СЯ н Н й де кільце В являє собою арильне або гетероарильне кільце. В інших варіантах здійснення спосіб включає стадію здійснення реакції
ОО (туе» (т
ША АД дя ке М мм 93 нн нн за основних умов з одержанням варив м М М н Н , де кільце В являє собою арильне або гетероарильне кільце та кільце Сх являє собою карбоциклільне або гетероциклільне кільце. В інших варіантах здійснення спосіб включає стадію здійснення реакції
Х
ОБ
М М і» Ше н н
З кільцем А з утворенням о
КАКАО АВ ес
ЩО см см
М н ;
Сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу можуть містити один або декілька центрів асиметрії та, таким чином, знаходитися у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, скалемічних сумішей і сумішей діастереоіїзомєрів, а також у вигляді окремих енантіомерів або індивідуальних стереоізомерів, які практично не містять інший можливий енантіомер або стереоізомер. Термін "практично не містить інших стереоізомерів", застосовний у даному документі, позначає препарат, збагачений сполукою з вибраною стереохімією в одному або декількох вибраних стереоцентрах щонайменше на приблизно 6095, 6590, 7090, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595, 9690, 9795, 9890 або 99905. Термін "збагачений" означає, що щонайменше визначений процент препарату складає сполука з вибраною стереохімією в одному або декількох вибраних стереоцентрах. Способи одержання або синтезу індивідуального енантіомера або стереоізомера для даної сполуки відомі у галузі техніки та їх можна застосовувати як здійснювані практично щодо кінцевих сполук або щодо вихідного матеріалу або проміжних сполук.
У визначених варіантах здійснення сполука формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, Ід, Іе, Є 1д, П.П, Ша, ШЬ, Шс або
ІА збагачена структурою або структурами з вибраною стереохімією в одному або декількох атомах вуглецю. Наприклад, сполука збагачена конкретним стереоїзомером щонайменше на приблизно 6095, 6595, 7090, 7595, 8095, 8595, 9095, 95905, 96905, 9790, 9895 або 99965.
Сполуки формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1, Іе, ІБ Ід, ПП, 1, Ша, ШЬ, Пс або Ша також можуть містити один або декілька ізотопних заміщень. Наприклад, Н може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, у тому числі "Н, гН (0 або дейтерій) та ЗН (Т або тритій); С може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, в тому числі "С, 120, 130 ї 146; М може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, у том числі "ЗМ, М ії ЗМ; О може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, у тому числі ФО, 90 та 180; Е може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, у том числі "ЗЕ тощо. Наприклад, сполука збагачена конкретною ізотопною формою Н, С,
М, О та/або Е щонайменше на приблизно 6095, 6595, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595, 9695, 9790, 9895 або
Якщо не вказане інше, якщо розкриту сполуку називають або зображують за допомогою структури без зазначення стереохімії, та вона має один або декілька хіральних центрів, вважається, що вона являє собою всі можливі стереоїзомери сполуки. Сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу також можуть бути представлені у декількох таутомерних формах, у таких випадках один аспект даного винаходу напряму включає всі таутомерні форми сполук, описаних у даному документі, навіть у тому випадку, коли може бути представлена лише одна таутомерна форма (наприклад, алкілування кільцевої системи може призвести до алкілування у декількох сайтах, при цьому один аспект даного винаходу напряму включає всі такі продукти реакції та кетоєнольні таутомери). Усі такі ізомерні форми таких сполук напряму включені у даний документ.
Можуть бути зручними або бажаними одержання, очищення та/або маніпуляція з відповідною сіллю активної сполуки, наприклад, фармацевтично прийнятною сіллю. Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються у Вегде еї аї!.,1977, "Рнаппасеціісанйу Ассеріаріє Заїв8." У. Рнагт. 5сі. Мої. 66, рр. 1- 19.
Наприклад, якщо сполука є аніонною або має функціональну групу, яка може бути аніонною (наприклад, -СООН може являти собою -СОО"), то сіль може бути утворена за допомогою придатного катіона. Приклади придатних неорганічних катіонів включають без обмеження іони лужних металів, такі як
М'а та КУ, катіони лужноземельних металів, такі як Са?" та Мд?" та інші катіони, такі як АХ. Приклади придатних органічних катіонів включають без обмеження іон амонію (тобто МН) та іони заміщеного амонію (наприклад, МНзВ7, МН2гВ?, МНАЗ, МА). Приклади деяких придатних іонів заміщеного амонію являють собою одержані з етиламіну, діетиламіну, дициклогексиламіну, триетиламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, діетаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбензиламіну, холіну, меглуміну та трометаміну, а також амінокислот, таких як лізин та аргінін. Прикладом звичайного іона четвертинного амонію є М(СНз)-. Якщо сполука є катіонною або має функціональну групу, яка може бути катіонною (наприклад, -МНо може являти собою -МНз"), то сіль може бути утворена за допомогою придатного аніона.
Приклади придатних неорганічних аніонів включають без обмеження одержані з наступних неорганічних кислот: хлористоводневої, бромистоводневої, йодистоводневої, сірчаної, сірчистої, азотної, азотистої, фосфорної та фосфористої. Приклади придатних органічних аніонів включають без обмеження одержані з наступних органічних кислот: 2-ацетоксибензойної, оцтової, аскорбінової, аспарагінової, бензойної, камфоросульфонової, коричної, лимонної, етилендіамінтетраоцтової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гідроксималеїнової, гідроксинафтален-карбонової, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лауринової, малеїнової, яблучної, метансульфонової, слизової, олеїнової, щавлевої, пальмітинової, памової, пантотенової, фенілоцтової, фенілсульфонової, пропіонової, піровиноградної, саліцилової, стеаринової, бурштинової, сульфанілової, винної, толуолсульфонової та валеріанової. Мезилати кожної сполуки з таблиці 1 безпосередньо включені у даний документ. Приклади придатних полімерних органічних аніонів включають без обмеження одержані з наступних полімерних кислот: дубильної кислоти, карбоксиметил целюлози.
Сполуки, представлені у даному документі, отже, включають сполуки як такі, а також їхні солі, гідрати та їх проліки, якщо це є застосовним. Сполуки, представлені у даному документі, можна модифікувати та перетворювати на проліки шляхом прикріплення відповідних функціональних груп для поліпшення вибраних біологічних властивостей, наприклад, спрямовування у конкретну тканину. Такі модифікації (тобто проліки) відомі з рівня техніки та включають такі, що підвищують біологічне проникнення до заданого біологічного компартмента (наприклад, крові, лімфатичної системи, центральної нервової системи), підвищують доступність під час перорального введення, підвищують розчинність для забезпечення можливості введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм | змінюють швидкість екскреції.
Приклади проліків включають естери (наприклад, фосфати, естери амінокислот (наприклад, валіну)), карбамати та інші фармацевтично прийнятні похідні, які, після введення суб'єкту, здатні давати активні сполуки. Фосфати кальцію та натрію кожної сполуки з таблиці 1, якщо це є застосовним, безпосередньо включені у даний документ. Естери амінокислот (наприклад, валіну) кожної сполуки з таблиці 1, якщо це є застосовним, безпосередньо включені у даний документ.
Композиції та шляхи введення
Сполуки, які застосовують у способах, описаних у даному документі, можна складати разом з фармацевтично прийнятним носієм або допоміжним засобом у фармацевтично прийнятні композиції перед введенням їх суб'єкту. В іншому варіанті здійснення такі фармацевтично прийнятні композиції додатково містять додаткові терапевтичні засоби у кількостях, ефективних для забезпечення коригування захворювання або симптомів захворювання, у том числі описаних у даному документі.
Термін "фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб" відноситься до носія або допоміжного засобу, який можна вводити суб'єкту разом зі сполукою згідно з одним аспектом даного винаходу, та яке не 10) пригнічує її фармакологічну активність та є нетоксичним при введенні в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби та середовища, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях згідно з одним аспектом даного винаходу, включають без обмеження іонообмінні смоли, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, самоемульгувальні системи доставки 65 лікарських засобів (ФЕОО5), такі як а-а-токоферол-поліетиленгліколь 1000-сукцинат, поверхнево-активні речовини, застосовні у фармацевтичних лікарських формах, таких як види Твіну або інші аналогічні полімерні матриці для доставки, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, двозаміщений фосфорнокислий натрій, фосфорнокислий калій, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліетилену -/ та поліоксипропілену, поліетиленгліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як а-, В- | у-циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксіалкілциклодекстрини, у тому числі 2- і З-гідроксипропіл-р- циклодекстрини, або інші солюбілізовані похідні також можна з успіхом застосовувати для поліпшення доставки сполук формул, описаних у даному документі.
Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляційного розпилення, місцево, ректально, назально, трансбукально, вагінально або за допомогою імплантованого депо, переважно, шляхом перорального введення або введення шляхом ін'єкції. Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можуть містити будь-які традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби або середовища.
У деяких випадках рН складу можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних солей, основ або буферів для поліпшення стабільності складеної сполуки або її форми доставки. Застосовний у даному документі термін "парентеральний" включає способи підшкірної, внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, інтраартикулярної, внутрішньоартеріальної, внутрішньосуглобної, внутрішньогрудинної, інтратекальної, внутрішньоосередкової та внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у формі стерильного ін'єкційного препарату, наприклад, у вигляді стерильної ін'єкційної водної або маслянистої суспензії. Цю суспензію можна складати згідно з методиками, відомими з рівня техніки, Із застосуванням придатних диспергувальних або змочувальних засобів (таких як, наприклад, Твін 80) та суспендувальних засобів. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію у нетоксичному, придатному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед придатних середовищ і розчинників, які можна застосовувати, маніт, вода, розчин
Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальне середовище традиційно застосовують стерильні нелеткі масла. Для цього можна застосовувати будь-яке позбавлене смаку нелетке масло, у том числі синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, застосовні в одержанні ін'єкційних препаратів, так само як і природні фармацевтично прийнятні масла, такі як оливкова олія або рицинова олія, переважно у вигляді їх поліоксіетгильованих варіантів. Ці розчини або суспензії на основі масла також можуть містити довголанцюговий спиртовий розріджувач або диспергувальну речовину, або карбоксиметилцелюлозу, або подібні диспергувальні засоби, які звичайно застосовують при складанні фармацевтично прийнятних лікарських форм, таких як емульсії та/або суспензії. Інші звичайно застосовні поверхнево-активні речовини, такі як види Твіну або Спану, та/або інші подібні емульгувальні засоби або підсилювачі біодоступності, які звичайно застосовують у виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можна застосовувати для цілей складання.
Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можна вводити перорально у будь-якій придатній для перорального введення лікарській формі, у тому числі без обмеження у капсулах, таблетках, емульсіях і водних суспензіях, дисперсіях і розчинах. У випадку таблеток для перорального застосування звичайно застосовні носії включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Також, як правило, додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. Для перорального введення в формі капсули застосовні розріджувачі включають лактозу та сухий кукурудзяний крохмаль. Якщо водні суспензії та/або емульсії вводять перорально, активний інгредієнт може бути суспендованим або розчиненим у масляній фазі, поєднаний з емульгувальними та/або суспендувальними засобами. За необхідності можна додавати визначені підсолоджувачі, та/або смакові засоби, та/або барвники.
Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу також можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Дані композиції можна одержувати шляхом змішування сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу з придатним наповнювачем, що не спричиняє подразнення, який є твердим за кімнатної температури, але рідким за температури прямої кишки та, внаслідок цього, буде розплавлятися у прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі матеріали включають без обмеження масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі Місцеве введення фармацевтичних композицій згідно з одним аспектом даного винаходу є застосовним, якщо потрібне лікування охоплює області або органи, легко доступні для місцевого нанесення. Для місцевого нанесення на шкіру фармацевтичну композицію слід складати з придатною маззю, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені у носії. Носії для місцевого застосування сполук згідно з одним аспектом даного винаходу включають без обмеження мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуку поліоксіетилену-поліоксипропілену, емульсійний віск і воду. Альтернативно, 60 фармацевтичну композицію можна складати з придатним лосьйоном або кремом, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену у носії за допомогою придатних емульгувальних засобів. Придатні носії включають без обмежень мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск цетилових естерів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу також можна місцево наносити на нижню частину кишечника за 65 допомогою складу у вигляді ректального супозиторія або у придатному складі у вигляді клізми.
Трансдермальні пластири для місцевого застосування також включені до одного аспекту даного винаходу.
Фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу можна вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують згідно з методиками, добре відомими з галузі техніки одержання фармацевтичних складів, і їх можна одержувати у вигляді розчинів у фізіологічному розчині, із застосуванням бензилового спирту або інших придатних консервантів, підсилювачів всмоктування для поліпшення біодоступності, фторвуглеців та/або інших солюбілізувальних або диспергувальних засобів, відомих з рівня техніки.
Якщо композиції згідно з одним аспектом даного винаходу містять комбінацію сполуки формул, описаних у даному документі, та одного або декількох додаткових терапевтичних або профілактичних засобів, то як сполука, так і додатковий засіб мають бути наявними за рівнів дозування від приблизно 1 до 10095, і білош переважно від приблизно 5 до 9595 дозування, яке звичайно вводять під час схеми монотерапії. Додаткові засоби можна вводить як частина схеми з декількома дозами, окремо від сполук, передбачених у одному аспекті даного винаходу. Альтернативно, ці засоби можуть являти собою частину єдиної лікарської форми, змішані разом зі сполуками згідно з одним аспектом даного винаходу як єдина композиція.
Сполуки, описані у даному документі, наприклад, можна вводити шляхом Ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, субдермально, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово або підшкірно; або перорально, трансбукально, назально, трансмукозально, місцево, у вигляді офтальмологічного препарату або шляхом інгаляції, з дозуванням у діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг маси тіла, альтернативно, з дозуваннями від 1 мг до 1000 мг/доза, кожні 4-120 годин або згідно з вимогами для конкретного лікарського засобу. Способи у даному документі передбачають введення ефективної кількості сполуки або композиції сполуки для досягнення потрібного або заявленого ефекту. Як правило, фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу будуть вводитися від приблизно 1 до приблизно б разів на день або, альтернативно, у вигляді тривалої інфузії. Таке введення можна застосовувати як тривалу або екстрену терапію. Кількість активного інгредієнта, якій можна комбінувати з матеріалами носія для одержання одиничної лікарської форми, буде варіювати залежно від реципієнта лікування та конкретного способу введення. Типовий препарат буде містити від приблизно 595 до приблизно 9595 активної сполуки (вага/вага). Альтернативно, такі препарати містять від приблизно 2095 до приблизно 8095 активної сполуки.
Потрібними можуть бути більш низькі або більш високі дози, ніж згадані вище. Специфічні схеми дозування та лікування для будь-якого конкретного суб'єкта будуть залежати від ряду факторів, у тому числі активності конкретної застосовної сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських засобів, важкості та перебігу захворювання, стану або симптомів, схильності суб'єкта до захворювання, стану або симптомів і рішення персонального лікаря.
При поліпшенні стану суб'єкта, за необхідності можна вводити підтримувальну дозу сполуки, композиції або комбінації згідно з одним аспектом даного винаходу. У подальшому дозування або частоту введення, або і те, й інше, можна знижувати залежно від симптомів до рівня, за якого зберігається поліпшений стан, при цьому симптоми були полегшені до потрібного рівня. Однак суб'єкти можуть потребувати переривчастого лікування протягом тривалого часу після будь-якого повернення симптомів захворювання. Фармацевтичні композиції, описані вище, які містять сполуку формули І, а, ІБ, В, С, Іс, а,
Іе, ІБ 19, І, ШІ, Ша, ШІ, Шс або Ша, або сполуку, описану у будь-якому з варіантів здійснення у даному документі, можуть додатково включати Інший терапевтичний засіб, застосовний для лікування раку.
Способи застосування
Представлений спосіб інгібування активності мутантного ІОНІ, який включає приведення суб'єкта, який потребує цього, у контакт зі сполукою (у том числі її таутомерами та/або ізотопологами) формули |, Іа,
ІВ, В, С, Іс, а, Іе, ІБ 19, ПП, ШІ, Ша, ШЬ, Шс або Ша, або сполукою, описаною у будь-якому з варіантів здійснення у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю. В одному варіанті здійснення рак, що підлягає лікуванню, характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, де мутація в ІОНІ веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення са-кетоглутарату до Н(-)-2- гідроксиглутарату у суб'єкта. В одному аспекті даного варіанта здійснення мутантний ІОНІ містить мутацію
А132Х. В одному аспекті даного варіанта здійснення мутація А132Х є вибраною з А132Н, В132С, А1321І,
В132МУ, В1325 і ВІ3228 В іншому аспекті мутація В132Х являє собою НВІ132Н або Н1320. В ще одному аспекті мутація А132Х являє собою НІ1З2Н.
Також представлені способи лікування раку, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОННІ, які включають стадію введення суб'єкту, який потребує цього, (а) сполуки формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1д, Ів, Ії,
Ід, П, ШІ, Ша, ШБ, Ше або Ша, або сполуки, описаної в будь-якому з варіантів здійснення у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або (б) фармацевтичної композиції, що містить (а) і фармацевтично прийнятний носій.
В одному варіанті здійснення рак, що підлягає лікуванню, характеризується наявністю мутантного 10) алеля ІОНТ, де мутація в ІОНІ веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до Н(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта. В одному аспекті даного варіанта здійснення мутація в ІОНІ являє собою мутацію Н132Х. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А132Х є вибраною з А1З2Н, В132С, А132І, В132У, А1325 і Н1320. В іншому аспекті мутація А132Х являє собою
А132Н або В132Ф0. Рак можна піддавати аналізу за допомогою секвенування клітинних зразків для 65 визначення наявності і специфічної природи (наприклад, наявності зміненої амінокислоти) мутації в амінокислоті 132 ІОНІ1.
Не обмежуючи себе певною теорією, заявники припускають, що мутантні алелі ІОНІ, в яких мутація в
ІОНІ веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до В(-)- 2-гідроксиглутарату, та, зокрема, мутація А132Н ІОСНІ, слугують відмітною ознакою підгрупи всіх типів раку незалежно від їх клітинної природи або розташування в організмі. Таким чином, сполуки та способи за даним винаходом застосовні для лікування будь-якого типу раку, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОН!І, який зумовлює таку активність, і, зокрема, мутації А1З32Н або А132С ІОНІ.
В одному аспекті даного варіанта здійснення ефективність лікування раку відслідковують шляхом вимірювання у суб'єкта рівнів 2Н2. Як правило, рівні 2Н2ї вимірюють перед лікуванням, при цьому підвищений рівень є показанням для застосування сполуки формули |, Іа, ІБ, В, С, Іс, Іа, І, ІЄ Ід, П.П, Ша,
ШІ, Шс або Ша, або сполуки, описаної у будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, для лікування раку. Після того, як підвищені рівні встановлені, визначають рівень 2Наї протягом курсу лікування та/або після припинення лікування для встановлення ефективності. В визначених варіантах здійснення рівень 2Н2ї визначають лише протягом курсу лікування та/або після припинення лікування.
Зниження рівнів 2НС2 протягом курсу лікування та після лікування є ознакою ефективності. Подібним чином, визначення, що рівні 2Нах не підвищуються протягом курсу лікування або після лікування, також є ознакою ефективності. Як правило, ці вимірювання 2НО будуть застосовуватися разом з іншими добре відомими показниками ефективності лікування раку, як, наприклад, зниження кількості та розміру пухлин та/або інших асоційованих з раком уражень, поліпшення загального стану здоров'я суб'єкта, та змінами інших біомаркерів, асоційованих з ефективністю лікування раку. 2НОа можна виявляти у зразку за допомогою І С/М5. Зразок змішують у співвідношенні 80:20 з метанолом і центрифугують при 3000 об./хв. протягом 20 хвилин при 4 градусах за Цельсієм. Одержану надосадову рідину можна збирати та зберігати при -80 градусах за Цельсієм до І С-М5/М5 для вимірювання рівнів 2-гідроксиглутарату. Можна застосовувати ряд різних способів розділення на основі рідинної хроматографії (ІС). Кожний спосіб може бути сполучений за допомогою негативної іонізації електророзпиленням (Е5І, -3,0 кВ) з мас-спектрометрами з потрійним квадруполем, що функціонують у режимі моніторингу множинних реакцій (МАМ), з параметрами М5, оптимізованими на стандартних розчинах метаболітів, що вводяться. Метаболіти можна розділяти за допомогою обернено-фазової хроматографії із застосуванням 10 мм трибутил-аміну як агента для утворення пари іонів у водній рухомій фазі, згідно з варіантом способу, що повідомлявся раніше (І цо еї аї. У Спготайодг А 1147, 153-64, 2007). 0) Один спосіб забезпечує ступінь розділення піків метаболітів ТСА: Її - 0, 5095 В; - 5, 9595 В; Г- 7, 9590 В; ї- 8, 095 В, де В позначена органічна рухома фаза з 10095 метанолу. Інший спосіб, який є специфічним для 2- гідроксиглутарату, хроматографування в умовах швидкого лінійного градієнту від 5095 до 9595 В (буфери як визначено вище) за 5 хвилин. Можна застосовувати колонку бЗупегоді Нуаго-ВАР, 100 мм х 2 мм, розмір частинок 2,1 мм (Рпепотопех), як описано вище. Метаболіти можна визначати кількісно шляхом порівняння площ піків зі стандартами чистих метаболітів за відомої концентрації. Дослідження потоків метаболітів на основі "ЗС-глутаміну можна здійснювати, як описано вище, наприклад, у Мипдег єї аї. Маї
Віоїеснпої 26, 1179-86, 2008.
В одному варіанті здійснення безпосередньо оцінюють 2НаО.В іншому варіанті здійснення оцінюють похідну 2НОї, яка утворюється у ході здійснення аналітичного способу. Наприклад, така похідна може являти собою похідну, що утворюється у ході аналізу М5. Похідні можуть включати сольовий аддукт, наприклад, аддукт Ма, гідратний варіант або гідратний варіант, який також являє собою сольовий аддукт, наприклад, аддукт Ма, наприклад, що утворюється під час аналізу М5.
В іншому варіанті здійснення оцінюють метаболічну похідну 2НО. Приклади включають молекули, які нагромаджуються, або вміст яких підвищується або знижується внаслідок наявності 2На, такі як глутарат або глутамат, які будуть взаємопов'язані з 2НО, наприклад, В-2НО.
Ілюстративні похідні 2НО включають дегідратовані похідні, такі як сполуки, представлені нижче, або їх сольовий аддукт: о нач нат о Но
В одному варіанті здійснення рак являє собою пухлину, де щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 9095 пухлинних клітин несуть мутацію в ІОН, і, зокрема, мутацію А1З2Н або Н132С ІОНІ, під час діагностики або лікування.
Відомо, що мутації А132Х ІОН! зустрічаються у визначених типів раку, як вказано в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2. Мутації в ІОН, асоційовані з визначеними видами раку
Тип раку Мутація МКІЗОХ | Тип пухлини
Ні зіухлини головного мозку КІН первинна пухлина
ВІЗ первинна пухлина первинна пухлина
ВІЗ первинна пухлина
ВІЗІ. первинна пухлина. ву первинна пухлина. фібросаркома ее лінія клітин фібросаркоми НІТО80 гострий мієлоїдний лейкоз! ВІЗОН первинна пухлина емо 000-000
Кк1326 вервинна пухлина
ВІЗ первинна пухлина
Гак передміхурової залози ВІН первинна пухлина
ОС первинна пухлина гострий лімфобластний | КІ39С первинна пухлина ленкоз (АС парагангліоми кІЗ2Є первинвна пухлина
Мутації АТЗ2Н ІОСНІ були ідентифіковані при гліобластомі, гострому мієлоїдному лейкозі, саркомі, меланомі, недрібноклітинному раку легені, видах холангіокарциноми, хондросаркомі, мієлодиспластичних синдромах (МОБ), мієлопроліферативному новоутворенні (МРМ), раку товстої кишки та ангіоімунобластній неходжкінській лімфомі (МН). Відповідно, в одному варіанті здійснення способи, описані у даному документі, застосовують для лікування гліоми (гліобластоми), гострого мієлоїдного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені (М5СІ С), видів холангіокарциноми, хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), рака товстої кишки або ангіоїмунобластної неходжкінської лімфоми (МНІ) у пацієнта.
В іншому варіанті здійснення способи, описані у даному документі, застосовують для лікування гліоми (глобластоми), гострого мієлоїдного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені (М5СІ С), видів холангіокарциноми (наприклад, внутрішньопечінкової холангіокарциноми (ІНСС)), хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), раку передміхурової залози, хронічного мієломоноцитарного лейкозу (СММІ), видів В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АГІ), видів В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АГІ), остеобластокластоми, множинної мієломи, лімфоми, раку товстої кишки або ангіоімунобластної неходжкінської лімфоми (МНІ) у пацієнта.
В іншому варіанті здійснення поширений гемобластоз, що підлягає лікуванню, являє собою лімфому (наприклад, неходжкінську лімфому (МН), таку як В-клітинна лімфома (наприклад, лімфома Беркітта, хронічний лімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (СІ1/511), дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома, фолікулярна лімфома, імунобластна крупноклітинна лімфома, лімфома з попередників В-лімфобластів і лімфома з клітин мантійної зони) та Т-клітинна лімфома (наприклад, грибоподібний мікоз, анапластична крупноклітинна лімфома та лімфома з попередників Т- лімфобластів).
Відповідно, в одному варіанті здійснення рак являє собою рак, вибраний з будь-якого з типів раку, перелічених у таблиці 2, та мутація В132Х ІОН являє собою одну або декілька з мутацій В132Х ІОНІ, перелічених у таблиці 2 для даного конкретного типу раку.
Способи лікування, описані у даному документі, можуть додатково включати різні стадії оцінки до та/або після лікування сполукою формули І, Іа, Ір, В, С, Іс, Іа, І, І, Ід, ПП, ШІ, Ша, ШІ, Шс або Ша, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування сполукою формули |, а, ІБ, В, С, Іс, Ід, І, Ії, Ід,
П, ШІ, Ша, ШЬ, Шс або Па, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, спосіб додатково включає етап оцінки росту, розміру, маси, інвазивності, стадії та/або іншої фенотипічної характеристики раку.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування сполукою формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, ад, Те, Є, Ід,
П, ШІ, Ша, ШЬ, Шс або Па, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, спосіб додатково включає стадію оцінки генотипу ІОНІ раку. Цього можна досягти за допомогою звичайних для даної галузі способів, таких як секвенування ДНК, імуноферментний аналіз, та/або оцінки наявності, розподілення або рівня 2На.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування сполукою формули |, а, ІБ, В, С, Іс, Ід, І, Ії, Ід,
П, ШІ, Ша, ШЬ, Шс або Па, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у суб'єкта. Цього можна досягти за допомогою спектрального аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, вимірювання МВІ та/або МНА5, аналізу зразків біологічної рідини, як, наприклад, аналізу сироватки або спинномозкової рідини, або за допомогою аналізу операційного матеріалу, наприклад, шляхом мас- спектроскопії. Також представлений спосіб інгібування активності мутантного ІЮН2, що включає приведення суб'єкта, який потребує цього, в контакт зі сполукою формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, Іа, Те, ІЄ 19, ПЇ, ПІ,
Ша, ШБ, Ше або Ша, сполукою, описаною у будь-якому з варіантів здійснення у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю. В одному варіанті здійснення рак, що підлягає лікуванню, характеризується наявністю мутантного алеля ІОНа, де мутація в ІОН2 веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до Н(-)-2-гідроксиглутарату у суб'єкта. В одному аспекті даного варіанта здійснення мутантний І0Н2 містить мутацію НІ140Х. В Іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А140Х являє собою мутацію 21400). В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація АНТ40Х являє собою мутацію Н140МУ. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація Н140Х являє собою мутацію Н1401. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутантний ІЮН2 містить мутацію В172Х. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А172Х являє собою мутацію
А172К. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А172Х являє собою мутацію НА1722. Також представлені способи лікування раку, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОН2, що включають стадію введення суб'єкту, який потребує цього, (а) сполуки формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1а, Те, Ії, Ід,
П, ПІ, Ша, ШЬ, Шс або Па, або сполуки, описаної в будь-якому з варіантів здійснення у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або (р) фармацевтичної композиції що містить (а) та фармацевтично прийнятний носій.
В одному варіанті здійснення рак, що підлягає лікуванню, характеризується наявністю мутантного алеля ІОН, де мутація в ІОНаІ2 веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до В(-)-2- гідроксиглутарату у пацієнта. В одному аспекті даного варіанта здійснення мутантний ІОСНАІ2 містить мутацію Н140Х. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А140Х являє собою мутацію Н1400). В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А140Х являє собою мутацію
ВА140М/. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А140Х являє собою мутацію НА140І. В
Іншому аспекті даного варіанта здійснення мутантний І0Н2 містить мутацію Н172Х. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А172Х являє собою мутацію НА172К. В іншому аспекті даного варіанта здійснення мутація А172Х являє собою мутацію НІ1722ї. Рак можна піддавати аналізу за допомогою секвенування клітинних зразків для визначення наявності та специфічної природи (наприклад, наявності зміненої амінокислоти) мутації в амінокислоті 140 та/або 172 10Н2.
Не обмежуючи себе певною теорією, заявники припускають, що мутантні алелі ІОН2, в яких мутація в
ІОН2 веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до В(-)- 2-гідроксиглутарату, та, зокрема, мутації А1400) та/або А172К ІОН, слугують відмітною ознакою підгрупи всіх типів раку незалежно від їх клітинної природи або розташування в організмі.. Таким чином, сполуки та способи згідно з одним аспектом даного винаходу застосовні для лікування будь-якого типу раку, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОН2, який зумовлює таку активність, і, зокрема, мутації
АВ1400 та/або В172К ІОН.
В одному аспекті даного варіанта здійснення ефективність лікування раку відслідковують шляхом вимірювання рівнів 2На, як описано у даному документі.
В одному варіанті здійснення рак являє собою пухлину, де щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 9095 пухлинних клітин несуть мутацію в ІОНаІ і, зокрема, мутацію А1400), А140МУ, або А1401І, та/або А172К, або 172 ІрНа, під час діагностики або лікування.
В іншому варіанті здійснення в одному аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування раку, 60 вибраного з гліобластоми (гліоми), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені, хондросаркоми, видів холангіокарциноми або ангіоїмунобластної лімфоми, у пацієнта шляхом введення пацієнту сполуки формули І, Іа, Ір, В, С, Іс, 19, Іє, ІБ Ід, ПП, 1, Ша, ШЬ, Шс або Ша у кількості, ефективній для лікування раку. У більш конкретному варіанті здійснення рак, що підлягає лікуванню, являє 65 собою гліому, мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативне новоутворення (МРМ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), меланому, хондросаркому або ангіоїмунобластну неходжкінську лімфому (МНІ).
Відомо, що 2НО нагромаджується при спадковому метаболічному розладі 2-гідроксиглутаровій ацидурії Це захворювання спричиняє дефіцит ферменту 2-гідроксиглутаратдегідрогенази, який перетворює 2На на о-Ка (5ігиуз, Е. А. єї аї. Ат У Нит Сепеї 76, 358-60 (2005)). У пацієнтів з дефіцитами 2-гідроксиглутаратдегідрогенази в головному мозку нагромаджується 2На, як визначається за допомогою
МВАЇ та аналізу С5Е, розвивається лейкоенцефалопатія та спостерігається підвищений ризик розвитку пухлин головного мозку (Аднпіїї, М., 2апеадії, РЕ. 5 РНаїйєе, У Мейгоопсої! 91, 233-6 (2009); КоїКег, 5., Мауайгерек,
Е. 5 Ноїтапп, а. ГЕ. Меигореаїайісв 33, 225-31 (2002); Ма)пег, М.., І айіпі, А., Музе, А. Т. 5 ЮОшіга-РіІно, С. 5. /
Іппепі Меїар бів 27, 427-48 (2004)). Крім того, підвищені рівні 2НСї у головному мозку призводять до підвищених рівнів РОБ (КоїКег, 5. еї аі. Еиг У Мешцговсі 16, 21-8 (2002); І айіпі, А. еї аІ. ЕБиг ) Мешговсі 17, 2017-22 (2003)), що потенційно сприяє підвищеному ризику виникнення раку. Здатність 2НО діяти як агоніст рецепторів ММОА може сприяти даному ефекту (КоїКег, 5. еї аІ. Єиг ) Мешгозсі 16, 21-8 (2002)). 2НО також може бути токсичним для клітин внаслідок конкурентного інгібування ферментів, що утилізують глутамат та/"або око. Такі ферменти включають трансамінази, які забезпечують можливість утилізації азоту глутамату для біосинтезу амінокислот і нуклеїнових кислот, та акс-залежні пролілгідроксилази, наприклад, такі, що регулюють рівні НІЕ1-альфа.
Таким чином, згідно з іншим варіантом здійснення в одному аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування 2-гідроксиглутарової ацидурії, зокрема, ЮО-2-гідроксиглутарової ацидурії у пацієнта шляхом введення пацієнту сполуки формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1а, Те, Ії, Ід, , ПІ, Ша, ШЬ, Шс або Ша, або сполуки, описаної у будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі.
Також представлені способи лікування захворювання, вибраного з синдрому Маффуччі та хвороби
Ольє, що характеризуються наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включають стадію введення суб'єкту, який потребує цього, (а) сполуки формули І, Іа, Ір, В, С, Іс, Іа, Те, ІБ 9, ПП, ШІ, Ша, ШЬ, Шс або Ша, або сполуки, описаної в будь-якому з варіантів здійснення у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або (5) фармацевтичної композиції, що містить (а) та фармацевтично прийнятний носій.
Способи лікування, описані у даному документі, можуть додатково включати різні стадії оцінки до та/або після лікування сполукою формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, їа, Іе, І, Ід, ПП, ШІ, Ша, ШІ, Шс або Ша, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування сполукою формули |, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1а, Те, Ії, Ід,
Н, Ії, Ша, ШЬ, Шс або Па, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному 0) документі, спосіб додатково включає етап оцінки росту, розміру, маси, інвазивності, стадії та/або іншої фенотипічної характеристики раку.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування сполукою формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1а, є, ІЄ Ід,
П, ШІ, Ша, ПБ, Пс або Ша, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, спосіб додатково включає стадію оцінки генотипу ІСНІ2 раку. Цього можна досягти за допомогою звичайних для даної галузі техніки способів, таких як секвенування ДНК, імуноферментний аналіз, та/або оцінки наявності, розподілення або рівня 2На.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування сполукою формули І, Іа, ІБ, В, С, Іс, 1а, є, ІЄ Ід,
П, ШІ, Ша, ШЬ, Шс або Ша, або сполукою, описаною в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у суб'єкта. Цього можна досягти за допомогою спектрального аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, вимірювання МВІ та/або МНА5, аналізу зразків біологічної рідини, як, наприклад, аналізу сироватки або спинномозкової рідини, або за допомогою аналізу операційного матеріалу, наприклад, шляхом мас- спектроскопії.
Види комбінованої терапії
У деяких варіантах здійснення способи, описані у даному документі, включають додаткову стадію сумісного введення суб'єкту, який потребує цього, другої терапії, наприклад, додаткового терапевтичного засобу проти раку або додаткового лікування раку. Ілюстративні додаткові терапевтичні засоби проти раку включають, наприклад, хіміотерапію, націлену терапію, види терапії антитілами, імунотерапію та гормональну терапію. Додаткові види лікування раку включають, наприклад, оперативне втручання та радіаційну терапію. Приклади кожного з цих видів лікування представлені нижче.
Термін "сумісне введення", що застосовується у даному документі щодо додаткових терапевтичних засобів проти раку, означає, що додатковий терапевтичний засіб проти раку можна вводити разом зі сполукою згідно з одним аспектом даного винаходу як частину єдиної лікарської форми (наприклад, як композицію згідно з одним аспектом даного винаходу, що містить сполуку згідно з одним аспектом даного винаходу та другий терапевтичний засіб, описаний вище) або як окремі декілька лікарських форм.
Альтернативно, додатковий терапевтичний засіб проти раку можна вводити перед, послідовно або після введення сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу. При такому лікуванні з комбінованою терапією як сполуку згідно з одним аспектом даного винаходу, так і другий терапевтичний засіб(засоби) вводять за допомогою традиційних способів. Введення композиції згідно з одним аспектом даного винаходу, що 60 містить як сполуку згідно з одним аспектом даного винаходу, так і другий терапевтичний засіб, суб'єкту не виключає окреме введення того ж терапевтичного засобу, будь-якого іншого другого терапевтичного засобу або будь-якої сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу вказаному суб'єкту в інший момент часу протягом курсу лікування. Термін "сумісне введення", що застосовується у даному документі щодо додаткового лікування раку, означає, що додаткове лікування раку можна здійснювати перед, послідовно, 65 одночасно або після введення сполуки згідно з одним аспектом даного винаходу. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб проти раку являє собою хіміотерапевтичний засіб. Приклади хіміотерапевтичних засобів, застосовних у терапії раку, включають, наприклад, антиметаболіти
(наприклад, похідні фолієвої кислоти, пуринів і піримідинів), алкілюючі засоби (наприклад, азотисті іприти, нитрозосечовини, платину, алкілсульфонати, гідразини, триазени, азиридини, веретенна отрута, цитотоксичні засоби, інгібітори топоізомераз та ін.) та гіпометилюючі засоби (наприклад, децитабін (5-аза- дезоксицитидин), зебуларин, ізотіоціанати, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор-2-дезоксицитидин, 5,6- дигідро-5-азацитидин та ін.). Ілюстративні засоби включають акларубіцин, актиноміцин, алітретиноїн, алтретамін, аміноптерин, амінолевулінову кислоту, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, триоксид миш'яку, аспарагіназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клофарабін, кризантаспазу, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, децитабін, демеколцин, доцетаксел, доксорубіцин, ефапроксилар, елескломол, елзамітруцин, еноцитабін, епірубіцин, естрамустин, етоглюцид, етопозид, флоксуридин, флударабін, фторурацил (5), фотемустин, гемцитабін, імплантати Сіїадеї, гідроксикарбамід, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іринотекан, ірофульвен, іксабепілон, ларотаксел, лейковорин, ліпосомальний доксорубіцин, ліпосомальний даунорубіцин, лонідамін, ломустин, лукантон, маносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламінолевулінат, мітобронітол, мітогуазон, мітотан, мітоміцин, мітоксантрон, недаплатин, німустин, облімерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксаліплатин, паклітаксел, пегаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пірарубіцин, піксантрон, плікаміцин, порфімер натрію, преднімустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранімустин, рубітекан, сапацитабін, сємустин, ситимаген цераденовек, сатраплатин, стрептозоцин, талапорфін, тегафур-урацил, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тезетаксел, тестолактон, тетранітрат, тіотепу, тіазофурин, тіогуанін, типіфарніб, топотекан, трабектедин, триазихон, триетиленмеламін, триплатин, третиноїн, треосульфан, трофосфамід, урамустин, валрубіцин, вертепорфін, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, зорубіцин та інші цитостатичні або цитотоксичні засоби, описані у даному документі. Оскільки деякі лікарські засоби діють сумісно краще, ніж окремо, два або більше лікарських засобів часто призначають в один і той самий час. Часто, два або більше хіміотерапевтичні засоби застосовують як комбіновану хіміотерапію. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб проти раку являє собою засіб для диференціювання. Такий засіб для диференціювання включає ретиноїди (як, наприклад, політрансретиноєва кислота (АТВА), 9-цис-ретиноєва кислота, 13-цис-ретиноєва кислота (13-СВА) та 4- гідрокси-фенретинамід (4-НРЕ)); триоксид миш'яку; інгібітори гістондеацетилази НОАС (як, наприклад,
Зо азацитидин (Мідага) та бутирати (наприклад, фенілбутират натрію)); гібридні полярні сполуки (як, наприклад, гексаметилен бісацетамід (НМВА)); вітамін 0 і цитокіни (як, наприклад, колонієстимулювальні фактори, у тому числі 2-С5Е, та ЯМ-С5Е, та інтерферони). У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб проти раку являє собою засіб націленої терапії. Націлена терапія являє собою застосування засобів, специфічних щодо дерегульованих білків ракових клітин. Низькомолекулярні лікарські засоби для націленої терапії, як правило, являють собою інгібітори ферментативних доменів на мутованих, надекспресованих або по-іншому важливих білків у раковій клітині. Відомі приклади являють собою інгібітори тирозинкінази, такі як акситиніб, босутиніб, цедираніб, дазатиніб, ерлотиніб, іматиніб, гефітиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, семаксаніб, сорафеніб, сунітиніб і вандетаніб, а також інгібітори циклін-залежної кінази, такі як альвоцидиб і селіцикліб. Терапія моноклональними антитілами являє собою іншу стратегію, за якої терапевтичний засіб являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з білком на поверхні ракових клітин. Приклади включають антитіло трастузумаб до НЕРНг/пеєи (НЕВСЕРТІМФ)), яке застосовують, як правило, під час раку молочної залози, та антитіла ритуксимаб і тозитумомаб до СО20, які застосовують, як правило, під час ряду В-клітинних злоякісних новоутворень.
Інші ілюстративні антитіла включають цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, едреколомаб і гемтузумаб. Ілюстративні гібридні білки включають афліберцепт і денілейкін-дифтитокс. У деяких варіантах здійснення націлену терапію можна застосовувати в комбінації зі сполукою, описаною у даному документі, наприклад, бігуанідом, таким як метформін або фенформін, переважно фенформін.
Націлена терапія може також передбачати малі пептиди як "пристрої для наведення", які можуть зв'язуватися з рецепторами клітинної поверхні або зміненим позаклітинним матриксом, що оточує пухлину.
Радіонукліди, що прикріплені до цих пептидів (наприклад, НОЮ), зрештою руйнують ракову клітину, якщо нуклід розпадається поблизу клітини. Приклад такої терапії включає ВЕХХАНФ.
У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб проти раку являє собою імунотерапевтичний засіб. Імунотерапією раку називають різноманітний набір терапевтичних стратегій, розроблених для стимуляції власної імунної системи суб'єкта на боротьбу з пухлиною. Сучасні способи для викликання імунної відповіді проти пухлин включають внутрішньоміхурову імунотерапію ВСО для поверхневого раку сечового міхура та застосування інтерферонів та інших цитокінів для стимуляції імунної відповіді у суб'єктів з раком нирки та меланомою.
Алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин можна вважати формою імунотерапії, тому що імунні клітини донора часто атакуватимуть пухлину у вигляді ефекту трансплантат-проти-пухлини. 60 У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичні засоби можна застосовувати у комбінації зі сполукою або композицією, описаними у даному документі.
У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб проти раку являє собою засіб гормональної терапії. Ріст деяких видів раку можна інгібувати шляхом забезпечення або блокування визначених гормонів. Типові приклади гормон-чутливих пухлин включають визначені типи раку молочної 65 залози та передміхурової залози. Видалення або блокування естрогену або тестостерону часто являє собою важливе додаткове лікування. У разі визначених видів раку введення агоністів гормонів, таких як прогестогени, може бути сприятливим з терапевтичної точки зору. У деяких варіантах здійснення засоби гормональної терапії можна застосовувати у комбінації зі сполукою або композицією, описаними у даному документі.
Інші можливі додаткові терапевтичні впливи включають іматиніб, генну терапію, вакцини на основі пептидів і дендритних клітин, синтетичні хлоротоксини та мічені радіоактивним ізотопом лікарські засоби та антитіла.
ПРИКЛАДИ
Загальні пояснення до експериментів
У наступних прикладах реагенти (хімічні речовини) купували у комерційних постачальників (таких як
Ага, Асго5, бЗідта Айагісн, ТСІ та Знапопаі Спетіса! Неадепі Сотрапу) та застосовували без додаткового очищення. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) одержували на ЯМР-спектрометрі ВписКег АМХ- 400 (Вгискег, Швейцарія). Хімічні зсуви наведені у частинах на мільйон (ррт, б), в бік слабкого поля від тетраметилсилану. Мас-спектри одержані за допомогою іонізації електророзпиленням (Еб5І) із застосуванням мас-спектрометра У/аег5 І СТ ТОЕ (У/аіег5, США) або мас-спектрометра 5пітаадги І СМ5- 2020 (5пПітайд2и, Японія). Реакції під дією мікрохвильового випромінювання проводили на установці для синтезу із застосуванням мікрохвильового випромінювання Іпікайг 2.5 (Віотаде, Швеція).
Для ілюстративних сполук, розкритих у даному розділі, спеціальне позначення стереоізомера (наприклад, (А) або (5) стереоіїзомера) вказує на одержання цієї сполуки таким чином, що сполука збагачена за вказаним стереоцентром щонайменше на приблизно 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 99905.
Хімічна назва кожної з ілюстративних сполук, описаних нижче, створена за допомогою програмного забезпечення СпетОгам.
Перелік скорочень
Загальні безвод. безводний вод. водний
ХВ. хвилинакси) год. години мл мілілітр ммоль мілімольі) моль мольіі)
М5 мас-спектрометрія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
ТІ С тонкошарова хроматографія
НРІС високоефективна рідинна хроматографія насич. насичений
Спектр
Гц герц б імічний зсув
У константа взаємодії 5 синглет а дублет . триплет а квартет т мультіплет
Бг широкий ча квартет дублетів даціп дублет квінтетів аа дублет дублетів а дублет триплетів
Розчинники та реагенти рАБ5Т трифторид диметиламіносірки
СНО хлороформ ром дихлорметан
ОМЕ диметилформамід
ЕРО діетиловий етер
ЕЮН етиловий спирт
ЕЮОАс етилацетат меон метиловий спирт месм ацетонітрил
РЕ петролейний етер
ТНЕ тетрагідрофуран рМ5о диметилсульфоксид
АсОон оцтова кислота
НОЇ хлористоводнева кислота
НВО сірчана кислота
МНС хлорид амонію
КОН гідроксид калію маон гідроксид натрію
КСО» карбонат калію
Мажбоз карбонат натрію
ТЕА трифтороцтова кислота
Ма»зО4 сульфат натрію мавна борогідрид натрію
Ммансоз бікарбонат натрію манмо5 гексаметилдисиламід натрію іНнМО5 гексаметилдисиламід літію
АН літійалюмінійгідрид мавна борогідрид натрію
ІОА дізопропіламід літію
ЕВМ триетиламін
Ру піридин
ОМАР 4-(диметиламіно)піридин
ПОІРЕА М,М-діізопропілетиламін
Хрпоз 2-дициклогексилфосфіно-2,4,6-триізопропілбіфеніл
ВІМАР 2,2" -бісідифенілфосфаніл)-1,1" -бінафтил аррі 1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцен твти 2-(1нН-бензотриазол-ї -іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат
ОРРА дифенілфосфорилазид
МНа:ОоНн гідроксид амонію
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
Ру піридин
Оррі 1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцен
НАТО О-(7-азабензотриазол-1 -іл)-М,М,М'М"-тетра-метилуроній
ВІМАР 2,2'-бісідифенілфосфаніл)-1,1-бінафтил
Одержання проміжних сполук Одержання 1-феніл циклопропанаміну ас ди ЕМаВе зи
ТОРІ І я М,
Етилмагнійбромід (48,5 мл, 146 ммоль) краплями додавали протягом 30 хв. до розчину бензонітрилу (5 г, 48 ммоль, З екв.) і тетраізопропаноляту титану (21,5 мл, 73 ммоль, 1,5 екв.) у сухому ТНЕ (140 мл) при -10"Сб. Розчин перемішували при к.т. протягом 1,5 год. з наступним додаванням краплями етерату трифтористого бору (15 мл, 121 ммоль, 2,5 екв.) протягом 15 хв. Суміш перемішували при к.т. протягом ще 1,5 год. з наступним додаванням 1Н вод. НСІ та ЕБО. Одержану суміш виливали у 1095 вод. Маон та екстрагували за допомогою ЕТО. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»бОх і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням
РЕ/ЕЮ/МНЗНЕеО (4:1:0,195) з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 1341 (Ма-Н)».
Одержання 2-аміно-2-метилпропаннітрилу
КСМ, МНУНьО о, Сл нн й и МН,Сї см
До суміші МНАСІ (4,9 г, 92,3 ммоль) і ацетону (7 мл, 92,3 ммоль) у гідроксиді амонію (40 мл, 230,7 ммоль) додавали КСМ (5 г, 76,9 ммоль) при к.т. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З днів.
Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 та концентрували з одержанням потрібного продукту, який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Одержання 2-амінопропаннітрилу
КОМ, МНН ; о я, сх рн джин) гнв,
До суміші МНАСІ (981 мг, 18,5 ммоль), ацетальдегіду (1 мл, 18,5 ммоль) у гідроксиді амонію (3 мл) додавали КСМ (1 г, 15,4 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при к.т протягом 2 днів. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»4 та концентрували з одержанням потрібного продукту, який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Одержання дициклопропілметанаміну но о х і а вщноОон Н МАН я пірнанн й її ТЕ Бод и
Стадія 1. Одержання дициклопропілметаноноксиму. До суміші дициклопропілметанону (500 мг, 4,5 ммоль) в піридині (5 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (469 мг, 6,75 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 4 год. та охолоджували до кт. з наступним додаванням ЕЮАс.
Одержану суміш промивали 1Н вод. НСІ і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»бО4 та концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту, який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення. но,
Ех
Фу
І 0-М5: маса/заряд 1241 (МАНУ
Стадія 2. Одержання дициклопропілметанаміну. До охолодженого розчину дициклопропілметаноноксиму (550 мг, 4,4 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали ПАЇНае (200 мг, 5,3 ммоль). Суміш потім перемішували при 80 "С протягом 6 год. та охолоджували до кімнатної температури. Суміш гасили за допомогою 1Н вод. Маон до припинення виділення газу та потім фільтрували. Фільтрат екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма?г25О:4 та концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту, який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
І 0б-М5: маса/заряд 112,1 (Ма-Н)". Одержання біцикло!|3.1.0)гексан-3-аміну ! р рані Но г Вера г Сн» ГУ вс ГУ ноос Сб сьанМ в
Стадія 1. Одержання бензил-циклопент-З-енілюкарбамату. До розчину циклопент-З-енкарбонової кислоти (5 г, 44,6 ммоль, 1 екв.) і ОРРА (13,5 г, 49 ммоль, 1,1 екв.) у толуолі (80 мл) додавали ЕМ (7,4 мл, 53,5 ммоль, 1,2 екв.) при к.т. Суміш потім перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год., протягом цього періоду виділялась основна кількість азоту. Після цього додавали ВпОнН (7 мл, 66,9 ммоль, 1,5 екв.), одержану суміш перемішували при 100 "С протягом ночі та охолоджували до кімнатної температури. Після гасили насиченим водним МансСОз Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг25О54 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням РЕ/ЕІЮАс (5:1) у якості елюента з одержанням потрібного продукту.
СькНМ
І 0-М5: маса/заряд 218,0 (МАН).
Стадія 2. Одержання бензил-біцикло|3.1.0)гексан-З-ілкарбамату. До розчину бензил-циклопент-3- енілкарбамату (1г, 4,6 ммоль, 1 екв.) у безводному ОСМ при 0 "С в атмосфері азоту додавали 2пЕБ (9,7 мл, 9,7 ммоль, 2,1 екв.) з наступним додаванням краплями СнНеві» (0,78 мл, 9,7 ммоль, 2,1 екв.). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. Одержану реакційну суміш гасили сольовим розчином та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням
РЕ/КОДАс (5:1) у ролі елюента з одержанням потрібного продукту.
сви
І 0-М5: маса/заряд 2321 (МН).
Стадія 3. Одержання біциклоїЇ3.1.0О|гексан-З-аміну. До розчину бензил-біцикло/3.1.0|гексан-3- ілкарбамату (2 г) в Меон (20 мл) при к.т. в атмосфері азоту додавали Ра/С (0,2 г) однією порцією.
Одержану суміш потім перемішували під балоном з воднем протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту, який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
ГУ
НА
І 0-М5: маса/заряд 98,1 (МАН) х.
