CN111163776A - 使用组合疗法治疗脑肿瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的是治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物和放射疗法和/或一种或多种另外的治疗剂。

Description

使用组合疗法治疗脑肿瘤的方法
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(即α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体，而另一个利用NADP(+)作为电子受体。五种异柠檬酸脱氢酶已得到报道：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其定位于线粒体基质，以及两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是线粒体的，而另一种占优势地是胞质的。每种NADP(+)依赖同工酶是同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，胞质的)也称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由该基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。该酶在过氧化物酶体中的存在暗示了NADPH的再生用于过氧化物酶体内还原(例如2,4-二烯酰基-CoA至3-烯酰基-CoA的转化)的作用，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α-羟基化)中的作用。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起重要作用。
人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2找到。IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11:422-435(2001)；The MGC Project Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)；Lubec等人提交(2008年12月)给UniProtKB的；Kullmann等人提交(1996年6月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库的；以及Sjoeblom等人，Science 314:268-274(2006)。
非突变体，例如野生型IDH1，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。
已发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变导致该酶催化NAPH依赖性的α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG的产生被认为促成癌症的形成和进展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)。
IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体的)也称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD M；或mNADP IDH。由该基因编码的蛋白质是线粒体中发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和能量产生中起作用。该蛋白质可能与丙酮酸脱氢酶复合物紧密结合或相互作用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质。IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2找到。人IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Huh等人提交(1992年11月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库的；以及The MGCProject Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)。
非突变体，例如野生型IDH2，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。
已发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变导致该酶催化NAPH依赖性的α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不由野生型IDH2形成。2HG的产生被认为促成癌症的形成和进展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)
IDH1或IDH2中的突变在超过70％的弥漫性低级别神经胶质瘤(LGG)肿瘤中发生。IDH突变导致2-HG的累积，其被认为通过DNA超甲基化、增加的阻遏性组蛋白甲基化和分化过程的抑制，而促进肿瘤发生。使用称为AGI-5198的工具化合物(其已显示抑制突变型IDH1(mIDH1)，但不能抑制突变型IDH2(mIDH2))执行的研究，已证实在某些模型系统(D.Rohle等人Science 340:626-630(2013))中，mIDH1蛋白的抑制可以阻遏mIDH1驱动的神经胶质瘤的生长。然而，在mIDH1神经胶质瘤模型中的近期体外研究显示，用AGI-5198处理的mIDH1细胞对放射疗法脱敏，并且这些研究的作者建议在放射疗法期间施用mIDH1抑制剂可能导致不利的临床结果(R.J.Molenaar等人，Cancer Research 75:4790-4802(2015))。
美国公开号2013/0190249 A1公开了通过化学名称(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧吡咯烷-2-甲酰胺描述的化合物，其已在生化和细胞测定中显示充当突变型IDH1蛋白的抑制剂。
发明内容
本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物和放射疗法和/或一种或多种另外的治疗剂。
在一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000031
或其药学可接受的盐；以及(b)放射疗法；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000032
或其药学可接受的盐；以及(b)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000033
或其药学可接受的盐；(b)放射疗法；以及(c)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。
附图说明
图1是在用媒介物、放射疗法、艾伏尼布以及放射疗法和艾伏尼布的组合治疗期间，在IHD1m神经胶质瘤小鼠模型中的中值肿瘤体积相对于时间的曲线图。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000041
或其药学可接受的盐；以及(b)放射疗法；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在一些实施例中，式(I)的化合物以非盐(即，游离碱)形式施用。
放射疗法可以与式(I)的化合物或其药学可接受的盐的施用同时或序贯(之前或之后)施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法同时施用。在其它实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法序贯施用。例如，在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐在放射疗法之前施用。在其它实施例中，放射疗法在式(I)的化合物或其药学可接受的盐之前施用。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000042
或其药学可接受的盐；以及(b)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在一些实施例中，式(I)的化合物以非盐(即，游离碱)形式施用。
