BR122017014843B1 - métodos para preparar compostos úteis para tratamento de câncer - Google Patents

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Ding Zhou
Zhenwei Cai
Robert Zahler
Jeremy M. Travins
Zenon D. Konteatis
Janeta Popovici-Muller
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Agios Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

São proporcionados compostos úteis para tratamento de câncer e métodos de tratamento de câncer compreendendo administração a um sujeito com sua necessidade de um composto descrito aqui.

Description

REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[001] Este pedido reivindica prioridade em relação ao Pedido Internacional No. de Série PCT/CN2013/072900, depositado a 11 de julho, 2013 que é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As isocitrato desidrogenases (IDHs) catalisam a descarboxilação oxidativa de isocitrato em 2-oxoglutarato (i.e., α-cetoglutarato). Estas enzimas pertencem a duas subclasses distintas, uma das quais utiliza NAD(+) como o aceitador de elétrons e a outra NADP(+). Foram relatadas cinco isocitrato desidrogenases: três isocitrato desidrogenases dependentes de NAD(+), que se localizam na matriz mitocondrial, e duas isocitrato desidrogenases dependentes de NADP(+), uma das quais é mitocondrial e a outra predominantemente citosólica. Cada isozima dependente de NADP(+) é um homodímero.
[003] IDH1 (isocitrato desidrogenase 1 (NADP+), citosólica) é também conhecida como IDH; IDP; IDCD; IDPC ou PICD. A proteína codificada por este gene é a isocitrato desidrogenase dependente de NADP(+) encontrada no citoplasma e peroxissomos. Contém a sequência sinal de direcionamento peroxissomal PTS-1. A presença desta enzima em peroxissomos sugere papéis na regeneração de NADPH para reduções intraperoxissomais, tais como a conversão de 2,4- dienoíl-CoAs em 3-enoíl-CoAs, bem como em reações peroxissomais que consomem 2-oxoglutarato, nomeadamente a alfa-hidroxilação de ácido fitânico. A enzima citoplasmática serve um papel importante na produção de NADPH citoplasmático.
[004] O gene IDH1 de humano codifica uma proteína de 414 aminoácidos. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH1 de humano podem ser encontradas como entradas do GenBank NM_005896.2 e NP_005887.2, respectivamente. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH1 são também descritas em, p.ex., Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submetido (DEZ-2008) à UniProtKB; Kullmann et al., Submetido (JUN-1996) à base de dados EMBL/GenBank/DDBJ; e Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
[005] IDH1 não mutante, p.ex., de tipo selvagem, catalisa a descarboxilação oxidativa de isocitrato em α- cetoglutarato reduzindo deste modo NAD+ (NADP+) em NADH (NADPH), p.ex., na seguinte reação: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ^ α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
[006] Foi descoberto que mutações de IDH1 presentes em certas células cancerígenas resultam em uma nova capacidade da enzima de catalisar a reação dependente de NADPH de α- cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Se acredita que a produção de 2HG contribui para a formação e progressão de câncer (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739- 44).
[007] IDH2 (isocitrato desidrogenase 2 (NADP+), mitocondrial) é também conhecida como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; ou mNADP-IDH. A proteína codificada por este gene é a isocitrato desidrogenase dependente de NADP(+) encontrada na mitocôndria. Desempenha um papel no metabolismo intermediário e produção de energia. Esta proteína pode se associar ao ou interagir estreitamente com o complexo de piruvato desidrogenase. O gene IDH2 de humano codifica uma proteína de 452 aminoácidos. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH2 podem ser encontradas como entradas do GenBank NM_002168.2 e NP_002159.2, respectivamente. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH2 são também descritas em, p.ex., Huh et al., Submetido (NOV- 1992) às bases de dados EMBL/GenBank/DDBJ; e The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004).
[008] IDH2 não mutante, p.ex., de tipo selvagem, catalisa a descarboxilação oxidativa de isocitrato em α- cetoglutarato (α-KG) reduzindo deste modo NAD+ (NADP+) em NADH (NADPH), p.ex., na seguinte reação: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ^ α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
[009] Foi descoberto que mutações de IDH2 presentes em certas células cancerígenas resultam em uma nova capacidade da enzima de catalisar a reação dependente de NADPH de α- cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). 2HG não é formado por IDH2 de tipo selvagem. Se acredita que a produção de 2HG contribui para a formação e progressão de câncer (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).
[0010] A inibição de IDH1 mutante e/ou IDH2 mutante e sua neoatividade é portanto um tratamento terapêutico potencial para o câncer. Conformemente existe uma necessidade continuada de inibidores de mutantes de IDH1 e/ou IDH2 tendo neoatividade de alfa hidroxila.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] São descritos aqui compostos da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0001
, em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; X é N, CH ou C-halo; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que: (i) quando X é N e A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n- butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando X é CH ou C-Cl e A é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou SO2CH3, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)CH2C(O)NH-i-propila, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propila, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, ou NHCH2- fenila; (iii) quando X é CH e A é piridila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2-fenila, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butila, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenila, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, ou NHCH2CH2CH3; (iv) quando X é CH e A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1- pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2- (o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; (v) quando X é N e A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, ou NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (vi) quando X é N e A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; (vii) quando X é CH e A é 2-piridinila não substituída, então o anel formado por R4 e R5não é 5-metil-1H-pirazol- 3-ila; (viii) quando A é 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NHisopropila, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ou N(CH2CH3)2; (ix) quando X é N e A é fenila, tienila, ou piridinila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHciclohexilC(O)NHCH2R, em que R é fenila ou piridinila que está substituída por um ou mais OCF3, OCH3, cloros, ou CF3; (x) quando X é N, A é uma fenila opcionalmente substituída e R4 e R5 formam uma fenila opcionalmente substituída, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2(4-fluorofenil), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenil), NHCH2C(O)NHC(O)NHR ou NHCH2C(O)NHC(S)NHR, em que R é fenila ou naftila opcionalmente substituída; (xi) quando X é N, A é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída, então R4 e R5não formam uma fenila opcionalmente substituída; (xii) quando A é 1-pirazolila substituída, então (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(CH3)3, e (B) A não está substituído por N=N-R, em que R é um anel; (xiii) o anel A não é triazolila opcionalmente substituída, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ila; (xix) quando R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, e R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, então A não é uma 1-pirazolila dissubstituída ou uma fenila não substituída; e (xx) o composto não é selecionado do grupo: (1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida; (2) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida; (3) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida; (4) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; (5) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6- (etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]- acético; (6) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida; (7) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina; (8) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; (9) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; (10) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina; (11) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina; (12) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona]; (13) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol; (14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina; (15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol; (16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol; (17) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina; (18) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina; (19) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol; (20) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol; (21) N-[6-[(2,3-diidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2- piridinil)-4-pirimidinil]-β alanina; (22) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6- pirimidinadiamina; (23) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4- pirimidinil]amino]-etanol; (24) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina; (25) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida; (26) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida; (27) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol; (28) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol; (29) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético; (30) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina; (31) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida; (32) N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2- piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-1,3,4-Oxadiazol-2- carboxamida; (33) N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-piridinil)-N6- (tetraidro-2H-piran-4-il)-4,6-Pirimidinadiamina; (34) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina; (35) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dimetilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina; (36) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-clorofenil)-N4- [3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina; (37) N2,N4-bis[(4-metoxifenil)metil]-6-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina; (38) N,N''-(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis[N'-(2- cloroetil)-Ureia; (39) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-metil-3-[[4- fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]fenil]- ureia; (40) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]- glicina; (41) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazin-2-il]-L- Valina; (42) s-Triazina, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4- fenil-6-(triclorometil)-s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]- s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]-; (43) α,α'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-oxo-3,1- propanodiil)]]bis[®-[tetrafluoro(trifluorometil)etoxi]- Poli[oxi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-etanodiil]]; (44) α-[[4-[[(3-clorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1- il)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-, (αR)-Ciclohexanopropanamida; (45) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5- Triazina-2,4-diamina; e (46) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazina-2,4- diamina.
[0012] Os compostos da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, e IIId, ou como descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, inibem IDH1 mutante ou IDH2 mutante. São também descritas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, e IIId, e métodos de uso de tais composições para tratar cânceres caracterizados pela presença de uma IDH1 mutante ou IDH2 mutante.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0013] Os detalhes de construção e do arranjo de componentes apresentados na seguinte descrição ou ilustrados nos desenhos não se destinam a ser limitantes. Outras formas de realização e diferentes modos de praticar a invenção são expressamente incluídos. Igualmente, a fraseologia e terminologia usadas aqui são para os propósitos de descrição e não devem ser consideradas como limitantes. O uso de “incluindo”, “compreendendo”, ou “tendo”, “contendo”, “envolvendo”, e suas variações aqui, se destina a englobar os itens listados subsequentemente e seus equivalentes bem como itens adicionais.
Definições
[0014] O termo “halo” ou “halogênio” se refere a qualquer radical de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0015] O termo “alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos totalmente saturada ou insaturada que pode ser uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-C12 indica que o grupo pode ter de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono no mesmo. O termo “haloalquila” se refere a uma alquila na qual um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por halo, e inclui frações alquila nas quais todos os hidrogênios foram substituídos por halo (p.ex., perfluoroalquila). Os termos “arilalquila” ou “aralquila” se referem a uma fração alquila na qual um átomo de hidrogênio da alquila está substituído por um grupo arila. Aralquila inclui grupos nos quais mais do que um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo arila. Exemplos de “arilalquila” ou “aralquila” incluem grupos benzila, 2- feniletila, 3-fenilpropila, 9-fluorenila, benzidrila, e tritila. O termo “alquila” inclui "alquenila" e "alquinila".
[0016] O termo “alquileno” se refere a uma alquila divalente, p.ex., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e - CH2CH(CH3)CH2-.
[0017] O termo “alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, grupos alila, propenila, 2-butenila, 3-hexenila e 3-octenila. Um dos carbonos da ligação dupla pode ser opcionalmente o ponto de anexação do substituinte de alquenila.
[0018] O termo “alquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono e caracterizada por ter uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propargila, e 3-hexinila. Um dos carbonos da ligação tripla pode ser opcionalmente o ponto de anexação do substituinte de alquinila.
[0019] O termo “alcoxi” se refere a um radical -O- alquila. O termo “haloalcoxi” se refere a um alcoxi no qual um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por halo, e inclui frações alcoxi nas quais todos os hidrogênios foram substituídos por halo (p.ex., perfluoroalquila).
[0020] A não ser que especificado de outro modo, o termo “arila” se refere a um sistema em anel de hidrocarbonetos monocíclico, bicíclico, ou tricíclico totalmente aromático. Exemplos de frações arila são fenila, naftila, e antracenila. A não ser que especificado de outro modo, qualquer átomo do anel em uma arila pode estar substituído por um ou mais substituintes. O termo "arila monocíclica" significa um sistema em anel de hidrocarbonetos totalmente aromático monocíclico, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que não podem formar um anel bicíclico ou tricíclico fundido.
[0021] O termo “carbociclila" se refere a um sistema em anel de hidrocarbonetos monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, não aromático. Grupos carbociclila incluem sistemas em anel totalmente saturados (p.ex., cicloalquilas), e sistemas em anel parcialmente saturados. Grupos carbociclila incluem também frações espirocíclicas. Exemplos de frações espirocíclicas incluem, mas não estão limitados a, biciclo[3.1.0]hexanila, espiro[2.2]pentanila, espiro[3.3]heptanila, espiro[2.5]octanila, espiro[3.5]nonanila, espiro[4.5]decanila, e espiro[3.6]decanila. A não ser que especificado de outro modo, qualquer átomo do anel em uma carbociclila pode estar substituído por um ou mais substituintes.
[0022] Os sistemas em anel bicíclicos ou tricíclicos onde uma arila está fundida com uma carbociclila e o ponto de anexação do sistema em anel ao resto da molécula é através do anel aromático são considerados como sendo carbociclila (p.ex., cicloalquila). Exemplos de tais frações carbociclila incluem, mas não estão limitados a, 2,3-diidro-1H-indeno e 1,2,3,4-tetraidronaftaleno.
[0023] O termo “cicloalquila” como empregue aqui inclui grupos de hidrocarbonetos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou policíclicos saturados tendo 3 a 12 carbonos. Qualquer átomo no anel pode estar substituído (p.ex., por um ou mais substituintes). Exemplos de frações cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclohexila, metilciclohexila, adamantila, e norbornila.
[0024] A não ser que especificado de outro modo, o termo "heteroarila" se refere a um sistema em anel monocíclico com 5-8 membros, bicíclico com 8-12 membros, ou tricíclico com 11-14 membros totalmente aromático tendo 1-3 heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 membros se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S (ou as formas oxidadas tais como N+-O-, S(O) e S(O)2). O termo "heteroarila monocíclica" significa um sistema em anel totalmente aromático monocíclico tendo 1-3 heteroátomos, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que não podem formar um anel bicíclico ou tricíclico fundido.
[0025] O termo "heterociclila" se refere a um sistema em anel monocíclico com 3-10 membros, bicíclico com 8-12 membros, ou tricíclico com 11-14 membros, não aromático, tendo 1-3 heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 membros se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S (ou as formas oxidadas tais como N+-O-, S(O) e S(O)2). O heteroátomo pode ser opcionalmente o ponto de anexação do substituinte de heterociclila. Exemplos de heterociclila incluem, mas não estão limitados a, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, morfolino, pirrolinila, pirimidinila, e pirrolidinila. Grupos heterociclila incluem sistemas em anel totalmente saturados, e sistemas em anel parcialmente saturados.
[0026] Sistemas em anel bicíclicos e tricíclicos contendo um ou mais heteroátomos e anéis tanto aromáticos como não aromáticos são considerados como sendo grupos heterociclila ou heteroarila. Sistemas em anel bicíclicos ou tricíclicos onde uma arila ou uma heteroarila está fundida com uma ciclociclila ou heterociclila e o ponto de ligação do sistema em anel ao resto da molécula é através de um anel aromático são considerados como sendo grupos arila ou heteroarila, respectivamente. Sistemas em anel bicíclicos ou tricíclicos onde uma arila ou uma heteroarila está fundida com uma ciclociclila ou heterociclila e o ponto de ligação do sistema em anel ao resto da molécula é através de um anel não aromático são considerados como sendo grupos carbociclila (p.ex., cicloalquila) ou heterociclila, respectivamente.
[0027] Os grupos arila, heteroarila, carbociclila (p.ex., cicloalquila), e heterociclila, quer sozinhos quer como parte de um grupo (p.ex., a porção arila de um grupo aralquila), estão opcionalmente substituídos em um ou mais átomos substituíveis por, a não ser que especificado de outro modo, substituintes independentemente selecionados de: halo, -C=N, alquila C1-C4, =O, -ORb, —ORb’, -SRb, —SRb’, -(alquila C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquila C1-C4)-N(Rb)(Rb’), - N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb’), -O-(alquila C1-C4)-N(Rb)(Rb), -O- (alquila C1-C4)-N(Rb)(Rb’), -(alquila C1-C4)-O-(alquila C1- C4)-N(Rb)(Rb), -(alquila C1-C4)-O-(alquila C1-C4)-N(Rb)(Rb’), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquila C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquila C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb’), -ORb’, Rb’, -C(O)(alquila C1-C4), - C(O)Rb’, -C(O)N(Rb’)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb’), - N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2(Rb’), e -SO2N(Rb)(Rb’), em que qualquer substituinte de alquila está adicionalmente opcionalmente substituído por um ou mais de -OH, -O- (alquila C1-C4), halo, -NH2, -NH(alquila C1-C4), ou - N(alquila C1-C4)2; cada Rbé independentemente selecionado de hidrogênio, e alquila -C1-C4; ou
[0028] dois Rbs são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterociclila com 4 a 8 membros compreendendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de N, S, e O; e
[0029] cada Rb’é independentemente selecionado de carbociclila C3-C7, fenila, heteroarila, e heterociclila, em que uma ou mais posições substituíveis no referido substituinte de fenila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo estão adicionalmente opcionalmente substituídas por um ou mais de -(alquila C1-C4), -(fluoroalquila C1-C4), -OH, -O-(alquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), halo, - NH2, -NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2.
[0030] Os grupos heterociclila, quer sozinhos quer como parte de um grupo, estão opcionalmente substituídos em um ou mais quaisquer átomos de nitrogênio substituíveis por oxo (=O), alquila -C1-C4, ou alquila C1-C4 substituída por flúor.
[0031] O termo “substituído” se refere à substituição de um átomo de hidrogênio por outro grupo.
[0032] O termo "fluido corporal" inclui um ou mais de fluido amniótico rodeando um feto, humor aquoso, sangue (p.ex., plasma sanguíneo), soro, Fluido cerebroespinhal, cerúmen, quimo, fluido de Cowper, ejaculado feminino, fluido intersticial, linfa, leite materno, muco (p.ex., drenagem ou fleuma nasal), fluido pleural, pus, saliva, sebo, sémen, soro, suor, lágrimas, urina, secreção vaginal, ou vómito.
[0033] Como usado aqui, os termos "inibir" ou "prevenir" incluem inibição e prevenção tanto completa como parcial. Um inibidor pode inibir completamente ou parcialmente o alvo pretendido.
[0034] O termo "tratar" significa diminuir, suprimir, atenuar, reduzir, parar ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença/distúrbio (p.ex., um câncer), atenuar a gravidade da doença/distúrbio (p.ex., um câncer) ou melhorar os sintomas associados à doença/distúrbio (p.ex., um câncer).
[0035] Como usado aqui, uma quantidade de um composto eficaz para tratar um distúrbio, ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz”, se refere a uma quantidade do composto que é eficaz, após administração de doses únicas ou múltiplas a um sujeito, no tratamento de uma célula, ou na cura, alívio, atenuação ou melhoria de um sujeito com um distúrbio para além do esperado na ausência de tal tratamento.
[0036] Como usado aqui, o termo “sujeito” se destina a incluir animais humanos e não humanos. Sujeitos humanos exemplares incluem um paciente humano (referido como um paciente) tendo um distúrbio, p.ex., um distúrbio descrito aqui ou um sujeito normal. O termo “animais não humanos” de um aspecto da invenção inclui todos os vertebrados, p.ex., não mamíferos (tais como galinhas, anfíbios, répteis) e mamíferos, tais como primatas não humanos, animais domesticados e/ou agricolamente úteis, p.ex., ovelhas, cão, gato, vaca, porco, etc.
Compostos
[0037] É proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0002
, em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; X é N, CH ou C-halo; R1, R3, R4, e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6 está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5 são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que: (i) quando X é N e A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n- butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando X é CH ou C-Cl e A é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou SO2CH3, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)CH2C(O)NH-i-propila, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propila, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, ou NHCH2- fenila; (iii) quando X é CH e A é piridila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2-fenila, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butila, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenila, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, ou NHCH2CH2CH3;
[0038] (iv) quando X é CH e A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; (v) quando X é N e A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, ou NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (vi) quando X é N e A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; (vii) quando X é CH e A é 2-piridinila não substituída, então o anel formado por R4 e R5não é 5-metil-1H-pirazol- 3-ila, (viii) quando A é 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NHisopropila, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ou N(CH2CH3)2, (ix) quando X é N e A é fenila, tienila, ou piridinila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHciclohexilC(O)NHCH2R, em que R é fenila ou piridinila que está substituída por um ou mais OCF3, OCH3, cloros, ou CF3, (x) quando X é N, A é uma fenila opcionalmente substituída e R4 e R5 formam uma fenila opcionalmente substituída, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2(4-fluorofenil), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenil), ou NHCH2C(O)NHC(O)NHR ou NHCH2C(O)NHC(S)NHR, em que R é fenila ou naftila opcionalmente substituída, (xi) quando X é N, A é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída, então R4 e R5não formam uma fenila opcionalmente substituída, (xii) quando A é 1-pirazolila substituída, então (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(CH3)3, e (B) A não está substituído por N=N-R, em que R é um anel, (xiii) o anel A não é triazolila opcionalmente substituída, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ila, (xix) quando R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, e R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, então A não é uma 1-pirazolila dissubstituída ou uma fenila não substituída; e (xx) o composto não é selecionado do grupo: (1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida, (2) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (3) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida, (4) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (5) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6- (etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]- acético, (6) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (7) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (8) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (9) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (10) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (11) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (12) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona], (13) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina, (15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (17) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (18) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (19) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (20) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (21) N-[6-[(2,3-diidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2- piridinil)-4-pirimidinil]-β alanina, (22) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6- pirimidinadiamina, (23) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4- pirimidinil]amino]-etanol, (24) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (25) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, (26) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (27) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol, (28) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol, (29) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético, (30) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina, (31) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida, (32) N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2- piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-1,3,4-Oxadiazol-2- carboxamida, (33) N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-piridinil)-N6- (tetraidro-2H-piran-4-il)-4,6-Pirimidinadiamina, (34) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (35) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dimetilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (36) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-clorofenil)-N4- [3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (37) N2,N4-bis[(4-metoxifenil)metil]-6-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (38) N,N''-(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis[N'-(2- cloroetil)-Ureia, (39) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-metil-3-[[4- fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]fenil]- ureia, (40) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]- glicina, (41) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazin-2-il]-L- Valina, (42) s-Triazina, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4- fenil-6-(triclorometil)-s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]- s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]-, (43) α,α'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-oxo-3,1- propanodiil)]]bis[®-[tetrafluoro(trifluorometil)etoxi]- Poli[oxi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-etanodiil]], (44) α-[[4-[[(3-clorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1- il)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-, (αR)-Ciclohexanopropanamida, (45) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5- Triazina-2,4-diamina, e (46) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazina-2,4- diamina. É proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0003
, em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; X é N, CH ou C-halo; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada porção de alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; em que: (i) quando X é N e A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é 4- [[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(n-docecil), NH-[(4- metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando X é CH ou C-Cl e A é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou SO2CH3, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)CH2C(O)NH-i-propila, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propila, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, ou NHCH2- fenila; (iii) quando X é CH e A é piridila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2-fenila, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butila, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenila, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, ou NHCH2CH2CH3; (iv) quando X é CH e A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1- pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2- (o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; (v) quando X é N e A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (vi) quando X é N e A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; (vii) o composto não é selecionado do grupo: (1) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (2) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (3) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (4) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (5) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- trifluorometxi-fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (6) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- t-butil-fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (7) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- tienil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida, (9) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (10) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (11) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida, (12) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (13) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)- 6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3- il]tio]-acético, (14) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (15) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (16) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (17) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-clorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (18) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (19) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (20) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (21) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (22) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (23) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (24) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona], (25) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina, (27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (29) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (30) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (31) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (32) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (33) N-[6-[(2,3-diidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2- piridinil)-4-pirimidinil]-βalanina, (34) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6- pirimidinadiamina, (35) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4- pirimidinil]amino]-etanol, (36) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (37) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, (38) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (39) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol, (40) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol, (41) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético, (42) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina, e (43) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida.