Одержання 2-(1,1 "дифторетил)піридин-я-аміну сі зв | а СІ че НОТА МовгМе оч САТ
ЇМ он РЕА, ОМЕ ЩІ ! що ТНЕ с, рем
М х Е сь Ге чи М о о о сі ре І о МН
Ск отв, (З нн нн я птн
МО воді» й ром одне Й жало сяюої | І і: Шк Е
Стадія 1. Одержання 4-хлор-М-метокси-М-метилпіколінаміду. До розчину 4-хлорпіколінової кислоти (10 г, 63,5 ммоль) у ОМЕ (150 мл) додавали ТВТИ (30,6 г, 95,2 ммоль), М,О-диметилгідроксиламін (9,3 г, 95,2 ммоль) і ОІРЕА (24,6 г, 190,4 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили насиченим водним МНаСіІ та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Органічний шар сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії з одержанням потрібного продукту. с
Ск,
М су
Ге
І 0-М5: маса/заряд 201,0 (МАН).
Стадія 2. Одержання 1-(4-хлорпіридин-2-іл)етанону. До розчину 4-хлор-М-метокси-М-метилпіколінаміду (11,25 г, 56,08 ммоль) у ТНЕ (50 мл) при 0 "С додавали МемоВг (28,04 мл, 84,12 ммоль). Суміш потім перемішували при к.т. протягом ночі та гасили насиченим водним МНАСІ. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕЮАсС. Органічний шар сушили над безводним Ма250» і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням потрібного продукту. т ї
М
9
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): 58,52(й, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,40 (а, 9-5,2 Гц, 1Н), 2,64 (в, ЗН).І С-М5: маса/заряд 156,0 (М-А-Н)».
Стадія 3. 4-Хлор-2-(1,1-дифторетил)піридин. До розчину 1-(4-хлорпіридин-2-іл)етанону (6,3 г, 40,5 ммоль) у ОСМ (30 мл) додавали ВАБТ (65,2 г, 405 ммоль) при 0 "С. Суміш потім перемішували при к.т. протягом ночі та гасили насиченим водним МансСоОз. Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ.
Органічний шар сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії з одержанням потрібного продукту.
СІ ше ся Е (ди
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз):58,48 (9, 9-5,2 Гц, 1), 7,60 (5, 1Н), 7,31 (9, 9-5,2 Гц, 1Н), 1,90-1,99 (т,
ЗН)..С-М5: маса/заряд 178,0 (М-АН)".
Стадія 4. Одержання трет-бутил-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-ілукарбамату. До розчину 4-хлор-2-(1,1- дифторетил)піридину (6,0 г, 33,8 ммоль) у діоксані (20 мл) додавали ВосМНе» (4,74 г, 40,5 ммоль), Х-рпо5 (1,14 г, 1,7 ммоль), С5СОз (16,5 г, 50,7 ммоль) і Ра (ОАсС)» (1,32 г, 2,7 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш потім перемішували при 80 "С протягом ночі та потім охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш розводили насич. вод. МНАС!І та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар сушили над безводним Ма5О» і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням потрібного продукту. -. зо вен ви г
І 0-М5: маса/заряд 259,1(МН)".
Стадія 5. Одержання 2-(1,1-дифторетил)піридин-4-аміну. Розчин трет-бутил-(2-(1,1- дифторетил)піридин-4-іл)укарбамату (7,97 г, 30,86 ммоль) у ОСМ (30 мл) охолоджували на крижаній бані.
Потім краплями додавали ТЕА (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. і відслідковували за допомогою ТС. Після завершення реакції суміш розводили водою та регулювали рН до значення 27 за допомогою насиченого водного МанСОз. Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5О. і концентрували з одержанням потрібного продукту, який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МН,
Сх. ап Я що и
І 0-М5: маса/заряд 159,1 (МАН).
Одержання 1-(4-амінопіридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу
М. нах
У н- Ви М со й М зу ти вн, ХУ
СНМОВ яА а Вивія, Режібі з пер си талувл зи М ВІМАВ люван --е Її я час що М
ОЯННСВТНЕ не у Її ей
Стадія 1. Одержання 1-(4-бромпіридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу. ГІНМО5 (1М в толуолі, 17,6 мл, 17,6 ммоль, 3,1 екв.) краплями додавали до холодної (-5 "С) суміші 4-бром-2-фторпіридину (1 г, 5,7 ммоль), циклопропанкарбонітрилу (1,25 мл, 17 ммоль, З екв.) і 4А М5 в толуолі (20 мл). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішували протягом 16 год. Після виливання її у воду, суміш фільтрували. Фільтрат розводили ЕОАс і Н2О та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним МабОх і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням РЕ/ЕЮАс (9:1) у ролі елюента з одержанням потрібного продукту.
Мах
СК,
Не. ще з В г
Злий
І 0-М5: маса/заряд 223,0 (МАН).
Стадія 2. Одержання 1-(4-(дифенілметиленаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрилу. До суміші 1- (4-бромпіридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу (0,45 г, 2,1 ммоль), ВІМАР (0,04 г, 0,063 ммоль), Раз(ава)з (0,019 г, 0,021 ммоль) і МаС'Ви (0,282 г, 2,94 ммоль) у толуолі (6 мл) при к.т. в атмосфері азоту додавали дифенілметанімін (0,45 г, 2,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням потрібного продукту.
Я; (З шк у ве
І 0-М5: маса/заряд 3241 (МАН).
Стадія 3. Одержання 1-(4-амінопіридин-2-іл/уциклопропанкарбонітрилу. Суміш 1-(4- (дифенілметиленаміно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу (0,48 г, 1,49 ммоль), ТНЕ (10 мл) і вод. НОСІ (2Н, 2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш потім розділяли між ЕЮАс (15 мл) і водою (15 мл). Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5Ог і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням потрібного продукту.
Ма
Ж -
НАМ їх о
І 0-М5: маса/заряд 160,1 (МАН).
Приклад 1. Одержання діаліфатичних сполук триазину формули ОО, де кільце А являє собою заміщений піридин-2-іл або феніл. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 1, наведеної нижче.
Схема о о с кА ве ДА що у. УК Я 7 , д г сб | Й нам МА; 4 РСь. РОСЬ ро ---- ст зи ппенттететонігететететете тенет. о РЖОКС» І си нм вресевідо с рр ото 0 МеовбЕюн АЖ А сво н! 2 В
Кі т цу щ з и вЕрачн г А
Ї А 7 1 1 ме зі й і: Мн В с:
МОм ке І УВА
І ЗК и Ка віт нер Во ше в 4 Формула
Стадія 1. Одержання метилового естеру б-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти (2). До розчину 2-хлор-б-трифторметил-піридину (2 г, 11,1 ммоль, 1,0 екв.) в МеоН (20 мл) в атмосфері азоту додавали РаЯ(ОАс)2 (124 мг, 0,05 екв.) і аррі (600 мг, 0,1 екв.). В одержаний оранжевий розчин потім додавали ЕМ (2,3 мл, 1,5 екв.). Реакційний розчин потім перемішували в атмосфері моноокису вуглецю (40 фунтів/кв. дюйм) при 60 "С протягом 22 год. Після завершення реакції суміш фільтрували та фільтрат концентрували у високому вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням потрібного продукту.
Е
КМ ото
І"НЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,32 (9, 9-8 Гц, 1Н), 8,06 ( У-8 Гц, 1Н), 8,88 (й, 9-8 Гц, 1Н), 4,04 (5, ЗН).І С-
М5: маса/заряд 206 (М--Н)".
Стадія 2. Одержання 6-(б-трифторметилпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діону. До розчину Маокєї, щойно приготованого з Ма (3,84 г, 0,16 моль, З екв.), в етанолі (500 мл) додавали метил-б- трифторметилпіколінат (33 г, 0,16 моль, З екв.) і біурет (5,3 г, 0,052 моль). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. і потім концентрували. Залишок виливали в воду та обробляли насич. вод. МанСОз для регулювання рН до 7. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та сушили на повітрі з одержанням потрібної сполуки.
й Е
Ух Е
Ком сеї: Шк! очна нн
І"НЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): б 10,88 (5, 1Н), 8,46 (а, 2-74 Гц, 1Н), 8,28 (і, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-74
Гц, 1Н)..О-М5: маса/заряд 259 (МАН).
Стадія 3. Одержання 2,4-дихлор-6-(б-трифторметил-тридин-2-іл)-1,3,5-триазину.
До розчину 6-(б-трифторметил-піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону (3,37 г, 0,013 моль) в
РОСІз (48 мл) додавали Ре (23 г, 0,1 моль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. і потім концентрували. Залишок розчиняли в ЕАс і потім промивали насич. вод. МансСоОз. Органічний шар сушили над безводним Ма»50Ох і потім концентрували з одержанням потрібного продукту.
Е тик
ТА
Ка.
Го М Мк ен!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз): б 8,76 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 8,19 (ї 9-7,9 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9-7,8 Гц, 1Н).І. С-М5: маса/заряд 294,9 (МАН).
Стадія 4. Одержання /- М2,Ме-біс(В)-1-циклопропілетил)-6-(6-(трифторметил)-піридин-2-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діаміну. До суміші 2,4-дихлор-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину (600 мг, 2,0 ммоль, 1,0 екв.) і гідрохлоридної солі (Н)-1-циклопропілметанаміну (536 мг, 4,4 ммоль, 2,2 екв.) у ТНЕ (12 мл) при кімнатній температурі додавали С5Е (1,2 г, 8,0 ммоль, 2 екв.) і ОІРЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль, 4 екв.).
Суміш перемішували при 60" С протягом ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Е
БЕ і ТЕ ле мит
М Я и Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 8,70-8,68 (т, 1 Н), 8,34-8,32 (т, 1 Н), 8,16-8,14 (т, 1 Н), 3,61-3,57 (т, 2 Н), 1,36-1,32 (т, 6 Н), 1,06-1,01 (т, 2 Н), 0,61-0,39 (т, 8 Н)..С-М5: маса/заряд 393,2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 1, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука М2,Ми-біс((5)-1-циклопропілетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
1.Е ря - Б М
Н І сви ев
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,50 (5, 1Н), 7,99 (ї, У-7,9 Гц, 1Н), 7,77 (9, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,44-5,18 (т, 2Н), 3,66-3,57 (т, 2Н), 1,27 (й, 9-5,4 Гц, 6Н), 0,93-0,88 (т, 2Н), 0,52-0,27 (т, 8Н).І. С-М5: маса/заряд 393,2 (МАН)Х.
Сполука М2-((8)-1-циклопропілетил)М"((5)-1-цикпопропілетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
Е я
М
АЖ ше Хо не сум М міх н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС): б 8,51 (5, 1Н), 7,99 (6 9-7,9 Гц, 1Н), 7,77 (9, 97,3 Гц, 1Н), 5,46-5,19 (т, 2Н), 3,67-3,54 (т, 2Н), 1,32-1,22 (т, 6Н), 0,95-0,83 (т, 2Н), 0,59-0,23 (т, 8Н).І. С-М5: маса/заряд 393,2(М-Н) У.
Сполука- М2,Ми-біс(циклопропілетил)-6-(б-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
ЖА
У
Н М
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 68,6 (т, 1Н), 8,2-8,1 (т, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 4,0-3,52 (т, 2Н), 1,4-1,2 (т, 6Н), 1,0 (т, 2Н), 0,6-0,35 (т, 6Н), 0,35-0,2 (т, 2Н).. С-М5: маса/заряд 393,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(циклобутилметил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Ж
В зе ' щі ой х йти Гч ГІ дення н Ек
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,54 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,78 (а, 9-5,9 Гц, 1Н), 5,27 (т, 2Н), 3,69-3,32 (т,
АН), 2,59 (т, 2Н), 2,10 (т, 4Н), 1,92 (т, 4Н), 1,84-1,62 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 393,2 (М.Н).
Сполука Ме, М-біс((В)-1-циклобутилетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
«ЛЕ х М
Я і н н й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,71-8,41 (т, 1Н), 7,99 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,77 (0, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,34-4,84 (т, 2Н), 4,30-3,96 (т, 2Н), 2,44-2,28 (т, 2Н), 2,09-1,96 (т, 4Н), 1,93-1,78 (т, 8Н), 1,14 (а, 2-5,9 Гц, 6Н).І. С-М5: маса/заряд 421,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(2-метилциклопропіл)-6-(6б-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е ак
Хо и М
Мом бак 7 не н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 88,65-8,4 (т, 1Н), 8,1-7,75 (т, 2Н), 2,55-2,25 (т, 2Н), 1,2-1,0 (т, 6Н), 0,9-0,8 (т, 2Н), 0,7-0,6 (т, 2Н), 0,5-0,38 (т, 2Н).І С-М5: маса/заряд 365,3 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(циклопропілметил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е чув
Бе
ХХ
; н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,60-8,68 (т, 1Н), 8,21 (6 9У-8,0 Гц, 1), 7,93-8,00 (т, 1Н), 3,26-3,42 (т, 4Н), 1,08-1,19 (т, 2Н), 0,51-0,58 (т, 4Н), 0,25-0,34 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 365,2 (МАН).
Сполука Ме, Ме-біс((1-метилциклопропіл)метил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
КЕ
Е
Я са
Її ди і н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 8,61-8,59 (т, 1 Н), 8,17-8,15 (т, 1Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 3,43-3,93 (т, 4Н), 1,14 (5, 6Н), 0,55-0,53 (т, 4Н), 0,34-0,32 (т, 4Н).І С-М5: маса/заряд 393,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-дициклобутил-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,67-8,38 (т, 1Н), 7,99 (й, У-6,8 Гц, 1Н), 7,78 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,52 (т 2Н), 4,80-4,32 (т, 2Н), 2,41 (5, АН), 2,20 (5, 1Н), 2,06-1,62 (т, 8Н)..С-М5: маса/заряд 365,2 (МАН).
Сполука М2,М"-ди(біцикло!|3.1.0)гексан-3-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е де | Е с Я
СК СУ сте,
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,66-8,57 (т, 1Н), 8,14 (ї, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,60-4,44 (т, 2Н), 2,44-2,21 (т, АН), 1,80-1,69 (т, 4Н), 1,35 (а, 9-3,4 Гц, 4Н), 0,69-0,53 (т, 2Н), 0,32 (а, 9-43 Гц, 2Н).1 С-
М5: маса/заряд 417 2 (МАН).
Сполука М, М''дициклопентил-6-(б-трифторметил-піридин-2-іл)-11,3,5)гриазин-2,4-діамін
Е їй
Я з М
Ме не мен
М НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,60-8,68 (т, 1Н), 8,20 (6 9-7,6 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (т, 1Н), 4,29-4,55 (т, 2Н), 2,00-2,15 (т, 4Н), 1,75-1,84 (т, 4Н), 1,51-1,74 (т, 8Н).І. С-М5: маса/заряд 393,5 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е кни я чи р
Бо, ! вач в ри
Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,53 (т, 1Н), 8,08-8,02 (т, 1Н), 7,85-7,80 (т, 1Н), 5,78-5,18 (т, 2Н), 4,82- 4,38 (т, 2Н), 2,82-2,50 (т, 2Н), 2,31-2,05 (т, 8Н), 1,93-1,80 (т, 2Н).. С-М5: маса/заряд 465,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е й Ї Шк си М
Е ш дова вой
А ци
Нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,64-8,42 (т, 1Н), 8,05 (5 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,84 (й, 9-6,6 Гц, 1Н), 6,24-5,25 (т, 2Н), 4,18-4,01 (т, 2Н), 2,43-1,48 (т, 16Н).І С-М5: маса/заряд 493,2 (МАН).
Сполука М, М'-біс-«(тетрагідро-піран-4-іл)-6-(б-трифторметил-піридин-2-іл)-1,3,5|гриазин-2,4-діамін
Е
Е
ШИ
М
ГК н н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 7,43-8,55 (т, 5Н), 3,82-4,15 (т, 6Н), 3,48-3,50 (т, 4Н), 1,75-1,87 (т, 4Н), 1,46-1,60 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 4251 (М.Н).
Сполука М2,Ми-діїзопропіл-6-(б-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е о ве зх В ук.
Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,67-8,41 (т, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,77 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,45-4,03 (т, 2Н), 2,15 (т, 1Н), 1,26 (й, 9-45 Гц, 12Н).. С-М5: маса/заряд 341,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-ди-трет-бутил-6-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
ГЕ
Со мм що ра а и М
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв): б 8,44-8,31 (т, 1 Н), 8,19-8,12 (т, 1Н), 7,93 (0, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,16-6,77 (т, 2Н), 1,35 (5, 18Н).1 С-М5: маса/заряд 369,2 (МАН).
Сполука М, МеМ'-ди-втор-бутил-6-(б-трифторметил-піридин-2-іл)-И1,3,5|гриазин-2,4-діамін
КЕ рун ся і пи ва
АКАД
М М іх я їх! Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,42-8,68 (т, 1Н), 8,15-8,21 (т, 1Н), 7,94 (й, У-8,0 Гц, 1Н), 4,01-4,29 (т, 2Н), 1,55-1,69 (т, 4Н), 1,19-1,30 (т, 6Н), 0,95-1,05 (т, 6Н).І С-М5: маса/заряд 369,5 (М--Н)".
Сполука М,М'-ди-втор-бутил-6-(б-трифторметил-піридин-2-іл)-(1,3,5|гриазин-2,4-діамін
КЕ
І-ї ка ще во ж 1. сон кн він н н
ІН ЯМР. (400 МГц, СОзОб): б 8,72-8,79 (т, 1Н), 8,38-8,43 (т, 1 Н), 8,20-8,23 (т, 1Н), 4,13-4,45 (т, 2Н), 1,67-1,74 (т, 4Н), 1,29-1,33 (т, 6Н), 1,01-1,05 (т, 6Н).. С-М5: маса/заряд 369,2 (МАН).
Сполука М2,В-ди-втор-бутил-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
КЕ сс Її Зк
За М
Ж. Ї р. й
Тв мий
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 8,72-8,79 (т, 1Н), 8,38-8,43 (т, 1 Н), 8,20-8,23 (т, 1Н), 4,13-4,45 (т, 2Н), 1,67-1,74 (т, 4Н), 1,29-1,33 (т, 6Н), 1,01-1,05 (т, 6Н).. С-М5: маса/заряд 369,2 (МАН).
Сполука М2-((В)-втор-бутил)-М1-((5)-втор-бутил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
КЕ сей ;
ЩО
Я
МУКА н М
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 8,59-8,65 (т, 1Н), 8,15-8,19 (т, 1 Н), 7,94-7,95 (т, 1Н), 4,06-4,24 (т, 2Н), 1,58-1,65 (т, 4Н), 1,21-1,26 (т, 6Н), 0,98-1,01 (т, 6Н).. С-М5: маса/заряд 369,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(3-метилбутан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
/ чх Е сн рові
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,58-8,47 (т, 1Н), 7,99 (5 9-72 Гц, 1Н), 7,77 (й, уУ-7,7 Гц, 1Н), 5,30-5,03 (т, 2Н), 4,16-3,97 (т, 2Н), 1,93-1,75 (т, 2Н), 1,16 (а, У-6,6 Гц, 6Н), 0,97-0,93 (т, 12Н).1. С-М5: маса/заряд 3972 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс((В)-З-метилбутан-2-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е щи
М т в - Ж ув
З рими я
Гн Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): б 8,46 (т, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,00(й, 9-7,7 ГЦ, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,05 (і 0-7,6 Гц, 6Н), 0,87 (ї 9-7,6 Гц, 12Н). І С-М5: маса/заряд 397,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс((5)-3-метилбутан-2-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е кое М : ММ ! ще «ТЕ З М реа Що М т я кт
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дбв): б 8,46 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,24 (а, У-6,9 Гц, 1Н), 8,03 (а, У-7,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 4,25-3,78 (т, 1Н), 1,93-1,65 (т, 1Н), 1,15-1,00 (т, 6Н), 0,89 (ї, 9У-7,8 Гц, 12Н).. С-М5: маса/заряд 397,2 (МАН).
Сполука М2,М-біс((В)-1-циклопропілетил)-6-(4-(трифторметил)тримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін й. ув
М. -аМ ва Е
Е т я ДЯ 2 сту
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,20 (в, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 5,46 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 1,26 (т, 8Н), 0,91 (в, 2), 0,65 - -0,27 (т, 8Н).І. С-М5: маса/заряд 394,2 (МАН).
Сполука М2-((В8)-1-фенілетил)-М-((5)-1-фенілетил)-6-(6б-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін з що сте
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,52-8,33 (т, 1Н), 8,05-7,86 (т, 1Н), 7,76 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,52-7,18 (т, 1ОН), 5,82-5,40 (т, 2Н), 5,37-4,92 (т, 2Н), 1,65-1,39 (т, 6Н).. С-М5: маса/заряд 465,2 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс((В)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін с С . М (в мк м : н Н ;
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,37 (ї, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,02 (6 9-7,8 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 3,74-3,54 (т, 2Н), 1,32 (а, 9- 6,6 Гц, 6Н), 1,08-0,94 (т, 2Н), 0,63-0,21 (т, 8Н).І. С-М5: маса/заряд 359,2 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2, М.-діїізобутил-1,3,5-триазин-2,4-діамін
З с в ві і ших Ши Ше н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 8,5-8,38 (т, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 7,6-7,5 (т, 1Н), 3,35-3,16 (т, 4Н), 2,0-1,9 (т, 2Н), 1,0-0,9 (т, 12Н).І. С-М5: маса/заряд 335,1 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-діізопропіл-1,3,5-триазин-2,4-діамін ї З СІ
М ще р
І У М М ; н я
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,25-8,19 (т, 1Н), 7,81 (рів, 1Н), 7,46 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 4,26-4,11 (т, 2Н), 1,15 (а, 2-6,0 Гц, 12Н)..С-М5: маса/заряд 307,1 (МАН).
Сполука М2,М"-ди(бут-3-ен-1-іл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін
М
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 6 8,19-8,13 (т, 2Н), 7,77-7,61 (т, ЗН), 5,95-5,85 (т, 2Н), 5,20-5,11 (т, 4Н), 3,72-3,59 (т, 4Н), 2,49-2,44 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 296,3 (МАН).
Сполука М2,Ми-ди(3-оксабіцикло!|3.1.0|гексан-б-іл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін ів. | ре Ме - І | " і ; деку мен
М нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,35-8,1 (т, 2Н), 8,3-8,2 (т, 1Н), 7,7-7,6 (т, 2Н), 4,1-4,0 (т, 4Н), 3,85-3,7 (т, 4Н), 2,9-2,55 (т, 2Н), 2,1-2,0 (т, 2Н).. С-М5: маса/заряд 352,2 (МАН).
Сполука М, Ми-біс((15,35)-3-(4-фторфеніл)циклобутил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін. До суміші 2,4-дихлор-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину (600 мг, 2,0 ммоль, 1,0 екв.) і (15,35)-3-(4-фторфеніл)циклобутанаміну (726 мг, 4,4 ммоль, 2,2 екв.) У ТНЕ (12 мл) при к.т. додавали С5Е (0,6 г, 2,0 ммоль, 1 екв.) і СІРЕА (0,7 мл, 4,0 ммоль, 2 екв.). Одержану суміш перемішували при 60 "С протягом ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали із застосуванням стандартних методик з одержанням потрібного продукту.
Е
ШИ
Боян М ш--
Мо а «5, СІ їде І і
І мн ГІ
Ге Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС!Ізв) б 8,48 (т, 1Н), 7,95 (га, 1Н), 7,75 (й, У-7,6 Гц, 1 Н), 7,16-7,04 (т, 4Н), 6,93 (ї, уУ-8,5 Гц, 4Н), 6,46-5,32 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 3,28-3,02 (т, 2Н), 2,81 (а, 9У-7,6 Гц, 4Н), 2,01 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 553,2 (МАН).
Сполука Ме,Ме-біс((18,38)-3-(4-фторфеніл)циклобутил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діамін
Е
Ша Е
М ; ; -- ша Как! (Дія з за ре Ів ; зум н Ек!
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,56 (т, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,25-6,93 (т, 8Н), 5,64 (т, 2Н), 4,82- 4,37 (т, 2Н), 3,68 (5, 1Н), 3,24 (5, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 2,09-1,98 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 553,2 (МАН).
Сполука б(б-трифторметил)піридин-2-іл)-М2,Ми-біс((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Є Е і зиск ка М хх а - : он МН и ся н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,62 (т, 1Н), 8,03 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 7,83 (9, У-7,7 Гц, 1Н), 5,59 (а, 9-94 Гц, 1Н), 5,34 (т, ЗН), 1,42 (т, 6Н); І С-М5: маса/заряд 449 (МАН).
Сполука ММ -біс((5)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е
Е ср ї св МИМО св
Хе ня Б пня ве!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,55 (а, 9-8 Гц, 1Н), 8,06-8,02 (т, 1Н), 7,83 (й, У-8Гц, 1Н), 5,64-5,15 (т, 2Н), 4,93-4,71 (т, 2Н), 2,0-1,94 (т, 2Н), 1,69-1,57 (т, 2Н), 1,08-1,02 (т, 6Н). І СМ: маса/заряд 477 (МАН).
Сполука МеМе-біс(2,2-дифторциклопропіл)метил)-6-(6б-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін ї Е ря ре в Ї Е
У рн шк, ек /
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,59-8,51 (т, 1Н), 8,02 (рве, 1Н), 7,80 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 5,70-5,38 (т, 2Н), 3,81-3,41 (т, 4Н), 2,04-1,92 (т, 2Н), 1,73-1,59 (т, 2Н), 1,28-1,23 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 437 (МАН).
Сполука Ме, Ми-біс((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
КЕ. й Ж
Що г : ке - ши ша»
Е-- Е
Е Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,54 (т, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,80 (а, У-7,2 Гц, 1Н), 5,84-5,11 (т, 2Н), 3,95-3,27 (т, 4Н), 2,94-1,99 (т, ТОН). І С-М5: маса/заряд 465 (М.--Н)».
Сполука М2,Ми-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
То
ШИ сив
К - Е
З ду » М:
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,56-8,48 (т, 1Н), 8,04-8,02 (т, 1Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 5,76-5,41 (т, 2Н), 4,52-4,37 (т, 2Н), 3,06 (р5, 4Н), 2,63-2,61 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 437,1 (МАН).
Сполука Ме, Ме-біс((5)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін ії Е г св - М
РО и 5 і с
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,54-8,938 (т, 1Н), 7,95 (т 1Н), 7,73 (т, 1Н), 5,60-5,25 (т, 2Н), 4,63-4,42 (т, 2Н), 2,68-2,52 (т, 2Н), 2,16-1,77 (т, 10Н). І СМ5: маса/заряд 465,1 (М.Н).
Сполука мг, Ме -біс((8)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е
ЛЕ
! йо» Е ода С я АК й до тдл є
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 57-8,48 (т, 1Н), 8,02-8,01 (т, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 5,66-5,32 (т, 2Н), 4,71-4,49 (т, 2Н), 2,64-2,61 (т, 2Н), 2,31-2,05 (т, 8Н), 1,86-1,79 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 465 (М.Н).
Сполука Ма2-((А)-3,3-дифторциклопентил)-М4-((5)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін г й
М хо
ОдвАК
КЕ ще у енд Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,56-8,48 (т, 1Н), 8,02(а, 9-8 Гц, 1Н),7,80-7,81 (т, 1Н), 5,66-5,32 (т, 2Н),4,71-4,54 (т, 2Н),2,65-2,60 (т, 2Н), 2,31-2,05 (т, 8Н), 1,86-1,81 (т, 2Н). СМ5: маса/заряд 465 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін що ще рих вт т, ж
Е | Е з ЧИ "М:
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІЗз) б 8,70-8,62 (т, 2Н), 7,62 (а, 1Н), 6,70-6,43 (т, 1Н), 5,22-3,95 (т, ЗН), 2,11-1,69 (т, 16Н). СМ5: маса/заряд 493(МН) У.
Сполука М2,Ми-біс((В)-1-циклопропілетил)-6-(б-метоксипіридин-2-іл)1,3,5-триазин-2,4-діамін се оМе
Її
То ша т, н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18-7,65 (т, 2Н), 7,15-6,98 (т, 1Н), 6,34-5,67 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 3,71-3,48 (т, 2Н), 1,33-1,25 (т, 6Н), 0,98-0,86 (т, 2Н), 0,62-0,26 (т, 8Н). СМ: маса/заряд 355,2 (МАН).
Сполука М2,М"-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметокси)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ї с СЕЗ вам й мм й як Е їде ще ше рн вч що
Не Нн
ІН ЯМРЕ (400 МГц, СОСІв) б 8,34-8,27 (т, 1Н), 7,96-7,92 (т, 1Н), 7,22 (а, 9-8 ГуДН), 5,83-5,41 (т, 2Н), 4,49-4 35 (т, 2Н), 3,05 (й, 9-4 Гц, 4Н), 2,63-2,54 (т, 4Н). І СМ5: маса/заряд 453 (МАН).
Сполука Мм2,Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметокси)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін рай ї ОосСК. і и М 1 А нави ее тет Я
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,33-8,26 (т, 1Н), 7,95-7,92 (т, 1Н), 7,22 (й, 9-8 Гц, 1Н), 5,65-5,28 (т, 2Н), 4,67-4,52 (т, 2Н), 2,64-2,59 (т, 2Н), 2,30-1,79 (т, 10Н). СМ5: маса/заряд 481 (М--Н)».
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметокси)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін де СЕ шо си
К | Е дове я "М мн ся їж. ж
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,31 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (т, 1Н), 7,24 (д, 9-12 Гц, 1Н), 5,44-5,08 (т, 2Н), 4,16-3,98 (т, 2Н), 2,15-1,65 (т, 16Н). І СМ5: маса/заряд 509 (МАН)
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін г
Е в
Кк ше чис
СМ М
Н І;
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,45-7,41 (ї, 1Н), 6,84 (й, 1Н), 5,43-5,07 (т, 2Н), 4,08-3,98 (т, 5Н), 2,11-2,01 (т, 8Н), 1,96-1,89 (т, 4Н), 1,87-1,83 (т, 4Н). | СМ5: маса/заряд 473(МН)».
Таблиця 1
Наведені нижче сполуки одержували, здійснюючи процедуру, описану на схемі 1 вище
Месполуки С Назва Ї Єтруктура 7 см ще !
Розрахова | Одержа не не значення значеви ! і МА я мМ гл АР ані Няк-я ре ВЗ ЗВ БАН оксабіциклог 3 4 се о : щи А ек хлорпіридии-я-іді)є М М М
ІЗ, 5етрийзан-о, Я діамін 7а 5 ечв-амінопірндцн-я- одну МН а За. за дея у ін. І данганеннтил-ї Зб Ж триазин-зе іди зр що н Н 74 Б-(б-амінопіридин-д» | дян МН» 352 62
І ! іт. ФІ зінничпиляї, 35» , А
І трийзци-24-йіамін зу Ж А | ! ї я 71 в-(бчамінопірндин-дя | я МН» 3432 3442 іде А -біс(3» зим метилбутинедніді» щем з5 КАК Ж 183, у-триазнняйЯю | Га ан пава м ТА" в дідлін
Приклад 2. Одержання діаліфатичниж сполук триазину формули Б, де кільце А являє собою заміщений піридин-2-іл або феніл. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 2, наведеної нижче.
Схема й в во
В! ; і й її А х ; о вер, , ном - к «в р -6 4 слу ї пенннсн-- те мм я. я 7 в Ов» - вон ОМ Кк мм яко А ре од
ХХ арте ворютутя вм о н 4 6 Формула В
Стадія 1. Одержання (Н)-4-хлор-М-(циклопропілетил)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2-аміну. До суміші 2,4-дихлор-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину (600 мг, 2,0 ммоль, 1,0 екв.) і гідрохлоридної солі (А)-1-циклопропілетанаміну (268 мг, 2,2 ммоль, 1,1 екв.) У ТНЕ (6 мл) при кімнатній температурі додавали С5Е (608 мг, 4,0 ммоль, 2 екв.) і СІРЕА (0,7 мл, 4,0 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 40 "С протягом ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Й Е со ! ЗЕ
ХХ с шк М Мк о»:
Н
І 0-М5: маса/заряд 344 1 (МАН).
Стадія 2. Одержання М2-((В)-1-циклопропілетил)-М4-(пентан-2-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До суміші (К)-4-хлор-М-(1-циклопропілетил)-6-(6б-«трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2-аміну (80 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) і пентан-2-аміну (25 мг, 0,28 ммоль, 1,2 екв.) у ТНЕ (2 мл) при кімнатній температурі додавали С5Е (70 мг, 0,46 ммоль, 2 екв.) і ОІРЕА (0,08 мл, 0,46 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом ночі та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та потім очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту. в
ДЕ яр з ї М Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 8,54-8,42 (т, 1Н), 8,23 (і, 2-7,8 Гц, 1Н), 8,02 (й, 9-11 Гц, 1Н), 7,65 (а, У-8,4
Гц, 1), 7,52 (І, 9У-9,5 Гц, 1Н), 4,27-3,96 (т, 1Н), 3,65-3,47 (т, 1Н), 1,60-1,46 (т, 1Н), 1,41-1,29 (т, ЗН), 1,22 (а, 6,5 Гц, ЗН), 1,12 (9, 2-6,1 Гц, ЗН), 1,01-0,96 (т, 1Н), 0,88 (ії 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,50-0,29 (т, ЗН), 0,26-0,07 (т, 1Н).,.С-М5: маса/заряд 395,2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 2, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
М ве! ; р нь я ко Моска й й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,52 (т, 1Н), 8,00 (Б 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,63 (т, 2Н), 3,73 (т, 9Н), 2,66 (а, 9-5,9 Гц, 2Н), 1,29 (т, ЗН), 1,01-0,79 (т, 1Н), 0,60-0,17 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 411,2 (МАН)Х.
Сполука (8)-М2-(1-циклопропілетил)-Ми-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
ГАК с п СТЕ з М
Е
Фев сту я тм
Кі В нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,66-8,39 (т, 1Н), 8,02 (ї, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,80 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,34 (т, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 2,32-1,54 (т, 9Н), 1,29 (т, ЗН), 0,95 (5, 1Н), 0,70-0,16 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 443,2 (МАН).
Сполука М2-((В8)-1-циклопропілеіпил)-|Ме-(6,6-дифторспіро|3.3|гептан-2-іл)-6-(6-«-трифторметил)піридин- 2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е і-Е
Яр
М.
Е кий ся су и:
ЕК) н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,54-8,49 (т, 1Н), 8,01 (ї 9-7,3 Гц, 1Н), 7,78 (а, У-7,7 Гц, 1Н), 5,60-5,27 (т, 2Н), 4,57-4,37 (т, 1Н), 3,67-3,57 (т, 1Н), 2,70-2,65 (т, 2Н), 2,57 (т, ЗН), 2,22-1,92 (т, 4Н), 1,30 (а, 9-5,8 Гц, 2Н), 0,93 (5, 1Н), 0,54-0,29 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 455,2 (МАН).
Сполука М2-((18,38,58,78)-адамантан-2-іл)-М-((В8)-1-циклопропілетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е де:
М в ово
І ж суєту "
Шк Ноя
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,63-8,34 (т, 1Н), 8,00 (ї, У-7,8 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,57 (т, 2Н), 4,21 (т, 1Н), 3,85-3,32 (т, 1Н), 2,22-1,57 (т, 15Н), 1,25 (т, 4Н), 0,90 (т, ІН), 0,66-0,24 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 459,2 (МАН).
Сполука (НВ)-М2-(1-циклопропілетил)-М'-(дициклопропілметил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін е я з шві ре о
КУ ЧІМ М М і й М нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,49 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,99 (і 9-7,9 Гц, 1Н), 7,77 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,71-5,05 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 1,25 (т, ЗН), 1,07-0,80 (т, ЗН), 0,64-0,19 (т, 12Н)..С-М5: маса/заряд 419,2 (МАН).
Сполука /-М2-((В)-1-циклопропілетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
ПЕ ва
ХХ се Не. шк МОМ О СО, н н і
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,53 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,80 (й, У-7,6 Гц, 1Н), 5,91-4,65 (т, ЗН), 3,67 (т, 1Н), 1,51-1,15 (т, 6Н), 0,93 (5, 1Н), 0,74-0,10 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 421,1 (М.Н).
Сполука /(2)-М2-(1-циклопропілетил)-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е й ге ще во 7 МОМОТ є н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,61-8,46 (т, 1Н), 7,99 (6 9-81 Гц, 1Н), 7,77 (а, У-7,7 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (т, 4Н), 5,75-5,30 (т, 2Н), 5,11-4,75 (т, 1Н), 3,78-3,54 (т, 1Н), 3,46-3,931 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 1,32 (а,
У-6,4 Гц, ЗН), 1,24-1,19 (т, 1Н), 0,98-0,86 (т, 1Н), 0,52-043(т, ЗН), 0,29 (5, 1Н).. С-М5: маса/заряд 441,2 (МАН)Х.
Сполука (8)-М2-(1-циклопропілетил)-М'-(проп-2-ін-1-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Е
ЩЕ
ШИ й со у о в ще
М М М с
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,55 (т, 1Н), 8,01 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,94-5,12 (т, 2Н), 4,30 (т 2Н), 3,59 (т, 1Н), 2,23 (5, 1Н), 2,01 (в, ЗН), 0,90 (т, 1Н), 0,59-0,16 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 363,1 (МАН).
Сполука (8)-М2-(1-циклопропілетил)-М"-(2-(феноксіетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
Е ї
ХХ
І пит х й ий мбемития. мн Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,43 (й, У-8,0 Гц, 1Н), 7,93 ( 9-7,6 Гц, 1), 7,71 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,34-7,18 (т, 2Н), 7,00-6,69 (т, ЗН), 6,03-5,08 (т, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 3,94-3,71 (т, 2Н), 3,53 (й, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,34-1,04 (т, 4Н), 0,935 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 445,2 (МАН).
Сполука М2-(В)-1-циклопропілетил)-М'-(1-метоксипропан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
-Е сій її Е й ше Каши -
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,51 (т, 1), 7,99 ( 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,77 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,55-5,33 (т, 2Н), 4,45-4. 29 (т, 2Н), 3,68-3,39 (т, 4Н), 1,85 (5, ЗН), 1,28-0,93 (т, 6Н), 0,60-0,27 (т, ЗН).І С-М5: маса/заряд 397,2 (МАН).
Сполука / (8)-М--(І-циклопропілетил)-М'-(1,3-диметоксипропан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е р а р ких о ви" мм й дон ий,
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): 8,47 (т, 1Н), 8,05-7,80 (т, 1Н), 7,71 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,90-5,06 (т, 2Н), 4,57- 4,05 (т, 1Н), 3,65-3,38 (т, 4Н), 3,33 (т, 6Н), 1,23 (т, 4Н), 0,84 (т, 1Н), 0,61-0,05 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 427,2 (МАН).
Сполука 2-(4-((8)-1-циклопропілетил)аміно)-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)пропаннітрил
Е зам й
ДЕ кт М ця
МН н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,56 (т, 1Н), 8,03 (ї 9-7,8 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,52 (т, 2Н), 5,16- 4,85 (т, 1Н), 3,76-3,44 (т, 1Н), 1,72-1,55 (т, ЗН), 1,39-1,21 (т, ЗН), 0,95 (5, 1Н), 0,65-0,16 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 378,2 (МАН).
Сполука (Н8)-2-(4-(1-циклопропілетиламіно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іламіно)- 2-метилпропаннітрил хе СЕз
Мт 1 А ОД ден чУМм М го В
В н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,56 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 8,03 (ї, уУ-7,7 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9у-7,7 Гц, 1Н), 5,71-5,54 (т, 2Н), 3,70 (т, 1Н), 1,82 (5, 6Н), 1,36-1,25 (т, 4Н), 0,97 (а, 0-7,7 Гц, 1Н), 0,62-0,26 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 392 (МАН).
Сполука М2-((8)-1-циклопропілетил)-Ме-(тетрагідрофуран-З-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діамін
Е дк с Ї Е о» М
АМС ут
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,57-8,47 (т, 1Н), 7,99 (6 9-72 Гц, 1Н), 7,78 (а, У-1,6 Гц, 1Н), 5,73-5,32 (т, 2Н), 4,79-4,60 (т, 1Н), 3,99-3,49 (т, 5Н), 2,29 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,30 (т, ЗН), 0,56-0,23 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 395,2 (МАН).
Сполука (15,25)-2-(4-(8)-1-циклопропілетиламіно)-6-(6-(трифтор-метил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іламіно)циклогексанол
Ед и тре ск І
І А, НО.
По ; ху в в,
У Н не
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,48 (й, 9-7,4 Гц, 1Н), 8,01 (5 9-7,8 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,67-5,28 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 2,09 (в, ЗН), 1,47-1,23 (т, 8Н), 0,92 (в, 1Н), 0,62-0,40 (т, ЗН), 0,30 (в, 1Н).1. С-М5: маса/заряд 423,2 (МАН).
Сполука (18, 25)-2-(4-((8)-1-циклопропілетиламіно)-6-(6-(трифторметил)-піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іламіно)уциклопентанол
Е
Е
Сай | зе ке Ам
І мм
ДИ я щи М М тк
Мн не
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,51 (т, 1Н), 8,01 (5, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,80 (ї У-6,4 Гц, 1Н), 5,40-5,31 (т, 1Н), 4,10-3,97 (т, 2Н), 3,69-3,52 (т, 1Н), 2,25-2,09 (т, 2Н), 1,95-1,55 (т, 7Н), 1,29 (а, 9-6,0 Гц, 2Н), 0,93 (9, 9-7,5
Гц, 1Н), 0,66-0,16 (т, 4Н). С-М5: маса/заряд 409,2 (МАН).
Сполука (в)-Ме-бензил-Ми-(1-циклопропілетил)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е
ЖЕ ее М
Ми М
КАК А і МЕ; М і нн нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,49 (9, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,98 (5 уУ-7,7 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,31 (т,
БН), 5,51 (т, 2Н), 4,67 (т, 2Н), 3,63 (т, 1Н), 1,27 (т, ЗН), 0,91 (в, 1Н), 0,38 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 415,2 (МАН)Х.
Сполука Мм2-((8)-1-циклопропілетил)-Ми-((5)-1-фенілетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діамін
Ге
Е щі ге сви МИ мяч ї Н НН ти
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,45 (Її, 9У-10,4 Гц, 1Н), 7,98 (5 9-7,7 Гц, 1), 7,77 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,54-7,03 (т, 5Н), 5,70 (а, У-6,9 Гц, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 5,15 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 1,55 (т, ЗН), 1,28 (т, 1Н), 0,96 (т,
ЗН), 0,64-0,18 (т, 4Н).І. С-М5: маса/заряд 429,2 (Ма-Н)У.
Сполука Мм2-((8)-1-циклопропілетил)-Ми-((В)-1-фенілетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е лук і м шин М'яч у
МН з с. Як
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,47 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,98 ( 9-7,7 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,50-7,02 (т, 5Н), 5,78-5,07 (т, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,56 (й, 9-6,7 Гц, ЗН), 0,97 (т, ЗН), 0,58-0,15 (т, 4Н). І. С-М5: маса/заряд 429,2 (МАН).
Сполука М2-((8)-1-циклопропілетил)-Ме-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е. з ді » А
А її АД
А що Я ий
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,55-8,36 (т, 1Н), 8,00 (і, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-78
Гц, 2Н), 7,18-6,90 (т, ЗН), 5,71-5,06 (т, ЗН), 3,78-3,32 (т, 1Н), 1,54 (9, 20-6,8 Гц, ЗН), 1,34-1,22 (т, ЗН), 1,00 (а, 2-6,3 Гц, 1Н), 0,94-0,72 (т, 1Н), 0,54-0,37 (т, 2Н), 0,31-0,20 (т, 1Н).1 С-М5: маса/заряд 447 2 (МАН).
Сполука М2-((В)-їциклопропілетил)-М-(1-(3-«трифторметил)феніл)етил)-6-(6б-(трифторметил)піридин- 2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е иЕ
ВИ че М роя ву ле исю н ; Є, же
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 8,42 (т, 1Н), 8,08-7,93 (т, 1Н), 7,79 (а, 2-7,6 Гц, 1Н), 7,67-7,38 (т, 4Н), 5,84-5,49 (т, 1Н), 5,49-5,03 (т, 2Н), 3,72-3,16 (т, 1Н), 1,57 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,26 (а, У-6,3 Гц, ЗН), 0,92 (й, 9- 6,4 Гц, 1Н), 0,73 (т, 1Н), 0,53-0,41 (т, 1Н), 0,37 (т, 1Н), 0,25 (т, 1Н).. С-М5: маса/заряд 497,2 (МАН).
Сполука М2-((В)-1-циклопропілетил)-М'-(18, 25)-2-фенілциклопропіл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е из я
ММ що шко Аа
МО См Смю ше
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,47 (й, У-8,3 Гц, 1Н), 7,98 (6 9-7,7 Гц, 1Н), 7,76 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 5,81-5,05 (т, ЗН), 3,55 (т 1Н), 1,72 (5, 1Н), 1,56 (а, 0-6,7 Гц, ЗН), 0,97 (т ЗН), 0,63-0,18 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 441,2 (МАН).
Сполука (8)-М2-(1-циклопропілетил)-М-(1-фенілциклопропіл)-6-(6б-«-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
КЕ
Я и М щем «ЖК М ж
М М з: ВИ : ; нн Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адбв): б 8,53-8,13 (т, ЗН), 7,99 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,45-7,04 (т, 5Н), 3,30-3,19 (т, 1Н), 1,38-1,09 (т, 5Н), 1,07-0,75 (т, ЗН), 0,43 - -0,09 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 441,2 (МАН).
Сполука (В)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-(1-циклопропілетил)-М",М'-діетил-1,3,5-триазин-2,4-діамін пк С
ХХ си со
У и
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,32 (й, 9-6,6 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 3,62 (т, 5Н), 1,42-1,03 (т, 9Н), 0,92 (а, 0-7,7 Гц, 1Н), 0,63-0,17 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 347,2 (МАН).
Сполука (К)-метил-3-((4-(1-циклопропілетил)аміно)-6-(6--трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)пропаноат
Е і-е
Яр и
Мем ще АД х се є . сту 7 нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,52 (т, 1Н), 8,00 (Б 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,63 (т, 2Н), 3,73 (т, 9Н), 2,66 (а, 9-5,9 Гц, 2Н), 1,29 (т, ЗН), 1,01-0,79 (т, 1Н), 0,60-0,17 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 411,2 (МАН)Х.
Сполука (8)-М2-(1-циклопропілетил)-М-(2-феноксіетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Ля
З
АЖ кутя мм дити ве н Н І.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,43 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,93 (5 уУ-7,6 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,34-7,18 (т, 2Н), 7,00-6,69 (т, ЗН), 6,03-5,08 (т, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 3,94-3,71 (т, 2Н), 3,53 (й, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,34-1,04 (т, 4Н), 0,95 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 445,2 (МАН).
Сполука (18, 25)-2-(4-(циклопентиламіно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)циклопентанол
Е
Е
ЗЕ в 8 мм в , | и г, м мн н н
ІН ЯМР. (400 МГц, СОзОб): б 8,63-8,57 (т, 1Н), 8,17-8,14 (т, 1 Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 4,48-4,23 (т, ЗН), 2.,05-1,91 (т, 5Н), 1,78-1,59 (т, 9Н). І. С-М5: маса/заряд 409,3 (МА-Н).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
І Е
М
М
: мм ях нн нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 8,68-8,56 (т, 1Н), 8,15 (ї, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,93 (й, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,81-4,43 (т, 2Н), 4,11-3,92 (т, 2Н), 3,86 (т, 1), 3,78-3,66 (т, 1Н), 2,74-2,50 (т, 1), 2,38-1,75 (т, 7УН).Г С-М5: маса/заряд 431,2 (МАН).
Сполука трет-бутил-3-((4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2-іл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Е
Г-Е пис
М
Е ж-- пе зх фе - Ж ДГ М-ное у нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІвз): б 8,62-8,46 (т, 1Н), 8,03 (й, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,91-5,19 (т, 2Н), 4,61 (т, 2Н), 3,82-3,59 (т, 1Н), 3,50 (в, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,43-2,06 (т, 5Н), 1,97 (5, 1Н), 1,47 (5, 9Н). І С-М5: маса/заряд 530,2 (М.АН)Х.
Сполука М2-ізобутил-М"-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-(6-"трифторметил)-піридин-2-ил)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Є Е
ШИ ої мем то 7 чну н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,7-8,6 (т, 1Н), 8,25-8,15 (т, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 4,4-4,1 (т, 1Н), 4,05- 3,96 (т, 2Н), 3,3-3,2 (т, 2Н), 2,1-1,9 (т, ЗН), 1,63-1,5 (т, 2Н), 1,05-0,9 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 397,3 (МАН).
Сполука М2-((В)-1-циклопропілетил)-Ми-(1-(2-метоксіетокси)пропан-2-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін еЕ
Е я ва
ІК зм
УТ н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,61-8,42 (т, 1Н), 7,99 (ії, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,77 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,78-5,37 (т, 2Н), 4,52-4,22 (т, 1Н), 3,79-3,47 (т, 7УН), 3,40 (5, ЗН), 1,29 (а, 9У-5,7 Гц, 6Н), 0,99-0,80 (т, 1Н), 0,61-0,21 (т, 4Н). Г0-М5: маса/заряд 441 (М.Н).
Сполука 2-(4-((8)-1-циклопропілетил)аміно)-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)пропан-1-ол
КЕ.
Е ра
А,
КАК я Н паж ви
Гн:
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,01 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,62-5,20 (т, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,82-3,49 (т, ЗН), 1,35-1,22 (т, 6Н), 0,93 (т, 1Н), 0,58-0,29 (т, 4Н). | СМ5: маса/заряд 383,2 (МАН).
Сполука М2-((8)-1-циклопропілетил)-М-(1-ізопропоксипропан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е їй
КИ ва вва с а ант пу ! Нн Н.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,65-8,42 (т, 1Н), 7,99 (і, 92-7,9 Гц, 1Н), 7,78 (й, У-7,3 Гц, 1Н), 5,92-5,08 (т, 2Н), 4,44-4,13 (т, 1Н), 3,73-3,27 (т, 4Н), 1,27 (т, 6Н), 1,17 (9, 9-6,1 Гц, 6Н), 1,04-0,84 (т, 1Н), 0,63-0,16 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 425 (М.Н).
Сполука /-М2-((8)-1-циклопропілетил)-М'-(4-метоксибутан-2-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Ез 5-2 ї Е ва вв ; н їх!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,63-8,48 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,77 (ад, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,54-5,25 (т, 2Н), 4,44-4,22 (т, 1Н), 3,64-3,49 (т, ЗН), 3,33 (й, уУ-2,4 Гц, ЗН), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 5Н), 0,93-0,83 (т, 2Н), 0,53-0,28 (т, 4Н). СМ5: маса/заряд 411(М--Н)У.
Сполука Ме (8)-1-циклопропілетил)-М-(1-фенілпропан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е е (є р ра
А
У А х о шк М Ген ай ! Н ія
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,41 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,92 (6 уУ-7,8 Гц, 1Н), 7,70 (9, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,25-7,14 (т, 5Н), 5,50-4,92 (т, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,68-3,39 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 1,26-1,06 (т, 8Н), 0,52- 0,28 (т, ЗН). І С-М5: маса/заряд 443 (МАН).
Сполука м2-((8)-1-циклопропілетил)-М'-(1-морфолінопропан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
КЕ ди кксасМ
ММ : о ваше п ШИ й. й н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,51-8,50 (т, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,83-7,79 (т, 1Н), 6,39-5,86 (т, 2Н), 4,44 (т, 7Н), 3,79-3,52 (т, 5Н), 3,25-2,53 (т, 5Н), 0,95 (5, 1Н), 0,54-0,26 (т, 4Н). СМ5: маса/заряд 452 (МАН).
Сполука М(В)-1-циклопропілетил)-Ми-(1-(піперидин-1-іл)пропан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е де
Е - М
КАК з - А. і
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,54-8,51 (т, 2Н), 8,01-7,98 (т, 1Н), 7,77 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,66-6,17 (т, 1Н), 5.72-5,54 (т, 1Н), 4,84-4,44 (т, 1Н), 4,21 (5, 5Н), 3,67-2,63 (т, 7Н), 1,77 (90, 9-5,2 Гц, 4Н), 1,53 (5, 2Н), 0,93(а, 9-4 Гц, 1Н), 0,52-0,27 (т, 4Н). СМ: маса/заряд 450 (МАН).
Сполука (к)-3-((4-(1-циклопропілетил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2,2-диметилпропанамід й Е 7 Кк щ вові р : ум Ж Мн. шко во Их ОО
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,52-8,37 (т, 1Н), 8,00-7,96 (т, 1Н), 7,87-7,75 (т, 1Н), 6,01-5,22 (т, 2Н), 4,26-3,53 (т, ЗН), 2,32-1,45 (т, 2Н), 1,41-1,29 (т, 8Н), 1,23-1,21 (т, 1Н), 0,97-0,28 (т, 5Н). І! СМ5: маса/заряд 424 (МАН).