一种或多种另外的治疗剂可以连同式(I)的化合物或其药学可接受的盐一起，以单一剂型(例如，药物组合物)或作为分开的剂型施用。如果作为分开的剂型施用，则一种或多种另外的治疗剂可以与式(I)的化合物或其药学可接受的盐的施用同时或序贯(之前或之后)施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂同时施用。在其它实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂序贯施用。例如，在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐在一种或多种另外的治疗剂之前施用。在其它实施例中，一种或多种另外的治疗剂在式(I)的化合物或其药学可接受的盐之前施用。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000051
或其药学可接受的盐；(b)放射疗法；以及(c)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在一些实施例中，式(I)的化合物以非盐(即，游离碱)形式施用。
一种或多种另外的治疗剂可以连同式(I)的化合物或其药学可接受的盐一起，以单一剂型(例如，药物组合物)或作为分开的剂型施用。如果式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂以单一剂型施用，则该单一剂型可以与放射疗法的施用同时或序贯(之前或之后)施用。
如果式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂作为分开的剂型施用，则式(I)的化合物或其药学可接受的盐、一种或多种另外的治疗剂、以及放射疗法可以彼此同时或以任何次序序贯施用。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000052
或其药学可接受的盐；以及(b)DNA反应性试剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在一些实施例中，式(I)的化合物以非盐(即，游离碱)形式施用。
DNA反应性试剂可以连同式(I)的化合物或其药学可接受的盐一起，以单一剂型(例如，药物组合物)或作为分开的剂型施用。如果作为分开的剂型施用，则DNA反应性试剂可以与式(I)的化合物或其药学可接受的盐的施用同时或序贯(之前或之后)施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和DNA反应性试剂同时施用。在其它实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和DNA反应性试剂序贯施用。例如，在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐在DNA反应性试剂之前施用。在其它实施例中，DNA反应性试剂在式(I)的化合物或其药学可接受的盐之前施用。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物
Figure BDA0002374509240000061
或其药学可接受的盐；(b)放射疗法；以及(c)DNA反应性试剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。
在一些实施例中，式(I)的化合物以非盐(即，游离碱)形式施用。
DNA反应性试剂可以连同式(I)的化合物或其药学可接受的盐一起，以单一剂型(例如，药物组合物)或作为分开的剂型施用。如果式(I)的化合物或其药学可接受的盐和DNA反应性试剂以单一剂型施用，则该单一剂型可以与放射疗法的施用同时或序贯(之前或之后)施用。
如果式(I)的化合物或其药学可接受的盐和DNA反应性试剂作为分开的剂型施用，则式(I)的化合物或其药学可接受的盐、DNA反应性试剂、以及放射疗法可以彼此同时或以任何次序序贯施用。
在另一个方面，本发明提供了用于本文所述的任何方法中的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制造用于本文所述任何方法中的药剂的用途。
如本文使用的，短语“有效量”指式(I)的化合物或其药学可接受的盐、以及放射疗法和/或一种或多种另外的治疗剂(例如，DNA反应性试剂)的量，当以组合施用时，所述量足以在本文所述的方法中达到用于治疗脑肿瘤的治疗益处。在本文所述的方法中有效的量可以与当式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂(例如，DNA反应性试剂)作为单一疗法施用时有效的量相同或不相同。在一些实施例中，在本文所述的方法中有效的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的量，与当式(I)的化合物或其药学可接受的盐作为单一疗法施用时有效的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的量相同、更小或更大。在一些实施例中，在本文描述的方法中有效的放射疗法的量与当放射疗法作为单一疗法施用时有效的放射疗法的量相同、更小或更大。在一些实施例中，在本文描述的方法中有效的一种或多种另外的治疗剂(例如，DNA反应性试剂)的量，与当一种或多种另外的治疗剂(例如，DNA反应性试剂)作为单一疗法施用时有效的一种或多种另外的治疗剂(例如，DNA反应性试剂)的量相同、更小或更大。
如本文使用的，当提及脑肿瘤时，术语“治疗”意指对脑肿瘤具有治疗作用、减轻脑肿瘤的一种或多种症状、改变脑肿瘤的进展、根除脑肿瘤、减少脑肿瘤的大小、减慢或抑制脑肿瘤的生长、延迟或最小化与脑肿瘤相关的一种或多种症状、减少脑肿瘤的恶性、或诱导脑肿瘤的停滞、或者减轻或最小化与另一种疗法相关的一种或多种副作用，所述另一种疗法施用或应用以治疗脑肿瘤。在一些实施例中，“治疗”包括减少脑肿瘤的大小或者减慢或抑制脑肿瘤的生长。在一些实施例中，“治疗”包括减少脑肿瘤的大小或者减慢或抑制脑肿瘤的生长一段时间，随后为脑肿瘤的停滞。在一些实施例中，“治疗”包括对脑肿瘤具有治疗作用、减轻脑肿瘤的症状、改变脑肿瘤的进展、或诱导脑肿瘤的停滞，而不影响脑肿瘤的大小。在一些实施例中，“治疗”包括减少脑肿瘤中恶性细胞的数目或百分比。
在一个实施例中，本文提供的方法在患有神经胶质瘤的患者中提供了完全应答、部分应答或稳定疾病。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的总体存活。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的完全缓解率。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的客观应答率。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的进展时间。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的无复发存活。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的无进展存活。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的无事件存活。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的缓解持续时间。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的应答持续时间。
在一个实施例中，与未用式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗的患者相比，当用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐治疗时，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的缓解/应答时间。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的总体存活。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的完全缓解率。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的客观应答率。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的进展时间。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的无复发存活。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的无进展存活。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的无事件存活。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的缓解持续时间。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的应答持续时间。