[0039] É proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0004
, em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; X é N ou CH; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada porção de alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; em que: (i) quando X é N e A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é 4- [[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(n-docecil), NH-[(4- metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando X é CH ou C-Cl e A é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou SO2CH3, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)CH2C(O)NH-i-propila, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propila, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, ou NHCH2- fenila; (iii) quando X é CH e A é piridila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2-fenila, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butila, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenila, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, ou NHCH2CH2CH3; (iv) quando X é CH e A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1- pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2- (o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; (v) quando X é N e A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (vi) quando X é N e A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; (vii) o composto não é selecionado do grupo: (1) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (2) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (3) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (4) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (5) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- trifluorometxi-fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (6) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- t-butil-fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (7) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- tienil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida, (9) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (10) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (11) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida, (12) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (13) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)- 6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3- il]tio]-acético, (14) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (15) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (16) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (17) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-clorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (18) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (19) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (20) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (21) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (22) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (23) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (24) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona], (25) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina, (27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (29) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (30) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (31) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (32) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (33) N-[6-[(2,3-diidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2- piridinil)-4-pirimidinil]-βalanina, (34) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6- pirimidinadiamina, (35) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4- pirimidinil]amino]-etanol, (36) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (37) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, (38) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (39) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol, (40) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol, (41) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético, (42) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina, e (43) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida.
[0040] É também proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0005
em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; X é N ou CH; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que: (i) quando X é N e A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n- butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando X é CH ou C-Cl e A é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou SO2CH3, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)CH2C(O)NH-i-propila, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propila, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, ou NHCH2- fenila; (iii) quando X é CH e A é piridila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2-fenila, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butila, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenila, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, ou NHCH2CH2CH3; (iv) quando X é CH e A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1- pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2- (o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; (v) quando X é N e A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, ou NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (vi) quando X é N e A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; (vii) quando X é CH e A é 2-piridinila não substituída, então o anel formado por R4 e R5não é 5-metil-1H-pirazol- 3-ila, (viii) quando A é 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NHisopropila, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ou N(CH2CH3)2, (ix) quando X é N e A é fenila, tienila, ou piridinila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHciclohexilC(O)NHCH2R, em que R é fenila ou piridinila que está substituída por um ou mais OCF3, OCH3, cloros, ou CF3, (x) quando X é N, A é uma fenila opcionalmente substituída e R4 e R5 formam uma fenila opcionalmente substituída, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2(4-fluorofenil), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenil), ou NHCH2C(O)NHC(O)NHR ou NHCH2C(O)NHC(S)NHR, em que R é fenila ou naftila opcionalmente substituída, (xi) quando X é N, A é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída, então R4 e R5não formam uma fenila opcionalmente substituída, (xii) quando A é 1-pirazolila substituída, então (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(CH3)3, e (B) A não está substituído por N=N-R, em que R é um anel, (xiii) o anel A não é triazolila opcionalmente substituída, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ila, (xix) quando R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, e R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, então A não é uma 1-pirazolila dissubstituída ou uma fenila não substituída; e (xx) o composto não é selecionado do grupo: (1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida, (2) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (3) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida, (4) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (5) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6- (etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]- acético, (6) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (7) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (8) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (9) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (10) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (11) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (12) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona], (13) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina, (15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (17) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (18) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (19) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (20) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (21) N-[6-[(2,3-diidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2- piridinil)-4-pirimidinil]-βalanina, (22) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6- pirimidinadiamina, (23) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4- pirimidinil]amino]-etanol, (24) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (25) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, (26) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (27) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol, (28) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol, (29) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético, (30) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina, (31) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida, (32) N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2- piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-1,3,4-Oxadiazol-2- carboxamida, (33) N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-piridinil)-N6- (tetraidro-2H-piran-4-il)-4,6-Pirimidinadiamina, (34) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (35) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dimetilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (36) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-clorofenil)-N4- [3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (37) N2,N4-bis[(4-metoxifenil)metil]-6-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (38) N,N''-(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis[N'-(2- cloroetil)-Ureia, (39) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-metil-3-[[4- fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]fenil]- ureia, (40) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]- glicina, (41) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazin-2-il]-L- Valina, (42) s-Triazina, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4- fenil-6-(triclorometil)-s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]- s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]-, (43) α,α'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-oxo-3,1- propanodiil)]]bis[®-[tetrafluoro(trifluorometil)etoxi]- Poli[oxi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-etanodiil]], (44) α-[[4-[[(3-clorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1- il)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-, (αR)-Ciclohexanopropanamida, (45) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5- Triazina-2,4-diamina, e (46) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazina-2,4- diamina.
[0041] É também proporcionado um composto da Fórmula Ia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0006
, em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada porção de alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; em que: (i) quando A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é 4-[[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n- butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando X é N e A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (iii) quando X é N e A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; e (iv) o composto não é selecionado do grupo: (1) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (2) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (3) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (4) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (5) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- trifluorometxi-fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (6) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- t-butil-fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (7) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4- tienil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida, (9) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (10) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (11) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida, (12) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (13) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)- 6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3- il]tio]-acético, (14) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (15) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (16) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (17) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6- (4-clorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (18) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (19) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (20) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (21) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (22) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (23) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (24) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona], (25) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina, (27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (29) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (30) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (31) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (32) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (33) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (34) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, (35) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (36) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol, (37) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol, (38) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético, (39) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina, e (40) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida.
[0042] É também proporcionado um composto da Fórmula Ia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0007
em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que: (i) quando A é fenila opcionalmente substituída, então (a) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2 ou 4-[[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil]amino] e (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n- butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; (ii) quando A é uma piridila opcionalmente substituída, então (A) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, ou NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (C) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; (iii) quando A é uma heteroarila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propila, NHCH2CH(CH3)2, e NHC(O)CH3; (iv) quando A é 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NHisopropila, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ou N(CH2CH3)2, (v) quando A é fenila, tienila, ou piridinila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHciclohexilC(O)NHCH2R, em que R é fenila ou piridinila que está substituída por um ou mais OCF3, OCH3, cloros, ou CF3, (vi) quando A é uma fenila opcionalmente substituída e R4 e R5 formam uma fenila opcionalmente substituída, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2(4-fluorofenil), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenil), ou NHCH2C(O)NHC(O)NHR ou NHCH2C(O)NHC(S)NHR, em que R é fenila ou naftila opcionalmente substituída, (vii) quando A é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída, então R4 e R5não formam uma fenila opcionalmente substituída, (viii) quando A é 1-pirazolila substituída, então (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(CH3)3, e (B) A não está substituído por N=N-R, em que R é um anel, (ix) o anel A não é triazolila opcionalmente substituída, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ila, (x) quando R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, e R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, então A não é uma 1-pirazolila dissubstituída ou uma fenila não substituída; (xi) o composto não é selecionado do grupo: (1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-diidro-1H-inden-2- il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]- benzamida, (2) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (3) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5- triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida, (4) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (5) éster de metila do ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6- (etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]- acético, (6) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (7) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4- fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (8) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)- 1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (9) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5- (metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (10) N2,N4-diciclohexil-6-[5-metiltio)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (11) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (12) 1,1'-[(6-fenil-s-triazina-2,4- diil)diimino]bis[dodecaidro-antraquinona], (13) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(iminometileno)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]- 1,3,5-triazin-2-il]-glicina, (15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (17) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(tert-butil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (18) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diamina, (19) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6- bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (20) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(imino-3,1- propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (21) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina, (22) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, (23) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (24) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2- il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin- 2-il]imino]bis-metanol, (25) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]- 6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol, (26) éster de metila do ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)- 1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-acético, (27) N2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina, (28) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida, (29) N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2- piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-1,3,4-Oxadiazol-2- carboxamida, (30) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (31) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- N4-[3-(dimetilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (32) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-clorofenil)-N4- [3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (33) N2,N4-bis[(4-metoxifenil)metil]-6-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, (34) N,N''-(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis[N'-(2- cloroetil)-Ureia, (35) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-metil-3-[[4- fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]fenil]- ureia, (36) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]- glicina, (37) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2- metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazin-2-il]-L- Valina, (38) s-Triazina, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4- fenil-6-(triclorometil)-s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]- s-triazin-2-il]amino]hexil]amino]-, (39) α,α'-[(6-fenil-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-oxo-3,1- propanodiil)]]bis[ro-[tetrafluoro(trifluorometil)etoxi]- Poli[oxi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-etanodiil]], (40) α-[[4-[[(3-clorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1- il)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-, (αR)-Ciclohexanopropanamida, (41) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazina-2,4-diil]bis-acetamida, (42) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5- Triazina-2,4-diamina, e (43) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazina-2,4- diamina.
[0043] Em algumas formas de realização, R1 e R4são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, -CH3, - CH2CH3,-CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, CF3, CN, ou R1 e R3 são tomados em conjunto para formar =O; ou R4 e R6 são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O).
[0044] Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 3 substituintes independentemente selecionados de halo, p.ex., flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, e - C(O)alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R1 e R2 são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 3 substituintes independentemente selecionados de halo, p.ex., flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, - C(O)arila, e -C(O)alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por arila ou heteroarila, que está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, e -OH. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por fenila, piridinila ou pirimidinila, que está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, e -OH.
[0045] Em algumas formas de realização, R4 e R5são tomados em conjunto para formar carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 3 substituintes independentemente selecionados de halo, p.ex., flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, e - C(O)alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R4 e R5 são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 3 substituintes independentemente selecionados de halo, p.ex., flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, - C(O)arila, e -C(O)alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por arila ou heteroarila, que está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, e -OH. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por fenila, piridinila ou pirimidinila, que está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, e -OH.
[0046] Em algumas formas de realização, R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: -(alquila C1-C6), - (alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)-CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0- C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), e - (alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que Q está opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquila C1-C4, - CN, e halo.
[0047] Em algumas formas de realização, R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: -(alquila C1-C4) opcionalmente substituída por halo, p.ex., flúor ou -OH; - (alquileno C0-C4)-O-(alquila C1-C4), -(alquileno C0-C2)- N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquileno C0-C2)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), e -O- (alquileno C0-C2)-Q, em que Q está opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1- C4, =O, -C(O)-alquila C1-C4, -CN, e halo. Em um aspecto destas formas de realização, Q é selecionado de piridinila, tetraidrofuranila, ciclobutila, ciclopropila, fenila, pirazolila, morfolinila e oxetanila, em que Q está opcionalmente substituído por até 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, =O, flúor, cloro, e bromo. Em outro aspecto destas formas de realização, Q é selecionado de piridinila, tetraidrofuranila, ciclobutila, ciclopropila, fenila, pirazolila, morfolinila e oxetanila, em que Q está opcionalmente substituído por até 2 substituintes independentemente selecionados de -CH3 e =O.
[0048] Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, oxetanila, biciclo[2.2.1]heptanila, oxobiciclo[3.1.0]hexanila, azetidinila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1- C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -OH, -C(O)CH3, flúor, e cloro.
[0049] Em algumas formas de realização, R4 e R5são tomados em conjunto para formar ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, oxetanila, biciclo[2.2.1]heptanila, oxobiciclo[3.1.0]hexanila, ou azetidinila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1- C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -OH, -C(O)CH3, flúor, e cloro. Em algumas formas de realização, R4 e R5são tomados em conjunto para formar fenila, pirazolila, imidazolila, pirrolidinila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tiazolila, tiadiazolila ou isotiazolila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, fenila, -OH, -C(O)CH3, em que qualquer fração alquila, cicloalquila, ou fenila está opcionalmente substituída por flúor, cloro, -OH, -NH2, ou -CN. Em algumas formas de CN realização, a cicloalquila C3-C6 é ,
Figure img0008
, ou
Figure img0009
.
[0050] Em algumas formas de realização, R1, R3, R4, e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6 está cada uma independentemente opcionalmente substituída por - OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, -NH(alquila C1-C4), ou - N(alquila C1-C4)2; e R2 e R5 são cada um independentemente selecionados de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)- NH2, -(alquila C1-C6)-CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)- C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), e -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquila C1-C6), em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por um ou mais -OH, -O(alquilas C1-C4), -CO2H, ou halos; e
[0051] qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, - CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; ou R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou
[0052] R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, em que, quando A é uma fenila, 2-pirrolila, ou 1-imidazolila opcionalmente substituída, então N(R7)C(R4)(R5)(R6) não é o mesmo que N(R8)C(R1)(R2)(R3), e o composto não é 2-(1,2-dibromoetil)- 4-fenil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6)-tridecafluorohexil- 1,3,5-Triazina.
[0053] Em algumas formas de realização, o anel A é uma arila monocíclica com 6 membros opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, o anel A é uma heteroarila com 5-6 membros opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, o anel A é uma heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída.
[0054] Em algumas formas de realização, o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros substituída, que está substituída por até dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, - NH-S(O)2-(alquila C1-C4), -S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, - S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)- N(alquila C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), azetidinila, fenila, e ciclopropila opcionalmente substituídas por OH. Em algumas formas de realização, o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros substituída, que está substituída por até dois substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, CF3, CF2, -OH, -OCH3, -OCF3, -CN, -NH2. Em algumas formas de realização, o anel A é uma arila monocíclica com 6 membros substituída. Em algumas formas de realização, o anel A é uma heteroarila com 5-6 membros substituída. Em algumas formas de realização, o anel A é uma heteroarila com 5 membros substituída.
[0055] Em algumas formas de realização, o anel A é selecionado de fenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e tiazolila, em que o anel A está opcionalmente substituído por até dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, - NH-S(O)2-(alquila C1-C4), -S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, - S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)- N(alquila C1-C4)2, e ciclopropila opcionalmente substituída por OH.
[0056] Em algumas formas de realização, o anel A é selecionado de fenila, pirazolila, imidazolila, pirrolidinila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tiazolila, tiadiazolila e isotiazolila, em que o anel A está opcionalmente substituído por até dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, -NH-S(O)2- (alquila C1-C4), -S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, -S(O)2- (alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -OH, -CN, e -NH2.
[0057] Em algumas formas de realização, o anel A é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, -O-haloalquila C1-C4, - OH, -CN, e -NH2; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1- C4; e R2 e R5são cada um independentemente -(alquileno C0- C6)-Q; ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída.
[0058] Em algumas formas de realização, o anel A é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, -O-haloalquila C1-C4, - OH, -CN, e -NH2; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1- C4; e R2 e R5são cada um independentemente -(alquileno C0- C6)-Q; ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou uma heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída.
[0059] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0010
, em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4; cada Xaé independentemente N ou C- R9a, contanto que, quando um Xaé N, então os outros dois Xa são ambos C-R9a; e R9aé selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0060] Em algumas formas de realização, o anel A é
Figure img0011
em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0012
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0013
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo e haloalquila -C1-C4.
[0061] Em algumas formas de realização, o anel A é piridila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é piridila opcionalmente substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é piridin-2-ila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., - CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0014
em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0015
em que cada R9 e independentemente selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, R9 é cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, R9é -CHF2 ou CF3. Em algumas formas de realização, R9é CF3 ou cloro. Em algumas formas de realização, R9é CF3.
[0062] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0016
em que R9bé selecionado de hidrogênio e alquila -C1-C4, e em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0063] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0017
em que R9b é selecionado de hidrogênio e alquila -C1-C4, e em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0064] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0018
em que R9bé selecionado de hidrogênio e alquila -C1-C4, e em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0065] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0019
em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila opcionalmente substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é 1H-pirazol-1-ila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0020
em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, R9é cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, R9é -CHF2 ou CF3. Em algumas formas de realização, R9é CF3 ou cloro. Em algumas formas de realização, R9é CF3.
[0066] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0021
em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0067] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0022
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0068] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0023
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0069] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0024
em que R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0070] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0025
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0071] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0026
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0072] Em algumas formas de realização, o anel A é:
Figure img0027
em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4.
[0073] Em algumas formas de realização, o anel A é piridila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é piridila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é piridinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3.
[0074] Em algumas formas de realização, R1, R3, R4, e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C4; e R2 e R5são cada um independentemente - (alquileno C0-C6)-Q. Em algumas formas de realização, R1 e R4são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R3 e R6são cada um alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R3 e R6são cada um haloalquila C1-C4. Em algumas formas de realização, Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, Q é carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, Q é ciclopropila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, Q é ciclopropila não substituída. Em algumas formas de realização, R2 e R5são cada um independentemente ciclopropila não substituída. Em algumas formas de realização, R1 e R4são cada um hidrogênio, R3 e R6são cada um -CH3, e R2 e R5são cada um ciclopropila não substituída. Em algumas formas de realização, R2é -(alquileno C0-C6)- ciclopropila e R5é -(alquileno C0-C6)-arila, p.ex., fenila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R2é ciclopropila e R5é fenila substituída por halo, p.ex., flúor.
[0075] Em algumas formas de realização, o anel A é piridila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é piridila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é piridinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3.
[0076] Em algumas formas de realização, R3 e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C4; R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída; e R4 e R5são tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, cada uma opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma ciclopentila ou ciclohexila, cada uma opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R4 e R5são tomados em conjunto para formar uma ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, cada uma opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R4 e R5são tomados em conjunto para formar uma ciclopentila ou ciclohexila, cada uma opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma ciclopentila ou ciclohexila, cada uma substituída por um ou mais halos, p.ex., flúor; e R4 e R5 são tomados em conjunto para formar uma ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, cada uma substituída por um ou mais halos, p.ex., flúor. Em algumas formas de realização, R1 e R2são tomados em conjunto para formar uma biciclo[3.1.0]hexanila; e R4 e R5são tomados em conjunto para formar uma biciclo[3.1.0]hexanila. Em algumas formas de realização, R1 e R2 tomados em conjunto, e R4 e R5 tomados em conjunto, formam:
Figure img0028
ou
Figure img0029
Em algumas formas de realização, R1 e R2 tomados em conjunto, e R4 e R5 tomados em conjunto, formam:
Figure img0030
ou
Figure img0031
Em algumas formas de realização, R1 e R2 tomados em conjunto, e R4 e R5 tomados em conjunto, formam:
Figure img0032
. Em algumas formas de realização, R1 e R2 tomados em conjunto, e R4 e R5 tomados em conjunto, formam:
Figure img0033
. Em algumas formas de realização, R1 e R2 tomados em conjunto, e R4 e R5 tomados em conjunto, formam:
Figure img0034
que está opcionalmente substituído por ciano ou halo, p.ex., flúor, cloro, ou bromo. Em algumas formas de realização, R1 e R2 tomados em conjunto, e R4 e R5 tomados em conjunto, formam:
Figure img0035
Em algumas formas de realização, R1 e R2 são tomados em conjunto para formar uma ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, cada uma substituída por um ou mais arilas monocíclicas com 6 membros, p.ex., fenila, que está opcionalmente substituída por halo, p.ex., flúor, cloro, ou bromo; e R4 e R5 são tomados em conjunto para formar uma ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, cada uma substituída por um ou mais arilas monocíclicas com 6 membros, p.ex., fenila, que está opcionalmente substituída por halo, p.ex., flúor, cloro, ou bromo. Em algumas formas de realização, R1 e R2 ou R4 e R5 são tomados em conjunto formam:
Figure img0036
em que o Anel C é fenila, piridila, ou pirimidinila, que está opcionalmente substituída por ciano ou halo, p.ex., flúor, cloro, ou bromo. Em algumas formas de realização, R1 e R2 ou R4 e R5 são tomados em conjunto formam:
Figure img0037
, em que o Anel C é fenila, piridila, ou pirimidinila, que está opcionalmente substituída por ciano ou halo, p.ex., flúor, cloro, ou bromo. Em algumas formas de realização, R1 e R2 ou R4 e R5 são tomados em conjunto formam:
Figure img0038
em que o Anel C é fenila, piridila, ou pirimidinila, que está opcionalmente substituída por ciano ou halo, p.ex., flúor, cloro, ou bromo.
[0077] Em algumas formas de realização, o anel A é piridila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é piridila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é piridinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3.
[0078] Em algumas formas de realização, R1, R3, R4, e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, e -CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4; e R2 e R5são cada um independentemente selecionados de -(alquila C1-C6) e -(alquileno C0-C6)-Q. Em algumas formas de realização, R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1- C4, e -CN; e R2 e R5são cada um independentemente -(alquila C1-C6) e -(alquileno C0-C6)-Q. Em algumas formas de realização, R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, e -CN; R2é - (alquila C1-C6); e R5é -(alquileno C0-C6)-Q, em que Q é carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, Q é carbociclila não substituída. Em algumas formas de realização, Q é ciclopropila.
[0079] Em algumas formas de realização, o anel A é piridila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é piridinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirimidinila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila opcionalmente substituída por halo ou haloalquila -C1-C4. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por halo, p.ex., cloro ou flúor. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila substituída por haloalquila -C1-C4, p.ex., -CHF2 e CF3.
[0080] Em algumas formas de realização, R1, R3, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C4, em que cada referida fração alquila de R1, R3, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2é -(alquileno C0-C6)-Q; e R4 e R5 tomados em conjunto formam carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, R4 e R5 tomados em conjunto formam uma carbociclila opcionalmente substituída. Em algumas formas de realização, a carbociclila é selecionada de ciclopentila e ciclohexila opcionalmente substituídas por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo. Em algumas formas de realização, R4 e R5 tomados em conjunto formam uma heterociclila opcionalmente substituída opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo. Em algumas formas de realização, R4 e R5 tomados em conjunto formam um tetraidrofurano opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, R1, R3, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1- C4, em que cada referida fração alquila de R1, R3, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por - OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4; R2 é -(alquileno C0-C6)-Q; e R5é alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R1, R3, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, ou carbociclila, em que qualquer porção de alquila ou carbociclila de R1, R3, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, - NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, -SO2-alquila C1-C4, -C(O)NH2, -O- R12, -CO2R12 ou —C(O)R12, em que R12é morfolino, piperidinila, fenila, piridila, ou pirimidinila. Em algumas formas de realização, R1, R3, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1- C4, em que cada referida fração alquila de R1, R3, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por - OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, -O-R12, em que R12é fenila, piridila, ou pirimidinila; R12 é -(alquileno C0-C2)-Q; e R5 é alquila C1-C4.
[0081] Em algumas formas de realização, R7é H. Em algumas formas de realização, R8é H. Em algumas formas de realização, ambos R7 e R8são H.
[0082] Em algumas formas de realização, o anel A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8são selecionados de qualquer uma das formas de realização precedentes.
[0083] É também proporcionado um composto da Fórmula B, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0039
em que: X é N, CH ou C-halo; Xaé N ou C-R9a, contanto que, quando um Xaé N, então os outros dois Xasão ambos C-R9a; R9é halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, -NH-S(O)2-(alquila C1-C4), - S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)-N(alquila C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), arila, e ciclopropila opcionalmente substituídas por OH; cada R9aé independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila - C1-C4, -NH-S(O)2-(alquila C1-C4), -S(O)2NH(alquila C1-C4), - CN, -S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, - C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)-N(alquila C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), arila, e ciclopropila opcionalmente substituídas por OH; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1- C6), -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1- C6), e -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída, uma arila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída, ou uma heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; em que o composto não é selecionado do grupo: (1) 4,6-Pirimidinadiamina, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4,N6- dipropil-; (2) 4,6-Pirimidinadiamina, N4-etil-2-(6-metil-2- piridinil)-N6-propil-; (3) 4,6-Pirimidinadiamina, N4,N4-dietil-2-(6-metil-2- piridinil)-N6-propil-; (4) [2,4'-Bipirimidina]-2',4,6-triamina, N6-[2- (dimetilamino)etil]-N2',N2',N4,N4-tetrametil-; ou (5) [2,4'-Bipirimidina]-2',4,6-triamina, N6-[2- (dimetilamino)etil]-N2',N2',N4,N4-tetrametil-,fosfato.