Сполука 3-(4-((А8)-1-циклопропілетил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)бутаннітрил
Е
Е
Я
-к м ; : кож
ЖК осн м Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС!Ів) б 8,50 (й, 9У-7,6Гц, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7. 80 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 5,64-5,17 (т, 2Н), 4,55-4,32 (т, 1Н), 3,70-3,51 (т, 1Н), 2,87-2,69 (т, 2Н), 1,46 (а, 9-68 Гц, ЗН), 1,33-1,25 (т, ЗН), 0,96-0,89 (т, 1Н), 0,55-0,30 (т, 4Н). Ї СМ5: маса/заряд 392 (МАН).
Сполука (к)-3-((4-(1-циклопропілетил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2,2-диметилпропаннітрил
Те дю те
Фі . ж. І пе; ЖЕ М - ко я
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,55 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,91 (а, 2-8 Гц, 1Н), 3,73-3,62 (т, 4Н), 1,47-1,42 (т, 7Н), 1,37-1,35 (т, ЗН), 0,75-0,69 (т, 1Н), 0,58 (т, 2Н), 0,40-0,34 (т, 2Н). СМ5: маса/заряд 406 (МА-Н)».
Сполука 1-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2-метилпропан-2-ол
Е
Е
ФІ
5 ж І 1 С н М" Єон
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,50 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,80 (й, 9У-7,4 Гц, 1Н), 5,68 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 3,83-3,03 (т, ЗН), 2,74-2,56 (т, 1Н), 2,91 (5, 2Н), 2,19-1,97 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,30 (5, 6Н). І СМ5: маса/заряд 433 (М.Н).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1-(4-фторфеніл)азетидин-3-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин- 2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ й вай
С ши шити ши. вору ари, н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,05-8,37 (т, 1Н), 8,31-7,54 (т, 2Н), 7,60-6,68 (т, 4Н), 5,49-4,41 (т, 4Н), 3,80-3,935 (т, 2Н), 2,55-2,12 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 510 (М--Н)».
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1-(піридин-2-іл)азетидин-3-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Яка ши х М и м ; с , Ке ; та
РО АЮ
Нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,50 (5, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,66 (в, 1Н), 6,26 (т, 2Н), 5,77 (т, 1Н), 4,99-4,34 (т, 4Н), 3,96 (т, 2Н), 2,42-1,71 (т, 6Н). І СМ5: маса/заряд 493 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)- М'-(1-(піридин-3-іл)лазетидин-3-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин- 2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е чай с Е ко М дод
ВИ МТМ нут
КАН КІ їж н
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): б 8,50 (а, 9-8 Гц, 1Н), 8,07-8,01 (т, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,80 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,17- 7,14 (т, 1Н), 6,80-6,79 (т, 1Н), 6,15-5,34 (т, 2Н), 5,14-4,51 (т, 2Н), 4,39-4,35 (т, 2Н), 3,89-3,78 (т, 2Н), 2.62-2,57 (т, 1Н), 2,30-2,11 (т, 5Н). СМ: маса/заряд 493 (М-АН)Х.
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1г,3и)-3-(4-фторфеніл) циклобутил)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е
Я І ; й . : й дк ої КА ше Щ вача н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,55 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,21-8,01 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,26-7,15 (т, 2Н), 7,04 (Ї 9-8,4 Гц, 2Н), 4,89-4,35 (т, 2Н), 3,88-3,40 (т, 1Н), 3,00-1,75 (т, 11Н). І С-М5: маса/заряд 509 (МАН)».
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М2-((15,35)-3-(4-фторфеніл)циклобутил)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
КЕ о -е Ж ше Ї й. ФІ мм у н й н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,65-8,42 (т, 1Н), 8,02 (ї, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,80 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,20-7,12 (т, 2Н), 7,01 (Ь 9-8,6 Гц, 2Н), 5,82-5,20 (т, 2Н), 4,83-4,37 (т, 2Н), 3,40-3,11 (т, 1Н), 3,00-1,75 (т, ТОН). І С-М5: маса/заряд 509 (М.Н).
Сполука М2-(3,3-дифторцикпопентил)-М'"-(3-фенілциклобутил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін ї
ДЯ ке М х ЕЕ мм зе о АХ хх й
Е мМ
Н НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,65-8,42 (т, 1Н), 8,01 (їі, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,80 (й, 9-74 Гц, 1Н), 7,42-7,29 (т,
ЗН), 7,23 (і, 2-6,4 Гц, 1Н), 6,07-5,20 (т, 2Н), 4,90-4,40 (т, 2Н), 4,13-3,56 (т, 1Н), 2,75-1,75 (т, 10Н). І С-М5: маса/заряд 491 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Б. що
БОЮ що: М
Е , не с -й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,62-8,48 (т, 1Н), 8,09-7,94 (т, 1Н), 7,80 (6 9-74 Гц, 1Н), 4,91-4,27 (т, 2Н), 3,42-2,56 (т, 9Н), 2,44-2,22 (т, 4Н), 2,00-1,57 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 444 (МАН)"
Сполука (3-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піролідин-1-ілууфеніл)уметанон
Е ої ді
В ль вач
У
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,76-8,35 (т, 1Н), 8,10-7,91 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,53 (й, У-7,4 Гц, 2Н), 7,43 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 5,75-5,29 (т, 2Н), 4,86-3,77 (т, 4Н), 3,70-3,23 (т, 2Н), 2,79-1,74 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 534 (МАН).
Сполука /М2-(1-бетилпіролідин-З-іл)-МИ -(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е до Дт ем нео; вари 7
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 8,62-8,40 (т, 1Н), 8,12-7,93 (т, 1Н), 7,79 (а, 9-73 Гц, 1Н), 7,57-7,28 (т, 5Н), 6,23-5,45 (т, 2Н), 5,07-3,75 (т, 4Н), 3,06-2,40 (т, 4Н), 2,38-1,60 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 520 (МАН).
Сполука (45)-4-(4-((3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-1-(піридин-2-іл)піролідин-2-он
Е в
ВМ
М о
ОК дз
Е ММК ЩО н НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,66-8,29 (т, ЗН), 8,00 (5, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,12-7,01 (т, 1Н), 5,73 (т, 2Н), 5,00-4,40 (т, ЗН), 4,24-4,05 (т, 1Н), 3,15 (т, 6,3 Гц, 1Н), 2,85-2,51 (т, 2Н), 2,21 (т, 5Н). СМ5: маса/заряд 521 (МАН)Х.
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М"-(3-фенілциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е й те
С
Ї
КАКАО Й н Н
ІН ЯМР (400МГу, СОСІв) б 8,59-8,48 (т, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,80 (а, 9-4 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, ЗН), 7.,23-7.,19 (т, 2Н), 5,63-5,91 (т, 2Н), 4,70-4,56 (т, 2Н), 3,29-3,17 (т, 1Н), 2,65-2,04 (т, 9Н), 1,81 (т, ЗН).
І СМ5: маса/заряд 505 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-Ми-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ є
Ся
Ки меч й
А АКА т. М М
Нн нн
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): б 8,64-8,46 (т, 1Н), 8,01 (й, У-12,8 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, ЗН), 5.76-5,91 (т, 2Н), 5,02-4,44 (т, 2Н), 3,45-3,36 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,68-2,58(т, 1Н), 2,31-2,09 (т, 4Н), 1,85-1,84 (т, 1Н), 1,25 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 477(МАН) У.
Сполука Ме-(Б5-хлор-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-Ми-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
І о є ваше нн і Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,57-8,48 (т, 1Н), 8,01 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,81 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, ЗН), 6,02-5,36 (т, 2Н), 5,05-4,43(т, 2Н), 3,48-3,32 (т, 2Н), 3,04-2,87 (т, 2Н), 2,70-2,58 (т, 1Н), 2,36-2,10 (т, 4Н), 1,99-1,82 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 511 (М.Н).
Сполука Мм2-(3,3-дифторцикпопентил)-М-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е
ЗЕ кн ден У, Й -к п ;
Р КА Ж н ших
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,59-8,47 (т, 1Н), 8,04-7,97 (т, 1Н), 7,79 (й, 9-72 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (т, 1Н), 6,96-6,87 (т, 2Н), 5,75-5,30 (т, 2Н), 5,06-4,44 (т, 2Н), 3,39-3,32 (т, 2Н), 2,95-2,62 (т, ЗН), 2,33-2,05 (т, 4Н), 1,87-1,82 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 495 (М.Н).
Сполука м2-(5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М'-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ее
ГК че
Е МТМ ; ЩО 1 ЩЕ мем н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,52-7,29 (т, 2Н), 7,18-7,00 (т, 1Н), 5,70-5,30 (т, 2Н), 5,03-4,48 (т, 2Н), 3,40-3,30 (т, 2Н), 2,96-2,63 (т, ЗН), 2,35-2,07 (т, 4Н), 1,87-1,25 (т, 1Н). СМ5: маса/заряд 556 (МАН).
Сполука 2-((4-(3,3-дифторцикпопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл) аміно)- 2,3-дигідро-1Н-інден-5-карбонітрил
Е
-Е ; т Е х -е ; дк х с в. і дї- : Ї ян о мен - н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,01 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,80 (й, 9-4 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 5,77-5,34 (т, 2Н), 5,07-4,56 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,03-2,99 (т, 2Н), 2,70-2,58 (т, 1Н), 2,32-2,04 (т, 5Н). І СМ5: маса/заряд 502 (МАН)
Сполука Мм2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(5-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Ге щем
КЛ Що
ЕЛ я мк с н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,69-8,46 (т, 1Н), 8,00 (а, 9-8 Гц, 1), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,81- 6,75 (т, 2Н), 5,76-5,33 (т, 2Н), 5,02-4,78 (т, 1Н), 4,58-4,47 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,39-3,33 (т, 2Н), 2,93-2,62 (т, 4Н), 2,31-2,10 (т, 4Н). СМ5: маса/заряд 507 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|(р|Іпіридин-б6-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ.
ТОК
7 -- М
ММ " ч
ОКХ я і: ши М н н
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІЗз) б: 8,64-8,95 (т, 2Н), 8,07-7,76 (т, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 5,86-5,30 (т, 2Н), 5,01-4,54 (т, 2Н), 3,62-2,60 (т, 5Н), 2,40-1,86 (т, 5Н). І СМ: маса/заряд 478,2 (МАН).
Сполука м2-(4,6-дибром-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М'-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е їй
Ше чі Ве зашашевх;
БО
«
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,55-8,46 (т, 1Н), 8,07-7,99 (т, 1Н), 7,80 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (т, 2Н), 7,09-7,04 (т, 2Н), 6,03-5,38 (т, 2Н), 5,03-4,43 (т, 2Н), 3,48-3,25 (т, 2Н), 3,06-2,88 (т, 2Н), 2,69-2,58 (т, 1Н), 2,31-2,29 (а, 9-8 Гц, 2Н),2,17-2,01 (т, 2Н), 1,90-1,77 (т, 1Н). ГСМ5: маса/заряд 635 (МАН).
Сполука м2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1-фенілпіролідин-3-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
А
НИ
М іх я а !
Е ве | р; Ф во: мен м нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,61-8,49 (т, 1Н), 8,04-7,98 (т, 1Н), 7,80-7,78 (т, 1Н), 7,27-7,23 (т, 2Н), 6,74-6,70 ( 1Н), 6,59 (а, 2Н), 5,73-5,33 (т, 2Н), 4,91-4,48 (т, 2Н), 3,75-3,28 (т, 4Н), 2,62-1,87(т, 8Н). І. СМ5: маса/заряд 506 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)- М-(1-(піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-6-(6-«-трифторметил)піридин- 2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін й ! ся яке 2 ле НИ й НИ ен Б
АК КУ
М. вач о у; н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,67-8,44 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,01 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,79 (й, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,48 (Б 9-7,7 Гу, 1Н), 6,59 (ї, 9У-5,9 Гц, 1Н), 6,39 (а, 2-8,1 Гц, 1Н), 5,84-4,30 (т, 4Н), 4,07-3,51 (т, 4Н), 2,83- 1,97 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 507 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)- Ми-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-3-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е терте ї
МОЗМ Ох 00 Мах
КДКА КУ нн н :
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,64-8,48 (т, 1Н), 8,34-8,33 (т, 2Н), 8,04-7,38 (т, 1Н), 7,80-7,79 (т, 1Н), 6,54-6,52 (т, 1Н), 5,73-5,35 (т, 2Н), 4,61-4,58 (т, 2Н), 4,00-3,93 (т, 1Н), 3,79-3,58 (т, ЗН), 2,90-2,61 (т, 1Н), 2,38-2,12 (т, 6Н), 1,88-1,82 (т, 1Н). СМ: маса/заряд 508 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)- ми-(6,6-дифторспіро|3.3|гептан-2-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін де
С со
ЖЕ в ук ро
Е шт тм н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,66-8,39 (т, 1Н), 8,02 (9, 9-72 Гц, 1Н), 7,80 (а, У - 6,6 Гц, 1Н), 5,73-5,20 (т, 2Н), 4,80-4,30 (т, 2Н), 2,83-1,78 (т, 14Н). І С-М5: маса/заряд 491 (М.Н).
Сполука 1-(4-((4,4-дифторциклогексил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2-метилпропан-2-ол й Е
М
К фі Є Я : ши он мм ух нн НН.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,63-8,45 (т, 1Н), 8,24 (і, 3-7,7 Гц, 1Н), 8,03 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,83 (й, у-7,2 Гц, 1Н), 7,57-7,10 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,03-4,04 (т, 1Н), 3,37 (5, 2Н), 2,08 (в, 2Н), 1,93-1,85 (т, 4Н), 1,62 (а, 9-12,2 Гц, 2Н), 1,12 (5, 6Н). І С-М5: маса/заряд 447 (М.АН)».
Сполука М2-(4,4-дифторциклогексил)- М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін ще м ві дове; с : ; нм
Я Й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,55-8,48 (т, 1Н), 8,05-7,99 (т, 1Н), 7,80 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 5,44-5,12 (т, 2Н), 426-401 (т, 4Н), 3,74-3,52 (т, 2Н), 2,20-1,83 (т, 8Н), 1,73-1,50 (т, 4Н); ЇСМ5: маса/заряд 459,2 (МАН).
Сполука трет-бутил-4-((4-((4,4-дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2-іл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
Е й с М
Е
; -Вос дове
Щеня
ІНВ; Ма: наве н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,48-8,40 (т, 1Н), 7,97-7,91 (т, 1Н), 7,74-7,69 (т, 1Н), 5,56-5,15 (т, 2Н), 4,18-3,85 (т, 4Н), 2,95-2,82 (т, 2Н), 2,10-1,54 (т, 9Н), 1,40 (т, 12Н). І! СМ5: маса/заряд 558,3 (МАН).
Сполука 1-(4(4-(4,4-дифторциклогексил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піперидин-1-іл)етанон
К ай
Со ко чеше ву щУ М є "М
ЯМ й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,54-8,48 (т, 1Н), 8,06-7,97 (т, 1Н), 7,81 (9, 9-72 Гц, 1Н), 5,57-5,14 (т, 2Н), 4,54-3,83 (т, 4Н), 3,25-2,83 (т, 4Н), 2,24-2,05 (т, 7Н), 1,77-1,44 (т, 6Н). І СМ5; маса/заряд 500,2 (МАН).
Сполука м2-(4,4-дифторциклогексил)-М-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е
ГИ зе ЇЧ 2 с
Кк ОТ дове й нки БУ Щ Що
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,58-8,48 (т, 1Н), 8,05-7,96 (т, 1Н), 7,80 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,56-5,18 (т 2Н), 4,25-3,95 (т, 4Н), 3,64-3,45 (т, 2Н), 2,26-1,55 (т, 15Н). Ї СМ5: маса/заряд 536,2 (М.Н).
Сполука Мм2-(4,4-дифторциклогексил)- ми-(6,6-дифторспіро|3.3З|гептан-2-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
ДЕ
Кам В ко й
ВШ н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,66-8,39 (т, 1Н), 8,14-7,94 (т, 1Н), 7,81 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,04-5,01 (т, 2Н), 4,74-3,74 (т, 2Н), 2,79-2,42 (т, 6Н), 2,31-1,96 (т, 6Н), 1,85-1,50 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 505 (М-АН)".
Сполука М2-(3,3-дифторциклобутил)- /-М'-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е шо т ЗЕ зм
Е
Е
ПОС дух зим ви нн н
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,54-8,48 (т, 1Н), 8,02 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,81 (9, 9У-4Гц, 1), 5,77-5,14 (т, 2Н), 4,53-3,96 (т, 2Н), 3,11-3,03 (т, 2Н), 2,70-2,54 (т, 2Н), 2,15-2,09 (т, 4Н), 1,93 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 465 (МАН)
Сполука М2-(4,4-дифторциклогексил)- / М'-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
І-й в і зем. хч добова:
І се : М що Кк
А М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,48-8,56 (т, 1Н), 8,01 (а, 9У-4Гц, 1Н), 7,80 (а, У-4Гц, 1Н), 5,63-5,13 (т, 2Н), 4,72-3,97 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,31 (т, 2Н), 2,14-1,86 (т, 9Н), 1,74 (т, 2Н). СМ5: маса/заряд 479 (МАН).
Сполука (РБ)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)- М9-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл)- М-(1,1,1-трифторпропан-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін хх Ко
Кс
КАХ
ВУСАМИ М мов
Ін: ге
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,40-8,34 (т, 1Н), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,53 (й, 9-8 Гц, 1Н), -6,15-5,83 (т, 1Н), 5,77-5,31 (т, 2Н), 5,17-4,76 (т, 1Н), 1,51-1,43 (т, ЗН); І С-М5: маса/заряд 469 (МАН).
Сполука (8)-6-(б-хпорпіридин-2-іл)- М2-(4,4-дифторциклогексил)- М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін --4 з М дя ее ст шк в
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,33 (т, 2Н), 8,13-7,92 (т, 2Н), 7,78-7,59 (т, 1Н), 5,21-4,76 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 2,23-1,45 (т, 8Н), 1,42-1,25 (т, ЗН). І СМ5: маса/заряд 437 (МАН).
Таблиця 2. Наступні цільові сполуки одержували за допомогою процедури, описаної у схемі 2 вище.
СМ
НШснолуки 3 Назва Структура Розрахова | Одержа не не значення | значенн
ММ ям ; шия т ; як ; циклапрапілетилим Й ЖЕ ще ми те іно) б-(6- їм 12 (трифторнетилійі З82 383,2
Мом ! видний) У ГА трийзинед- ! Н Н вн ! іламінопвронан-днол ! пили що циклапропілетилале Е в іно)-б-(6- Се й
І лб Гтрифторнетил)ні ре 396,2 Зо7 я ридин-йнілі-і 3 ї сн ; триазци-д-іламіно)» М Н он 2-мепилиропан-й-ол
СЕ НИ
/ циклопронпілетил)» Ши і І | й "в
А -піридин-З- "Щі 4 | ілметилі- бів ГТ 3155 4162 мм пприфтерметийні. бак дя ана у ! ридин-йнін Я Я Мошя триазни-З, 4 нажін
Ані» цикленпропілетил)- ж ! я с ; терте
КА У нвіридиняй» ще ідетилІ-б-й чек 4292 430,2 що ! ! (пірифторметилійй | с», М «М. ти ай ши ше щи ридин-2-ілінЯ Я Я» що знрийзнисяу наніс
А -циклогексиягі - опропід-б-фенія» з т Я
І3,-триазивн-З Я. м тм г я ня й ій шк діймін ра нен пір
Н Н
А «Вопранілябе ! с | ! й бапетрагідро-2Я- Ж, Ж. 3132 4,2 пірац-Злнї Я» А, ня АХ о трийзан-З,4-діамін | й; н
Приклад 3. Одержання діаліфатичних сполук триазину формули БЕ. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 3, наведеної нижче. т, с Ії я
Схема З Ї КЗ є Я
В Я | т
Ї понучну ш т ван» я пн п и в ух т з А Ше Кк: а і-ї Ва сен чин нем ню, нини нин денне в чормуза Є
Стадія 1. Одержання б-хлор- Ме, М"-біс(В)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До суміші 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (2 г, 10,9 ммоль, 1 екв.) і гідрохлориду (К)-1-циклопропілетанаміну (2,7 г, 22,8 ммоль, 2,1 екв.) в ацетоні (50 мл) додавали ОІРЕА (4,5 мл, 27,3 ммоль, 2,5 екв.) і С5Е (3,3 г, 21,8 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 40 "С протягом З год. | потім при 50 "С протягом додаткових З год.
Суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
С ев, - НЕ ре ще х у нн я
І 0-М5: маса/заряд 2821 (МН).
Стадія 2. Одержання М,Ми-біс(В)-1-циклопропілетил)-6-(піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До суміші б-хлор-М2,Ми-біс((В)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (100 мг, 0,36 ммоль), піридин-4- ілборонової кислоти (66 мг, 0,52 ммоль) і К»СОз (99 мг, 0,72 ммоль) у 1,4-діоксані (3 мл) і воді (1 мл), перемішану при к.т. в атмосфері азоту, як одну порцію додавали Ра(РРІз)а (42 мг, 0,036 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш розділяли між водою та ЕЮАс. Органічний шар сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
М в
Ми
Ко. МІ: х субу М НЯ
М Н. да
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 7,61-7,28 (т, 6Н), 3,58-3,39 (т, 2Н), 1,23-1,10 (т, ЗН), 1,02-0,89 (т, 2Н), 0,48-0,26 (т, 6Н), 0,20-0,10 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 325,2 (МАН).
Процедуру, наведену вище, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука 6-(3- хлорфеніл)-М2,М-біс((В)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
! хх Ко
І АД сн тв пах
Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 5 8,30-8,14 (т, 2Н), 7,58 (й, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,52 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,41 (а,
У-8,2 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (т, 1Н), 3,70-3,43 (т, 2Н), 1,26-1,15 (т, 6Н), 1,02-0,92 (т, 2Н), 0,49-0,30 (т, 6Н), 0,26-0,11 (т, 2Н).І.С-М5: маса/заряд 358,2 (МАН).
Сполука 3-(4,6-біс((К)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-ілуфенол ой мм (в ЕЕ ія н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,99-7,64 (т, 2Н), 7,29 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,96 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,78-5,04 (т, 2Н), 4,07 (в, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 1,27 (й, 2-4,3 Гц, 6Н), 0,89 (а, 9У-3,6 Гц, 2Н), 0,43 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 340,2 (МАН).
Таблиця 3. Наступні цільові сполуки одержували за допомогою процедури, описаної у схемі З вище.
ІВ сполуки Ї Назва | Г Структури що СМ.
Розпахова 0 Одержя не не заачення | значени
МУ ям 92 т в Я ШИ С 3242 335,5 циклопропілетий)є З ї б-(пірндйихЗ-іл)- ЕВ НИ о. 13, 5-триазин-гЯ- ко й М Міс вамін й ПИТАЮ. ТБ т 3722 (неатренінтн Е Її і б (2: фіпорняя Мк бсЕ-фтор «М ЛЯ |в дметоксифенілі- М" 13,5-трийзин-гЯ- ! дамін 66 о е-(2-хлорфеніл)- С з 35
АКА біс ВІ-і- ре та циклопрапілетил)- що ре :
Як а 1,3,5-триазцн-йЯ» ну ЦЯ діамін
ОО бафторфенііх 010 п: Я Го
ДА АвісцВчі- я н Б: чціх Я М й Ї чекленропілетил) я. А я Де іЗ,б«триазин-г Я. ; і м н діамін 82 (3-46 т рон 353,2 354,2 цаклопрепілетилаж ре іноні З б-триазин- м р Е
Й діти й 2-піфецілдметаної й КМ Я,
АРАВІЇ» з Ее 13622 за циклопрепілентил)» ще, 6-(ІН-індолня іл)» 1 мен 1 ще Е
Га триазиня о ія зни» : аутрийзв і хи І) Бу Й У діамін
МА» пи: 362.5 3632 циклопдопідетил)- 5
БИ Нендол-а-ілі» сон, 13 триазинод 4. ун н но дамін
Приклад 4. Одержання діаліфатичних сполук триазину формули (С. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 4, наведеної нижче.
Схема з 8. Е Е
ЕЕ ОЕ СЕ лок | отр жи Е
Їй свсоов Її в ! Її в
Ї не нрртоннни рі «ЗМ ОМ на вом
Буде ИН: ех в Мох вот ВАТ х - ГоООмМеноє ; ГИ Ї ІН Ме
ДА М Ср дико Мн ваних дня й. м В н я те 13 ЧИ
Формула їх
Стадія 1. Одержання М2-(3,3-дифторциклопентил)-М'-(піролідин-3-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторциклопентиламіно)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іламіно)піролідин-1-карбоксилату (160 мг, 0,3 ммоль) у ОСМ (З мл) при 0 "С додавали ТЕА (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім концентрували. Залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним МанНсоз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і потім концентрували з одержанням потрібного продукту, який застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Е
КЕ дер сне
Е щит -ту не ке Її г мн вч н н
І 0-М5: маса/заряд 430,2 (МАН).
Стадія 2. Одержання М2-(3,3-дифторцикпопентил)-М"-(1-(метилсульфоніл)піролідин-З-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. Суміш М2-(3,3 -дифторциклопентил)-М"-(піролідин-
З-іл)-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (20 мг, 0,05 ммоль), ЕМ (9,4 мг, 0,09 ммоль), М5СІ (6 мг, 0,06 ммоль) у ОСМ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Суміш концентрували та залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту. є
Ат с Е
Ко ле М
РОЮ
; | М-ва !
КО пакт То н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,62-8,46 (т, 1Н), 8,04 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,79-5,38 (т, 2Н), 4,80-4,53 (т, 2Н), 3,76-3,52 (т, 2Н), 3,39-3,23 (т, 1Н), 2,91 (в, ЗН), 2,69-2,57 (т, 1Н), 2,45-2,25 (т, ЗН), 2,20-1,98 (т, ЗН), 1,95-1,81 (т, 1Н), 1,22-1,18 (т, 1). С-М5: маса/заряд 508,1 (МАН).
Процедуру, наведену вище, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідного вихідного матеріалу.
Сполука метил-3-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин 2-іл)-1,3,5-триазин- 2-іл)аміно)піролі дин-1-карбоксилат
Е
Е зони
РО юне
ЩО ом-
А лини
Су н в
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,58-8,48 (т, 1Н), 8,02 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,94-5,18 (т, 2Н), 4,72-4,47 (т, 2Н), 3,83-3,74 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,65-3,51 (т, 2Н), 3,44-3,28 (т, 1Н), 2,45-1,80 (т,
Зо 7Н)..0-М5: маса/заряд 488,2 (МАН).
Сполука 1-(3-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піролідин-1-іл)етанон
Е зі
Я ах)
Мн фе о о тить нн НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,55 (т, 1Н), 8,07 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,85 (Б 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,84-4,30 (т, 2Н), 3,97-3,52 (т, 4Н), 2,62 (т, 1Н), 2,50-2,22 (т, ЗН), 2,22-1,98 (т, ЗН), 1,25 (5, ЗН).І. С-М5: маса/заряд 4722 (МАН)Х.
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-6-(6-«-трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін. До розчину трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторциклопентиламіно)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іламіно)піролідин-1-карбоксилату (25 мг, 0,05 ммоль) у ТНЕ (З мл) при 0 "С додавали ГіАїІНа (5 мг, 0,14 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., потім при к.т протягом 30 хв. і, нарешті, при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг50О5х і концентрували. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Й Е
Й дит я
К як НИ нь є Я її ЖК А-
КАК н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,55 (т, 1Н), 8,08-7,93 (т, 1Н), 7,80 (ї 9-74 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 3,47-2,87 (т, ЗН), 2,69 (т, 6Н), 2,28 (т, 4Н), 1,84 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 444 2 (МАН).
Приклад 5. Одержання діаліфатичних сполук триазину. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 5, наведеної нижче.
Схема 5: сив долі
Ще | (т чи Рахова) ВАР ве дк пен ще 1 ЖК Її Е Мав, толуово О0еС Є ї я
У ВИ Шьх У АН нт 13 ни о Ві - ЕМ ВИС, ня Е птн кюінвннтетттттттт тн Тк джек ОН ; каві" - сойки Ай сур ет
Ул ри шт; н ще та
Стадія 1. Одержання 6-(6-(азетидин-1-іл)піридин-2-іл)-М2,Ми-біс((К)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин- 2,А4-діаміну. Суміш 6-(в-хлорпіридин-2-іл)- М2,М'-біс((2)-1 -циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (40 мг, 0,11 ммоль), азетидину (7,6 мг, 0,13 ммоль), 2,2'-біс-(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (6,9 мг, 0,01 ммоль), трет-бутоксиду натрію (15 мг, 0,16 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)-дипаладію (10,2 мг, 0,01 ммоль) у толуолі (3 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
чи
М
Ко - дк в їм ке «у н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,49 (5, 1Н), 7,72-7,53 (т, 2Н), 6,56 (й, 9-74, 1Н), 4,11 (ї, 3-74, 4Н), 3,59 (т, 2Н), 2,42 (р, 9У-7,4, 2Н), 1,30 (а, 9-6,5, 6Н), 0,98 (з, 2Н), 0,67-0,13 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 380,2 (МАН).
Стадія 2. Одержання М2,Ме-біс((в)-1-циклопропілетил)-6-(піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс( (Б)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (20 мг, 0,05 ммоль) у метанолі (2 мл) в атмосфері азоту додавали Ра/С (2 мг). Суміш потім перемішували при кімнатній температурі під балоном з воднем протягом ночі. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
С ва
У ї 5 сх А ша У н Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йв): б 8,82-8,03 (т, 4Н), 7,75 (т, 2Н), 3,79-3,45 (т, 2Н), 1,21 (9, 9-63 Гц, 6Н), 1,07-0,84 (т, 2Н), 0,55-0,05 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 325,2 (МАН).
Приклад 6. Одержання діаліфатичних сполук триазину формули Н. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 6, наведеної нижче.
Схема 6 злом й
С в щ ще Е ще и ; : вве оц м в
ВОК В 8оснннсож во. і р-н в в рн ака ей вн тув
Н н тв зрормула її.
Стадія 1. Одержання 2-(4-(2-фтор-5-гідроксифеніл)-6-(ізопропіламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-2- метилпропаннітрилу. До розчину /2-(4-(2-фтор-5-метоксифеніл)-6-(ізопропіламіно)-1,3,5-триазин-2- ілламіно)-2-метилпропаннітрилу (200 мг, 0,6 ммоль) у безводному ЮСМ (3 мл) при -65 "С краплями додавали ВВіз (0,6 мл) і реакційну суміш перемішували при даній температурі протягом 20 хв. Суміш повільно нагрівали до 0 "С, і перемішували протягом 10 хв., і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакцію гасили крижаним насич. вод. МанСОз до значення рнН-8. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (2х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту. ра Он
Е7 де м
А ех й М М їх Ж
Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 7,20 (в, 1Н), 6,96 ( 9-9,6 Гц, 1Н), 6,83 (й, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,72 (т, 2Н), 4,26 (5, 1Н), 1,79 (з, 6Н), 1,26 (а, У-6,1 Гц, 6Н). І С-М5: маса/заряд 331,2 (МАН).
Приклад 7. Одержання діаліратичних сполук піримідину формули .). Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 7, наведеної нижче.
Сусма 7 не ; 00 о ме ве. а Х, Щ па Ммайме Са воло зов і я ве; РОСІЇ. пен я ІН і Її ів, РОСЬ
ЗА" мно ре на ве. а я Рон см не Мао ЕН я нн нн ноти он ї 0 25 зі ВА де М
ГТ дайивн С ві -Мн, ! х
М ї- з си. т у ва 5 Т А зв А
М вх їх - пе нини вай" мою В це к З | і сі АЖ я ми се М Же вх де 3 в ! я ге: 24 . «Формуля Є
Стадія 1. Одержання 6-(трифторметил)піколінімідаміду. До розчину 6-(трифторметил)піколінонітрилу (50 мг, 0,3 ммоль, 1 екв.) в ЕЮН (3 мл) при 0 "С додавали МаОМе (1,6 мг, 0,03 ммоль, 0,1 екв.). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. з наступним додаванням МНаСіІ (21 мг, 0,39 ммоль, 13 екв.).
Одержану суміш перемішували при 90 "С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. рн суміші регулювали до 9 насиченим водним Мансо»з і потім екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О» і концентрували. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Е дае те ккв й нм мн,
І 0-М5: маса/заряд 190,1 (М'-Н)».
Стадія 2. Одержання 2-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піримідин-4,6-діолу. До розчину натрію (366 мг, 15,9 ммоль, 5,0 екв.) у безводному ЕН (б мл) краплями додавали розчин /6- (трифторметил)піколінімідаміду (600 мг, 3,2 ммоль) в ЕЮН. Реакційну суміш перемішували при кт. протягом 1 год. з наступним додаванням діетилмалонату (1 мл, 6,4 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі та потім охолоджували до кімнатної температури. рН одержаної суміші регулювали до 7 за допомогою 1Н вод. розчину НСІ. Суспензію фільтрували та осад на фільтрі промивали водою. Тверду речовину суспендували в МеоН і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту, який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення. щх що Е «У - вол он
І 0-М5: маса/заряд 256,0 (М-Н)".
Стадія 3. Одержання 4,6-дихлор-2-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)піримідину.
Розчин 2-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піримідин-4,6-діолу (1 г, 3,9 ммоль) в РОСІз (6 мл) перемішували при 90 "С протягом ночі та потім концентрували для видалення леткої речовини. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Її я на вом вия
І 0-М5: маса/заряд 294,0 (МАН).
Стадія 4. Одержання (Н)-б-хлор-М(1-циклопропілетил)-2-(6-«(трифторметил)-піридин-2-іл)піримідин-4- аміну. До розчину 4,6-дихлор-2-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)піримідину (80 мг, 0,27 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (З мл) додавали (Н)-1-циклопропілетанамін (0,06 мл, 0,6 ммоль, 2,2 екв.) та ЕвМ (0,07 мл, 0,54 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Ток 1» сли те
І що
ІА стр шк: - М
І 0-М5: маса/заряд 343,1 (МАН).
Стадія 5. Одержання Ма,Мв-біс(А)-1-циклопропілетил)-2-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)піримідин-4,6- діаміну. До розчину (НА)-б-хлор-М-(1-циклопропілетил)-2-(б-«трифторметил)-піридин-2-іл)піримідин-4-аміну (50 мг, 0,15 ммоль, 1 екв.) у ОМ5О (2 мл) додавали гідрохлорид (А)-1-циклопропілетанаміну (22 мг, 0,18 ммоль, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,08 мл, 0,45 ммоль, З екв.). Суміш опромінювали у мікрохвильовій печі при 160 С протягом 1,5 год. Після додавання (А)-1-циклопропілетанаміну (0,18 ммоль, 1,2 екв.) одержану суміш перемішували та опромінювали в мікрохвильовій печі при 160 "С протягом додаткових 2 год. Суміш охолоджували до к.т. і потім розділяли між ЕЮАс і водою. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою стандартного способу з одержанням потрібного продукту.
Є
Ї ом вай пи Ви жд а т
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,40 (й, У-7,9 Гц, 1Н), 7,87 (6 9-7,9 Гц, 1Н), 7,62 (9д,9- 7,8 Гц, 1Н), 5,19 (т,
ЗН), 3,13 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 1,19 (а, У-6,4 Гц, 6Н), 0,96-0,72 (т, 2Н), 0,52-0,33 (т, 4Н), 0,33-0,10 (т, 4Н).І С-
М5: маса/заряд 392,2 (М.-Н)".
Процедуру, наведену вище, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука М",Мб-біс((5)-1-циклопропілетил)-2-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піримідин-4,б-діамін
Е о ї Є ях ї Е
ОМ
- МЯ"М ник
Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,49 (й, У-7,8 Гц, 1Н), 7,95 ( 9-7,9 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,22 (т,
ЗН), 3,22 (а, 2-6,5 Гц, 2Н), 1,40-1,15 (т, 6Н), 0,95 (т, 2Н), 0,61-0,44 (т, 4Н), 0,91 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 392,2 (МАН).
Сполука МИ-((А)-1-циклопропілетил)-Ме-((5)-1-циклопропілетил)-2-(6-(трифторметил)піридин-2- іл)піримідин-4,6б-діамін ве зем меч оту ї м н м
Зо
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 8,49 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,97 (5 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,22 (т,
ЗН), 3,22 (9, 9-6,5 Гц, 2Н), 1,68-1,25 (т, 6Н), 0,97 (т 2Н), 0,61-0,44 (т, 4Н), 0,31 (т, 4Н).. С-М5: маса/заряд 392,2 (МАН).
Таблиця 7
Наступні сполуки одержували за допомогою процедури, описаної на схемі 7 вище 1Пснолука | Назна Структура | 1сМ5 і Розрахови | Одержа іще не
І значення значені
МУ Ії (Ману
А віскі. Є 91 3952 цаклопропілетилі» р ! хе 2-6» і (трифторметил/ні С Її Ї. й п ридип-д» Н М біпірнмідии-4,б- діамін !
Приклад 9. Одержання симетричних діаліфатичних сполук триазину формули К.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 9, наведеної нижче.
Схема З г За
З Е Е с
Е . у» рАБТ | ие СО, бор, РЕ(ОАСЬ ях нан мн; в. рем им твАОСНОНЮОЄ ИЙ мавюнавес: це Вг ба
Е їй С Е ке Ек ванн» ї
С а еру да ли г ВС, РОСЬ о де С пкт тттттттт тет В нм 40002 ге зм ві мк Ву
Н Ь. щіг Ї ов
К Щ. й ра Й очно сне а вим екв н Я Я
Формуна К
Стадія 1. Одержання 2-бром-6-(1,1-дифторетил)піридину.
До розчину 1-(6-бромпіридин-2-іл)етанону (26 г, 130 ммоль) у сухому ОСМ (150 мл) при 0 "С краплями додавали РА5Т (84 мл, 650 ммоль) протягом 30 хв. Потім забезпечували повільне нагрівання реакційної суміші до к.т. і перемішували до завершення реакції. Одержану суміш повільно виливали на лід (300 г) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над безводним Ма»5О»х і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 2-бром-6-(1,1-дифторетил)піридину. І С-М5: маса/заряд 222,0 (МН) ».
Стадія 2. Одержання метил-6-(1,1-дифторетил)піколінату.
До розчину 2-бром-6-(1,1-дифторетил)піридину (30,2 г, 136бммоль) в Меон (300 мл) додавали 1,1'- бісідифенілфосфіно)-фероцен (7,5 г, 13,6 ммоль), триетиламін (28,4 мл, 204 ммоль) і РЯ(ОАсС)» (1,52 г, 6,7 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері СО (60 фунтів/кв. дюйм) протягом 16 год. Одержану суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил 6-(1,1-дифторетил/)піколінату. І С-М5: маса/заряд 202,2 (МН).
Стадія 3. Одержання 6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-«1Н, ЗН)-діону. До розчину
Маокєї в ЕЮН (щойно приготований з натрію (1,9 г, 82,6 ммоль) та ЕЮН (150 мл)) додавали метил-6-(1,1- дифторетил)/піколінат (2,8 г, 28 ммоль) і біурет (14,0 г, 70 ммоль). Суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год. і концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали воду (50 мл). рН одержаної суміші регулювали до 7 за допомогою 1Н НСІ і потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали водою та сушили під високим вакуумом з одержанням 6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону.
І 0-М5: маса/заряд 255,1 (МН).
Стадія 4. Одержання 2,4-дихлор-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину.
До розчину 6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-(1Н, ЗН)-діону (6 г, 25 ммоль) у РОСІз (60 мл) додавали Ре» (26 г, 125 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 2,4-дихлор-6- (6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,62 (а, 1), 8,07 (Б 1Н), 7,94 (а, тн), 2,16 (а, ЗН).
І 0-М5: маса/заряд 2921 (М.Н).
Стадія 5. Одержання /-М2,М"-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. До суміші 2,4-дихлор-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину (582 мг, 2,0 ммоль, 1,0 екв.) і гідрохлориду 4,4-дифторциклогексанаміну (752 мг, 4,4 ммоль, 2,2 екв.) у ТНЕ (12 мл) при к.т. додавали СЕ (1,2 г, 8,0 ммоль, 2 екв.) і ОІРЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль, 4 екв.). Суміш перемішували при 60 С протягом ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту.
Е
ЕЕ
«М
ЕК Е пови
Гей ших ши ШИ нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,32-8,40 (т, 1Н), 7,94 (рев, 1Н), 7,78 (р5, 1Н), 5,07-5,46 (т, 2Н), 3,99-4,18 (т, 2Н), 1,71-2,17 (т, 19Н). І С-М5: маса/заряд 489,2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 9, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука Ме, Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е ше я
Я зи. кі ре Ши г о и у ШУ М
І! нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,32-8,43 (т, 1Н), 7,93-7,95 (т, 1Н), 7,78 (рев, 1Н), 5,28-5,70 (т, 2Н), 4,54- 4,71 (т, 2Н), 1,72-2,65(т, 15Н). І С-М5: маса/заряд 461,2 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін г шик т Зоя ої - А Е ад сту о М й н І.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,35-8,42 (т, 1Н), 7,95 (рев, 1Н), 7,80 (р5, 1Н), 5,42-5,85 (т, 2Н), 4,35-4,52 (т,
Зо 2), 3,04 (рз, АН), 2,62 (рз, 4Н), 2,04-2,16(т, ЗН). І С-М5: маса/заряд 433,2 (МАН)Х.
Приклад 10. Одержання симетричних діаліфатичних сполук триазину формули Її.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 10, наведеної нижче.
Суєма 10 пе Р зе о. що С якртнь о М М р о іони ди букет, ЕЮКМавюН і РОСЬ ї во по Неюомез, тА у 1ваге Її Х обу але тери
А М в
В ІН в вен нини са
М Н
Фірмуля і.
Стадія 1. Одержання 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону. До сухої тригорлої круглодонної колби додавали біурет (14,8 г, 0,14 моль), метил-б-хлорпіколінат (21 г, 0,12 моль) та ЕЮН (250 мл). Суміш дегазували за допомогою Ме»е тричі та потім перемішували при 25 "С протягом 20 хв. Потім забезпечували підвищення температури до 50 "С з наступним додаванням НС(ОМе)з (17 мл, 0,14 моль) і
ТЕА (1,37 г, 0,01 моль). Реакційну суміш (блідо-жовта завись) перемішували при цій температурі протягом 30 хв. з наступним додаванням краплями розчину МаОЕїЇ в ЕЮН (20 ваг. 95, 163 г, 0,48 моль). Одержану жовтувату згущену завись кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. до завершення реакції.
Суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли водою (200 мл) і концентрували при зниженому тиску для видалення залишку етанолу. Потім до залишку (при помішуванні) додавали воду (300 мл) з одержанням прозорого коричневого розчину. Розчин охолоджували до 10 "С і рн повільно регулювали до 1 за допомогою 6Н НСІ. Одержану суміш перемішували протягом ще 2 год. і фільтрували. Осад на фільтрі промивали за допомогою вод. НСІ (рн-1), збирали та суспендували в ОСМ (300 мл). Суспензію перемішували при к.т. протягом 2 год., фільтрували та сушили з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 225,0 (МАН).
Стадія 2. Одержання 2,4-дихлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазину. Процедура була такою самою, як на стадії З прикладу 1, описаній вище. І С-М5: маса/заряд 260,9 (МАН).
Стадія 3. Одержання 6-(6б-хпорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((В),-1,1,1,і-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну. Суміш 2,4-дихлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазину (0,27 г, 1,04 моль), гідрохлориду (Н)- 1,1,1-трифторпропан-2-аміну (0,39 г, 2,6 моль) і карбонату калію (0,43 г, 3,1 моль) у сухому 1,4-діоксані (2,5 мл) перемішували в атмосфері М2 при 50 "С протягом 36 год., потім при 100 "С протягом додаткових 36 год. до завершення реакції. Одержану суміш фільтрували через целіт і осад промивали ЕЮАс. фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. ай
АКА з я ; .
ВТМ МОМ ов
Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,32 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,48 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,61 (т, 1,5Н), 5,25 (т,
О,5Н), 5,09 (т, 0,5Н), 4,88 (т, 1,5Н), 1,54-1,26 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 415(М--Н)".
Процедуру, наведену в прикладі 10, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
М
КАХ цех : се и не ше н В
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,29-8,16 (т, 1), 7,72 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,70-5,13 (т, 2Н), 5,09-4,71 (т, 2Н), 1,34 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 415 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-Ми-((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін орки и
І
АХ а М МОМ СЕЗ
Н Мн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,41-8,23 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,51 (ад, У-6,2 Гц, 1Н), 5,68-5,20 (т, 2Н), 5,18- 4,81 (т, 2Н), 1,48-1,39 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 415 (МАН).
Сполука 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін пт й
Я з
ММ.
А АКА
Б М М МОСС н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) 6 8,29-8,16 (т, 1Н), 7,72 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,41 (9, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,70-5,13 (т, 2Н), 5,09-4,71 (т, 2Н), 1,34 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 415 (МАН).
Сполука 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-М2,М-біс(1,1,1-трифторбутан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін "Зк ді
М
СЕз МУ М СЕ
Кия
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,39-8,91 (т, 1Н), 7,86-7,79 (т, 1Н), 7,50 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,67-5,12 (т, 2Н), 4,98-4,65 (т, 2Н), 2,07-1,91 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,06 (да, У-8,6, 6,0 Гц, 6Н). І 0-М5: маса/заряд 443 (МАН).
Сполука 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс((5)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін в с : во св МИС СБУ орав сли; МІ ви не й нн н
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,30-8,35 (і, 1Н), 7,78-7,82 (ї, 1Н), 7,47-7,52 (т, 1Н), 5,49-5,63 (т, 2Н), 4,72- 4,89 (т, 2Н), 1,95-1,99 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,02-1,08 (ї, 6Н). І С-М5: маса/заряд 443 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((2)-1,1)1-трифторбутан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін т хе ра
ЧІ
СЕЗ и Її СЕ с. н у сь (о т тем ж
Н н -379.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,31-8,35 (ї, 1Н), 7,78-7,82 (Її, 1Н), 7,47-7,49 (т, 1Н), 5,16-5,71 (т, 2Н), 4,72- 4,74 (т, 2Н), 1,94-2,01 (т, 2Н), 1,62-1,64 (т, 2Н), 1,02-1,08 (ї, 6Н). І С-М5: маса/заряд 443 (М.АН)Х.
Сполука 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-М2-((8)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-Ми-((5)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діамін кий с шва се в М м
Ек! ік
ІН ЯМР. (400 МГц, СОСІз) б 8,30-8,35 (т, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,47-7,49 (й, 1Н), 5,35-5,66 (т, 2Н), 4,91-5,13 (ад, 1Н), 4,72 (в, 1Н), 2,00-2,23 (0, ЗН), 1,31-1,42 (9, 1Н), 1,03-1,07 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 443 (МАН).
Сполука 3,3'-((6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(азандіїл))дибутаннітрил чо де Її и мм що ме. см н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,21 (5, 1Н), 7,73 (5 9-7,6 Гц, 1Н), 7,41 (9, У-7,8 Гц, 1Н), 5,61-5,18 (т, 2Н), 4,59-4 20 (т, 2Н), 2,85-2,60 (т, 4Н), 1,44-1,36 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 357 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс(1-циклопропілпропіл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін т й: що
М і. кни ш- х н М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,26 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,76 (ї, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,43 (й, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,37-5,08 (т, 2Н), 3,48-3,37 (т, 2Н), 1,73-1,56 (т, 4Н), 0,98 (і, 9-7,3 Гц, 6Н), 0,92-0,80 (т, 2Н), 0,66-0,20 (т, 8Н). І С-
М5 (маса/заряд): 387,2 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,М-бісі(ідициклопропілметил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін де и в ще вну. | й м сМ о о
М іх ; н нн Ко
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,18 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,69 (Ь 9-7,8 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,50-5,01 (т, 2Н), 3,30 (5, 2Н), 0,89 (т, 4Н), 0,50-0,21 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 411,2 (МАН).
Сполука 6-(6б-хлорпіридин-2-іл) М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ній щі
Ж и М
КЕ Ї Ж пос : ам і. М; М» н В
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,28 (й, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,80 (і 9-7,5 Гц, 1Н), 7,44 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,64-6,12 (т, 2Н), 4,17-3,98 (т, 2Н), 2,17-1,70 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 459 (МАН).
Сполука 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)- М2,Мибіс(3,3-дифторциклопентил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін кий 2 ОКгя н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,41-8,25 (т, 1Н), 7,85 (ї, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,78-5,37 (т, 2Н), 4,69-4,53 (т, 2Н), 2,65-2,55 (т, 2Н), 2,51-1,98 (т, 8Н), 1,85-1,76 (т, 2Н). ЇСМ5: маса/заряд 431,1 (МАН).
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)- М2,Ми-біс(2,2-дифторциклопентил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін плели ех
ГИ
М чик Кк ом хо
Е в ; | Я е Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,48-8,26 (т, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 5,63 (т, 2Н), 4,70 (т, 2Н), 2,41- 2,08 (т, 6Н), 1,83 (т, 4Н), 1,66 (5, 2Н). І! СМ5: маса/заряд 431 (МН)...
Сполука 2,2/-((6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діїл)біс(азандіїл))дициклопентанол
С ов но АН
Ла че » Ба " іх Ди ВИ у м» ж Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,27-8,17 (т, 1Н), 7,77 (і 9-7,8 Гц, 1Н), 7,45 (й, У-7,9 Гц, 1Н), 6,30-5,83 (т, 1Н), 5,52 (т, 2Н), 5,00 (т, 1Н), 4,05-3,88 (т, 2Н), 2,32-2,17 (т, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 2,01 (в, 1Н), 1,88-1,65 (т, 6Н), 1,51 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 391(МАН)х.
Сполука 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс(6,б-дифторспіро|3.З|гептан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ше А я й я ща . ад з ж я «
МОМ ОМ н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,25-7,78 (т, АН), 7,64 (т, 1Н), 4,45-4,24 (т, 2Н), 2,72-2,66 (т, 4Н), 2,61- 2,50 (т, 4Н), 2,46-2,А41 (т, 4Н), 2,22-2,19 (т, 4Н). І СМ5: маса/заряд 483(М--Н)".
Сполука 6-(4-хлорпіридин-2-іл)-М2,М-біс(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
СА ко «М
Ко й Е в МЕМ су"
І
СА КА и
М н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,68 (й, У - 8,0 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,62 (9, 5-8,0 Гц, 1Н), 5,28 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,20-4,02 (т, 2Н), 1,98-1,61 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 459,1 (Ма-Н)".
Сполука 6-(5-хлорпіридин-З-іл)- М2,Ми-біс((г)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Че
СІ тек
С шк их нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 9,36 (т, 1Н), 8,65 (9, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,54 (ї, У-1,9 Гц, 1Н), 5,46-5,06 (т, 2Н), 3,78-3,40 (т, 2Н), 1,29 (5, 6Н), 0,95-0,87 (т, 2Н), 0,56-0,38 (т, 6Н), 0,29 (в, 2Н). І 0-М5: маса/заряд 359 (МАН)Х.
Приклад 11. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 11, наведеної нижче.
Схема її тех Та ся і, пк З. я Ї ре Те зерчнема | ру уй Мед в «.ЛРА ї сп р ЗМ Ре інва; СВІСИМа; ден ке пе Ми І Ж Е г су НЕ, МЕ - ре сх сь а ся и а М шт, УЖ
Стадія 1. Одержання /Ме,Ме-біс(В)-1-циклопропілетил)-6-(6-((4-метоксибензил)аміно)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину 6-(б-хлорпіридин-2-іл)- М2,Ме-біс((К)-1 -циклопропілетил)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну (120 мг, 0,33 ммоль), (4-метоксифеніл)метанаміну (69 мг, 0,51 ммоль), ВІМАР (42 мг, 0,66 ммоль) і трет-ВиОМа (63 мг, 0,66 ммоль) у безводному діоксані (2 мл) при к.т. в атмосфері М2 як одну порцію додавали Раз(аба)з (30 мг, 0,033 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 100 "С протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту. зе МАРМЕ е: т, с ше М МУ
Н н ке
І СМ5: маса/заряд 460 (М--Н)".
