BR112019026435A2 - métodos de tratamento de tumores cerebrais usando terapia de combinação - Google Patents

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Nelamangala Nagaraja
Brandon NICOLAY
David SCHENKEIN
Katharine Yen
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Abstract

São fornecidos métodos de tratamento de um tumor cerebral em um paciente em necessidade que compreendem a administração, ao paciente, de um composto descrito neste documento e radioterapia e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “MÉTODOS DE
TRATAMENTO DE TUMORES CEREBRAIS USANDO TERAPIA DE COMBINAÇÃO” FUNDAMENTOS
[0001] Isocitrato desidrogenases (IDHs) catalisam a descarboxilação oxidativa de isocitrato em 2-oxoglutarato (isto é, a-cetoglutarato). Essas enzimas pertencem a duas subclasses distintas, uma das quais utiliza NAD(+) como o receptor de elétrons e o outro NADP(+). Cinco desidrogenases de isocitrato foram relatadas: três isocitrato desidrogenases dependentes de NAD(+), que se localizam para a matriz mitocondrial, e duas desidrogenases isocitrato dependentes de NADP(+), uma das quais é mitocondrial e a outra predominantemente citosólica. Cada isozima dependente de NADP(+) é um homodímero.
[0002] IDH1 (isocitrato desidrogenase 1 (NADP+), citosólica) é também conhecida como IDH; IDP; IDCD; IDPC ou PICD. A proteína codificada por este gene é a isocitrato desidrogenase dependente de NADP(+) encontrada no citoplasma e peroxissomos. Ele contém a sequência sinal de direcionamento peroxissomal PTS-1. A presença desta enzima em peroxissomos sugere papéis na regeneração de NADPH para reduções intraperoxissomais, tais como a conversão de 2, 4-dienoil-CoAs para 3-enoil-CoAs, bem como em reações peroxissomais que consumem 2-oxoglutarato, ou seja, nomeadamente a alfa- hidroxilação do ácido fitânico. A enzima citoplasmática desempenha um papel significativo na produção de NADPH citoplasmático.
[0003] O gene IDH1 humano codifica uma proteína de 414 aminoácidos. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH1 humano podem ser encontradas como entradas do GenBank NM 005896.2 e NP 005887.2, respectivamente. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH1 também são descritas em, por exemplo, Nekrutenko et a/., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht et al, J. Biol. Chem. 274:30527- 30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project
Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec et al/., Enviado em (DEZ-2008) para UniProtKB; Kullmann et a/., Enviado em (JUN-1996) aos bancos de dados EMBRL/GenBank/DDByJ; e Sjoeblom et a/., Science 314:268-274(2006).
[0004] IDH1 não mutante, por exemplo, do tipo selvagem, catalisa a descarboxilação oxidativa de isocitrato em a-cetoglutarato.
[0005] Descobriu-se que mutações de IDH1 presentes em certas células cancerosas resultam em uma nova capacidade da enzima em catalisar a redução dependente de NAPH de a-cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Acredita-se que a produção de 2HG contribua para a formação e progressão do câncer (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).
[0006] IDH2 (isocitrato desidrogenase 2 (NADP+), mitocondrial) é também conhecida como IDH; PDI; IDHM; IDPM; ICD-M; ou mNADP-IDH. A proteína codificada por este gene é a isocitrato desidrogenase dependente de NADP(+) encontrada na mitocôndria. Ela desempenha um papel no metabolismo intermediário e na produção de energia. Esta proteína pode associar-se firmemente ou interagir com o complexo da piruvato desidrogenase. O gene IDH2 humano codifica uma proteína de 452 aminoácidos. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH2 podem ser encontradas como entradas do GenBank NM 002168.2 e NP 002159.2, respectivamente. A sequência de nucleotídeos e aminoácidos para IDH2 humano também são descritas em, por exemplo, Huh et al.,, Enviado em (NOV-1992) para os bancos de dados EMBRL/GenBank/DDByJ; e The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004).
[0007] IDH2 não mutante, por exemplo, do tipo selvagem, catalisa a descarboxilação oxidativa de isocitrato para a-cetoglutarato (a-KG).
[0008] Descobriu-se que mutações de IDH2 presentes em certas células cancerosas resultam em uma nova capacidade da enzima em catalisar a redução dependente de NAPH de a-cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). 2HG não é formado por IDH2 do tipo selvagem. Acredita-se que a produção de 2HG contribua para a formação e progressão do câncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
[0009] Mutações em IDH1 ou IDH2 ocorrem em mais de 70% de tumores de glioma de grau baixo (LGG) difuso. As mutações de IDH resultam no acúmulo de 2-HG, que se acredita facilitar a tumorigênese através da hipermetilação do DNA, metilação repressiva da histona aumentada e inibição dos processos de diferenciação. Estudos realizados com um composto de ferramenta conhecido como AGI-5198, que mostrou inibir IDH1 mutante (mIDH1), mas não IDH2 mutante (mIDH2), demonstraram que a inibição de proteínas mIDH1 pode reprimir o crescimento de gliomas direcionados por mIDH1 em alguns sistemas de modelo (D. Rohle et al. Science 340:626-630 (2013)). No entanto, recentes estudos in vitro em modelos de glioma de mIDH1 mostraram que as células mIDH1 tratadas com AGI-5198 foram dessensibilizadas para radioterapia, e os autores desses estudos sugeriram que a administração de inibidores de mIDH1 durante a radioterapia pode resultar em um resultado clínico desfavorável (R.J. Molenaar et al., Cancer Research 75:4790-4802 (2015)).
[0010] A Publicação U.S. N. 2013/0190249 A1 divulga um composto descrito pelo nome químico (S)-N-((S)-1-(2-clorofeni!)-2-(3,3- difluorociclobutilamino)-2-0x0etil)-1-(4-cianopiridin-2-il)- N-(5-fluoropiridin-3-i1)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida, que foi mostrada por agir como um inibidor de proteínas IDH1 mutantes em ensaios bioquímicos e celulares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] A invenção fornece métodos de tratamento de um tumor cerebral em um paciente em necessidade que compreendem a administração, ao paciente, de um composto descrito neste documento e radioterapia e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0012] Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratamento de um tumor cerebral em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a administração ao paciente (a) de um composto da fórmula (1)
[0035] Conforme usado neste documento, a expressão "quantidades eficazes" refere-se às quantidades do composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e radioterapia e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agente reativo ao DNA) que são suficientes, quando administrados em combinação, para obter um benefício terapêutico para tratar um tumor cerebral nos métodos descritos neste documento. As quantidades eficazes nos métodos descritos neste documento podem ou não ser as mesmas que as quantidades que são eficazes quando o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia, ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agente reativo ao DNA) é administrado como uma monoterapia. Em algumas modalidades, a quantidade do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é eficaz nos métodos descritos neste documento é o mesmo que, menor que ou maior que a quantidade do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é eficaz quando o composto da fórmula (|)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado como uma monoterapia. Em algumas modalidades, a quantidade de radioterapia que é eficaz nos métodos descritos neste documento é a mesma, menor ou maior que a quantidade de radioterapia que é eficaz quando a radioterapia é administrada como uma monoterapia. Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agente reativo ao DNA) que é eficaz nos métodos descritos neste documento é o mesmo que, menor que ou maior que a quantidade de um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agente reativo ao DNA) que é eficaz quando um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agente reativo ao DNA) são administrados como monoterapia.
[0036] Conforme usado neste documento, o termo "tratar", ao se referir a um tumor cerebral, significa ter um efeito terapêutico sobre, aliviar um ou mais sintomas de, alterar a progressão de, erradicar, reduzir o tamanho de, retardar ou inibir o crescimento de, retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados a, reduzir a malignidade ou induzir a estase do tumor cerebral, ou aliviar ou minimizar um ou mais efeitos colaterais associados a outra terapia administrada ou aplicada para tratar o tumor cerebral. Em algumas modalidades, "tratar" compreende reduzir o tamanho ou retardar ou inibir o crescimento do tumor cerebral. Em algumas modalidades, "tratar" compreende reduzir o tamanho ou retardar ou inibir o crescimento do tumor cerebral por um período de tempo, seguido pela estase do tumor cerebral. Em algumas modalidades, "tratar" compreende ter um efeito terapêutico sobre, aliviar os sintomas de, alterar a progressão de, ou induzir a estase do tumor cerebral sem afetar o tamanho do tumor cerebral. Em algumas modalidades, "tratar" compreende reduzir o número ou a porcentagem de células malignas em um tumor cerebral.