[0084] Em algumas formas de realização, X é N e R4 e R5 são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
[0085] É também proporcionado um composto da Fórmula Ib, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0040
, em que: R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída; em que: (i) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHC(O)- [2-cloro-4-(metilsulfonil)] ou N(CH3)2, (ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexila, NHCH2-fenila, NHC(O)fenila, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, e NHC(O)NH-fenila opcionalmente substituída, e (iii) quando N(R7)C(R4)(R5)(R6) é NHC(CH3)3, então N(R8)C(R1)(R2)(R3) não é NHCH2-fenila ou NH-CH2CH3; e em que o composto não é: (1) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida, (2) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida, (3) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6- (2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida, ou (4) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5- triazin-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluoro- benzenossulfonamida.
[0086] É também proporcionado um composto da Fórmula Ia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0041
, em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; R3 e R6são ambos hidrogênio; R1 e R4são cada um independentemente selecionado de alquila C1-C4 e haloalquila C1-C4; e R2 e R5são cada um -(alquila C1-C6); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila monocíclica opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila monocíclica opcionalmente substituída; em que: (i) o anel A não é triazolila opcionalmente substituída, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ila, (ii) quando R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, e R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, então A não é uma 1-pirazolila dissubstituída ou uma fenila não substituída; e (iii) o composto não é selecionado do grupo: (1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5- Triazina-2,4-diamina, ou (2) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazina-2,4- diamina.
[0087] É também proporcionado um composto da Fórmula C, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0042
, em que: X é N, CH ou C-halo; cada Xbé independentemente N-R9b, O, S, C-H, ou C-R9c, contanto que pelo menos um Xbé C-R9c, e quando um Xbé C-H ou C-R9 e o outro é C-R9centão Xcé N, e, quando Xbé N-R9b, O, ou S, então Xcé C; R9bé hidrogênio ou alquila -C1-C4; R9cé halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, -NH-S(O)2-(alquila C1-C4), - S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)-N(alquila C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), arila, e ciclopropila opcionalmente substituídas por OH; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída, uma arila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que: (i) quando X é CH e A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1- pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2- (o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; e (ii) quando X e Xcsão ambos N, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)2, NHCH3, ou N(CH2CH3)2.
[0088] É também proporcionado um composto tendo Fórmula Id, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0043
, em que: R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; R9é halo ou haloalquila -C1-C4; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que o composto não é: (1) N2,N2,N4-trimetil-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina, ou (2) N4-etil-N2,N2-dimetil-6-[3-(trifluorometil-1H-pirazol-1- il]-1,3,5-Triazina-2,4-diamina.
[0089] Um composto tendo Fórmula Ie, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0044
em que: R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
[0090] Um composto tendo Fórmula If, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0045
em que: R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; R9é selecionado de hidrogênio, halo, e haloalquila -C1-C4; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
[0091] É também proporcionado um composto da Fórmula II, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0046
em que: o anel A é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1- C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0- C6)-O-(alquila C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquila C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- O-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída; em que: (i) quando A é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou SO2CH3, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)CH2C(O)NH-i-propila, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O- fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propila, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2, ou NHCH2-fenila; (ii) quando A é piridila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2-fenila, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butila, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenila, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, ou NHCH2CH2CH3; (iii) quando A é 1-imidazolila opcionalmente substituída, 1-pirrolila opcionalmente substituída ou 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-cloro-fenil), ou NHCH2CH2OH; (iv) quando A é 2-piridinila não substituída, então o anel formado por R4 e R5não é 5-metil-1H-pirazol-3-ila; e (v) quando A é 1-pirazolila opcionalmente substituída, então nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NHisopropila, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ou N(CH2CH3)2, (vi) o anel A não é triazolila opcionalmente substituída, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ila, (vii) quando R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, e R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma ciclohexila não substituída, então A não é uma 1-pirazolila dissubstituída ou uma fenila não substituída; e (viii) o composto não é selecionado do grupo: (1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5- Triazina-2,4-diamina, ou (2) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazina-2,4- diamina.
[0092] É também proporcionado um composto da Fórmula Ic, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0047
, em que: R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; cada R9é independentemente selecionado de halo, alquila - C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, -NH-S(O)2- (alquila C1-C4), -S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, -S(O)2- (alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1- C4), -C(O)-N(alquila C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), arila, e ciclopropila opcionalmente substituídas por OH; n é 1 a 3; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: - (alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)- CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O- (alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1- C6), -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), e -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R4 e R6são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída; em que: (i) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, ou 4-[[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil]amino], (ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) e N(R8)C(R1)(R2)(R3) não são ambos NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(n-docecil), NH-[(4- metoxifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenila, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenila, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenila, NHCH(CH3)CH2CH3, ou NHCH2CH2OC(O)CH3; e (iii) nem N(R7)C(R4)(R5)(R6) nem N(R8)C(R1)(R2)(R3) é NHciclohexilC(O)NHCH2R, em que R é fenila ou piridinila que está substituída por um ou mais OCF3, OCH3, cloros, ou CF3.
[0093] É também proporcionado um composto da Fórmula III, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0048
em que: o anel A é uma heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; o anel B é uma arila monocíclica ou heteroarila monocíclica com 5-6 membros opcionalmente substituída; R1 e R3são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1- C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2é selecionado de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)- C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)-CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0- C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-Q, - (alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), e -(alquileno C0-C6)- C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; em que, quando A é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída, então G não é uma fenila opcionalmente substituída.
[0094] Em algumas formas de realização, G está substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroaril-SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, - C(O)arila, e -C(O)alquila C1-C4.
[0095] É também proporcionado um composto da Fórmula IIIa, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0049
em que: o anel A é uma heteroarila monocíclica com 5-6 membros substituída; Xdé C ou N; cada Rbé independentemente selecionado de halo, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, fenila, -OH, -C(O)CH3, em que qualquer fração alquila, cicloalquila, ou fenila está opcionalmente substituída por flúor, cloro, -OH, -NH2, ou -CN; p é 1 a 2; R1 e R3 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1- C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6 está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, - NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 é selecionado de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)- C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)-CO2H, -(alquenila ou alquinila C2- C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0- C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-Q, - (alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), e -(alquileno C0-C6)- C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; em que, quando A é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída, então Xdnão é C.
[0096] É também proporcionado um composto da Fórmula IIIb, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0050
, em que: o anel A é uma heteroarila monocíclica com 5-6 membros substituída; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; cada Rbé independentemente selecionado de halo, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, fenila, -OH, -C(O)CH3, em que qualquer fração alquila, cicloalquila, ou fenila está opcionalmente substituída por flúor, cloro, -OH, -NH2, ou -CN; p é 1 a 2; e G é uma carbociclila ou heterociclila opcionalmente substituída, em que A não é um oxadiazol substituído por uma piridinila opcionalmente substituída.
[0097] É também proporcionado um composto da Fórmula IIIc, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0051
em que: o anel A é uma heteroarila monocíclica com 5-6 membros substituída;
[0098] R1 e R3 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1- C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada referida fração alquila de R1, R3, R4, e R6está cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -NH2, -CN, -O-alquila C1-C4, -NH(alquila C1-C4), ou -N(alquila C1-C4)2;
[0099] R2é selecionado de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1-C6)-CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0- C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), e - (alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2está opcionalmente substituída por -OH, -O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2está opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; e Q é selecionado de arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída; em que R1 e R3são opcionalmente tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados para formar C(=O); ou R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; cada Rbé independentemente selecionado de halo, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, fenila, -OH, -C(O)CH3, em que qualquer fração alquila, cicloalquila, ou fenila está opcionalmente substituída por flúor, cloro, -OH, -NH2, ou —CN; e p é 1 a 2.
[00100] É também proporcionado um composto da Fórmula IIId, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato:
Figure img0052
em que: o anel A é uma heteroarila monocíclica com 5-6 membros substituída; R7 e R8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6; cada Rbé independentemente selecionado de halo, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, fenila, -OH, -C(O)CH3, em que qualquer fração alquila, cicloalquila, ou fenila está opcionalmente substituída por flúor, cloro, -OH, -NH2, ou —CN; p é 1 a 2; e G é uma carbociclila ou heterociclila opcionalmente substituída.
[00101] Fo rmas de realização adicionais proporcionadas aqui incluem combinações de uma ou mais das formas de realização particulares apresentadas acima.
[00102] Em outra forma de realização, o composto é selecionado de qualquer um dos compostos apresentados na Tabela 1, em baixo. Tabela 1. Compostos Representativos
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Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
[00103] São incluídos aqui também métodos para fabricação de compostos da Fórmula I ou um composto de qualquer uma das formas de realização descritas aqui compreendendo reação de
Figure img0137
com
Figure img0138
Em algumas formas de realização, os métodos precedentes compreendem o passo (1). reação de
Figure img0139
com
Figure img0140
para dar
Figure img0141
; e opasso (2) reação
Figure img0142
com
Figure img0143
Em outras formas de realização, os métodos precedentes compreendem o. passo (1) reação de
Figure img0144
com
Figure img0145
para dar
Figure img0146
; o passo (2) reação de
Figure img0147
com
Figure img0148
para dar
Figure img0149
e o passo (3) reação de
Figure img0150
com
Figure img0151
[00104] São incluídos também métodos para fabricação de compostos da Fórmula I ou um composto de qualquer uma das formas de realização descritas aqui compreendendo reação de
Figure img0152
com
Figure img0153
[00105] São incluídos também métodos para fabricação de compostos da Fórmula I ou um composto de qualquer uma das formas de realização descritas aqui compreendendo reação de
Figure img0154
com
Figure img0155
. Em algumas formas de realização, os métodos precedentes compreendem o passo (1). reação de
Figure img0156
com
Figure img0157
para dar
Figure img0158
e o passo (2) reação
Figure img0159
com
Figure img0160
.
[00106] São incluídos também métodos para fabricação de compostos da Fórmula I ou um composto de qualquer uma das formas de realização descritas aqui compreendendo reação de
[00107]
Figure img0161
com
Figure img0162
Em outras formas de realização, os métodos precedentes compreendem o passo (1) conversão de
Figure img0163
com
Figure img0164
sob condições básicas para dar
Figure img0165
o passo (2) reação de
Figure img0166
com PCl5, POCl3 para dar
Figure img0167
; o passo (3) reação de
Figure img0168
com
Figure img0169
para dar
Figure img0170
e o passo (4) reação de
Figure img0171
com
Figure img0172
.Em outras formas de realização, os métodos precedentes compreendem o passo (1) conversão de
Figure img0173
com
Figure img0174
sob condições básicas para dar;
Figure img0175
o passo (2) reação de
Figure img0176
com PCl5, POCl3 para dar
Figure img0177
o passo (3) reação de
Figure img0178
com
Figure img0179
para dar
Figure img0180
; e o passo (4) reação de
Figure img0181
com
Figure img0182
. Em outras formas de realização, os métodos precedentes compreendem o passo (1) conversão de
Figure img0183
com
Figure img0184
sob condições básicas para dar
Figure img0185
; o passo (2) reação de
Figure img0186
com PCl5, POCl3 para dar
Figure img0187
; o passo (3) reação de
Figure img0188
com
Figure img0189
para dar
Figure img0190
; e o passo (4) reação de
Figure img0191
com
Figure img0192
. Em outras formas de realização, o método compreende o passo de reação de
Figure img0193
com
Figure img0194
sob condições básicas para dar
Figure img0195
em que o anel G é um anel de carbociclila ou heterociclila. Em outras formas de realização, o método compreende os passos de 1) reação de
Figure img0196
com
Figure img0197
para dar
Figure img0198
e 2) reação de
Figure img0199
com
Figure img0200
para dar
Figure img0201
, em que o anel B é um anel de arila ou heteroarila. Em outras formas de realização, o método compreende o passo de reação de
Figure img0202
com
Figure img0203
sob condições básicas para dar
Figure img0204
em que o anel B é um anel de arila ou heteroarila, e o anel G é um anel de carbociclila ou heterociclila. Em outras formas de realização, o método compreende o passo de reação de
Figure img0205
com o anel A para formar
Figure img0206
[00108] Os compostos de um aspecto desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e logo ocorrem como racematos, misturas racêmicas, misturas escalêmicas, e misturas diastereoméricas, bem como enantiômeros únicos ou estereoisômeros individuais que estão substancialmente isentos de outro enantiômero ou estereoisômero possível. O termo "substancialmente isento de outros estereoisômeros" como usado aqui significa uma preparação enriquecida em um composto tendo uma estereoquímica selecionada em um ou mais estereocentros selecionados em pelo menos cerca de 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, ou 99 %. O termo "enriquecido" significa que pelo menos a percentagem designada de uma preparação é o composto tendo uma estereoquímica selecionada em um ou mais estereocentros selecionados. Métodos de obtenção ou síntese de um enantiômero ou estereoisômero individual para um dado composto são conhecidos na técnica e podem ser aplicados como praticáveis a compostos finais ou a material de início ou intermediários.
[00109] Em certas formas de realização, o composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, está enriquecido quanto a uma estrutura ou estruturas tendo uma estereoquímica selecionada em um ou mais átomos de carbono. Por exemplo, o composto está enriquecido no estereoisômero específico em pelo menos cerca de 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, ou 99 %.
[00110] Os compostos da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId podem também compreender uma ou mais substituições isotópicas. For exemplo, o H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério), e 3H (T ou trítio); o C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 11C, 12C, 13C e 14C; o N pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 13N, 14N e 15N; o O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 15O, 16O e 18O; o F pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 18F; e similares. Por exemplo, o composto está enriquecido em uma forma isotópica específica de H, C, N, O e/ou F em pelo menos cerca de 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, ou 99 %.
[00111] A não ser que indicado de outro modo, quando um composto divulgado é nomeado ou ilustrado por uma estrutura sem especificação da estereoquímica e tem um ou mais centros quirais, é entendido como representando todos os estereoisômeros possíveis do composto.
[00112] Os compostos de um aspecto desta invenção podem ser também representados em múltiplas formas tautoméricas, em tais casos, um aspecto da invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui, embora possa estar representada somente uma única forma tautomérica (p.ex., a alquilação de um sistema em anel pode resultar em alquilação em múltiplos locais, um aspecto da invenção inclui expressamente todos tais produtos de reação; e tautômeros de ceto-enol). Todas tais formas isoméricas de tais compostos são expressamente incluídas aqui.
[00113] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.
[00114] Por exemplo, se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que possa ser aniônico (p.ex., -COOH pode ser -COO-), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metais alcalinos tais como Na+ e K+, cátions alcalinoterrosos tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions tais como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íon de amônio (i.e., NH4+) e íons de amônio substituídos (p.ex., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[00115] Se o composto for catiônico, ou tiver um grupo funcional que possa ser catiônico (p.ex., -NH2 pode ser - NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem aqueles, mas não estão limitados àqueles, derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.
[00116] Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem aqueles, mas não estão limitados àqueles, derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiônico, láctico, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, e valérico. Mesilatos de cada composto na Tabela 1 são explicitamente incluídos aqui. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos adequados incluem aqueles, mas não estão limitados àqueles, derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, celulose de carboximetila.
[00117] Os compostos proporcionados aqui incluem os próprios compostos, bem como seus sais, hidratos e seus pró-fármacos, se aplicável. Os compostos proporcionados aqui podem ser modificados e convertidos em pró-fármacos por acrescento de funcionalidades apropriadas para intensificar propriedades biológicas selecionadas, p.ex., direcionamento para um tecido particular. Tais modificações (i.e., pró-fármacos) são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um dado compartimento biológico (p.ex., sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção. Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres (p.ex., fosfatos, ésteres de aminoácido (p.ex., valina)), carbamatos e outros derivados farmaceuticamente aceitáveis, os quais, após administração a um sujeito, são capazes de proporcionar compostos ativos. Fosfatos de cálcio e sódio de cada composto na Tabela 1, se aplicável, são explicitamente incluídos aqui. Ésteres de aminoácido (p.ex., valina) de cada composto na Tabela 1, se aplicável, são explicitamente incluídos aqui.
Composições e rotas de administração
[00118] Os compostos utilizados nos métodos descritos aqui podem ser formulados em conjunto com um transportador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável em composições farmaceuticamente aceitáveis antes de serem administrados a um sujeito. Em outra forma de realização, tais composições farmaceuticamente aceitáveis compreendem agentes terapêuticos adicionais em quantidades eficazes para alcance de uma modulação de doença ou sintomas de doença, incluindo aqueles descritos aqui.
[00119] O termo “transportador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável” se refere a um transportador ou adjuvante que pode ser administrado a um sujeito, em conjunto com um composto de um aspecto desta invenção, e o qual não destrói a seu atividade farmacológica e não é tóxico quando administrado em doses suficientes para administrar uma quantidade terapêutica do composto.
[00120] Transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de administração de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) tais como succinato de d-α-tocoferol polietileno glicol 1000, tensioativos usados em formas de dosagem farmacêutica tais como Tweens ou outras matrizes de administração poliméricas similares, proteínas do soro, tal como albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. Ciclodextrinas tais como α-, β-, e -ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3- hidroxipropil-β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem ser também vantajosamente usados para intensificar a administração de compostos das fórmulas descritas aqui.
[00121] As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por pulverização para inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através um reservatório implantado, preferencialmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção podem conter quaisquer transportadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para intensificar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de administração. O termo parenteral como usado aqui inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[00122] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou molhantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito pode ser empregue qualquer óleo fixo suave incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, como o são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou celulose de carboximetila ou agentes dispersantes similares que são comummente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis tais como emulsões e ou suspensões. Podem ser também usados outros tensioativos comummente usados tais como Tweens ou Spans e/ou outros agentes emulsificantes ou intensificadores da biodisponibilidade similares que são comummente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras farmaceuticamente aceitáveis para os propósitos de formulação.
[00123] As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os transportadores que são comummente usados incluem lactose e amido de milho. São também tipicamente adicionados lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando são administradas suspensões e/ou emulsões aquosas oralmente, o ingrediente ativo pode estar suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa é combinado com agentes emulsificantes e/ou de suspensão. Se desejado podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.
[00124] As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção podem ser também administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas por mistura de um composto de um aspecto desta invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente mas líquido à temperatura retal e portanto fundirá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00125] A administração tópica das composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção é útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica. Para aplicação tópica à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um transportador. Transportadores para administração tópica dos compostos de um aspecto desta invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um transportador com agentes emulsificantes adequados. Transportadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitana, polissorbato 60, cera de ésteres de cetila, álcool de cetearila, 2- octildodecanol, álcool de benzila e água. As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção podem ser também aplicadas por via tópica ao trato intestinal inferior por formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Pensos topicamente transdérmicos são também incluídos em um aspecto desta invenção.
[00126] As composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salino, empregando álcool de benzila ou outros conservantes, promotores da absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes adequados conhecidos na técnica.
[00127] Quando as composições de um aspecto desta invenção compreendem uma combinação de um composto das fórmulas descritas aqui e um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais, tanto o composto como o agente adicional devem estar presentes em níveis de dosagem de entre cerca de 1 e 100 %, e mais preferencialmente entre cerca de 5 e 95 % da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia. Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de doses múltiplas, dos compostos de um aspecto desta invenção. Alternativamente, aqueles agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados em conjunto com os compostos de um aspecto desta invenção em uma única composição.
[00128] Os compostos descritos aqui podem, por exemplo, ser administrados por injeção, intravenosamente, intra- arterialmente, subdermicamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, ou subcutaneamente; ou oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosamente, topicamente, em uma preparação oftálmica, ou por inalação, com uma dosagem variando de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do fármaco particular. Os métodos aqui contemplam a administração de uma quantidade eficaz de composto ou composição do composto para alcançar o efeito desejado ou especificado. Tipicamente, as composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Uma preparação típica conterá de cerca de 5 % a cerca de 95 % de composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações contêm de cerca de 20 % a cerca de 80 % de composto ativo.
[00129] Podem ser requeridas doses mais baixas ou mais elevadas do que aquelas recitadas acima. A dosagem e regimes de tratamento específicos para qualquer sujeito particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregue, a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, regime alimentar, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade e curso da doença, condição ou sintomas, a pré-disposição do sujeito para a doença, condição ou sintomas, e a avaliação do médico assistente.
[00130] Após melhoria da condição de um sujeito pode ser administrada uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação de um aspecto desta invenção, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, até um nível ao qual a condição melhorada é retida quando os sintomas foram aliviados até ao nível desejado. Os sujeitos podem, no entanto, requerer tratamento intermitente em uma base de longa duração após qualquer recorrência dos sintomas da doença.
[00131] As composições farmacêuticas descritas aqui compreendendo um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, podem adicionalmente compreender outro agente terapêutico útil para tratamento de câncer.
Métodos de Uso
[00132] É proporcionado um método para inibição da atividade de IDH1 mutante compreendendo contato de um sujeito com sua necessidade com um composto (incluindo seus tautômeros e/ou isotopólogos) da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, o câncer a ser tratado é caracterizado por um alelo mutante de IDH1 em que a mutação de IDH1 resulta em uma nova capacidade da enzima de catalisar a reação dependente de NADPH de α-cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato em um sujeito. Em um aspecto desta forma de realização, a IDH1 mutante tem uma mutação R132X. Em um aspecto desta forma de realização, a mutação R132X é selecionada de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S e R132G. Em outro aspecto, a mutação R132X é R132H ou R132C. Ainda em outro aspecto, a mutação R132X é R132H.
[00133] São também proporcionados métodos de tratamento de um câncer caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1 compreendendo o passo de administração ao sujeito com sua necessidade de (a) um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou (b) uma composição farmacêutica compreendendo (a) e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00134] Em uma forma de realização, o câncer a ser tratado é caracterizado por um alelo mutante de IDH1 em que a mutação de IDH1 resulta em uma nova capacidade da enzima de catalisar a reação dependente de NADPH de α- cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato em um paciente. Em um aspecto desta forma de realização, a mutação de IDH1 é uma mutação R132X. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R132X é selecionada de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S e R132G. Em outro aspecto, a mutação R132X é R132H ou R132C. Um câncer pode ser analisado por sequenciação de amostras de células para se determinar a presença e natureza específica de (p.ex., o aminoácido mudado presente em) uma mutação no aminoácido 132 de IDH1.
[00135] Sem desejar estar limitado pela teoria, os requerentes acreditam que alelos mutantes de IDH1 em que a mutação de IDH1 resulta em uma nova capacidade da enzima de catalisar a redução dependente de NADPH de α-cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato, e em particular mutações R132H de IDH1, caracterizam um subconjunto de todos os tipos de cânceres, independentemente da sua natureza celular ou localização no corpo. Assim, os compostos e métodos desta invenção são úteis para tratar qualquer tipo de câncer que seja caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1 fornecendo tal atividade e em particular uma mutação R132H ou R132C de IDH1.
[00136] Em um aspecto desta forma de realização, a eficácia de tratamento do câncer é monitorizada por medição dos níveis de 2HG no sujeito. Tipicamente, os níveis de 2HG são medidos antes do tratamento, em que um nível elevado é indicado para o uso do composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui para tratar o câncer. Logo que os níveis elevados sejam estabelecidos, o nível de 2HG é determinado durante o curso de e/ou após término do tratamento para estabelecer a eficácia. Em certas formas de realização, o nível de 2HG é somente determinado durante o curso de e/ou após término do tratamento. Uma redução dos níveis de 2HG durante o curso de tratamento e após tratamento é indicativo de eficácia. Similarmente, uma determinação de que os níveis de 2HG não estão elevados durante o curso de ou após tratamento é também indicativa de eficácia. Tipicamente, as estas medições de 2HG serão utilizadas em conjunto com outras determinações bem conhecidas de eficácia de tratamento de câncer, tais como redução no número e tamanho de tumores e/ou outras lesões associadas ao câncer, melhoria na saúde geral do sujeito, e alterações em outros biomarcadores que estejam associadas à eficácia do tratamento de câncer.