Стадія 2. Одержання 6-(6б-амінотридин-2-іл)-М2,Ми-біс()-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну.
Ме, Ме-біс((В)-1-циклопропілетил)-6-(6-(4-метоксибензиламіно)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (80 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в ТЕА (0,5 мл) в атмосфері Ма». Суміш розчину потім перемішували при к.т. протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. ! ря Мн.
ХХ в я ше ; н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 7,71-7,54 (т, 2Н), 6,74-6,69 (т, 1Н), 6,24-5,30 (т, 2Н), 3,70-3,54 (т, 2Н), 1,29-1,25 (т, 6Н), 0,95-0,90 (т, 2Н), 0,58-0,26 (т, 8Н). І СМ5: маса/заряд 340,2 (МАН).
Приклад 12. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 12, наведеної нижче.
Схема їх док ОМ раки
Су СІ з тивсумаї ве м Що є снзом во І ре -
ІХУ ї і : з пе ва т а ж й . їх;
Фо М Шк; й В т
Стадія 1. Одержання 6-(4,6-біс(К)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу. До суміші МеМ2,Ме-біс(2)-1-циклопропілетил)-6-(б-метоксипіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (50 мг, 0,14 ммоль) і Маї (63 мг, 0,42 ммоль) у безводному СНзСМ (1 мл) при к.т. як одну порцію додавали ТМ5СІ (46 мг, 0,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 6 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,24 (Біг 5, 1Н), 7,51 ( 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 6,71 (а, 9- 8,0
Гц, 1), 5,42-5,31 (т, 2Н), 3,63-3,52 (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 6Н), 0,98-0,87 (т, 2Н), 0,62-0,21 (т, 8Н). І СМ5: маса/заряд 341,2 (МАН).
Приклад 13. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 13, наведеної нижче.
Схема 13 с Я на
С ово Є з
Ме М ї я Ве
МОМ ов Р(аррОСЬ, обоз ММ рр діохсен УНІ ХК ша; Ух
Стадія 1. Одержання М2,Ми-біс((2)-1-циклопропілетип)-6-(б-вінілпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну.
До суспензії 6-(б-хлорпіридин-2-іл)- М2,Ми-біс( (К)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (200 мг, 0,56 ммоль), 2,4,6-тривініл-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинану (135 мг, 0,84 ммоль) і К»гСОз (154 мг, 1,11 ммоль) в діоксані (2 мл) і НгО (0,8 мл) в атмосфері Мо як одну порцію додавали Ра(аррОсСі» (41 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом ночі, потім охолоджували до к.т. і гасили водою. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (20 млх2). Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»в) б 8,28-8,15 (т, 1Н), 7,77 (0 9-7,6 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (т, 1Н), 6,15 (а, у-17,6 Гц, 1), 5,42 (а, 9-17, Гц, 1Н), 5,44-5,16 (т, 2Н), 3,72-3,52 (т, 2Н), 1,35-1,22 (т, 6Н), 0,98-0,86 (т, 2Н), 0,58-0,21 (т, 8Н). СМ: маса/заряд 351,1 (МАН).
Приклад 14. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 14, наведеної нижче.
Єхема 14
Е ше скеея / зеичк
ЕЕ р то, ОсМ, та хай БАЗ, ВОМ, Кт. М
Мт 2) Мех5 М
Я л Я Ха т М м в "т. то су ну
Стадія 1. Одержання 6-(4,6-біс(К)-1-циклопропілетил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінальдегіду.
Розчин М2,Ми-біс((т)-1-циклопропілетил)-6-(б-вінілпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (120 мг, 0,34 ммоль) у ОСМ (2 мл) барботували за допомогою озону при -78 "С протягом 1 год. Потім за допомогою М2 видаляли надлишок озону, у реакційну суміш при 0 "С додавали Мег25 (0,2 мл). Одержану суміш концентрували та залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. | СМ5: маса/заряд 353 (МН).
Стадія 2. Одержання М2,Ми-біс(В)-1-циклопропілетил)-6-(б-(дифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну. До розчину 6-(4,6-біс(К)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінальдегіду (50 мг, 0,14 ммоль) у безводному ОСМ (2 мл) при 0 "С краплями додавали ОСАБ5Т (68 мг, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т протягом ночі. Одержану суміш повільно гасили насич. вод. МансСоз (5 мл) при 0 "С, потім екстрагували за допомогою ОСМ (40 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,46 (5, 1Н), 7,97 (ї 9-76 Гц, 1), 7,77 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,98-6,70 (т, 1Н), 5,47-5,21 (т, 2Н), 3,67-3,50 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 6Н), 0,92-0,86 (т, 2Н), 0,58-0,21 (т, 8Н). І СМ5: маса/заряд 375 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 14, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(дифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ сей я Ї ; Е
М
КЕ Е че. й
ОМ М М і
Мн Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,48 (1Н), 8,01 (Б 5., ІН), 7,81 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,67-7,01 (т, ІН), 5,02-5,55 (т, 2Н), 3,95-4,20 (т, 2Н), 2,14 (т, 8Н), 1,86-1,98 (т, 4Н), 1,77 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 475 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(дифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е дИ
М
Е : Е дошки
Х -
М М М іх! Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,64-8,35 (т, 1Н), 8,10-7,92 (т, 1Н), 7,81 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 5,98- 5,29 (т, 2Н), 4,70-4,16 (т, 2Н), 3,24-2,92 (т, АН), 2,79-2,44 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 419 (МАН).
Приклад 15. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 15, наведеної нижче.
Схомв ІХ а 1 КІ ери й го Я а се рев
Т Нетелее цен й г р 1 врримеонвос І її В І Я ШК
В, с мя ее сш н у і М М хо су ; М хо о б стьрем коксвлівххорня ре Кк Рос о
МН АХ ММ о: ММ вще диня До ще сл и п мине ДМ Ше,
Стадія 1. Одержання метил-6-(4,6-біс(К)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінату. До суміші 6-(б-хлорпіридин-2-іл)- М2,Ми-біс(Б)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (0,25 г, 0,7 ммоль) в Меон (10 мл) додавали аррі (80 мг, 0,15 ммоль), РА(ОАс)» (60 мг, 0, 27 ммоль) та ЕїзМ (150 мг, 1,5 ммоль). Реакційну суміш дегазували та повторно насичували СО тричі та потім перемішували в атмосфері
СО (60 фунтів/кв. дюйм) при 70 "С протягом 12 год. Одержану суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали на порошок з ЕЮОАс (100 мл) і фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-6-(4,6-біс(К)-1- циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінату."Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,50 (т, 1Н), 8,24-8,22 (да, 1Н), 7,99-7,95 (, 1Н), 5,49 (т, 2Н), 4,02 (в, ЗН), 3,57 (т, 2Н), 1,92 (в, 6Н), 0,96-0,87 (т, 2Н), 0,52-0,26 (т, 8Н). СМ: маса/заряд 383 (МАН).
Стадія 2. Одержання 6-(4,6-біс(()-1-циклопропілетил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінової кислоти.
До суміші метил-6-(4,6-біс((К)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінату (150 мг, 0,40 ммоль) у воді (2,0 мл) і ТНЕ (3,0 мл) додавали гідроксид літію (47 мг, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім підкислювали вод. НСІ (1Н) до рН 5-6 та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту. | СМ: маса/заряд 367 (М-Н).
Стадія 3. Одержання 6-(4,6-біс(К)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінаміду. В крижану суміш 6-(4,6-біс((К)-1-циклопропілетил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінової кислоти (120 мг, 0,32 ммоль) у сухому ОСМ (5,0 мл) і ОМЕ (0,1 мл) краплями додавали оксалілхлорид (65 мг, 0,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год., потім обробляли аміаком. Одержану суміш перемішували протягом
10 хв. при 0 "С і потім концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 6-(4,6- біс((8)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінаміду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 13,59 (в, 1Н), 9,30-9,14 (т, ЗН), 8,58-8,30 (т, ЗН), 7,95 (в, 1Н), 3,77-3,54 (т, 2Н), 1,29 (й, 6Н), 1,02 (т, 2Н), 0,50-0,30 (т, 8Н). СМ: маса/заряд 368 (МАН).
Стадія 4. Одержання 6-(4,6-біс(В)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінонітрилу. До суміші 6-(4,6-біс(А)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінаміду (36 мг, 0,1 ммоль) у сухому піридині (3,0 мл) додавали трихлорид фосфору (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 6-(4,6-біс((В)-1-циклопропілетиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)піколінонітрилу. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 8,50-8,48 (т, 1Н), 8,24-8,22 (ї, 1Н), 7,73-7,71 (да, 1Н), 5,46-5,14 (т, 2Н), 3,62-3,50 (т, 2Н), 1,22-1,18 (т, 6Н), 0,89-0,84 (т, 2Н), 0,46-0,20 (т, 8Н). І СМ5: маса/заряд 350 (М--Н)".
Приклад 16. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 16, наведеної нижче.
Схема 16 я Е ря чнане г Е ВСНСЬ остеив соРОде пе
ЕХ, уч вою що ЗррімеонівО зо «КА роде
Е Е Е шо вномя т г г вв й Е т ва Е ш- нин оби ема Мен Со ее 4
М Я
Стадія 1. Одержання 3,6б-дифтор-2-гідразинілпіридину. В крижаний розчин 2,3,6-трифторпіридину (1,0 г, 7,5 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали гідразингідрат (0,75 г, 15,0ммоль). Реакційну суміш нагрівали до к.т. і потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Потім її охолоджували до к.т., реакційну суміш розводили водою (10 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3,6-дифтор-2- гідразинілпіридину. І С-М5 (маса/заряд): 146 (МАН).
Стадія 2. Одержання 2-бром-3,б-дифторпіридину. В перемішаний розчин 3,6-дифтор-2- гідразинілпіридину (1,1 г, 7,0 ммоль) у хлороформі (20 мл) при к.т. краплями додавали бром (1,8 г, 112 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 С протягом 1,5 год. Одержану суміш охолоджували до к.т., гасили насич. вод. МанСиЗ та екстрагували за допомогою дихлорметану (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»25О»х, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 2-бром-3,6-дифторпіридину. І С-М5: маса/заряд 194 (МАН).
Стадія 3. Одержання метил-3,б-дифторпіколінату. До розчину 2-бром-3,6-дифторпіридину (0,8 г, 4,1 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали аррі (0,3 г, 0,56 ммоль), РЯ(ОАс)» (0,1 г, 0,45 ммоль) та ЕМ (1,6 мл, 8,2 ммоль). Суспензію дегазували та повторно насичували атмосферою СО тричі. Одержану суміш перемішували в атмосфері СО (60 фунтів/кв. дюйм) при 70 "С протягом 12 год., потім охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали на порошок з ЕЮАс (150 мл) і фільтрували.
Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-3,6- дифторпіколінату. І С-М5: маса/заряд 174 (МАН) х.
Стадія 4. Одержання М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну. В суспензію М2,М»-біс(4,4-дифторциклогексил)бігуаніду (167 мг, 0,50 ммоль) і метил-3,6- дифторпіколінату (130 мг, 0,75 ммоль) у МеонН (5 мл) додавали МаОМе (81 мг, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням М2,М"-біс(4,4-дифторциклогексил)-6- (3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,67-7,61 (т, 1Н), 7,07-7,03 (т, 1), 5,46-5,10 (т, 2Н), 4,08-3,97 (т, 2Н), 2,17-2,09 (т, 8Н), 1,96-1,83 (т, 4Н), 1,73-1,63 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 461 (МАН).
Приклад 17. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 17, наведеної нижче.
Єхема 17 н ой р чна | ак ш бе Бе и
Е -Е АНАНН, Ко. Е і Рене : ; добове м екм сонця чо що
Н н н Н Н н
Стадія 1. Одержання /-М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фтор-6б-гідразинілпіридин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. До розчину /М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-
триазин-2,4-діаміну (230 мг, 0,50 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали гідразингідрат (150 мг, 3,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2,5 год. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розводили ЮОСМ і промивали водою. Органічну фазу відділлли, сушили над безводним Маг»5О. концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту. І! С-М5 (маса/заряд): 473,2 (Ма-Н)».
Стадія 2. Одержання 6-(6б-аміно-3-фторпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин- 2,А4-діаміну. До розчину /М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фтор-6-гідразинілпіридин-2-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діаміну (47 мг, 0,1 ммоль) у метанолі (5,0 мл) додавали Мі Ренея (100 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Но протягом ночі при к.т., потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,03-7,01 (т, 1Н), 4,59 (в, 2Н), 4,10-4,05 (т, 2Н), 2,09-1,93 (т, 12Н), 1,76-1,68 (т, 4Н).
І 0-М5: маса/заряд 458,2 (МАН).
Приклад 18. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 18, наведеної нижче.
Схема 15 і ев; дім ОИ й Е Е вах ва й Женя ВН о ви
Кф Ї С КОЖ о ще мВ нн н н Н
Стадія 1. Одержання 6-(4,6-біс((4,4-дифторциклогексил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)-5-фторпіридин-2- олу. Суміш М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (100 мг, 0,22 ммоль) в конц. НСІ (5,0 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. Одержану суміш концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОС») б 9,96 (т, 1Н), 7,40-7,27 (т, 2Н), 6,73-6,67 (т, 1Н), 5,47-5,17 (т, 2Н), 4,02-3,92 (т, 2Н), 2,11-1,66 (т, 16Н). СМ: маса/заряд 459 (МАН).
Приклад 19. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 19, наведеної нижче.
Єхема 19 е кі і ик НОЇ мамюм» в МНОМА Схема 20 бул М БО ККУ їв с нн нн
С ще й и» п сн. о ВІ ск х тя з я о а: ов у тя що ол вени нини ся ; о Й А н Н «Залто толусл о
Стадія 1. Одержання /-М',М-біс(3,3-дифторциилопентил)-бігуаніду. Суміш гідрохлориду 3,3- дифторциклопентанаміну (З г, 19,1 ммоль) і диціанаміду натрію (1,7 г, 19,1 ммоль) нагрівали при 160 С протягом 1 год. Одержаний продукт розчиняли в Меон і потім фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 310,2 (МН).
Стадія 2. Одержання етил-б-циклопропілпіколінату. До суміші етил-б6-бромпіколінату (200 мг, 0,87 ммоль) і циклопропілборонової кислоти (149 мг, 1,74 ммоль) у толуолі (15 мл) додавали КзРО4(369 мг, 1,74 ммоль) і дихлорідифенілфосфінофероцен)паладій (11 мг, 0,017 ммоль). Одержану суміш перемішували в атмосфері М2 при 100 "С протягом ночі, потім охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І! С-М5: маса/заряд 192,1 (МА-Н)У.
Стадія 3. 6-((б-циклопропілпіридин-2-іл)-М2, Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін. До суміші М',М5-біс(3,3-дифторциклопентил) -бігуаніду (50 мг, 0,16 ммоль) та етил-б-циклопропілпіколінату (62 мг, 0,33 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали МаОМе (44 мг, 0,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕЮАс і водою.
Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг250»м, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОС») б 8,43-8,33 (т, 1Н), 8,06-7,99 (га, 1Н), 7,25-7,23 (а, 9-8 Гц, 1Н), 6,66-6,52 (т, 1Н), 5,90-5,79 (т, 1Н), 4,74-4, 45 (т, 2Н), 2,66-2,54 (т, 2Н), 2,38-2,16 (т, 8Н), 1,90-1,88 (т, 2Н), 1,42-1,40 (т, 2Н), 1,29-1,25 (т, 1Н), 1,25-1,01 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 437 2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 19, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука 6-(6б-циклопропілпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін щи і Й -и М я Г Е
Оу ч. Я "М" щи н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,21 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,17-4,01 (т, 2Н), 2,43 (в, 1Н), 2,16-1,74 (т, 16Н), 1,25 (5, 2Н), 1,02 (5, 2Н), 0,87 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 465 (МАН).
Сполука М2,М"-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(б-метилпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
М
К й Е я ММ з девеше н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,181-8,11 (т, 1 Н), 7,71 (5, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 5,46-5,07 (т, 2Н), 4,19-3,99 (т, 2Н), 2,69 (5, ЗН), 2,17-2,12 (т, 9Н), 1,97-1,84 (т, 4Н), 1,63-1,55 (т, ЗН). СМ: маса/заряд 439 (МАН).
Приклад 20. Одержання симетричних діаліфатичних сполук триазину формули М.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 20, наведеної нижче.
Схема 20 й
Е Е нер
Щ що з що ! К ем сн Мав СО, аррі. ТЕКА вас геря ще буре Юма. ЕН ї т й МеОМАОАею Те 7 й НОМ МТЕА нм м (Оле ее її дини й
І Н
Е ща т КЕ а вень ние
М тв в «Авц 3 шк С Ше алича деки да
В Н
Формула МЕ
Стадія 1. Одержання метил-б-(трифторметил)піразин-2-карбоксилату. До суміші 2-хлор-6- (трифторметил)піразину (1 г, 5,5 моль) у МеОнН (5,5 мл) додавали аррі (0,16 г, 0,29 ммоль), РЯ(ОАСН (0,1 г, 0,44 ммоль) та ЕвМ (0,12 мл, 8,2 ммоль). Суспензію дегазували під вакуумом і потім повторно насичували
СО тричі. Одержану суміш перемішували в атмосфері СО (80 фунтів/кв. дюйм) при 70 "С протягом 2 днів до завершення реакції. Суміш охолоджували до кт. і концентрували при зниженому тиску при 30 "С. До залишку додавали ЕЮАс (150 мл). Суспензію фільтрували та фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 207 (МАН).
Стадія 2. Одержання 6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону. Процедура була такою самою, як на стадії 2 прикладу 1, описаній вище. І С-М5: маса/заряд 260 (МН).
Стадія 3. Одержання 2,4-дихлор-6-(6-«трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазину. До розчину 6-(6- (трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону (2,8 г, 0,011 моль) в РОСІз (30 мл) додавали
ЕвМм (0,3 мл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. до завершення реакції. Одержану суміш концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 296 (МАН) х.
Стадія 4. Одержання /- М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. Процедура була такою самою, як на стадії 4 прикладу 1.
КЕ и ут их!
Ко І, р в" н / и
С мн чн я н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,73 (т, 1Н), 9,07 (в, 1Н), 5,49-5,15 (т, 2Н), 4,17-3,99 (т, 2Н), 2,17-1,58 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 494 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 20 вище, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
Е дм в КЕ
Оля дю чне Не н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,74 (т, 1Н), 9,07 (й, 9-3,2 Гц, 1Н), 5,68-5,37 (т, 2Н), 4,71-4,53 (т, 2Н), 2,66- 2,601 (т, 2Н), 2,32-1,85 (т, 10Н). І С-М5: маса/заряд 466 (МАН).
Ме, Ме-біс((2)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
С ре
М ГТ СУ
Е -- МД Ге мн н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 9,77-9,71 (т, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 5,68-5,37 (т, 2Н), 5,54-4,72 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,32 (т, ЗН), 2,17-2,13 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 466 (МАН).
Ме, Ме-біс((5)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е нерв ро о
Ов є тр й
Е ; Сем То Е н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,74 (т, 1Н), 9,07 (й, 9-36 Гц, 1Н), 5,70-5,38 (т, 2Н), 4,83-4,38 (т, 2Н), 2,80- 1,76 (т, 12Н). І С-М5: маса/заряд 466 (МАН).
М2-(8)-3,3-дифторциклопентил)-Ми-((5)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
ДЕ
Мис ре 7 ;
РОЮ
Я І :
Є ше Е
М Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,74 (т, 1Н), 9,07 (9, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,68-5,37 (т, 2Н), 4,81-4,40 (т, 2Н), 2,79- 1,73 (т, 12Н). І С-М5: маса/заряд 466 (М-АН)».
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е кре
Мои ТЕ
Кк Е ел ди
М Ме шо
М ік
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,74 (т, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 5,84-5,49 (т, 2Н), 4,53-4,37 (т, 2Н), 3,12-3,02 (т, 4Н), 2,70-2,57 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 438 (МАН). 6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-М2,Ми-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е ай
М ТЕ й що
АХ
ЕС М СМ С МЛЯМОКа нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 9,80 (5, 1Н), 9,17 (85, 1Н), 5,22-4,88 (т, 2Н), 1,43-1,38 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 450,1 (М-АНУ.
Ме, Ме-біс((5)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-6-(6-«-трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
І Е
-я ра
Ст МИМО све чо
М М М н н
ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-дйв) б 9,86-9,69 (т, 1Н), 9,37 (й, 1Н), 8,68-8,28 (т, 2Н), 5,04-4,71 (т, 2Н), 1,81- 1,68 (т, 4Н), 0,97-0,90, 6Н). І С-М5: маса/заряд 478,1 (МАН).
Приклад 21. Одержання симетричних діаліфатичних сполук триазину формули М.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 21, наведеної нижче.
«охеза 51
Сі о жо БЕК
ЕК пдевмціви а не и я феок»
СІ ще "і Тодем Ї Сток тр ТЯ Яд в пром Бе ТЕАВМеСИ в мч що ма ї Т к Е Кк здат М ом. собоМме НЯ СМОСКН» Кон Роде РОСЬ Її. жй
Го; шо синя в | Т рем" ЇЇ атюняз не зате 41 с ла ман ні Щі. час її ті
Гей сто ен
Ще Га су щи -
ЕЕ ія
МА шо НИ
Ди ще У хе Мн МЕ Мт. н в бовшула Ж
Стадія 1. Одержання 1-(б-хлорпіразин-2-ілуетанолу. До розчину метил-б-формілпіразин-2- карбоксилату (590 мг, 4,15 ммоль) у безводному ТНЕ (5 мл) при -5 "С краплями додавали СНзМоВг (2,1 мл, 6,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год., потім гасили насич. вод. МНАСІ при 0 С та екстрагували за допомогою ОСМ (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 159,0 (МН).
Стадія 2. Одержання 1-(б-хлорпіразин-2-іл)етанону. До розчину 1-(б-хлорпіразин-2-іл)/етанолу (370 мг, 2,3 ммоль) у ОСМ (5 мл) при к.т. додавали ОМР (1,5 г, 3,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год., потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,12 (в, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 2,72 (5,
ЗН). 1 С-М5: маса/заряд 157,1 (МАН). Формула О
Стадія 3. Одержання метил-б-ацетилпіразин-2-карбоксилату. До розчину 1-(б-хлорпіразин-2-іл)етанону (260,0 мг, 1,7 ммоль) в МеонН (3 мл) додавали аррі (94,0 мг, 0,17 ммоль), РЯ(ОАсС)» (20 мг, 0,1 ммоль) та
ЕВМ (0,4 мл, 2,6 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері СО (60 фунтів/кв. дюйм) при 60 "С протягом ночі. Одержану суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 181,0 (МАН) х.
Стадія 4. Одержання метил-6-(1,1-дифторетил)піразин-2-карбоксилату. До розчину метил-6б- ацетилпіразин-2-карбоксилату (240 мг, 1,3 ммоль) у безводному ОСМ (З мл) при 0 "С повільно додавали
РАБТ (0,86 мл, 6,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год., потім гасили холодним насич. вод. МанНСОз при 0 С та екстрагували за допомогою ОСМ (3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О54 і концентрували з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 203,1 (МАН).
Стадія 5. Одержання 6-(6-(1,1-дифторетил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4 (1Н, ЗН)-діону. Процедура була такою самою, як на стадії 2 прикладу 1, описаній вище. І С-М5:маса/заряд 256,1 (МАН) х.
Стадія 6. Одержання 2,4-дихлор-6-(6-(1,1-дифторетил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазину. Процедура була такою самою, як на стадії З прикладу 1, описаній вище. І С-М5: маса/заряд 292,0 (МН).
Стадія 7. Одержання /-М2,М-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(1,1-дифторетил)піразин-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. Процедура була такою самою, як на стадії 4 прикладу 1, описаній вище.
Е
Е ние
КЕ. Ї Е дю ж же; Я " НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,59 (т, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,09 (5, 4Н), 1,93 (т, 4Н), 1,79-1,55 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 490,2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 21, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(1,1-дифторетил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Еш.
Е ї я ще з ЛЯ в. фев ОТЕ н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,60 (т, 1Н), 9,04 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 5,66-5,34 (т, 2Н), 4,70-4,52 (т, 2Н), 2,65- 2.60 (т, 2Н), 2,32-2,08 (т, 10ОН), 1,90-1,74 (т, ЗН). І С-М5: маса/заряд 462,2 (МАН).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(1,1-дифторетил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е сх ря ї мету ве
Е Е
А ди
А дня ,
І; : МИ: н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,62-9,57 (т, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 5,75-5,44 (т, 2Н), 4,51-4,37 (т, 2Н), 3,07 (в, 4Н), 2,65-2,61 (т, 4Н), 2,17-2,08 (т, ЗН). І С-М5: маса/заряд 434 2 (М.АН)Х.
Приклад 22. Одержання симетричних діаліфатичних сполук триазину формули 0.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 22, наведеної нижче.
ЯЖхема 22 і тТОСРВА М . г Сн оо ось М мав, г шк: ши пошив
Є сспоме Я ї сооМе си чебоме шк зезкчті влив и СО. дер; какіна Дек се ОВАОАСЬ СА свт во всем хЯ ; СНО МК мес я т с поем о Мебос -й т а ве Її вел кн ї
ЕВ; Есе | ; ді ; воша се НИ о
Б: М за Її восіо ШК і ва вОмеЕюн Ну | ве поши З ре у ЕК бе 9 і о з ва до "М тки да сфиряхля 0
Стадія 1. Одержання 2-(метоксикарбоніл)піразин-1-оксиду. До розчину метилпіразин-2-карбоксилату (10,0 г, 70 ммоль) у 1,2-дихлоретані (120 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (25,0 г, 140 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Одержану суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат сушили над безводним КгСОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали на порошок з гексаном, і фільтрували, і сушили з одержанням 2-(метоксикарбоніл)піразин-і- оксиду. І С-М5: маса/заряд 155,0 (Ма-Н)».
Стадія 2. Одержання метил-б-хлорпіразин-2-карбоксилату. Суміш 2-(метоксикарбоніл)піразин-і-оксиду (4,8 г, 30 ммоль) в ОСІ» (50 мл) перемішували при 85 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок нейтралізували за допомогою насич. вод. МансСОз та екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма5О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-б-хлорпіразин-2-карбоксилату. "Н ЯМР (600 МГц, СОСІз) б 8,59 (в, 1Н), 8,53 (в, 1 Н), 4,84 (5, 2Н), 3,01 (5, 1Н). 10-М5: маса/заряд 173,0 (МАН). Стадія 3. Одержання (б-хлорпіразин-2- іл)уметанолу. До розчину метил-б-хлорпіразин-2-карбоксилату (2,0 г, 11,6 ммоль) у воді (20 мл) при ОС порціями додавали Мавна (2,3 г, 58,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували протягом хв. з наступним додаванням насич. вод. КеСОз (40 мл) та ЕН (20 мл). Одержану суміш перемішували протягом ще 1 год. та екстрагували за допомогою ЕА (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг504, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 30 (б-хлорпіразин-2-іл)метанолу. І С-М5: маса/заряд 145,0 (Ма-Н)».
Стадія 4. Одержання 6б-хлорпіразин-2-карбальдегіду. До розчину (6б-хлорпіразин-2-іл)уметанолу (600 мг, 4,2 ммоль) в ЮСМ (10 мл) додавали реактив Десса-Мартіна (2,6 г, 6,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год. і потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням б-хлорпіразин-2-карбальдегіду. І С-М5: маса/заряд 143,0 (МеН)Х.
Стадія 5. Одержання метил-б6-формілпіразин-2-карбоксилату. До суміші б-хлорпіразин-2-карбальдегіду (1,0 г, 7,0 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали аррі (388 мг, 0,7 ммоль), РЯ(ОАс)» (90 мг, 0,4 ммоль) та ЕївМ (1,5 мл, 10,5 ммоль). Суспензію перемішували в атмосфері СО (60 фунтів/кв. дюйм) при 60 "С протягом ночі. Одержану суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-6-формілпіразин-2-карбоксилату. 1 0-М5: маса/заряд 167,0 (МН).
Стадія 6. Одержання метил-б-(дифторметил)піразин-2-карбоксилату. До суміші метил-6б- формілпіразин-2-карбоксилату (4,1 г, 24,7 ммоль) у безводному ОСМ (40 мл) при 0 "С повільно додавали
ОСАБ5Т (16,3 мл, 123,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год., потім гасили холодним насич. вод. МансСоО»з при 0 "С та екстрагували за допомогою ОСМ (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5Ог і концентрували з одержанням потрібного продукту. ІС-М5: маса/заряд 189,0 (МН).
Стадія 7. Одержання 6-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-"1Н, ЗН)-діону. До висушеної полум'ям тригорлої круглодонної колби додавали біурет (659 мг, 64 ммоль) і метил-6- (дифторметил)піразин-2-карбоксилат (1,0 г, 5,3 ммоль) з наступним додаванням ЕН (12 мл). Суміш дегазували та повторно насичували М2 тричі. Суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. і потім нагрівали до 50 "С. Потім до вищевказаної суміші додавали НС(ОМе)з (0,7 мл, 6,4 ммоль) і ТЕА (0,04 мл, 0,53 ммоль). Суміш (блідо-жовта завись) перемішували при цій температурі протягом 30 хв. з наступним додаванням краплями розчину МаОЕїЇ в ЕЮН (20 ваг. 95, 7,2 г, 21,2 ммоль). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли водою (10 мл) і знову концентрували для видалення залишку етанолу. Кінцевий залишок суспендували у воді (30 мл), охолоджували до 10 "С, потім кислотність доводили до рн-1 шляхом повільного додавання 6Н НС (тверда речовина осідала) та потім перемішували протягом 2 год.
Суміш фільтрували та осад на фільтрі промивали вод. НСІ (рН-1). Тверду речовину збирали та суспендували у ОСМ (30 мл). Суспензію перемішували при к.т. протягом 2 год. і потім знову фільтрували.
Осад на фільтрі збирали та сушили з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 242,0 (МАН) х.
Стадія 8. Одержання 2,4-дихлор-6-(б-(дифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазину. Процедура була такою самою, як на стадії З прикладу 1, описаній вище. І С-Мо: маса/заряд 2782,0 (МЕН).
Стадія 8. Одержання М,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну. Процедура була такою самою, як на стадії 4 прикладу 1, описаній вище. 1 са -
МЯрк он ам добевви 1 ро н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС!) б 9,69 (т, 1Н), 9,07 (в, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 5,53-5,12 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 2,23- 1,67 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 476,2 (МАНУ
Процедуру, наведену в прикладі 22, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е меч ви
М н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,73-9,67 (т, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,03-6,76 (т, 1Н), 5,63-5,35 (т, 2Н), 4,73-4,55 (т, 2Н), 2,66-2,61 (т, 2Н), 2,32 (5, 4Н), 2,13-1,57 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 448,2 (МАН).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е ве за
К Е
Е мм т
А А и
М М М н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,72-9,67 (т, 1Н), 9,07 (в, 1Н), 6,85 (а, 1Н), 5,76-5,48 (т, 2Н), 4,54-4,38 (т, 2Н), 3,08 (з, 4Н), 2,66-2,61 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 420,1 (МАН).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(4-(дифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
М.М є,
МА зн і п п
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,17 (9, 9-49 Гц, 1Н), 7,77 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,76 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 3,07 т, 4Н), 2,61 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 420 (МАН).
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(4-(дифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамій
Е
Ся ве . для о А ж
КО 1 ;
АКА М н Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дбв) 5 9,19 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,25 (т, 9Н), 1,83 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 448 (МАН).
Ме, Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(дифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
А
С я
М. 2-2 ни а пай
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (т, 1Н), 7,79-7,78 (т, 1Н), 6,91-6,64 (т, 1Н), 5,72-5,20 (т, 2Н), 4,26-4,02 (т, 2Н), 2,13-2,10 (т, 8Н), 1,98-1,87 (т, 4Н), 1,76-1,73 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 476 (МАН).
Приклад 23. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 23, наведеної нижче. сема 23 . ге ї ре " в " К ї щи
Її оно фі мк СТ
Га "0 меОома Мас ване Як і Н н
Стадія 1. Одержання 6-(6б-хлорпіразин-2-іл)-М2,Ми-61с(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триатн-2,4-діаміну.
До суміші о метил-б-хлорпіразин-2-карбоксилату (300 мг, 1,74 ммоль) (і //М'/М»-ди-(4,4- дифторциклогексанамін)-бігуаніду (700 мг, 2,10 ммоль) у МеонН (8 мл) додавали МеОМа (340 мг, 6,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі та потім розділяли між ЕЮАс (30 мл) і НгО (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг5Ох, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,48-9,32 (т, 1Н), 8,93 (0, 9-8 Гц, 1Н), 7,92-7,59 (т, 2Н), 4,15-3,95 (т, 2Н), 2,08-1,60 (т, 16Н). СМ: маса/заряд 460 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 23, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. 6-(б-хлорпіразин-2-іл)-МеМи-біс(3,3-дифторциклопентил)-1;3, 5-триазин-2,4-діамін зх с ви 5. ЇХ Сх й вач цен і: ШИ Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 9,45 (0, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 5,65 (й, 2Н), 4,53-4,37 (т, 2Н), 3,07-2,60 (т, 8Н).
І С-М5: маса/заряд 432 (М.Н). 6-(б-хлорпіразин-2-іл)-М2,Ми-біс(3,з-дифторциклобутил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Ва! ми
Д чия
Е мем Е ден;
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,45 (0, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 5,69-5,36 (т, 2Н), 4,70-4,52 (т, 2Н), 2,65-2,05 (т, 12Н). Г0-М5: маса/заряд 404 (МАН). 6-(б-хлорпіразин-2-іл)-М2,Ми-біс(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін с
І. ях й тих ув й й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,42 (й, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 5,61-5,24 (т, 2Н), 5,01-4,78 (т, 2Н), 1,41-1,34 (т, 6Н). СМ: маса/заряд 416(МА-Н)».
Приклад 24. Одержання симетричних діаліфатичних сполук триазину формули Р.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 24, наведеної нижче.
Яхева 24 Е
Е Е
МУ вай у ий Ки пе
Море солеон. й Біурет й ВО й а Р(ОАСЬАЮрЕ че ек Вй с тА сома ЖД метр я Що ана
Е м нн; н, ще в Їх
ЗЕ і Х 1 в А де вен нс
Н В збормула Р
Стадія 1. Одержання метил-2-(трифторметил)піримідин-4-карбоксилату. До розчину 4-хлор-2- (трифторметил)піримідину (10 г, 54,9 ммоль) у МеОнН (60 мл) додавали аррі (3,0 г, 5,5 ммоль), РЯ(ОАсС)» (630 мг, 2,8 ммоль) та Еї8зМ (11,4 мл, 41,2 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері СО (60 фунтів/кв. дюйм) при 60 "С протягом ночі. Одержану суміш охолоджували до кт. і фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 207,0 (МН).
Стадія 2. Одержання 6-(2-«трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону. Процедура була такою самою, як на стадії 2 прикладу 1, описаній вище. І С-М5: маса/заряд 260,0 (МАН) 7.
Стадія 3. Одержання 2,4-дихлор-6-(2-«трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазину.
Процедура була такою самою, як на стадії З прикладу 1, описаній вище. І С-М5: маса/заряд 296,0 (МН).
Стадія 4. Одержання /МУМ'-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діаміну. Процедура була такою самою, як на стадії 4 прикладу 1, описаній вище.
Е м Е ще
Кк, Ж я доБаФО і Де : Ей "м: "ве ь нн В 1 Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,08 (т, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 5,54-5,19 (т, 2Н), 4,16-3,99 (т, 2Н), 2,29-1,73 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 494 2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 24, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Ме,Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
М Е їй зу ра
РОМА
Ех м мен : Й н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,06-9,10 (т, 1Н), 8,39-8,45 (т, 1Н), 5,66-5,68 (й, У-8,0 Гц, 2Н), 4,52-4,70 (т, 2Н), 2,60-2,65 (т, 2Н), 2,13-2,32 (т, 8Н), 1,67-1,87 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 466,2 (МАН).
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е ми
ШИ
Кк ся Е дош ан і. ШИ Ше н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,10 (т, 1Н), 8,51-8,37 (т, 1Н), 5,93-5,48 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,75-2,49 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 438,1 (МАН)». 6-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-М2,Ми-біс((2)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
: Е мок я щ й і че ве ен кН лук кн»
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,11 (т, 1Н), 8,45 (ї 9-5,6 Гц, 1Н), 5,74-5,32 (т, 2Н), 5,16-4,79 (т, 2Н), 1,43 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 450,1 (М.Н).
Мем -біс((8)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
ІЧ Ї Е ве ее : не ня ; вес ан Мис
М н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,11 (т, 1Н), 8,46 (й, 9У-5,0 Гц, 1Н), 5,78-5,22 (т, 2Н), 4,97-4,63 (т, 2Н), 2,12- 1,90 (т, 2Н), 1,61-1,69 (т, 2Н), 1,05 (ї, 9У-7,5 Гц, 6Н). І С-М5: маса/заряд 478,1 (МАН). мем -біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е а ря
Мем дове ши ма и ме: н н 1 Н ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 9,22 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,77 (9, 9-4,9 Гц, 1Н), 5,64-5,16 (т, 2Н), 4,21-4,01 (т, 2Н), 2,28-1,52 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 494 2 (М.АН)».
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е
З
Я в нм: яз
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 9,22 (й, 1), 7,77 (й, 1Н), 5,87 (0, 2Н), 4,58-4,53 (т, 2Н), 2,69-2,56 (т, 2Н), 2,31-2,29 (т, 4Н), 2,17-2,08 (т, 4Н), 1,87-1,68 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 466,2 (МАН).
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(4--трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Я. я
М. М чи печу і; М; нн НН
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,34 (т, 1Н), 8,64-8,00 (т, ЗН), 4,46-4,10 (т, 2Н), 3,07-2,83 (т, 4Н), 2,74- 2,62 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 438,1 (МАН).
М, -біс((г)-1-циклопропілетил)-6-(4-«трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін еЕ е ше
ХА ск А
ТМ мія су вх
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,19 (в, 0,6Н), 7,74-7,73 (т, 0,6Н), 5,63-5,43 (т, 2Н), 3,61-3,58 (т, 2Н), 1,27- 1,26 (т, 8Н), 0,90 (т, 2Н), 0,50-0,26 (т, 8Н). СМ5: маса/заряд 394 (МН).
М2,М-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(2-метоксіетил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін па ваше
ММ
АД А
Б. к щук. в мин п Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,83-8,82 (т, 1Н),7,40-7,39 (т, 1Н),5,60-5,58 (т, 2Н), 4,26-4,01 (т, 2Н), 3,81- 3,77 (9-8 Гц, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,21-3,18 (т, У-8 Гц, 2 Н), 2,11-2,05 (т, 8Н), 1,94-1,86 (т, 4Н), 1,74-1,69 (т, 4Н). Г0-М5: маса/заряд 484 (М.--Н)".
Приклад 25. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 25, наведеної нижче.
Єхема 25 решкент Лавесовна, ТНК, о я. Явнп'язіння зі зворотнім ке
Й " холуцовником В. . ко нн не. Водою ри. 2. Ж -8 | м вет Сов ВМ а | Меома,мебн р Т в оф щфих, нн Мам (січ» іч мно Ми. ге -- зи !
КЕ неї 160 и, І й й нон
Стадія 1. Одержання //етил-2-(трифторметил)тіазол-4-карбоксилату. До розчину 2,22- трифторацетаміду (1,42 г, 12,6 ммоль) у сухому ТНЕ (60 мл) додавали реагент Лавессона (3,06 г, 7,56 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 год. і потім охолоджували з наступним додаванням етил-3-бром-2-оксопропаноату (1,6 мл, 12,6 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ще 18 год. і потім охолоджували до к.т. Одержану суміш розділяли між ЕЮАсС і водою. Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О», а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням етил-2-(трифторметил)тіазол-4-карбоксилату. "Н ЯМР (400
МГЦ, СОС») 6 8,42 (5, 1Н) 4,47 (а, 9-71 Гц, 2Н), 1,45 (.0-7,2 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 226 (МАН).
Стадія 2. Одержання /-М',М»-біс(3,3-дифторцикпобутил)-бігуаніду. Суміш гідрохлориду 3,3- дифторциклобутанаміну (3,024 г, 0,021 моль) і Мам(СМ)» (890 мг, 0,01 моль) інтенсивно перемішували при 160 С протягом 2 год., потім охолоджували до к.т. Одержану суміш розчиняли в Месон і фільтрували. фільтрат концентрували з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 282 (М.Н).
Стадія 3. Одержання М2,М-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну. До суміші М!,М-біс(3,3-дифторциклобутил)-бігуаніду (60 мг, 0,22 ммоль) у МеонН (5 мл) додавали етил-2-(трифторметил)тіазол-4-карбоксилат (58,5 мг, 0,26 ммоль) і МаОМе (23,7 мг, 0,44 ммоль).
Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 48 год., потім розділяли між ЕЮАс і него.
Органічний шар відділялли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»бО4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням /-М,Ме-біс(3,3- дифторциклобутил)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну.
КЕ
- 5. ем
А ва й а КИ ді ; о ЦИ вв,
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,83 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,01-6,74 (т, 1Н), 5,74-5,43 (т, 2 Н), 4,45-4,932 (т, 2Н), 3,11-3,04 (т, 4Н), 2,63-2,48 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 443 (М.Н).
Процедуру, наведену в прикладі 25, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Ме, Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
В
Га
Е н ЗК ие р и ня
М н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,84 (5, 1Н), 5,42-5,07 (т, 2Н), 3,89-3,79 (т, 2Н), 2,06-1,79 (т, 1ЗН), 1,67- 1,57 (т, ЗН). І СМ5: маса/заряд 499 (М.Н).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
К Е
ЖЕ
Зо й о ХА ж м пан а й н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,91 (й, 9-4 Гц, 1Н), 5,66-5,34 (т, 2Н), 4,64-4,51 (т, 2Н), 2,69-2,59 (т, 2Н), 2,31-2,04 (т, 8Н), 1,86-1,80 (т, 2Н). СМ: маса/заряд 471 (МАН). 6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)- Ме, М-біс(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
Же о
Шк й мем
ХК | в Х
ЕС як "СЕ;
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,94 (5, 1Н), 5,81-5,31 (т, 2Н), 5,01-4,83 (т, 2Н), 1,47-1,39 (т, 6Н). СМ: маса/заряд 455 (МАН).
Ме, Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-(трифторметил)тіазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ в їх я у
Х!
Е | Е
ОСС
Аня н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,48 (т, 1Н), 5,41-5,09 (т, 2Н), 4,16-3,99 (т, 2Н), 2,28-1,66 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 499 (МАН).
М2,М-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(2-(трифторметил)тіазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ вд
Бе ги
ІК Ї Е кни: А 2 -
МВ
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,50 (т, 1Н), 6,73-6,38 (т, 2Н), 4,46-4,36 (т, 2Н), 3,06 (в, 4Н), 2,61 (в, 4Н).
І С-М5: маса/заряд 443 (М.Н). 6-(2-(трифторметил)тіазол-4-іл)- Ме, М.-біс((2)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ є - х
МАК
ЕСЛАТМ СМ М се» н ій
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,49 (9, 1Н), 5,57-5,12 (т, 2Н), 4,97-4,49 (т, 2Н), 1,36-1,25(т, 6Н). І СМ: маса/заряд 455 (МАН).
М2,М-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-метилоксазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін 0-4
М
КЕ | Ж добБеной ве - м зкисий в! Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,11 (в, 1Н), 5,27-4,92 (т, 2Н), 4,02-3,81 (т, 2Н), 2,47 (в, ЗН), 2,03-1,79 (т, 15. 12Н), 1,63-1,54 (т, 4Н). І СМ: маса/заряд 429 (МАН).
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(2-метилоксазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін о М
М
Е мм КЕ дочок чо нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,24 (т, 1Н), 5,66 (т, 2Н), 4,31 (в, 2Н), 3,13-2,95 (т, 4Н), 2,60 (т, 7). С-
М: маса/заряд 373 (МАН).
Ме, Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(5-метилізоксазол-З3-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін у
М
К | Е пси ре ! " ММ М н нн
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 6,52-6,48 (т, 1Н), 5,44-5,09 (т, 2Н), 4,15-3,96 (т, 2Н), 2,49 (5, ЗН), 2,11-1,89 (т, 13Н), 1,70-1,63 (т, ЗН). СМ: маса/заряд 429 (МАН).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(5-метилізоксазол-3-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін 3-0 і я іх
Е пад н Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,51 (т, 1Н), 5,86-5,33 (т, 2Н), 4,65-4,13 (т, 2Н), 3,04 (да, уУ-6,2, 5,4 Гц, 4Н), 2,70-2,55 (т, АН), 2,50 (5, ЗН). І С-М5: маса/заряд 373 (МАН).
Приклад 26. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 26, наведеної нижче.
Сясма го со о; в! мо» сечу, ІІОДМЕННЕКИЕ Ти пи ІНТЕ, НАС но ! НАТО, РЕА.
Наче п З шт о ВИНИ а пн Ве. ОН ле вт сивго, МаСМ 8 В мемн-ОМме, СМ о ї | Ге! дк МемаветнЕ М БО; РКО) о дж рАВТ;ОоСМ ве ун Пані Вей п Пенні - р ШТ 87 8 рев меЮН 0 «БО
Кк | шк: ЖЕ е мно мн Е ее ново онншя о в Я ЗМ они дн ЩІ паажжажжажажнтлажнжнлжллншжвлнии не Е рн в- в Ше з ро
Мн
Стадія 1. Одержання етил-2-бромтіазол-4-карбоксилату. До розчину етил-2-амінотіазол-4- карбоксилату (15,0 г, 87,1 ммоль) у МесСмМ (100 мл) додавали ізоамілнітрит (24.5 г, 209 ммоль) і СиВі» (27,5 г, 122 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом ночі, потім охолоджували до к.т., розводили водою (200 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг25О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням етил-2- бромтіазол-4-карбоксилату. І С-М5: маса/заряд 236 (МАН).
Стадія 2. Одержання 2-бромтіазол-4-карбонової кислоти. До розчину етил-2-бромтіазол-4- карбоксилату (18,0 г, 76,0 ммоль) у ТНЕ (90 мл) і НгО (90 мл) додавали ГІОН (4,8 г, 114 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом З год. та екстрагували за допомогою ЕАс (2х150 мл). Водний шар відділяли, регулювали до рН 2-3 із застосуванням насич. вод. МНАСІ і фільтрували. Тверду речовину збирали та сушили під високим вакуумом з одержанням 2-бромтіазол-4-карбонової кислоти. І С-М5: маса/заряд 206 (М-Н).
Стадія 3. Одержання 2-бром-М-метокси-М-метилтіазол-4-карбоксаміду. До розчину 2-бромтіазол-4- карбонової кислоти (11,4 г, 55,0 ммоль) у ОСМ (100 мл) додавали М,О-диметилгідроксиламін (6,9 г, 71,0 ммоль), НАТИ (27,0 г, 71,0 ммоль) і СІРЕА (21,2 г, 164,0 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім гасили водою (200 мл) та екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»25О»х, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 2-бром-М-метокси-М-метилтіазол-4-карбоксаміду. І С-М5: маса/заряд 251 (МН).
Стадія 4. Одержання 1-(2-бромтіазол-4-іл)етанону. До розчину 2-бром-М-метокси-М-метилтіазол-4- карбоксаміду (6,8 г, 27,0 ммоль) у ТНЕ (60 мл) в атмосфері Мо при 0 "С повільно додавали краплями
МемавВг (9,9 мл, 29,7 ммоль, ЗМ у ТНЕ). Суміш повільно нагрівали до к.т. і перемішували при цій температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили насич. вод. МН4АСІ (100 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 1-(2-бромтіазол-4- іл)етанону. І С-М5: маса/заряд 206 (МАН) х.
Стадія 5. Одержання метил-4-ацетилтіазол-2-карбоксилату. До розчину 1-(2-бромтіазол-4-іл)уетанону (340 мг, 1,65 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали Ра(ОАс)» (20,0 мг, 0,08 ммоль), дррі (95,0 мг, 0,16 ммоль) та
ЕВМ (250 мг, 2,5 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері СО (0,4 мПа) протягом ночі. Одержану суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-4-ацетилтіазол-2-карбоксилату. І! С-М5: маса/заряд 186 (МАН).
Стадія 6. Одержання метил-4-(1,1-дифторетил)тіазол-2-карбоксилату. До розчину 4-ацетилтіазол-2- карбоксилату (200 мг, 1,07 ммоль) у ОСМ (10 мл) при 0 "С повільно додавали краплями ОСАБ5Т (1,64 г, 10,2 ммоль). Суміш потім нагрівали до к.т. і перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш повільно гасили насич. вод. МанНсСо»з (20 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг504, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-4-(1,1-дифторетил)тіазол-2-карбоксилату. І С-М5: маса/заряд 208 (МН) У.
Стадія 7. Одержання /- М2,М'-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(1,1-дифторетил)тіазол-2-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діаміну. До суміші М, М»-біс(3,3-дифторциклобутил)-бігуаніду (60 мг, 0,22 ммоль) у МЕОН (5 мл) додавали етил-4-(1,1-дифторетил)тіазол-2-карбоксилат (50 мг, 0,26 ммоль) і МаОМе (23,7 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 48 год. і потім розділяли між ЕЮАс і НгО.
Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»х, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(1,1- дифторетил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну.
З в ж - іх же " --Е ще
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,75 (й, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,30 (т, 2Н), 4,05 (й, У-49,4 Гц, 2Н), 2,30-2,01 (т, 1Н), 1,94 (а, 2-9,2 Гц, 4Н), 1,81-1,68 (т, ЗН). І С-М5: маса/заряд 495 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 26, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням 0) відповідних вихідних матеріалів.
М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-(1,1-дифторетил)тіазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е х
В М. сх к р Е ча
Зевр х КК Хо
В:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,59 (й, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 3,25 (т, ЗН), 2,34 (т, 1Н), 1,58 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 494 (МАН).
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(2-(1,1-дифторетил/)тіазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
А
8 їх во нях и:
РАКА Кк н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,44-8,36 (т, 1Н), 5,54-5,24 (т, 2Н), 4,67-4,53 (т, 2Н), 2,63-2,60 (т, 2Н), 2,31-2,02 (т, 11), 1,82-1,75 (т, 2Н). СМ: маса/заряд 467 (МАН).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(2-(1,1-дифторетил)тіазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін в їй х зи Й в--ї ї -К-Е чл де я" В
І
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,45-8,36 (т, 1Н), 5,71-5,36 (т, 2Н), 4,47-4,35 (т, 2Н), 3,05 (5, 4Н), 9,6 1(5, 4Н), 2,24-2,03 (т, ЗН). СМ5: маса/заряд 439 (МАН).
Приклад 27. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 27, наведеної нижче.
Схема 27
Ї Ї ши
Мости - Мосете ОАБТ я со
ВГ СЯ г й ру з Віва. н Ве. пре а - в Мо Е доінентт тече кс нірю до 1 ще | ше М месн
Е щі днк й Е М
З й ДО дення КО. Т Е -е ій І "Р НВО нене (о пиши ная
Стадія 1. Одержання 2-бромтіазол-4-карбальдегіду. До суміші 2-бром-М-метокси-М-метилтіазол-4- карбоксаміду (10 г, 0,04 моль) у ТНЕ (80 мл) при -78 "С повільно додавали ОІВАЇ -Н (7,35 г, 0,052 моль).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год., потім регулювали рН до 5-6. Суміш розділяли між ЕЮАс (80 мл) і НгО (60 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним Ма»5О», концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 192 (Ма-Н)".
Стадія 2. Одержання 2-бром-4-(дифторметил)/)тіазолу. До суміші 2-бромтіазол-4-карбальдегіду (0,764 г, 0,004 моль) у ОСМ (7 мл) при 0 "С краплями додавали РАБТ (3,22 г, 0,02 моль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 48 год., потім гасили насич. вод. МанНСОз і регулювали рН до 8-10. Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Ма»25О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І! С-М5: маса/заряд 214 (МН).