[0037] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento fornecem uma resposta completa, resposta parcial ou doença estabilizada em pacientes com glioma.
[0038] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida global de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0039] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a taxa de remissão completa de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (l)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0040] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a taxa de resposta objetiva de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (l)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0041] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam o tempo para progressão de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (l)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0042] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida livre de recidiva de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (l)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação aos pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0043] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida livre de progressão de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0044] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida livre de eventos de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (l)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0045] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a duração da remissão dos pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0046] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a duração ou resposta de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0047] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam o tempo para remissão/resposta de pacientes com glioma quando tratados com uma quantidade eficaz do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação com os pacientes que não são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0048] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida global de pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0049] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a taxa de remissão completa de pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0050] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a taxa de resposta objetiva de pacientes com glioma em comparação com pacientes que são tratados com o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0051] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam o tempo para progressão de pacientes com glioma em comparação com pacientes que são tratados com o composto da fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0052] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida livre de recidiva de pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0053] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida livre de progressão de pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0054] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a sobrevida livre de eventos de pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0055] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a duração da remissão dos pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0056] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam a duração ou resposta de pacientes com glioma em comparação com os pacientes que são tratados com o composto da fórmula (l), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0057] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento aumentam o tempo para remissão/resposta de pacientes com glioma em comparação com pacientes que são tratados com o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais individualmente.
[0058] Conforme usado neste documento, o termo "resposta completa" refere-se ao desaparecimento de todos os sinais de câncer em resposta ao tratamento. Isso nem sempre significa que o câncer foi curado. O termo também é intercambiável na técnica com "remissão completa".
[0059] Conforme usado neste documento, o termo "resposta parcial" refere-se a uma diminuição no tamanho de um tumor, ou na extensão do câncer no corpo, em resposta ao tratamento. O termo também é intercambiável na técnica com "remissão parcial".
[0060] Conforme usado neste documento, o termo "doença estabilizada" refere-se a câncer que não está aumentando nem diminuindo em extensão ou gravidade.
[0061] Conforme usado neste documento, o termo "sobrevida geral" (overall survival - OS) significa o tempo desde a randomização em um ensaio clínico até a morte por qualquer causa.
[0062] Conforme usado neste documento, o termo "taxa de remissão completa" refere-se ao desaparecimento completo de todas essas manifestações da doença.
[0063] Conforme usado neste documento, o termo "taxa de resposta objetiva" (objective response rate - ORR) refere-se à proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor de uma quantidade predefinida e por um período de tempo mínimo. A duração da resposta geralmente é medida a partir do momento da resposta inicial até a progressão do tumor documentada. Geralmente, a FDA dos EUA definiu a ORR como a soma das respostas parciais mais respostas completas. Quando definido dessa maneira, a ORR é uma medida direta da atividade antitumoral do fármaco, que pode ser avaliada em um estudo de braço único. A doença estabilizada não deve ser um componente de ORR. À doença estabilizada pode refletir o histórico natural da doença, enquanto a redução do tumor é um efeito terapêutico direto. A significância da ORR é avaliada por sua magnitude e duração, e a porcentagem de respostas completas (nenhuma evidência detectável de tumor).
[0064] Conforme usado neste documento, o termo "tempo para progressão" (time to progression - TPP) refere-se ao tempo desde a randomização até a progressão objetiva do tumor; o TTP não inclui mortes.
[0065] Conforme usado neste documento, o termo "sobrevida livre de recidiva" (relapse-free survival - RFS) refere-se ao período de tempo após o término de tratamento primário para um câncer que o paciente sobrevive sem quaisquer sinais ou sintomas daquele câncer. Em um ensaio clínico, medir a sobrevida livre de recidiva é uma maneira de ver o quão bem um novo tratamento funciona. O termo também é intercambiável na técnica como sobrevida livre de doença (disease-free survival - DFS).
[0066] Conforme usado neste documento, o termo "sobrevida livre de progressão" (progression-free survival - PFS) significa o tempo desde a randomização em um ensaio clínico até a progressão ou morte.
[0067] Conforme usado neste documento, o termo "sobrevida livre de evento" (event-free survival - EFS) significa o tempo desde a entrada no estudo até qualquer falha do tratamento, incluindo progressão da doença, descontinuidade do tratamento por qualquer motivo ou morte.
[0068] Conforme usado neste documento, o termo "duração da resposta" (duration of response - DoR) é o tempo de obtenção de uma resposta até a recidiva ou progressão da doença.
[0069] Conforme usado neste documento, o termo "paciente" refere- se a um mamífero, incluindo camundongos, ratos, cães e seres humanos, que é acometido por um tumor cerebral (por exemplo, um glioma). Em algumas modalidades, o paciente é um humano.
[0070] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade de 1 a 5000 mg/dia, 50 a 2000 mg/dia, 100 a 1000 mg/dia, 250 a 750 mg/dia, ou 400 a 600 mg/dia, ou 500 mg/dia (por exemplo, 500 mg QD ou 250 mg Q12H). Em algumas modalidades, o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado uma vez por dia ou mais de uma vez por dia (por exemplo, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, etc.) para alcançar a administração das quantidades mencionadas acima por dia. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado uma vez ao dia para alcançar a administração das quantidades mencionadas acima por dia. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado duas vezes ao dia para alcançar a administração das quantidades mencionadas acima por dia. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado uma vez por dia em uma quantidade de 1 a 5000 mg, 50 a 2000 mg, 100 a 1000 mg, 250 a 750 mg, 400 a 600 mg, 450 a 550 mg, 475 a 525 mg, 490 a 510 mg, ou cerca de 500 mg por administração. Em ainda outras modalidades, o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado duas vezes por dia em uma quantidade de 1 a 2500 mg, 25 a 1000 mg, 50 a 500 mg, 125 a 375 mg, 200 a 300 mg, 225 a 275 mg, 245 a 255 mg, ou cerca de 250 mg por administração. Em outras modalidades, o composto da fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dia, 1 a 25 mg/kg de peso corporal por dia, 2 a 20 mg/kg de peso corporal por dia, 3 a 15 mg/kg de peso corporal por dia, 5 a 10 mg/kg de peso corporal por dia, 3 a 7 mg/kg de peso corporal por dia, ou 8 a 12 mg/kg de peso corporal por dia. As quantidades do composto da fórmula (l),) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, estabelecida neste documento são baseadas na quantidade do composto da fórmula (1). A dosagem específica e os regimes de tratamento para qualquer sujeito em particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, o estado geral da saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, gravidade e curso da doença, condição ou sintomas, disposição do sujeito à doença, condição ou sintomas e a opinião do médico.
[0071] Em algumas modalidades, a radioterapia é administrada de uma maneira consistente com as Diretrizes de Prática Clínica da Rede Nacional Abrangente de Câncer em Oncologia (por exemplo, dose e cronograma de administração), versão 1.2016 disponível em nccn.org. Em algumas modalidades, a radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 20-100 Gy, ou 30-80 Gy, ou 30-60 Gy, ou 40-70 Gy, ou 40-60 Gy, ou 30-40 Gy, ou 40-50 Gy, ou 50-60 Gy, ou 45-55 Gy, em frações de 1,0-5,0 Gy, ou frações de 1,5-3,0 Gy, ou frações de 1,0-1,5 Gy, ou frações de 1,5-2,0 Gy, ou frações de 2,0-2,5 Gy, ou frações de 2,5-3,0 Gy, ou frações de 1,8-2,0 Gy, ou frações de 1,8 Gy, ou frações de 2,0 Gy. Em algumas modalidades, a radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 50-70 Gy em frações de 1,5-2,5 Gy, ou 60 Gy em frações de 2,0 Gy. A dose cumulativa refere-se ao total de todas as doses fracionárias dadas durante um curso de tratamento.
[0072] A dose de radioterapia pode ser selecionada com base na natureza do tumor cerebral. Em algumas modalidades em que o tumor cerebral é um glioma de grau baixo, a radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 40-50 Gy em frações de 1,5-2,5 Gy, ou em uma dose cumulativa de 45-54 Gy em frações de 1,8-2,0 Gy, ou em uma dose cumulativa de 45,5 Gy em frações de 1,8-2,0 Gy. Em algumas modalidades em que o tumor cerebral é um glioma de grau elevado, a radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 50-70 Gy em frações de 1,5-2,5 Gy, ou em uma dose cumulativa de 59,4 Gy em frações de 1,8 Gy, ou em uma dose cumulativa de 55,8-59,4 Gy em frações de 1,8 Gy, ou em uma dose cumulativa de 57 Gy em frações de 1,9 Gy, ou em uma dose cumulativa de 60 Gy em frações de 1,8-2,0 Gy, ou 25 Gy em frações de 5,0 Gy. Em algumas modalidades em que o tumor cerebral é um glioblastoma, a radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 30-60 Gy em frações de 2,0-4,0 Gy, ou em uma dose cumulativa de 34 Gy em frações de 3,4 Gy, ou em uma dose cumulativa de 35-45 Gy em frações de 2,5-3,0 Gy, ou em uma dose cumulativa de 50 Gy em frações de 2,5 Gy.