在一个实施例中，与用式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法或一种或多种另外的治疗剂个别治疗的患者相比，本文提供的方法增加了患有神经胶质瘤的患者中的缓解/应答时间。
如本文使用的，术语“完全应答”指响应治疗的所有癌症体征的消失。这并不一定意指癌症已治愈。该术语在本领域中也可与“完全缓解”互换。
如本文使用的，术语“部分应答”指响应治疗在肿瘤大小或体内癌症程度中的降低。该术语在本领域中也可与“部分缓解”互换。
如本文使用的，术语“稳定疾病”指在程度或严重性方面既不增加也不降低的癌症。
如本文使用的，术语“总体存活”(OS)意指从临床试验中的随机化直到由于任何原因死亡的时间。
如本文使用的，术语“完全缓解率”指疾病的所有此类表现的完全消失。
如本文使用的，术语“客观应答率”(ORR)指具有预定量和对于最小时间段的肿瘤尺寸减少的患者比例。应答持续时间通常从初始应答的时间测量直到记录的肿瘤进展。一般地，美国FDA已将ORR定义为部分应答加上完全应答的总和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接量度，其可以在单臂研究中进行评估。稳定疾病不应该是ORR的组分。稳定疾病可以反映选择疾病自然史，而肿瘤减少是直接疗效。ORR的重要性通过其量级和持续时间，以及完全应答(没有可检测的肿瘤证据)的百分比进行评价。
如本文使用的，术语“进展时间”(TPP)指从随机化直到客观肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。
如本文使用的，术语“无复发存活”(RFS)指在用于癌症的初次治疗结束后，患者存活而没有该癌症的任何体征或症状的时间长度。在临床试验中，测量无复发存活是察看新治疗如何良好地起作用的一种方法。该术语在本领域中也可与无疾病存活(DFS)互换。
如本文使用的，术语“无进展存活”(PFS)意指从临床试验中的随机化直到进展或死亡的时间。
如本文使用的，术语“无事件存活”(EFS)意指从研究进入直到任何治疗失败的时间，所述治疗失败包括疾病进展、出于任何原因的治疗中止或死亡。
如本文使用的，术语“应答持续时间”(DoR)是从达到应答直到复发或疾病进展的时间。
如本文使用的，术语“患者”指患有脑肿瘤(例如，神经胶质瘤)的哺乳动物，包括小鼠、大鼠、犬和人。在一些实施例中，患者是人。
在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐以1至5000mg/天、50至2000mg/天、100至1000mg/天、250至750mg/天、或400至600mg/天、或500mg/天的量施用(例如500mg QD或250mg Q12H)。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐每天施用一次或每天施用多于一次(例如每天两次、每天三次、每天四次等)，以达到前述量/天的施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐每天施用一次，以达到前述量/天的施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐每天施用两次，以达到前述量/天的施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐以1至5000mg、50至2000mg、100至1000mg、250至750mg、400至600mg、450至550mg、475至525mg、490至510mg、或约500mg/施用的量每天施用一次。在另外其它实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐以1至2500mg、25至1000mg、50至500mg、125至375mg、200至300mg、225至275mg、245至255mg或约250mg/施用的量每天施用两次。在其它实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐以0.1至50mg/kg体重/天、1至25mg/kg体重/天、2至20mg/kg体重/天、3至15mg/kg体重/天、5至10mg/kg体重/天、3至7mg/kg体重/天、或8至12mg/kg体重/天的量施用。本文阐述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的量基于式(I)的化合物的量。关于任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄率，药物组合，疾病、状况或症状的严重性和过程，受试者对疾病、状况或症状的倾向以及治疗医生的判断。
在一些实施例中，以与在nccn.org处可获得的美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南(National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines inOncology)(例如，施用剂量和时间表)，版本1.2016一致的方式施用放射疗法。在一些实施例中，以在1.0-5.0Gy分次、或1.5-3.0Gy分次、或1.0-1.5Gy分次、或1.5-2.0Gy分次、或2.0-2.5Gy分次、或2.5-3.0Gy分次、或1.8-2.0Gy分次、或1.8Gy分次、或2.0Gy分次中的20-100Gy、或30-80Gy、或30-60Gy、或40-70Gy、或40-60Gy、或30-40Gy、或40-50Gy、或50-60Gy、或45-55Gy的累积剂量施用放射疗法。在一些实施例中，以在1.5-2.5Gy分次中50-70Gy或在2.0Gy分次中60Gy的累积剂量施用放射疗法。累积剂量指在治疗过程中给予的所有分次剂量的总和。
可以基于脑肿瘤的性质来选择放射疗法的剂量。在其中脑肿瘤是低级别神经胶质瘤的一些实施例中，以在1.5-2.5Gy分次中40-50Gy的累积剂量、或在1.8-2.0Gy分次中45-54Gy的累积剂量、或在1.8-2.0Gy分次中45.5Gy的累积剂量施用放射疗法。在其中脑肿瘤是高级别神经胶质瘤的一些实施例中，以在1.5-2.5Gy分次中50-70Gy的累积剂量、或在1.8Gy分次中59.4Gy的累积剂量、或在1.8Gy分次中55.8-59.4Gy的累积剂量、或在1.9Gy分次中57Gy的累积剂量、或在1.8-2.0Gy分次中60Gy的累积剂量、或在5.0Gy分次中25Gy的累积剂量施用放射疗法。在其中脑肿瘤是成胶质细胞瘤的一些实施例中，以在2.0-4.0Gy分次中30-60Gy的累积剂量、或在3.4Gy分次中34Gy的累积剂量、或在2.5-3.0Gy分次中35-45Gy的累积剂量、或在2.5Gy分次中50Gy的累积剂量施用放射疗法。
另外的治疗剂
如本文使用的，在本文所述的方法中采用的“一种或多种另外的治疗剂”包括已知可用于治疗脑肿瘤的那些试剂，即，对脑肿瘤具有治疗作用、减轻脑肿瘤的一种或多种症状、改变脑肿瘤的进展、根除脑肿瘤、减少脑肿瘤的大小、减慢或抑制脑肿瘤的生长、延迟或最小化与脑肿瘤相关的一种或多种症状、减少脑肿瘤的恶性、或诱导脑肿瘤的停滞、或者减轻或最小化与另一种疗法相关的一种或多种副作用，所述另一种疗法施用或应用以治疗脑肿瘤。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂包括DNA反应性试剂、PARP抑制剂、止吐剂、抗惊厥剂或抗癫痫药、检查点抑制剂、PVC化学疗法、贝伐珠单抗和吉西他滨中的一种或多种。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是DNA反应性试剂。如本文使用的，“DNA反应性试剂”是与细胞DNA共价或非共价相互作用的那些试剂，例如烷化剂、交联剂和DNA嵌入剂。例如，DNA反应性试剂包括阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、氮芥、美法仑、米托唑胺、奈达铂、奥沙利铂、哌泊舒凡、丙卡巴肼、司莫司汀、链脲菌素、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、二乙基亚硝胺、苯并(a)芘、多柔比星、丝裂霉素C等等。这些DNA反应性试剂中的许多可在癌症治疗中用作DNA反应性化学治疗剂。
在一些实施例中，DNA反应性试剂是替莫唑胺(TMZ)。在这些实施例的一个方面，以与在nccn.org处可获得的美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南(例如，施用剂量和时间表)，版本1.2016一致的方式施用TMZ。在这些实施例的一个方面，以与
Figure BDA0002374509240000122
(替莫唑胺)胶囊和注射用
Figure BDA0002374509240000121