Стадія 3. Одержання метил-4-(дифторметил)тіазол-2-карбоксилату. Суміш 2-бром-4- (дифторметил)тіазолу (0,6 г, 2,82 ммоль), аррі (0,14 г, 0,28 ммоль), ЕВМ (0,43 г, 4,23 ммоль) і РЯА(ОАс)2(0,13 г, 0,56 ммоль) у МеОнН (10 мл) перемішували при 60 "С в атмосфері СО протягом 16 год. Одержану суміш фільтрували, фільтрат концентрували та залишок розділяли між ЮОСМ (30 мл) і Н2О. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг50Ом, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І! С-М5: маса/заряд 194(МаН)х.
Стадія 4. Одержання М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(дифторметил)тазол-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну. До суспензії М!,М5-біс(3,3-Дифторциклобутил)-бігуаніду (45 мг, 13,3 ммоль) і метил-4- (дифторметил)тіазол-2-карбоксилату (40 мг, 20,7 ммоль) у МеонН (10 мл) додавали МаОМе (20 мг, 37,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О», концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту.
Е
У
В.М
К - -- добьеви
ХМ
"М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,75 (в, 1Н), 6,94-6,67 (І, 1Н), 5,40-5,08 (т, 2Н), 4,04-3,90 (т, 2Н), 2,05-1,84 (т, 8Н), 1,79-1,64 (т, 4Н), 1,62-1,54 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 481 (МАН)».
Процедуру, наведену в прикладі 27, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(4-(дифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е щі й
Е . КЕ ет М рен пи що щи яв
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,84 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,02-6,74 (т, 1Н), 5,74-5,44 (т, 2Н), 4,46-4,36 (т, 2Н), 3,06 (а, 9-8 Гц, 4Н), 2,63-2,59 (т, 4Н). | СМ5: маса/заряд 425 (МАН).
М2,Ме-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(4-(дифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
-К ко 2. Фе М її о.
Е" пак я Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,84 (5, 1Н), 7,04-6,76 (т, 1Н), 5,65-5,36 (т, 2Н), 4,66-4,55 (т, 2Н), 2,66-1,85 (т, 12Н). І СМ5: маса/заряд 453 (МАН).
Приклад 28. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 28, наведеної нижче.
Єхема 28 си я МН Мн ай
І «М ;.
Й 0: Ко тож
ОЇ «Вр толувл 57 ШИК ок лю в укену вера р.
ТВ тт ЖК осЕ тр 0 кни яння зі зворотню 0 Ге а холодильником
Е Е ші МНомн г ря м С.Я сини 8 ге» Я Е Її Е
Мен Меома ву мам тв
КАК ме М ше В
М н
Стадія 1. Одержання 5-феніл-1,3,4-оксатіазол-2-ону. До розчину бензаміду (200 мг, 1,65 ммоль) у толуолі (2 мл) в атмосфері М2 додавали тіогіпохлорит карбонілхлориду (0,1бмл, 1,98 ммоль). Суміш перемішували при 120 "С протягом З год. Одержану суміш охолоджували до к.т., потім гасили НгО та екстрагували за допомогою ЕАс (2х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О., концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 180 (МАН).
Стадія 2. Одержання 3-феніл-1,2,4-тіадіазол-5-карбоксилату. Суміш 5-феніл-1,3,4-оксатіазол-2-ону (270 мг, 1,5 ммоль) та етил-ціаноформіату (790 мг, 6,0 ммоль) у ОСЕ (2 мл) перемішували у герметичній посудині під мікрохвильовим випромінюванням при 160 "С протягом 0,5 год. Одержану суміш концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 235 (МАН).
Стадія 3. Одержання М-,М-біс(4,4-дифторцклогексил)-6-(3-феніл-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну. До суміші М',М»-біс(4,4-дифторциклогексил)-бігуаніду (90 мг, 0,27 ммоль) та етил-3-феніл- 1,2,4-тіадіазол-5-карбоксилату (75 мг, 0,32 ммоль) у МеОнН (2 мл) додавали МаОМе (43 мг, 0,8 ммоль).
Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом ночі. Одержану суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. 7 У
Хіти
Ме 5. и
Кк Ї ТЕ деоБашеи
Е я се - рн : М М Й і н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,40 (а, 2-3,3 Гц, 2Н), 7,48 (5, ЗН), 5,68-5,01 (т, 2Н), 4,27-3,87 (т, 2Н), 2,26- 1,63 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 508,2 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 28, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
М2,М-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-метил-1,2,4-тіадіазол-Б-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ме 5 М : Її Е дове де, ант ви :
Н ж!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 5,58-5,10 (т, 2Н), 4,20-3,84 (т, 2Н), 2,77 (5, ЗН), 2,23-1,63 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 446 (МАН) х.
Приклад 29. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 29, наведеної нижче.
Схема 23 ! я Ж сі У Й В в (р і | км КОМ : дня Гу М сн Мн НОЇ МК М Ж
Ж тн М юку нн р ВТ сибвбзор о ОРЕА Се М ву ДІ шана г: ;
Стадія 1. Одержання в-хлор-М2,Ми-біс((2)-1-циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (2 г, 10,9 ммоль) в ацетоні (35 мл) додавали гідрохлорид (5)-1- циклопропілетанаміну (2,7 мг, 22,8 ммоль), ОІРЕА (3,5 мг, 27 ммоль) і СеЕ (3,3 мг, 21,8 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 282 (МН).
Стадія В. Одержання М2,Ми-біс(Б)-1-циклопропілетил)-6-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну. В крижаний розчин 4-метил-1Н-піразолу (207 мг, 1,07 ммоль) у сухому ТНЕ (5 мл) повільно додавали Ман (34 мг, 1,42 ммоль) протягом 30 хв. з наступним додаванням розчину б-хлор М, Ми-біс((т)-1- циклопропілетил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (200 мг, 0,71 ммоль) у ТНЕ (3 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, а потім концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням М2,Ми-біс((В)-1 -циклопропілетил)-6-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну.
Гл хх й
М
Х о ко : іх й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,17 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 5,50-5,12 (т, 2Н), 3,56 (а, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,25 (5, 6Н), 0,94-0,84 (т, 2Н), 0,54-0,32 (т, 6Н), 0,26 (а, 9-41 Гц, 2Н). І С-М5: маса/заряд 328 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 29, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука Ме, М-біс((2)-1-циклопропілетил)-6-(4-йод-1 Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
З
/ це
Х
ХК
ШИ щока шани
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІзв) б 8,51 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 5,49-5,20 (т, 2Н), 3,56 (й, У-6,8 Гц, 2Н), 1,26 (а, уУ-6,5 Гц, 6Н), 0,90 (5, 2Н), 0,55-0,24 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 440 (МАН).
Сполука 6-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)-М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
С, у
Е ї Е дове вви ві нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,43-8,38 (т, 1Н), 7,68 (а, 9-92. Гц, 1Н), 5,41-5,18 (т, 2Н), 4,10-3,98 (т, 2Н), 2,14-1,91 (т, 1З3Н), 1,86-1,73 (т, 1,2Н), 1,68-1,61 (т, 1,8Н). СМ5: маса/заряд 448 (МАН)».
Сполука Ме, Ме-біс((2)-1-циклопропілетил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Ке
ДИ т
АХ х й Е су тм НЯ
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,53 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,66 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,63-5,23 (т, 2Н), 3,63-3,45 (т, 2), 1,27 (а, 9-6,5 Гц, 6Н), 0,91 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 0,58-0,26 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 382 (МАН).
Сполука 6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-М2,Ми-біс(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
КЕ пд
Є м ї ва с тю м н їж!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,55 (т, 1Н), 6,70 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 5,77-5,30 (т, 2Н), 5,05-4,78 (т, 2Н), 1,49- 1,37 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 438,1(МАН) "У.
Сполука Ме, Ме-біс((5)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-6-(З-трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
КЕ й ух щих 1
Свв М'СМ о св, орду чи ч 5 М МО мів» н НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,60-8,57 (т, 1Н), 7,80-5,29 (т, ЗН), 4,76-4,69 (т, 2Н), 2,03-1,95 (т, 2Н), 1,72-1,63 (т, 2Н), 1,09-1,02 (т, 6Н). І СМ5: маса/заряд 466 (М-А-Н)».
Сполука Мм2,Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е Е
М їм
А
" щем
БО Сх бом щии те н їж.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,57-8,50 (т, 1Н), 6,68 (й, 9-4 Гц, 1Н), 5,74-5,44 (т, 2Н), 4,76-4,47 (т, 2Н), 2.,66-2,57 (т, 2Н), 2,08-2,31 (т, 8Н), 1,81-1,86 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 454 (МАН).
Сполука Ме, Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е Е
Мк
Її у : у ; побБовон шо: на
М н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5Оав) б 8,86-8,50 (т, 1Н), 8,13-7,76 (т, 2Н), 7,00 (а, 9-9,7 Гц, 1 Н), 4,18-3,92 (т, 2Н), 2,14-1,82 (т, 12Н), 1,62 (в, 4Н). І С-М5: маса/заряд 482 (МН).
Сполука Ме, Ме-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е Е го / м
М п АЖ ОДуУ і. М
М нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,56-8,50 (т, 1Н), 6,69 (а, 9-6 Гц, 1Н), 5,85-5,52 (т, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 3,05- 3,12 (т, 4Н), 2,50-2,67 (т, 4Н). І СМ5: маса/заряд 426 (МАН).
Приклад 30. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 30, наведеної нижче.
Яксма М
КЕ Е. й щі мномк и уж й / Зк і: я г ос, Му нон Вж кі ж - мМасн щ Мен МеомМма: ші ХК її Дт сок Сорме й М М н ;
Стадія 1. Одержання метил-1-метил-1Н-піразол-З-карбоксилату. До розчину 1-метил-1Н-піразол-3- карбонової кислоти (504 мг, 4 ммоль) у МеОнН (5 мл) при 0 "С додавали 5ОСІз (1,4 мл, 20 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в
ЕЮАс, промивали насич. вод. МансСОз і концентрували з одержанням метил-1-метил-1 Н-піразол-3- карбоксилату. І С-М5: маса/заряд 141 (Ма-Н)».
Стадія 2. Одержання М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну. До розчину М',МЗ-біс(4,4-дифторциклогексил)-бігуаніду (120 мг, 0,36 ммоль) і метил-1-метил-1 Н- піразол-З-карбоксилату (60 мг, 0,43 ммоль) у МеОнН (2 мл) додавали МаОМе (28 мг, 1,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма25О.:4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(1-метил-1Н-піразол-
З-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну.
М лі й і
К | Е
ПО і: Я. М я
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,40 (а, У-2,1ГЦ, 1), 6,92 (5, 1Н), 5,75-4,94 (т, 2Н), 4,28-3,85 (т, 5Н), 2,26- 1,54 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 428 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 30, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(1 Н-піразол-3-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
МА ї й м
Кк. І Е пеБешен пек щи сви ви шт ; н Н
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІзв) б 7,57 (в, 1Н), 6,89 (в, 1Н), 5,55-4,84 (т, 2Н), 4,15-3,80 (т, 2Н), 2,05-1,56 (т, 16Н). І 0-М5: маса/заряд 414 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(3,3-дифторциклопентил)-6-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін н-
Бо
Е Ї Ек ві ММ т
Мк
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,71 (5, 1Н), 5,65-5,07 (т, 2Н), 4,63-4,61 (т, 2Н), 2,61-2,49 (т, ЗН), 2,29(5,
ЗН), 2,09-1,92 (т, 9Н). І С-М5: маса/заряд 400,1 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс(3,3-дифторциклобутил)-6-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ня- ве
К що Е у в в дови фа
МВ
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,62 (5, 1Н), 6,49-6,34 (т, 2Н), 4,36-4,33 (т, 2Н), 3,04 (з, ЗН), 2,69-2,49 (т, 8Н). Г0-М5: маса/заряд 372 (МН).
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін нк-у
Ба
Ко | до Ж
ЧО
Е - оч ту
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,67-7,66 (т, 1Н), 6,26-5,84 (т, 1Н), 5,11-4,81 (т, 1Н), 3,49-3,11(т, 7Н), 2,48 (5, 2Н), 2,10-1,66 (т, 12Н). І С-М5: маса/заряд 428,3 (МАН).
Приклад 31. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 31, наведеної нижче.
Схема З --9 р-й- вв --- Я чі х - п мів М. АСОК МЕ о ще попа кітаттттттттій р. ух ин Ка в - вожньО І і «Всем Не Хрулнреня я 4 рез РЩОрІТСІ; -
К уй Е "г ме В. т ач м-н й й г . Сай ва(еРхКоСОз "а Е паоаооадоовкт тя оо реовооттоетеві тн сечова х яйці ; мово вви нн н
Стадія 1. Одержання 4-йод-3-«трифторметил)-1Н-піразолу. До розчину 3-(трифторметил)-1Н-піразолу (500 мг, 3,7 ммоль) в 50 95 Н25О4 при 0 "С додавали МІ5 (992 мг, 4,4 ммоль). Суспензію перемішували при
ОС протягом 10 хв. і потім при к.т. протягом З год. Одержану суміш гасили водою (50 мл) і потім перемішували протягом ночі. Осадок збирали за допомогою фільтрації та сушили з одержанням 4-йод-3- (трифторметил)-1Н-піразолу. І С-М5: маса/заряд 263 (МАН).
Стадія 2. Одержання 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)-1Н-піразолу.
До суміші 4-йод-3-«(трифторметил)-1Н-піразолу (100 мг, 0,38 ммоль) і (4,4,44,5,5,5,5-октаметил-2,2- бі(1,3,2-діоксаборолану) (397 мг, 0,7 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлориду-дихлорметану (31 мг, 0,04 ммоль) та ацетат калію (509 мг, 0,76). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год., потім гасили водою та екстрагували за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма?б5Ол4 і концентрували з одержанням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3--трифторметил)-1 Н- піразолу. І С-М5: маса/заряд 263 (МН).
Стадія 3. Одержання М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. До розчину б-хлор-М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (145 мг, 0,38 ммоль) і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«(трифторметил)-1Н-піразолу (100 мг, 0,38 ммоль) у ОМЕ (3 мл) і НгО (1 мл) додавали КСОз (158 мг, 1,15 ммоль) і РД(РРз)4 (44 мг, 0,04 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год. і потім фільтрували. Фільтрат розділяли між ЕЮАс і НгО. Водний шар відділяли та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням М2,М-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. м-МмНн
Й ; вот Е в, і що; побавви о, ж ; м ММ ;
М н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дйв) б 8,09-7,47 (т, ЗН), 7,29-7,00 (т, 1 Н), 4,11-3,76 (т, 2Н), 2,19-1,46 (т, 16Н). І С-М5: маса/заряд 482 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 31, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука М2,Ми-біс(4,4-дифторциклогексил)- / Ме-метил-6-(3-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін ле ій
СЕ с
К ЕЕ доБевой
Ї нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,75 (5, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 5,45 (а, 9-71 Гу, 1Н), 4,94-4,44 (т, 1Н), 4,09-3,84 (т, 1Н), 3,07 (й, 9-11,0 Гц, ЗН), 2,35-2,02 (т, 6Н), 2,03-1,66 (т, 10Н). І С-М5: маса/заряд 496 (МАН).
Сполука М2,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-6-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін й -М
ЕС Х
К Е
Ом
Е жа с сх
М мк
Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,57-7,37 (т, 1Н), 5,18-4,88 (т, 2Н), 4,01-3,79 (т, 5Н), 2,21-1,46 (т, 16Н).
І 0-М5: маса/заряд 496 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс((т)-1-циклопропілетил)-6-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін г
Її чим ся
І Ії « Бе ЩЕ су "ві уШех; і н нн
Зо
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,60 (в, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 3,64-3,50 (т, 2Н), 1,21 (а, 7-4 Гц, 6Н), 0,96 (5, 2Н), 0,43-0,33 (т, 6Н), 0,14 (5, 2Н). І СМ5: маса/заряд 393 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс((т)-1-циклопропілетил)-6-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е в? т, шо ве поч че штат нн Н і
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,04-8,82 (т, 1Н), 8,68-8,28 (т, 2Н), 3,83-3,64 (т, 1Н), 3,60-3,51 (т, 1Н), 1,36 (т, 6Н), 0,91-0,85 (т, 2Н), 0,67-0,48 (т, 4Н), 0,34 (т, 4Н). І! СМ5: маса/заряд 393 (МАН).
Сполука Ме, М-біс((2)-1-циклопропілетил)-6-(2,5-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін г вч
МОЗМ сек ну сту ув в з: нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,76-7,55 (т, 1Н), 7,08 (да, 9У-7,6, 5,8 Гц, 2Н), 5,43-5,02 (т, 2Н), 3,55 (5, 2Н), 1,27 (а, 9-5,8 Гц, 6Н), 0,90 (а, 9-7,4 Гц, 2Н), 0,55-0,37 (т, 6Н), 0,30-0,23 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 360 (МАН).
Сполука М2,Ми-біс((т)-1-циклопропілетил)-6-(3-(трифторметокси)феніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Я
! ММ.
ЧИ : с панни
Н н мі
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,25-8,18 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 5,28-5,13 (т, 2Н), 3,68-3,55 (т, 2Н), 1,29-1,25 (т, 6Н), 0,95-0,88 (т, 2Н), 0,56-0,41 (т, 6Н), 0,28 (5, 2Н). ЇЇ СМ5: маса/заряд 408 (МАН).
Сполука 3-(4,6-біс((К)-1-циклопропілетил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)бензонітрил
Т. су снах нн нн !
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,63-8,55 (т, 2Н), 7,75 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (т, 1Н), 5,53-5,21 (т, 2Н), 3,69-3,55 (т, 2Н), 1,25 (в, 2Н), 0,90-8,86 (т, 2Н), 0,57-0,30 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 349 (МАН).
Приклад 32. Одержання ароматичних-аліфатичних сполук триазину формули с).
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 32, наведеної нижче.
Схема де до - и ЩІ в ЇЇ м г (в) 2 вина ДМ ва ПОВНИМ ожзн во Сг) ні сш
У рот Ві Й І тетнтеннннттн і Тк 8 Її в що МВА ех "єї нн ни вв
Я ве ; ід) н н а ма Формула с)
Стадія 1. Одержання 4-хлор-М-(6-(1,1-дифторетил)піридин-3-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2-аміну. До суміші 2,4-дихлор-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазину (188 мг, 0,64 ммоль) і 2-(1,1-дифторетил)піридин-4-аміну (50 мг, 0,32 ммоль) у 1,4-діоксані (4 мл) в атмосфері азоту додавали "ВиОМа (61 мг, 0,64 ммоль) і Ра(аррО)Сі» (22 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 80 "С протягом ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. г
АК
Е й
Її шо М х ке й мимо н
І 0-М5: маса/заряд 4171 (МАН).
Стадія 2. Одержання м2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-6-(6- (трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До суміші 4-хлор-М-(6-(1,1-дифторетил)піридин-3- іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну (35 мг, 0,08 ммоль) і 3,3- дифторциклопентанаміну (16 мг, 0,13 ммоль) у ТНЕ (2 мл) додавали Сз5Е (24 мг, 0,16 ммоль) і ОІРЕА (0,03 мл, 0,16 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 50 "С протягом ночі. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту.
Е
Е
. и Те г с
Кр си М / ве я, зи не н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,61 (т, 1Н), 8,52 (й, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,08 (а, У-7,7 Гц, 1Н), 8,03- 7,73 (т, 2Н), 7,73-7,34 (т, 1Н), 6,08-5,52 (т, 1Н), 4,88-4,55 (т, 1Н), 2,82-2,64 (т, 1Н), 2,46-2,12 (т, 4Н), 2,11-1,98 (т, ЗН), 1,94-1,81 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 502 (М.Н).
Процедуру, наведену в прикладі 32, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. (5)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-6-(б-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е е ж м Ло нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,61 (т, 1Н), 8,53 (й, 9-54 Гц, 1Н), 8,46-7,94 (т, 2Н), 7,91-7,32 (т, ЗН), 5,77 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 2,79-2,60 (т, 1Н), 2,50-2,11 (т, 4Н), 2,04 (т, ЗН), 1,87 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 502 (МАН)Х. (8)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-Ми-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е пере
Е |.
Р. і Шия! и ох и ШК ому сок що М мент Е н н
Зо
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,62 (т, 1Н), 8,53 (й, 9-5,4 Гц, 1Н), 8,47-7,94 (т, 2Н), 7,93-7,33 (т, ЗН), 5,90- 5,60 (т, 1Н), 4,96-4,46 (т, 1Н), 2,80-2,61 (т, 1Н), 2,50-2,10 (т, 4Н), 2,04 (т, ЗН), 1,87 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 502 (МАН).
М2-(4,4-дифторциклогексил)-М-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
; Е ех» Е
Е Ї ;
Е вве и со мм М нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,69-8,43 (т, ЗН), 8,07 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,01-7,73 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 5,61 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 2,24-2,13 (т, 4Н), 2,12-1,93 (т, 5Н), 1,76-1,65 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 516 (МАН).
Мм2-(3,3-дифторциклобутил)-М-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)- 1,9,5-триазин-2,4-діамін
Е гу сх Е ще Б й с. Е шт ве : ух я обу
М:
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,72-8,26 (т, ЗН), 8,18-7,75 (т, ЗН), 7,72-7,33 (т, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,16 (а, 9-82 Гц, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,05 (т, ЗН). СМ5: маса/заряд 488 (М.--Н)". 2-(4-(2-(1,1-Дифторетил)піридин-4-іл)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)пропаннітрил
Е аа» еЕ
Е Її ,
Мт М
І сан СМ
Н НН
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 11,25-10,25 (т, 1Н), 9,16-8,47 (т, ЗН), 8,41-8,19 (т, 2Н), 8,15-7,80 (т, 2Н), 5,40-4,80 (т, 1Н), 2,00 ( 2-19,0 Гц, ЗН), 1,63 (а, 9-7,2 Гц, ЗН). І СМ5: маса/заряд 451 (МАН). 2-(4-(2-(1,1-Дифторетил)піридин-4-іл)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2-метилпропаннітрил
Е
УЕ щу Е
Ще 7
І й І: Же ! ! | дом у ких н М
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,88-8,43 (т, 2Н), 8,03 (т, 4Н), 7,67 (5, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 2,02 (т, ЗН), 1,86 (5, 6Н). І СМ5: маса/заряд 465 (МАН). 3-(4-(2-(1,1-Дифторетил)піридин-4-іл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2,2-диметилпропаннітрил
! Й ЖЕ
Ї сс
Ех | ММ н М Кок
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,65 (з, 1Н), 8,91-8,38 (т, 4Н), 8,33 (ї У-7,9 Гц, 1Н), 8,21-7,51 (т, 2Н), 3,80-3,60 (т, 2Н), 2,00 (т, ЗН), 1,40 (а, У-3,9 Гц, 6Н). СМ5: маса/заряд 479 (МАН). 3-(4-(2-(1,1-Дифторетил)піридин-4-іл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)бутаннітрил
Е
АК
Е | Тр
Е си М
М с пюре
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) 6: 10,90-10,25 (т, 1Н), 8,75-8,52 (т, 2Н), 8,52-8,20 (т, ЗН), 8,18-7,75 (т, 2Н), 4,67-4,26 (т, 1Н), 3,09-2,72 (т, 2Н), 2,00 (т, ЗН), 1,95 ( 9-5,5 Гц, ЗН). І СМ: маса/заряд 465 (МАН). 3-(4-(2-(1,1-Дифторетил)піридин-4-іл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-З3-метилбутаннітрил
Е
ЕЕ те
Е ще ще Е -х в а ша ши нки н М
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,65-8,44 (т, 2Н), 8,42-7,96 (т, ЗН), 7,92-7,35 (т, 2Н), 6,00-5,60 (т, 1Н), 3,40-3,10 (т, 2Н), 2,10-1,90 (т, ЗН), 1,75-1,50 (т, 6Н). І СМ5: маса/заряд 479 (МАН).
Мм2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е
- їх!
М МТМ АК чі АК Се
МОМ Гм:
НН н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,67-8,57 (т, 2Н), 8,53 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,19-7,38 (т, 4Н), 6,03-5,53 (т, 1Н), 4,85-4,55 (т, 1Н), 2,81-2,58 (т, 1Н), 2,51-2,07 (т, 4Н), 1,98-1,81 (т, 1Н), 1,32-1,16 (т, 1Н). І 0-М5: маса/заряд 506 (МАН). (8)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-Ме-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
А
! де се -
СЕ бан: їх | ші ШЕ ЕЕ и ша ий м н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,65-8,52 (т, ЗН), 8,10-8,06 (т, 2Н),7,86-7,85 (т, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н),6,00- 5,86 (т, 1Н), 4,81-4,60 (т, 1Н), 2,77-2,62 (т, 1Н), 2,41-2,32 (т, 2Н), 2,12-2,19 (т, 2Н), 1,93-1,86 (т, 1Н).
І СМ5: маса/заряд 506 (МАН). (5)-м2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е со свв ЗЕ!
Фо
Мох ненн 8 н М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,67-8,56 (т, 2Н), 8,53 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,20-7,82 (т, ЗН), 7,77-7,40 (т, 1Н), 6,09-5,51 (т, 1Н), 4,92-4,46 (т, 1Н), 2,80-2,59 (т, 1Н), 2,46-2,29 (т, 2Н), 2,29-2,08 (т, 2Н), 1,97-1,85 (т, 1Н).,С-М5: маса/заряд 506 (МАН).
М2-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-М'-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діамін
В:
Ї ее Е
І ть:
СЕ й т Е ою -х сажу ав оч
НН н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,57-8,62 (т, ЗН), 7,85-8,17 (т, ЗН), 7,37-7,72 (т, 1Н), 5,45-5,82 (т, 1Н), 4,10-4,26 (т, 1Н), 2,17-2,19 (а, 2-9,2Гц, 4Н), 1,88-2,04 (т, 2Н), 1,66-1,81 (т, 2Н); І С-М5: маса/заряд 520 (МАН)Х.
М2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-Ме-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
Е я
М
СЕ Т
Е у мет 1 А я
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,65-8,55 (т, 2Н), 8,51-8,32 (т, 1Н) 8,11-8,04 (т, 1Н), 7,86-7,83 (т, 1Н), 7,68-7,47 (т, 1Н), 6,33-6,06 (т, 1Н), 4,58-4,42 (т, 1Н), 3,17-3,10 (т, 2Н), 2,75-2,53 (т, 2Н), 2,29 (в, 1Н).
І СМ5: маса/заряд 492 (МАН).
М2-(6,6-дифторспіро|3,З|гептан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М'-(2-«трифторметил)піридин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Її -Е
Я ши
СЕЗ й Е
Н їж!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,55-8,70 (т, ЗН), 7,84-8,20 (т, ЗН), 7,31-7,66 (т, 1Н), 5,68-6,00 (т, 1Н), 4,49-4,55 (т, 1Н), 2,57-2,76 (т, 6Н), 1,83-2,27 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 532 (МАН). 6-(6-«"Трифторметил)піридин-2-іл)-М2-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е у Е ; М
СЕ ій
Бе » ц ще зи зм зов,
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,62-8,59 (т, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,16-8,07 (т, 1Н), 7,87 (9, У-8 Гц, 1Н), 7,75- 7,50 (т, 1Н), 1,53-1,49 (т, ЗН).І. СМ: маса/заряд 498 (М.Н). м2-(2,2,2-трифторетил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
ФІ
! -
СЕ, рі р ес ЧИ - чех мне кох
Ем н
ІН ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв) б 10,91 (з, 1Н), 8,75-8,71 (т, 2Н), 8,61-8,57 (т, 2Н), 8,36-8,33 (т, 1Н), 8,21- 7,83 (т, 2Н), 4,41-4 24 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 484 (М.--Н)». м2-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М-(2-(трифторметил)піридин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е и сет з я
С
Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,70-8,41 (т, ЗН), 7,96 (т, 4Н), 7,52 (т, 1Н), 5,95-5,58 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 2,77-2,13 (т, 5Н). І СМ5: маса/заряд 506 (М.А-Н)». м2-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М'-(2-(«трифторметил)піридин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
ЕЕ
ЕЕ ак
В фо;
Це й -- М ТЕ М Е
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,76-10,69 (т, 1Н), 8,74-8,66 (т, 2Н), 8,58-8,55 (т, 2Н), 8,34-8,30 (т, 1Н), 8,11 (а, 0-8 Гц, 1), 7,96-7,86 (т, 1Н), 3,61-3,43 (т, 2Н), 2,17-2,09 (т, 1Н), 1,67-1,32 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 492 (МАН).
М2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е перся
З ТЕ
Е
Е со
Кссовкя Ме Б . Ж ч | Ак ре в
ММ в
ІН ЯМР (400 МГу, СОС») б 8,86 ( 2-6,0 Гц, 1Н), 8,83-8,73 (т, 1Н), 8,64-8,55 (т, 2Н), 8,09-8,03 (т, 1Н), 7,89-7,83 (т, 1Н), 6,00-5,88 (т, 1Н), 4,80-4,55 (т, 1Н), 2,74-2,57 (т, 1Н), 2,47-2,05 (т, 4Н), 1,94-1,82 (т, 1Н).
І 0-М5: маса/заряд 506 (МАН). 1-(4-(4-(3,3-Дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
ЕЕ ар ши
Ме
ОМ Ох с . 4 -7У ре
КА Кук н
ІН ЯМР (600 МГц, СОСІізв) б 8,67 (в, 2Н), 8,29 (ї, 9-5,9 Гц, 1Н), 8,07 (Б 9-7,6 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (т, 2Н), 7,05 (в, 1Н), 5,97 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,06-4,61 (т, 1Н), 2,81-2,66 (т, 1Н), 2,43-1,36 (т, 1Н), 2,34-2,18 (т, 2Н), 2.14-2,04 (т, 1Н), 1,87-1,77 (т, ЗН), 1,72 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 503 (МАН): (2)-1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е і й
ЗЕ
М
Фен:
ЩО і : щи й Ба шт Е н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,47 (в, 1Н), 8,77-8,59 (т, 2Н), 8,49 (5, 1Н), 8,36-8,20 (т, 2Н), 8,11 (й, у-7,8 Гц, 1Н), 7,55 (0, 9-46 Гц, 1Н), 4,86-4,47 (т, 1Н), 2,75-2,57 (т, 1Н), 2,29-2,06 (т, 4Н), 1,97-1,82 (т, 1Н), 1,80-1,74 (т, 2Н), 1,71-1,63 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 503 (МАН). (5)-1-(4-(4-((3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е рай и » ж «й ефе:
Б м
Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дйв) б 10,47 (в, 1Н), 8,79-8,60 (т, 2Н), 8,49 (в, 1Н), 8,38-8,19 (т, 2Н), 8,11 (й, у-7,7 Гц, 1Н), 7,55 (9, 9-44 Гц, 1Н), 4,80-4,54 (т, 1Н), 2,75-2,55 (т, 1Н), 2,37-2,06 (т, 4Н), 1,96-1,82 (т, 1Н), 1,76-1,67 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 503 (М--Н)». 1-(4-((4-(4,4-Дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е щ й а р шк:
Мо І Е вве ви ши вет н й
ІН ЯМР (400 МГц, СОС!Ів) б 8,83-8,65 (т, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,32 (9, 9-54 Гц, 1Н), 8,10 (і, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,86 (а, 90-7,7 Гу, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 4,29 (в, 1Н), 2,12 (т, 6Н), 1,89-1,91 (т, 2Н), 1,82-1,63 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 517 (МАН). 1-(4-(4-(33-Дифторциклобутил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
. -Е - с-м й ! Е
СА ди шо Її н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,48 (брів, 1Н), 8,89 (й, 9-6,5 Гц, 1Н), 8,78-8,56 (т, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,37- 8,24 (т, 2Н), 8,10 (а, 0-7,8 Гц, 1Н), 7,58 (й, 9-41 Гц, 1Н), 4,45 (в, 1Н), 3,13-2,97 (т, 2Н), 2,71-2,56(т, 2Н), 1,83-1,59 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 489 (МАН). 1-(4-((4-(6,6-Дифторспіро|3.З|гептан-2-іл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
Ж
Ше
Ве ре
Мо Ж шо р кт -Е
Й Ше: М М ура
М І МЕ н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,70-8,53 (т, 2Н), 8,31-8,28 (т, 1Н), 8,10-8,06 (т, 1Н), 7,85-7,83 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (т, 1Н), 7,20-7,07 (т, 1Н), 5,94-5,66 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 2,75-2,55 (т, 6Н), 2,25-2,10 (т, 2Н), 1,89-1,83 (т, 2Н), 1,74-1,71 (т, 2Н).. СМ5: маса/заряд 529 (МАН). 1-(4-(4-((2,2-Дифторциклопропіл)метил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил їЕ
КЕ ме - М
Ме м мм й і ре: о Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,72 (т, 2Н), 8,31 (й, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,85 (а, уУ-7,8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 4,00 (5, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 489 (МАН). 1-(4-(4-(2,2,2-Трифторетил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)піридин- 2-іл)уциклоіїропанкарбонітрил
Е
Е
ШИ не
Мо вв
Й х У й : бе, МОМ СМ св нн Ге
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,93-8,42 (т, 2Н), 8,34-8,29 (т, 1Н), 8,10 (ї У-7,8 Гц, 1Н), 8,03-7,58 (т, 2Н), 7,13 (а, 9-42 Гц, 1Н), 6,34-6,03 (т, 1Н), 4,36-4,29 (т, 2Н), 1,74 (5, 4Н). І С-М5: маса/заряд 481,2 (МАН). 1-(4-(4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил їі
ЩИТ
- ей
Мо
М ММ ку ер щи й М "Кон
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,77-8,44 (т, 2Н), 8,29 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,07 (5 9-7,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 6,96 (5, 1Н), 6,14 (т, 1Н), 3,79-3,55 (т, 2Н), 1,91-1,84 (т, 2Н), 1,73-1,69 (т, 2Н), 1,35 (5, 6Н). 1 С-М5: маса/заряд 471 (М.Н). (2)-1-(4-(4-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е ко
Ше й Шк; еф кий май і вх вве : й же я зр М усе»
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,73 (т, 2Н), 8,36 (т, 1Н), 8,11 (а, У-7,3 Гц, 1Н), 7,87 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 5,82 (т, 1Н), 5,09 (в, 1Н), 4,81 (т, 4Н), 1,50 (т, У-8,5 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 495 (МАН). (5)-1-(4-(4-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил й Е шо
М ши
ОО
М Ши МИ КЕ ие
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,77 (а, 9-9,2 Гц, 2Н), 8,66 (т, 9-8 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,10 (т, 1Н),7,52 (т, 1), 7...10 (а, 2-4 Гц, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 1,8 (т, 4Н), 1,62 (т, ЗН). І! 0-М5: маса/заряд 495 (МАН). 4-((4-(«Трет-бутиламіно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)піколінонітрил ук ; М
МУ МТМ, о чо нн
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,66-8,41 (т, ЗН), 8,12-8,00 (т, 1Н), 7,91-7,80 (т, 1Н), 7,65-7,55 (т, 1Н), 5,80-5,20 (т, 1Н), 1,58 (т, 9Н). Ї СМ5: маса/заряд 415 (МАН)». 4-((4-((3,3-Дифторциклобутил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піколінонітрил
Е ся пак шк ек тки с мя Я, їз /й «КАЖУ
М МЕ, ММ з! Ід:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,78 (5, 1Н), 8,97-8,52 (т, 4Н), 8,38-8,25 (т, 1Н), 8,13 (й, У-7,8 Гц, 1Н), 8,01-7,80 (т, 1Н), 4,56-4,24 (т, 1Н), 3,17-2,95 (т, 2Н), 2,80-2,60 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 449 (МАН). 4-(4-(3,3-Дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піколінонітрил
Е й
ОМ ай
Ка Мом - у Ох м е ік! н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,07-8,66 (т, 4Н), 7,86 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,53-7,68 (т, 1Н), 5,85-6,03 (т, 1Н), 4,58-4,79 (т, 1Н), 2,66-2,75 (т, 1Н), 1,95-2,47 (т, 1Н), І, 88-І, 93(т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 463 (МАН). 4-(4-(4,4-Дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піколінонітрил
Е
ЕЕ па,
М
Ко КК и зи
У мм
М н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,72-10,76 (т, 1Н), 7,93-8,72 (т, 5Н), 4,03-4,23 (т, 1Н), 1,94-2,16 (т, 6Н), 1,64-1,73 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 477 (МАН). 4-(4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно)-6-(6-«-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піколінонітрил їж , в с
Ов йо мен ; ще
Н М "Кон
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,57-8,50 (т, 2Н), 8,43-8,36 (т, 1 Н), 8,22-8,02 (т, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 6,32-6,23 (га, 1Н), 3,74-3,58 (т, 2Н), 1,37 (5, 6Н). І СМ: маса/заряд 431 (МАН). 3-(4-(3,3-Дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-5- фторбензонітрил
Е
Е шва 2 і. В Е ра мм : ЗЕ ій Н Н
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,64-8,55 (т, 1Н), 8,16-7,74 (т, 5Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 5,97-5,71 (т, 1Н), 4,79-4,55 (т, 1Н), 2,69-2,64 (т, 1Н), 2,41-2,14 (т, 4Н), 2,01 (5, 1Н). І СМ5: маса/заряд 480 (М--Н)". 3-(4-(4,4-Дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-5- фторбензонітрил
Е
А
Ї й Е
Е М зве
Фея В кі - М м м те Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 8,60-8,54 (т, 1Н), 8,08-8,07 (т, 1Н), 7,85-7,81 (т, 4Н), 7,08-7,03 (т, 1Н), 5,76-5,48 (т, 1Н), 4,22-4,04 (т, 1Н), 2,21-2,18 (т, 4Н), 2,02-1,92 (т, 2Н), 1,78-1,71 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 494 (МАН). 3-(4-(3,3-Дифторциклобутил)аміно)-6-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-5- фторбензонітрил
Е
ДЕ г КЕ
Е ді з ем Е ї М рових; -- й. Ж; М
М М н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,50 (5, 1Н), 8,81-8,67 (т, 1Н), 8,55 (й, 9-8 Гц, 1Н), 8,24-8,09 (т, ЗН), 7,46-7,42 (т, 1Н), 4,45-4 28(т, 2Н), 3,05-3,01 (т, 2Н), 2,77 (а, 9-8 Гц, 2Н). І СМ5: маса/заряд 466 (МАН). 3-(4-(Циклопропілметил)аміно)-6-(6-«"трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-5- фторбензонітрил
КЕ ож кутя щи я
Жак житя "м шт,
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,59-8,49 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,83-7,74 (т, ЗН), 7,56 (в, 1Н), 6,99-6,96 (т, 1Н), 5,83-5,62 (т, 1Н), 3,43-3,30 (т, 2Н), 1,07 (а, 9-4 Гц, 1Н), 0,57-0,52 (т, 2Н), 0,29-0,24 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 430 (МАН).
З-Фтор-5-((4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)бензонітрил
Е
І. ши
Е не
М Н НН он
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-айв) б 10,44 (5, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 8,24 (т, 5Н), 7,43 ( 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 1,18 (а, 9-4,4 Гц, 6Н). І СМ: маса/заряд 448 (МАН). 1-(4-(3-Хлорфеніл)аміно)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-2-метилпропан- 2-ол
Е ее те - зе ЇМ сі і ки
МН М "Кон
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б 10,11 (т 1Н), 8,67-8,52 (т, 1Н), 8,40-8,20 (т, 2Н), 8,09 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,67 (9, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (т, 1Н), 7,05 (І, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,75-4,40 (т, 1Н), 3,44 (т 2Н), 1,17 (а, 9-6,4 Гц, 6Н). І СМ: маса/заряд 439 (МАН). 3-((4-(«Трет-бутиламіно)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)ламіно)бензонітрил
Е
Е
Сай ї щитМ
АК КК
М Я Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,80-10,20 (т, 1Н), 9,50-9,25 (т, 1Н), 8,36-7,96 (т, 4Н), 7,50-7,40 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н). І СМ5: маса/заряд 414 (МАН).
М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(3,5-дифторфеніл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін їх
Ки
Е ай
Фі тов пдв шк ан в іх Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,59 (т, 1Н), 8,06 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,41 (т, ЗН), 6,56 (, 9-8,8 Гц, 1Н), 5,74 (т, 1Н), 4,83-4,53 (т, 1Н), 2,79-2,60 (т, 1Н), 2,46-2,06 (т, 4Н), 1,95-1,81 (т, 1Н). І С-
М: маса/заряд 473 (МАН).
М2-(4,4-дифторциклогексил)-М-(3,5-дифторфеніл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е
Ки
Ї ТЕ
Е 1
Ви Е ше | щУ ІЗ ; Її
Е НИ ШИ; ЯК н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,50 (а, .У-10,5 Гц, 1Н), 7,98 (ї, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,76 (й, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,25 (а, у-7,6 Гц, 2Н), 6,48 (І, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,67-5,34 (т, 1Н), 4,14-3,96 (т, 1Н), 2,13-2,11 (т, 4Н), 2,00-1,74 (т, 5Н).
І 0-М5: маса/заряд 487,2 (МАН).
Ме-(4,4-дифторциклогексил)-М'-(2-фенілпіридин-4-іл)-6-(б-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Е рек пря
М те , Ж
СО си д ва мем нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,59-8,58 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 8,08-7,81 (т, 5Н), 7,50-7,42 (т, 4Н), 5,87-5,85 (га, 1Н), 4,22-4,10 (т, 1Н), 2,15-1,68 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 528 (МАН). м2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(2-фенілпіридин-4-іл)-6-(6-«"«трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Ге е с ! М ані МОМ Е «МА А ХМ, пе : М Ве т Е
Її я Н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,61 (т, 2Н), 8,31-7,69 (т, 6Н), 7,69-7,40 (т, 4Н), 5,87 (т, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,34 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 514 (МАН).
Ме-(2-фенілпіридин-4-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
ЕЕ.
Е
Ши я -
ОЛЯ ровня я кр вк ше М ОсМ оте, нн М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,63 (т, 2Н), 8,04 (т, 6Н), 7,62-7,30 (т, 5Н), 5,81 (й, 9-9,1 Гц, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 1,50 (а, 2-7,0 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 506 (М--Н)». (8)-М2-(2-фенілпіридин-4-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)М4-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін й Ж
Ди -М сек, Я А а й ник й ех
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,67-8,58 (т, 2Н), 8,14 (т, 2Н), 8,01 (а, У-7,0 Гц, 2Н), 7,88 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7.71-7,34 (т, 5Н), 5,69 (т, 1Н), 5,22-4,92 (т, 1Н), 1,49 (а, 2-7,1 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 506 (М.--Н)». (2)-4-(4-(4-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)ламіно)піридин-2-іл)бензонітрил р ге
І. и: і бай іх МВ свь. тей
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,87-8,53 (т, 2Н), 8,42 (5, 1Н), 8,11 (а, 9-8,0 Гц, ЗН), 7,96-7,76 (т, 4Н), 7,40 (5, 1Н), 5,86-5,67 (т, 1Н), 5,18-4,91(т, Щ), 1,62-1,47 (га, ЗН). І С-М5: маса/заряд 531 (МАН). (8)-М2-(2-(4-фторфеніл)піридин-4-іл)-6-(6-«трифторметил)піридин-2-іл)-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е
Я
М ве
М ВИ -Ш Гхй МТ сва ; бе в
ІН ЯМРЕ (400 МГц, СОСІзв) б 8,61 (а, 9- 8,0 Гц, 2Н), 8,27 (85, 1Н), 8,13-7,64 (т, 5Н), 7,36 (5, 1Н), 7,17 (ї, уУ-8,6 Гц, 2Н), 6,83-6,64 (т, 1Н), 6,16-4,96 (т, 1Н), 1,50 (а, 9-7,5 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 5241 (М.Н). (8)-Мм2-(2-(4-хлорфеніл)піридин-4-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Її
Ся - М
С ММ уст
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,61 (ї, 9-64 Гц, 2Н), 8,31-8,05 (т, 2Н), 7,95 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,89 (а, 9У-7,8
Гц, 1), 7,46 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,10-5,91 (т, 1Н), 5,22-4,91 (т, 1Н), 1,51 (і, 0-7,7 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 540 (МАН). м2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1 Н-індол-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е
ДЕ ши 2.
С ом ; ї | й і не ше мВ Е
Ян н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,76 (5, 1Н), 8,82-8,55 (т, 1Н), 8,16 (т, 4Н), 7,68 (т, 2Н), 7,02 (т, ЗН), 4,98 (т, 1Н), 2,68 (в, 1Н), 2,23 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 476 (МАН).
М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(1-метил-1 Н-індол-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діамін й і йй ех х ве с-М а ом як ; зе мм мою ж
І НН н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,54 (5, 1Н), 8,35 (й, У-6,8 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,81 (а, У-7,5 Гц, 1Н), 7,17 (т, 4Н), 5,57 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 2,94-2,06 (т, 7Н). СМ5: маса/заряд 490 (МАН). 1-(4-((4-(4,4-Дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
КЕ
Ме т Шк ї- ; А ий
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,54 (т, 2Н), 8,32 (й, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,02 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 5,71 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 2,15 (т, 9Н), 1,85 (т, 2Н), 1,23 (т, 1Н).
І 0-М5: маса/заряд 513 (МАН). 1-(4-(4-(3,3-Дифторциклопентил)аміно)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
Е ва і ж о ря! ор.
М : й Дом т7м Гм
Бути ЩО я зі СЕ
М" й
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,61 (5, 1Н), 8,53 (з, 1Н), 8,30 (й, 9-4 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,82 (а, 9-8
Гц, 1), 7,52-7,10 (т, 2Н), 5,93-5,60 (т, 1Н), 4,87-4,75 (т, 1Н), 2,74-2,71 (т, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,18-2,04 (т,
Б5Н), 1,89-1,85 (т, ЗН), 1,72 (т, ЗН). І СМ: маса/заряд 499 (МАН). 1-(4-(4-(3,3-Дифторциклобутил)аміно)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е. с
Мені й м. ч Е
СК дує
ВВ
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 10,43 (т, 1Н), 8,78 (а, 9-41 Гц, 1Н), 8,61 (й, 0у-- 7,8 Гц, 1Н), 8,32 (й, 9У-5,6
Гц, 2Н), 8,12 (т, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 4,45 (в, 1Н), 3,03 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,13 (т, ЗН), 1,43 (т, 4Н). Г0-М5: маса/заряд 485 (МАН). (2)-1-(4-(4-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
Е т
Ве: лий
М ЩІ зви «й МяГсв»
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,59-8,52 (т, 1Н), 8,46-8,45 (а, 9-4 Гц, 1Н), 8,32-8,25 (т, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1н), 7,82 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,69-7,50 (т, 1Н), 7,21-7,00 (т, 1Н), 5,83-5,56 (т, 1Н), 5,18-5,07 (т, 1Н), 2,18-2,07 (т, ЗН), 1,87-1,85 (т, 2Н), 1,73-1,71 (т, 2Н), 1,50-1,46 (т, ЗН).. СМ: маса/заряд 491 (МАН). (5)-1-(4-((4-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
ГИ
-ЕМ
Мо
СОЯ им мігсв, ! Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,59-8,52 (т, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,33-8,32 (й, 9-4 Гц, 1Н) 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,92-7,84 (т, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,26-7,22 (а, 90-16 Гц, 1Н), 5,85-5,59 (т, 1Н), 5,18-5,09 (т, 1Н), 2,18-2,09 (т,
ЗН), 1,88-1,85 (т, 4Н), 1,51-1,48 (т, ЗН). І СМ5: маса/заряд 491 (МАН). 1-(4-((3-Хлор-5-фторфеніл)аміно)-6-(6-(1,1-дифторетил)піридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-2- метилпропан-2-ол
Е я Е
ШІ г М ще 2 ян
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,19 (з, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 7,88 (т, ЗН), 7,00 (а, 9-79 Гц, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,10 (т, ЗН), 1,17 (т, 9У-7,0 Гц, 6Н). І С-М5: маса/заряд 453 (МАН). 3-(4-(6-(1,1-Дифторетил)піридин-2-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-5- фторбензонітрил
Е е
Я шви /є тн ме і: М: М; Вис
НН н рон
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,40-8,42 (0, 9-8 Гц, 1Н), 7,74-7,99 (т, 5Н), 7,03 (т, 1Н), 6,16-6,25 (т, 1Н), 3,49-3,64 (т, 2Н), 2,05-2,21 (т, ЗН), 1,33 (5, 6Н); І С-М5: маса/заряд 444 (МАН). 1-((4-(6-(1,1-Дифторетил)піридин-2-іл)-6-((3-фтор-5-(трифторметил)феніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2-метилпропан-2-ол в рей
Е ом ай Ї ММ
Ез х М" Еон
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,42 (ре, 1Н), 7,57-7,96 (т, БН), 6,99-7,03 (т, 1Н), 6,16-6,28 (т, 1Н), 3,54- 3,62(т, 2Н), 2,00-2,21 (т, ЗН), 2,07-2,22 (т, ЗН), 1,28(5, 6Н). І С-М5: маса/заряд 487 (МАН). 1-(4-(4-(6-Хлорпіридин-2-іл)-6-((3,3-дифторциклопентил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)піридин-2- іл)уциклопропанкарбонітрил г» а
БМ че
М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,68 (5, 1Н), 8,53-8,43 (т, 1Н), 8,30 (а, 9-4 Гц), 7,86-7,72 (т, 1Н), 7,59- 7,49 (т, 2Н), 7,27-6,99 (т, 1Н), 5,96-5,71 (т, 1Н), 4,96-4,88 (т, 1Н), 2,76-2,70 (т, 1Н), 2,43-2,07 (т, 4Н), 1,89-1,79 (т, ЗН), 1,75-1,72 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 469 (МАН). (2)-1-(4-(4-(б-хлорпіридин-2-іл)-6-((1-циклопропілетил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)піридин-2- іл)уциклопропанкарбонітрил се 3
Се ц х Й ре ре дю
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІв) б 8,43 (5, 2Н), 8,23 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (т, 1Н), 7,43 (й, 9-8 Гц, 2Н), 7,05- 7,03 (т, 1Н), 5,79-5,50 (т, 1Н), 3,70-3,67 (т, 1Н), 1,80-1,77 (т, 2Н), 1,66-1,59 (т, 2Н), 1,29-1,18 (т, 4Н), 0,93-0,78 (т, 1Н), 0,48-0,33 (т, 4Н). І СМ5: маса/заряд 433 (МАН). 1-(4-(4-(6-Хлорпіридин-2-іл)-6-(2,2,2-трифторетил)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)піридин-2- іл)уциклопропанкарбонітрил гу с й си
МС .
Я
У сни й Я : сш ММ ; М свз
Ву Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,54-8,42 (т, 2Н), 8,33-8,29 (т, 1Н), 7,88-7,50 (т, ЗН), 7,14-7,08 (т, 1Н), 6,19-5,99 (т, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 1,88-1,71 (т, 4Н).. СМ5: маса/заряд 447 (М.АН)». 1-(4-(4-(6-Хлорпіридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)піридин-2- іл)уциклопропанкарбонітрил ! с М ані їй що
Мо ід: НИ
АЖАХ моя мен Ста нн н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,56-8,43 (т, 2Н), 8,32 (й, 9-4 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (т, 1Н), 7,73-7,50 (т, 2Н), 7,07-7,00 (т, 1Н), 5,85-5,57 (т, 1Н), 5,30-5,07 (т, 1Н), 1,90-1,73 (т, 4Н), 1,50-1,46 (т, ЗН). ІСМ5: маса/заряд 461 (МАН). 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-М"-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін ; М
Фі Ї Х СЕ и зу Е м Нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,61-8,53 (т, 2Н), 8,41-8,33 (т, 1Н), 8,13-7,78 (т, 2Н), 7,68-7,27 (т, 2Н), 5,95-5,61 (т, 1Н), 4,79-4,60 (т, 1Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 2,44-2,29 (т, 2Н), 2,25-2,09 (т, 2Н), 1,92-1,83 (т, 1Н).