Agentes Terapêuticos Adicionais
[0073] Conforme usado neste documento, o “um ou mais agentes terapêuticos adicionais” empregados nos métodos descritos neste documento incluem aqueles agentes que são conhecidos por serem úteis para o tratamento de tumores cerebrais, isto é, tendo um efeito terapêutico sobre, aliviando um ou mais sintomas de, alterando a progressão de, erradicando, reduzindo o tamanho de, retardando ou inibindo o crescimento de tumor de, reduzindo a malignidade de, ou induzindo a estase do tumor cerebral, ou aliviando ou minimizando um ou mais efeitos colaterais associados a outra terapia, aplicada ou administrada para tratar o tumor cerebral.
[0074] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluem um ou mais de um agente reativo ao DNA, um inibidor da PARP, um agente antiemético, um agente anticonvulsivante ou antiepiléptico, um inibidor de checkpoint, quimioterapia de PVC, bevacizumab e gencitabina.
[0075] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um agente reativo ao DNA. Conforme usado neste documento, "agentes reativos ao DNA" são aqueles agentes, tais como agentes alquilantes, agentes de reticulação e agentes intercalantes de DNA, que interagem covalentemente ou não covalentemente com DNA celular. Por exemplo, agentes reativos ao DNA incluem adozelesina, altretamina, bizelesina, bussulfano, carboplatina, carboquona, carmustina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfano, irofulveno, lomustina, mecloretamina, melfalano, mitozolomida, nedaplatina, oxaliplatina, piposulfano, procarbazina, semustina, streptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, dietilnittosoamina, benzo (a)pirenoy doxorrubicina, mitomicina-C e similares. Muitos desses agentes reativos ao DNA são úteis na terapia de câncer como agentes quimioterapêuticos reativos com DNA.
[0076] Em algumas modalidades, o agente reativo ao DNA é temozolomida (TMZ). Em um aspecto dessas modalidades, a TMZ é administrada de uma maneira consistente com as Diretrizes de Prática Clínica de Rede Nacional Abrangente de Câncer em Oncologia (por exemplo, dose e cronograma de administração), versão 1.2016 disponível em nccen.org. Em um aspecto dessas modalidades, a TMZ é administrada de uma maneira consistente com as informações de prescrição para cápsulas de TEMODARO (temozolomida) e TEMODARGO (temozolomida) para injeção. Em alguns aspectos dessas modalidades, a TMZ é administrada em uma dose diária de 100-250 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente, ou 100-150 mg/m?, ou 150-200 mg/m?, ou 200-250 mg/m?. Em alguns aspectos dessas modalidades, a TMZ é administrada em uma dose diária de 50-100 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente, ou 50-75 mg/m?, ou 75-100 mg/m?, ou 60-90 mg/m?, ou 65-85 mg/m?, ou 70-80 mg/m?. Em alguns aspectos dessas modalidades, a TMZ é administrada em uma dose diária de 125-175 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente por 5 dias consecutivos de um ciclo de tratamento de 28 dias. Em alguns aspectos dessas modalidades, a TMZ é administrada em combinação com radioterapia em uma dose diária de 50-100 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente, ou 50-75 mg/m?, ou 75-100 mg/m?, ou 60-90 mg/m?, ou 65-85 mg/m?, ou 70-80 mg/m?. Em alguns aspectos dessas modalidades, a TMZ é administrada em combinação com radioterapia em uma dose diária de 70-80 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente por 42 dias. Em alguns aspectos dessas modalidades em que o tumor cerebral é um glioma ou glioblastoma de alto grau, a TMZ é administrada em combinação com radioterapia em uma dose diária de 70-80 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente por 42 dias. Em alguns aspectos dessas modalidades em que o tumor cerebral é um astrocitoma anaplásico, a TMZ é administrada em uma dose diária de 125-175 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente por 5 dias consecutivos de um ciclo de tratamento de 28 dias. Em alguns aspectos dessas modalidades em que o tumor cerebral é um astrocitoma anaplásico, a TMZ é administrada em uma dose diária de 175-225 mg/m? com base na área de superfície corporal do paciente por 5 dias consecutivos de um ciclo de tratamento de 28 dias.
[0077] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um inibidor de PARP. Conforme usado neste documento, "inibidor da
PARP" refere-se a um inibidor da enzima poli ADP ribose polimerase (PARP). Exemplos de inibidores de PARP incluem pamiparib, olaparib, rucaparib, velaparib, iniparib, talazoparib, niraparib e similares.
[0078] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um agente antiemético. Conforme usado neste documento, "agente antiemético" refere-se a um fármaco que é eficaz para reduzir os sintomas de vômito e náusea. Exemplos de agentes antieméticos incluem antagonistas do receptor 5-HT3 (por exemplo, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, mirtazapina e similares), agonistas da dopamina (por exemplo, domperidona, olanzapina, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, alizaprida, proclorperazina, metoclopramida, e similares), agonistas do receptor NK1 (por exemplo, aprepitante, casopitante, rolapitante, e similares), anti- histamínicos (por exemplo, cinarizina, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, doxilamina, meclizina, prometazina, hidroxizina, e similares), canabinoides (por exemplo, canabis, dronabinol, canabinoides sintéticos, e similares), benzodiazepinas (por exemplo, midazolam, lorazepam, e similares), anticolinérgicos (por exemplo, escopolamia e similares), esteroides (por exemplo, dexametasona e similares), trimetobenzamida, gengibre, propofol, ácido fosfórico/frutose/glicose (vendido sob o nome comercial EmetrolO), hortelã, muscimol, ajowan e similares.
[0079] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um agente anticonvulsivante ou antiepiléptico. Conforme usado neste documento, "agente anticonvulsivante ou antiepiléptico" refere-se a uma droga que é eficaz para tratar ou prevenir convulsões, incluindo ataques epiléticos. Exemplos de anticonvulsivantes incluem paraldeído, estiripentol, fenobarbital, metilfenobarbital, barbexaclona, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, midazolam, lorazepam, nitrazepam, temazepam, nimetazepam, brometo de potássio, felbamato, carbamazepina, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina, ácido valproico, valproato de sódio, divalproex sódico, vigabatrina, progabida, tiagabina, topiramato, gabapentina, pregabalina, etotoína, fenitoína, mefenitoína,
fosfenitoína, parametadiona, trimetadiona, etadiona, beclamida, primidona, brivaracetam, etiracetam, levetiracetam, seletracetam, etosuximida, fensuximida, mesuximida, acetazolamida, sultiamo, metazolamida, zonisamida, lamotrigina, feneturida, fenacemida, valpromida, valnoctamida, perampanel, estiripentol, piridoxina, e similares.
[0080] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um inibidor de checkpoint. Conforme usado neste documento, "inibidor de checkpoint" refere-se a um agente terapêutico que inibe um checkpoint imunológico (por exemplo, CTLA-4, PD-1/PD-L1 e similares) que, de outra forma, impediriam ataques do sistema imunológico em células cancerosas, permitindo assim que o sistema imunológico ataque as células cancerosas. Exemplos de inibidores de checkpoint incluem ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BGB-A317, espartalizumab e similares.
[0081] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são quimioterapia por PVC. Conforme usado neste documento, "quimioterapia por PVC" refere-se a um regime de quimioterapia que compreende a administração combinada de procarbazina, lomustina (que é vendida sob o nome comercial CCNUG) e vincristina (que é vendida sob o nome comercial OnocovinO). Normalmente, a vincristina é administrada por via intravenosa, enquanto a procarbazina e a lomustina são administradas por via oral. À quimioterapia por PCV é frequentemente administrada em ciclos, em que cada ciclo compreende uma única administração de vincristina e lomustina e um tratamento de 10 dias de duração com procarbazina.
[0082] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é bevacizumab. Bevacizumab, que é vendido sob o nome comercial AvastinO, é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante.
[0083] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são gencitabina. A gencitabina, que é vendida sob o nome comercial Gemzar&, é um análogo de nucleosídeo pirimidina.