[00137] 2HG pode ser detectado em uma amostra de LC/MS. A amostra é misturada 80:20 com metanol, e centrifugada a 3.000 rpm durante 20 minutos a 4 graus Celsius. O sobrenadante resultante pode ser coletado e armazenado a -80 graus Celsius antes de LC-MS/MC para avaliar nos níveis de 2-hidroxiglutarato. Pode ser usada uma variedade de diferentes métodos de separação de cromatografia líquida (LC). Cada método pode ser acoplado por ionização por eletropulverização negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrômetros de massa de quadropolo triplo operando em modo de monitorização de reações múltiplas (MRM), com parâmetros de MS otimizados em soluções padrão de metabolito infundidas. Os metabolitos podem ser separados por cromatografia de fase reversa usando tributilamina a 10 mM como um agente de emparelhamento de íons na fase móvel aquosa, de acordo com uma variante de um método previamente relatado (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Um método permite resolução de metabolitos do TCA: t = 0, 50 % B; t = 5, 95 % B; t = 7, 95 % B; t = 8, 0 % B, onde B se refere a uma fase móvel orgânica de metanol a 100 %. Outro método é específico para 2-hidroxiglutarato, operando um gradiente linear rápido de 50 %-95 % B (tampões como definido acima) ao longo de 5 minutos. Pode ser usada uma Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamanho das partículas de 2,1 μm (Phenomonex) como a coluna, como descrito acima. Os metabolitos podem ser quantificados por comparação de áreas de pico com padrões de metabolito puros à concentração conhecida. Estudos de fluxo de metabolitos a partir de 13C- glutamina podem ser realizados como descrito, p.ex., em Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
[00138] Em uma forma de realização, 2HG é avaliado diretamente. Em outra forma de realização é avaliado um derivado de 2HG formado em processo de realização do método analítico. A título de exemplo, um derivado pode ser um derivado formado em análise de MS. Os derivados incluem um aducto de sal, p.ex., um aducto de Na, uma variante de hidratação, ou uma variante de hidratação que é também um aducto de sal, p.ex., um aducto de Na, p.ex., como formado em análise de MS.
[00139] Em outra forma de realização é avaliado um derivado metabólico de 2HG. Exemplos incluem espécies que se acumulam ou estão elevadas, ou reduzidas, como um resultado da presença de 2HG, tal como glutarato ou glutamato que estarão correlacionadas com 2HG, p.ex., R- 2HG.
[00140] Derivados de 2HG exemplares incluem derivados desidratados tais como os compostos proporcionados em baixo ou um seu aducto de sal:
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[00141] Em uma forma de realização, o câncer é um tumor em que pelo menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90 % das células tumorais transportam uma mutação de IDH1, e em particular uma mutação R132H ou R132C de IDH1, aquando do diagnóstico ou tratamento.
[00142] Se sabe que mutações R132C de IDH1 ocorrem em certos tipos de cânceres como indicado na Tabela 2, em baixo. Tabela 2. Mutações de IDH associadas a certos cânceres
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[00143] Se sabe que mutações R132H de IDH1 foram identificadas em glioblastoma, leucemia mieloide aguda, sarcoma, melanoma, câncer do pulmão de células não pequenas, colangiocarcinomas, condrossarcoma, síndromes mielodisplásicas (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), câncer do cólon, e linfoma não-Hodgkin (NHL) angioimunoblástico. Conformemente, em uma forma de realização, os métodos descritos aqui são usados para tratar glioma (glioblastoma), leucemia mieloide aguda, sarcoma, melanoma, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), colangiocarcinomas, condrossarcoma, síndromes mielodisplásicas (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), câncer do cólon, ou linfoma não-Hodgkin (NHL) angioimunoblástico em um paciente.
[00144] Em outra forma de realização, os métodos descritos aqui são usados para tratar glioma (glioblastoma), leucemia mieloide aguda, sarcoma, melanoma, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), colangiocarcinomas (p.ex., colangiocarcinoma intrahepático (IHCC)), condrossarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), câncer da próstata, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de B (B-ALL), sarcoma mieloide, mieloma múltiplo, linfoma, câncer do cólon, ou linfoma não- Hodgkin (NHL) angioimunoblástico em um paciente.
[00145] Em outra forma de realização, a malignidade hematológica avançada a ser tratada é linfoma (p.ex., linfoma Não-Hodgkin (NHL) tal como linfoma das células B (p.ex., linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de grandes células imunoblásticas, linfoma B-linfoblástico precursor, e linfoma de células do manto) e linfoma de células T (p.ex., micose fungoide, linfoma de grandes células anaplásicas, e linfoma T-linfoblástico percursor).
[00146] Conformemente, em uma forma de realização, o câncer é um câncer selecionado de qualquer um dos tipos de câncer listados na Tabela 2, e a mutação R132X de IDH é uma ou mais das mutações R132X de IDH1 listadas na Tabela 2 para esse tipo de câncer particular.
[00147] Os métodos de tratamento descritos aqui podem adicionalmente compreender vários passos de avaliação antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui.
[00148] Em uma forma de realização, antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui, o método compreende adicionalmente o passo de avaliação do crescimento, tamanho, peso, capacidade de invasão, etapa e/ou outro fenótipo do câncer.
[00149] Em uma forma de realização, antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui, o método compreende adicionalmente o passo de avaliação do genótipo de IDH1 do câncer. Isto pode ser alcançado por métodos ordinários na técnica, tais como sequenciação de DNA, imunoanálise, e/ou avaliação da presença, distribuição ou nível de 2HG.
[00150] Em uma forma de realização, antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui, o método compreende adicionalmente o passo de determinação do nível de 2HG no sujeito. Isto pode ser alcançado por análise espectroscópica, p.ex., análise à base de ressonância magnética, p.ex., medição por MRI e/ou MRS, análise de amostras de fluido corporal, tal como análise de soro ou fluido da medula espinhal, ou por análise de material cirúrgico, p.ex., por espectroscopia de massa.
[00151] É também proporcionado um método para inibição da atividade de uma IDH2 mutante compreendendo contato de um sujeito com sua necessidade com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, um composto descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, o câncer a ser tratado é caracterizado por um alelo mutante de IDH2 em que a mutação de IDH2 resulta em uma nova capacidade da enzima de catalisar a redução dependente de NADPH de α- cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato em um sujeito. Em um aspecto desta forma de realização, a IDH2 mutante tem uma mutação R140X. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R140X é uma mutação R140Q. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R140X é uma mutação R140W. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R140X é uma mutação R140L. Em outro aspecto desta forma de realização, a IDH2 mutante tem uma mutação R172X. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R172X é uma mutação R172K. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R172X é uma mutação R172G.
[00152] São também proporcionados métodos de tratamento de um câncer caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH2 compreendendo o passo de administração ao sujeito com sua necessidade de (a) um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou (b) uma composição farmacêutica compreendendo (a) e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00153] Em uma forma de realização, o câncer a ser tratado é caracterizado por um alelo mutante de IDH2 em que a mutação de IDH2 resulta em uma nova capacidade da enzima de catalisar a reação dependente de NADPH de α- cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato em um paciente. Em um aspecto desta forma de realização, a IDH2 mutante tem uma mutação R140X. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R140X é uma mutação R140Q. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R140X é uma mutação R140W. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R140X é uma mutação R140L. Em outro aspecto desta forma de realização, a IDH2 mutante tem uma mutação R172X. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R172X é uma mutação R172K. Em outro aspecto desta forma de realização, a mutação R172X é uma mutação R172G. Um câncer pode ser analisado por sequenciação de amostras de células para se determinar a presença e natureza específica de (p.ex., o aminoácido mudado presente em) uma mutação no aminoácido 140 e/ou 172 de IDH2.
[00154] Sem desejar estar limitado pela teoria, os requerentes acreditam que alelos mutantes de IDH2 em que a mutação de IDH2 resulta em uma nova capacidade da enzima de catalisar a redução dependente de NADPH de α-cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato, e em particular mutações R140Q e/ou R172K de IDH2, caracterizam um subconjunto de todos os tipos de cânceres, independentemente da sua natureza celular ou localização no corpo. Assim, os compostos e métodos de um aspecto desta invenção são úteis para tratar qualquer tipo de câncer que seja caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH2 fornecendo tal atividade e em particular uma mutação R140Q e/ou R172K de IDH2.
[00155] Em um aspecto desta forma de realização, a eficácia de tratamento do câncer é monitorizada por medição dos níveis de 2HG como descrito aqui.
[00156] Em uma forma de realização, o câncer é um tumor em que pelo menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90 % das células tumorais transportam uma mutação de IDH2, e em particular uma mutação R140Q, R140W, ou R140L e/ou R172K ou R172G de IDH2, aquando do diagnóstico ou tratamento.
[00157] Em outra forma de realização, um aspecto da invenção proporciona um método de tratamento de um câncer selecionado de glioblastoma (glioma), síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mieloide aguda (AML), sarcoma, melanoma, câncer do pulmão de células não pequenas, condrossarcoma, colangiocarcinomas ou linfoma angioimunoblástico em um paciente por administração ao paciente de um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId em uma quantidade eficaz para tratar o câncer. Em uma forma de realização mais específica, o câncer a ser tratado é glioma, síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasma mieloproliferativa (MPN), leucemia mieloide aguda (AML), melanoma, condrossarcoma, ou linfoma não-Hodgkin (NHL) angioimunoblástico.
[00158] Se sabe que 2HG se acumula no distúrbio metabólico herdado acidúria 2-hidroxiglutárica. Esta doença é causada por deficiência na enzima 2-hidroxiglutarato desidrogenase, que converte 2HG em α-KG (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Os pacientes com deficiências de 2-hidroxiglutarato desidrogenase acumulam 2HG no cérebro como avaliado por análise de MRI e CSF, desenvolvem leucoencefalopatia, e têm um risco aumentado de desenvolvimento de tumores no cérebro (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Além do mais, níveis elevados no cérebro de 2HG resultam em níveis elevados de ROS (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), contribuindo potencialmente para um risco aumentado de câncer. A capacidade de 2HG de atuar como um agonista dos receptores de NMDA pode contribuir para este efeito (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG pode ser também tóxico para células por inibição competitiva de enzimas utilizando glutamato e/ou αKG. Estas incluem transaminases que permitem utilização de nitrogênio de glutamato para biossíntese de aminoácidos e ácidos nucleicos, e propil hidrolases dependentes de αKG tais como aquelas que regulam níveis de HIF1-alfa.
[00159] Assim, de acordo com outra forma de realização, um aspecto da invenção proporciona um método de tratamento de acidúria 2-hidroxiglutárica, particularmente acidúria D- 2-hidroxiglutárica, em um paciente por administração ao paciente de um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui.
[00160] São também proporcionados métodos de tratamento de uma doença selecionada de síndrome de Maffucci e doença de Ollier, caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH1 compreendendo o passo de administração ao sujeito com sua necessidade de (a) um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização aqui, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou (b) uma composição farmacêutica compreendendo (a) e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00161] Os métodos de tratamento descritos aqui podem adicionalmente compreender vários passos de avaliação antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId, ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui.
[00162] Em uma forma de realização, antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui, o método compreende adicionalmente o passo de avaliação do crescimento, tamanho, peso, capacidade de invasão, etapa e/ou outro fenótipo do câncer.
[00163] Em uma forma de realização, antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui, o método compreende adicionalmente o passo de avaliação do genótipo de IDH2 do câncer. Isto pode ser alcançado por métodos ordinários na técnica, tais como sequenciação de DNA, imunoanálise, e/ou avaliação da presença, distribuição ou nível de 2HG.
[00164] Em uma forma de realização, antes de e/ou após tratamento com um composto da Fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, ou IIId ou um composto descrito em qualquer uma das formas de realização descritas aqui, o método compreende adicionalmente o passo de determinação do nível de 2HG no sujeito. Isto pode ser alcançado por análise espectroscópica, p.ex., análise à base de ressonância magnética, p.ex., medição por MRI e/ou MRS, análise de amostras de fluido corporal, tal como análise de soro ou fluido da medula espinhal, ou por análise de material cirúrgico, p.ex., por espectroscopia de massa.
Terapias de combinação
[00165] Em algumas formas de realização, os métodos descritos aqui compreendem o passo adicional de coadministração a um sujeito com sua necessidade de uma segunda terapia, p.ex., um agente terapêutico contra o câncer adicional ou um tratamento de câncer adicional. Agentes terapêuticos contra o câncer adicionais exemplares incluem, por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, terapia de anticorpos, imunoterapia, e terapia hormonal. Tratamentos de câncer adicionais incluem, por exemplo: cirurgia, e terapia de radiação. Exemplos de cada um destes tratamentos são proporcionados em baixo.
[00166] O termo "coadministração" como usado aqui no que diz respeito a um agente terapêutico contra o câncer adicional significa que o agente terapêutico contra o câncer adicional pode ser administrado em conjunto com um composto de um aspecto desta invenção como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição de um aspecto desta invenção compreendendo um composto de um aspecto da invenção e um segundo agente terapêutico como descrito acima) ou como formas de dosagem múltiplas, separadas. Alternativamente, o agente terapêutico contra o câncer adicional pode ser administrado antes da, consecutivamente com, ou após a administração de um composto de um aspecto desta invenção. Em tal tratamento de terapia de combinação, tanto os compostos de um aspecto desta invenção como o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição de um aspecto desta invenção, compreendendo tanto um composto de um aspecto da invenção como um segundo agente terapêutico, a um sujeito não exclui a administração separada desse mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto de um aspecto desta invenção ao referido sujeito em outro momento durante um curso de tratamento. O termo "coadministração"como usado aqui no que diz respeito a um tratamento de câncer adicional significa que o tratamento de câncer adicional pode ocorrer antes da, consecutivamente com a, concorrentemente com a ou após a administração de um composto de um aspecto desta invenção.
[00167] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico contra o câncer adicional é um agente de quimioterapia. Exemplos de agentes quimioterapêuticos usados em terapia contra o câncer incluem, por exemplo, antimetabolitos (p.ex., ácido fólico, derivados de purina, e pirimidina), agentes de alquilação (p.ex., mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, platina, sulfonatos de alquila, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno do fuso, agentes citotóxicos, inibidores da topoisomerase e outros), e agentes de hipometilação (p.ex., decitabina (5-aza- deoxicitidina), zebularina, isotiocianatos, azacitidina (5- azacitidina), 5-flouro-2'-deoxicitidina, 5,6-diidro-5- azacitidina e outros). Agentes exemplares incluem Aclarrubicina, Actinomicina, Alitretinoína, Altretamina, Aminopterina, Ácido aminolevulínico, Anrubicina, Ansacrina, Anagrelide, Trióxido de arsénio, Asparaginase, Atrasentan, Belotecan, Bexaroteno, bendamustina, Bleomicina, Bortezomibe, Bussulfano, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatina, Carboquona, Carmofur, Carmustina, Celecoxibe, Clorambucil, Clormetina, Cisplatina, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspase, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, Doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, Epirubicina, Estramustina, Etoglucide, Etoposídeo, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU), Fotemustina, Gemcitabina, Implantes de gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiureia, Idarrubicina, Ifosfamida, Irinotecano, Irofulveno, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, Doxorrubicina lipossomal, Daunorrubicina lipossomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manossulfano, Masoprocol, Melfalano, Mercaptopurina, Mesna, Metotrexato, Aminolevulinato de metila, Mitobronitol, Mitoguazona, Mitotano, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatina, Nimustina, Oblimerseno, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatina, Paclitaxel, Pegaspargase, Pemetrexed, Pentostatina, Pirarrubicina, Pixantrona, Plicamicina, Porfímero de sódio, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecano, Sapacitabina, Semustina, Sitimagene ceradenovec, Satraplatina, Streptozocina, Talaporfina, Tegafur-uracilo, Temoporfina, Temozolomida, Teniposídeo, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnibe, Topotecano, Trabectedina, Triaziquona, Trietilenomelamina, Triplatina, Tretinoína, Treosulfano, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicina, Verteporfina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorrelbina, Vorinostato, Zorubicina, e outros agentes citostáticos ou citotóxicos descritos aqui.
[00168] Uma vez que alguns fármacos funcionam melhor em conjunto do que sozinhos são frequentemente administrados dois ou mais fármacos ao mesmo tempo. Frequentemente são usados dois ou mais agentes de quimioterapia como quimioterapia de combinação.
[00169] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico contra o câncer adicional é um agente de diferenciação. Tal agente de diferenciação inclui retinoides (tais como ácido todo-trans-retinoico (ATRA), ácido 9-cis retinoico, ácido 13-cis-retinoico (13-cRA) e 4- hidroxi-fenretinamida (4-HPR)); trióxido arsénico; inibidores de histona deacetilase HDACs (tais como azacitidina (Vidaza) e butiratos (p.ex., fenilbutirato de sódio)); compostos polares híbridos (tais como bisacetamida de hexametileno ((HMBA)); vitamina D; e citocinas (tais como fatores de estimulação de colônias incluindo G-CSF e GM-CSF, e interferons).
[00170] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico contra o câncer adicional é um agente de terapia direcionada. A terapia direcionada constitui o uso de agentes específicos para as proteínas desreguladas de células cancerígenas. Os fármacos de molécula pequena para terapia direcionada são geralmente inibidores de domínios enzimáticos em proteínas mutadas, sobre-expressas ou críticas dentro da célula cancerígena. Exemplos proeminentes são os inibidores de tirosina cinase tais como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, e Vandetanib, e também inibidores de cinases dependentes de ciclina tais como Alvocidib e Seliciclib. A terapia com anticorpos monoclonais é outra estratégia na qual o agente terapêutico é um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína na superfície de células cancerígenas. Exemplos incluem o anticorpo anti-HER2/neu trastuzumab (Herceptin®) tipicamente usado no câncer da mama, e os anticorpos anti- CD20 rituximab e Tositumomab tipicamente usados em uma variedade de malignidades das células B. Outros anticorpos exemplares incluem Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab, e Gemtuzumab. Proteínas de fusão exemplares incluem Aflibercept e Denileucina diftitox. Em algumas formas de realização, a terapia direcionada pode ser usada em combinação com um composto descrito aqui, p.ex., uma biguanida tal como metformina ou fenformina, preferencialmente fenformina.
[00171] A terapia direcionada pode também envolver peptídeos pequenos como “dispositivos de alojamento” que se podem ligar a receptores da superfície celular ou afetar a matriz extracelular rodeando o tumor. Radionuclídeos que estão anexados a estes peptídeos (p.ex., RGDs) matam eventualmente a célula cancerígena se o nuclídeo decair na vizinhança da célula. Um exemplo de tal terapia inclui BEXXAR®.
[00172] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico contra o câncer adicional é um agente de imunoterapia. A imunoterapia contra o câncer se refere a um conjunto diverso de estratégias terapêuticas desenhadas para induzir o próprio sistema imune do sujeito a combater o tumor. Métodos contemporâneos para geração de uma resposta imune contra tumores incluem imunoterapia de BCG intravesicular para o câncer superficial da bexiga, e uso de interferons e outras citocinas para induzir uma resposta imune em sujeitos com carcinoma das células renais e melanoma.
[00173] O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas pode ser considerado uma forma de imunoterapia, uma vez que as células imunes do dador atacarão frequentemente o tumor em um efeito de enxerto-versus- tumor. Em algumas formas de realização, os agentes de imunoterapia podem ser usados em combinação com um composto ou composição descrito aqui.
[00174] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico contra o câncer adicional é um agente de terapia hormonal. O crescimento de alguns cânceres pode ser inibido pelo proporcionar ou bloqueio de certos hormônios. Exemplos comuns de tumores sensíveis a hormônios incluem certos tipos de cânceres da mama e próstata. A remoção ou bloqueio de estrogênio ou testosterona é frequentemente um tratamento adicional importante. Em certos cânceres, a administração de agonistas de hormônios, tais como progestogênios, pode ser terapeuticamente benéfica. Em algumas formas de realização, os agentes de terapia hormonal podem ser usados em combinação com um composto ou uma composição descrita aqui.
[00175] Out ras modalidades terapêuticas adicionais possíveis incluem imatinib, terapia de genes, vacinas de peptídeos e células dendríticas, clorotoxinas sintéticas, e fármacos e anticorpos radiomarcados.
EXEMPLOS Notas experimentais gerais:
[00176] Nos seguintes exemplos, os reagentes (químicos) foram comprados de fontes comerciais (tais como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI e Shanghai Chemical Reagent Company), e usados sem purificação adicional. Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram obtidos em um Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Suíça). Os desvios químicos foram registrados em partes por milhão (ppm, δ) em relação ao tetrametilsilano. Os espectros de massa foram dados com ionização por eletropulverização (ESI) a partir de um Espectrômetro de Massa LCT TOF da Waters (Waters, EUA) ou Espectrômetro de Massa LCMS-2020 da Shimadzu (Shimadzu, Japão). As reações de micro-ondas foram operadas em um Initiator 2.5 Microwave Synthesizer (Biotage, Suécia).
[00177] Para compostos exemplares divulgados em esta seção, a especificação de um estereoisômero (p.ex., um estereoisômero (R) ou (S)) indica uma preparação desse composto tal que o composto esteja enriquecido no estereocentro especificado em pelo menos cerca de 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, ou 99 %. O nome químico de cada um dos compostos exemplares descritos em baixo é gerado por software ChemDraw. Lista de abreviaturas: Geral ani. anidro aq. aquoso min minuto(s) hrs horas mL mililitro mmol millimole(s) mol mole(s) MS espectrometria de massa NMR ressonância magnética nuclear TLC cromatografia em camada delgada HPLC cromatografia líquida de elevado satd. desempenho saturado Espectro Hz hertz δ desvio químico J constante de acoplamento s singuleto d doubleto t tripleto q quarteto m multipleto l largo qd quarteto de doubletos dquin doubleto de quintetos dd doubleto de doubletos dt doubleto de tripletos Solventes e Reagentes DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre CHCl3 clorofórmio DCM diclorometano DMF dimetilformamida Et2O éter de dietila EtOH álcool de etila EtOAc acetato de etila MeOH álcool de metila MeCN acetonitrila PE éter de petróleo THF tetraidrofurano DMSO sulfóxido de dimetila AcOH ácido acético HCl ácido clorídrico H2SO4 ácido sulfúrico NH4Cl cloreto de amônio KOH hidróxido de potássio NaOH hidróxido de sódio K2CO3 carbonato de potássio Na2CO3 carbonato de sódio TFA ácido trifluoroacético Na2SO4 sulfato de sódio NaBH4 boroidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaHMDS hexametildissililamida de sódio LiHMDS hexametildissililamida de lítio LAH hidreto de lítio e alumínio NaBH4 boroidreto de sódio LDA diisopropilamida de lítio Et3N trietilamina Py piridina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DIPEA N,N-diisopropiletilamina Xphos 2-diciclohexilfosfino-2,4,6- triisopropilbifenila BINAP 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-binaftila dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio DPPA azida de difenilfosforila NH4OH hidróxido de amônio EDCI 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol Py Piridina Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetra-metilurônio BINAP 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-binaftila
Preparação de Intermediários Preparação de 1-fenilciclopropanamina
Figure img0210
[00178] B rometo de etilmagnésio (48,5 mL, 146 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min a uma solução de benzonitrila (5 g, 48 mmol, 3 eq) e tetraisopropanolato de titânio (21,5 mL, 73 mmol, 1,5 eq) em THF seco (140 mL) a - 70 oC. A solução foi agitada à t.a. durante 1,5 hr, seguida por adição gota a gota de trifluoretoeterato de boro (15 mL, 121 mmol, 2,5 eq) ao longo de 15 min. A mistura foi agitada à t.a. durante outros 1,5 hr seguida por adição de HCl aq. a 1 N aq. e Et2O. A mistura resultante foi vertida em NaOH aq. a 10 %, e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando PE/EtOAc/NH3.H2O (4:1:0,1 %) para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 134,1 (M+H)+. Preparação de 2-amino-2-metilpropanonitrila
Figure img0211
[00179] A uma mistura de NH4Cl (4,9 g, 92,3 mmol) e acetona (7 mL, 92,3 mmol) em hidróxido de amônio (40 mL, 230,7 mmol) foi adicionado KCN (5 g, 76,9 mmol) à t.a. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 3 dias. A mistura foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para originar o produto desejado que foi usado diretamente no próximo passo sem qualquer purificação adicional. Preparação de 2-aminopropanonitrila
Figure img0212
[00180] A uma mistura de NH4Cl (981 g, 18 mmol), acetaldeído (1 mL, 18,5 mmol) em hidróxido de amônio (3 mL) foi adicionado KCN (1 g, 15,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 2 dias. A mistura foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para originar o produto desejado que foi usado diretamente no próximo passo sem qualquer purificação adicional. Preparação de diciclopropilmetanamina
Figure img0213
Passo 1. Preparação de diciclopropilmetanonaoxima A uma mistura de diciclopropilmetanona (500 mg, 4,5 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (469 mg, 6,75 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 oC durante 4 hr e resfriada até à t.a. seguida por adição de EtOAc. A mistura resultante foi lavada com HCl aq. a 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado que foi usado diretamente no próximo passo sem qualquer purificação adicional.