І СМ5: маса/заряд 472 (МАН). 6-(6-Хлорпіридин-2-іл)М2-(циклопропілметил)-Ми-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
СЕЗ Т фі
Тк! в
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,60-8,57 (т, 1Н), 8,52-8,42 (т, 1Н), 8,36-8,19 (т, 1Н), 7,86-7,68 (т, 2Н), 7,51 (а, У-8 Гц, 2Н), 5,96-5,65 (т, 1Н), 3,51-3,39 (т, 2Н), 1,16 (а, 9-8 Гц, 1Н), 0,63-0,60 (т, 2Н), 0,35-0,30 (т, 2Н). | СМ5: маса/заряд 422 (МАН). 1-(4-(4-(3,3-Дифторциклобутил)аміно)-6-(6б-«трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Же
М Е
Що ще ей Е
Боги - М М М
В
ІН ЯМР (400 МГЦ2, СОСІз) б 9,84 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,49-8,31 (т, 2Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,16-5,98 (т, 1Н), 4,73-4,58 (т, 1Н), 3,22 (й, 9-8 Гц, 2Н), 2,62-2,54 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 4Н). І СМ5: маса/заряд 490 (М.Н). 1-(4-(4-(4,4-Дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)іїїридиїйї-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е ши ; і М
Мо. Е зБевои з дх ; чор н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,84 (а, 9-4. Гц, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,34-8,31 (т, 1Н), 7,72-7,63 (т, 1Н), 7,27-7,13 (т, 1Н), 5,79-5,58 (т, 1Н), 4,36-4,26 (т, 1Н), 2,20-2,13(т, 4Н), 1,90-1,72 (т, 8Н). І СМ5: маса/заряд 518 (МАН). 1-(4-((4-(6,6-Дифторспіро|3.З|гептан-2-іл)аміно)-6-(6-«(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопронанкарбонітрил
Кк.
Щи, шк: ме . я
Ме ре /й ки її иа н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б 10,53 (5, 1Н), 9,84-9,75 (т, 1Н), 9,39 (й, 9-8 Гц, 1Н), 8,80 (й, 9-8 Гц, 1Н), 8,41-8,21 (т, 2Н), 7,83-7,56 (т, 1Н), 4,57 (0, 9-8 Гц, 1Н), 2,71-2,57 (т, БН), 2,27-2,22 (т, 2Н), 1,81-1,67 (т, 4Н). СМ: маса/заряд 530 (МАН). (2)-1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3, 5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Й: ми
Мо І лити ме н н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дйв) б 10,58 (5, 1Н), 9,87-9,77 (т, 1Н), 9,39 (й, 9-4 Гц, 1Н), 8,77 (й, 9-4 Гц, 1Н), 8,42-8,32 (т, 2Н), 7,82-7,57 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 2,67-1,69 (т, ТОН). І СМ: маса/заряд 504 (МАН). (5)-1-(4-((4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(6-«трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)ламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил Е «ЕЕ чув -е Кам ей 1 Х Х Їх ;
Н Ши х М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,85 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,61-8,44 (т, 1Н), 8,33 (9, 9-8 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,00 (85, 1Н), 5,97-5,75 (т, 1Н), 4,94-4,75 (т, 1Н), 2,75-1,73 (т, 10Н). І СМ5: маса/заряд 504 (М.Н). (2)-1-(4-(4-(6-«трифторметил)піразин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)ламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил
Е: -е
Ще, і ; Кк, Ще іску М од М ЯСеа
Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,90-9,84 (т, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,43-8,35 (т, 2Н), 7,52-7,15 (т, 2Н), 5,86-5,60 (т, 1), 5,14-4,80 (т, 1Н), 1,87 (й, 9-8 Гц, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,50-1,57 (т, ЗН). СМ5: маса/заряд 496 (МАН)Х. (8)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
І Е
"Я , » М
ОД в ни ни тв н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,81 (т 1), 9,14 (й, 9У-3,6 Гц, 1Н), 8,81-8,14 (т, 2Н), 8,07-7,37 (т, 2Н), 6,30- 5,59 (т, 1Н), 4,82-4,62 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,57-2,09 (т, 4Н), 2,01-1,84 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 507 (МАН). (5)-м2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)- 1,3,5-триазийи-2,4-діамін
ЕЕ. й
ШО ОТЕ їх
СЕЗ й ще ще о: осі
М нн
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 9,81 (т, 1Н), 9,14 (а, 9-3,1 Гц, 1Н), 8,74-8,08 (т, 2Н), 8,06-7,29 (т, 2Н), 6,22- 5,58 (т, 1Н), 4,85-4,50 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,52-2,09 (т, 4Н), 2,01-1,82 (т, 1Н).І. С-М5: маса/заряд 507 (МАН. ? М?-(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил) піразин-2-іл)-М'-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діамін
Е
! Гай у
СЕЗ А" яз Метью | їй ! ще ри вчи
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 9,81 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 9,14 (й, 9У-3,5 Гц, 1Н), 8,80-8,19 (т, 2Н), 7,99-7,41 (т, 2Н), 6,31-5,71 (т, 1Н), 4,70-4,39 (т, 1Н), 3,29-3,06 (т, 2Н), 2,88-2,47 (т, 2Н). ГО-М5: маса/заряд 493 (МАНУ.
Мме-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-М'-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Е
М
"ке бо Ж ву
Мм'се Мом и шк ме н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,80 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 9,14 (й, У-3,4 Гц, 1Н), 8,62 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,59-8,20 15. (т, 1Н), 5,83-5,49 (т, 1Н), 4,25-4,11 (т, 1Н), 2,33-1,71 (т, 6Н). ІО-М5: маса/заряд 521 (М.Н).
Мм2-(циклопропілметил)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-М'-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін що: ние а
Н Н :
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дбв) 5 2 (5, 4Н), 9,20 (5, 4Н), 8,73 (в, ЗН), 8,49 (і 9-62 Гц, 4Н), 8,37 (5, 1Н), 8,13 (5, 1), 7,79 (а, 2-44 Гц, ЗН), 3,45-3,30 (т, 8Н), 1,29-1,16 (т, 5Н), 0,57 (т 8Н), 0,39-0,30 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 457 (МАН).
М2-(6,6-дифторспіро|3.3|гептан-2-іл)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-М-(2-(трифторметил)піридин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
Е оле М
Ко
С де н НИ
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 9,84 (й, У-9,0 Гц, 1Н), 9,22 (а, 9-5,1 Гц, 1Н), 8,93-8,35 (т, 2Н), 8,14-7,72 (т, 2Н), 4,77-4,35 (т, 1Н), 2,67 (т, 6Н), 2,43-2,15 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 533 (М.АН)». (5)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(3,5-дифторфеніл)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Е ке
Зх! ше ооо; в Мосс
ГЕ н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,80 (т, 1Н), 9,12 (9, У-3,1 Гц, 1Н), 7,71-7,27 (т, ЗН), 6,73-6,44 (т, 1Н), 5,98- 5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,81-2,59 (т, 1Н), 2,50-2,02 (т, 4Н), 1,97-1,78 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 474 (МАН)Х. (8)-М2-(3,3-Дифторциклопентил)-Ми-(3,5-дифторфеніл)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Е
Е ще на
Е ех м ;
АлА с же ви ши вм ти
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,80 (т, 1Н), 9,12 (9, У-3,1 Гц, 1Н), 7,71-7,27 (т, ЗН), 6,73-6,44 (т, 1Н), 5,98- 5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,81-2,59 (т, 1Н), 2,50-2,02 (т, 4Н), 1,97-1,78 (т, 1Н). І С-М5: маса/заряд 474 (МАН). м2-(4,4-дифторциклогексил)-М"-(3,5-дифторфеніл)-6-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін
Е
ГЕ
Іф
Е Є ам ша,
Оют ; же . н НН
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,78 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 7,39 (т, ЗН), 6,58 (ї, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,76- 5,39 (т, 1Н), 4,22-4,06 (т, 1Н), 2,21 (т, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 1,80-1,68 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 488 (МАН). 1-(4-(4-(4,4-Дифторциклогексил)аміно)-6-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил є
Їх об мет Ї що
С й: -- М н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,79 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,32 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,52 (9, 9-6,1 Гц, 1), 7,14 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 2,18 (т, 6Н), 1,85 (т, 2Н), 1,73 (т, 4Н). Г0-М5: маса/заряд 500 (М--Н)". (5)-1-(4-(4-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил Е
У
К ам
А
С
Й 1
АДМ смісв» г .
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,83 (т, 1), 9,16 (5, 1Н), 8,42 (т, 2Н), 7,60 (5, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 5,88 (т, 9У-9,5 Гц, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 1,89 (т, 9-45 Гц, 2Н), 1,76 (5, 2Н), 1,52 (а, У-7,0 Гц, ЗН). 1 0-М5: маса/заряд 478 (МАН). (2)-1-(4-(4-(6-(дифторметил)піразин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е чу з ем
МС І ис Ме ній, н
ІН ЯМРЕ (400 МГц, СОСІв) б 9,81 (т, 1Н), 9,12 (0, 9-10,5 Гц, 1Н), 8,34 (т, 2Н), 7,54 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 5,85 (9, 9-9,8 Гц, 1), 5,14 (5, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н), 1,51 (т, У-7,7 Гц,
ЗН). І 0-М5: маса/заряд 478 (М.--Н)У. 6-(6-Хлорпіразин-2-іл)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(3,5-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін ке ве: в
Е тебе: м ви ни ши в м Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 9,51 (а, 9У-17,3 Гц, І Н), 8,76 (в, 1Н), 7,64-7,11 (т, ЗН), 6,57 (ї, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,95-5,50 (т, 1Н), 4,86-4,50 (т, 1Н), 2,85-1,80 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 440 (МАН). 6-(6-Хлорпіразин-2-іл)-М2-(3,3-дифторциклобутил)-М"-(3,5-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін "ай
Е ай г ук
Й ТЕ
Н н 2А1
ІН ЯМРЕ (400 МГц, СОСІіз) б 9,53-9,49 (т, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 7,60-7,50 (т, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,61-6,56 (т, 1Н), 6,01-5,74 (т, 1Н), 4,59-4,42 (т, 1Н), 3,16 (5, 2Н), 3,16-2,55 (т, 2Н). | СМ5: маса/заряд 426 (МАН). (5)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Е
М Та
Й Ко Е , М
Ста 2 Е
І І КЕ п В с я сив р ще Й -и мне н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,16 ( 2-6,1 Гц, 1Н), 8,68-7,76 (т, 4Н), 7,72-7,45 (т, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 2,86-1,84 (т, 6Н). Ї СМ5: маса/заряд 507 (МАН). (8)- /Ме-(3,3-дифторциклопентил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін щі
СЕ. ем Е
ЖЕ
Од сх зе в) н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв)6 9,18-9,15(т, 1Н), 8,64-8,61 (т, 1Н), 8,53-8,51 (т, 1Н), 8,48 (й, 9-4 Гц, 1Н), 8,17-7,80 (т, 1Н) 7,72-7,48 (т, 1Н), 6,02-5,71 (т, 1Н), 4,80-4,61 (т, 1Н), 2,76-2,63 (т, 4Н), 1,95-1,88 (т, 1Н).
І СМ5: маса/заряд 507 (М.Н). (5)-1-(4-(4-((3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
М Е мо бо фо;: че шк ми я нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,15 (й, 9У- 5,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 8,93 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,00 (а, 0-8,0 Гц, 1Н), 4,76 (9, 9-86 Гц, 1Н), 2,71 (в, 1Н), 2,32 (т, 4Н), 1,83 (т, 5Н). 1 С-М5: маса/заряд 504 (МАН). (2)-1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(2-«'трифторметил)піримідин-4-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
М Е ї «ие
М ще
ОО ев шк си й
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,14 (й, 9-5,1 Гц, 1Н), 8,95 (т, 2Н), 8,33 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 5,99 (й, 0-8,0 Гц, 1Н), 4,76 (й, 9-7,1 Гц, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 2,23 (т, 4Н), 1,78 (т, 5Н). І С-М5: маса/заряд 504 (МАН).
1-(4-(4-(3,3-Дифторциклопентил)аміно)-6-(4--трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
Же ре. Мом «т де хе бо я ж ши м я н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,27 (й, 9-48 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,29 (а, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,81 (а,
У-5,2 Гц, 1Н), 6,97 (в, 1Н), 6,19 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 2,85-2,69 (т, 1Н), 2,53-2,05 (т, 5Н), 1,92-1,68 (т, 5Н).
І СМ5: маса/заряд 504 (М.Н). (5)-1-(4-(4-((3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
Е
Е ї хх Е 5 Мем щі
Фо; ж г
Мо м оси н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,29 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,33 (й, У-5,5 Гц, 1Н), 7,82 (6 9-14,2 Гц, 2), 7,00 (а, 0-13,0 Гу, 1Н), 6,14 (а, 2-8,0 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 2,89-2,69 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,34-2,07 (т,
ЗН), 1,94-1,72 (т, 5Н). СМ5: маса/заряд 504 (МАН). (2)-1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(4--трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)ламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил
Е
Е
Су і Мом що
Я ом я МОМ тм н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,27 (а, 9-4,9 Гц, 1), 8,68 (5, 1Н), 8,31 (а, У-5,5 Гц, 1Н), 7,80 (ай, У-20,2, 12,7 Гц, 2Н), 6,95 (в, 1Н), 6,12 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 5,02 (в, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,56-2,41 (т, 1Н), 2,32-2,05 (т,
ЗН), 1,95-1,69 (т, 5Н). СМ5: маса/заряд 504 (МАН).
Ме-(трет-бутил)-Ме-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-6-(4--трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін
Е чих подути
Е ши
Е Ва
СА й а м ее н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,24 (й, У-5,0 Гц, 1Н), 8,50 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,38 (й, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,97 (в, 1Нн), 7,80 (а, 20-5,0 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 2,04 (а, 0-18,6 Гц, ЗН), 1,55 (5, 9Н). СМ5: маса/заряд 455 (МАН). м2-(2-(1,1-дифторетил)піридин-4-іл)-М"-ізопропіл-6-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін с "І й
Кі ва
Фвеши
Й мк щи
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,26 (й, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,52 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,41 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,41 (в, 1Н), 5,86 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 2,04 (т, ЗН), 1,36 (а, 9-6,5 Гц, 6Н). СМ5: маса/заряд 441 (МАН)УХ. 3-((4-(«Трет-бутиламіно)-6-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-5- фторбензонітрил
Е
ЕЕ
Ороя
Е а ре і Ї - мк
М н нн
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,80-10,20 (т, 1Н), 9,50-9,25 (т, 1Н), 8,36-7,96 (т, 4Н), 7,50-7,40 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н). І СМ5: маса/заряд 433 (М--|)х. 1-((4-(3,5-Дифторфеніл)аміно)-6-(4-"-трифторметил)піримідин-2-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-2- метилпропан-2-ол
ЇЇ Е
Ши
М А. ще
ХХ я де а и МК
Н но он
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,70-10,20 (т, 1Н), 9,50-9,27 (т, 1Н), 8,37-7,94 (т, 2Н), 7,80-7,50 (т, 2), 6,98-6,71 (т, 1Н), 4,75-4,48 (т, 1Н), 3,47-3,38 (т, 2Н), 1,14 (5, 6Н). Ї СМ5: маса/заряд 442 (МАН).
Приклад 33. Одержання ароматичних-аліратичних сполук триазину. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 33, наведеної нижче.
Єхама 35
Е Е г Е в т мам(смі», Не! ві ще 1509 г мномч ев нн ни ФО нн КОД шшШшше го пе вия мом ве щи я ни Н. ' 2 з Месма меон зи кн ОА "Весна ЗИ спрею й ди мана ОЇ «Воюноь | оон у
АЖ, ко зи зо Ж, ромен зе Ком, й 8 в 7
Со я МК Е
КОД я нев
Стадія 1. Одержання М!-(3,5-дифторфеніл)-МЗ-нітрил-гуанідину. До розчину Мам(СМ)»2 (4,1 г, 46,5 ммоль) у воді (34 мл) при 80 "С додавали розчин 3,5-дифтораніліну (З г, 23,2 ммоль) у змішаному розчиннику з води та конц. НСІ (2М, 2 мл). Реакційну суміш потім перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Одержану суміш охолоджували до к.т., та гасили за допомогою насич. вод. Мансо», і регулювали до рН 7-8. Суміш фільтрували та осад на фільтрі збирали та сушили з одержанням потрібного продукту.
І 0-М5: маса/заряд 197 (МАН).
Стадія 2. Одержання М!-(3,5-дифторфеніл)-М-(4,4-дифторциклогексил)-гуанідину. Суміш М!-(3,5- дифторфеніл)-МЗ-нітрил-гуанідину (300 мг, 1,53 ммоль) і гідрохлориду 4,4-дифторциклогексанаміну (262 мг, 1,53 ммоль) ретельно змішували разом і потім перемішували при 160 "С протягом 1 год. Одержану суміш охолоджували до к.т. і потім розтирали зі змішаним розчинником з ЕЮАс та РЕ. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації і сушили з одержанням потрібного продукту. ЇС-М5: маса/заряд 332 (МН).
Стадія 3. Одержання 3,6б-дифтор-2-гідразинілпіридину. В крижану суміш 2,3,6-трифторпіридину (1,0 г, 7,5 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали гідразингідрат (0,75 г, 15,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до к.т., потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розводили водою (10 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3,6-дифтор-2- гідразинілпіридину. І С-М5: маса/заряд 146 (МАН) х.
Стадія 4. Одержання 2-бром-3,б-дифторпіридину. До перемішаного розчину 3,6-дифтор-2- гідразинілпіридину (1,1 г, 7,0 ммоль) у хлороформі (20 мл) при к.т. краплями додавали бром (1,8 г, 11,2 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 60 "С протягом 1,5 год. Одержану суміш охолоджували до к.т., потім гасили насич. вод. МансСо»з і екстрагували за допомогою дихлорметану (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 2-бром-3,б-дифторпіридину. І С-М5: маса/заряд 194 (МАН).
Стадія 5. Одержання метил-3,б-дифторпіколінату. До розчину 2-бром-3,6-дифторпіридину (0,8 г, 4,1 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали аррі (0,3 г, 0,56 ммоль), РЯ(ОАс)» (0,1 г, 0,45 ммоль) та ЕМ (1,6 мл, 8,2 ммоль). Суспензію дегазували та повторно насичували атмосферою СО тричі. Суміш потім перемішували в атмосфері СО (60 фунтов/кв. дюйм) при 70 "С протягом 12 год. Одержану суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали на порошок з ЕЮАс (150 мл). Тверду речовину відфільтровували та фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням метил-3,6б-дифторпіколінату. І С-М5: маса/заряд 174 (Ма-Н)У.
Стадія 6. Одержання М2-(4,4-дифторциклогексил)-Ми-(3,5-дифторфеніл)-6-(3,6-дифторпіридин-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До суспензії М!-(3,5-дифторфеніл)-М5-(4,4-дифторциклогексил)-гуанідину (191 мг, 0,58 ммоль) і метил-3,б6-дифторпіколінату (100 мг, 0,58 ммоль) у МеонН (3 мл) додавали МаОМе (94 мг, 1,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О», а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням /М2-(4,4-дифторциклогексил)-Ми-(3,5- дифторфеніл)-6-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. ! с Е вовк АЙ і ЕЕ
ОСС вла пи -
Н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,70 (19, у - 8,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,49 - 7,38 (т, 1Н), 7,37 - 7,17 (т, 2Н), 7,17 - 7,05 (т, 1Н), 6,551, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 5,67 - 5,37 (т, 1Н), 4,13 - 4,02 (т, 1Н), 2,18 (9,9 - 8,3
Гц, 4Н), 2,03 - 1,87 (т, 2Н), 1,73 - 1,70 (а, У -11,2 Гц, 2Н). І 0-М5: маса/заряд 455 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 33, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука /М2-(3,3-дифторциклопентил)-М'-(3,5-дифторфеніл)-6-(3,6-дифторпіридин-2- іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін й о гово: в" нен Р н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 7,77-7,62 (т, 1Н), 7,47-7,27 (т, 2Н), 7,24 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,11 (даа, у-8,8, 3,9, 2,7 Гц, 1), 6,55 (5 0-8,7 Гц, 1Н), 5,94-5,29 (т, 1Н), 4,76-4,48 (т, 1Н), 2,90-1,72 (т, 6Н). І С-М5: маса/заряд 441 (МАН).
Сполука /М2-(3,3-дифторциклобутил)-М'-(3,5-дифторфеніл)-6-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діамін ва
Щи
БОС Й вич
Те Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,70 (т, 1Н), 7,58-7,28 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 7,16-7,06 (т, 1Н), 6,73- 6,30 (т, 1Н), 6,18-5,37 (т, 1Н), 4,63-4,31 (т, 1Н), 3,40-2,93 (т, 2Н), 2,88-2,19 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 427 (МАН).
Приклад 34. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 34, наведеної нижче.
Схема 34
Е В мні в. зи ТМ»
ЇХ ж
Е Е вай Е Е ї- -
Ж ЕВ Е о МНумн, й | КО ОМівеня,
МС АЮ в" зеибчнию . г Ві Гчд г н я н М тер воовлАМ
І: МОЗМ Оле ки | во
Н н
Стадія 1. Одержання МУ(4,4-дифторциклогексил)-М-(3,5-дифторфеніл)-6-(3-фтор-6-гідразинілпіридин- 2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину /М2-(4,4-дифторциклогексил)-М'-(3,5-дифторфеніл)-6-(3,6- дифторпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (225 мг, 0,49 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали гідразингідрат (150 мг, 3,0 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 60 "С протягом 2,5 год. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розводили ОСМ (20 мл) і промивали сольовим розчином (2 х 10 мл). Органічну фазу відділяли, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту.
К-мн гг и воовлчеЙ
Р с и шви ой й
М Ег
І 0-М5: маса/заряд 467 (МАН).
Стадія 2. Одержання 6-(6-аміно-3-фторпіридин-2-іл)-М2-(4,4-дифторциклогексил)-Ме- (3,5- дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину М2-(4,4-дифторциклогексил)-М-(3,5-дифторфеніл)-6- (3-фтор-6-гідразинілпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (46 мг, 0,1 ммоль) у метанолі (5,0 мл) додавали
Мі Ренея (100 мг). Суміш перемішували при кт. в атмосфері Но протягом ночі. Одержану суміш фільтрували та фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням 6- (б-аміно-3-фторпіридин-2-іл)-М2-(4,4-дифторциклогексил)-М'-(3,5-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. с Що
ВЕ нь ше зво х ши не
Е - М мок їх! н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,02-6,97 (т, 1Н), 6,63-6,54 (т, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4,26-4,05 (т, 1Н), 1,73-2,21 (т, 8Н). І С-М5: маса/заряд 452 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 34, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука 6-(6б-аміно-3-фторпіридин-2-іл)-М2-(3,3-дифторциклопентил)-Ми-(3,5-дифторфеніл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
Є І КІ
СХ
Е Е- в
Фі Мем Е
Е- с м мин Е н Бк!
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,50-7,36 (т, ЗН), 6,96-6,95 (т, 1Н), 6,59-6,53 (т, 1Н), 4,89-4,51(т, 2Н), 2.66-2,60 (т, 1Н), 2,35-2,11 (т, 4Н), 1,92-1,58 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 438 (МАН).
Приклад 35. Одержання МУ,Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-(трифтормєтил)піразин-2-іл)піримідин- 4,6-діаміну
Схеми 35
СЕ ше айс зд СЕ м Ммаоме муз
М воно вос мні бом ам о 0о--н ем ЕВ, М ве т ОН Ї т. я сСохме о Мнь СМ не вн, ; Б СЕЗ му ми дя
СНО ем вОсі Й я СІРЕАЛЯЕ є шо Е пово Ж Ш-- ТТ ніоййкайнінкй ши но косо; пу «чно мб СКД безрозчннника . я ! Гпещ я мом
Стадія А: 6-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід. До розчину метил-б-(трифторметил)піразин-2- карбоксилату (15 г, 72,8 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали МНАОН (6 мл, 156 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали на порошок з НгО (10 мл) та потім фільтрували з одержанням 6-(трифторметил)піразин-2-карбоксаміду. І С-
М5: маса/заряд 192 (МН) У.
Стадія В: 6-(трифторметил)піразин-2-карбонітрил. Суміш 6-(трифторметил)піразин-2-карбоксаміду (10 г, 52 ммоль) у РОСІ» (80 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між ОСМ і крижаною водою. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»4, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням б6-(трифторметил)піразин-2-карбонітрилу. 10-М5: маса/заряд 174 (МАН).
Стадія с. гідрохлорид 6-(трифторметил)піразин-2-карбоксімідаміду. До розчину 6- (трифторметил)піразин-2-карбонітрилу (3,4 г, 15 ммоль) у Меон (5 мл) додавали розчин металічного натрію (35 мг, 1,5 ммоль) у МеОнН. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 12 год. з наступним додаванням МНАСІ (1,5 г, 30 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом З год., потім охолподжували до кт. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили ЕЮН (10 мл) | перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 0,5 год. Одержану суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням гідрохлориду 6- (трифторметил)піразин-2-карбоксімідаміду. І! С-М5: маса/заряд 191 (МН).
Стадія 0: 2-(6-«трифторметил)піразин-2-іл)піримідин-4,6(1Н, 5Н)-діон. До суміші гідрохлориду 6- (трифторметил)піразин-2-карбоксімідаміду (1,6 г, 7,0 ммоль) у діетилмалонаті (3,2 г, 21,2 ммоль) додавали карбонат калію (3,0 г, 21,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 8 год. Одержану суміш охолоджували до к.т. і розтирали з петролейним етером. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали петролейним етером, потім обробляли МеонН з утворенням суспензії. Суспензію фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-(6-(трифторметил)піразин- 2-іл)піримідин-4,6-(1Н, 5Н)-діону. І С-М5: маса/заряд 259 (АїЖН)".
Стадія Е: 4,6-дихлор-2-(6-«трифторметил)піразин-2-іл)піримідин. Суміш 2-(6-«трифторметил)піразин-2- іл)піримідин-4,6(1Н, 5Н)-діону (1,4 г, 5,4 ммоль) у РОСІз (10 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі, потім охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА : від 20/1 до 10/1) з одержанням 4,6-дихлор-2-(6-«трифторметил)піразин- 2-іл)піримідину. І С-М5: маса/заряд 295 (МАН).
Стадія ЕМ", Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)піримідин-4,б-діамін. До суміші 4,6-дихлор-2-(6-«трифторметил)піразин-2-іл)упіримідину (100 мг, 0,534 ммоль), С5Е (103 мг, 0,68 ммоль) і гідрохлориду 4,4-дифторциклогексанаміну (116 мг, 0,68 ммоль) у ОМ5О (1 мл) додавали БІРЕА (220 мг, 0,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. в атмосфері азоту та потім перемішували при 150 "С протягом б год. під мікрохвильовим випромінюванням. Одержану суміш охолоджували до к.т., гасили водою та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»4 і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням М", Ме-біс(4,4-дифторциклогексил)-2- (б-"«трифторметил)піразин-2-іл)піримідин-4,б-діаміну. ; Ста вши
Т
Е Ж дово
Н н
ІН ЯМРЕ (400 МГу, СОСіз) б 9,73 (в, 1Н), 9,00 (в, 1Н), 5,31 (в, 1Н), 4,95 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 2,20-2,09 (т, 8Н), 1,98-1,85 (т, 4Н), 1,72-1,63 (т, 4Н). І С-М5: маса/заряд 493 (МАН)».
Приклад 36. Одержання ароматичних-аліратичних сполук триазину. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 36, наведеної нижче.
Схема 36 я Реоечн ве в и р Є рн нини їж см 2М ТНМОВНЕ М вАд(авауувюврічіоксан Ра те т Й. мов зн На НА с М ія Геї с | т ой ТМЕВІВЕА інн тт тесті ти я кю ЦІ сні М М ан тн т ТНЕЖаНСО» Ме, й їх ц КА нон чих: мое м ТАЖ ДМЕКоСО» б:
СК АДЖЕ ною у ви мн Я ! А. ни вно вд пет н нн
Стадія 1. Одержання 1-(4-бромпіридин-2-іл/уциклопропанкарбонітрилу. До розчину 4-бром-2- фторпіридину (30 г, 170,47 ммоль) і циклопропанкарбонітрилу (22,9 г, 340,94 ммоль) у ТНЕ (400 мл) при температурі нижче -10 "С повільно додавали краплями ГІНМО5 (1,2 ммоль/л, 284 мл). Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 12 год. Одержану суміш охолоджували до 0 "С, потім гасили сольовим розчином (200 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс (З х 200 мл). Об'єднані шари сушили над безводним Ма»5О», а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 223 (МН).
Стадія 2. Одержання 1-(4-(дифенілметиленаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрилу. До розчину 1- (4-бромпіридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу (30 г, 134,48 ммоль) і дифєнілметаніміну (29,3 г, 161,38 ммоль) у діоксані (150 мл) додавали трет-ВиОМа (19,4 г, 201,73 ммоль), Віпар (5,0 г, 8,1 ммоль) і Разх(абва)з (2,5 г, 2,69 ммоль). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 1 год. в атмосфері М2, потім охолоджували та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 324 (МН).
Стадія 3. Одержання 1-(4-амінопіридин-2-іл/уциклопропанкарбонітрилу. Суміш 1-(4- (дифенілметиленаміно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу (42,1 г сухої речовини, 130 ммоль) і ТНЕ/ вод. НСІ (2Н) (200 мл, об.:06.-2:1) перемішували при к.т. протягом 1 год. і концентрували при зниженому тиску. Водний шар екстрагували за допомогою РЕ (3 х 100 мл), потім регулювали до рН 8-9 із застосуванням насич. вод. МагСОз та екстрагували за допомогою ЕАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»25О»х, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,04-8,05 (й, У-4Гуц, 1Н), 6,95-6,96 (а,
УА), 6,37-6,39 (т, 1Н), 4,23 (рг, 2Н), 1,17-1,80 (т, 2Н), 1,61-1,63 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 160 (М.АН)».
Стадія 4. Одержання 1-(4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-іламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу.
До розчину 1-(4-амінопіридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу (2,5 г, 15,7 ммоль), 2,4,6-трихлор-1,93,5- триазину (3,5 г, 18,8 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали МансСоОз (2,64 г, 31,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 307 (МАН).
Стадія 5. Одержання 1-(4-(4-хлор-6-(3,3-дифторциклопентиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл-аміно)піридин-2- іл)уциклопропанкарбонітрилу. До розчину 1-(4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-іламіно)піридин-2- іл)уциклопропанкарбонітрилу (0,75 г, 2,44 ммоль) і гідрохлориду 3,3-дифторциклопентанаміну (0,39 г, 2,44 ммоль) у ТНЕ (10 мл) при 0 "С повільно додавали краплями ОІРЕА (0,63 г, 4,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 год. і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між
КОДАс (20 мл) і розчином НСІ (10 ваг. 95, З мл). Водний шар відділяли та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту, І С-М5: маса/заряд 392 (МН).
Стадія 6. Одержання 1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентиламіно)-6-(3-«(трифторметил)-1 Н-тразол-1-іл)-1,3,5- триазин-2-іламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу. До розчину 1-(4-(4-хлор-6-(3,3- дифторциклопентиламіно)-1,3,5-триазин-2-іламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрилу (06 1, 1,53 ммоль) у ОМЕ (600 мл) додавали 3-(трифторметил)-1Н-піразол (0,2 г, 1,53 ммоль) і К»гСОз (0,42 г, 3,06 ммоль). Суміш перемішували при 35 "С протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕІЮАс (20 мл), потім промивали послідовно вод. 10 95 розчином ГІС (2 х 5 мл), 5 95 розчином
НС (2 х 5 мл) та насич. вод. МансСоОз (2 х 5 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5Ох, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,81-8,21 (т, ЗН), 7,75-7,43 (т, 1Н), 7,17-6,88 (т, 1Н), 6,74 (й, 9У-2,7
Гц, 1), 6,05-5,76 (т, 1Н), 5,12-4,41 (т, 1Н), 2,86-2,61 (т, 1Н), 2,57-2,00 (т, 4Н), 1,97-1,78 (т, ЗН), 1,76-1,68 (т, 2Н). ГС-М5: маса/заряд 492 (МАН).
Процедуру, наведену в прикладі 36, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням 0) відповідних вихідних матеріалів.
Сполука (5)-1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентиламіно)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин- 2-іламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил іх х щ чо Ж
Бе во;: с ші вх мя н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,51-8,64 (т, 2Н), 8,30-8,32 (т, 1Н), 7,70-7,87 (т, 1Н), 7,96-7,14 (т, 1Н), 6,66-6,75 (т, 1Н), 5,86-6,07 (т, 1Н), 4,64-4,93 (т, 1Н), 2,44-2,76 (т, 1Н), 2,04-2,30 (т, 4Н), 1,72-1,94 (т, 5Н).
І С-М5: маса/заряд 492 (М.Н).
Сполука (Н)-1-(4-(4-(3,3-дифторциклопентиламіно-6-(3-(--трифторметилі-1 Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин- 2-іламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил
Е Е б
Ж. ) Й м"
Де м се У М У Е ї ек як С ше мом сі Є
Н 2.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,59 (т, 2Н), 8,32 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,74 (й, 9-2,7
Гц, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,31 (т, 4Н), 1,76 (т, 5Н). І! С-М5: маса/заряд 492 (М.АН)».
Сполука 1-(4-((4-(4,4-дифторциклогексил)аміно)-6-(3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)яаміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил й яки кум мА й в М ; 7 те ан « А ше М" Гі н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,80-8,11 (т, ЗН), 7,63 (т, 1Н), 7,17-6,97 (т, 1Н), 6,76 (Її, 9У-3,4 Гц, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 2,14 (т, 6Н), 1,93-1,83 (т, 2Н), 1,77-1,61 (т, 4Н). СМ5: маса/заряд 506 (МАН)».
Сполука 1-(4-((4-(3,3-дифторциклобутил)аміно)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)ламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил
КЕ в т ! их хх що Е й : п Я І зи знмИ см
Н Н
ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б: 8,78-8,50 (М, 2Н), 8,32 (т, 1Н), 7,86-7,56 (т, 1Н), 7,13-6,98 (М, 1Н), 6,74 (ї, уУ-3,9 Гц, 1Н), 6,18 (9, 9-6,9 Гц, 1Н), 4,85-4,42 (М, 1Н), 3,28-3,05 (т, 2Н), 2,83-2,47 (т, 2Н), 1,91-1,85 (т, 2Н), 1,76-1,69 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 478 (МАН).
Сполука 1-(4-((4-(3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амійо)-1,3,5-триазин- 2-іл)аміно)піридин-2-ілуциклопропанкарбонітрил
КЕ с : М. т» щ
Ме А. во с зи з
ЗМ ми ов, н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,84-8,27 (т, ЗН), 7,71 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,76 (а, 9-26 Гц, 1Н), 5,91(а, 9У-9,6ги, 1Н), 5,03 (в, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,76-1,72 (т, 2Н), 1,49 (ї, 0-8,4 Гц, ЗН). СМ5: маса/заряд 484 (МАН).
Сполука (Кк)-1-(4-(4-(3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміїо)-1,3,5- гриазиїї-2-ілламіно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил
КЕ
У х ро що хай і М ЗМ ше й мем сг, нн г В
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,65 (5, 1Н), 8,48 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,35 (9, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,Н (т, 1Н), 6,76 (й, 9д-2,7 Гц, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 5,02 (5, 1Н), 1,93-1,76 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,49 (ї, У-8,7 Гц,
ЗН). ГОМ: маса/заряд 484 (МАН).
Сполука (5)-1-(4-(4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5- триазин-2-іл)іаміно)піридин-2-іл)уциклопропанкарбонітрил
КЕ нд у в;
Ме ре фо й ; рай . й: ви ма ша сля
Н я
ІН ЯМЕ (400 МГц, СОСІз) б 8,67 (в, 1Н), 8,50 (а, У-1,4 Гц, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 6,77 (а, 9-26 Гц, 1Н), 5,82 (т, 1Н), 5,34-4,85 (т, 1Н), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,57-1,44 (т, ЗН).
І СМ5: маса/заряд 484 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
Х, сх ; о М
ГА обох ни щи й Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,52 (т, ЗН), 8,01-7,37 (т, 2Н), 6,76 (Її, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 4,79-4,53 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,47-2,09 (т, 4Н), 1,93-1,86 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 495 (МАН).
Сполука (5)-м2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-1-М4-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
НЕ х ще я
С сх а и и н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,64-8,55 (т, 2Н), 8,48-8,11 (т, 1Н), 7,75-7,41 (т, 2Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 5,97-5,73 (т, 1Н), 4,71-4,61 (т, 1Н), 2,74-2,61 (т, 1Н), 2,42-2,36 (т, 2Н), 2,30-2,16 (т, 2Н), 1,93-1,86 (т, 1Н).
І СМ5: маса/заряд 495 (М.Н).
Сполука М2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-|Ми-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
Ж ї іх
СЕЗ М а С ді
І. рив зи де нн Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,69-8,62 (т, 1Н), 8,51-7,67 (т, ЗН), 6,84-6,834 (т, 1Н), 4,51-4,29 (т, 1Н), 3,09-3,02 (т, 2Н), 2,68-2,64 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 481 (МАН).
Сполука Ме-(циклопропілметил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-Ми-(2-(трифторметил)піридин-4- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
Ке ще
ММ, ; К.М що г Я А н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,87-8,36 (т, ЗН), 8,27-7,44 (т, 2Н), 7,01-6,54 (т, 1Н), 6,17-5,80 (т, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 1,35-1,01 (т, 1Н), 0,75-0,56 (т, 2Н), 0,43-0,24 (т, 2Н).. С-М5: маса/заряд 445 (МАН).
Сполука 6-(3-«'трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)- Ме-(2-«(трифторметил)піридин-4-іл)-Ме-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ ее що що
А вве
Я и . ши М шк я н М
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,69-8,08 (т, ЗН), 7,68 (т, 2Н), 6,77 (й, 9У-2,7 Гц, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 1,52 (да, О-7,1 Гц, ЗН). ГС-М5: маса/заряд 487 (МАН).
Сполука (к)-6-(3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)- М2-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-МИ-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ г І їх
С М
СМ з, м ло зе мм м йо, н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,74-8,48 (т, 2Н), 8,46-7,74 (т, 2Н), 7,72-7,34 (т, 1Н), 6,77 (9, У. - 2,7 Гц, 1Н), 6,08-5,53 (т, 1Н), 5,11-4,77 (т, 1Н), 1,52 (т, ЗН). І. С-М5: маса/заряд 487 (МАН).
Сполука (5)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)- Ме-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-|-Ми-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ с
Х м
СКЗ ї й Мо н нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,65-8,61 (т, 1Н), 8,56 (й, 9-4 Гц, 1Н), 8,97 (т, 1Н), 8,08-7,81 (т, 1Н), 7,70- 7,44 (т, 1Н), 6,76-6,68 (т, 1Н), 5,97-5,78 (т, 1Н), 5,05-4,82 (т, 1Н), 1,53-1,49 (т, ЗН).І. СМ: маса/заряд 487 (МАН)Х.
Сполука 3-((4-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- ілламіно)-5-фторбензонітрил
«ЕЕ
А-Е у сом ї й Я г С дух
Я я
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,61-8,54 (т, 1Н), 7,86-7,78 (т, 1Н), 7,69 (в, 1Н) 7,60 (а, 9- 8 Гц, 1Н), 7,13- 7,08 (т, 1Н), 6,76-6,74(т, 1Н), 6,01-5,94 (т, 1Н), 4,58-4,42 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 2Н), 2,80-2,54 (т, 2Н).
І СМ5: маса/заряд 455 (М.Н).
Сполука З-фтор-5-((4-(3--трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5- триазин-2-іл)аміно)бензонітрил
КЕ
Е ши
ГА о нн Ек) і
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,60-8,53 (т, 1Н), 7,99-7,62 (т, ЗН),7,14-7,09 (т, 1Н), 6,76 (й, 9-4 Гц, 1Н), 5,90-5,82 (т, 1Н), 5,04-4,98 (т, 1Н), 4,87-4,81 (т, ЗН). І СМ5: маса/заряд 461 (М--Н)".
Сполука 3-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- ілламіно)-5-фторбензонітрил
Ще
М.
ОО лах
І йх см т н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,63-8,55 (т, 1Н), 7,83-7,66 (т, ЗН), 7,12-7,08 (т, 1), 6,77-6,75 (т, 1Н), 6,68 (а, 9-4 Гц, 1Н),6,21-5,79 (т, 1Н), 5,56-4,69 (т, 1Н), 2,74-2,50 (т, 1Н),2,40-2,15 (т, 4Н), 1,94-1,89 (т, 1Н). ГСМБ5: маса/заряд 469 (МАН).
Сполука 4-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піколінонітрил
АК
Мор
ХЕ. г
СМ Її
ОО ох зи зм тм щи н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,74-8,31 (т, 4Н), 7,83-7,51 (т, 1Н), 6,76-6,67 (т, 1Н), 6,24-6,19 (т, 1Н), 4,70-4,55 (т, 1Н), 2,78-2,62 (т, 1Н), 2,45-2,13 (т, 4Н), 1,98-1,91 (т, 1Н). ЇСМ5: маса/заряд 452 (МАН).
Сполука (5)-4-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин- 2-іл)аміно)піколінонітрил ке
М ще
СМ Її бо. і а на вити н н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,89 (5, 1Н), 8,90 (й, 9-8 Гц, 1Н), 8,70-8,66 (т, 1Н), 8,58-8,42 (т, 2Н), 8,00-7,95 (т, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 4,65-4,43 (т, 1Н), 2,69-2,57 (т, 1), 2,36-2,08 (т, 4Н), 1,91-1,80 (т, 1Н). СМ: маса/заряд 452 (М.--Н)У.
Сполука 4-(4-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-6-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)піколінонітрил
КЕ с ї х шк
СМ Й
Ще ЧДА Е яз М зи ит о ще що
М н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,12 (5, 1Н), 8,28-7,58 (т, 4Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 3,61-3,48 (т, 1Н), 2,29-1,88 (т, 4Н). Ї СМ5: маса/заряд 438 (МАН).
Сполука (к)-4-((4-(3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5- триазин-2-іл)аміно)піколінонітрил
КЕ ди
Лк;
Щ ся ї ри СМ М МТАГовз
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,64 (а, /- 8 Гц, 1Н), 8,61-8,57 (т, 1Н), 8,45-8,32 (т, 1Н), 8,14-7,84 (т, 1Н), 7,78-7,48 (т, 1Н), 6,78-6,68 (т, 1Н), 6,05-5,96 (т, 1), 5,26-4,70 (т, 1Н), 1,57-1,51 (т, ЗН). ІСМ5: маса/заряд 444 (МАН).
Сполука /М2-(3,3-дифторциклопентил)- /- М'-(3,5-дифторфеніл)-6-(3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ ге
Ї А
Й М
СО дм
Я! Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,65-8,51 (т, 1Н), 7,65-7,40 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 6,78-6,69 (т, 1Н), 6,64- 6,50 (т, 1Н), 5,95-5,70 (т, 1Н), 4,74-4,51 (т, 1Н), 2,78-2,58 (т, 1Н), 2,44-2,06 (т, 4Н), 1,87 (а, 9У-3,8 Гц, 1Н).
І С-М5: маса/заряд 462 (М.Н).
Сполука М2-(3,3-дифторциклобутил)-М-(3,5-дифторфеніл)-6-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)-1,93,5- триазин-2,4-діамін
КЕ
Мов х г
Є М ві де пон ву ч н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,73-8,40 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,73 (да, 9-6,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,61-6,43 (т, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,29-3,02 (т, 2Н), 2,85-2,38 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 448 (МАН).
Сполука М2-(3,5-дифторфеніл)-6-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)- -М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ т І
Х
4 М г М ро а ЧАН вим мк "СЕз н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,62-8,51 (т, 1Н), 7,78-7,95 (т, 1Н), 7,25-7,12 (т, 2Н), 6,74 (й, 9-20 Гц, 1Н), 6,65-6,52 (т, 1Н), 5,85-5,62 (т, 1Н), 5,06-4,80 (т, 1Н), 1,48 (т, ЗН). І С-М5: маса/заряд 454 (МАН).
Сполука 1-(4-(3,5-дифторфеніл)аміно)-6-(3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміно)-2-метилпропан-2-ол
КЕ ой і г х
Гу ;М
Е "в уві них, ;
Е і» ще М ;
КТК Тон
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,53 (й, 9-4 Гц, 1Н), 7,70-7,53 (т, 1Н), 7,23-7,19 (т, 2Н), 6,71-6,67 (т, 1Н), 6,57-6,51 (т, 1Н), 6,28-6,08 (т, 1Н), 3,73-3,56 (т, 2Н), 2,46-1,49 (т, 6Н), 1,24 (т, 1Н). Ї СМ5: маса/заряд 430 (МАН)
Приклад 37. Одержання ароматичних-аліфатичних сполук триазину формули Іс.
Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 37, наведеної нижче.
Схема 37
Сіно Ме
КІ Ко СЕ. С Се с -- Ї З аку о І тре ре у нею ТУК/ЛІРЕА Сх мечн ше і Ен н
СЕ. сн се М и А ШИ й манвмась Ж ооизно И пита КО) р р кни КО ОО в
МесмюМБО Н меч ОМЕ жк че !
ОН в КЕ
Х в по - і во се, Шк яй Трифостез ЛЕА ее 8 М ; Ка шк па ем " ї Б
ОА дю м щ щ ек
Стадія 1. Одержання 4,6б-дихлор-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну. До розчину 2-(трифторметил)піридин-4-аміну (З г, 18,7ммоль) і 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (3,6 г, 19,5 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали Мансоз (3,1 г, 37,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год. та фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 310 (МН) У.
Стадія 2. Одержання б-хлор-М2-(3,3-дифторциклобутил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діаміну. До розчину 4,6-дихлор-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну (4 г, 12,9 ммоль) і гідрохлориду 3,3-дифторциклобутанаміну (1,9 г, 13,5 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали СІРЕА (4,8 г, 37,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕОАс (200 мл) і вод. НСІ (10 ваг. 95, 50 мл). Водний шар відділяли та екстрагували за допомогою ЕМОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О4, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту.
І 0-М5: маса/заряд 381 (МАН).
Стадія 3. Одержання 4-(3І3-дифторциклобутиламіно)-6-(2-(трифторметил)піридин-4-іламіно)-1,3,5- триазин-2-карбонітрилу. До розчину б-хлор-М2-(3,3-дифторциклобутил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)- 1,93,5-триазин-2,4-діаміну (2,2 г, 5,77 ммоль) у МесСмМ (30 мл) і ОМ5О (10 мл) при к.т. додавали Маск (2,9 г, 60 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом ночі, потім розділяли між ЕАс (50 мл) і
НгО (20 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма5боОа, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 372 (МАН) х.
Стадія 4. Одержання 4-(3,3-дифторциклобутиламіно)-6-(2-(трифторметил)піридин-4-іламіно)-1,3,5- триазин-2-карботіоаміду, До розчину 4-(3,3-дифторциклобутиламіно)-6-(2-(трифторметил)піридин-4- іламіно)-1,3,5-триазин-2-карбонітрилу (0,7 г, 1,88 ммоль) у ОМЕ (15 мл) додавали Манз (0,5 г, 9,0 ммоль) і
МОСІ» (0,85 г, 9,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 0,5 год., потім розділяли між
ЕЮАс (30 мл) і Н2гО (10 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг504, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 406 (МАН) У.
Стадія 5. Одержання 2-(4-(3,3-дифторцикпобутиламіно)-6-(2-(трифторметил)піридин-4-іламіно)-1,3,5- триазин-2-іл)-4--трифторметил)-4,5-дигідротіазол-4-олу. Суміш 4-(3,3-дифторциклобутиламіно)-6-(2- (трифторметил)піридин-4-іл-аміно)-1,3,5-триазин-2-карботіоаміду (350 мг, 0,86 ммоль) і З-бром-1,1,1- трифторпропан-2-ону (180 мг, 0,95 ммоль) у МесСМ (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год., потім розділяли між ЕЮАс (20 мл) і НгО (10 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б 10,94-10,86 (т, 1Н), 9,08 (9, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,69-8,48 (т, 2Н), 7,86-7,78 (т, 2Н), 4,30-4,21 (т, 1Н), 3,76-3,71 (т, 1Н), 3,53-3,41 (т, 1Н), 3,11-2,93 (т, 2Н), 2,87-2,66 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 516 (М.Н).
Стадія б. Одержання М2-(3,3-дифторциклобутил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-6-(4- (трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. До розчину 2-(4-(3,3-дифторциклобутиламіно)-6-(2-
(трифторметил)піридин-4-іламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)-4--трифторметил)-4,5-дигідротіазол-4-олу (250 мг, 0,48 ммоль) і ТЕА (0,4 мл, 2,4 ммоль) у ОСМ (20 мл) при 0 "С краплями додавали розчин трифосгену (290 мг, 0,96 ммоль) у ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. і потім розділяли між ОСМ (20 мл) і НгО (10 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг504, а також концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 11,05-10,94 (т, 1Н), 9,10 (9, 9-61 Гц, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,64 (І, 9-5,4 Гу, 1Н), 7,83 (9, 925,4 Гу, 1Н), 4,52-4,22 (т, 1Н), 3,18-2,99 (т, 2Н), 2,82 (а, 9-32.2, 14,2 Гц, 2Н). І С-М5: маса/заряд 498 (МАН).
Процедуру, наведену вище в прикладі 37, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
Сполука М2-(циклопропілметил)-Ме-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діамін
КЕ
Щи я
Ом ри я ма нн н !
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,61 (ї, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,52-8,15 (т, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,77-7,А1 (т, 2Н), 6,09- 5,70 (т, 1Н), 3,50-3,34 (т, 2Н), 1,20-1,11 (т, 1Н), 0,67-0,57 (т, 2Н), 0,40-0,28 (т, 2Н). І С-М5: маса/заряд 462 (МАН).
Сполука М2-(3,3-дифторциклопентил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-6-(4-«-трифторметил)тіазол-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін
БЕ
-0 і
ЗМ о м М
ОМ ІЙ
Н нн
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б 10,88 (5, 1Н), 8,83 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,75 (в, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,57 (а,
У-5,5 Гц, 1), 7,79 (а, У-5,5 Гц, 1 Н), 4,61-4,32 (т, 1Н), 2,59-2,51 (т, 1Н), 2,41-1,99 (т, 4Н), 1,95-1,74 (т, 1Н). Г0-Мм5: маса/заряд 512 (М.Н).
Сполука /М2-(3,3-дифторциклопентил)- /- М'-(3,5-дифторфеніл)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,9,5- триазин-2,4-діамін
КЕ
-б
Вл
Е Т ен М НИ и ЧЕ:
Е М іх ШИ н Н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,97 (в, 1Н), 7,45-7,26 (т, 4Н), 7,25-7,23 (т, 1Н), 6,60-6,56 (т, 1Н), 5,92-5,34 (т, 1Н), 4,68-4,57 (т, 1Н), 2,70-2,64 (т, 1Н), 2,37-2,16 (т, 4Н), 1,87 (5, 1Н). І СМ5: маса/заряд 479 (МАН).
Сполука м2-(3,3-дифторциклобутил)-М"-(3,5-дифторфеніл)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діамін
КЕ
-щ
Е ве і ! і ь-я пийте а мм
М нн
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 7,97 (а, 9-4 Гц, 1Н), 7,60-7,47 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 6,61- 6,53 (т, 1Н), 6,00-5,74 (т, 1Н), 4,52-4,41 (т, 1Н), 3,15 (з, 2Н), 2,70-2,57 (т, 2Н). ЇСМ5: маса/заряд 465 (МАН)Х.
Сполука 3-((4-(3,3-дифторциклобутил)аміно)-6-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2- ілламіно)-5-фторбензонітрил
КЕ
Не 5 М ві : еще г
СО дм
КЕ М Шк І н н
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,01 (5, 1Н), 7,87-7,797 (т, 2Н), 7,66 (й, 9-8 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 5,99- 5,75 (т, 1Н), 4,72-4,58 (т, 1Н), 2,79-2,65 (т, 1Н), 2,40-2,18 (т, ЗН). СМ: маса/заряд 472 (МАН).
Сполука 3-(4-(3,3-дифторциклопентил)аміно)-6-(4-«трифторметил)тіазол-2-іл)-1,3,5-триазин-2- ілламіно)-5-фторбензонітрил
КЕ
У ва іх В Е ще Сх мо мкм Ж н нн
ІН ЯМР (400МГу, СОСІв) б 8,00 (5, 1Н), 7,28-7,02 (т, ЗН), 6,61 (5, 1Н), 6,01-5,76 (т, 1Н), 4,51-4,44 (т, 1Н), 3,18 (5, 1Н), 2,63 (т, 2Н), 1,60-1,50 (т, 1Н), 1,27-1,10 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 486 (МАН)».