Tumores Cerebrais Tratados por Métodos da Invenção
[0084] Os métodos da invenção são úteis para tratar tumores cerebrais. Isso inclui todos os tumores dentro do crânio humano (crânio) ou no canal medular central. O tumor pode se originar do cérebro em si, mas também do tecido linfático, vasos sanguíneos, nervos cranianos, envelopes cerebrais (meninges), crânio, glândula pituitária ou glândula pineal. Dentro do cérebro em si, as células envolvidas podem ser neurônios ou células gliais (que incluem os astrócitos, oligodendrócitos e células ependimárias). Tumores cerebrais também podem se espalhar de cânceres primariamente localizados em outros órgãos (tumores metastáticos).
[0085] Em algumas modalidades, o tumor cerebral é um glioma, tal como um ependimoma, astrocitoma, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, ganglioglioma, glioblastoma (também conhecido como glioblastoma multiforme), ou glioma misto. Os gliomas são tumores cerebrais primários e são classificados em quatro graus (|, Il, Ill e IV) com base em sua aparência sob um microscópio e particularmente a presença de células atípicas, mitoses, proliferação endotelial e necrose. Tumores de grau | e Il, denominados "gliomas de baixo grau", não têm nenhuma ou uma dessas características e incluem astrocitomas difusos, astrocitomas pilocíticos, astrocitomas de baixo grau, oligoastrocitomas de baixo grau, oligodendrodiomas de baixo grau, gangliogliomas, tumores neuroepiteliais disembrioplásticos, xantoastrocitomas pleomórficos e gliomas mistos. Tumores de grau Ill e IV, denominados "gliomas de alto grau", têm duas ou mais destas características e incluem astrocitomas anaplásicos, oligodendrogliomas anaplásicos, oligoastrocitomas anaplásicos, ependimomas anaplásicos e glioblastomas (incluindo glioblastomas de células gigantes e gliossarcomas). Em um aspecto dessas modalidades, o glioma é um glioma de baixo grau. Em outro aspecto dessas modalidades, o glioma é um glioma de alto grau. Em outro aspecto dessas modalidades, o glioma é um glioblastoma.
[0086] Em algumas modalidades, o tumor cerebral (por exemplo, glioma) a ser tratado é caracterizado pela presença de uma mutação de IDH1, em que a mutação de IDH1 resulta no acúmulo de R(-)-2-hidroxiglutarato em um paciente. Em um aspecto dessas modalidades, a mutação de IDH1 resulta no acúmulo de R(-)-2-hidroxiglutarato em um paciente através do provimento de uma nova capacidade da enzima em catalisar a redução dependente de NADPH de a- cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato em um paciente. Em outro aspecto destas modalidades, a mutação de IDH1 é uma mutação R132X. Em outro aspecto destas modalidades, a mutação R132X é selecionada dentre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S e R132G. Em outro aspecto destas modalidades, a mutação R132X é R132 H ou R132C. Em ainda outro aspecto dessas modalidades, a mutação R132X é R132H. Em ainda outro aspecto destas modalidades, pelo menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% das células do tumor cerebral (por exemplo, glioma) carregam uma mutação R132X de IDH1, tal como uma mutação R132H, R132C, R132L, R132V, R1328S ou R132G, no momento do diagnóstico ou tratamento. Um tumor cerebral (por exemplo, glioma) pode ser analisado por amostras de células de sequenciamento para determinar a presença e natureza específica (por exemplo, o aminoácido modificado presente em) uma mutação no aminoácido 132 de IDH1.
[0087] Em ainda outras modalidades, o tumor cerebral (por exemplo, glioma) a ser tratado é caracterizado pela presença de um alelo de IDH1 que não inclui uma mutação R132X. Em um aspecto dessas modalidades, pelo menos 90% das células do tumor cerebral (por exemplo, glioma) não incluem uma mutação no aminoácido 132 de IDH1. Um tumor cerebral (por exemplo, glioma) pode ser analisado por sequenciamento de amostras celulares para determinar a presença ou ausência de uma mutação no aminoácido 132 de IDH1.
Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis destes usados nos métodos da invenção
[0088] O composto da fórmula (1) usado nos métodos descritos neste documento é conhecido como (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3- difluorociclobutilamino)-2-0x0etil)-1-(4-cianopiridin-2-il)- N-(5-fluoropiridin-3-i1)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida e é referido no Exemplo como ivosidenib.
[0089] O composto da fórmula (|) pode ser preparado pelo método descrito nos parágrafos [0301]-[0308], e [0369]-[0372] da Publicação U.S. N. 2013/0190249 A1, cujos parágrafos estão incorporados neste documento por referência.
[0090] Conforme usado neste documento, os termos "composto" e "sal farmaceuticamente aceitável", quando referindo-se ao composto da fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, incluem o composto especificado e sais farmaceuticamente aceitáveis em qualquer forma, incluindo qualquer tautômero ou rotâmero destes, qualquer forma sólida destes (incluindo qualquer forma polimórfica destes), qualquer forma de solvato ou hidrato destes, qualquer cocristal destes, e qualquer solução destes.
[0091] Conforme usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que estão dentro do escopo de julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" do composto da fórmula (1) inclui qualquer sal não tóxico que, mediante administração a um destinatário, seja capaz de fornecer, direta ou indiretamente, o composto da fórmula (|). Sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em detalhes em S. M. Berge, et al, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado neste documento por referência.
[0092] Conforme usado neste documento, o termo "cocristal" refere- se a um sólido cristalino composto por duas ou mais espécies químicas neutras em uma razão estequiométrica definida que possui propriedades cristalográfica e espectroscópica distintas quando comparadas com as espécies individualmente. Um "cocristal" é diferente de um "sal", que é composto de espécies carregadas com equilíbrio de carga. As espécies que compõem um cocristal normalmente são ligadas por ligação de hidrogênio e outras interações não covalentes e não iônicas. Assim, um cocristal farmacêutico de um fármaco normalmente compreende o fármaco e um ou mais coformadores.
[0093] No relatório descritivo e reivindicações, cada átomo do composto da fórmula (1) destina-se a representar qualquer isótopo estável do elemento especificado. Nos Exemplos, nenhum esforço foi feito para enriquecer qualquer átomo do Composto A em um isótopo particular e, portanto, cada átomo provavelmente estava presente aproximadamente em uma composição isotópica de abundância natural do elemento especificado.
[0094] Conforme usado neste documento, o termo "estável", ao se referir a um isótopo, significa que o isótopo não é conhecido por sofrer deterioração radioativa espontânea. Isótopos estáveis incluem, mas não estão limitados a, isótopos para os quais nenhum modo de deterioração é identificado em V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (janeiro de 1980).
[0095] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inclui cada átomo constituinte aproximadamente na composição isotópica de abundância natural do elemento especificado.
Composições e Vias de Administração do Composto da Fórmula (1), ou um Sal Farmaceuticamente Aceitável deste
[0096] O composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser formulado juntamente com um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável em composições farmacêuticas antes de ser administrado a um sujeito.
[0097] O termo "carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante ou veículo que pode ser administrado a um sujeito, juntamente com o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e que não destrua a atividade farmacológica do mesmo e não seja tóxico quando administrado em doses suficientes para distribuir uma quantidade terapêutica do composto.
[0098] Carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de transmissão de fármacos autoemulsificantes (SEDDS), tais como succinato de d-a-tocoferol polietilenoglicol 1000, surfactantes usados em formas farmacêuticas de dosagem como Tweens, ou outras matrizes de transmissão poliméricas similares, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato dissódico, fosfato dipotássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias a base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura da lã. Ciclodextrinas, tais como a-, B- e y-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-B-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser vantajosamente usados para melhorar a distribuição do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0099] As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por via parentérica, por spray inalante, topicamente, via retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado, preferencialmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para aumentar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de transmissão. O termo parenteral, conforme usado neste documento, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra- arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
[00100] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão injetável estéril aquosa ou oleaginosa . Esta suspensão pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou umectação adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente parentérico não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos não voláteis estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo não volátil suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de castor, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetilcelulose ou agentes dispersantes semelhantes que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, tais como emulsões e/ou suspensões. Outros surfactantes comumente usados, tais como Tweens ou Spans e/ou outros agentes emulsificantes ou potencializadores de biodisponibilidade similares que são comumente usados na fabricação de sólidos farmaceuticamente aceitáveis, líquido ou outras formas de dosagem também podem ser usados para os fins da formulação.