Figure img0214
LC-MS : m/z 124,1 (M-H)-.
[00181] Passo 2. Preparação de diciclopropilmetanamina. A uma solução resfriada de diciclopropilmetanonaoxima (550 mg, 4,4 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiAlH4 (200 mg, 5,3 mmol) . A mistura foi depois agitada a 80 °C durante 6 hr e resfriada até à temperatura ambiente. A mistura foi extinta por NaOH aq. a 1 N até a evolução de gás ter cessado e depois filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado que foi usado diretamente no próximo passo sem qualquer purificação adicional.
Figure img0215
LC-MS : m/z 112,1 (M+H)+. Preparação de biciclo[3.1.0]hexan-3-amina
Figure img0216
[00182] Passo 1: Preparação de ciclopent-3-enilcarbamato de benzila. A uma solução de ácido ciclopent-3- enocarboxílico (5 g, 44,6 mmol, 1 eq) e DPPA (13,5 g, 49 mmol, 1,1 eq) em tolueno (80 mL) foi adicionado Et3N (7,4 mL, 53,5 mmol, 1,2 eq) à t.a.. A mistura foi depois agitada ao refluxo durante 2 hr durante cujo período uma quantidade maior de nitrogênio evoluiu. Após BnOH (7 mL, 66,9 mmol, 1,5 eq) ter sido adicionado, a mistura resultante foi agitada a 100 oC durante a noite e resfriada até à temperatura ambiente. Depois extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando PE/EtOAc (5:1) como eluente para dar o produto desejado.
Figure img0217
LC-MS: m/z 218,0 (M+H)+.
[00183] Passo 2: Preparação de biciclo[3.1.0]hexan-3- ilcarbamato de benzila A uma solução de ciclopent-3- enilcarbamato de benzila (1 g, 4,6 mmol, 1 eq) em DCM anidro a 0 oC sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado ZnEt2 (9,7 mL, 9,7 mmol, 2,1 eq), seguido por adição gota a gota de CH2I2 (0,78 mL, 9,7 mmol, 2,1 eq). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 hr. A mistura reacional resultante foi extinta com salmoura e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando PE/EtOAc (5:1) como eluente para dar o produto desejado.
Figure img0218
LC-MS: m/z 232,1 (M+H)+.
[00184] Passo 3: Preparação de biciclo[3.1.0]hexan-3- amina. A uma solução de biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de benzila (2 g) em MeOH (20 mL) à t.a. sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada Pd/C (0,2 g) em uma porção. A mistura resultante foi depois agitada sob um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto desejado que foi usado diretamente no próximo passo sem qualquer purificação adicional.
Figure img0219
LC-MS: m/z 98,1 (M+H)+. Preparação de 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina
Figure img0220
[00185] Passo 1: Preparação de 4-cloro-N-metoxi-N- metilpicolinamida. A uma solução de ácido 4-cloropicolínico (10 g, 63,5 mmol) em DMF (150 mL) foram adicionados TBTU (30,6 g, 95,2 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (9,3 g, 95,2 mmol) e DIPEA (24,6 g, 190,4 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado.
Figure img0221
LC-MS: m/z 201,0 (M+H)+. Passo 2: Preparação de 1-(4-cloropiridin-2-il)etanona. A uma solução de 4-cloro-N-metoxi-N-metilpicolinamida (11,25 g, 56,08 mmol) em THF (50 mL) a 0 oC foi adicionado MeMgBr (2,04 mL, 84,12 mmol). A mistura foi depois agitada à t.a. durante a noite e extinta com NH4Cl aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado.
Figure img0222
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ8,52(d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H). LC-MS: m/z 156,0 (M+H)+.
[00186] Passo 3: 4-cloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina. A uma solução de 1-(4-cloropiridin-2-il)etanona (6,3 g, 40,5 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado DAST (65,2 g, 405 mmol) a 0 °C. A mistura foi depois agitada à t.a. durante a noite e extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado.
Figure img0223
1H RMN (400 MHz, CDCl3):δ8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 1,90-1,99 (m, 3H). LC-MS: m/z 178,0 (M+H)+.
[00187] Passo 4: Preparação de (2-(1,1- difluoroetil)piridin-4-il)carbamato de tert-butila A uma solução de 4-cloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina (6,0 g, 33,8 mmol) em dioxano (20 mL) foram adicionados BocNH2 (4,74 g, 40,5 mmol), X-phos (1,14 g, 1,7 mmol), CsCO3 (16,5 g, 50,7 mmol) e Pd(OAc)2 (1,32 g, 2,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi depois agitada a 80 °C durante a noite e depois resfriada até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com NH4Cl aq. Sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado.
Figure img0224
LC-MS: m/z 259,1(M+H)+.
[00188] Passo 5: Preparação de 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina. Uma solução de (2-(1,1- difluoroetil)piridin-4-il)carbamato de tert-butila (7,97 g, 30,86 mmol) em DCM (30 mL) foi resfriada sob banho de água gelada. TFA (10 mL) foi depois adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 hrs e monitorizada por TLC. Uma vez a reação completa, a mistura foi diluída com água e ajustada pH>7 por NaHCO3 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas para dar o produto desejado que foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
Figure img0225
LC-MS: m/z 159,1 (M+H)+. Preparação de 1-(4-aminopiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0226
[00189] Passo 1: Preparação de 1-(4-bromopiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila. LiHMDS (1 M em tolueno, 17,6 mL, 17,6 mmol, 3,1 eq) foi adicionado gota a gota a uma mistura fria (-5 oC) de 4-bromo-2-fluoropiridina (1 g, 5,7 mmol), ciclopropanocarbonitrila (1,25 mL, 17 mmol, 3 eq) e 4A MS em tolueno (20 mL). Se permitiu que a mistura reacional aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 hr. Após ter sido vertida em água, a mistura foi filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc e H2O, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando PE/EtOAc (9:1) como eluente para dar o produto desejado.
Figure img0227
LC-MS: m/z 223,0 (M+H)+.
[00190] Passo 2: Preparação de 1-(4- (difenilmetilenoamino)piridin-2-il) ciclopropanocarbonitrila. A uma mistura de 1-(4- bromopiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (0,45 g, 2,1 mmol), BINAP (0,04 g, 0,063 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,021 mmol) e NaOtBu (0,282 g, 2,94 mmol) em tolueno (6 mL) à t.a. sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada difenilmetanimina (0,45 g, 2,51 mmol). A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 2 hr e depois resfriada até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado.
Figure img0228
LC-MS: m/z 324,1 (M+H)+.
[00191] Passo 3: Preparação de 1-(4-aminopiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila. Uma mistura de 1-(4- (difenilmetilenoamino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (0,48 g, 1,49 mmol), THF (10 mL) e HCl aq. (2 N, 2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi depois particionada entre EtOAc (15 mL) e água (15 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado.
Figure img0229
LC-MS: m/z 160,1 (M+H)+.
[00192] Exemplo 1 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos da Fórmula D Em Que o Anel A é Piridin-2-ila ou Fenila substituída. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 1, apresentado em baixo.
Figure img0230
[00193] Passo 1: Preparação de éster de metila do ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico (2). A uma solução de 2-cloro-6-trifluorometil-piridina (2 g, 11,1 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (124 mg, 0,05 eq) e dppf (600 mg, 0,1 eq) sob uma atmosfera de nitrogênio. Et3N (2,3 mL, 1,5 eq) foi depois adicionado à solução laranja resultante. A solução reacional foi depois agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (40 psi) a 60 oC durante 22 hr. Uma vez a reação completa, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo elevado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para originar o produto desejado.
Figure img0231
1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). LC-MS: m/z 206 (M+H)+.
[00194] Passo 2: Preparação de 6-(6- trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diona. A uma solução de NaOEt recém-preparado a partir de Na (3,84 g, 0,16 mol, 3 eq) em etanol (500 mL) foram adicionados 6- trifluorometilpicolinato de metila (33 g, 0,16 mol, 3 eq) e biureto (5,3 g, 0,052 mol). A mistura resultante foi aquecida até ao refluxo durante 1 hr e depois concentrada. O resíduo foi vertido em água e tratado com NaHCO3 aq. Sat. para ajustar o pH até 7. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob ar para dar o composto desejado.
Figure img0232
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,88 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H). LC-MS: m/z 259 (M+H)+.
[00195] Passo 3: Preparação de 2,4-dicloro-6-(6- trifluorometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina. A uma solução de 6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4(1H,3H)-diona (3,37 g, 0,013 mol) em POCl3 (48 mL) foi adicionado PCl5 (23 g, 0,1 mol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 hr e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e depois lavado com NaHCO3 aq. Sat. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e depois concentrada para dar o produto desejado.
Figure img0233
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 294,9 (M+H)+.
[00196] Passo 4: Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma mistura de 2,4-dicloro-6-(6- (trifluorometil)piridina-2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) e sal de hidrocloreto de (R)-1- ciclopropiletanamina (536 mg, 4,4 mmol, 2,2 eq) em THF (12 mL) foram adicionados CsF (1,2 g, 8,0 mmol, 2 eq) e DIPEA (1,4 mL, 8,0 mmol, 4 eq) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0234
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,70-8, 68 (m, 1 H), 8,34-8,32 (m, 1 H), 8,16-8,14 (m, 1 H), 3,61-3,57 (m, 2 H), 1,36-1,32 (m, 6 H), 1,06-1,01 (m, 2 H), 0,61-0,39 (m, 8 H). LC-MS: m/z 393,2 (M+H)+.
[00197] O procedimento apresentado no Exemplo 1 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2,N4-bis((S)-1-ciclopropiletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0235
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (s, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,44 — 5,18 (m, 2H), 3, 66 - 3,57 (m, 2H), 1,27 (d, J = 5,4 Hz, 6H) , 0,93 - 0,88 (m, 2H), 0,52 - 0,27 (m, 8H). LC-MS: m/z 393,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((S)-1- ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0236
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (s, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,46 — 5,19 (m, 2H), 3, 67 - 3,54 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 6H), 0, 95 - 0, 83 (m, 2H), 0,59 - 0,23 (m, 8H). LC-MS: m/z 393,2(M+H) + . Composto N2,N4-bis(1-ciclopropiletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0237
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ8,6 (m, 1H), 8,2-8,1 (m, 1H), 8,0- 7,9 (m, 1H), 4,0-3,52 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 6H), 1,0 (m, 2H), 0,6-0,35 (m, 6H), 0,35-0,2 (m, 2H). LC-MS: m/z 393,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(ciclobutilmetil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0238
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,54 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,27 (m, 2H), 3, 69 — 3,32 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 1, 84 - 1, 62 (m, 4H). LC-MS: m/z 393,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclobutiletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0239
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,71 - 8,41 (m, 1H), 7,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,34 - 4,84 (m, 2H), 4,30 - 3,96 (m, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 4H), 1,93 - 1,78 (m, 8H), 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6H). LC- MS: m/z 421,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(2-metilciclopropil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0240
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ8,65-8,4 (m, 1H), 8,1-7,75 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 2H), 1,2-1,0 (m, 6H), 0,9-0,8 (m, 2H), 0,7-0,6 (m, 2H), 0,5-0,38 (m, 2H). LC-MS: m/z 365,3 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(ciclopropilmetil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0241
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8, 60-8, 68 (m, 1H), 8,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 3,26-3,42 (m, 4H), 1,08- 1,19 (m, 2H), 0,51-0,58 (m, 4H), 0,25-0,34 (m, 4H). LC-MS: m/z 365,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((1-metilciclopropil)metil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0242
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,61-8,59 (m, 1 H), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 3,43-3,33 (m, 4H), 1,14 (s, 6H), 0,55-0,53 (m, 4H), 0,34-0,32 (m, 4H). LC-MS: m/z 393,2 (M+H)+. Composto N2,N4-diciclobutil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0243
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8, 67 — 8,38 (m, 1H) , 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,52 (m 2H), 4,80 - 4,32 (m, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,06 - 1,62 (m, 8H). LC-MS: m/z 365,2 (M+H)+. N2,N4-di(biciclo[3.1.0]hexan-3-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0244
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,66 - 8,57 (m, 1H), 8,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 -4,44 (m, 2H), 2,44 - 2,21 (m, 4H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,35 (d, J = 3,4 Hz, 4H), 0,69 - 0,53 (m, 2H), 0,32 (d, J = 4,3 Hz, 2H). LC-MS: m/z 417,2 (M+H)+. Composto N,N'-diciclopentil-6-(6-trifluorometil-piridin-2-
Figure img0245
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8, 60-8, 68 (m, 1H), 8,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95-8,01 (m, 1H), 4,29-4,55 (m, 2H), 2,00- 2,15 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 4H), 1,51-1,74 (m, 8H). LC-MS : m/z 393,5 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0246
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (m, 1H), 8, 08 - 8,02 (m, 1H), 7,85 - 7, 80 (m, 1H), 5,78 - 5,18 (m, 2H), 4,82 - 4,38 (m, 2H), 2,82 - 2,50 (m, 2H), 2,31 - 2,05 (m, 8H), 1,93 - 1,80 (m, 2H). LC-MS: m/z 465,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0247
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 - 8,42 (m, 1H), 8,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,24 - 5,25 (m, 2H), 4,18 - 4,01 (m, 2H), 2,43 - 1,48 (m, 16H). LC-MS: m/z 493,2 (M+H)+. Composto N,N'-bis-(tetraidro-piran-4-il)-6-(6- trifluorometil-piridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure img0248
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,43-8,55 (m, 5H), 3,82-4,15 (m, 6H), 3,48-3,50 (m, 4H), 1,75-1,87 (m, 4H), 1,46-1,60 (m, 4H). LC-MS : m/z 425,1 (M+H)+. Composto N2,N4-diisopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0249
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,67 — 8,41 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,45 — 4,03 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,26 (d, J = 4,5 Hz, 12H). LC-MS: m/z 341,2 (M+H)+. Composto N2,N4-di-tert-butil-6-(6-(trifluorometil)piridin- 2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 — 8,31 (m, 1H), 8,19 — 8,12 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 - 6,77 (m, 2H), 1,35 (s, 18H).
Figure img0250
LC-MS: m/z 369,2 (M+H)+. Composto N,N'-di-sec-butil-6-(6-trifluorometil-piridin-2- il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42-8, 68 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01-4,29 (m, 2H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,19-1,30 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 6H).
Figure img0251
LC-MS : m/z 369,5 (M+H)+. Composto N,N'-Di-sec-butil-6-(6-trifluorometil-piridin-2- il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure img0252
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,72-8,79 (m, 1H), 8,38-8,43 (m, 1 H), 8,20-8,23 (m, 1H), 4,13-4,45 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 4H), 1,29-1,33 (m, 6H), 1,01-1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 369,2 (M+H)+. Composto N2,N4-di-sec-butil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0253
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,72-8,79 (m, 1H), 8,38-8,43 (m, 1 H), 8,20-8,23 (m, 1H), 4,13-4,45 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 4H), 1,29-1,33 (m, 6H), 1,01-1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 369,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-sec-butil)-N4-((S)-sec-butil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0254
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,59-8,65 (m, 1H), 8,15-8,19 (m, 1 H), 7,94-7,95 (m, 1H), 4,06-4,24 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 4H), 1,21-1,26 (m, 6H), 0,98-1,01 (m, 6H). LC-MS: m/z 369,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3-metilbutan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0255
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,58 — 8,47 (m, 1H) , 7,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5, 30 - 5, 03 (m, 2H), 4,16 — 3,97 (m, 2H), 1,93 — 1,75 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0, 97 - 0, 93 (m, 12H). LC-MS: m/z 397,2 (M+H) + . Composto N2,N4-bis((R)-3-metilbutan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0256
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 3,90 (m 2H), 1,79 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 12H). LC-MS: m/z 397,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((S)-3-metilbutan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0257
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,25 - 3,78 (m, 1H), 1,93 - 1,65 (m, 1H), 1,15 - 1,00 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,8 Hz, 12H). LC-MS: m/z 397,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0258
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,20 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,46 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 1,26 (m, 8H), 0,91 (s, 2H), 0,65 — - 0,27 (m, 8H). LC-MS: m/z 394,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-feniletil)-N4-((S)-1-feniletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0259
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,52 — 8,33 (m, 1H), 8,05 — 7,86 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 — 7,18 (m, 10H), 5, 82 - 5, 40 (m, 2H), 5, 37 - 4,92 (m, 2H), 1, 65 - 1,39 (m, 6H). LC-MS: m/z 465,2 (M+H)+. Composto 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0260
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 3,74 - 3,54 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1, 08 — 0, 94 (m, 2H), 0,63 — 0,21 (m, 8H). LC-MS: m/z 359,2 (M+H)+. Composto 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2,N4-diisobutil-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0261
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ8,5-8,38 (m, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 7,6-7,5 (m, 1H), 3,35-3,16 (m, 4H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,0- 0,9 (m, 12H). LC-MS: m/z 335,1 (M+H)+. Composto 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2,N4-diisopropiletil- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0262
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,25-8,19 (m, 1H), 7,81 (s l, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 12H). LC-MS: m/z 307,1 (M+H)+. Composto N2,N4-di(but-3-en-1-il)-6-fenil-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0263
1HRMN (400 MHz, CD3OD): 08,19-8,13 (m, 2H), 7,77-7,61 (m, 3H), 5,95-5,85 (m, 2H), 5,20-5,11 (m, 4H), 3,72-3,59 (m, 4H), 2,49-2,44 (m, 4H). LC-MS: m/z 296,3 (M+H)+. Composto N2,N4-di(3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fenil-
Figure img0264
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,1 (m, 2H), 8,3-8,2 (m, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 4H), 3,85-3,7 (m, 4H), 2,9-2,55 (m, 2H), 2,1-2,0 (m, 2H). LC-MS: m/z 352,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((1S,3S)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina A uma mistura de 2,4-dicloro-6-(6-(trifluorometil)piridina- 2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) e (1s,3s)- 3-(4-fluorofenil)ciclobutanamina (726 mg, 4,4 mmol, 2,2 eq) em THF (12 mL) à t.a. foram adicionados CsF (0,6 g, 2,0 mmol, 1 eq.) e DIPEA (0,7 mL, 4,0 mmol, 2 eq). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante a noite e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de técnicas padrão para originar o produto
Figure img0265
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 — 7,04 (m, 4H), 6,93 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 6, 46 — 5, 32 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,28 — 3, 02 (m, 2H), 2,81 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 2,01 (m, 4H). LC-MS: m/z 553,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((1R,3R)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0266
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,25 — 6, 93 (m, 8H), 5,64 (m, 2H), 4,82 — 4,37 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 2H). LC-MS: m/z 553,2 (M+H) + . Composto 6-(6-(Trifluorometil)piridin-2-il)-N2,N4-bis((R)- 1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0267
[00198] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 449 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0268
1H RMN( 400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8Hz, 1H), 5,64 - 5,15 (m, 2H), 4,93 - 4,71 (m, 2H), 2,0 - 1,94 (m, 2H), 1, 69 - 1,57 (m, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 6H). LCMS: m/z 477 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((2,2-difluorociclopropil)metil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0269
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59- 8,51 (m, 1H), 8,02 (s l, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,70 - 5,38 (m, 2H), 3,81- 3,41 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,73- 1,59 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 2H). LC-MS: m/z 437 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0270
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,84 — 5,11 (m, 2H), 3, 95 — 3,27 (m, 4H), 2,94 — 1,99 (m, 10H). LC-MS: m/z 465 (M+H) + . Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0271
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,56 - 8,48 (m, 1H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 5,76 - 5,41 (m, 2H), 4,52 - 4,37 (m, 2H), 3,06 (s l, 4H), 2,63 - 2,61 (m, 4H). LC-MS: m/z 437,1 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((S)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0272
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 - 8,38 (m, 1H), 7,95 (m 1H), 7,73 (m, 1H), 5,60 - 5,25 (m, 2H), 4,63 - 4,42 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,16 - 1,77 (m, 10H). LCMS: m/z 465,1 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((R)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0273
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 57-8,48 (m, 1H), 8,02-8,01 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,66-5,32 (m, 2H), 4,71-4,49 (m, 2H), 2,64-2,61 (m, 2H), 2,31-2,05 (m, 8H), 1,86-1,79 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+. Composto N2-((R)-3,3-difluorociclopentil)-N4-((S)-3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0274
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56-8,48 (m, 1H), 8,02(d, J=8 Hz, 1H),7,80-7,81 (m, 1H), 5,66-5,32 (m, 2H),4,71-4,54 (m, 2H),2,65-2,60 (m, 2H), 2,31-2,05 (m, 8H), 1,86-1,81 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0275
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70-8,62 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 6,70-6,43 (m, 1H), 5,22-3,95 (m, 3H), 2,11-1,69 (m, 16H). LCMS: m/z 493(M+H) +. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6- metoxipirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0276
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 — 7,65 (m, 2H), 7,15 — 6,98 (m, 1H), 6,34 - 5,67 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,71 -3,48 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 6H), 0, 98 - 0, 86 (m, 2H), 0,62 - 0,26 (m, 8H). LCMS: m/z 355,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6- (trifluorometoxi)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0277
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 - 8,27 (m, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz,1H), 5,83 - 5,41 (m, 2H), 4,49 - 4,35 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4 Hz, 4H), 2,63 - 2,54 (m, 4H). LCMS: m/z 453 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometoxi)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0278
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,65 - 5,28 (m, 2H), 4,67 - 4,52 (m, 2H), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,30 - 1,79 (m, 10H) . LCMS: m/z 481 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6- (trifluorometoxi)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0279
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,24 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,44 - 5,08 (m, 2H), 4,16 - 3,98 (m, 2H), 2,15 - 1,65 (m, 16H). LCMS: m/z 509 (M+H). + Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-fluoro-6- metoxipiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0280
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,43-5,07 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 5H), 2,11-2,01 (m, 8H), 1,96-1,89 (m, 4H), 1,87-1,83 (m, 4H). LCMS : m/z 473(M+H) Tabela 1: Os seguintes compostos foram preparados seguindo o procedimento descrito no Esquema 1 acima.