Приклад 38. Одержання діаліратичних сполук піримідину формули 5. Сполуки даного прикладу одержували за допомогою загальної схеми 32, наведеної нижче.
Схеми 35
С мвюоме У а -те вОе щ ! маомМе; М
Я Мов, с | МНС: фі меон Т
Об З пинаиняй і у, Ан г о. Мне ноти он рн доби ; с тр г тр і іш М жи М ср М "РОВІ; СеЕДМИРЕА СЗЕДІРЕА мам до МТМ мм в
Ії те ре | Ко 1 іоне але а поко пек
Формуля 5
Стадія 1. Одержання метил-6б-хлорпіколінімідату. До розчину б-хлорпіколінонітрилу (З г, 22 ммоль) у
Меон (25 мл) додавали щойно приготований розчин металічного натрію (55 мг, 2,4 моль) у МеОн (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год. і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 171 (МН).
Стадія 2. Одержання б-хлорпіколінімідаміду. Суміш хлориду амонію (2,18 г, 40 ммоль) і метил-6- хлорпіколінімідату (3,5 г, 20 ммоль) у МеонН (30 мл) перемішували при 70 С протягом З год., потім охолоджували до кт. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили ЕН (40 мл) і перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 0,5 год. Одержану суміш охолоджували та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 156 (МАН).
Стадія 3. Одержання 2-(б-хлорпіридин-2-іл)піримідин-4,6-діолу. До розчину металічного натрію (0,9 г, 40 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали б-хлорпіколінімід-амід (2 г, 13 ммоль) і диметилмалонат (1,7 г, 13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом ночі та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали на порошок з ЕЮАс (30 мл) і фільтрували. Тверду речовину збирали та сушили під високим вакуумом з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 224 (МН).
Стадія 4. Одержання 4,6б-дихлор-2-(б-хлорпіридин-2-іл)упіримідину. Суміш 2-(6б-хлорпіридин-2- іл)піримідин-4,6-діолу (2 г, 9 ммоль) у РОСІз (20 мл) перемішували при 90 "С протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок повільно вливали в насич. вод. МанСОз при 0 "С. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Ма»25О.4 та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. І С-М5: маса/заряд 260 (МАН) х.
Стадія 5. Одержання (К)-6б-хлор-2-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)піримідин-4-аміну.
Суміш 4,6-дихлор-2-(б-хлорпіридин-2-іл)упіримідину (200 мг, 0,77 ммоль), гідрохлориду 1,1,1- трифторпропан-2-аміну (255 мг, 1,7 ммоль), С5Е (258 мг, 1,7 ммоль) і ОІРЕА (497 мг, 3,85 ммоль) у ОМ5О (3 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. Одержану суміш гасили НгО (30 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою 0) стандартних способів з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,37 (т, 2Н), 8,04 (т, 1Н), 7,68 (й, 9-8 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 1,38 (а, 9-8 Гц, ЗН). І С-М5: маса/заряд 337 (МАН).
Стадія 6. Одержання (Н)-2-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4,4-дифторциклогексил)-Ме-(1,1,1-трифторпропан- 2-іл)піримідин-4,6-діаміну. Суміш (К)-6-хлор-2-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)піримідин- 4-аміну (100 мг, 0,3 ммоль), гідрохлориду 4,4-дифторциклогексанаміну (114 мг, 0,66 ммоль), С5Е (100 мг, 0,66 ммоль) і ОІРЕА (194 мг, 1,5 ммоль) у ОМ5О (3 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. Одержану суміш гасили Н2гО (30 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Ма»5О4, концентрували та очищали за допомогою стандартних способів з одержанням потрібного продукту. сам
Е
БАД ваств) пи
Гд нн
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,25 (й, 9-8 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,56 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,06 (а, 9-8 Гц, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 5,30-4,84 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,14-1,90 (т, 5Н), 1,65 (т, 2Н), 1,32 (а, 2-8 Гц, ЗН). СМ: маса/заряд 436 (МАН)
Приклад 8. Ферментативний та клітинний аналізи.
Аналізи інгібіторів ІОНІ т (А132Н або В132С) іп міго
Далі описані експериментальні процедури, які можна застосовувати в одержанні даних у стовпцях 2 і 4 таблиці 4 і стовпці 2 таблиці 5.
В первинній реакції відновлення а-КаОї кислоти до 2-На супроводжується супутнім окисненням МАОРН до МАОР. Кількість МАЮОРН, що залишається після закінчення часу реакції, вимірювали за допомогою вторинної реакції з діафоразою/резазурином, у якій МАОРН витрачається у молярному співвідношенні 1:1 під час перетворення резазурину на резофурин, який характеризується сильною флуоресценцією. Не піддані інгібуванню реакції проявляли низьку флуоресценцію після закінчення аналізу, у той час як реакції, в яких витрата МАОРН під дією ІОННІ А132Н інгібувалася низькомолекулярною сполукою, демонстрували високий ступінь флуоресценції.
Первинну реакцію здійснювали в об'ємі 50 мкл 1Х буферу (150 мМ Масі, 20 мМ Ттів, 7,5, 10 мМ Масіг, 0,05 95 (вага/об'єм) бичачого сироваткового альбуміну), який містив 0,25 мгк/мл (2,7 НМ) гетеродимеру
ІОННІ ЖмИОНІ ВІЗ2Н, 0,3 мМ альфа-кетоглутарату, 4 мкм МАОРН, та або 300 мкМ МАОР (умова насичення), або 30 мкм МАОР (без насичення), та 1 мкл 50Х сполуки у ОМ5О. Суміш сполуки, ферменту та кофактора попередньо інкубували при кімнатній температурі протягом 1 год. перед додаванням альфа-
кетоглутарату. Для здійснення вторинної реакції 10 мкл 1Х буфера, який містив 36 мкг/мл діафорази та 30
ММ резазурину, додавали до первинної реакції та інкубували протягом додаткових 5 хвилин при 25 "с.
Флуоресценцію зчитували на спектрофотометрі для прочитання планшетів бресігатах при Ех 544 Ет 590.
Сполуки або розведення сполук готували у ЮМ5О з концентрацією 100 95 і під час кінцевої реакції розводили 1:50. ІОННІ мМ/ЛОнНІ А132С аналізували за аналогічних умов за винятком того, що 1Х буфер являв собою: 50 мМ КеНРОХ, рН 6,55 10 мМ МасСі»; 1095 гліцерину; 0,03 95 (вага/об'єм) бичачого сироваткового альбуміну; та кінцеві концентрації становили 0,4 мгк/мл (4,3 нМ) гетеродимеру ІОННІ М/ОНІ1
В132С, 0,02 мМ альфа-кетоглутарату, 4 мкМ МАОРН, та або 300 мкм МАОР (умова насичення), або 30
МКМ МАОР (без насичення). Визначали значення ІС50.
ІОНІ або ІОН2 дикого типу (мі) і мутантні гетеродимери експресували та очищали за допомогою способів, відомих з рівня техніки. Наприклад, гетеродимер ІЮНТМуУВАІЗ2т експресували та очищали наступним чином. Сумісну експресію ІОНТм-пів та ІПОНІА1320-Пад проводили у клітинах комах 519. Клітини (25 г) ресуспендували в 250 мл 50 мМ Тііз, 500 мМ масі, рН 7,4, при 4 "С при перемішуванні. Клітини руйнували шляхом 4 пропускань через Місгойціаігег М-У110 (Місгойнідісв), встановлений на 500 фунтів/кв. дюйм і потім центрифугували при 22000 гої протягом 20 хв. при 4 "С. Надосадову рідину збирали і! завантажували при 15 см/год. у колонку Нізігар ЕЕ 571 мл (СЕ), яку врівноважували 50 мМ Тіз, 500 ММ
Масі, рн 7,4. Домішки, що забруднюють, з клітин-хазяїв видаляли шляхом промивання колонки врівноважувальним буфером, а потім врівноважувальним буфером, що містив 20 мМ імідазолу та 60 мМ імідазолу на вихідному рівні. Гомодимер ІЮНТмМ-піз та ІПНТмМ-Нпіз/ОНІ А1320-Пад елюювали за допомогою врівноважувального буфера, що містив 250 мМ імідазолу. Фракції, які були елюйовані за допомогою 250
ММ імідазолу, об'єднували разом і завантажували при 15 см/год., у колонку, попередньо заповнену 10 мл афінного гелю М2 АМТІ-РІГ АС (Зідта), колонку врівноважували за допомогою 50 мМ Тіз, 500 мМ Масі, рН 7,4. Після промивання врівноважувальним буфером гетеродимер ІЮНТУм-пізЛОНІ А1320-Пад елюювали за допомогою врівноважувального буфера, який містив пептид Йад (0,2 мг/мл). Аліквоти ІЮНТмМ- пізЛОНІАТ32С-Пад швидко заморожували у рідкому Мо і зберігали при -80С. Такі самі умови застосовували для очищення ІЮНтТУ-піз//ЮНІ 132 Н-Пад.
Аналізи інгібіторів ІОНІ т (А132Н або В1320С) іп міго
Далі описані експериментальні процедури, які можна застосовувати в одержанні даних у стовпцях З і 6 таблиці 4.
Сполуку для випробування готували як 10 мМ вихідний розчин у ОМ5О і розводили до 50Х кінцевої концентрації у ОМ5О для одержання 50 мкл реакційної суміші. Ферментативну активність ІОН щодо перетворення альфа-кетоглутарату у 2-гідроксиглутарову кислоту вимірювали із застосуванням аналізу витрати МАОРН. У даному аналізі кофактор, що залишився, вимірювали після закінчення реакції шляхом додавання каталітичного надлишку діафорази та резазурину, що веде до утворення флуоресцентного сигналу, пропорційно кількості МАОРН, що залишився. Фермент-гомодимер ІОНІ1-Н132 розводили до 0,125 мкг/мл в 40 мкл буфера для аналізу (150 мМ Масі, 20 мМ Ттів-СІ, рН 7,5, 10 мМ МосСі?», 0,05 95 В5А, 2 мМ р- меркаптоетанолу); додавали 1 мкл розведення сполуки для випробування у ОМ5О та інкубували суміш протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію запускали шляхом додавання 10 мкл субстратної суміші (20 мкл МАОРН, 5 мМ альфа-кетоглутарату у буфері для аналізу) та суміш інкубували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли шляхом додавання 25 мкл буфера для виявлення (36 мкг/мл діафорази, 30 мМ резазурину в 1Х буфері для аналізу) та інкубували протягом 1 хвилини перед зчитуванням на спектрофотометрі для прочитання планшетів ЗресігаМах при Ех544/Ет590.
Сполуки аналізували на їхню активність щодо ІОНІ А132С шляхом здійснення такого самого аналізу, як вказано вище, з наступними модифікаціями. Буфер для аналізу був таким (50 мМ фосфату калію, рНб,5; 40 мМ карбонату натрію, 5 мМ Масіг», 10 95 гліцерину, 2 мМ р-меркаптоетанолу та 0,03 95 В5А).
Концентрації МАОРН та альфа-кетоглутарату у субстратному буфері становили 20 мкМ і 1 мм, відповідно.
Аналізи інгібіторів ІОНІ т (А132Н або В132С) іп міго
Далі описані експериментальні процедури, які можна застосовувати в одержанні даних у стовпцях З і 5 таблиці 5.
Сполуку для випробування готували як 10 мМ вихідний розчин у ОМ5О і розводили до 50Х кінцевої концентрації у ОМ5О для одержання 50 мкл реакційної суміші. Ферментативну активність ІОН щодо перетворення альфа-кетоглутарату у 2-гідроксиглутарову кислоту вимірювали із застосуванням аналізу витрати МАОРН. У даному аналізі кофактор, що залишився, вимірювали після закінчення реакції шляхом додавання каталітичного надлишку діафорази та резазурину, що веде до утворення флуоресцентного сигналу, пропорційно кількості МАОЮОРН, що залишився. Фермент-гомодимер ІОНІ-НІ1З2Н розводили до 0,125 мкг/мл в 40 мкл буфера для аналізу (150 мМ Масі, 20 мМ Ттів-СІ, рн7,5, 10 мМ Мосі»г, 0,05 95 В5А, 2
ММ р-меркаптоетанолу), що містив 5 мкМ МАОРН і 37,5 мкМ МАОР; додавали 1 мкл розведення сполуки для випробування у ОМ5О та інкубували суміш протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію запускали шляхом додавання 10 мкл субстратної суміші (20 мкл МАОРН, 5 мм альфа-кетоглутарату у 60 буфері для аналізу) та суміш інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли шляхом додавання 25 мкл буфера для виявлення (36 мкг/мл діафорази, 30 мМ резазурину в 1Х буфері для аналізу) та інкубували протягом 1 хвилини перед зчитуванням на спектрофотометрі для прочитання планшетів бресігамах при Ех544/Ет590.
Сполуки аналізували на їхню активність щодо ІОННІ А132С шляхом здійснення такого самого аналізу, 65 як вказано вище, з наступними модифікаціями. Фермент-гомодимер ІЮНІ-ЯТ132С розводили до 0,1875 мкг/мл в 40 мкл буфера для аналізу (50 мМ фосфату калію, рН 6,5; 40 мМ карбонату натрію, 5 мМ Масі»,
10 95 гліцерину, 2 мМ р-меркаптоетанолу та 0,03 95 В5А), що містив 5 мкМ МАОРН і 28,75 мкм МАОР.
Концентрація альфа-кетоглутарату у субстратному буфері становила 1 мм.
Аналізи інгібіторів ІОН2т НА14009 іп мо
Далі описані експериментальні процедури, які застосовували в одержанні даних у стовпці 7 таблиці 4.
Сполуки аналізували на інгібіторну активність щодо І0Н2 А1400) за допомогою аналізу витрати кофактора. Сполуки попередньо інкубували з ферментом, потім реакцію запускали шляхом додавання
МАОРН і ос-Ка та забезпечували можливість протікання протягом 60 хвилин за умов, для яких раніше була показана лінійність з точки зору часу витрати як кофактора, так і субстрату. Реакцію зупиняли шляхом додавання другого ферменту, діафорази, та відповідного субстрату, резазурину. Диафораза відновлює резазурин до резофурину, що характеризується сильною флуоресценцією, з супутнім окисненням МАОРН до МАОР, при цьому як припиняє реакцію І0Н2 шляхом витрати доступного запасу кофактора, так і полегшує кількісну оцінку кількості кофактора, що залишився після визначеного періоду часу, завдяки кількісному виробленню флуорофора, що легко виявляється.
Конкретно, у кожну з 12 лунок 384-лункового планшета вміщали 1 мкл з серії 100х розведення сполуки з наступним додаванням 40 мкл буфера (50 мМ фосфату калію (К"НРО»), рН 7,5; 150 мМ масі; 10 мМ
МОСІ», 10 95 гліцерину, 0,05 95 бичачого сироваткового альбуміну, 2 мМ бета-меркаптоетанолу), що містив 0,25 мкг/мл білка ІПН2 А1400). Сполуку для випробування потім інкубували протягом однієї години при кімнатній температурі з ферментом перед запуском реакції с ІПН2 шляхом додавання 10 мкл субстратної суміші, що містила 4 мкм МАОРН і 1,6 мМ а-КО у буфері, описаному вище. Після додаткових 16 годин інкубації при кімнатній температурі реакцію зупиняли та залишок МАЮОРН вимірювали за допомогою перетворення резазурину на резофурин шляхом додавання 25 мкл стоп-суміші (36 мкг/мл ферменту діафорази та 60 мкМ резазурину у буфері). Через одну хвилину інкубації планшет зчитували на спектрофотометрі для прочитання планшетів при Ех544/Ет590.
Для визначення інгібіторної активності сполук щодо І0Н2 А1400 у форматі аналізу, аналогічному тому, що описаний вище, здійснювали аналогічну процедуру, за винятком того, що кінцеві концентрації при випробуванні становили 0,25 мкг/мл білка ІОН2 А1400), 4 мкМ МАОРН і 1,6 мм а-Ка.
Для визначення |інгібіторної активності сполук щодо ІЮН2 А1400 у форматі скринінгу з високою пропускною здатністю виконували аналогічну процедуру, за винятком того, що на стадії попереднього інкубування застосовували 0,25 мкг/мл білка ІЮН2 А1400 і реакцію розпочинали шляхом додавання 4 мкМ
МАОРН і 8 мкМ а-Ка.
Аналізи інгібіторів ІОН2т А14009 іп мо
Далі описані експериментальні процедури, які застосовували в одержанні даних у стовпці 6 таблиці 5.
Сполуки аналізували на інгибіторну активність щодо І0Н2 НА1400О) за допомогою аналізу витрати кофактора. Сполуки попередньо інкубували з ферментом і кофактором, потім реакцію запускали шляхом додавання а-Ка і забезпечували можливість її протікання протягом 60 хвилин за умов, для яких раніше була показана лінійність. Реакцію зупиняли шляхом додавання другого ферменту, діафорази, та відповідного субстрату, резазурину. Диафораза відновлює резазурин до резофурину, що характеризується сильною флуоресценцією, з супутнім окисненням МАОРН до МАОР, при цьому як припиняє реакцію ІШН2 шляхом витрати доступного запасу кофактора, так і полегшує кількісну оцінку кількості кофактора, що залишився після визначеного періоду часу, завдяки кількісному виробленню флуорофора, що легко виявляється.
Конкретно, у кожну з 12 лунок 384-лункового планшета вміщали 1 мкл з серії 50х розведення сполуки з наступним додаванням 40 мкл буфера (50 мМ фосфату калію (КаНРО»Х), рН 7,5; 150 мМ масі; 10 мМ Масі», 10 95 гліцерину, 0,05 95 бичачого сироваткового альбуміну, 2 мМ бета-меркаптоетанолу), що містив 0,39 мкг/мл білка ІПН2 А1400), 5 мкМ МАОРН ї 750 мкМ МАОР. Сполуку для випробування потім інкубували протягом 16 год. при кімнатній температурі з ферментом і кофакторами перед запуском реакції з ІЮН2 шляхом додавання 10 мкл субстратної суміші, що містила 8 мМ а-Ка (кінцева концентрація 1,6 мМ) у буфері, описаному вище. Після додаткової 1 години інкубації при кімнатній температурі реакцію зупиняли і
МАОРН, що залишився, вимірювали завдяки перетворенню резазурину на резофурин при додаванні 25 мкл стоп-суміші (36 мкг/мл ферменту діафорази та 60 мкМ резазурину у буфері). Через одну хвилину інкубації планшет зчитували на спектрофотометрі для прочитання планшетів при Ех»44/Ет590.
Клітині аналізи інгібіторів ІОНІ т (В132Н або Н132С)
Далі описані експериментальні процедури, які можна застосовувати в одержанні даних у стовпці 5 таблиці 4.
Клітини (НТ1080 або О87МО) вирощували у флаконах Т125 у ОМЕМ, що містила 1095 ЕВ5, 1х пеніцилін/стрептоміцин і 500 мкг/мл 2418 (лише з клітинами О87МО). їх збирали за допомогою трипсину та висівали у 96-лункові планшети з лунками с білим дном за щільності 5000 клітин/лунка в 100 мкл/лунка
ОМЕМ з 10 95 ЕВ5. В стовпці 1 і 12 клітини не вміщали. Клітини інкубували протягом ночі при 37 "С в 5 95
СО». Наступного дня готували сполуки для випробування з кінцевою концентрацією 2х і до кожної лунки 60 додавали по 100 мкл. Кінцева концентрація ОМ5О становила 0,295, та контрольні лунки з ОМ5О розташовували у рядку С. Планшети потім вміщали в інкубатор на 48 годин. Через 48 годин 100 мкл середовища відбирали з кожної лунки та аналізували за допомогою І С-М5 для визначення концентрацій 2-На. Планшет з клітинами вміщали назад в інкубатор на додаткові 24 години. Через 72 години після додавання сполуки реагент Рготеда Се! Тег (о з розрахунку 10 мл/планшет розморожували та 65 змішували. Планшет с клітинами витягали з інкубатора та забезпечували можливість врівноважування температури з кімнатною температурою. Потім до кожної лунки з середовищем додавали по 100 мкл реагенту Рготеда Сеї! Тіег біо. Планшет с клітинами потім вміщали на орбітальний струшувач на 10 хвилин і потім забезпечували осадження при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Планшет потім зчитували щодо люмінесценції з часом інтеграції 500 мс.
Аналізи на основі клітин О87Ма рі УХ-ІЮН2г !140О-пео та НТ1080
Далі описані експериментальні процедури, які застосовували в одержанні даних у стовпці 8 таблиці 4.
Клітини 087Меа рімх-ІЮН2аг А1400-пео підтримували у ЮОМЕМ, яка містила 1095 ЕВ5, 1х пеніцилін/стрептоміцин і 500 мкг/мкл 418. Клітини НТ1080 підтримували у АРМІ, яка містила 10 95 ЕВ5, їх пеніцилін/стрептоміцин. Клітини висівали з щільністю 5000 (Ш87Ма А1400)) або 2500 (НТ1080) клітин/лунка у 96-лункові мікротитраційні планшети та інкубували протягом ночі при 37 "С і 595 СО». Наступного дня сполуки готували у 100 95 ЮОМ5О і потім розводили в середовищах для кінцевої концентрації 0,2 96 ОМ5О.
З планшетів з клітинами видаляли середовище і до кожної лунки вносили по 200 мкл розведень сполук.
Через 48 годин інкубації зі сполукою при 37 "С з кожної лунки відбирали по 100 мкл середовища та аналізували за допомогою І С-М5 для визначення концентрацій 2-На, як описано в Оапо, Ї. єї аї. Майиге, 2009, 462, 739-744. Планшети з клітинами потім залишали для інкубації протягом додаткових 24 годин.
Через 72 години після додавання сполуки до кожної лунки додавали реагент Рготеда СеїЇ Тег Сію і планшети зчитували щодо люмінесценції для визначення будь-яких впливів сполуки щодо інгібування росту (С1І5о).
Клітинні аналізи інгібіторів ІОНІ т НІЗ2Н.
Далі описані експериментальні процедури, які можна застосовувати в одержанні даних у стовпці 4 таблиці 5.
Клітини, які утворюють нейросфери (15603), вирощували при 37 "С в 595 СО» у середовищах М5-А
Зіет Сеї! Тесппоіодіеєє МеигоСиї м, з додаванням 1 95 примоцину, 1 95 нормоцину, 0,0002 95 гепарину, 20 нг/мл ЕСЕ і 10 нг/мл ВЕС. Клітини збирали, осаджували центрифугуванням і ресуспендували в Асситах для дисоціації та обрахунку клітин. Клітини обраховували та потім ресуспендували у середовищах
МешйгосСиї з 2х гепарином, ЕСЕ і БЕСЕ з розрахунку 4 мільйони клітин/10 мл середовища. 100 мкл розчину клітин висівали у кожну з лунок 9б6-лункового планшету за винятком стовпців 1 ї 12. У стовпцях 1 і 12 містилося по 200 мкл РВ5. Ефекти дози сполук встановлювали за концентрації 2х у середовищах
Мепгосиїйї без гепарину, ЕСЕ і СЕС. Кінцева концентрація ОМ5О складала 0,25 95. Контрольні лунки тільки з ОМ5О розташовували у рядку Н. Планшети потім вміщали до інкубатору на 48 годин. Через 48 годин з кожної лунки відбирали по 100 мкл середовища та аналізували за допомогою І С-М5 для визначення концентрації 2-НО. Планшет з клітинами вміщали назад в інкубатор на додаткові 24 години. Через 72 години після додавання сполуки реагент Рготеда Се! Тег (біо з розрахунку 10 мл/планшет розморожували та змішували. Планшет с клітинами витягали з інкубатора та забезпечували можливість врівноважування температури з кімнатною температурою. Потім до кожної лунки з середовищем додавали по 100 мкл реагенту Ргіотеда Сеї Тег Сіо. Планшет с клітинами потім вміщали на орбітальний струшувач на 10 хвилин і потім забезпечували осадження при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Планшет потім зчитували щодо люмінесценції з часом інтеграції 500 мс.
Дані для різних сполук згідно з одним аспектом даного винаходу, одержані за допомогою ферментативного аналізу з ВІЗ2Н, ферментативного аналізу з А132С, ферментативного аналізу з Н1400, клітинного аналізу з А132С і клітинного аналізу з 21400), які описані вище або аналогічні до них, представлені в таблицях 2 і З нижче. Для кожного аналізу значення, позначені як "А", являють собою значення ІС50 менше за 50 нМ; значення, позначені як "В", являють собою значення ІС50 від 50 нМ до 100
НМ; значення, позначені як "С", являють собою значення ІС50 більші за 100 нМ і менші за 1 мкМ; значення, позначені як "0", являють собою значення ІС5О більше або рівне 1 мкМ; значення, позначені як "не відповідає", вказують на неактивні сполуки, та порожні комірки вказують, що сполука була або неактивною, або не випробувалася у даному конкретному аналізі.
Таблиця 4. Інгібіторна активність репрезентативних сполук формули І
ПОНІ чек 32 НЯ ? ШНІ |! мувІ132с ІН. |.
Ме Мав В1372 |, нІТОВ кос В140 в сполуки ІСЗО " Н. МАБРН/ |0.1с050 ІЄ50 " ТО, ІС5О я ІС50 | МАРР, їй ІС50 Бо м ІСЗО насиченн я кош и Б по ПО ВЕ тя ПСО МС 21111111 ТА | 1 1А ТА ФА ЇА
Ге гів 1 РОЇ 27771771 71777118 18 (1:00 17
Не ає. 611 01в 1 ин п В ПО ПО ВЕБ З ПЕСНЯ ПОН
Не ідає я Ї7777771171в | 7/7 Ї177717171с ТА її о 17771119 Ї77777111717171111117115 Ів Її 1777111171с |17777711111в/ |в ТА Її 21777119 Ї7777771171717111111711о |в Її 3 77777 71А Її с1А |в Її Її я ГГ Її 77177111 о 511 11111111 6/1 11111171 1о ЇТА т 777 1в Її 7 71А в, | Її 18 ГО ТА 17777111 Ів Ів, Її Її я 17771118 17777777 1в/ |в | її 1А |В | 7/7 Її |в ТА Її
ГТ 1о ЇТА 221711 1в Ї7777777717771171741с11 ТА |! 231 1Вв Ї1Ї7711111в Її сини ши ли о по я о ПО 25. | 71в 11111119 11 26 77111741. 17777111711711117119 ТА 27 1в 17711111 1 28 ф1А |в ЇЇ |в | | її
29 1716 Го 1 її 30177111 1в ЇЇ 71с |в 31 177117 ТА | 7 1А ЗА (1ФА 32 | 709 |177777117171711117119о 171 3311 ТА 1 Ї1А |в ЇЇ 34171111 1А1 11111117 1А Ів Її Її с 35110 Г1в 1 36 ТА ТА Її 71771171 її 377171111в ї11117111117ро С!7їЄ12 38717777711111в Її 17717117 Іс ГГ 39 | ТА 17777 Ів |В | ЇЇ
Ес ПИ ПЕ: ПО ПОН ПЕ: ЗАНОНННЯ КОНЯ ПОН си ши КЕ: п ПНЯ СБ НОЯ ПО 42 | 7777 |в, Її 777777 1777 1с77 17 Її сили сти или ПИ Б ПО ПОЛ син сни ли киш ни 51711111 Т1А ГГ Її вв
Не
СОМ В ПИ ПО ЕС НО М ає а | в оре 485 ІВ); відповід ає сим п ЕВ п Я ОСЬ ПОН ПОН 1А- 1 АТ Лв -Ш2З01Т31 зИШЗ2535310785-20Ш05320- 16 | 1 1 З 5 18-231202531А- :5 2 «Я («ю»Ь 5 Іс 711 5411 535 Ів 56 Ів | ТА Її її 57 1В 111111 58 ТА ЇЇ ТАТ
ТАГГ б ТА 11
ПТ С: ЗИМИ ПИ ПО ПОЛОН КОХ НОЯ КОХА лм Е: зи ПИ По ПО ПО ПОЛЯ ПОН 63 Ів Ї7717711171177171717С1777717117171777171 пет Ен ПН НЯ НОЯ НОЯ ПНЯ ПНЯ е 5 ше! 1111
ЗИ 26062 Р ЬШЗИШ2ЗВИ А РІ Я Я Я (5 535 27152 ИШ2Н91ИШ310ИШ0710И0531ИШ04100551 я 152Ш2051И2Ш2313Ц2Ш80-02Ш531ШШЗЦЩ0ШШ5Ш523-10535105-3 5 1 ИШЗІЗ311И05310ИШ07504100И05170517с5 1
ШИ
111111 ее 2Ш2ЗНЗ801ИШВБШ2ЗИШ3Ш1ЩШЗ-ИИИШБЗБИЗИИИИИ55ЗОЗ5300202315 18 З з ИШЗЦИШ07501ИШИШ20310220201410731Щ1х |в З хх 71777211 хв еЗ-2ШЗ2З5310И-2Ш2БЗБ-Ш2ВІМАШШШИИИШ8ВИА А ЛУ 1 А З 5 23121821 15 18 ИШЗШ2809АНІ -- 525 ( : ПК РЛ А Л ОЗ З 1 о іч син з нини сни сн ЩО 1ідДдаЄ 5 ИШЗ2З1335 1ШШ071715 ЗИ
СЛИНИ ННЯ СОНЯ ПОЛЯ ля Кз ЕСЧОННЯ НЯ я 171511 15 |в 5 2 З31ИИШ2Ш2Ш0731853531И2Ш205041315031А 1 з 32023102220202019152312020203150002311 2 00201777771500312000115 311 зу ИШЗ 1 ИШ053152Ш23120ИШШ012 1 з 1в8-3233152ИШ2310ИШ2Ш20750413131 5313 я 231018 ИШ1000202020315ИШ311 зи22З231722515220231ИШ231Ш2010Ш313 5 202Ш23102Ш2Ш2020315253100Ш205102525315-531025320- 12231018 2Ш231Щ0-55353530-їЇЙЙ-1-3 я 7152 2Ш20501223152Ш2З313Ш0ШНШБЗЩШ-525312ШШ5353515-3 5 715-23121075315- 53102310 5 15-2Ш2010202020530020Ш310-0Ш31Ш-Ш2051Ц0---3 я 715-2Ш25312Ш2Ш2310Ш8-535531И-И---- 5 152ИШ01ИШ31ИШ0Ш310ИШ0Ш031Ш51 5 715-217010702031ИШ80-1ИШШ-03530Ш0Ш0207510И05--ї-7 о ЗА 22102Ш2571З02Ш2Ш2075031АШ231Ш2АШ1-- 7 1А 2 21202331А:1А- 1 31А- АТЗ 2 731А 11 7 1А 1 ТА ЩА З 37714 22023111: 11: АС 9 1А 223171 А 1 АС АН З 5. 71А- 2 1 51А | АЛ ІА Т А Л ТЛ А ЛЗ п 1А 2 «Л« ЛІ Л;ю6 2 51 2 15151 А ЗЛ 1 А ло о АТ 21222212 АНТА З пе-ШАШШШ1ТМШ2078-2Ш3Ш А пе 1А2ШЗ025Щ2И2ИШ2051050252527505211: Щ1х пю1 7 71А 20202311; 02073780, 1: ЩА п 12 251202031003А 1 Щ1А ЩА 2 771А 51 ЛА 7 7 712 2 2131 ТА ЩА З па.
ТА 1 1 1 А ЛА ЗЛ 1 А ЛАТ Я пи 1АШ2012022210А031 ТА ЩА З пу -1А- 1 531,2 2 5:35 12 2: 5:31 2 201331: ЩА З пе 1А 222 210.21 Щ1А-1А З п--23АШ 1 1АТ 151 1А- АТ п.
ТА 251 2 2 51 А АЛ ЛІ 1А А 4Л 5 п» 1А 2З23117231718 1 ЩА ЩА пю 1 20231231 1 Щ1А ЩА 7 1401 15 5 | 14 п» 11А 01311778 117713 1 пз. 71А020203131А 7611: ЩА пи З1А 22 2 2 251 1 АН («Л9«Л1 (Люлі 1 1 п». 1А 0320310 31А 3717331 Щ1х ЩА пе. 14-21 -1А- З31323231271х ЩА я 14 23231 1А- 180 З ЩА ЩА пя 12 20232023131А 731А 0 031 1х п» 14 31 ИИ0И31И23217201071 хі хх пю. 714 323231 1А- 1523115 ЩА 31771 А 1 1АШ2 ТА 1А З п» 771 А 2 231 221 51 1А Щ1А З пз.
А 2 2 231 22231231 Щ1А- ЩА З 47771 А С 2 531 1 31А 5 А ЛО 1 1 1А 31А З зУ22З233А2Ш20105310--2ШБЗ203И533-ИШ27З01-- лю 71А 2 2 2531 5 2 А ЛЛ А 1-5 55331: 5 1 ЛО Лл5 п 1А 22010218 03171: ЩА з ТА 03203131Щ1А е----- :-335 --33---- пю 71А 2 21771777773460111Щ1А ЩА З я 71А 2 2 2 2312 2 2 2 11 2 АА 171: ЩА п» Щ1А 23231 Щ1А- 15 315350 3Щ1А ЩА па 14201108 1 1: ЩА пя З1А 2 2 1 А 1 (ЛЧЛ(А (ла З п 12 202023131А 71716011 ЩА пю 1А22З232010231АА2202010031 1: ЩА 1 п 1А 20231 1А 23716001 1: пе 71А 225312 225310Ш2020207-0 ЩА ЩА пю 771А «4 | ТА 318 1 1 1А 5 А 1 пю- 1А 2 25212: 10.1 -- ХА | А пи 1: 31 1: Ії І Її їх пи 1А20202023131А2271031 ЩА ЩА па 0312 02091018 31 Щ1А ЩА я 71А 2 1 1 1 ЛА1с131-Щ1А ЩА З па 1А С 2 2512 5 1 А В | Л 51 А | А ЛЗ пю 2З31А22231222251 21031 Щ1А ЩА З п 1А 2531 5 12 А ЛА «4 81 Ів їв8и З пя З1А 22202223 22001231 1А- ЩА п 771А 22312212 ТА АТ п З1А 54 « «А1----1А- 5 ЮЛ ЛО9/ТА-ЩА 1 77 1А 2 23177174 0,11: ЩА пе 015 0202031031А 0333101 Щ1А ЩА п 10011161 14 пе 171А1111А 22711171 1х пе 712 2020205012020310.51 3 Щ1х Їх п ТА З31 251 2 «5 1 2 1 5 1 пе 1А 222031 31А 02031111 1х |х пе ТА 2312 24212221: 231 1х ЩА пе 1А 22312251, ТА ЩА 1 по Її ЗЗ1ЗШЗ52.3.2х533 1 1: 1 пя 14 32317211 31 | їх п» 71А 2 51 «ЛА 71852703 ЩА З п 1АШ 2118-31 ЩТА- ЩА З п 71А |( «АТ - в 1 -1А ЩА З 73. 771А2 2 2512 22531231 Щ1А- ЩА З пе 71А С 51 ІА 2 231--31А- 1А З яИШ2ЗВ3А-ШО 1 5 р А В «УА ЩА З я ТАС 2 1 51 А 1231 1А- АТ п». 1А 22 252512 251.21 1А ЩА З
А во 14 | 135 с пю 011А 1 1А 771.77711Щ1А ЩА З пя 14 20230101 181 1: ЩА я 142 2З205012ИШ2950702020202752038201Щ1х: ЩА п. 31А0202020204810318 11: ЩА пю 12 20704102023172020202752126401Щ1А ЩА в 31А2230121АТ220100311А ЩА З пя З1А 2 25222251. 51 пю 1А 03203115 361 Щ1х |х пю1 7 71А 2 2 2512 21 21 Щ1А ЩА З 91771А 1 |ТА 12 11 ТА ЗЛ 5|ЛА З п» 314 2 231 1А- 5 2 1 А /Л9| А 1
3 Ії: (1 315353 З И3К1 31-51: їх я 71 2020202301200310008118 101 п. 31А02020231410014 1 Щ1А ЩА є 011А 2 2 231722231718222311в 160 977 71А 2 2 2512 1 Л 6 З АЮ А Л З я ЗЗ31А22Ш20120510 ТА ЩА п» 1А- 231 5 12А-Ш01 253131: ЩА З 0 71А22320702021.15 1 -----1А--Щ1А 1 777271А23101223118-31Щ1А ЩА З 31А 23132071 21 ТА-- |ТА З 5 3 143031 1515 | ЩА ЩА 5 10320311 11 Щ1А ЩА 5 141155 8 | ЩА
ПЕТЯ ЕНН ПОЛЯ КОНЯ ННЯ КОНЯ ННЯ НОЯ
2 12 202050100225317И202075035611х Їх
ПЕСЕН УЧИ ПОМ ПОН ННЯ КОНЯ ННЯ НАННЯ
29 12030311 621 1х |х 1А З231723217223120И0И3117 15 ЩА и ЗА 202Ш201222311200231303Щ1А ЩА З 22 Її 17231278 1 |: 1 2733 14 ЇЇ їх 1 1 |: їх 227 771А 2 2 1 -551А Т «З «ЛУ 1: ЩА З
У 71 АШ25312 221 5-1 ЩТА- ЩА З З 2767771 А 2 2 2531 22121 1А 1А З 777771А 2 31 «І 2 25253222 ТА ЩА З 76 71А 541 «ЛТУ.І--2351----31А- А ле 231А23120202025310--20253З203ИШ533И-0252523312013-- 27 1А 22 2312 21122235 18 2277 14 2202301202231715 11: ЩА
УЗ ЕНН ПИ ЕНН ПИНЯ с »-- 1-5 -ШШБШЗШШ5 А 21141131 1А 134611 Щ1А ЩА 2533 1А22020232012022531002030Ш205910ШШ03531051 26 153331 ї183иИ 31253531 хх Щх 2 12 202020231218ИШ0Н00003003103316 12 1 сх 14 2ШЗ2Н01225310.Ш0750031 ЩА ЩА 1 15232318 37373411: ЩА 270312 202020209120010Ш075-301 1: ЩА зі 1А202023131802027531 1: ЩА 225 1А- 2311151 Щ1А ЩА З 237771 А 22 253122310-2525350ИШ53ИШ27БЗ531-- са 31А2 2 2 5 5 5 6юБ«Н« І КЗ Ж ж ОА /Л (1
255 15: (ІЩ12ИЗ353511200353535353515 1 1: їх 256012 0202020230120031715 11: ЩА 7 Щ1А 31 Щ1А- 160031 ЩА ЩА 238 14223121 50000003 23957 1А 223122022310ШШ2252Ш231ИШШ31ШШ5310- 2 231А22313201532----2025320Ш31ШИШШЗ3120Ш5310-3
БЕТТНННННИ ПЧ ПОН Ес ПОН КОНЯ ННЯ НОЯ 22 18 2З031318-202Ш20Н0-0031ИШ05315310-3 зи 186202Ш2З1252БтЗ90И «ЛЯ 2 2З12022535120-41- 37 з 18 2ИШ2013122215 31 А- АТ 180202З3231 3 312202И272Н80311Щ1А ЩА 6 182 2З3203103180202Ш2Ш0417331 18 |в зм 18 1 18000710 13 |х ме 1в00003173120020201071 16 182023З2023081201 51 1х с 1 з 18202З308317303120202Ш2707100331 с 18030311 21 1: 252 183 11 1511 Щі ЩА 533 182023203103120202020750-1 1: ЩА з І6ИВЗШИШН1ИШ0910Ш020503541115 16020201 12533150 З31120ИИ23209170311 2553 12020231 10-ИШ276023271207 Їх ЩА 25 2 71202312 ТА- ЩА З 562 2371202020701412021.5 11 ЩА 2577 77120232 ЩА ЩА З по 7122231 18- 223315 31--1А-- ЩА З и 77126 212 2: 18. 3 ТА ЩА З 62 12021212 2531253Ш53ИШШИ55555510 5310 --
ДЕННІ с ПИ КЗ СН НОЛОННЯ ПОЛОН НОЯ ви 12201051 53З9В5 6 1600003107127771522020201000031051 и 1202020202012073152002020207101 їх 5 12020231 ЩА 12 1 |в |в
ЛИН СПИНИ ПОЛЯ ПОЛЯ КОНЯ КОНЯ ОН НОЯ з 2312 -20253120202020253152ИШ0757000003112 с я 2122 2 1 «5 122 «НА « « ЗЛ УЛ 1 1 ло 22 120201207312000202020150003112 1
ЕЛ КСП ПИ КЛИН Б ЗНЯВ ОН НОЯ а 71202 2 512 1 5 « «( « « ПУ У
У 3122512 2 20 5 « « « «.«5ИЗЗ- : : : :3325------- 76 126 2 1 « « 1 5 « Ж « А ТІ-ЇИЗ-73
27 І 7Г77С12777777177770177777777в в 278 ІС 71О11111111ро о 279 11111111 в ос 17717167 00 Її 717717 281 1с1 Г1171111111111г1ї11 те с ннншишши ши ПИ я 11111111 285. 17717717 Г17117117117с 719 о 86 Іс ГТ 2857. ІС ЇЇ 19 1 1 с 288 ІС 1 11122111 с 289 |С Її 4158 Б | А (А
Іс 21 Іс ГО 93111 293 1с11 11111027 |в |в 25я ІС 1 з с ши ПИ ПНЯ НИМ НИМ 297. ІС 71774271 298 1с1717 11617117 1А ЇЇ 299 1сС7 17711171
Зоо ІЄ 1/1 01 ІС /17777рв1117171711117С111117їс1ї1 302 |ЇС 1 (с 1 1 16 с 303 158 ЇЇ 7 Г77777171717771711711711117Щ11
ПЕС УМИНННИ КЗ ЛИН ПНЯ ПОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ
ЕСЕ КЕ: ТИМИ ПОН ПОН ПОЛОН ПООНННЯ НОНННЯ ПОН 307 |в 17117111 шк зо 10 17177717
ПЕС Ех ИМЯ ПОН ПОН ПОЛОН ПОН НОЯ КОХ я сли ши пиши ни ПИ ПО ПОЛ рум лиш Ми ПИ ПО ПОН ПОЛЯ ПО 33 18 111 3я в 1Гг 33 в ГГ 36 В Ї77Г111171711111711111711 37 1в/ 11171111
ПЕТЯ Ех ЛЯ ПОН ПОЛЯ ПОЛОН КОЛОН НОЯ ОХ
ЕЕ ТЕЛЯ Ех ЗИМИ ПОН ПОЛЯ НОЯ КОХ КОХ КОХ 321
ЕТ Ел пи С З пох ПО НО ПОКИ 322 Ів 3233 ВГ
З В ї1Ї 1 325 | |! 195 ЩщЩ((/| ТА А 326 їв 11111 327 яв 329 в с лННя НИ я НОЯ ППО ПОН 333 в
ЕхЕВМИ Ех ЛИН ПОЛЯ ПО ПОХНЯ ПОЯ НОХЯ НО 334 ГГ 335 ж ши ши шили пи По Ох ПО 337 3381
Ес и а я Я ПО ПСО СРО
Із 11111 ТА ЇА за 1111111 1А ЇА зе нн шшшш з з 343 | -:(/УР 344 ГГГ11Т1111|в |в 345. | 11 1111ІіС с я ГГ 1А А
ЕтУлНИ МИ ПО ПО ПО ПО СОНЯ ПРО
ЕН --22 2 225 - Ж Ж35 5 (Я - - -А-А- 5 5-5 5 - - А
Есжннн ши ши 33011111 ІВ | ТА А 351 111111 ТА ЇА 35211111 ТА Її 353. ГТ ТА мм ши ши о я я МОЯ МО 355. ГГ 1ТА А 336 ГТС ТА ЇА 357 11111 ТА А 35811111 1А ЇЇ 359 | 77111111 ТА ЇА
ПЕВ ПИ ПО ПО ПОХОЯ ПО МНН В зб ГГ ТА Її
ЕетУпи ни Я а ПО я МОЯ ПОЛ 36311171 1в |в
Із ЇЇ 17111711111117111111171Є111171ТА А 365 Ї777117Г1771711111171111171С11117ТА ЇА
Зб ГТ 1А 1 36711111 ТА ЇЇ
ПЕСНИ ПИЛИ ПОЛОН ПОН НОЯ НОЯ СОНЯ СОН
ЕМ ПИ ПНЯ ПОН ПОЛЯ ПО КСЕНЯ МОН
77771117 1117Г1777111171Г1111171с111117171А її 37 р А
Ер Ши а ПО ПО 33 ГГ 1А А 374 |ТА ЇА 375511 Г71117Г177771111711111171111171ТА А 37611111 А 377 | 7717711717777717117171с117111117 | їх 378 | ГГ в Її ЇЇ 4 379 11111711 1А А зв 11111111 1А А з 7777717 Г777717171777771717171717171с6 | 7 1А А 382 | 17777717 Г7777717117171с 17 17771117 1ТА А 383 | 7 Г17777717777717171717717171717117711711717 ТА ЇА 384 | 7777177717171717777771717171711с171 11111717 ТА (А 385... | (61 Б щф|Іс | ТА Її 386 17777117 17111711 ТА | / ЇТА Її 387 ГГ 1ТА А 38 Її ГГ Ів Її ТА ЇїА 317771 Ї17111717Г1777771717171711с1 11111717 ТА Її я--2Ш2Ш2ШЗ--- ль й й 94- ва ГГ 392 | ЇЇ |в | Її Її 33177717 Ї171117Г17777111711с 111117 ТА ТА
І394 | 17777171 7777177171с 177 7 ТА Її 3955. ГГ 71711777111711Г11171С111171ТА Її 396 Г71111171Г1111171111717111111Іів |в 39711171 ТА ЇА
ЕСХ ЗМ ПИЛИ ПО ПОН НОЯ НО КОНЯ КОН
399 ЇГ777717177117171777717117ТА | ТА ЇА о ГО 11111111 1ТА 1 |! 7777117Г1771717171717777771717171с1 | 1А А а | 777 Г17777177171171771А 7717 ТА Її
3 | ГГ її 1 сл я 11117711 1А а 053 17771778 17 1А А є | | 1 рф 11 БжюКЮК ФА ІА 07 | 71711716 | 1 Її о ЇЇ 7171 114 1 14 09 | 71777177 7074 | 14 г о Її 777 17777с17777111714 | 71 їх ян сс в що ЇЇ 71777177 0582 17718 яз Га я ТА /167171111106116 111 46 ФА 16 | о ши ші я ев 1 в Ів 1111111 о | 095 | 7 1 1 с о 17771712 7 1777777с711711117171в
А ТЯ
Таблиця 5. Інгібіторна активність репрезентативних сполук формули І
НІ ІН К132С, | ЮНІ К1І400.