(替莫唑胺)的处方信息一致的方式施用TMZ。在这些实施例的一些方面，基于患者的体表面积，以100-250mg/m2、或100-150mg/m2、或150-200mg/m2、或200-250mg/m2的日剂量施用TMZ。在这些实施例的一些方面，基于患者的体表面积，以50-100mg/m2、或50-75mg/m2、或75-100mg/m2、或60-90mg/m2、或65-85mg/m2、或70-80mg/m2的日剂量施用TMZ。在这些实施例的一些方面，对于28天治疗周期的连续5天，基于患者的体表面积，以125-175mg/m2的日剂量施用TMZ。在这些实施例的一些方面，基于患者的体表面积，以50-100mg/m2、或50-75mg/m2、或75-100mg/m2、或60-90mg/m2、或65-85mg/m2、或70-80mg/m2的日剂量与放射疗法组合施用TMZ。在这些实施例的一些方面，基于患者的体表面积，以70-80mg/m2的日剂量与放射疗法组合施用TMZ共42天。在其中脑肿瘤是高级别神经胶质瘤或成胶质细胞瘤的这些实施例的一些方面，基于患者的体表面积，以70-80mg/m2的日剂量与放射疗法组合施用TMZ共42天。在其中脑肿瘤是间变性星形细胞瘤的这些实施例的一些方面，对于28天治疗周期的连续5天，基于患者的体表面积，以125-175mg/m2的日剂量施用TMZ。在其中脑肿瘤是间变性星形细胞瘤的这些实施例的一些方面，对于28天治疗周期的连续5天，基于患者的体表面积，以175-225mg/m2的日剂量施用TMZ。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是PARP抑制剂。如本文使用的，“PARP抑制剂”指多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂。PARP抑制剂的例子包括帕米帕尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼、维利帕尼、iniparib、他拉唑帕尼、尼拉帕尼等等。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是止吐剂。如本文使用的，“止吐剂”指有效减少呕吐和恶心症状的药物。止吐剂的例子包括5-HT3受体拮抗剂(例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、米氮平等等)、多巴胺激动剂(例如多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺等等)、NK1受体拮抗剂(例如阿瑞匹坦、卡索匹坦、罗拉吡坦等等)、抗组胺药(例如桂利嗪、赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪等等)、大麻素(例如大麻、屈大麻酚、合成大麻素等等)、苯二氮卓(例如咪达唑仑、劳拉西泮等等)、抗胆碱药(例如东莨菪碱等等)、类固醇(例如地塞米松等等)、曲美苄胺、姜、丙泊酚、葡萄糖/果糖/磷酸(其以商品名
Figure BDA0002374509240000131
出售)、薄荷、蝇蕈醇、阿杰因(ajwain)等等。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是抗惊厥剂或抗癫痫药。如本文使用的，“抗惊厥剂或抗癫痫药”指有效治疗或预防癫痫发作(包括癫痫性发作)的药物。抗惊厥剂的例子包括三聚乙醛、司替戊醇、苯巴比妥、甲基苯巴比妥、巴比沙隆、氯巴占、氯硝西泮、氯卓酸盐、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、尼美西泮、溴化钾、非氨酯、卡马西平、奥卡西平、乙酸艾司利卡西平、丙戊酸、丙戊酸钠、双丙戊酸钠、氨己烯酸、普鲁加比(progabide)、噻加宾、托吡酯、加巴喷丁、普瑞巴林、乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英、磷苯妥英、甲乙双酮、三甲双酮、依沙双酮(ethadione)、贝克拉胺、扑米酮、布瓦西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、塞曲西坦(seletracetam)、乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、乙酰唑胺、舒噻美、醋甲唑胺、唑尼沙胺、拉莫三嗪、苯丁酰脲、苯乙酰脲、丙戊酰胺、戊诺酰胺、吡仑帕奈、司替戊醇、吡哆醇等等。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是检查点抑制剂。如本文使用的，“检查点抑制剂”指抑制免疫检查点(例如CTLA-4、PD-1/PD-L1等等)的治疗剂，所述免疫检查点否则将预防对癌细胞的免疫系统攻击，从而允许免疫系统攻击癌细胞。检查点抑制剂的例子包括伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、BGB-A317、斯巴达珠单抗等等。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是PVC化学疗法。如本文使用的，“PVC化学疗法”指包括丙卡巴肼、洛莫司汀(其以商品名
Figure BDA0002374509240000141
出售)和长春新碱(其以商品名
Figure BDA0002374509240000142
出售)的组合施用的化学疗法方案。通常，长春新碱静脉内施用，而丙卡巴肼和洛莫司汀经口施用。PCV化学疗法经常按周期施用，其中每个周期包括长春新碱和洛莫斯汀的单次施用，以及用丙卡巴肼治疗的10天过程。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是贝伐珠单抗。以商品名
Figure BDA0002374509240000143
出售的贝伐珠单抗是重组人源化单克隆抗体。
在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是吉西他滨。以商品名
Figure BDA0002374509240000144
出售的吉西他滨是嘧啶核苷类似物。
通过本发明的方法治疗的脑肿瘤
本发明的方法可用于治疗脑肿瘤。这包括人头骨(颅骨)内部或中央椎管中的所有肿瘤。肿瘤可以源于脑本身，也可以源于淋巴组织、血管、颅神经、脑包膜(脑膜)、头骨、垂体或松果体。在脑本身内，受累细胞可以是神经元或神经胶质细胞(其包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞)。脑肿瘤也可以从主要位于其它器官的癌症扩散(转移性肿瘤)。
在一些实施例中，脑肿瘤是神经胶质瘤、例如室管膜瘤、星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成胶质细胞瘤(也称为多形性成胶质细胞瘤)或混合性神经胶质瘤。神经胶质瘤是原发性脑肿瘤，并且基于其在显微镜下的外观，且特别是非典型细胞、有丝分裂、内皮细胞增殖和坏死的存在，分为四个级别(I、II、III和IV)。称为“低级别神经胶质瘤”的I级和II级肿瘤没有这些特征中的任何一种或具有这些特征之一，并且包括弥漫性星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、低级别星形细胞瘤、低级别少突星形细胞瘤、低级别少突胶质细胞瘤、神经节神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、多形性黄色星形细胞瘤和混合性神经胶质瘤。称为“高级别神经胶质瘤”的III级和IV级肿瘤具有这些特征中的两种或更多种，并且包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性室管膜瘤和成胶质细胞瘤(包括巨细胞成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤)。在这些实施例的一个方面，神经胶质瘤是低级别神经胶质瘤。在这些实施例的另一个方面，神经胶质瘤是高级别神经胶质瘤。在这些实施例的另一个方面，神经胶质瘤是成胶质细胞瘤。
在一些实施例中，待治疗的脑肿瘤(例如神经胶质瘤)的特征在于IDH1突变的存在，其中所述IDH1突变导致患者中的R(-)-2-羟基戊二酸的累积。在这些实施例的一个方面，通过在患者中提供酶催化NADPH依赖性α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力，IDH1突变导致患者中的R(-)-2-羟基戊二酸的累积。在这些实施例的另一个方面，IDH1突变是R132X突变。在这些实施例的另一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在这些实施例的另一个方面，R132X突变是R132H或R132C。在这些实施例的再一个方面，R132X突变是R132H。在这些实施例的又一个方面，在诊断或治疗时，至少30、40、50、60、70、80或90％的脑肿瘤(例如神经胶质瘤)细胞携带IDH1R132X突变，例如R132H、R132C、R132L、R132V、R132S或R132G突变。可以通过测序细胞样品来分析脑肿瘤(例如神经胶质瘤)，以确定在IDH1的氨基酸132处突变的存在和具体性质(例如，存在的改变的氨基酸)。