[00101] As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções. No caso dos comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas e/ou emulsões são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa é combinado com agentes emulsificantes e/ou de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
[00102] As composições farmacêuticas também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Essas composições podem ser preparadas pela mistura do composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00103] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente na pele. A composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um carreador. Os carreadores para administração tópica dos compostos de um aspecto desta invenção incluem, mas não estão limitados a óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um carreador com agentes emulsionantes adequados. Os carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetil, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção também podem ser aplicadas topicamente no trato intestinal inferior por formulação supositória retal ou em uma formulação de enema adequada. Os fragmentos topicamente transdérmicos também estão incluídos em um aspecto desta invenção.
[00104] As composições farmacêuticas podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
[00105] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do paciente tratado e do modo de administração específico. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações contêm de cerca de 20% a cerca de 80% de composto ativo.
[00106] As composições farmacêuticas que compreendem o composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem compreender adicionalmente outro agente terapêutico útil para tratar câncer, tal como um agente reativo ao DNA (definido acima).
[00107] As composições farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem compreender adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, agente reativo ao DNA).
Vias de Administração de Radioterapia
[00108] A radioterapia envolve o uso de radiação de alta energia (por exemplo, raios-X, raios gama ou partículas carregadas) para danificar e/ou matar células cancerosas e reduzir tumores. Nos métodos da invenção, a radiação pode ser distribuída ao tumor cerebral (por exemplo, glioma) por uma máquina posicionada fora do corpo (radioterapia de feixe externo), por material radioativo colocado no corpo perto do tumor cerebral (radioterapia interna, também chamada de braquiterapia), ou por substâncias radioativas administradas sistematicamente (por exemplo, iodo radioativo) que percorrem através da corrente sanguínea para o tumor cerebral. Alternativamente, esses métodos de transmissão podem ser usados em combinação.
[00109] Em algumas modalidades, a radioterapia compreende radioterapia externa (por exemplo, radioterapia de feixe externo, incluindo radioterapia de feixe externo fracionada, radiação estereotática como Cyberknife& ou Gamma KnifeG, terapia de próton e semelhantes), onde a radiação é distribuída ao tumor cerebral (por exemplo, glioma) por um instrumento fora do corpo. Radioterapia externa pode ser administrada como um curso de vários tratamentos ao longo de dias ou semanas. Em um aspecto dessas modalidades, a radiação é administrada sob a forma de raios-X.
[00110] Em outras modalidades, a radioterapia compreende radioterapia interna, onde a radiação vem de um implante ou de um material (líquido, sólido, semissólido ou outra substância) colocado dentro do corpo. Em um aspecto dessas modalidades, a radioterapia interna é a braquiterapia, onde uma fonte radioativa sólida é colocada dentro do corpo perto do tumor cerebral. Em outro aspecto destas modalidades, a radioterapia interna compreende a administração sistêmica de uma fonte de radiação, tipicamente um radionuclídeo (fonte radioisótopo ou não lacrada). A fonte de radiação pode ser administrada oralmente ou pode ser injetada em uma veia.
Tratamentos Adicionais e Agentes Terapêuticos
[00111] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda a etapa adicional de administrar, ao paciente, um agente terapêutico adicional de câncer ou um tratamento adicional de câncer.
[00112] Por exemplo, os métodos descritos neste documento podem ser praticados em combinação com a terapia padrão de tratamento para glioma. O padrão de cuidado para pacientes diagnosticados com glioma considera o local do tumor, sintomas potenciais e possíveis benefícios versus riscos das diferentes opções de tratamento (modalidades). Após diagnóstico inicial de glioma, o tratamento padrão consiste na ressecção cirúrgica máxima, radioterapia e/ou quimioterapia concomitante e adjuvante (por exemplo, com temozolomida (TMZ)). Para pacientes com mais de 70 anos, a terapia menos agressiva é às vezes empregada usando radiação, TMZ sozinha. (Vide, em geral, National Comprehensive Cancer Network Guidelines, versão 1.2016 disponível em Nncen.org.)
[00113] Por exemplo, o regime atual para o tratamento de glioblastoma de grau IV primário (GBM) é resseção cirúrgica em combinação com radioterapia e quimioterapia. As quimioterapias atuais aprovadas pela FDA dos EUA para tumores GBM primários de grau IV incluem nitrosoureias (lomustina e carmuína) e TMZ. O padrão de tratamento pós-cirúrgico de glioma consiste em radiação e TMZ como terapia antineoplásica e dexametasona (DEX) para alívio sintomático neurológico. Mais recentemente, o anticorpo para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), bevacizumab, está sendo usado mais frequentemente para a recorrência do tumor. Inúmeros agentes experimentais estão em várias fases de aplicação pré-clínica e clínica estão em desenvolvimento e podem resultar em alterações no padrão de cuidados para glioblastoma.
[00114] Os métodos descritos neste documento podem ser combinados com radioterapia ou cirurgia. Em certas modalidades, os métodos são praticados em um paciente que está sendo submetido à radioterapia, já passou por radioterapia ou passará por radioterapia. Em certas modalidades, os métodos são praticados em um paciente que passou por cirurgia de remoção de tumor cerebral. São fornecidos neste documento métodos para tratar pacientes que foram tratados anteriormente para um tumor cerebral, mas não responsivos às terapias padrão, por exemplo com Temozolomida, bem como aqueles que não foram tratados anteriormente. São fornecidos neste documento métodos para tratar pacientes que passaram por cirurgia na tentativa de tratar a condição em questão, bem como aqueles que não. Uma vez que pacientes com tumores cerebrais podem ter manifestações clínicas heterogêneas e vários resultados clínicos, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo do seu prognóstico. O clínico versado na técnica será capaz de determinar prontamente, sem agentes secundários específicos de experimentação, tipos de cirurgia e tipos de terapia padrão baseada em não fármacos que podem ser efetivamente usados para tratar um paciente individual com um tumor cerebral. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem adicionalmente a administração de Temozolomida. Em algumas dessas modalidades, o tumor cerebral é resistente à temozolomida.
[00115] Os agentes terapêuticos adicionais de câncer exemplares incluem, por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, antiepilépticos, esteroides, inibidores de checkpoint, CAR-Ts, Gliadel& (implante de carmustina) e Avastin&O (bevacizumab). Tratamentos de câncer adicionais incluem, por exemplo: cirurgia e radioterapia.
[00116] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de câncer adicional é um agente de terapia direcionada. A terapia direcionada constitui o uso de agentes específicos para as proteínas desreguladas de células cancerosas. Os fármacos de terapia direcionada de moléculas pequenas são geralmente inibidores de domínios enzimáticos em proteínas mutantes, superexpressas ou críticas dentro da célula de câncer. Os exemplos proeminentes são os inibidores da tirosina quinase, tais como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib e vandetanib, e também inibidores da quinase dependentes de ciclina, tais como Alvocidib e Seliciclibo. Em algumas modalidades, a terapia direcionada pode ser usada em combinação com os métodos descritos neste documento, por exemplo, uma biguanida, tal como metformina ou fenformina, preferencialmente fenformina.
[00117] A terapia direcionada também pode envolver pequenos peptídeos como "dispositivos de retorno" que podem se ligar aos receptores de superfície celular ou a uma matriz extracelular afetada que circunda o tumor. Os radionuclídeos que são ligados a esses peptídeos (por exemplo, RGDs) consequentemente matam a célula cancerosa se o nuclídeo decair nos arredores da célula. Um exemplo dessa terapia inclui BEXXARQO.
[00118] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de câncer adicional é um agente de imunoterapia. A imunoterapia de câncer refere-se a um conjunto diversificado de estratégias terapêuticas concebidas para induzir o próprio sistema imune do sujeito para combater o tumor.
[00119] O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas pode ser considerado uma forma de imunoterapia, uma vez que as células imunes do doador muitas vezes atacarão o tumor em um efeito de enxerto versus tumor. Em algumas modalidades, os agentes imunoterapêuticos podem ser usados em combinação com os métodos descritos neste documento.
[00120] Outras modalidades terapêuticas adicionais possíveis incluem imatinib, terapia genética, vacinas de células dendríticas peptídicas e dendríticas, clorotoxinas sintéticas e fármacos e anticorpos radiomarcados.