УШКІЗ2Н, ІШНІ КІЗ | Нейросфе | МАЮРН/МА | 16 год.,
Ме МАЮРН / | МАОРНМАВ. | ра ОР. МАПРНАЧА насичення ІСЗО ІС50 ІС5О
ЇЇ 7777777171714 71117141 1 ТА ТА 1 1А ЩА 1 а | 71117 31А11114а1111 па | 77777717 ТА 11171А111 111 я | ЩА 05 | 7771117 3А111111171А111111111 об | /КГ7СТА А 1471
ПЕСТлНН ПИ ПН ПНЯ ПОН НО юєЇ 77777777 Т1А 7777 дА7Г11111711 юю Ї777777717117177771111117сА1 17 С177111111717111 по |! 7/7 |в 14777
ГГ ТА 77147777 |17777717777171 2 ГГ ТА 7А111Г1Г 3 | 7 7ТА 7 А 11111171
-6ОИШВЗХІОВЗА З 5352 Ж ««ЛЖАО Я З АА-ШЗ «А ЛО 1" ЛЗ и ШЗШ0121А2Ш0Ш020205А0Ш0100005055 п 15 250131А220202Ш0131А02020310И53--- и2ШЗ2Ш253102-2020750533205--05252320---2313К--- пеШЗЮШЮЗ1ИШ2Ш0-1АШ2Ш09ТЇ--ї-- 0 23З1Ї2ШЩН- 7 33:33 пе-2312-52А2Ш2 7ААА:452:.12--5-- п 2Ш231-1А- 2 25 5 :1А 2 2030412535--- 7ИШЗШ0Ш012018-222А2Ш010050-0 п» ШЗ2531--2АШ2Ш205312АШ02Ш091ЦШ-550--- па 22Ш2312222АШ5Ш25АШ253И2202Ш23З20Ш--0--2005 я З31257-50-1А2Ш200131АШ0202031050--- п. З310И2Ш2031Ш200331А0Ш0Ш0031ШШШШ05-410003
А п. 73177Щ1А ТТ 22771711А0000|777711х я З311АТ2222221АА0Ш020031000050005 п» 2З301202020207-ї1 А Ш27Н901000--7 пе 2З3151А2Ш0Ш000000Ш0Ш0100000005-3 а2ИШ09122020201183А0Ш0Ш0031ШШШ0Ш0Ш02053З70-05- 32 2 22311А- З2531А С Ш2Ш2050341205--- пи ШЗШН01202020503181А 03150030
ПЕСНИ ПОН КОН ПОН КОН НО зе З310255512И--5-20522АШ0Ю-2З 0 2 « (Ж « (Щ- ' л' л1"?))ДС пе З231222222АШБ52Ш2Ш2АШ5ОШ222202Ш0ШЗ2-0-20-202005 з222311А2Ш202222АШОШ 0020000 п 2121АШЗ5ШШАШЮШШІШШШШШЗЩБ-20200 пе. Ш23120-ї--- 444 - :532- :3-5-- пю1ШЗ0120231АШ2Ш2-А---ї-53--5- ля ЗШ ШЩШШ2ЗА І ШЗ В ОСИ ІТ Я па З3122031А20202020231АШ207010Ш0--050--3 ши 31 20-1,А2Ш0-1АШ0Ш0Ш04100030555- -0-ШВЗКН-А- - 62 О ЖК Ж ЯЙЗ« - - п 331 7Щ1А С 2 2 131А 2 2 2 АТО 2 202 2 пю 0 020317Щ1АТ2222221А 04100005 я ШЗШ25Б51Ш07182Ш2Ш231А2Ш031ШШШ0Ш207572005 я ЗШЗ33З512ИШ--02320КАК-05530050--- п ЗШЗ257 Ц80221,АА2002021А0Ш04100050005 п Ш2Н91И2Ш207---002001,025310И0520--3
ПЕТНННННЯ НИ ПОН ЕНН КОН НО
ПЕСУЛИННННИ ПИ КОНЯ ПРО КОН НОХОН па. ОШЗШ20120252АШ8Ш05202Ш2З20--52050520- ля. Ш2122--22АШ8ШБ6--52АШ ОШЗ1ТМЗ2Ш282З053--- зУИШЗ2Н085ИШ-----5522АШ5. З КАШ5ШМЗШЗШШЗШЗ2З22ШЗ--202З0
ЇЇ 77 7 8ЇА 77 14 Її кс Я ПИ НЯ ПОН ПОЛ 511117 ІВ 11717 А11 Є 39 | 777 ЗА А 17771771 б | 7777777 |в 7 1А ІС 7/1 ех 1111111 ТА 777 1А |в 77777717 пе 17777771 ТА ЇсА/ Г!11717111 з Ї 77777777 187 А 11111111 пея ЇЇ 77777777 |Ів 77 А 65 | 77777771748 1 31А 71111 бб | 11711714 б 1 ТА САС ГА ними и аа ин пе | 77777111 ТА 111711А111111 о 111 А п ВАГ 21111111 1А11171 ЗА 1 т 17777111 ТА сА1 ГО ла | 77777777 7Т1А 77771417 |в 753 ГОСС1В СА б | 71 ДСССАТ т | 777777771771в777 да 12111171 8 17777717 Ів 1477 | длА
ЕСси ПИ ПЛ ЕН ПОН ПОН пю ГО ТА 7117171А11111111г пі ГГ 7 1А 7 4717 Ї7771111171711111
Ел ПИЛИ КП ПЕНЯ ПОН КО я /ї1777777777171Ї6Є7777717сА 7 1111711 п |ТА 183 ТАТА ГТ пе-ШВЗ---553ЗА-0ШВЗНН--5---- пу 71171611 я Ї 11111141 я 777777717174677111111171А 71611111
ПЕСТЛИННННИ ПИ КЗ ННЯ ЦЕ з ЗОН НО п: 111 71Є11АТТ
ВЕСТИ НИМИ ОН ПЕС КОН НО я 77777717 88111117 сА11111111111171А
СТІНИ ИМЯ КИ ОН ПОООННЯ ПОН
СЕННЯ НИМИ Б: ЗАП ПОН ПОН НО я ЇЇ ТА А 17111111
ВЕСТИ ПИ КСО ПЕСТОННННННН НО НО я ШЗВ3ИІКИЗЗШЗ8И551ИШШ2Ш2Ш23535010А,АШЮ0ИШШ075---- я. 02З327,7.З0020202057--4---510050---- з 2Ш2327,12020205-0-181АШ00310000205330-05-
ПЕТУНІЯ НИ Є: ТОНН ОН КОНЯ КОНЯ 3231201121А2Ш2020202310------050-------0- 3223122222Щ1А2222222А2Ш20410-2020253А--0 2 2Ш2312-ї1---їАШ258НБ531И--5253320--- 05.22312222121А0Ш205100005----00 62 2И231И2Ш128З9/808053120------2335А-0250Ц8Ц2ШЦ- --- о-2Ш23013202-22057/р08--2ААШ-0Ш082Н81Ш--53205-- и 23122И2Ш27903310А2Ш0Ш09410050----0525-5 2903122020201412031АШШ00031Ш0Ш05310002-
А
2 22122222 73 Ш2З25 20570150
ТЕТ ПИ Б: ЗП ПОН КОНЯ КОН
ТРЛН НИМИ КСП НН КОН НО
ТЕЗИ НИМИ М: ННЯ МР ЧОН КОН НОЯ 2 2Ш201022Ш0315231А0Ш0Ш0310030--005-- 5-2 ШЗ2З1Ш073182231А0Ш041000320-05 28 31222031, 2З23122222025510И--20252АШ08ШО--02ЗБ50530-- 2 23122Ш2Ш2Ш202018--202532АШ2Ш20410-----050530-0--02005 и 23127201 А-Ш020210---050-----005 223 22312022223152--АШ05ШИ2222Ш2З20---- 2232231220207-0-15---1А-ШШ2Ш205310И05330----05-- 2я22Ш23120222315--253532А-Ш0Ш2050-5530-- 2 231022Ш27Н0-310-552АШ 2 | Ол «З 26 0231220203150001АШ2020310050--0005 5 20120202 Ш09Ц10Ш0Ш0Ш03100025-- ---ШВЗТ8К---- -:5-А- -0-3-3-3- 2517777700031213АА2031000000000 222231202222020202551202АШ010000002023З0--73 я 20231ИШ0331531А200ШШ31ШШШ0Ш030310005 25 03122015
БЕЕЛННННИ НИМИ ПНЯ ПОЛЯХ КОН НО за ЗШЗ/ Ц202207303-15:-530--02020З:3-Ц033355--1 з35222023201202020202033100205АШ20750100053005 252 02023100 з2231222020202020222315202020202020253АШ0510050-5 зе2223122202Ш2070-152----2АШ0ШНШО0Ш2Ш253З20----05 с». 2 2Ш23120220202057-041:------5А--029Б70тЦ0--50--00--
о ГО 1 Г7111711в 41 3 | 77777776 А 11117121 4 | 77777171 17711117 в 45 ЇЇ 17111711 1А11 17771111 56 | 77777771 77777171 если ПИ КЗЗ ПЕ: УА ПООНЯ ПОЛ я Їли ме | 7481111 250 17777777 777717 сА1171Ї771111171в 21 | 1ССССТА СТГ 253 | 77771711 254 |в 255. | (12 25611117 А111 ГГ 57
І
ЕСЛИНННИ НИМИ ПИННННННННННН НИК ННЯ ПОН во ГО ві | 777777717171701в777777 7 41в/77/ ї777771717717ї1277777777
Уж ши ЗИ ПНЯ ПО ПЕ 26311111 Ів я ЇЇ 7771117в111Т жи пи з Я ПНЯ ПО Є по ж ши Б и Я ПО Сп 267 177111111111в1117ї111111171С11111111в
Ех Я КЕ: ПО ПЕНЯ ПО ПЕ: ЗО 269 нн шини І По ПО з--2ИЗ--5- 6 : (- -
Еш п КС ПОЯ ПО спо лим п С Я ПО ПОЛО 273 Ї777771117Д0871711717ї1711111717171111170п 41 275 |в 276 в сл п ПОН ПОЛЯ ПО
І ри ИН УМ ПИ ПОН ПОЛО
ПЕСНИ ПИЛИ Б ЗИ ПОН КОН Бе ОН
ЕТВМНННИ ПИ ПОЛОН ПОН НО ОН
ГО
83 ЇВ
ЕСЗМНИ ПИ ПИМНЯ ПОН ПОН ПО
Ех ПИ ПИ ПИ: ПОЛЯ ПОЛ 286 | 11111 257111 я ГОСГг 289 | 7777777 1877777177717171717171717111111111171в
ПЕСТЛННННИ ПИ ПОН НО: НОЮ ПОН слини ши пиши Пили ПИЛИ НОКИНнн сл ши пи ПИ ПО ПОЛ 253 ЇВ дв ежж НИМИ ПО ПОЛО ПО 5-3 МЗН- - - - - 2 -- : .4:5 5: «5 26 ЇВ 297 | 61в 98 Ї77711171181111717111111171Г11111111в ст п ПИ ПОЛЯ ПО ПОЛ
ТЕСТИ ПИЛИ ПОП ПОН КОН НО зи Го в за 1вГгТьсЯ
ПЕСЕН НИМИ ПИЛ ПОЛОН НОЯ КО з 1Ггг 3051
ПЕСЕН ПОН ООН КОН НОЯ НО г
ПЕСЕН ПОКИ Б» ЗИ ПОН ПОН ОН 39111181 зо І зи 11 з зв зи
ТЕМИ ПИ КС ЗИ ПОЛО ПОН ПО
ПЕТ НИМИ ППО ПОН НО НО
37 ГВС
ТЕЗИ НИМИ ПИ 5 ЗОН ПОН НО 391 сстшинннининнн шин ши ши 3 ГВт 3231111 33 | ГГ я ГО 32511
ЕРИ ПИ ПИЛ ПОЛО ПОН НО
ЕЛ ПИ ПИ ПИ: ПОЛЯ ПОЛ сим ши с лим ПИ ПО ПО 329 ГГ 36 ГО я ГО 333 | 7В 11 333 ГВт я вАтсяояояо 335 |ТА | 11 ФА СГ р
А ДА ГР я ІВ Її 7777777171717с1А111111111 339 ІА | С1ССАСГ зю 1 ЇсС /7/7171111в1 11
СТВ КИМ ПИ НЯ ПО ПО за |ЇЄС 7711717 сАСТ зв І
ЕЕ ЕТ ПО ПЕС НО НО
ТА / 17777717 1А777/ 7 1777777171711717ї127777717 36 1А 7 ЇЇ 1А11 1117111 47 ТА |Ї771711717171А11 11 з ТА ЇЇ 777777171А1111711111111111 349 ТА | 77777714 11111111 3 А А 14 |в 7717111
ТА Ї77777711117сА С 111 353 ІА Ї1117114а1111Г 35 ІА Її 714 Її 71
ЕТ Е З ПИ СОЛО ПОЛОНИНА
355. ТА. Її 77777171 сА111 35 ІА ОЇ 7777711717с1А11111Г 357 ІВ Її 7777777777сА 71777771 355. ТА Ї111111111171А11Г11 359 ТА ОЇ 77717с14а1111
ПЕТ ГУМИ ПИ ОО ПОН НО з ІВ ГА
ЕНН БЕ: ЗИМ ПИ ПОН ПОЛОН ПО 363 ТА ЇЇ 77777777 1А11117 11111711
Зв ІВ ЇЇ 7777777 71А11 17111111 365 |в ЇЇ са4117Ї17771111171111 зе 1А2ШЗ ОО Ю («0 Л 1 11«ЖА Л Я 3 Л ТЛ ТЯ ЛІШЗ0-- зи Щ1А 2025125 ЛИ Й І (7 зе 1А2ЗЇ011А2202020301А02020310050--- 39 1А 20741201АШ2Ш2020310050----002055 зо ТА 25 1 5:3---25А-0-02-5ЇЙ--55-- зя- Ш231АШОШОШ01Ш-----2532АШН-1Ш----050-0--0005 з» З353АШ2Ш20505310И--510А-- 252 АА.-22З750--- 33 31А227205412202А-0251005---0- за 32318 2Ш2ЩН6-02З32-2525А02Ш0НИ--53---5- 522323231228З810-531И--202И55552А- 2 «Я « Ж «(ж («2 (ЛЯ З зе 2315-2Ш2Н080733531И25530055310И--50530--- зи Щ1А 2 ШЗ2052505310Ш0Ш050-31А.0Ш20З.31Ц1ЦШ0-3--2-
АТ А
В нин Ен ПН з 1202Ш2Н8023202321202020-1,А.0203531И-020205353120---3
З 1А2207-0-1202001АШ20З.:01Ц13--5-3
ПЕКУН ЕНН КПІ ПОН КОН НО з3и 1202З2ШН0335310И2Ш2Ш070-0-31А-Ш0Ш2070410-5330--3 зи 1А2ШЗ023212002020202А-Ш0Ш205010530--- з5и 182ШЗ2Н020342121Щ1АШ07-01053----
ГЕСТНННННЯ СУЯ КОН КРОН НО КО з 160202Ш27Н90533312253А20202020530-50530-- з57771А 22 251АШ2Н050---50530-- з5 1А 20118711 зо 1823741 .----1А-Ш2310-----053--- 77 1А 2374185 71А 23150535 1А-20790-12.---2АА----ї0З5550-- з ТА 23232318 22323201, з2 1А 2270-1020, А100050---3 35 14202041 зе 15002041 57 120202020412220202020202020530000200510И000000-
Ззя 0 1202Н5353122020202005020255310И00530--3 9 1А203122020205750-1,А70031020205310---3 о 1А 2 20315110 и 1А 2 20141, А.А 160000 2» 18 02З203331020202072070110005005 3 1А2257503121А.Ш2310050-----5 и 1А 222 1 52 А Ж | «т (« (6 ('(«юло о. 1827-5310 67 1А С «ЛІ Ш2Ш2Ш2Ш23231А2Ш0Н0105330--- от 16 2 2 «А : 512 2 Х Ж- А Ж ж ю | « « Ж Ж «(ЖЩЖ (фЯ3
405 ТА ОГО11741А7711171Г1 09 ТА | 77777117 7Ї1А 7 11111 о ТА 00070203Щ1А17171717171А11011х 11010101 т 1/1 да 11 27 7 (12727272 2 2 212 0 0 2 1лА5 122 2 7 2512 2 2 2 2
З ОТА ОТА 11 мн ши Є: и ПО КС Я ПЕ: ОО
ЕТ
1111116
ПсЕДИМИНН ПИЛИ КСО ПОП КОКО НО я 11772020202020120000001010111А
ТЕТТИМННИ ПОЛЯ КСО НОЯ НОЯ НО шо 1 2 Є 01 1
Описавши таким чином деякі аспекти деяких варіантів здійснення, все же слід розуміти, що різні зміни, модифікації та поліпшення будуть цілком очевидні для спеціалістів у даній галузі. Припускають, що такі зміни, модифікації та поліпшення є частиною даного розкриття та, припускають, що вони перебувають у межах суті та об'єму даного винаходу. Відповідно, викладені вище опис і графічні матеріали наведені лише як приклад.
Описавши таким чином деякі аспекти деяких варіантів здійснення, все же слід розуміти, що різні зміни, модифікації та поліпшення будуть цілком очевидні для спеціалістів у даній галузі.
Припускають, що такі зміни, модифікації та поліпшення є частиною даного розкриття та, припускають, що вони перебувають у межах суті та об'єму даного винаходу. Відповідно, викладені вище опис і графічні матеріали наведені лише як приклад.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука, яка характеризується формулою Іа, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат: БВ ММ В. Ба й в - з Кк М М М Кк 37 238 й й (в) де: кільце А вибране з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і тіазолілу, де кільце А необов'язково містить до двох замісників, незалежно вибраних з галогену, -Сі-Сзалкілу, -Сі-Слгалогеналкілу, -С1-Слгідроксіалкілу, МНБ(О)2(С:і-Сдзалкілу), 5(0)2МН(-Сі-Слалкілу), СМ, З(0)2(С1-Са-алкілу), -С1-Слалкокси, МН(С:і-Сзалкілу), ОН, ОСЕ», СМ, МН», -С(О)МН», -С(О)МН(-С1-Слалкілу), -С(0)-М(Сі-Слалкілу)»2 і циклопропілу, необов'язково заміщеного ОН; кожний з К", ВЗ, Ви ії К5 є незалежно вибраним з водню, С1і-Сзалкілу, Сі-Сл.галогеналкілу, -0-С1- Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з ЕК", ВЗ, В? ї К9 незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0-С1-Слалкілом, -МН(Сі-Слзалкілом) або -М(С1-Слалкілом)»2; кожний з К2 і Ко є незалежно вибраним з -(Сі-Свалкілу), -(С1і-Свалкіл)-С(О)-МН», -(Сі-Свалкіл)- СОН, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)М(НАВ)- (С1-Свалкілу) і -"Со-Свалкілен)-С(0О)-(С:-Свалкілу), де: будь-який наявний у Б? і Б? алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С1-Сзалкілу), -«СО2Н або галогену;
    будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у К2 і КУ, є необов'язково заміненим на - СНоОН, СЕз, -СНоЕ, -СНоСІ, С(О)СНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з ЕК і ЕЗ є незалежно вибраним з водню та С:-Свалкілу; та В ї 2, необов'язково взяті разом, утворюють карбоцикліл або необов'язково заміщений гетероцикліл, кожен з яких необов'язково містить до трьох замісників, незалежно вибраних з галогену, такого як фтор, Сі-Слалкілу, Сі--С«галогеналкілу, Сі-Слалкокси, -СМ, -О, -ОН, арилу, гетероарилу, -50201-Сзалкілу, -0О02С1-Сзалкілу, -С(О)арилу і -С(О0)С1-Сзалкілу; або В ї 2», необов'язково взяті разом, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл, кожен з яких необов'язково містить до трьох замісників, незалежно вибраних з: галогену, такого як фтор, С1- Слалкілу, Сі-Сл.галогеналкілу, Сі--Слалкокси, -СМ, -О, -ОН, арилу, гетероарилу, -50201-Сзалкілу, -б020.:-Сзалкілу, -С(О)арилу і -С(О)С:-Сзалкілу; де: () якщо А являє собою піридил, необов'язково заміщений, як описано вище, то (А) обидва Мм(АОС(А(ААУ) ї Щ(КУ)С(А (ВАЗ) не являють собою МНСНгСН2ОН або МН-циклогексил; (і) якщо А являє собою гетероарил, вибраний з піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу і тіазолілу, заміщених, як описано вище, то обидва МЩ(ВЕ7)С(В")(А» (А) ї м(ВЗІС(А (В) (ВЗ) не являють собою М(СНаСН»з)2, МНОНеСН»-ізопропіл, МНСНеСН(СН З)»; (ії якщо А являє собою 1-піразоліл, необов'язково заміщений, як показано вище, то ні М(АЗОС(АЗ(АРАУ, ні М(В8)С(А)(В2)(АЗ) не являють собою МН-ізопропіл, МНСН»СНз або М(СНеСН З)», (ім) якщо А являє собою заміщений 1-піразоліл, то обидва М(К7)С(В)(В»)(АУ) ії Щ(УС(В'Х ВАЗ) не являють собою МНС(СНз)з, (м) якщо А являє собою феніл, необов'язково заміщений, як описано вище, то М(К7)С(В")(А» (Не) не може бути таким як М(КУС(А (А) (Р), (м) сполука не означає Ме-ізопропіл-бЄ-феніл-М4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діамін.
    2. Сполука, яка характеризується формулою В, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат: ха в аа ох г ве В мМ в, во | Во х ще и і ис 7 8 в в (в де: Х являє собою М, СН або С-галоген; Ко) Ха являє собою М або С-ІН"е, за умови, що, якщо один Ха являє собою М, то обидва з двох інших Ха являють собою С-ІНУа; ВЗ являє собою галоген, -С1-Слалкіл, -С1-Слгалогеналкіл, -С1-Сагідроксіалкіл, -МН-5(О)2-(С1- Слалкіл), -50)2МН(Сі-Сзалкіл), -СМ, -5(0)2-(С1-Слалкіл), Сі-Слалкокси, -МН(С:і-Сзалкіл),. -М(Сч- Слзалкіл)», -ОН, -ОСЕз, -СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН(С:і-Сзалкіл),. -С(О0)-М(С1-Сзалкіл)», -(С1- Свалкілен)-О-(С:1-Свалкіл), арил і циклопропіл, необов'язково заміщений ОН; кожний Ка є незалежно вибраним з водню, галогену, -С1-Слалкілу, -С1-Сагалогеналкілу, -С1- Слгідроксіалкілу, -МН-5(О)2-(С1-Слалкілу),, -5(0)2МН(Сі-Слалкілу), -СМ, -5(0)2-(С1-Сзалкілу), Сч- Слзалкоксі, -МН(Сі-Слалкілу), -М(С1-Слалкілу)г, -«ОН, -ОСЕз, -СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН(СІ- Слалкілу), -С(0)-М(С1-Слалкілу)г, -(С1-Свалкілену)-О-(С1-Свалкілу), арилу та циклопропілу, необов'язково заміщеного ОН; кожний з ЕЕ", ВЗ, В" і 5 є незалежно вибраним з водню, Сі-Сазалкілу, Сі--С«галогеналкілу, -0-С1- Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з ЕК", ВУ, В" ї БУ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МНг, -СМ, -0-С1-Сзалкілом, -МН(Сі-Слалкілом) або -М(С1- Слалкілом)»2; кожний з К2 і КЕ» є незалежно вибраним з -(С:-Свалкілу), -(С1-Свалкіл)-С(О)-МН», -(С1-Свалкіл)- СОН, -(Со-Свалкенілу або алкінілу), -(Сі-Свалкілен)-О-(С1-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-С(О)М(А)- (С1і-Свалкілу), -«"Со-Свалкілен)-О, -(Со-Свалкілен)-С(0)-(Сі-Свалкілу) та -(Со-Свалкілен)-С(О)-(Со- Свалкілен)-О, де: будь-який наявний у К2 і 2» алкільний або алкіленовий фрагмент необов'язково заміщений БО одним або декількома з -ОН, -О(С1-Сзалкілу), -«СО2Н або галогену;
    будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у КЗ: і КУ, є необов'язково заміненим на - СНеОН, СЕ», -СНоЕ, -СНоСІ, С(О)СНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з ЕК і ЕЗ є незалежно вибраним з водню та С:-Свалкілу; та ОО є вибраним з арилу, гетероарилу, карбоциклілу та гетероциклілу, будь-який з них необов'язково заміщений; де: А ї В, необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково 3-6б--ленний заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений 3-6-членний гетероцикліл; або В її в», необов'язково взяті разом, утворюють необов'язково 3-6б--ленний заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений 3-6-членний гетероцикліл; де сполуку не вибирають з групи: (1) 4,6-піримідиндіамін, 2-(б-метил-2-піридиніл)-М4,Мб-дипропіл-; (2) 4,6-піримідиндіамін, М4-етил-2-(6б-метил-2-піридиніл)-Мб-пропіл-; (3) 4,6-піримідиндіамін, М4,М4-діетил-2-(б-метил-2-піридиніл)-Мб-пропіл-.
    З. Сполука, яка характеризується формулою С, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат: о! х «Кум ус ща, з М и М 7 В Кк Кк (с де: Х являє собою М, СН або С-галоген; кожний ХУ незалежно являє собою М-Р», О, 5, С-Н або с-г, за умови, що щонайменше один Х? являє собою С-В:г, та, якщо один Хе? являє собою С-Н або С-Вес, а інший являє собою С-Вее, то Хе являє собою М, та, якщо один Хе являє собою М-ВР», О або 5, то Хеявляє собою С; В? являє собою водень або -С1-Слзалкіл; дес являє собою галоген, -ОН, СМ, -МН»е, -0О-С1-Слалкіл, -МН(С1і-Сзалкіл), -М(С1-Сзлалкіл)», -Сч1- Слзалкіл, -С1-Слгалогеналкіл і -(С1-Свалкілен)-О-(С1-Свалкіл); кожний з К", ВУ, В" ії Е9 є незалежно вибраним з водню, Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -0О-Сі-Слалкілу та СМ, де кожний зазначений алкільний фрагмент з К', Аз, І: ії КЕ незалежно необов'язково заміщений -ОН, -МН», -СМ, -0-С1-Сзлалкілом, -МН(С:-Сзалкілом) або -М(С1-Сзалкілом)»; кожний з К2? ії К? незалежно означає -(Сі-Свалкіл), де будь-який наявний у КЗ: і КЕ? алкільний фрагмент необов'язково заміщений одним або декількома з -ОН, -О(С:-Слалкілу), -«СО2Н або галогену; будь-який кінцевий метильний фрагмент, наявний у Б: і Р», є необов'язково заміненим на - СНеОН, СЕ», -СНоЕ, -СНоСІ, С(О)СНз, С(О)СЕ», СМ або СОН; кожний з ЕК і ЕЗ є незалежно вибраним з водню та С:-Свалкілу; де: () якщо Х являє собою СН та 5-членний М-азотовмісний гетероароматичний цикл, який являє собою необов'язково заміщений 1-піразоліл, то ні МЩ(К7С(А(А»(РУ), ні М(КУС(А)(В2(АУ) не являють собою МНСНгСНгОН; та (ї) якщо обидва Х і Хе являють собою М, то ні МЖЩ(К7С(ВА"(А»АЄ), ні М(КУ)С(А)(В2(АУ) не являють собою М(СНеСНЗ)».
    4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, де: кожний з ЕВ" і 27 являє собою водень; і кожний з КЗ ії КЕ є незалежно вибраним з С1і-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, -0-С1-Сзалкілу та СМ.
    5. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, де кожний з Кі ЕЕ є незалежно вибраним з С:і-Слалкілу та Сі-Слгалогеналкілу, та кожний К:2 і К? являє собою -(С1- Свалкіл).
    6. Сполука за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат 2, де обидва ЕКЗ і 6 являють собою водень, кожний з К' і КК" є незалежно вибраним з Сі-Слалкілу та сС-- Слгалогеналкілу, та кожний з К:2 і Е5 являє собою -(С:-Свалкіл).
    7. Сполука формули (Ід) або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат:
    їй у - з м м ах Н Н , (9) де: кільце А являє собою 5-6б--ленний моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил, заміщений в 0-2 випадках галогеном, -Сі-Слалкілом, -Сі-С«галогеналкілом, /--С1- Сжідроксіалкілом, -МН-5(0)2(С1-Слалкілом), -5(0)2МН(С1і-Слалкілом), З(0)2-(С1-Слалкілом), Сі1- Слалкокси, -МН-(Сі-Слалкілом), -ОН, ОСЕз, СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН-(С:і-Сзалкілом), - С(О)М(С:і-Сзалкілом):г, азетидинілом, фенілом і циклопропілом, заміщеним в 0-1 випадку групою Он; Взі КЕ обидва є воднем; А'Її КЕ" кожний незалежно вибирають з С1і-Сзалкілу і Сі-Сл4галогеналкілу; і В2 і Е5 кожен означає (С.и-Свалкіл); або В ї В2 взяті разом можуть утворювати моноциклічний карбоцикліл, який містить 0-3 замісники, незалежно вибрані з галогену, Сі-Слалкілу, Сі-С«галогеналкілу, Сі-Слалкокси, -СМ, -О, -ОН і - С(О)С1-Слалкілу; або Ви ї Е взяті разом можуть утворювати моноциклічний карбоцикліл, який містить 0-3 замісники, незалежно вибрані з галогену, Сі-Слалкілу, Сі-С«галогеналкілу, Сі-Слалкокси, -СМ, -О, -ОН і - С(О)С1-Сзалкілу; де: (ї) кільце А являє собою необов'язково заміщений триазоліл або 3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл, (і) коли ЕК" і К2 взяті разом можуть утворювати незаміщений циклогексил, і КК ї ЕК» взяті разом можуть утворювати незаміщений циклогексил, то А не може означати дизаміщений 1-піразоліл або незаміщений феніл; і (ії) сполуку не вибирають з групи: (1) 6-1Н-імідазол-1-іл)-М2,М4-біс(1-метилетил)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, або (2) М2,М4-біс(1-метилпропіл)-6-феніл-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
    8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, де кільце А являє собою піридиніл, заміщений в 0-2 випадках галогеном, -С1-Слалкілом, -С1-Сл.галогеналкілом, -С1- Слгідроксіалкілом, -МН-5(О0)2(С1-Слалкілом),. -5(0)2МН(С:і-Слалкілом), 5(0)2-(С1-Слалкілом), Сч1- Слалкокси, -МН-(Сі-Слалкілом), -ОН, ОСЕз, СМ, -МНг, -С(О)МН», -С(О)МН-(С:і-Сзалкілом), - С(О)М(С:і-Сзалкілом)г, азетидинілом, фенілом і циклопропілом, заміщеним в 0-1 випадку групою Зо Он.
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, де сполуку вибирають з: Е Е Е Е М ТЕ зх М | й Ж сн. М'М - З Ту пси Мам. уснь з Й -о Е Спіка! СН, Е 5 Е Е Е М ЗУ Е М п сн 2 А сн. ММ т Шо; по КН сн МУ коту су, сн,
    Е Е Спіга! Е Е Сніга! Е ! й Е М М й сн. ММ ЛНВ А не Дари МН с МУ в м ММ ТМ 2 Н Н у КЕ сн, Спіга! М д о УМ д 7 я 17 ши У-М сн, ана що Б сг Ши щі М-- Нас СНа Р х/ ЕЕ сн, Спіга! не ФІ ще ря НС Мн Мо У-М осн, ММ що Х і Е М- нс сн Ж «Кн Е ! ? МТМ ТМ Р х/ Н Е Е Спіка! Ї ЗУ Е Е Е Спіка! М ї чщь Е М мм не пана Сн мбтМ осн, ж ве ХА 4 сн; в їх во! Е Е Н Н ре М. М. М що ох
    Е М. 2 М Е не М З ' пан М й Н он УФ Е і Й Е в: «м 2 СЕ Спігаї я Е сн. ММ хм не, є во сн, Н Н Сн, сн, ММ сн, Ні АД у М М 8 Е Н Н Е я р 14 2 сн ММ М з Н ве но он сн,
    д СЕ, Спіка! во д Се, Спікга! хи сн. мМ'сМ о сн, е мм е сн. МЯсМм кв ху вив ММ тмн
    А. аОН я 7 су хм ММ СЕ. Спігаї й З МАЛ СУ й М її з М з Є Спіга! р З АМ ситу М Мн 37 Сертен сн. МТМ о сн М сутуттуон, Н Н а СЕ, д Се, «ЧИ хм. М сн. М мо сн сн. МТМ куту тюту тов, А ДК о й й в М М М Н Н Е Е с СІ Спігаї д ; Е АМ М Сн ММ сн,
    сн. МЯсМ о сн шана ; АХА лю сит мм сн, Н Н (Ф Спігаї Н Н | 7 Зо Ах СМ М. 2 М но сн, МУ М й й, Стус, ху СЕ, М сн, СЕ ще де СВ, Снігаї хи Ї. Е Е М с обоз ше мМ м суку й й ще ни о зи Оз Спіга! Е І Е ЯМ ХУ Е сне М зм сн, СН. а ут утр он, кам о Н Н Е Ї М І ї о КС -во ММ СН Н Н з Н Н Спіга!
    М. М. О.М ве у Е МАМ Н, ра СЕ. Снпіга! Е Ї М Ха -2 Е СЕ сн. М м ук суки Н Н Е Е Хе Е ге АМ с Е Е ММ -4 А АЛ Хо в мАК о ММ ТМ ж; КАК ЖК а м: не у я ОМ Е Е Спігаї я ово; й Е -Вос аа й Н Н Сн мим нина я Н Н Е ді 2 с Спіга! Е МУсМ | АМ ОХ А ЖК Сн М М ї сн. М'сМм о сн, су АХ А ММ ТМ ще ех Р Ж Е д Се. Спігаї М км Е МТМ (в) у, КАМ ге Н Н СН» сит М" Мн но охи и. сн,
    ще з СЕ зо зо ни оев, уві ММ м з ; т МИ Мн зо | о М Щі - й г вт «ж Дт сжжк Ул С» МН» щ 2 | Й 74 меч вв АХ і аа ве у зо и СЕз в. а Й 7 о мм во Е - оч собоцен; Н т Н Н ву СЕ де з ле се, - М 76 ме Р МТМ ра | МН вч ОХ АМС Н Н Н її СЕЗ Тх с СЕз зо о ша А Н М "Кон й й ще 7» сі АМ М СЕЗ МТМ ОО- в: МТМ ЛО А ДК Ж Ж Ж р М зм М вас МО МОМ овз М М ще С» СЕЗ АМ М СЕЗ МУСМ ОО сЕа 5. ре Сх З т | Е Фе Ко Е рр вв Я; Н Н сі хо СЕ г М м ММ Е ВО шо: РО АД ) Е Е а ди мм Н Н ЕзС с ув СЕЗ МУСМ ОО се Є - «КАЛ, хх ЖК Е з Е ММ с зи СЕЗ СЕз М" СМ ОО СЕЗ 5 ка С т и но Е по Е Н Н Н Н Е СЕЗ хх / е й й щі КЕ ММ » Х Ж ; ЖЖ В: т пе пат Н Н
    ЕЕ СЕЗ ; Гу й шо ве Ч ЕЕ М ех ММ ефек в а й й Н Н СЕЗ ЕЕ ЛИ, ве й Ма 8 СЕЗ нив СЕЗ Е Ї Е а тан жк р ї ушл Н Н ММ см Н Н ! ще р с М» С СЕз МУСМО СЕЗ АЦАСКОА
    2. Мн С нн Е на Е Н Н М щі ММ й СК де СЕЗ МУ м СЕЗ Н Н сур» в сх СЕ Ще й Е ва Е й оре ри й ММ м М М Н Н вано Н Н Е я ех сі М М СЕЗ мн СЕЗ ве Н Н ри а Н Н
    СЕЗ Е г 50 Й о дм СО гу -а ово н н СІ ІФЯ ий 147 К ре Е ре доме и ва Свз МОМ овз Н Н ри о Н Н КЕ - і й оф фв, ннн г Е аах Е СХ рор го; М М ММ см г н Не ху СЕЗ о лока -М Е Е Е Е ММ м обов, хи СЕЗ СЕЗ Я ро - ММ Е а АХ гу ММ м Н Н с СЕЗ ом и ОН й й ММ
    ЕзС Е у тр 170 Е Е доки добеови пк ат мм Н Н Н Н Сез ЕР д з» 176 Е ї Е Фі; ОСИ АХ А ТИ яв Хо Н Н ще; М о М СЕз МУ н СЕЗ 188 Е мак ло, а о, АЖ М Н Н Н Н М | хх Е сі М Е Е мив до Оу, зокв фей й й Е аа Н Н Е Е у | Мороз К Е Е Е добеови обо; та аа Н Н У СЕЗ ху СІ ом ЕЕ М МОМ олію сез ММС нон КАКАО Н Н е 2» сі Е Е є доБевои МОМ - ба бан щ- ХХ ши лу М М В Мт - й К) ФИ Е ММ у шк А. ре АД ом Е мм ме пав РАК, Н Н н н Е Е 7 СЕЗ фо Е АМ ММ що МОм а М АХА вид в а ММ Моз Ї Ь Н Н Е Є се Е хх а оо
    М. 8 З Е Е К Е ММ Е "ох г и пах ве - М аа Н Н Н Н Є | зи Оз ех Е Е -М М Е й у Зо оно е мм ММ ОА, я н н Е ій; вд; о іе) х М М Х РО ОО щі ММ їй Е М М М М й пе фони п лат Н Н
    СЕз СЕ ві щ М хх М Е ММ Е СО су УТ той Н Н Нн Нн Е хх СЕЗ я | Е М хм Ом де ку У Н Н р СЕЗ со и
    2 М. ам й ре Ве 737 Ж їч додане о АХ ув ММ М Н Н Є Ге Е с СЕз 227 С щу Е ММ прое М ММ шо А АХ, ї-е ММ М о Н Н т Е Е х Е ХУ МН» М | М Е р под З бе яв тоб, Нн Н Е ки морс ММ Ж а К мм й ж; ОА ДТ с ММ м Н Н ф! | хх Е
    ЩІ. Е й ув М ув й та Б КК лю Н Н Е М зм м Н Н 2» СЕЗ ф дусі К ЩІ: ; фі ММ г ві Е ММ ук аа а ХК Н Н Як: Е
    Е
    М. Ам жим Я Кк з, тА гЙ дове дод і ве МОм Н Н ех М. Ам АМ Ї щих що МОМ чав ет Ж А Н ї хи СМ ж СЕз ом хи ММ Ж І мм Же ММ см у Ук Н Мом
    М. СЕ Е ГО Е ЯМ Я 270 К Е с дове Е акт о М зм М ьо; н н де ув хх ОС у в 211 2717 Е Е ММ ММ Е ме ХК АД Л ом дО г М М М М М М Н Н Н Н Е І ФІ / цу 272 й з Й М у мм 279 Ж баса М її І н н І Ул Н Н в Е зим о Кк 5 Е 273 фі М м ува | м Е а МОМ Н УЮ ра Н Н У є Е 274 Фі митр су» | й: мк гм н Н Е Е Е МОм гу това / н Нн М-м ЕС 215 В Е Е дове вой и Е Е дошовои Сай аа Н Н Е 216 фі мм ви ха СЕ з аа ву Н Н ХК се га вв:
    ще МН» де лОСЕз АМ ху М Е Е мм о- ча мим о ХА па Е Е м-н р 297 К й Е 287 Е З "хх мим ви кое: я з он их 9-4 СІ Щ х/й ЯМ Е Е (Фін! ін) Е ММ уд сх мм М дач ба ан Н Н Н Н сі Е Е п Е ве Е Е мм Е Е ММ Е А ДК ре р М М М ММ М Н Н Н Н СЕЗ ОМ ї сере ФІ: М мив о МТМО г мм МН рю й й І ММ т Н Н щ с СЕЗ д М Кк Е тля МОм ММ УЮ ую Н н о г Ом го М М ї шах : В т дй СЕЗ ф! ММ ро Е Е АХА "Зх су я "пн ба а Н Н хх СОМ» 3 АМ поь т
    М. Ам зо МОЗМ А Х г АХА ЧСС Е Ср нк- й - Е 317 Е Е фі ММ Е Хе ХХ ма мм Е ие фо ид М М М Н Н хх он ЕзС Е Е 2 ер С су в шрата й м ев,
    Я. Побве Нн Нн ІФ) зо Е Е Е Е мм Е Е зад ГБ ММ «м Н Н са М- п НМ. 2 Е й Е в Р 2 А та Н Н 9 ай Моя зим Е Е домвизи ми щу панам Ул Н Н Н Н ай НК ДМ зи М Е ц Е МОм Е МОм Е -зфФ пово; М см Н Н Н Н с (Фін! ДМ М- 327 85. 2 во шва Ж Е мм Е М М М | в ек оба Н Н м т 2 й пеоБевОи час па аа Н Н | М (о) Е / М ч Е Е Е | Е "щх ме и М мм Н Н Свз МУ й, СЕз рр о Н Н в ЕЕ Уся Ш 51 ,М ва 357 є Т Е се ММС чі су З З - «ЖАКА» ММ ММ м Н Н СЕЗ е х М Е / М о й 2 СЕЗ МОЗМ ОСЕз «ЖЖ ЖА СЕз МЯСМ ОО СЕз МОм ММ м Н Н в аа Е М М Р хо зу ї гм А мм й дО ду Сез Мб МО овз Вк Н Н в аа Е МУ з й хім Е 370 Е Е ц Е Е і З до СЕЗ МУСМ ОО сЕз аа «Ж АЖ А Н Н Н Н Є Е аа Р ф у 374 Е Е Ся а оту СЕ Мои й ря Сез ММ Оз ринко Н Н Зоо хх СЕЗ Е Е М "Зх мм Е 408 Е рі Е Їх Е Е п й /ві МОМ ув аа Н Н муз Е МОм Е та, КОЮ ра н н Е м см Е ОО ду Е аа ва г
    М. 8 ее щі: Ї ЕЕ мус
    73. ТА у ве Я, 0, ово щшох, нН н Е й М 5 Ср й ва й ве Е Е Е Е п кн Я: т КК ду Н Н мн КЕ Е Е под СИ ве во СЕЗ М в СЕ» Е М М Е А Ж Ж Ж Е зве Е ММ см М М Н Н СЕЗ С Е МОм Е ве: Н Н
    Е М КЕ Е АМ АМ Ше мм : Н Н Н Н СЕ Е Кк) Е З хх Е М АМ М Я ша аа нон Н Н СЕЗ й З з иМ ща, д ММ Н Н шана Н Н дб СІ 2» СЕЗ им жи М ре МОМ т І : 417 «Ак ще аа шк АЖ М М Н Н ух ож див Е Е Е мм Е ий АЖ Е ММ н і во ще А Н Н нм-м ЕС х Е Е дове ба Н Н де "Спіга!" означає хіральний.
    10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури:
    о.
    СН. Е Ж - М, УТ Н Н
    11. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: й СЕ, ж, М СК СУ вив Н Н
    12. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: с СЕЗ й Р МТМ (в) ЗО шех; М М М Ге) Н Н
    5 .
    13. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: ху СІ АМ СЕгз МУ її СЕЗ рив оо Н н І
    14. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: Е Е жк ре КЕ ММ Е Ов «ек Н Н ,
    15. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: СЕз х ( ї, А СЕЗ МОМ СЕЗ «АЖЖА А М М М І! Н І
    16. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: ЗОЗ
    Е що М ,5 ШИХ пед й М М М Н Н ,
    17. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: Е «ре зе Е Е Е Мт Е ра М ММ Н Н І
    18. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: Е Е мус Е ММ Е Б що Ся у Н Н !
    19. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат такої структури: НнМ-М ЕС КЕ Е пове чо М М М Н Н І
    20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрат і фармацевтично прийнятний носій.
    21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка додатково містить другий терапевтичний засіб, застосований у лікуванні раку.
    22. Спосіб лікування раку, який характеризується наявністю мутації в ІОН, де мутація в ІОНІ1 веде до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення са-кетоглутарату до В(-)-2-гідроксиглутарату, у пацієнта, який включає стадію введення пацієнту, який потребує цього, сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату або фармацевтичної композиції за п. 20 або 21.
    23. Спосіб за п. 22, де мутація в ІОНІ являє собою мутацію К132Н або К132С ІОСНІ1.
    24. Спосіб за п. 23, де рак вибраний з гліоми (гліобластоми), гострого мієлоїдного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені (М5СІ С), видів холангіокарциноми, хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), раку товстої кишки або ангіоїмунобластної неходжкінської лімфоми (МНІ) у пацієнта.
    25. Спосіб за п. 23, де рак являє собою гліому. 0 КомпютернаверсткаМ, Мацелої 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201601119A 2013-07-11 2014-07-10 Терапевтично активні сполуки та способи їх застосування UA122387C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/079200 WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2013-07-11 Therapeutically active compounds and their methods of use
PCT/CN2014/081957 WO2015003640A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Therapeutically active compounds and their methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122387C2 true UA122387C2 (uk) 2020-11-10

Family

ID=52279361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201601119A UA122387C2 (uk) 2013-07-11 2014-07-10 Терапевтично активні сполуки та способи їх застосування

Country Status (34)

Country Link
US (1) US11844758B2 (uk)
EP (2) EP3019483B1 (uk)
JP (4) JP6538037B2 (uk)
KR (2) KR102519463B1 (uk)
AR (1) AR096902A1 (uk)
AU (2) AU2014289744C1 (uk)
BR (2) BR122017014843B1 (uk)
CA (1) CA2917358C (uk)
CL (2) CL2016000052A1 (uk)
CR (2) CR20200479A (uk)
CY (1) CY1122671T1 (uk)
DK (1) DK3019483T3 (uk)
EA (2) EA030199B9 (uk)
ES (1) ES2773321T3 (uk)
HK (1) HK1217948A1 (uk)
HR (1) HRP20200274T1 (uk)
HU (1) HUE047782T2 (uk)
IL (2) IL243494B (uk)
LT (1) LT3019483T (uk)
MX (2) MX369319B (uk)
MY (2) MY196418A (uk)
NZ (1) NZ754946A (uk)
PE (1) PE20160524A1 (uk)
PH (2) PH12016500077B1 (uk)
PL (1) PL3019483T3 (uk)
PT (1) PT3019483T (uk)
RS (1) RS59922B1 (uk)
SA (2) SA516370384B1 (uk)
SG (1) SG11201600185UA (uk)
SI (1) SI3019483T1 (uk)
TW (3) TWI759251B (uk)
UA (1) UA122387C2 (uk)
WO (2) WO2015003360A2 (uk)
ZA (1) ZA201600667B (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
JP6385352B2 (ja) 2012-10-15 2018-09-05 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6564796B2 (ja) 2014-03-14 2019-08-21 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物の医薬組成物
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
TWI722004B (zh) * 2015-07-30 2021-03-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
MX365590B (es) * 2015-08-05 2019-06-07 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diol es y 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diaminas.
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
LT3362066T (lt) 2015-10-15 2022-02-10 Les Laboratoires Servier Sas Kombinuota terapija, skirta piktybinių susirgimų gydymui
US9688659B2 (en) 2015-10-21 2017-06-27 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
KR102232614B1 (ko) * 2016-07-21 2021-03-29 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물 및 이의 적용
JP6968868B2 (ja) * 2016-07-28 2021-11-17 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト フルオロアルキルニトリルおよび対応するフルオロアルキルテトラゾールの製造方法
TWI751271B (zh) 2017-01-23 2022-01-01 美商凱登製藥公司 鉀離子通道調節子
BR112019026435A2 (pt) 2017-06-12 2020-07-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de tumores cerebrais usando terapia de combinação
US20220362250A1 (en) * 2017-06-12 2022-11-17 Servier Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating brain tumors using combination therapy
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
TWI796377B (zh) * 2017-11-02 2023-03-21 法商施維雅藥廠 共晶體、其藥物組合物以及涉及其的治療方法
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US11993586B2 (en) 2018-10-22 2024-05-28 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
AU2021311539A1 (en) 2020-07-21 2023-02-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination drug of temozolomide and inhibitor of mutated IDH1 enzyme
US11865079B2 (en) * 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2022219973A1 (en) * 2021-02-12 2023-09-07 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
WO2023134686A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE1252822B (uk) * 1963-02-15
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) * 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3681332A (en) * 1971-04-13 1972-08-01 Lilly Industries Ltd Dihalo-s-triazine compounds
BE793501A (fr) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (uk) * 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS5170779A (ja) * 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinaguanamidoruino seiho
DE2715984A1 (de) 1977-04-09 1978-10-26 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial
DE2737984A1 (de) 1977-08-23 1979-03-08 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von lagerstabilen und vergilbungsfrei einbrennbaren lackharzen
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS5655302A (en) * 1979-10-15 1981-05-15 Hokko Chem Ind Co Ltd Fungicide for agriculture and horticulture
DE3103110A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazingruppenhaltige verbindungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DE69010232T2 (de) 1989-03-03 1994-12-01 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) * 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
WO1993017009A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US5441563A (en) 1993-07-06 1995-08-15 Armstrong World Industries, Inc. Highly insoluble azole embossing inhibitor and the use thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JPH08311047A (ja) * 1995-05-16 1996-11-26 Nissan Chem Ind Ltd シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
EP0834523A4 (en) 1995-06-15 2000-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd EPOXY RESIN COMPOSITION CONTAINING CARBONIC ACID ANHYDRIDE
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CN1219168A (zh) 1996-05-20 1999-06-09 达尔文发现有限公司 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉磺酰胺类化合物
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
TR200001690T2 (tr) * 1997-12-12 2001-05-21 Abbott Laboratories Triazin damar gelişimi önleyicileri
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ES2154252T3 (es) 1997-12-22 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas.
WO2000002864A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Martens Juergen Precusors for pna-monomers
PT1588716E (pt) 1998-08-06 2011-05-25 Mountain View Pharmaceuticals Conjugados de peg-urato oxidase e sua utiliza??o
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6596772B1 (en) 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
TR200201413T2 (tr) 1999-09-17 2003-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Faktör Xa' nın inhibitörleri.
CA2385592C (en) 1999-09-17 2011-01-11 Bing-Yan Zhu Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) * 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
YU98003A (sh) 2001-06-11 2006-03-03 Biovitrum Ab. Supstituisana sulfonamidna jedinjenja, postupak za njihovu upotrebu kao leka za tretiranje poremećaja cns, gojaznosti i dijabetesa tipa ii
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
DE60238066D1 (de) * 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) * 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US20060217516A1 (en) 2001-12-21 2006-09-28 Casati Francois M Tertiary amine modified polyurethane products made therefrom
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
ES2575522T3 (es) 2002-07-18 2016-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de quinasas con triazina sustituida
JP2004083610A (ja) * 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) * 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
JP4739763B2 (ja) 2002-12-16 2011-08-03 ゲンマブ エー／エス インターロイキン８（ｉｌ−８）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2006515883A (ja) 2003-01-10 2006-06-08 スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２−デオキシグルコースによる癌の処置
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
WO2004099163A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 New York University Solid phase synthesis of biaryl triazine library by suzuki cross-coupling reaction
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
EP1708712A1 (en) 2003-12-24 2006-10-11 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
JP2005264016A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US20080146570A1 (en) 2005-01-25 2008-06-19 Astrazeneca Ab Chemical Compounds
US7811800B2 (en) 2005-04-11 2010-10-12 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variant form of urate oxidase and use thereof
CA2611728A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
KR20080049767A (ko) 2005-08-26 2008-06-04 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4753363B2 (ja) 2005-12-28 2011-08-24 株式会社ジョイコシステムズ 遊技媒体貸出装置用設定アダプタ、遊技媒体貸出装置用設定アダプタ付き接続ケーブルおよび遊技媒体貸出システム
WO2007095812A1 (fr) 2006-02-27 2007-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés triazine [1,3,5] substitués, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008036835A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
CA2669117A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Gary A. Flynn Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008070661A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
CA2913963A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
AU2007333925B2 (en) 2006-12-15 2013-10-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
BRPI0814628B1 (pt) 2007-07-20 2022-04-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados ativos de indazol substituídos como inibidores da quinase
ES2392003T3 (es) 2007-07-25 2012-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la triazina quinasa
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR068764A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical N-piperazin amidas y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de faah.
PL2214487T3 (pl) 2007-10-11 2014-04-30 Glaxosmithkline Llc NOWE INHIBITORY sEH I ICH ZASTOSOWANIE
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2231624A4 (en) * 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
JP5277685B2 (ja) * 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
EP2288602A1 (en) 2008-06-11 2011-03-02 AstraZeneca AB Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
CN101307029B (zh) * 2008-07-08 2011-04-13 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
AU2009288004B2 (en) 2008-09-03 2015-02-05 Duke University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) * 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010059239A2 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
PL2394999T3 (pl) 2009-02-06 2014-06-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Pochodna aminopirazyny i lek
US20120121515A1 (en) * 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2619557T3 (es) 2009-05-04 2017-06-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
CA2764823A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN102573484B (zh) 2009-06-09 2015-07-01 加利福尼亚资本权益有限责任公司 苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CA2765050A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144404A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
KR101712035B1 (ko) 2009-06-29 2017-03-03 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
ES2582535T3 (es) 2009-07-10 2016-09-13 Kirk Promotion Ltd. Dispositivo de articulación de la rodilla
SG10201609290PA (en) * 2009-08-25 2016-12-29 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2477625A4 (en) 2009-09-14 2012-10-24 Phusis Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND FORMULATIONS COMPRISING PLECKSTRINE HOMOLOGY DOMAIN INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2491030B1 (en) 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
BR112013013429A2 (pt) * 2010-11-29 2017-03-21 Galleon Pharmaceuticals Inc composição, método de prevenção ou tratamento de distúrbio ou doença de controle da respiração, e, método de prevenção de desestabilização ou estabilização do ritmo respiratório
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6116554B2 (ja) * 2011-07-07 2017-04-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんの処置のための置換されたアザ複素環
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
AU2012287103B2 (en) * 2011-07-22 2017-03-30 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
WO2013046136A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
JP6228130B2 (ja) 2012-01-19 2017-11-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
JP6385352B2 (ja) 2012-10-15 2018-09-05 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
KR102275676B1 (ko) 2012-11-21 2021-07-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 치환된 리버스 피리미딘 ｂｍｉ-1 저해제
BR112016000489A8 (pt) 2013-07-11 2020-01-07 Agios Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica que o compreende, uso da composição e métodos para fabricar compostos
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
TWI692472B (zh) 2020-05-01
IL243494A0 (en) 2016-02-29
WO2015003640A1 (en) 2015-01-15
TWI756482B (zh) 2022-03-01
AU2019201179B2 (en) 2021-03-25
BR122017014843B1 (pt) 2020-12-08
WO2015003360A3 (en) 2015-03-12
AU2014289744C1 (en) 2021-10-28
SA516370384B1 (ar) 2020-05-27
MX2016000360A (es) 2016-07-26
BR112016000561A2 (pt) 2017-07-25
BR112016000561A8 (pt) 2018-03-13
EP3019483B1 (en) 2019-11-20
EA201890411A1 (ru) 2019-02-28
KR20160030403A (ko) 2016-03-17
AU2014289744A1 (en) 2016-01-28
TW201930274A (zh) 2019-08-01
IL243494B (en) 2019-07-31
NZ715717A (en) 2021-02-26
US11844758B2 (en) 2023-12-19
HRP20200274T1 (hr) 2020-05-29
KR102519463B1 (ko) 2023-04-06
JP7450581B2 (ja) 2024-03-15
DK3019483T3 (da) 2020-02-24
MX369319B (es) 2019-11-05
PH12016500077A1 (en) 2016-04-18
TWI759251B (zh) 2022-03-21
RS59922B1 (sr) 2020-03-31
SA520411465B1 (ar) 2021-09-23
PT3019483T (pt) 2020-02-28
IL267743A (en) 2019-08-29
KR102366734B1 (ko) 2022-02-22
US20220354856A1 (en) 2022-11-10
CR20160069A (es) 2016-07-13
EP3019483A1 (en) 2016-05-18
AU2014289744B2 (en) 2018-11-22
CL2017000554A1 (es) 2017-11-03
CA2917358A1 (en) 2015-01-15
CL2016000052A1 (es) 2016-07-29
BR112016000561B8 (pt) 2022-05-03
CA2917358C (en) 2021-10-26
PL3019483T3 (pl) 2020-05-18
MX2019013140A (es) 2019-12-16
AR096902A1 (es) 2016-02-03
EA030199B1 (ru) 2018-07-31
JP2016526561A (ja) 2016-09-05
EP3019483A4 (en) 2017-01-11
LT3019483T (lt) 2020-03-10
CR20200479A (es) 2020-12-09
JP2021121628A (ja) 2021-08-26
EA201690206A1 (ru) 2016-05-31
CY1122671T1 (el) 2021-03-12
HUE047782T2 (hu) 2020-05-28
MY175824A (en) 2020-07-10
WO2015003360A2 (en) 2015-01-15
JP2024057088A (ja) 2024-04-23
AU2019201179A1 (en) 2019-03-07
SI3019483T1 (sl) 2020-04-30
PH12019501197A1 (en) 2020-08-24
ZA201600667B (en) 2020-12-23
ES2773321T3 (es) 2020-07-10
JP6538037B2 (ja) 2019-07-03
TW201524964A (zh) 2015-07-01
IL267743B (en) 2022-04-01
BR112016000561B1 (pt) 2022-03-29
PE20160524A1 (es) 2016-06-05
TW202204325A (zh) 2022-02-01
MY196418A (en) 2023-03-30
NZ754946A (en) 2021-07-30
EA030199B9 (ru) 2021-08-26
KR20220027277A (ko) 2022-03-07
EP3686190A1 (en) 2020-07-29
JP2019163326A (ja) 2019-09-26
PH12016500077B1 (en) 2016-04-18
HK1217948A1 (zh) 2017-01-27
SG11201600185UA (en) 2016-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122387C2 (uk) Терапевтично активні сполуки та способи їх застосування
US10946023B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2017265096B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
CN111087353B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
NZ715717B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use