在另外其它实施例中，待治疗的脑肿瘤(例如神经胶质瘤)的特征在于不包括R132X突变的IDH1等位基因的存在。在这些实施例的一个方面，至少90％的脑肿瘤(例如神经胶质瘤)细胞不包括在IDH1的氨基酸132处的突变。可以通过测序细胞样品来分析脑肿瘤(例如神经胶质瘤)，以确定在IDH1的氨基酸132处的突变的存在或不存在。
用于本发明的方法中的化合物及其药学可接受的盐
在本文所述的方法中使用的式(I)化合物称为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧吡咯烷-2-甲酰胺，并且在实例中被称为艾伏尼布。
式(I)的化合物可以通过美国公开号2013/0190249A1的段落[0301]-[0308]和[0369]-[0372]中描述的方法进行制备，所述段落以引用的方式并入本文。
如本文使用的，当提及式(I)的化合物及其药学可接受的盐时，术语“化合物”和“药学可接受的盐”包括以任何形式的指定化合物和药学可接受的盐，包括其任何互变异构体或旋转异构体、其任何固体形式(包括其任何多晶型)、其任何溶剂化物或水合物形式、其任何共晶体、及其任何溶液。
如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指这样的盐，其在合理医学判断的范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等等，并且与合理的利益/风险比相称。式(I)的化合物的“药学可接受的盐”包括任何无毒盐，其在施用于接受者后，能够直接或间接提供式(I)的化合物。药学可接受的盐在S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述，所述参考文献以引用的方式并入本文。
如本文使用的，术语“共晶体”指由以限定的化学计量比的两种或更多种中性化学种类构成的结晶固体，当与各个种类相比时，所述结晶固体具有独特的晶体学和光谱特性。“共晶体”与“盐”不同，所述“盐”由电荷平衡的荷电种类构成。构成共晶体的种类通常通过氢键合以及其它非共价和非离子相互作用连接。因此，药物的药学共晶体通常包含药物和一种或多种共形成体(coformer)。
在说明书和权利要求中，式(I)的化合物的每个原子意欲表示指定元素的任何稳定同位素。在实例中，不付出努力来富集特定同位素中的化合物A的任何原子，并且因此每个原子很可能以接近指定元素的天然丰度同位素组成存在。
如本文使用的，在提及同位素时，术语“稳定的”意指该同位素未已知经历自发的放射性衰变。稳定的同位素包括但不限于对于其在V.S.Shirley&C.M.Lederer,IsotopesProject,Nuclear Science Division,Lawrence Berkeley Laboratory,Table ofNuclides(1980年1月)中未鉴定衰变模式的同位素。
在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐包括以接近指定元素的天然丰度同位素组成的每个组成成分原子。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐的组合物和施用途径
在施用于受试者之前，式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以连同药学可接受的载体、佐剂或媒介物一起配制成药物组合物。
术语“药学可接受的载体、佐剂或媒介物”指这样的载体、佐剂或媒介物，其可以连同式(I)的化合物或其药学可接受的盐一起施用于受试者，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，不破坏其药理活性并且是无毒的。
可以用于药物组合物中的药学可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中使用的表面活性剂例如Tween或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α、β和γ环糊精，或化学修饰的衍生物例如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它增溶衍生物，也可以有利地用于增强式(I)的化合物或其药学可接受的盐的递送。
药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储库施用，优选通过经口施用或通过注射施用。药物组合物可以含有任何常规的无毒的药学可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学可接受的酸、碱或缓冲剂调整制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文使用的，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如，作为无菌可注射水性或油质悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如Tween 80)和悬浮剂来配制这种悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂中有甘露醇，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油一样，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散试剂，其通常用于配制药学可接受的剂型，例如乳液和/或悬浮液。通常用于制造药学可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用的表面活性剂，例如Tween或Span和/或其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制的目的。
药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散体和溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液和/或乳液时，可以将活性成分悬浮或溶解在油相中，并且与乳化剂和/或悬浮剂混合。需要时，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将式(I)的化合物或其药学可接受的盐与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
药物组合物可以局部施用于皮肤。药物组合物应该用合适的软膏配制，所述软膏含有悬浮或溶解在载体中的活性组分。用于本发明的一个方面的化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以用合适的洗剂或乳膏配制药物组合物，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物与合适的乳化剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的一个方面的药物组合物也可以通过直肠栓剂或以合适的灌肠剂制剂局部施加于下肠道。局部经皮贴剂也包括在本发明的一个方面中。
药物组合物可以通过鼻气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散试剂。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者和特定的施用方式而变。通常的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，还可以包含可用于治疗癌症的另一种治疗剂，例如DNA反应性试剂(上文定义)。
包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，还可以包含一种或多种另外的治疗剂(例如DNA反应性试剂)。
放射疗法的施用途径
放射疗法涉及使用高能辐射(例如X射线、γ射线或带电粒子)来损伤和/或杀死癌细胞并缩小肿瘤。在本发明的方法中，可以通过置于体外的机器(外部束放射疗法)、置于体内脑肿瘤附近的放射性材料(内部放射疗法，也称为近距离放射疗法)、或通过血流行进至脑肿瘤的全身施用的放射性物质(例如放射性碘)，将辐射递送至脑肿瘤(例如神经胶质瘤)。可替代地，这些递送方法可以组合使用。
在一些实施例中，放射疗法包括外部放射疗法(例如，外部束放射疗法包括分束式外部束放射疗法，立体定向放射如
Figure BDA0002374509240000191
或Gamma
Figure BDA0002374509240000192
质子疗法等等)，其中辐射通过体外的仪器递送至脑肿瘤(例如神经胶质瘤)。外部放射疗法可以作为经过几天或几周的几次治疗过程给予。在这些实施例的一个方面，辐射以X射线的形式施用。
在其它实施例中，放射疗法包括内部放射疗法，其中放射来自置于体内的植入物或材料(液体、固体、半固体或其它物质)。在这些实施例的一个方面，内部放射疗法是近距离放射疗法，其中将固体辐射源置于体内脑肿瘤附近。在这些实施例的另一个方面，内部放射疗法包括辐射源的全身施用，所述辐射源通常为放射性核素(放射性同位素或非密封源)。辐射源可以经口施用或可以注射到静脉内。