Figure img0281
Figure img0282
[00199] Exemplo 2 Preparação de Compostos de Triazina Di- alifáticos da Fórmula E Em Que o Anel A é Piridin-2-ila ou Fenila substituída. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 2, apresentado em baixo.
Figure img0283
Passo 1: Preparação de (R)-4-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina. A uma mistura de 2,4-dicloro-6-(6-(trifluorometil)piridina-2- il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) e sal de hidrocloreto de (R)-1-ciclopropiletanamina (268 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq) em THF (6 mL) foram adicionados CsF (608 mg, 4,0 mmol, 2 eq) e DIPEA (0,7 mL, 4,0 mmol, 2 eq) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0284
LC-MS: m/z 344,1 (M+H)+.
[00200] Passo 2: Preparação de N2-((R)-1- ciclopropiletil)-N4-(pentan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma mistura de (R)-4-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina (80 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) e pentan-2-amina (25 mg, 0,28 mmol, 1,2 eq) em THF (2 mL) foram adicionados CsF (70 mg, 0,46 mmol, 2 eq) e DIPEA (0,08 mL, 0,46 mmol, 2 eq) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0285
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,54 — 8,42 (m, 1H), 8,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,27 — 3, 96 (m, 1H), 3, 65 - 3,47 (m, 1H), 1, 60 - 1,46 (m, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 3H), 1,22 (d, 6,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,01 - 0,96 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,50 - 0,29 (m, 3H), 0,26 - 0,07 (m, 1H). LC-MS: m/z 395,2 (M+H)+.
[00201] O procedimento apresentado no Exemplo 2 foi usado compostos usando os materiais de início apropriados.
Figure img0286
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,52 (m, 1H), 8,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,63 (m, 2H), 3,73 (m, 9H), 2,66 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,29 (m, 3H), 1,01 - 0,79 (m, 1H), 0,60 - 0,17 (m, 4H). LC-MS: m/z 411,2 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(4,4- difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0287
[00202] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8, 66 — 8,39 (m, 1H) , 8,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,34 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,32 - 1,54 (m, 9H), 1,29 (m, 3H), 0,95 (s, 1H), 0,70 — 0,16 (m, 4H). LC-MS: m/z 443,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(6,6- difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0288
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,60 - 5,27 (m, 2H), 4,57 - 4,37 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 2,70 - 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,22 - 1,92 (m, 4H), 1,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 0,93 (s, 1H), 0,54 - 0,29 (m, 4H). LC-MS: m/z 455,2 (M+H)+. Composto N2-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)-N4-((R)-1- ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0289
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8, 63 - 8,34 (m, 1H) , 8,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,57 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,85 - 3,32 (m, 1H), 2,22 - 1,57 (m, 15H), 1,25 (m, 4H), 0,90 (m, 1H), 0,66 -0,24 (m, 4H). LC-MS: m/z 459,2 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(diciclopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0290
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 1,25 (m, 0,64 - 0,19 (m, 12H). LC-MS: m/z 419,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0291
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 – 4,65 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,51 – 1,15 (m, 6H), 0,93 (s, 1H), 0,74 – 0,10 (m, 4H). LCMS: m/z 421,1 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(2,3-diidro-1Hinden-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0292
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,61 - 8,46 (m, 1H), 7,99 (t, J J = 6,4 Hz, 3H), 1,24 - 1,19 (m, 1H), 0,98 - 0,86 0,52 - 043(m, 3H), 0,29 (s, 1H). LC-MS: m/z 441,2 Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(prop-2-in-1-il)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0293
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 (m, 1H), 8,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,94 — 5,12 (m, 2H), 4,30 (m 2H), 3,59 (m, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,59 — 0,16 (m, 4H). LC-MS: m/z 363,1 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(2-fenoxietil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0294
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 — 7,18 (m, 2H), 7, 00 - 6, 69 (m, 3H), 6, 03 - 5, 08 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,94 - 3,71 (m, 2H), 3,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 - 1,04 (m, 4H), 0,35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-metoxipropan-2- il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0295
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (m, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5, 55 — 5, 33 (m, 2H), 4,45 - 4,29 (m, 2H), 3, 68 - 3, 39 (m, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,28 - 0,93 (m, 6H), 0,60 - 0,27 (m, 3H). LC-MS: m/z 397,2 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(1,3-dimetoxipropan- 2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0296
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,47 (m, 1H), 8,05 - 7,80 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,90 - 5,06 (m, 2H), 4,57 - 4,05 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 4H), 3,33 (m, 6H), 1,23 (m, 4H), 0,84 (m, 1H), 0,61 - 0,05 (m, 4H). LC-MS: m/z 427,2 (M+H)+. Composto 2-((4-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridina-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)propanonitrila
Figure img0297
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (m, 1H), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,52 (m, 2H), 5,16 — 4,85 (m, 1H), 3,76 - 3,44 (m, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 3H), 1,39 - 1,21 (m, 3H), 0,95 (s, 1H), 0,65 - 0,16 (m, 4H). LC- MS: m/z 378,2 (M+H)+. Composto (R)-2-(4-(1-ciclopropiletilamino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2- metilpropanonitrila
Figure img0298
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 - 5,54 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,36 - 1,25 (m, 4H), 0,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 0,62 - 0,26 (m, 4H). LC-MS: m/z 392 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(tetraidrofuran-3- il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0299
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,57 — 8,47 (m, 1H) , 7,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5, 73 - 5, 32 (m, 2H), 4,79 — 4, 60 (m, 1H), 3, 99 - 3,49 (m, 5H), 2,29 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 0,56 - 0,23 (m, 4H). LC- MS: m/z 395,2 (M+H)+. Composto (1S,2S)-2-(4-((R)-1-ciclopropiletilamino)-6-(6- (trifluoro-metil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- ilamino)ciclohexanol
Figure img0300
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,67 - 5,28 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,47 - 1,23 (m, 8H), 0,92 (s, 1H), 0,62 - 0,40 (m, 3H), 0,30 (s, 1H). LC-MS: m/z 423,2 (M+H)+. Composto (1R,2S)-2-(4-((R)-1-ciclopropiletilamino)-6-(6- (trifluoro-etil)-piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- ilamino)ciclopentanol
Figure img0301
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (m, 1H), 8,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,40 — 5,31 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3, 69 - 3,52 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 1,95 — 1,55 (m, 7H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 0,66 - 0,16 (m, 4H). LC-MS: m/z 409,2 (M+H)+. Composto (R)-N2-benzil-N4-(1-ciclopropiletil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0302
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 5,51 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 1,27 (m, 3H), 0,91 (s, 1H), 0,38 (m, 4H). LC-MS: m/z 415,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((S)-1-feniletil)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0303
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,45 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 — 7,03 (m, 5H), 5,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,28 (m, 1H), 0,96 (m, 0,18 (m, 4H). LC-MS: m/z 429,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((R)-1-feniletil)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0304
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 — 7,02 (m, 5H), 5, 78 - 5, 07 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (m, 3H), 0,58 - 0,15 (m, 4H). LC-MS: m/z 429,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(3- fluorofenil)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0305
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 — 8,36 (m, 1H) , 8,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18 — 6,90 (m, 3H), 5,71 - 5,06 (m, 3H), 3,78 - 3,32 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 - 1,22 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 0,94 - 0,72 (m, 1H), 0,54 - 0,37 (m, 2H), 0,31 - 0,20 (m, 1H). LC-MS: m/z 447,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(3- trifluorometil)fenil)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0306
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,42 (m, 1H), 8,08 - 7,93 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,38 (m, 4H), 5,84 - 5,49 (m, 1H), 5,49 - 5,03 (m, 2H), 3,72 - 3,16 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,73 (m, 1H), 0,53 - 0,41 (m, 1H), 0,37 (m, 1H), 0,25 (m, 1H). LC-MS: m/z 497,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((1R,2S)-2- fenilciclopropil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0307
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 5,81 - 5,05 (m, 3H), 3,55 (m 1H), 1,72 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (m 3H) , 0,63 - 0,18 (m, 4H). LC-MS: m/z 441,2 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(1- fenilciclopropil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0308
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 - 8,13 (m, 3H), 7,99 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 - 7,04 (m, 5H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 1,38 - 1,09 (m, 5H), 1,07 - 0,75 (m, 3H), 0,43 - -0,09 (m, 4H). LC-MS: m/z 441,2 (M+H)+. Composto (R)-6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(1- ciclopropiletil)-N4,N4-dietil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0309
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,62 (m, 5H), 1,42 — 1,03 (m, 9H), 0,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 0,63 - 0,17 (m, 4H). LC-MS: m/z 347,2 (M+H)+. Composto 3-((4-((1-ciclopropiletil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)propanoato de (R)-metila
Figure img0310
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,52 (m, 1H), 8,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,63 (m, 2H), 3,73 (m, 9H), 2,66 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,29 (m, 3H), 1,01 - 0,79 (m, 1H), 0,60 - 0,17 (m, 4H). LC-MS: m/z 411,2 (M+H)+. Composto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(2-fenoxietil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0311
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 — 7,18 (m, 2H), 7, 00 — 6, 69 (m, 3H), 6, 03 — 5, 08 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,94 — 3,71 (m, 2H), 3,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 — 1,04 (m, 4H), 0,35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445,2 (M+H)+. Composto (1R,2S)-2-((4-(ciclopentilamino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)ciclopentanol
Figure img0312
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ8, 63-8,57 (m, 1H), 8,17-8,14 (m, 1 H), 7,94-7,92 (m, 1H), 4,48-4,23 (m, 3H), 2,05-1,91 (m, 5H), 1,78-1,59 (m, 9H). LC-MS: m/z 409,3 (M+H). Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(tetraidrofuran-3- il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-
Figure img0313
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,68-8,56 (m, 1H), 8,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,43 (m, 2H), 4,11 - 3,92 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,78 - 3, 66 (m, 1H), 2,74 - 2,50 (m, 1H), 2,38 - 1,75 (m, 7H). LC-MS: m/z 431,2 (M+H)+. Composto 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila
Figure img0314
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,62 - 8,46 (m, 1H), 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,91 - 5,19 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,82 - 3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,43 - 2,06 (m, 5H), 1,97 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). LC-MS: m/z 530,2 (M+H)+. Composto N2-isobutil-N4-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6-(6- (trifluorometil)-piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0315
1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ8,7-8,6 (m, 1H), 8,25-8,15 (m, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 4,4-4,1 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 2,1-1,9 (m, 3H), 1,63-1,5 (m, 2H), 1,05- 0,9 (m, 6H). LC-MS: m/z 397,3 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(2- metoxietoxi)propan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-
Figure img0316
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,61 — 8,42 (m, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5, 78 - 5, 37 (m, 2H), 4,52 - 4,22 (m, 1H), 3,79 - 3, 47 (m, 7H), 3,40 (s, 3H), 1,29 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 0,99 - 0,80 (m, 1H), 0,61 - 0,21 (m, 4H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+. Composto 2-((4-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)propan-2-ol
Figure img0317
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62- 5,20 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,82 - 3,49 (m, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 6H), 0,93 (m, 1H), 0,58 - 0,29 (m, 4H). LCMS: m/z 383,2 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-isopropoxipropan- 2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0318
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 65 — 8,42 (m, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5, 92 - 5, 08 (m, 2H), 4,44 - 4,13 (m, 1H), 3,73 - 3,27 (m, 4H), 1,27 (m, 6H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,04 - 0,84 (m, 1H), 0,63 - 0,16 (m, 4H). LC-MS: m/z 425 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(4-metoxibutan-2- il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0319
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 - 8,48 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,54 - 5,25 (m, 2H), 4,44 - 4,22 (m, 1H), 3,64 - 3,49 (m, 3H), 3,33 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,30 - 1,25 (m, 5H), 0,93 - 0,83 (m, 2H), 0,53 - 0,28 (m, 4H). LCMS: m/z 411 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-fenilpropan-2- il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0320
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 — 7,14 (m, 5H), 5, 50 - 4,92 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3, 68 - 3,39 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,26 - 1, 06 (m, 8H), 0,52 - 0,28 (m, 3H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-morfolinopropan- 2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0321
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 - 8,50 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 6,39 - 5,86 (m, 2H), 4,44 (m, 7H), 3,79 - 3,52 (m, 5H), 3,25 - 2,53 (m, 5H), 0,95 (s, 1H), 0,54 - 0,26 (m, 4H). LCMS: m/z 452 (M+H)+. Composto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(piperidin-1- il)propan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0322
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,54 - 8,51 (m , 2H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 6,66 - 6,17 (m, 1H), 5,72 - 5,54 (m, 1H), 4,84 - 4,44 (m, 1H), 4,21 (s, 5H), 3,67 - 2,63 (m, 7H), 1,77 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 1,53 (s, 2H), 0,93(d, J = 4 Hz, 1H), 0,52 - 0,27 (m, 4H). LCMS: m/z 450 (M+H)+. Composto (R)-3-((4-((1-ciclopropiletil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)- 2,2-dimetilpropanamida
Figure img0323
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 - 8,37 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,87 - 7,75 (m, 1H), 6,01- 5,22 (m, 2H), 4,26 - 3,53 (m, 3H), 2,32 - 1,45 (m, 2H), 1,41 - 1,29 (m, 8H), 1,23 - 1,21 (m, 1H), 0,97 - 0,28 (m, 5H). LCMS: m/z 424 (M+H)+. Composto 3-((4-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)butanonitrila
Figure img0324
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 7,6Hz, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7. 80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64 - 5,17 (m, 2H), 4,55 - 4,32 (m, 1H), 3,70 - 3,51 (m, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,33 - 1,25 (m, 3H), 0,96 - 0,89 (m, 1H), 0,55- 0,30 (m, 4H). LCMS: m/z 392 (M+H)+. Composto (R)-3-((4-((1-ciclopropiletil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)- 2,2-dimetilpropanonitrila
Figure img0325
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 1,47 - 1,42 (m, 7H), 1,37 - 1,35 (m, 3H), 0,75 - 0,69 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,40 - 0,34 (m, 2H). LCMS: m/z 406 (M+H)+. Composto 1-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilpropan-2-ol
Figure img0326
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,68 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3, 83 — 3, 03 (m, 3H), 2,74 — 2,56 (m, 1H), 2,31 (s, 2H), 2,19 — 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,30 (s, 6H). LCMS: m/z 433 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(4- fluorofenil)azetidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)
Figure img0327
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10, 05 - 8,37 (m, 1H), 8,31 - 7,54 (m, 2H), 7, 60 — 6, 68 (m, 4H), 5,49 — 4,41 (m, 4H), 3,80 — 3,35 (m, 2H), 2,55 - 2,12 (m, 6H). LC-MS: m/z 510 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(piridin-2- il)azetidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-
Figure img0328
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,26 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 4,99 — 4,34 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 2,42 - 1,71 (m, 6H). LCMS: m/z 493 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(piridin-3- il)azetidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0329
1H RMN (400MHz, CDCla) : δ 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 6,80 - 6,79 (m, 1H), 6,15 - 5,34 (m, 2H), 5,14 - 4,51 (m, 2H), 4,39 - 4,35 (m , 2H), 3,89 - 3,78 (m, 2H), 2,62 - 2,57 (m, 1H), 2,30 - 2,11 (m, 5H). LCMS: m/z 493 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-((1r,3r)-3-(4- fluorofenil)ciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0330
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 - 4,35 (m, 2H), 3, 88 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 1,75 (m, 11H). LC-MS: m/z 509 (M+H) + . Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-((1s,3s)-3-(4- fluorofenil)ciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-
Figure img0331
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,42 (m, 1H), 8,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,82 - 5,20 (m, 2H), 4,83 - 4,37 (m, 2H), 3,40 - 3,11 (m, 1H), 3,00 - 1,75 (m, 10H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3- fenilciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0332
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,42 (m, 1H), 8,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 7,23 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,07 - 5,20 (m, 2H), 4,90 - 4,40 (m, 2H), 4,13 - 3,56 (m, 1H), 2,75 - 1,75 (m, 10H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1- metilpirrolidin-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-
Figure img0333
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 62 — 8,48 (m, 1H), 8,09 — 7,94 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,91 — 4,27 (m, 2H), 3,42 - 2,56 (m, 9H), 2,44 - 2,22 (m, 4H), 2,00 - 1,57 (m, 4H). LC-MS: m/z 444 (M+H)+. Composto (3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)pirrolidin-1-il)(fenil)metanona
Figure img0334
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 - 8,35 (m, 1H), 8,10 - 7,91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 5,75 - 5,29 (m, 2H), 4,86 - 3,77 (m, 4H), 3,70 - 3,23 (m, 2H), 2,79 - 1,74 (m, 8H). LC-MS: m/z 534 (M+H)+. Composto N2-(1-benzilpirrolidin-3-il)-N4-(3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0335
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8, 62 — 8,40 (m, 1H), 8,12 — 7,93 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,28 (m, 5H), 6,23 - 5, 45 (m, 2H), 5, 07 - 3,75 (m, 4H), 3, 06 - 2,40 (m, 4H), 2,38 - 1,60 (m,8H). LC-MS: m/z 520 (M+H)+. Composto (4S)-4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1- (piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure img0336
[00203] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 – 8,29 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,12 – 7,01 (m, 1H), 5,73 (m, 2H), 5,00 – 4,40 (m, 3H), 4,24 – 4,05 (m, 1H), 3,15 (m, 6,3 Hz, 1H), 2,85 – 2,51 (m, 2H), 2,21 (m, 5H). LCMS: m/z 521 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3- fenilciclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0337
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,48 (m, 1H), 8,03 – 7,99 (m, 1H), 7,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 3H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 5,63 - 5,31 (m, 2H), 4,70 - 4,56 (m, 2H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 2,65 - 2,04 (m, 9H), 1,81 (m, 3H). LCMS: m/z 505 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2,3-diidro-1Hinden-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0338
1H RMN (400MHz, CDCl3)：δ 8,64 - 8,46 (m, 1H), 8,01 (d, J = 12,8 Hz , 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 7,21 (m, 3H), 5,76 - 5,31 (m, 2H), 5,02 - 4,44 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,68 - 2,58(m, 1H), 2,31 - 2,09 (m, 4H), 1,85 - 1,84 (m, 1H), 1,25 (m, 1H). LCMS: m/z 477(M+H)+. Composto N2-(5-cloro-2,3-diidro-1H-inden-2-il)-N4-(3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0339
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,48 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz,1H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 6,02 - 5,36 (m, 2H), 5,05 - 4,43(m, 2H), 3,48 - 3,32 (m, 2H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,36 - 2,10 (m, 4H), 1,99 - 1,82 (m, 1H). LCMS: m/z 511 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(5-fluoro-2,3- diidro-1H-inden-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0340
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,47 (m, 1H), 8,04 – 7,97 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 5,75 - 5,30 (m, 2H), 5,06 - 4,44 (m, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 2,95 - 2,62 (m, 3H), 2,33 - 2,05 (m, 4H), 1,87 - 1,82 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+. Composto N2-(5-bromo-2,3-diidro-1H-inden-2-il)-N4-(3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0341
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,52 - 7,29 (m, 2H), 7,18 - 7,00 (m, 1H), 5,70 - 5,30 (m, 2H), 5,03 - 4,48 (m, 2H) , 3,40 - 3,30 (m, 2H), 2,96 - 2,63 (m, 3H), 2,35 - 2,07 (m, 4H), 1,87 - 1,25 (m, 1H). LCMS: m/z 556 (M+H)+ . Composto 2-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)- 2,3-diidro-1H-indeno-5-carbonitrila
Figure img0342
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 5,77 - 5,34 (m, 2H), 5,07 - 4,56 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,03 - 2,99 (m, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,32 - 2,04 (m, 5H). LCMS: m/z 502 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(5-metoxi-2,3- diidro-1H-inden-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0343
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 - 8,46 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 5,76 - 5,33 (m, 2H), 5,02 - 4,78 (m, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 2,93 - 2,62 (m, 4H), 2,31 - 2,10 (m, 4H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(6,7-diidro-5Hciclopenta[b]piridin-6-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0344
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,64 - 8,35 (m, 2H), 8,07 - 7,76 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,86 - 5,30 (m, 2H), 5,01 - 4,54 (m, 2H), 3,62 - 2,60 (m, 5H), 2,40 - 1,86 (m, 5H). LCMS: m/z 478,2 (M+H)+. Composto N2-(4,6-dibromo-2,3-diidro-1H-inden-2-il)-N4-(3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0345
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 - 8,46 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz,1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,03 - 5,38 (m, 2H), 5,03 - 4,43 (m, 2H), 3,48 - 3,25 (m, 2H), 3,06 - 2,88 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,31- 2,29 (d, J = 8 Hz, 2H) ,2,17 - 2,01 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H). LCMS: m/z 635 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1- fenilpirrolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0346
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61-8,49 (m, 1H), 8,04-7,98 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,74-6,70 (t, 1H), 6,59 (d, 2H), 5,73-5,33 (m, 2H), 4,91-4,48 (m, 2H) , 3,75-3,28 (m, 4H), 2,62-1,87(m, 8H). LCMS: m/z 506 (M+H) +. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0347
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 – 8,44 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,84 – 4,30 (m, 4H), 4,07 – 3,51 (m, 4H), 2,83 – 1,97 (m, 8H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(pirimidin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0348
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 - 8,48 (m, 1H), 8,34 - 8,33 (m, 2H), 8,04 - 7,38 (m, 1H), 7,80 - 7,79 (m, 1H), 6,54 - 6,52 (m, 1H), 5,73 - 5,35 (m, 2H), 4,61 - 4,58 (m, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,79 - 3,58 (m, 3H), 2,90 - 2,61 (m, 1H), 2,38 - 2,12 (m, 6H), 1,88 - 1,82 (m, 1H). LCMS: m/z 508 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(6,6- difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0349
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 – 8,39 (m, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,73 – 5,20 (m, 2H), 4,80 – 4,30 (m, 2H), 2,83 – 1,78 (m, 14H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+. Composto 1-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilpropan-2-ol
Figure img0350
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 – 8,45 (m, 1H), 8,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 – 7,10 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,03-4,04 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,93-1,85 (m, 4H), 1,62 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,12 (s, 6H). LC-MS: m/z 447 (M+H)+. Composto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(tetraidro-2Hpiran-4-il)-6-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0351
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 – 8,48 (m, 1H), 8,05 – 7,99 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44 – 5,12 (m, 2H), 4,26 – 4,01 (m, 4H), 3,74 – 3,52 (m, 2H), 2,20 – 1,83 (m, 8H), 1,73 – 1,50 (m, 4H); LCMS: m/z 459,2 (M+H)+. Composto 4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
Figure img0352
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 5,56 - 5,15 (m, 2H), 4,18 - 3,85 (m, 4H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,10 - 1,54 (m, 9H), 1,40 (m, 12H). LCMS: m/z 558,3 (M+H)+. Composto 1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piperidin-1-il)etanona
Figure img0353
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 – 8,48 (m, 1H), 8,06 – 7,97 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,57 - 5,14 (m, 2H), 4,54 – 3,83 (m, 4H), 3,25 – 2,83 (m, 4H), 2,24 – 2,05 (m, 7H), 1,77 – 1,44 (m, 6H). LCMS: m/z 500,2 (M+H)+. Composto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0354
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 – 8,48 (m, 1H), 8,05 – 7,96 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,56 – 5,18 (m 2H), 4,25 – 3,95 (m, 4H), 3,64 – 3,45 (m, 2H), 2,26 – 1,55 (m, 15H). LCMS: m/z 536,2 (M+H)+. Composto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(6,6- difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0355
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 – 8,39 (m, 1H), 8,14 – 7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,04 – 5,01 (m, 2H), 4,74 – 3,74 (m, 2H), 2,79 – 2,42 (m, 6H), 2,31 – 1,96 (m, 6H), 1,85 – 1,50 (m, 4H). LC-MS: m/z 505 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(4,4- difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0356
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,54 - 8,48 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4Hz, 1H), 5,77 - 5,14 (m, 2H), 4,53 – 3,96 (m, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,69 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. Composto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0357
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,56 (m, 1H), 8,01 (d, J = 4Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4Hz, 1H), 5,63 - 5,13 (m, 2H), 4,72 – 3,97 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,14 – 1,86 (m, 9H), 1,74 (m, 2H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. Composto (R)-6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0358
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40-8,34 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), -6,15-5,83 (m, 1H), 5,77- 5,31 (m, 2H), 5,17-4,76 (m, 1H), 1,51- 1,43 (m, 3H)；LC-MS: m/z 469 (M+H)+. Composto (R)-6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(4,4- difluorociclohexil)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0359
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (m, 2H), 8,13 – 7,92 (m, 2H), 7,78 – 7,59 (m, 1H), 5,21 – 4,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 2,23 – 1,45 (m, 8H), 1,42 – 1,25 (m, 3H). LCMS: m/z 437 (M+H)+. Tabela 2: Os seguintes alvos foram preparados pelo procedimento descrito no Esquema 2 acima.