EXEMPLOS
[00121] Abreviações
[00122] Salvo indicação em contrário, ou quando o contexto exigir o contrário, as seguintes abreviações deverão ser entendidas como tendo os seguintes significados: Abreviação Significado IDH1 Isocitrato Desidrogenase 1 IDHIim Isocitrato Desidrogenase Mutante 1 R132H Arginina para mutação pontual de histidina no códon 132 de IDH1 IDH1R132H IDH1 tendo uma mutação pontual R132H EGF Fator de crescimento epidérmico bFGF Fator de crescimento básico do fibroblasto MRI Geração de imagens por ressonância magnética 2HG 2-hidroxiblutarato PO Per Os (administração oral) SARRP Plataforma de Pesquisa de Radiação em Animais Pequenos QD Quaque Die (administração uma vez ao dia) QDxN Quaque Die (administração uma vez ao dia) durante N dias Q12H Administração a cada 12 horas Q12Hx2 Administração a cada 12 horas para 2 administrações (Q12Hx2) QDx17 Administração a cada 12 horas para 2 administrações ao dia durante 17 dias (34 administrações totais), também pode ser escrita como "Q12Hx34" ou "a cada 12 horas durante 17 dias"
(Q12Hx2) QDxN Administração a cada 12 horas para 2 administrações ao dia durante N dias BID Bis in Die (administração duas vezes ao dia) T2w ponderado com T2 ref Força centrífuga relativa TMZ Temozolomida Gy Gray RT Radioterapia BED Dose biológica efetiva mm Milímetros mg Miligramas ng Nanogramas kg Kilogramas mL Mililitros min Minutos MAD Mediana de distribuição absoluta SEM Erro padrão da média HPMCAS acetato e succinato de hipromelose
[00123] Exemplo 1
[00124] Combinação de lvosidenib e Radioterapia em Modelo de Glioma de IDHim
[00125] Objetivo do Estudo:
[00126] O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia potencial do ivosidenib, administrado duas vezes ao dia, sozinho e em combinação com radiação de feixe focal, contra células de glioma de grau Ill derivadas de neuroesfera ortotópica estabelecida portando uma mutação R132H de IDH1 em camundongos fêmeas usando geração de imagens de ressonância magnética (MRI).
[00127] Desenho do Estudo:
[00128] Os camundongos do estudo foram fotografados por MRI nos Dias 37 e 38 após a inoculação e foram classificados em cinco grupos de estudo com base na estimativa de MRI da carga tumoral. Os valores de determinação foram registrados no Dia 38. O tratamento começou no Dia 37 após a inoculação com os cronogramas de tratamento resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Desenho do Estudo/Cronogramas de Tratamento | Gruno | Amei | rmtameno — — lvia | Doseecronearama Grupo | Animais | Tratamento Via Dose e Cronograma
1 10 Controle pelo veículo Protocolo: (1,5% 0,2 mL/20 g, (Q12Hx2) QDx17 HPMCAS/0,5% metilcelulose/0,2% Real: Tween80 em água) 0,2 mL/20 g, (Q12x2) QDx25 Dias 37-61)* 2 10 Radiação Focal | SARRP | Protocolo: (SARRP) 2 Gy, QDx5 Real: 2 Gy, QDx5 Dias 37-41 3 10 Ivosidenib Protocolo: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx17 Real: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx25 Dias 37-61)* 4 10 Ivosidenib + | PO + | Protocolo: Radiação focal | SARRP Ivosidenib: 150 mo/kg, (Q12Hx2) (SARRP) QDx17 (tratamento Radiação Focal: 2 Gy, QDx5 simultâneo) Real: Ivosidenib: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx32 (Dias 37-68)* Radiação Focal: 2 Gy, QDx5 Dias 37-41 Radiação focal | SARRP, | Protocolo: (SARRP), em | em Radiação Focal: 2 Gy, QDx5 seguida Ivosidenib seguida, PO Ivosidenib: 150 mg/kg, (Q12Hx2) (tratamento QADx17 sequencial, com administração de Real: Ivosidenib iniciando Radiação Focal: 2 Gy, QDx5 24 horas após a (Dias 37-41) última sessão de radiação) Ivosidenib: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx27 Dias 42-68)*
[00129] Os desvios do protocolo refletidos na Tabela 1 foram os seguintes:
[00130] * Para os Grupos 1, 3, 4 e 5, a administração de Ivosidenib ou do Controle pelo Veículo foi estendida até o fim do estudo. O cronograma de dosagem especificado na Tabela 1 ((Q12Hx2) QDx17) foi o cronograma de dosagem planejado para cada grupo. No entanto, para cada Grupo, a dosagem continuou até que nenhum animal fosse deixado naquele Grupo. A dosagem foi continuada durante o período de tempo especificado para cada Grupo na Tabela
1. Extensões de dosagem são comuns em estudos in vivo. No caso deste estudo, os volumes tumorais ainda estavam dentro de um intervalo que permitiu que os camundongos recebessem o tratamento com veículo ou com o Ivosidenib além do previsto antes do estudo.
[00131] Acredita-se que os desvios do protocolo anteriores não afetaram os resultados do estudo.
[00132] Materiais e Métodos:
[00133] Os animais do estudo (camundongos fêmeas obtidos da Envigo) foram implantados por via intracraniana no Dia O do estudo com 5 x 10º células portando a mutação IDH1R13?2H, A linhagem celular é uma linhagem celular de glioma humana derivada primária gerada pelo laboratório Mellinghoff (Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC) e é identificada como a linhagem celular TS603. A linhagem celular foi cultivada em meio StemCell Technologies NeuroCult, com suplemento Neucult NS, 0,0002% Heparina, 20ng/mL de EGF e 10ng/mL de bFGF. Todos os camundongos foram tiveram imagens geradas por ressonância magnética (MRI) nos Dias 35 e 36 e separados em grupos de estudo com base na estimativa de MRI da carga tumoral, e os valores de determinação foram registrados como Dia 36. O tratamento começou no Dia 37 com os cronogramas de dosagem estabelecidos na Tabela 1.
[00134] O Ivosidenib foi preparado para atender aos requisitos do nível de dose. O composto foi formulado em uma concentração de 5 mg/mL em um veículo de 0,5% de metilcelulose, 0,2% de Tween 80 e água. A formulação foi preparada diariamente e foi agitada durante pelo menos uma hora antes da dosagem. A formulação de dosagem foi armazenada a 4ºC entre doses.
[00135] O Ivosidenib foi administrado por via oral a 150 mg/kg, duas vezes ao dia, para os Grupos 3-5. A dose de ivosidenib foi escolhida com base em dados do histórico, que, nesta dose, mostraram que a produção de 2HG é inibida em >98% dentro dos tumores cerebrais quando comparada ao tecido cerebral saudável.
[00136] O tratamento com radiação foi administrado através da Plataforma de Pesquisa de Radiação de Animais Pequenos Xstrahl Life Sciences, ou SARRP. Este sistema foi projetado para permitir a irradiação altamente direcionada que imita a aplicação em pacientes humanos. O tubo de raios-x no SARRP tem saída variável e é usado para geração de imagens de Tomografia Computadorizada (TC) para guiar o tratamento e também para a transmissão do tratamento com feixes simples ou múltiplos. A quantidade total de radiação transmitida ao tumor foi de 10 Gy/camundongo (2 Gy, QDx5) para os Grupos 2, 4 eo.
[00137] O Grupo 1 foi anestesiado no mesmo cronograma de tratamento.
[00138] As imagens de ressonância magnética (MRI) pesadas em T2 (T2w) foram adquiridas de modo que as medições volumétricas poderiam ser avaliadas para determinar a progressão da doença. As imagens de ressonância magnética in vivo foram realizadas usando um sistema de MRI Bruker 7T. Varreduras de ressonância magnética anatômica ponderada com T2 foram realizadas nos Dias 36, 40, 44, 48, 51, 56, 58, 62 e 65.
[00139] Resultados:
[00140] O tratamento com o veículo foi bem tolerado, resultando em nenhuma mortalidade relacionada ao tratamento. O tratamento foi associado a uma perda de 32,7% de peso corporal, a maioria parecendo ser devida ao avanço da carga tumoral e não ao veículo ou à anestesia. Os camundongos começaram a mostrar sinais clínicos no Dia 40. A maioria dos camundongos no grupo começou a desenvolver pelagem áspera, postura curvada e desidratação começando nos Dias 47 e 49.