另外的治疗和治疗剂
在一些实施例中，本文描述的方法还包括向患者施用另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗的另外步骤。
例如，本文描述的方法可以与用于神经胶质瘤的现有护理标准治疗组合进行实践。诊断有神经胶质瘤的患者的护理标准考虑了肿瘤位置，潜在症状，以及不同治疗选项(模式)的潜在利益相对于风险。在神经胶质瘤的最初诊断后，标准治疗由最大程度的手术切除，放疗和/或伴随和辅助化学疗法(例如，使用替莫唑胺(TMZ))组成。对于70岁以上的患者，有时采用较少侵袭性的疗法，使用单独的辐射TMZ。(一般参见在nccn.org处可获得的美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南，版本1.2016)
例如，用于治疗原发性IV级成胶质细胞瘤(GBM)的目前方案是与放射疗法和化学疗法组合的手术切除。目前美国FDA批准的用于原发性IV级GBM肿瘤的化学疗法包括亚硝基脲(洛莫司汀和卡莫司汀)和TMZ。神经胶质瘤的术后护理标准治疗由作为抗肿瘤治疗的辐射和TMZ，以及用于神经系统症状缓解的地塞米松(DEX)组成。最近以来，针对血管内皮生长因子(VEGF)的抗体，贝伐珠单抗更经常地用于肿瘤复发。众多实验试剂处于临床前的各个阶段，并且临床应用正在开发中，并且可能导致成胶质细胞瘤的护理标准的改变。
本文所述的方法可以与放射疗法或手术组合。在某些实施例中，该方法在患者中进行实践，所述患者正在经历放射疗法、先前已经历放射疗法或将要经历放射疗法。在某些实施例中，该方法在已经历脑肿瘤切除手术的患者中进行实践。本文还提供的是用于治疗患者的方法，所述患者先前已就脑肿瘤进行治疗，但对例如用替莫唑胺的标准疗法无应答，以及先前未进行治疗的患者。本文还提供的是用于治疗在治疗所讨论状况的尝试中已经历手术的患者，以及未经历手术的患者的方法。因为脑肿瘤患者可以具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以根据患者的预后，给予患者的治疗可以不同。无需过度实验，熟练的临床医生能够容易地确定可以有效用于治疗患有脑肿瘤的各个患者的具体次级试剂、手术类型以及基于非药物的标准治疗类型。在一些实施例中，本文描述的方法另外包括替莫唑胺的施用。在一些此类实施例中，脑肿瘤是替莫唑胺抗性的。
示例性的另外的癌症治疗剂包括例如化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、抗癫痫药、类固醇、检查点抑制剂、CAR-Ts、
Figure BDA0002374509240000201
(卡莫司汀植入物)和
Figure BDA0002374509240000202
(贝伐珠单抗)。其它癌症治疗包括例如：手术和放射疗法。
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是靶向治疗剂。靶向疗法构成对于癌细胞的失调蛋白特异性的药物的使用。小分子靶向治疗药物一般是在癌细胞内突变、过表达或其它关键蛋白质上的酶促结构域的抑制剂。突出的例子是酪氨酸激酶抑制剂，例如阿昔替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如阿伏西地和塞利西利。在一些实施例中，靶向疗法可以与本文所述的方法组合使用，例如双胍，例如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍。
靶向疗法还可以涉及作为“归巢装置”的小肽，其可以结合肿瘤周围的细胞表面受体或受累细胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，则附着于这些肽(例如RGD)的放射性核素最终杀死癌细胞。此类疗法的例子包括
Figure BDA0002374509240000203
在一些实施例中，另外的癌症治疗剂是免疫治疗剂。癌症免疫疗法指设计为诱导受试者的自身免疫系统对抗肿瘤的多种治疗策略集合。
同种异体造血干细胞移植可以被视为免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞经常以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤。在一些实施例中，免疫治疗剂可以与本文描述的方法组合使用。
其它可能的另外的治疗模式包括伊马替尼，基因疗法，肽和树突状细胞疫苗，合成氯毒素，以及放射性标记的药物和抗体。
实例
缩写
除非另有说明，或者当上下文另有指示时，否则下述缩写应理解为具有下述含义：
缩写 含义
IDH1 异柠檬酸脱氢酶1
IDH1m 突变型异柠檬酸脱氢酶1
R132H 在IDH1的密码子132处的精氨酸至组氨酸点突变
IDH1R132H 具有R132H点突变的IDH1
EGF 表皮生长因子
bFGF 碱性成纤维细胞生长因子
MRI 磁共振成像
2HG 2-羟基戊二酸
PO Per Os(经口施用)
SARRP 小动物辐射研究平台(Small Animal Radiation ResearchPlatform)
QD Quaque Die(每天施用一次)
QDxN Quaque Die(每天施用一次)，共N天
Q12H 每12小时施用
Q12Hx2 每12小时施用，共2次施用
(Q12Hx2)QDx17 每12小时施用，共2次施用/天，共17天(总共34次施用)，也可以写作“Q12Hx34”或“每12小时共17天”)
(Q12Hx2)QDxN 每12小时施用，共2次施用/天，共N天
BID Bis in Die(每天施用两次)
T2w T2加权的
rcf 相对离心力
TMZ 替莫唑胺
Gy 戈瑞
RT 放射疗法
BED 生物有效剂量
mm 毫米
mg 毫克
ng 纳克
kg 千克
mL 毫升
min 分钟
MAD 中值绝对分布
SEM 平均值的标准误
HPMCAS 羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯
实例1
IDH1m神经胶质瘤模型中的艾伏尼布和放射疗法的组合
研究目的：
这项研究的目的是使用磁共振成像(MRI)，评估单独以及与聚焦束辐射组合、每天给予两次的艾伏尼布，针对雌性小鼠中已建立的携带IDH1R132H突变的原位人神经球源性III级神经胶质瘤细胞的潜在功效。
研究设计：
在接种后第37天和第38天时，通过MRI对研究小鼠进行成像，并且基于肿瘤负荷的MRI估计分成五个研究组。在第38天时记录分期值。治疗在接种后第37天时开始，其中治疗时间表概括于表1中。
表1.研究设计/治疗时间表
Figure BDA0002374509240000221
Figure BDA0002374509240000231
Figure BDA0002374509240000241
表1中反映的方案偏差如下：
*对于组1、3、4和5，艾伏尼布或媒介物对照的施用延长直到研究终止。表1中指定的给药时间表((Q12Hx2)QDx17)是对于每个组计划的给药时间表。然而，对于每个组，给药继续直到该组中没有剩下动物。给药对于表1中为每个组指定的时间段的持续时间继续。给药的延长在体内研究中很常见。在本研究的情况下，肿瘤体积仍在允许小鼠接受用媒介物或艾伏尼布治疗的范围内，这超出了研究之前所预期的。
前述方案偏差并不认为已影响研究结果。
材料和方法：
在研究的第0天时，用携带IDH1R132H突变的5x 104细胞颅内植入研究动物(从Envigo获得的雌性小鼠)。该细胞系是由Mellinghoff实验室(Memorial Sloan KetteringCancer Institute/NYC)生成的原代源性人神经胶质瘤细胞系，并且被鉴定为TS603细胞系。在具有Neurocult NS补充剂、0.0002％肝素、20ng/mL EGF和10ng/mL bFGF的StemCellTechnologies NeuroCult培养基中培养该细胞系。在第35天和36天时，通过磁共振成像(MRI)对所有小鼠进行成像，并且基于肿瘤负荷的MRI估计分成研究组，并且分期值记录为第36天。治疗在第37天时用表1中所示的给药时间表开始。
制备艾伏尼布以满足剂量水平要求。化合物在0.5％甲基纤维素、0.2％Tween 80和水的媒介物中以5mg/mL的浓度进行配制。该制剂每天新鲜制备，并且在给药前搅拌至少一小时。给药制剂在剂量之间贮存于4℃下。
对于组3-5，每天两次以150mg/kg经口给药艾伏尼布。基于在这个剂量下的历史数据选择艾伏尼布的剂量，所述历史数据显示当与健康的脑组织相比，2HG产生在脑肿瘤内被抑制为>98％。
放射治疗经由Xstrahl Life Sciences Small Animal Radiation ResearchPlatform或SARRP进行施用。该系统已设计为允许高度靶向照射，其模拟在人患者中施加的那种。SARRP上的X射线管具有可变输出，并且用于计算机断层扫描(CT)成像以指导治疗，以及用于以单束或多束的治疗递送。对于组2、4和5，递送至肿瘤的辐射总量为10Gy/小鼠(2Gy,QDx5)。