Figure img0360
Figure img0361
Figure img0362
Figure img0363
[00204] Exemplo 3 Preparação de Compostos de Triazina Di- alifáticos da Fórmula F. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 3, apresentado em baixo.
Figure img0364
[00205] Passo 1: Preparação de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma mistura de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (2 g, 10,9 mmol, 1 eq) e hidrocloreto de (R)-1-ciclopropiletanamina (2,7 g, 22,8 mmol, 2,1 eq) em acetona (50 mL) foram adicionados DIPEA (4,5 mL, 27,3 mmol, 2,5 eq) e CsF (3,3 g, 21,8 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 40 °C durante 3 hr e depois a 50 °C durante outras 3 hr. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto
Figure img0365
LC-MS: m/z 282,1 (M+H)+.
[00206] Passo 2: Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina. A uma mistura de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1-ciclo- propiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (100 mg, 0,36 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (66 mg, 0,52 mmol), e K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (1 mL) agitada à t.a. sob a atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,036 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0366
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 - 7,28 (m, 6H), 3,58 - 3,39 (m, 2H), 1,23 - 1,10 (m, 3H), 1,02 - 0, 89 (m, 2H), 0,48 - 0,26 (m, 6H), 0,20 - 0,10 (m, 2H). LC-MS: m/z 325,2 (M+H)+.
[00207] O procedimento apresentado acima foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto 6-(3-clorofenil)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
[00208]
Figure img0367
[00209] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 8,30 — 8,14 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 2H), 1,26 - 1,15 (m, 6H), 1,02 - 0, 92 (m, 2H), 0,49 - 0,30 (m, 6H), 0,26 - 0,11 (m, 2H). LC-MS: m/z 358,2 (M+H)+.
[00210] Composto 3-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol
Figure img0368
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 - 7,64 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,78 - 5,04 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 1,27 (d, J = 4,3 Hz, 6H), 0,89 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 0,43 (m, 8H). LC-MS: m/z 340,2 (M+H)+. Tabela 3: Os seguintes alvos foram preparados pelo procedimento descrito no Esquema 3 acima.
Figure img0369
Figure img0370
Figure img0371
Figure img0372
Exemplo 4 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos da Fórmula G. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 4, apresentado em baixo.
Figure img0373
[00211] Passo 1. Preparação de N2-(3,3- difluorociclopentil)-N4-(pirrolidin-3-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina A uma solução de 3-(4-(3,3-difluorociclopentilamino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (160 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 mL) a 0 oC foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 hrs e depois concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e depois concentradas para originar o produto desejado que foi usado no próximo passo sem qualquer purificação adicional.
Figure img0374
LC-MS: m/z 430,2 (M+H)+. Passo 2. Preparação de N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1- (metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. Uma mistura de N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(pirrolidin- 3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina (20 mg, 0,05 mmol), Et3N (9,4 mg, 0,09 mmol), MsCl (6 mg, 0,06 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto desejado.
Figure img0375
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8, 62 — 8,46 (m, 1H) , 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5, 79 — 5, 38 (m, 2H), 4, 80 - 4,53 (m, 2H), 3,76 - 3,52 (m, 2H), 3,39 - 3,23 (m,1H), 2,91 (s, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,45 - 2,25 (m, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 3H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,22 - 1,18 (m, 1H). LC-MS: m/z 508,1 (M+H)+.
[00212] O procedimento apresentado acima foi usado para produzir os seguintes compostos usando o material de início apropriado. Coumposto 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- de metila.
Figure img0376
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,58-8,48 (m, 1H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,94 - 5,18 (m, 2H), 4,72 - 4,47 (m, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 3,44 - 3,28 (m, 1H), 2,45 - 1,80 (m, 7H). LC-MS: m/z 488,2 (M+H)+. Composto 1-(3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)etanona
Figure img0377
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 (m, 1H), 8,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,84 - 4,30 (m, 2H), 3,97 - 3,52 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,50 - 2,22 (m, 3H), 2,22 - 1,98 (m, 3H), 1,25 (s, 3H). LC-MS: m/z 472,2 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1- metilpirrolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de 3-(4-(3,3- difluorociclopentilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (25 mg, 0,05 mmol) em THF (3 mL) a 0 oC foi adicionado LiAlH4 (5 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 hr, depois à t.a. durante 30 min, e finalmente a 60 °C durante 2 hr. A mistura reacional foi extinta com água e extraída por EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas. O resíduo foi purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0378
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 (m, 1H), 8, 08 — 7,93 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,47 - 2,87 (m, 3H), 2,69 (m, 6H), 2,28 (m, 4H), 1,84 (m, 4H). LC-MS: m/z 444,2 (M+H)+.
[00213] Exemplo 5 Preparação de Compostos de Triazina Di- alifáticos. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 5, apresentado em baixo.
Figure img0379
[00214] Passo 1: Preparação de 6-(6-(azetidin-2- il)piridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclipropil-etil)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. Uma mistura de 6-(6-cloropiridin-2- il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4- diamina (40 mg, 0,11 mmol), azetidina (7,6 mg, 0,13 mmol), 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (6,9 mg, 0,01 mmol), tert-butóxido de sódio (15 mg, 0,16 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (10,2 mg, 0,01 mmol) em tolueno (3 mL) foi agitada a 100 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto desejado.
Figure img0380
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 7,72 — 7,53 (m, 2H), 6,56 (d, J=7,4, 1H), 4,11 (t, J=7,4, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,42 (p, J=7,4, 2H), 1,30 (d, J=6,5, 6H), 0,98 (s, 2H), 0,67 - 0,13 (m, 8H). LC-MS: m/z 380,2 (M+H) + .
[00215] Passo 2: Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(piridin-2-il)1,3,5-triazina-2,4- diamina. A uma solução de 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2,N4- bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (20 mg, 0,05 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada Pd/C (2 mg) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi depois agitada à temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto desejado.
Figure img0381
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 – 8,03 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 3,79 – 3,45 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,07 – 0,84 (m, 2H), 0,55 – 0,05 (m, 8H). LC-MS: m/z 325,2 (M+H)+. Exemplo 6 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos da Fórmula H. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 6, apresentado em baixo.
Figure img0382
[00216] Passo 1: Preparação de 2-((4-(2-fluoro-5- hidroxifenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)- 2-metilpropanonitrila. A uma solução de 2-((4-(2-fluoro-5- metoxifenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)- 2-metilpropanonitrila (200 mg, 0,6 mmol) em DCM anidro (3 mL) a -65 oC foi adicionado gota a gota BBr3 (0,6 mL) e a mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 20 min. A mistura foi lentamente aquecida até 0 °C e agitada durante 10 min, e depois agitada à temperatura ambiente durante 1 hr. A reação foi extinta com NaHCO3 aq. Sat. gelado até pH = 8. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto desejado.
Figure img0383
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 (s, 1H), 6,96 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,72 (m, 2H), 4,26 (s 1H), 1,79 (s, 6H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H). LC-MS: m/z 331,2 (M+H)+.
[00217] Exemplo 7 Preparação de Compostos de Pirimidina Di-alifáticos da Fórmula J. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 7, apresentado em baixo.
Figure img0384
Passo 1: Preparação de 6-(trifluorometil)picolinimidamida. A uma solução de 6-(trifluorometil)picolinonitrila (50 mg 0,3 mmol, 1 eq) em EtOH (3 mL) foi adicionado NaOMe foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 concentradas. O resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto desejado.
Figure img0385
LC-MS: m/z 190,1 (M+H)+.
[00218] Passo 2: Preparação de 2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)pirimidina-4,6-diol. A uma solução de sódio (366 mg, 15,9 mmol, 5,0 eq) em EtOH anidro (6 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 6- (trifluorometil)picolinimidamida (600 mg, 3,2 mmol) em EtOH. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 1 hr, seguida por adição de malonato de dietila (1 mL, 6,4 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada ao refluxo durante a noite e depois resfriada até à temperatura ambiente. O pH da mistura resultante foi ajustado até 7 por solução aq. de HCl a 1 N. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água. O sólido foi suspenso em MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto desejado que foi usado diretamente no próximo passo sem qualquer purificação adicional.
Figure img0386
LC-MS: m/z 256,0 (M-H)-.
[00219] Passo 3: Preparação de 4,6-dicloro-2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)pirimidina. Uma solução de 2- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidina-4,6-diol (1 g, 3,9 mmol) em POCI3 (6 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite e depois concentrada para remover os voláteis. O resíduo foi purificado por um método padrão para originar o produto desejado.
Figure img0387
LC-MS: m/z 294,0 (M+H)+.
[00220] Passo 4: Preparação de (R)-6-cloro-N-(1- ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)-piridin-2- il)pirimidin-4-amina. A uma solução de 4,6-dicloro-2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)pirimidina (80 mg, 0,27 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foram adicionados (R)-1- ciclopropiletanamina (0,06 mL, 0,6 mmol, 2,2 eq) e Et3N (0,07 mL, 0,54 mmol, 2 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0388
LC-MS: m/z 343,1 (M+H)+. Passo 5: Preparação de N4,N6-bis((R)-1-ciclopropiletil)-2- (6-(trifluorometil)-piridin-2-il)pirimidina-4,6-diamina. A uma solução de (R)-6-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-2-(6- (trifluorometil)-piridin-2-il)pirimidin-4-amina (50 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em DMSO (2 mL) foram adicionados hidrocloreto de (R)-1-ciclopropiletanamina (22 mg, 0,18 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (0,08 mL, 0,45 mmol, 3 eq). A mistura foi irradiada sob micro-ondas a 160 °C durante 1,5 hr. Após adição de (R)-1-ciclopropiletanamina (0,18 mmol, 1,2 eq), a mistura resultante foi agitada e irradiada sob micro-ondas a 160 oC durante outras 2 hr. A mistura foi resfriada até à t.a. e depois particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por um método padrão para dar o produto desejado.
Figure img0389
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,19 (m, 3H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,96 – 0,72 (m, 2H), 0,52 – 0,33 (m, 4H), 0,33 – 0,10 (m, 4H). LC-MS: m/z 392,2 (M+H)+.
[00221] O procedimento apresentado acima foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N4,N6-bis((S)-1-ciclopropiletil)-2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)pirimidina-4,6-diamina
Figure img0390
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (m, 3H), 3,22 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,40 — 1,15 (m, 6H), 0,95 (m, 2H), 0,61 — 0,44 (m, 4H), 0,31 (m, 4H). LC-MS: m/z 392,2 (M+H)+. Composto N4-((R)-1-ciclopropiletil)-N6-((S)-1- ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0391
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (m, 3H), 3,22 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1, 68 — 1,25 (m, 6H), 0,97 (m 2H), 0,61 - 0,44 (m, 4H), 0,31 (m, 4H). LC-MS: m/z 392,2 (M+H)+. Tabela 7: Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento descrito no Esquema 7 acima.
Figure img0392
Figure img0393
Exemplo 9. Preparação de Compostos de Triazina Dialifáticos Simétricos da Fórmula K. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 9, apresentado em baixo.
Figure img0394
Passo 1: Preparação de 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridina.
[00222] A uma solução de 1-(6-bromopiridin-2-il)etanona (26 g, 130 mmol) em DCM seco (150 mL) a 0 oC foi adicionado gota a gota DAST (84 mL, 650 mmol) ao longo de 30 min. Se permitiu então que a mistura reacional aquecesse lentamente até à t.a., e foi agitada até a reação estar completa. A mistura resultante foi lentamente vertida em gelo (300 g) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar 2-bromo-6-(1,1- difluoroetil)piridina. LC-MS: m/z 222,0 (M+H)+. Passo 2: Preparação de 6-(1,1-difluoroetil)picolinato de metila.
[00223] A uma solução de 2-bromo-6-(1,1- difluoroetil)piridina (30,2 g, 136 mmol) em MeOH (300 mL) foram adicionados 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno (7,5 g, 13,6 mmol), trietilamina (28,4 mL, 204 mmol), e Pd(OAc)2 (1,52 g, 6,7 mmol) . A mistura foi agitada a 60 °C sob atmosfera de CO (60 psi) durante 16 hr. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar 6-(1,1-difluoroetil)picolinato de metila. LC-MS: m/z 202,2 (M+H)+.
[00224] Passo 3: Preparação de 6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução de NaOEt em EtOH (recém-preparado a partir de sódio (1,9 g, 82,6 mmol e EtOH (150 mL)) foram adicionados 6-(1,1-difluoroetil)picolinato de metila (2,8 g, 28 mmol) e biuret (14,0 g, 70 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 16 hr e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL). O pH da mistura resultante foi ajustado até 7 com HCl a 1 N, e depois foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água, e seco sob elevado vácuo para originar 6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona. LC-MS: m/z 255,1 (M+H)+. Passo 4: Preparação de 2,4-dicloro-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina.
[00225] A uma solução de 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin- 2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (6 g, 25 mol) em POCl3 (60 mL) foi adicionado PCl5 (26 g, 125 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 hr e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar 2,4-dicloro-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 2,16 (q, 3H). LC-MS: m/z 292,1 (M+H)+. Passo 5: Preparação de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6- (6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina A uma mistura de 2,4-dicloro-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (582 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) e hidrocloreto de 4,4-difluorociclohexanamina (752 mg, 4,4 mmol, 2,2 eq) em THF (12 mL) à t.a. foram adicionados CsF (1,2 g, 8,0 mmol, 2 eq) e DIPEA (1,4 mL, 8,0 mmol, 4 eq). A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por métodos padrão para dar o produto desejado.
Figure img0395
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32-8,40 (m, 1H), 7,94 (s l, l, 1H), 5,07-5,46 (m, 2H), 3,99-4,18 (m, 2H), 1,71-2,17 (m, 19H). LC-MS: m/z 489,2 (M+H)+.
[00226] O procedimento apresentado no Exemplo 9 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0396
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32-8,43 (m, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,78 (s l, 1H), 5,28-5,70 (m, 2H), 4,54-4,71 (m, 2H), 1,72-2,65(m, 15H). LC-MS: m/z 461,2 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0397
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35-8,42 (m, 1H), 7,95 (s l, 1H), 7,80 (s l, 1H), 5,42-5,85 (m, 2H), 4,35-4,52 (m, 2H), 3,04 (s l, 4H), 2,62 (s l, 4H), 2,04-2,16(m, 3H). LC-MS: m/z 433,2 (M+H)+. Exemplo 10. Preparação de Compostos de Triazina Di- alifáticos Simétricos da Fórmula L. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 10, apresentado em baixo.
Figure img0398
[00227] Passo 1: Preparação de 6-(6-cloropiridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de fundo redondo com três tubuladuras seco foram adicionados biureto (14,8 g, 0,14 mol), 6-cloropicolinato de metila (21 g, 0,12 mol) e EtOH (250 mL). A mistura foi desgaseificada com N2 três vezes e depois agitada a 25 oC durante 20 min. Depois se permitiu que a temperatura aumentasse até 50 oC, seguida por adição de HC(OMe)3 (17 mL, 0,14 mol) e TFA (1,37 g, 0,01 mol). A mistura reacional (pasta amarelo-pálida) foi agitada a esta temperatura durante 30 min, seguida por adição gota a gota de uma solução de NaOEt em EtOH (20 % por peso, 163 g, 0,48 mol). A pasta espessa amarelada resultante foi aquecida até ao refluxo durante 2 hr até a reação estar completa. A mistura foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (200 mL) e concentrado sob pressão reduzida para remover o etanol restante. Depois, água (300 mL) foi adicionada ao resíduo (enquanto se agitava) para formar uma solução marrom límpida. A solução foi resfriada até 10 °C e lentamente ajustada até pH 1 por HCl a 6 N. A mistura resultante foi agitada durante outras 2 hr e filtrada. O bolo de filtração foi lavada com HCl aq. (pH = 1), coletado e suspenso em DCM (300 mL). A suspensão foi agitada à t.a. durante 2 hr, filtrada e seca para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 225,0 (M+H)+.
[00228] Passo 2: Preparação de 2,4-dicloro-6-(6- cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina. O procedimento é o mesmo do Passo 3 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 260,9 (M+H)+.
[00229] Passo 3 ■' Preparação de 6-(6-cloropiridin-2-il)- N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina. Uma mistura de 2,4-dicloro-6-(6-cloro-piridin- 2-il)-1,3,5-triazina (0,27 g, 1,04 mol), hidrocloreto de (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0,39 g, 2,6 mol), e carbonato de potássio (0,43 g, 3,1 mol) em 1,4-dioxano seco (2,5 mL) foi agitada sob a atmosfera de N2 a 50 °C durante 36 hr, depois a 100 °C durante outras 36 hr até a reação estar completa. A mistura resultante foi filtrada através de Celite e o bolo foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por métodos padrão para dar o produto desejado.
Figure img0399
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,61 (m, 1,5H), 5,25 (m, 0,5H), 5,09 (m, 0,5H), 4,88 (m, 1,5H), 1,54 — 1,26 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
[00230] O procedimento apresentado no Exemplo 10 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0400
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 — 8,16 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,70 — 5,13 (m, 2H), 5,09 - 4,71 (m, 2H), 1,34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2-((R)-1,1,1- trifluoropropan-2-il)-N4-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0401
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,23 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,68 - 5,20 (m, 2H), 5,18 - 4,81 (m, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0402
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 - 8,16 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,70 - 5,13 (m, 2H), 5,09 - 4,71 (m, 2H), 1,34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1- trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0403
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 - 8,31 (m, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,67 — 5,12 (m, 2H), 4,98 - 4,65 (m, 2H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,06 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((S)-1,1,1- trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0404
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30-8,35 (t, 1H), 7,78-7,82 (t, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 5,49-5,63 (m, 2H), 4,72-4,89 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,02-1,08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1- trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0405
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31-8,35 (t, 1H), 7,78-7,82 (t, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 5,16-5,71 (m, 2H), 4,72-4,74 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 2H), 1,02-1,08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2-((R)-1,1,1- trifluorobutan-2-il)-N4-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0406
1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30-8,35 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47-7,49 (d, 1H), 5,35-5,66 (m, 2H), 4,91-5,13 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,00-2,23 (d, 3H), 1,31-1,42 (d, 1H), 1,03- 1,07 (m, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. Composto 3,3'-((6-(6-Cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(azanodiil))dibutanonitrila
Figure img0407
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,61 - 5,18 (m, 2H), 4,59 - 4,20 (m, 2H), 2,85 - 2, 60 (m, 4H), 1,44 - 1,36 (m, 6H). LC-MS: m/z 357 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(1- ciclopropilpropil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0408
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 - 5,08 (m, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0, 92 - 0, 80 (m, 2H), 0, 66 - 0,20 (m, 8H). LC-MS (m/z): 387,2 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4- bis(diciclopropilmetil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0409
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,50 - 5,01 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 0,89 (m, 4H), 0,50 - 0,21 (m, 16H). LC-MS: m/z 411,2 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0410
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64-6,12 (m, 2H), 4,17-3,98 (m, 2H), 2,17-1,70 (m, 16H). LC-MS: m/z 459 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(3,3- difluorociclopentil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0411
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 — 8,25 (m, 1H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5, 78 - 5, 37 (m, 2H), 4, 69 - 4,53 (m, 2H), 2, 65 - 2,55 (m, 2H), 2,51 - 1,98 (m, 8H), 1,85 - 1,76 (m, 2H). LCMS: m/z 431,1 (M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(2,2- difluorociclopentil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0412
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,26 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,63 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 2,41-2,08 (m, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,66 (s, 2H). LCMS: m/z 431(M+H)+.. Composto 2,2'-((6-(6-Cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diil)bis(azanodiil))diciclopentanol
Figure img0413
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,17 (m, 1H), 7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,30 - 5,83 (m, 1H), 5,52 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,05 - 3,88 (m, 2H), 2,32 - 2,17 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,88 - 1,65 (m, 6H), 1,51 (m, 2H). LCMS: m/z 391(M+H)+. Composto 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(6,6- difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0414
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 - 7,78 (m, 4H), 7,64 (m, 1H), 4,45 - 4,24 (m, 2H), 2,72- 2,66 (m, 4H), 2,61 - 2,50 (m, 4H), 2,46 - 2,41 (m, 4H), 2,22 - 2,19 (m, 4H). LCMS: m/z 483(M+H)+. 6-(4-Cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0415
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20-4,02 (m, 2H), 1,98-1,61 (m, 16H). LC-MS: m/z 459,1 (M+H)+. Composto 6-(5-Cloropiridin-3-il)-N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0416
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,36 (m, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5, 46 - 5, 06 (m, 2H), 3,78 - 3,40 (m, 2H), 1,29 (s, 6H), 0, 95 - 0, 87 (m, 2H), 0,56 - 0,38 (m, 6H), 0,29 (s, 2H). LC-MS: m/z 359 (M+H)+.
[00231] Exemplo 11 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 11, apresentado em baixo.
Figure img0417
[00232] Passo 1. Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(6-((4-metoxibenzil)amino)piridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de 6-(6- cloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5- triazina-2,4-diamina (120 mg, 0,33 mmol), (4- metoxifenil)metanamina (69 mg, 0,51 mmol), BINAP (42 mg, 0,66 mmol) e t-BuONa (63 mg, 0,66 mmol) em dioxano anidro (2 mL) à t.a. sob atmosfera de N2 foi adicionada Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi depois agitada a 100 oC durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida para originar o produto desejado.
Figure img0418
[00233] Passo 2. Preparação de 6-(6-aminopiridin-2-il)- N2,N4-bis((R)-1-ciclipropiletil)-1,3,5-triazina-2,4- diamina. N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(4- metoxibenzilamino)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (80 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em TFA (0,5 mL) sob atmosfera de N2. A mistura de solução foi depois agitada à t.a. durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar o produto desejado.