[00141] O tratamento com radioterapia sozinha (Grupo 2), Ivosidenib sozinho (Grupo 3), administração simultânea de Ivosidenib e radioterapia (Grupo
4), e administração sequencial de radioterapia seguida pelo Ivosidenib (Grupo 5) foram comparados. As estimativas do volume tumoral pela MRI constataram que, dos camundongos que receberam as terapias combinadas, o Grupo 4 não demonstrou carga tumoral significativamente diferente em comparação à radioterapia sozinha (Grupo 2), enquanto o Grupo 5 mostrou uma carga tumoral significativamente reduzida em comparação à radioterapia sozinha (Grupo 2), quando cada grupo foi comparado aos camundongos tratados com o veículo (Grupo 1). Os volumes tumorais medidos medianos (em mm?) dos animais em cada Grupo até e incluindo o Dia 58 estão registrados na Tabela 2 e Figura 1. Os volumes tumorais medidos nos Dias 62 e 65 não estão incluídos na Figura 1 porque o Grupo 1 foi encerrado após o Dia 61 e, portanto, a comparação com o controle pelo veículo não foi possível para momentos posteriores. As barras de erro na Figura 1 correspondem à distribuição absoluta mediana para cada ponto de dados. Tabela 2. Volumes de Tumor Medidos Dia , fapisa Mediana Mediana Mediana Mediana Mediana inoculação) MAD MAD MAD MAD MAD os | 6 | é | | e |) & | 38 2,3 2,3 2,2 2,1 2,1 23,2 22,55 16,75 23,8 19,55 6,2 6,5 5,9 9,2 4,9 49,8 34,9 58,15 46,2 35,85 44 11,55 13,15 16,4 10,4 8,3 89,7 72,7 111,35 60,45 65,7 48 28 10,1 26,5 15,25 22,8 CA ESA E So o 51 19,85 15,7 15,5 16,2 15,3 178,9 70,8 147,8 61,7 61,65 56 26,7 14,05 15,5 16,15 12,85 187,25 70,3 154,2 59,75 53,05 58 20,85 11,55 18,3 7,65 11,25
[00142] Como mostrado na Tabela 3, as diferenças na carga tumoral no Dia 58 entre os grupos especificados foram estatisticamente significativas. Os pontos de dados foram realizados através do estudo para serem capazes de incorporar volumes de tumor de todos os camundongos conforme saíram em diferentes estágios do estudo devido à carga da doença. A significância estatística dos dados finais foi realizada usando um teste de Mann-Whitney não pareado entre os grupos.
Tabela 3. Análise Estatística de Volumes Tumorais Medianos
[00143] Portanto, embora tenha sido sugerido a partir de experimentos in vitro que a administração de um inibidor de mIDH1 durante a radioterapia dessensibiliza as células mIDH1 para a radioterapia (R.J. Molenaar et al., Cancer Research 75:4790-4802 (2015)) os resultados mostrados na Figura 1 demonstram que a combinação de Ivosidenib e da radioterapia não mostra nenhum antagonismo in vivo em um modelo de tumor cerebral com glioma de IDH1 mutante ortotópico.
[00144]
[00145] Exemplo 2
[00146] Combinação de Ivosidenib e Radioterapia em Glioma IDHim
[00147] Objetivo do Estudo:
[00148] O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia potencial do Ivosidenib, administrado duas vezes ao dia, sozinho e em combinação com radiação de feixe focal, contra células de glioma de grau Ill derivadas de neuroesferas humanas ortotópicas estabelecidas portando uma mutação R132H de IDH1 em camundongos fêmeas usando a sobrevida como o critério de avaliação.
[00149] Desenho do Estudo:
[00150] Os camundongos do estudo foram fotografados por MRI nos Dias 37 e 38 após a inoculação e foram classificados em cinco grupos de estudo com base na estimativa de MRI da carga tumoral. Os valores de determinação foram registrados no Dia 38. O tratamento começou no Dia 40 após a inoculação com os cronogramas de tratamento resumidos na Tabela 4. Tabela 4. Desenho do Estudo/Cronogramas de Tratamento [quem ia [pmnto f Joseceenn Grupo | Animais | Tratamento Via Dose e Cronograma 1 12 Controle pelo veículo Protocolo: (1,5% HPMCAS/ 0,2 mL/20 g, (Q12Hx2) QDx17 0,5% metilcelulose/ 0,2% TweengO0 em Real: água) 0,2 mL/20 g, (Q12Hx2) QDx29 Dias 39-67)* 2 12 Radiação Focal | SARRP | Protocolo: (SARRP) 2 Gy, Colimador de 10 mm, QDx5 Real: 2 Gy, Colimador de 10 mm, QDx5** Dias 40-44 3 12 Ivosidenib Protocolo: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx17 Real: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx25 Dias 39-63)* 4 12 Ivosidenib + | PO + | Protocolo: Radiação focal | SARRP | Ivosidenib: 150 mgo/kg, (Q12Hx2) (SARRP) QDx17 (tratamento Radiação Focal: 2 Gy, Colimador de 10 simultâneo) mm, QDx5 Real: Ivosidenib: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx53 (Dias 39-91)* Radiação Focal: 2 Gy, Colimador de 10 mm, QDx5** Dias 40-44 12 Radiação focal | SARRP, | Protocolo: (SARRP), em | em Radiação Focal: 2 Gy, Colimador de 10 seguida Ivosidenib seguida, | mm, QDx5
PO (tratamento Ivosidenib: 150 mg/kg, (Q12Hx2) sequencial, com QDx17 administração de Ivosidenib iniciando Real: 24 horas após a Radiação Focal: 2 Gy, Colimador de 10 última sessão de mm, QDx5** radiação) (Dias 40-44) Ivosidenib: 150 mg/kg, (Q12Hx2) QDx44
[00151] Os desvios do protocolo refletidos na Tabela 4 foram os seguintes:
[00152] * Para os Grupos 1,3,4 e 5, a administração de Ivosidenib foi estendida até o fim do estudo. O cronograma de dosagem especificado na Tabela 4 ((Q12x2) QDx17) foi o cronograma de dosagem planejado para cada Grupo. No entanto, para cada Grupo, a dosagem continuou até que nenhum animal fosse deixado naquele Grupo. A dosagem foi continuada durante o período de tempo especificado para cada Grupo na Tabela 4. Extensões de dosagem são comuns em estudos in vivo. No caso deste estudo, os volumes tumorais ainda estavam dentro de um intervalo que permitiu que os camundongos recebessem o tratamento com veículo ou com o Ivosidenib além do previsto antes do estudo.
[00153] **Um erro inadvertido foi feito no tratamento com radiação administrado nos primeiros 2 dias. Esta alteração mudou o campo de tratamento fora do cérebro, levando à liberação de muito pouca, se alguma, dose para o cérebro e ao tumor ou ao animal como um todo. Para corrigir esse erro, os animais receberam uma dose de radiação a 2,6 Gy por dia por mais 3 dias. Este plano acelerou a distribuição dos 8 Gy restantes por um dia. Não foi observada nenhuma anulação inesperada do crescimento do tumor; não foi observada nenhuma perda de peso inesperada. A quantidade total de radiação transmitida ao tumor foi de 10 Gy/camundongo para os Grupos 2,4 e 5.
[00154] Acredita-se que os desvios do protocolo anteriores não afetaram os resultados do estudo.
[00155] Materiais e Métodos:
[00156] Os animais do estudo (camundongos fêmeas obtidos da Envigo) foram implantados por via intracraniana no Dia O do estudo com 5 x 10º células portando a mutação IDH1IRI32H, A linhagem celular foi uma linhagem celular de glioma humana derivada primária gerada pelo laboratório Mellinghoff (Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC) e foi identificada como a linhagem celular TS603. A linhagem celular foi cultivada em meio StemCell Technologies NeuroCult, com suplemento Neucult NS, 0,0002% Heparina, 20ng/mL de EGF e 10ng/mL de bFGF.
[00157] As imagens de ressonância magnética (MRI) pesadas em T2 (T2w) foram adquiridas de modo que as medições volumétricas poderiam ser avaliadas para determinar a progressão da doença.
[00158] Todos os camundongos foram tiveram imagens geradas por ressonância magnética nos Dias 37 e 38 e foram separados em grupos de estudo com base na estimativa de ressonância magnética do volume tumoral. Os valores de determinação foram registrados como Dia 38. Todos os camundongos tinham cargas tumorais variando de 5-20mMm?. Os camundongos foram distribuídos para garantir que a carga tumoral média para todos os grupos estivesse dentro de 10% da carga tumoral média geral para a população do estudo. O tratamento começou no Dia 39.
[00159] O suplemento com HydrogelO foi adicionado a todas as gaiolas para todos os camundongos do estudo no dia 42 e foi reabastecido diariamente até o fim do estudo. Os fluidos subcutâneos (Ringer com lactato) foram administrados a todos os camundongos começando no Dia 41. Os camundongos com menos de 20% de perda de peso corporal receberam um total de 1,5 mL diariamente, enquanto os camundongos com mais de 20% de perda de peso corporal receberam no total de 2 mL ao dia. Os fluidos subcutâneos para todos os camundongos continuaram até o fim do estudo.