在相同的治疗时间表上麻醉组1。
获取T2加权的(T2w)磁共振图像(MRI)，使得可以评价体积测量以确定疾病进展。使用Bruker 7T MRI系统执行体内磁共振成像。在第36、40、44、48、51、56、58、62和65天时，进行T2加权的解剖磁共振扫描。
结果：
用媒介物的治疗是良好耐受的，未导致治疗相关的死亡率。治疗与32.7％的体重减轻有关，其中大部分似乎是由于肿瘤负荷进展而不是由于媒介或麻醉。小鼠在第40天时开始显示临床体征。组中的大多数小鼠在第47和49天时开始发展粗糙皮毛，驼背姿势和脱水。
比较了用单独的放射疗法(组2)、单独的艾伏尼布(组3)、艾伏尼布和放射疗法的同时施用(组4)、以及放射疗法随后为艾伏尼布的序贯施用(组5)的治疗。来自MRI的肿瘤体积估计发现，在接受组合疗法的小鼠中，与单独的放射疗法(组2)相比，组4未证实显著不同的肿瘤负荷，而当每个组与媒介物处理的小鼠(组1)相比时，组5的确显示与单独的放射疗法(组2)相比显著减少的肿瘤负荷。在表2和图1中报告了直到第58天且包括第58天的每组动物的中值测量肿瘤体积(以mm3计)。图1中不包括在第62和65天时测量的肿瘤体积，因为组1在第61天后终止，并且因此与媒介物对照的比较对于以后的时间点是不可能的。图1中的误差条对应于每个数据点的中值绝对分布。
表2.测量的肿瘤体积
Figure BDA0002374509240000261
如表3中所示，在指定组之间在第58天时的肿瘤负荷差异是统计学显著的。数据点贯穿研究，以便能够掺入来自所有小鼠的肿瘤体积，当它们由于疾病负荷而在研究的不同阶段退出时。最终数据的统计显著性使用组间的非配对曼怀二氏检验进行。
表3.中值肿瘤体积的统计分析
<u>比较</u> <u>P值</u>
组2相对于组1 <0.0001
组4相对于组1 <0.0001
组5相对于组1 <0.0001
组5相对于组2 0.024
因此，尽管根据体外实验已暗示在放射疗法期间施用mIDH1抑制剂使mIDH1细胞对放射疗法脱敏(R.J.Molenaar等人，Cancer Research 75:4790-4802(2015))，但图1中显示的结果证实，在原位突变型IDH1神经胶质瘤脑肿瘤模型中，艾伏尼布和放射疗法的组合并未显示在体内的拮抗作用。
实例2
IDH1m神经胶质瘤中的艾伏尼布和放射疗法的组合
研究目的：
这项研究的目的是使用存活作为终点，评估单独以及与聚焦束辐射组合、每天给予两次的艾伏尼布，针对雌性小鼠中已建立的携带IDH1 R132H突变的原位人神经球源性III级神经胶质瘤细胞的潜在功效。
研究设计：
在接种后第37天和第38天时，通过MRI对研究小鼠进行成像，并且基于肿瘤负荷的MRI估计分成五个研究组。在第38天时记录分期值。治疗在接种后第40天时开始，其中治疗时间表概括于表4中。
表4.研究设计/治疗时间表
Figure BDA0002374509240000271
Figure BDA0002374509240000281
表4中反映的方案偏差如下：
*对于组1、3、4和5，艾伏尼布的施用延长直到研究终止。表4中指定的给药时间表((Q12x2)QDx17)是对于每个组计划的给药时间表。然而，对于每个组，给药继续直到该组中没有剩下动物。给药对于表4中为每个组指定的时间段的持续时间继续。给药的延长在体内研究中很常见。在本研究的情况下，肿瘤体积仍在允许小鼠接受用媒介物或艾伏尼布治疗的范围内，这超出了研究之前所预期的。
**在前2天内递送的放射治疗中无意中出错。这种变化使治疗领域偏离大脑，导致非常少(如果有的话)的剂量递送到大脑和肿瘤或整个动物。为了纠正这个错误，对动物给予以2.6Gy/天的放射剂量再多3天。这个计划将剩余8Gy的递送加速一天。未观察到肿瘤生长的意外消除；未观察到意外的重量减轻。对于组2、4和5，递送至肿瘤的辐射总量为10Gy/小鼠。
前述方案偏差并不认为已影响研究结果。
材料和方法：
在研究的第0天时，用携带IDH1R132H突变的5x 104细胞颅内植入研究动物(从Envigo获得的雌性小鼠)。该细胞系是由Mellinghoff实验室(Memorial Sloan KetteringCancer Institute/NYC)生成的原代源性人神经胶质瘤细胞系，并且被鉴定为TS603细胞系。在具有Neurocult NS补充剂、0.0002％肝素、20ng/mL EGF和10ng/mL bFGF的StemCellTechnologies NeuroCult培养基中培养该细胞系。
获取T2加权的(T2w)磁共振图像(MRI)，使得可以评价体积测量以确定疾病进展。
所有小鼠在第37天和第38天时通过磁共振进行成像，并且基于肿瘤体积的磁共振估计分成研究组。分期值记录为第38天。所有小鼠都具有范围为5-20mm3的肿瘤负荷。分配小鼠以确保所有组的平均肿瘤负荷偏离研究群体的总体平均肿瘤负荷的在10％内。治疗在第39天时开始。
在第42天时，将
Figure BDA0002374509240000291
补充剂添加到所有研究小鼠的所有笼中，并且每天补足直至研究终止。从第41天开始，向所有小鼠给予皮下输液(乳酸林格氏液)。体重减轻少于20％的小鼠每天接受总共1.5mL，而体重减轻多于20％的小鼠每天接受总共2mL。对于所有小鼠的皮下输液继续直至研究终止。
制备艾伏尼布以满足剂量水平要求。化合物在0.5％甲基纤维素、0.2％Tween 80和水的媒介物中进行配制。该制剂每天新鲜制备，并且在给药前搅拌至少一小时。给药制剂在给药之间贮存于4℃下。
对于组3-5，每天两次以150mg/kg经口给药艾伏尼布。基于在这个剂量下的历史数据选择艾伏尼布的剂量，所述历史数据显示当与健康的脑组织相比，2HG产生在脑肿瘤内被抑制为>98％。
放射治疗经由Xstrahl Life Sciences Small Animal Radiation ResearchPlatform或SARRP进行施用。该系统已设计为允许高度靶向照射，其模拟在人患者中施加的那种。SARRP上的X射线管具有可变输出，并且用于计算机断层扫描(CT)成像以指导治疗，以及用于以单束或多束的治疗递送。对于组2、4和5，递送至肿瘤的辐射总量为10Gy/小鼠(2Gy,QDx5)。
在相同的治疗时间表上麻醉组1。
在艾伏尼布的早晨剂量后6小时，经由过度暴露于二氧化碳，对超过安乐死标准(体重减轻超过30％、颅骨扩张、运动严重受损、严重呼吸窘迫和/或翻正反射丧失)的小鼠实施安乐死，用于血液和脑收集。
测量和终点：
关于功效的主要终点是寿命增加。
副作用评价。每天至少观察一次所有动物的临床体征。在每天的治疗时，对动物进行称重。每周记录3次个体体重。由于下述事件中的任何一种或组合，对动物实施安乐死：体重减轻超过30％、颅骨扩张、运动严重受损、严重呼吸窘迫和/或翻正反射丧失。
还确定了治疗相关的体重减轻和净治疗相关的体重减轻。通过从每只治疗动物关于当天的体重变化中减去媒介物对照平均治疗相关的体重变化，来计算净体重减轻。仅根据机构动物管理与使用委员会(Institutional Animal Care and use Committee)(IACUC)批准的方案措施，来监测治疗相关的体重。治疗相关的体重减轻与疾病负荷进展同时，并且与研究中的治疗无关。
中值寿命。从每只动物的首次治疗当天(而不是肿瘤植入当天)起测量每只动物的寿命(Kaplan-Meier Survival–Log-Rank)，并且用于计算每组的中值寿命。该计算基于所有动物的死亡日，所述动物或死亡或者因疾病或治疗相关原因而实施安乐死。从该计算中排除因取样或治疗无关原因而实施安乐死的动物。
每组的中值寿命用于计算寿命的％增加(％ILS)。％ILS是组终点。它如下计算：
％ILS＝{[(中值治疗寿命)–(中值对照寿命)/(中值对照寿命)}*100
使用SigmaPlot 12.5软件，确定关于治疗组(组2-5)与对照组(组1)比较的P值和统计显著性。
结果：
在第38天时，实验中所有组的平均估计肿瘤负荷为9.5mm3，并且实验中的所有组都是良好匹配的(组平均值的范围为9.4-9.6mm3)。在治疗起始时，所有动物都称重为至少14.7g。在首次治疗时的平均组体重也是良好匹配的(组平均值范围为18.5-20.1g)。中值对照寿命(组1)为21天。
表5中报告了组2-5的中值寿命和％ILS。
表5.中值寿命和寿命增加百分比
Figure BDA0002374509240000311
如表5中所示，接受聚焦辐射(组2)以及涉及艾伏尼布和聚焦辐射的组合疗法(组4和5)的治疗组经历了寿命的显著增加。接受组合疗法的治疗组(组4和5)经历了与接受聚焦辐射的组(组2)可比较的寿命增加。
因此，尽管根据体外实验已暗示在放射疗法期间施用mIDH1抑制剂使mIDH1细胞对放射疗法脱敏(R.J.Molenaar等人，Cancer Research 75:4790-4802(2015))，但表8中显示的结果证实，在原位突变型IDH1神经胶质瘤脑肿瘤模型中，艾伏尼布和放射疗法的组合并未显示在体内的拮抗作用。

Claims (54)

1.一种用于治疗有此需要的患者中的神经胶质瘤的方法，其包括向所述患者施用(a)式(I)的化合物
Figure FDA0002374509230000011