[00160] O Ivosidenib foi preparado para atender aos requisitos do nível de dose. O composto foi formulado em um veículo de metilcelulose a 0,5%, Tween80 a 0,2% e água. A formulação foi preparada diariamente e foi agitada durante pelo menos uma hora antes da dosagem. A formulação de dosagem foi armazenada a 4ºC entre a dosagem.
[00161] O Ivosidenib foi administrado por via oral a 150 mg/kg, duas vezes ao dia, para os Grupos 3-5. A dose de ivosidenib foi escolhida com base em dados do histórico, que, nesta dose, mostraram que a produção de 2HG é inibida em >98% dentro dos tumores cerebrais quando comparada ao tecido cerebral saudável.
[00162] O tratamento com radiação foi administrado através da Plataforma de Pesquisa de Radiação de Animais Pequenos Xstrahl Life Sciences, ou SARRP. Este sistema foi projetado para permitir a irradiação altamente direcionada que imita a aplicação em pacientes humanos. O tubo de raios-x no SARRP tem saída variável e é usado para geração de imagens de Tomografia Computadorizada (TC) para guiar o tratamento e também para a transmissão do tratamento com feixes simples ou múltiplos. A quantidade total de radiação transmitida ao tumor foi de 10 Gy/camundongo (2 Gy, QDx5) para os Grupos 2, 4 eo5.
[00163] O Grupo 1 foi anestesiado no mesmo cronograma de tratamento.
[00164] 6 horas após a dose da manhã do Ivosidenib, os camundongos que excederam os critérios da eutanásia (perda de peso superior a 30%, crânio distendido, movimento gravemente comprometido, desconforto respiratório grave e/ou perda de reflexo de endireitamento) foram sacrificados por meio da exposição excessiva ao dióxido de carbono para a coleta de sangue e cérebro.
[00165] Medição e Critérios de Avaliação:
[00166] O critério de avaliação primário usado para eficácia foi o tempo de vida aumentado.
[00167] Avaliação de efeitos colaterais. Todos os animais foram observados para sinais clínicos pelo menos uma vez ao dia. Os animais foram pesados em cada dia de tratamento. Os pesos corporais individuais foram registrados 3 vezes por semana. Os animais foram submetidos à eutanásia por qualquer um ou por uma combinação dos seguintes eventos: perda de peso superior a 30%, crânio distendido, movimento gravemente comprometido, desconforto respiratório grave e/ou perda de reflexo de endireitamento.
[00168] A perda de peso corporal relacionada ao tratamento e a perda de peso corporal relacionada ao tratamento líquido também foram determinadas.
A perda de peso líquida foi calculada subtraindo-se o tratamento médio de alteração do peso relacionado ao tratamento relativo a cada animal tratado para aquele dia respectivo. O peso corporal relacionado ao tratamento foi monitorado apenas de acordo com medidas de protocolo aprovadas pelo Comitê Institucional de Uso e Cuidado com Animais (IACUC). A perda de peso corporal relacionada ao tratamento foi concomitante com a progressão da carga da doença e não relacionada aos tratamentos no estudo.
[00169] Tempo de Vida Mediano. O tempo de vida de cada animal foi medido a partir do dia do primeiro tratamento (não no dia do implante tumoral) para cada animal (Kaplan-Meier Survival — Log-Rank) e foi usada para calcular o tempo de vida mediano para cada grupo. O cálculo foi baseado no dia da morte para todos os animais que morreram ou foram sacrificados por doenças ou causas relacionadas ao tratamento. Os animais sacrificados por amostragem ou causas não relacionadas à terapia foram excluídos deste cálculo.
[00170] O tempo de vida mediano para cada grupo foi usado para calcular a porcentagem de aumento no tempo de vida (%ILS). %ILS é um critério de avaliação de grupo. Foi calculado como se segue: %ILS = ([(tempo de vida tratado mediano) — (tempo de vida de controle mediano)]/(tempo de vida de controle mediano)) * 100
[00171] Os valores de P e significância estatística para uma comparação dos grupos de tratamento (Grupos 2-5) ao grupo de controle (Grupo 1) foram determinados usando o software SigmaPlot 12.5.
[00172] Resultados:
[00173] A carga tumoral estimada média para todos os grupos no experimento no Dia 38 foi de 9,5 mm? e todos os grupos no experimento foram bem pareados (faixa de médias do grupo, 9,4-9,6 mm?). Todos os animais pesavam pelo menos 14,7g no início da terapia. Os pesos corporais médios do grupo no primeiro tratamento também foram bem pareados (faixa de médias do grupo, 18,5-20,1g). O tempo de vida mediano (Grupo 1) foi de 21 dias.
[00174] Os tempos de vida medianos e %ILS dos Grupos 2-5 são relatados na Tabela 5. Tabela 5. Tempo de Vida Medianos e Aumentos Percentuais no Tempo de Vida Tempo de Vida P-Valor Grupo Tratamento Mediano %ILS versus Controle 4 Ivosidenib + | 45 dias 114% <0,05 Radiação focal (tratamento simultâneo Radiação focal, em | 42 dias 100% <0,05 seguida Ivosidenib (tratamento sequencial
[00175] Como mostrado na Tabela 5, os grupos de tratamento que receberam Radiação Focal (Grupo 2) e terapia de combinação envolvendo o Ivosidenib e Radiação Focal (Grupos 4 e 5) experimentaram aumentos substanciais no tempo de vida. Os grupos de tratamento que receberam terapia de combinação (Grupos 4 e 5) experimentaram aumentos comparáveis no tempo de vida em relação ao grupo que recebeu Radiação Focal (Grupo 2).
[00176] Portanto, embora tenha sido sugerido a partir de experimentos in vitro que a administração de um inibidor de mIDH1 durante a radioterapia dessensibiliza as células mIDH1 para a radioterapia (R.J. Molenaar et al., Cancer Research 75:4790-4802 (2015)) os resultados mostrados na Tabela 8 demonstram que a combinação de Ivosidenib e da radioterapia não mostra nenhum antagonismo in vivo em um modelo de tumor cerebral com glioma de IDH1 mutante ortotópico.

Claims (1)

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a referida temozolomida é administrada em uma dose diária de 150-200 mg/m?, com base na área de superfície corporal do paciente.
17. “Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de PARP.
18. — Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um agente antiemético.
19. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um agente anticonvulsivante ou antiepiléptico.
20. “Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de checkpoint.
21. “Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são quimioterapia com PVC.
22. “Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são bevacizumab.
23. “Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são gencitabina.
24. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-23, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente.
25. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-23, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados sequencialmente.
26. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-25, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade de 400 a glioma.
34. “Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um agente reativo a DNA.
35. — Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o agente reativo a DNA é temozolomida.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a referida temozolomida é administrada em uma dose diária de 150-200 mg/m?, com base na área de superfície corporal do paciente.
37. "Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de PARP.
38. — Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um agente antiemético.
39. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um agente anticonvulsivante ou antiepiléptico.
40. “Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de checkpoint.
41. “Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são quimioterapia com PVC.
42. “Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são bevacizumab.
43. “Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são gencitabina.
44. "Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-43, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente.
45. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-43,
caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, radioterapia, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados sequencialmente.
46. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-45, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade de 400 a 600 mg/dia.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-45, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade de cerca de 500 mg por administração.
48. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-45, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 250 mg por administração.
49. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 48, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (1) é administrado na forma de não sal.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33-49, caracterizado pelo fato de que a referida radioterapia é administrada na forma de radiação de raios X.
51. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-50, caracterizado pelo fato de que a referida radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 30 a 60 Gy.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-51, caracterizado pelo fato de que o glioma é caracterizado pela presença de uma mutação IDH1, em que a mutação IDH1 resulta no acúmulo de R(-)-2- hidroxiglutarato em um paciente.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a mutação IDH1 é uma mutação R132X.
7I7
54. “Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a mutação IDH1 é uma mutação R132H ou R132C.
17. “Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são gencitabina.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-17, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade de cerca de 500 mg.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (|) é administrado na forma de não sal.
20. “Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a mutação IDH1 é uma mutação R132X.
21. “Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a mutação IDH1 é uma mutação R132H ou R132C.
22. "Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda radioterapia.
23. "Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida radioterapia é administrada na forma de radiação de raios X.
24. “Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a referida radioterapia é administrada em uma dose cumulativa de 30 a 60 Gy.
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