或其药学可接受的盐；以及(b)放射疗法；其量对于治疗神经胶质瘤有效。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法同时施用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法序贯施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以400至600mg/天的量施用。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约500mg/施用的量每天施用一次。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约250mg/施用的量每天施用两次。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物以非盐形式施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述放射疗法以X射线辐射的形式施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述放射疗法以30至60Gy的累积剂量施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述神经胶质瘤的特征在于IDH1突变的存在，其中所述IDH1突变导致患者中的R(-)-2-羟基戊二酸的累积。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述IDH1突变是R132X突变。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述IDH1突变是R132H或R132C突变。
13.一种用于治疗有此需要的患者中的神经胶质瘤的方法，其包括向所述患者施用(a)式(I)的化合物
Figure FDA0002374509230000021
或其药学可接受的盐；以及(b)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗神经胶质瘤有效。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是DNA反应性试剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述DNA反应性试剂是替莫唑胺。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述替莫唑胺基于所述患者的体表面积，以150-200mg/m2的日剂量施用。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PARP抑制剂。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是止吐剂。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗惊厥剂或抗癫痫药。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是检查点抑制剂。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PVC化学疗法。
22.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是贝伐珠单抗。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是吉西他滨。
24.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂同时施用。
25.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂序贯施用。
26.根据权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以400至600mg/天的量施用。
27.根据权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约500mg/施用的量每天施用一次。
28.根据权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约250mg/施用的量每天施用两次。
29.根据权利要求13至28中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物以非盐形式施用。
30.根据权利要求13-29中任一项所述的方法，其中所述神经胶质瘤的特征在于IDH1突变的存在，其中所述IDH1突变导致患者中的R(-)-2-羟基戊二酸的累积。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述IDH1突变是R132X突变。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述IDH1突变是R132H或R132C突变。
33.一种用于治疗有此需要的患者中的神经胶质瘤的方法，其包括向所述患者施用(a)式(I)的化合物
Figure FDA0002374509230000031
或其药学可接受的盐；(b)放射疗法；以及(c)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗神经胶质瘤有效。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是DNA反应性试剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述DNA反应性试剂是替莫唑胺。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述替莫唑胺基于所述患者的体表面积，以150-200mg/m2的日剂量施用。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PARP抑制剂。
38.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是止吐剂。
39.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗惊厥剂或抗癫痫药。
40.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是检查点抑制剂。
41.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PVC化学疗法。
42.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是贝伐珠单抗。
43.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是吉西他滨。
44.根据权利要求33-43中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法和一种或多种另外的治疗剂同时施用。
45.根据权利要求33-43中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐、放射疗法和一种或多种另外的治疗剂序贯施用。
46.根据权利要求33-45中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以400至600mg/天的量施用。
47.根据权利要求33-45中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约500mg/施用的量每天施用一次。
48.根据权利要求33-45中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约250mg/施用的量每天施用两次。
49.根据权利要求33至48中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物以非盐形式施用。
50.根据权利要求33-49中任一项所述的方法，其中所述放射疗法以X射线辐射的形式施用。
51.根据权利要求33-50中任一项所述的方法，其中所述放射疗法以30至60Gy的累积剂量施用。
52.根据权利要求33-51中任一项所述的方法，其中所述神经胶质瘤的特征在于IDH1突变的存在，其中所述IDH1突变导致患者中的R(-)-2-羟基戊二酸的累积。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述IDH1突变是R132X突变。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述IDH1突变是R132H或R132C突变。
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