Figure img0419
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 – 7,54 (m, 2H), 6,74 – 6,69 (m, 1H), 6,24 – 5,30 (m, 2H), 3,70 – 3,54 (m, 2H), 1,29 – 1,25 (m, 6H), 0,95 – 0,90 (m, 2H), 0,58 – 0,26 (m, 8H). LCMS: m/z 340,2 (M+H)+.
[00234] Exemplo 12 Os compostos deste exemplo são preparados pelo Esquema geral 12, apresentado em baixo.
Figure img0420
[00235] Passo 1. Preparação de 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ol. A uma mistura de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6- metoxipiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (50 mg, 0,14 mmol) e NaI (63 mg, 0,42 mmol) em CH3CN anidro (1 mL) à t.a. foi adicionado TMSCl (46 mg, 0,42 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada 80 °C durante 6 hr, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,24 (s l, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 — 7,20 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,42 — 5,31 (m, 2H), 3, 63 - 3,52 (m, 2H), 1,30 - 1,25 (m, 6H), 0,98 - 0,87 (m, 2H), 0,62 - 0,21 (m, 8H). LCMS: m/z 341,2 (M+H)+.
[00236] Exemplo 13 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 13, apresentado em baixo.
Figure img0421
[00237] Passo 1. Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(6-vinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina. A uma suspensão de 6-(6-cloropiridin-2-il)- N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (200 mg, 0,56 mmol), 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (135 mg, 0,84 mmol) e K2CO3 (154 mg, 1,11 mmol) em dioxano (2 mL) e H2O (0,8 mL) sob uma atmosfera de N2 foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0,06 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante a noite, depois resfriada até à t.a. e extinta com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,28 — 8,15 (m, 1H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 — 6, 99 (m, 1H) , 6,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,44 — 5,16 (m, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 6H), 0,98 - 0,86 (m, 2H), 0,58 - 0,21 (m, 8H). LCMS: m/z 351,1 (M+H)+.
[00238] Exemplo 14 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 14, apresentado em baixo.
Figure img0422
[00239] Passo 1. Preparação de 6-(4,6-bis(((R)-1- ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)picolinaldeído. Ozônio foi borbulhado em uma solução de N2, N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(6-vinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina (120 mg, 0,34 mmol) em DCM (2 mL) a -78 oC durante 1 hr. Após o ozônio em excesso ter sido purgado por N2, Me2S (0,2 mL) foi adicionado à mistura reacional a 0 oC. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LCMS: m/z 353 (M+H)+.
[00240] Passo 2. Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma solução de 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)picolinaldeído (50 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (2 mL) a 0 oC foi adicionado gota a gota DAST (68 mg, 0, 43 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura resultante foi lentamente extinta com NaHCO3 aq. satd. (5 mL) a 0 oC, depois extraída com DCM (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas, e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6, 98 - 6, 70 (m, 1H), 5,47 - 5,21 (m, 2H), 3, 67 - 3,50 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 6H), 0, 92 - 0, 86 (m, 2H), 0,58 - 0,21 (m, 8H). LCMS: m/z 375 (M+H)+.
[00241] O procedimento apresentado no Exemplo 14 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6- (difluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0423
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (, 1H), 8,01 (s l., 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 - 7,01 (m, 1H), 5,02 - 5,55 (m, 2H), 3,95 - 4,20 (m, 2H), 2,14 (m, 8H), 1,86 - 1,98 (m, 4H), 1,77 (m, 4H). LC-MS: m/z 475 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6- (difluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0424
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 – 8,35 (m, 1H), 8,10 – 7,92 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,98 – 5,29 (m, 2H), 4,70 – 4,16 (m, 2H), 3,24 – 2,92 (m, 4H), 2,79 – 2,44 (m, 4H). LC-MS: m/z 419 (M+H)+.
[00242] Exemplo 15 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 15, apresentado em baixo.
Figure img0425
[00243] Passo 1: Preparação de 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5- triazin-2-il)picolinato de metila. A uma mistura de 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2,N4- bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0,25 g, 0,7 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados dppf (80 mg, 0,15 mmol), Pd(OAc)2 (60 mg, 0, 27 mmol) e Et3N (150 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada e cheia de volta com CO três vezes e depois agitada sob uma atmosfera de CO (60 psi) a 70 oC durante 12 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (100 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)picolinato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (m, 1H), 8,24-8,22 (dd, 1H), 7,99-7,95 (t, 1H), 5,49 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 1,92 (s,6H) , 0,96-0,87 (m, 2H) , 0,52-0,26 (m, 8H). LCMS: m/z 383 (M+H)+.
[00244] Passo 2: Preparação de ácido 6-(4,6-bis(((R)-1- ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)picolínico. A uma mistura de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5- triazin-2-il)picolinato de metila (150 mg, 0,40 mmol) em água (2,0 mL) e THF (3,0 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (47 mg, 2,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, depois acidificada com HCl aq. (1 N) até pH 5-6 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado. LCMS: m/z 367 (M-H)-.
[00245] Passo 3: Preparação de 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5- triazin-2-il)picolinamida. A uma mistura gelada de ácido 6-(4,6-bis(((R)-1- ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)picolínico (120 mg, 0,32 mmol) em DCM seco (5,0 mL) e DMF (0,1 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (65 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 2 hr, depois tratada com amônia. A mistura resultante foi agitada durante 10 min a 0 0C, e depois concentrada e purificada por métodos padrão para dar 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)- 1,3,5-triazin-2-il)picolinamida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,59 (s, 1H), 9,30-9,14 (m, 3H), 8,58-8,30 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 3,77-3,54 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,02 (m, 2H) , 0,50-0,30 (m, 8H). LCMS: m/z 368 (M+H)+.
[00246] Passo 4: Preparação de 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)picolinonitrila. A uma mistura de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)- 1,3,5-triazin-2-il)picolinamida (36 mg, 0,1 mmol) em piridina seca (3,0 mL) foi adicionado tricloreto de fósforo (0,1 mL). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 2 hr, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para dar 6-(4,6-bis((R)-1- ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)picolinonitrila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50-8,48 (m, 1H), 8,24-8,22 (t, 1H), 7,73-7,71 (dd, 1H), 5,46-5,14 (m, 2H), 3,62-3,50 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 6H), 0,89-0,84 (m, 2H), 0,46-0,20 (m, 8H). LCMS: m/z 350 (M+H)+.
[00247] Exemplo 16 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 16, apresentado em baixo.
Figure img0426
[00248] Passo 1: Preparação de 3,6-difluoro-2- hidrazinilpiridina. A uma solução gelada de 2,3,6- trifluoropiridina (1,0 g, 7,5 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (0,75 g, 15,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida até à t.a. e depois aquecida ao refluxo durante 2 hr. Após ter sido resfriada até à t.a., a mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para originar 3,6-difluoro-2- hidrazinilpiridina. LC-MS (m/z): 146 (M+H)+.
[00249] Passo 2: Preparação de 2-bromo-3,6- difluoropiridina. A uma solução agitada de 3,6-difluoro-2- hidrazinilpiridina (1,1 g, 7,0 mmol) em clorofórmio (20 mL) à t.a. foi adicionado gota a gota bromo (1,8 g, 11,2 mmol). A mistura reacional foi aquecida até 60 0C durante 1,5 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a., extinta com NaHCO3 aq. satd., e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar 2-bromo-3,6-difluoropiridina. LC-MS: m/z 194 (M+H)+.
[00250] Passo 3: Preparação de 3,6-difluoropicolinato de metila. A uma solução de 2-bromo-3,6-difluoropiridina (0,8 g, 4,1 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados dppf (0,3 g, 0,56 mmol), Pd(OAc)2 (0,1 g, 0, 45 mmol) e Et3N (1,6 mL, 8,2 mmol). A suspensão foi desgaseificada e cheia de volta com atmosfera de CO três vezes. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de CO (60 psi) a 70 oC durante 12 hr, depois resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (150 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar 3,6-difluoropicolinato de metila. LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
[00251] Passo 4: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma suspensão de N1,N5-bis(4,4- difluorociclohexil)-biguanida (167 mg, 0,50 mmol) e 3,6- difluoropicolinato de metila (130 mg, 0,75 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOMe (81 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, depois vertida em água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar N2, N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,67-7,61 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 5,46-5,10 (m, 2H), 4,08-3,97 (m, 2H), 2,17-2,09 (m, 8H), 1,96-1,83 (m, 4H), 1,73-1,63 (m, 4H). LC-MS: m/z 461 (M+H)+.
[00252] Exemplo 17 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 17, apresentado em baixo.
Figure img0427
[00253] Passo 1: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de N2,N4-bis(4,4- difluoro-ciclohexil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina (230 mg, 0,50 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (150 mg, 3,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60 0C durante 2,5 hr. Após resfriamento até à t.a., a mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica combinada foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado. LC-MS (m/z): 473,2 (M+H)+.
[00254] Passo 2: Preparação de 6-(6-amino-3- fluoropiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de N2,N4-bis(4,4- difluoro-ciclohexil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina (47 mg, 0,1 mmol) em metanol (5,0 mL) foi adicionado Ni de Raney (100 mg). A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de H2 durante a noite à t.a., depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,39 (m, 1H), 7,03-7,01 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 2,09- 1,93 (m, 12H), 1,76-1,68 (m, 4H). LC-MS: m/z 458,2 (M+H)+.
[00255] Exemplo 18 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 18, apresentado em baixo.
Figure img0428
[00256] Passo 1: Preparação de 6-(4,6-bis((4,4- difluorociclohexil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5- fluoropiridin-2-ol. Uma mistura de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina (100 mg, 0,22 mmol) em HCl conc. (5,0 mL) foi agitada a 100 oC durante a noite. A mistura resultante foi concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,96 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 1H), 5,47- 5,17 (m, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H), 2,11-1,66 (m, 16H). LCMS: m/z 459 (M+H) +.
[00257] Exemplo 19 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 19, apresentado em baixo.
Figure img0429
[00258] Passo 1: Preparação de N1,N5-bis(3,3- difluorociclopentil)-biguanida. Uma mistura de hidrocloreto de 3,3-difluorociclopentanamina (3 g, 19,1 mmol) e dicianamida de sódio (1,7 g, 19,1 mmol) foi aquecida a 160 oC durante 1 hr. O produto resultante foi dissolvido em MeOH, depois filtrado. O filtrado foi concentrado para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 310,2 (M+H)+.
[00259] Passo 2: Preparação de 6-ciclopropilpicolinato de etila. A uma mistura de 6-bromopicolinato de etila (200 mg, 0,87 mmol) e ácido ciclopropilborônico (149 mg, 1,74 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionados K3PO4 (369 mg, 1,74 mmol) e dicloro(difenilfosfinoferroceno)paládio (11 mg, 0,017 mmol). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de N2 a 100 0C durante a noite, depois resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 192,1 (M+H)+.
[00260] Passo 3: 6-(6-ciclopropilpiridin-2-il)-N2,N4- bis(3,3-difluorociclopentil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma mistura de N1,N5-bis(3,3-difluorociclopentil)-biguanida (50 mg, 0,16 mmol) e 6-ciclopropilpicolinato de etila (62 mg, 0,33 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado NaOMe (44 mg, 0,80 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada, e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43-8,33 (m, 1H), 8,06-7,99 (m, 1H), 7,25-7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66-6,52 (m, 1H), 5,90-5,79 (m, 1H), 4,74-4,45 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,38-2,16 (m, 8H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,42-1,40 (m, 2H), 1,29-1,25 (m, 1H), 1,25-1,01 (m, 2H). LC-MS: m/z 437,2 (M+H)+.
[00261] O procedimento apresentado no Exemplo 19 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto 6-(6-Ciclopropilpiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0430
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 2H) , 2,43 (s, 1H), 2,16 - 1,74 (m, 16H), 1,25 (s, 2H), 1,02 (s, 2H), 0,87 (m, 1H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ . Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6- metilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0431
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,181 - 8,11 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,46 - 5,07 (m, 2H), 4,19 - 3,99 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,17 - 2,12 (m, 9H), 1,97 - 1,84 (m, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+.
[00262] Exemplo 20 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos Simétricos da Fórmula M. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 20, apresentado em baixo.
Figure img0432
[00263] Passo 1: Preparação de 6-(trifluorometil)pirazina-2-carboxilato de metila. A uma mistura de 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina (1 g, 5,5 mol) em MeOH (5,5 mL) foram adicionados dppf (0,16 g, mmol), Pd(OAc)2 (0,1 g, 0,44 mmol) e Et3N (0,12 mL, cheia de volta com CO três vezes. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de CO (80 psi) a 70 oC durante dias até a reação estar completa. A mistura foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida a 30 °C. Ao resíduo foi adicionado EtOAc (150 mL). A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 207 (M+H)+.
[00264] Passo 2: Preparação de 6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)- diona. O procedimento é o mesmo do Passo 2 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 260 (M+H)+.
[00265] Passo 3: Preparação de 2,4-dicloro-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina. A uma solução de 6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4(1H,3H)-diona (2,8 g, 0,011 mol) em POCl3 (30 mL) foi adicionado Et3N (0,3 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 hr até a reação estar completa. A mistura resultante foi concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 296 (M+H)+.
[00266] Passo 4: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. O procedimento é o mesmo do Passo 4 do Exemplo 1.
Figure img0433
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,73 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 5,49- 5,15 (m, 2H), 4,17-3,99 (m, 2H), 2,17-1,58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+.
[00267] O procedimento apresentado no Exemplo 20 acima foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0434
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (m, 1H), 9,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,68 - 5,37 (m, 2H), 4,71 - 4,53 (m, 2H), 2,66 – 2,61 (m, 2H), 2,32 - 1,85 (m, 10H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. N2,N4-bis((R)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0435
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,77-9,71 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 5,68-5,37 (m, 2H), 5,54-4,72 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,17-2,13 (m, 6H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. N2,N4-bis((S)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0436
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (m, 1H), 9,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,70 –5,38 (m, 2H), 4,83 – 4,38 (m, 2H), 2,80 – 1,76 (m, 12H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. N2-((R)-3,3-difluorociclopentil)-N4-((S)-3,3- difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0437
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (m, 1H), 9,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,68 –5,37 (m, 2H), 4,81 – 4,40 (m, 2H), 2,79 – 1,73 (m, 12H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0438
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (m, 1H), 9,08 (s, 1H), 5,84 – 5,49 (m, 2H), 4,53 – 4,37 (m, 2H), 3,12 – 3,02 (m, 4H), 2,70 – 2,57 (m, 4H). LC-MS: m/z 438 (M+H)+. 6-(6-(Trifluorometil)pirazin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0439
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 5,22- 4,88 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 6H). LC-MS: m/z 450,1 (M+H)+. N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0440
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,86-9,69 (m, 1H), 9,37 (d, 1H), 8,68-8,28 (m, 2H), 5,04-4,71 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 4H), 0,97-0,90, 6H). LC-MS: m/z 478,1 (M+H)+.
[00268] Exemplo 21 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos Simétricos da Fórmula N. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 21, apresentado em baixo.
Figure img0441
[00269] Passo 1: Preparação de 1-(6-cloropirazin-2- il)etanol. A uma solução de 6-formilpirazina-2-carboxilato de metila (590 mg, 4,15 mmol) em THF anidro (5 mL) a -5 oC foi adicionado gota a gota CH3MgBr (2,1 mL, 6,2 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 1 hr, depois extinta com NH4Cl aq. satd. a 0 oC e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 159,0 (M+H)+.
[00270] Passo 2: Preparação de 1-(6-cloropirazin-2- il)etanona. A uma solução de 1-(6-cloropirazin-2-il)etanol (370 mg, 2,3 mmol) em DCM (5 mL) à t.a. foi adicionado DAMP (1,5 g, 3,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 3 hr, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 2,72 (s, 3H). LC-MS: m/z 157,1 (M+H)+.
[00271] Passo 3: Preparação de 6-acetilpirazina-2- carboxilato de metila. A uma solução de 1-(6-cloropirazin- 2-il)etanona (260,0 mg, 1,7 mol) em MeOH (3 mL) foram adicionados dppf (94,0 mg, 0,17 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol) e Et3N (0,4 mL, 2,6 mmol). A mistura foi agitada sob atmosfera de CO (60 psi) a 60 °C durante a noite. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 181,0 (M+H)+.
[00272] Passo 4: Preparação de 6-(1,1- difluoroetil)pirazina-2-carboxilato de metila. A uma solução de 6-acetilpirazina-2-carboxilato de metila (240 mg, 1,3 mmol) em DCM anidro (3 mL) a 0 oC foi lentamente adicionado DAST (0,86 mL, 6,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 3 hr, depois extinta com NaHCO3 aq. satd. a 0 oC e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 203,1 (M+H)+.
[00273] Passo 5: Preparação de 6-(6-(1,1- difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona. O procedimento é o mesmo do Passo 2 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 256,1 (M+H)+.
[00274] Passo 6: Preparação de 2,4-dicloro-6-(6-(1,1- difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina. O procedimento é o mesmo do Passo 3 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 292,0 (M+H)+.
[00275] Passo 7: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. O procedimento é o mesmo do Passo 4 do Exemplo 1 descrito acima.
Figure img0442
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,59 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,79 - 1,55 (m, 8H). LC-MS: m/z 490,2 (M+H)+.
[00276] O procedimento apresentado no Exemplo 21 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(1,1- difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0443
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (m, 1H), 9,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,66 - 5,34 (m, 2H), 4,70 - 4,52 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 2,32 - 2,08 (m, 10H), 1,90 — 1,74 (m, 3H). LC-MS: m/z 462,2 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(1,1- difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0444
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,62-9,57 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 5,75-5,44 (m, 2H), 4,51-4,37 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,65- 2,61 (m, 4H), 2,17-2,08 (m, 3H). LC-MS: m/z 434,2 (M+H)+.
[00277] Exemplo 22 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos Simétricos da Fórmula O. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 22, apresentado em baixo.
Figure img0445
[00278] Passo 1: Preparação de 1-óxido de 2- (metoxicarbonil)pirazina. A uma solução de pirazina-2- carboxilato de metila (10,0 g, 70 mmol) em 1,2-dicloroetano (120 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (25,0 g, 140 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi seco sobre K2CO3 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com hexano e filtrado e seco para originar 1-óxido de 2- (metoxicarbonil)pirazina. LC-MS: m/z 155,0 (M+H)+.
[00279] Passo 2: Preparação de 6-cloropirazina-2- carboxilato de metila. Uma mistura de 1-óxido de 2- (metoxicarbonil)pirazina (4,8 g, 30 mmol) em SOCl2 (50 mL) foi agitada a 85 oC durante a noite. A mistura foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado por NaHCO3 aq. satd. e extraído com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar 6-cloropirazina-2-carboxilato de metila. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 3,01 (s, 1H). LC-MS: m/z 173,0 (M+H)+.
[00280] Passo 3: Preparação de (6-cloropirazin-2- il)metanol. A uma solução de 6-cloropirazina-2-carboxilato de metila (2,0 g, 11,6 mmol) em água (20 mL) a 0 oC foi adicionado NaBH4 (2,3 g, 58,0 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi aquecida até à t.a. e agitada durante 30 min, seguida por adição de K2CO3 aq. satd. (40 mL) e EtOH (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante outra 1 hr e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar (6- cloropirazin-2-il)metanol. LC-MS: m/z 145,0 (M+H)+.
[00281] Passo 4: Preparação de 6-cloropirazina-2- carbaldeído. A uma solução de (6-cloropirazin-2-il)metanol (600 mg, 4,2 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (2,6 g, 6,3 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 3 hr, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar 6-cloropirazina-2-carbaldeído. LC-MS: m/z 143,0 (M+H)+.
[00282] Passo 5: Preparação de 6-formilpirazina-2- carboxilato de metila. A uma mistura de (6-cloropirazina-2- carbaldeído (1,0 g, 7,0 mol) em MeOH (10 mL) foram adicionados dppf (388 mg, 0,7 mmol), Pd(OAc)2 (90 mg, 0,4 mmol) e Et3N (1,5 mL, 10,5 mmol). A suspensão foi agitada sob atmosfera de CO (60 psi) a 60 °C durante a noite. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar 6-formilpirazina-2-carboxilato de metila. LC- MS: m/z 167,0 (M+H)+.
[00283] Passo 6: Preparação de 6-(difluorometil)pirazina- 2-carboxilato de metila. A uma mistura de 6-formilpirazina- 2-carboxilato de metila (4,1 g, 24,7 mmol) em DCM anidro (40 mL) a 0 oC foi lentamente adicionado DAST (16,3 mL, 123,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 3 hrs, depois extinta com NaHCO3 aq. satd. a 0 oC e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 189,0 (M+H)+.
[00284] Passo 7: Preparação de 6-(6- (difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)- diona. A um frasco de fundo redondo com três tubuladuras seco por chama foram adicionados biureto (659 mg, 6,4 mol) e 6-(difluorometil)pirazina-2-carboxilato de metila (1,0 g, 5,3 mmol), seguidos por adição de EtOH (12 mL). A mistura foi desgaseificada e cheia de volta com N2 três vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 min, e depois aquecida até 50 °C. Depois, HC(OMe)3 (0,7 mL, 6,4 mmol) e TFA (0,04 mL, 0,53 mmol) foram adicionados à mistura acima. A mistura (pasta amarelo-pálida) foi agitada a esta temperatura durante 30 min, seguida por adição gota a gota de uma solução de NaOEt em EtOH (20 % por peso, 7,2 g, 21,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 hr, depois resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (10 mL) e concentrado novamente para remover o etanol restante. O resíduo final foi suspenso em água (30 mL), resfriado até 10 °C quando a acidez foi ajustada até pH = 1 por adição lenta de HCl a 6 N (sólido precipitado para fora), e depois agitado durante 2 hr. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com HCl aq. (pH = 1). O sólido foi coletado e suspenso em DCM (30 mL). A suspensão foi agitada à t.a. durante 2 hr e depois filtrada novamente. O bolo de filtração foi coletado e seco para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 242,0 (M+H)+.
[00285] Passo 8: Preparação de 2,4-dicloro-6-(6- (difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina. O procedimento é o mesmo do Passo 3 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 2782,0 (M+H)+.
[00286] Passo 8: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. O procedimento é o mesmo do Passo 4 do Exemplo 1 descrito acima.
Figure img0446
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,69 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,53 — 5,12 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 2,23 — 1,67 (m, 16H). LC-MS: m/z 476,2 (M+H)+.
[00287] O procedimento apresentado no Exemplo 22 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0447
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,73-9,67 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,03-6,76 (m, 1H), 5,63-5,35 (m, 2H), 4,73-4,55 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,32 (s, 4H), 2,13-1,57 (m, 6H). LC-MS: m/z 448,2 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6- (difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0448
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,72-9,67 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,76-5,48 (m, 2H), 4,54-4,38 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,66-2,61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420,1 (M+H)+.
[00288] N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4- (difluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0449
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 3,07 m, 4H), 2,61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4- (difluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0450
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,25 (m, 9H), 1,83 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4- (difluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0451
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (m, 1H), 7,79-7,78 (m, 1H), 6,91- 6,64 (m, 1H), 5,72-5,20 (m, 2H), 4,26-4,02 (m, 2H), 2,13- 2,10 (m, 8H), 1,98-1,87 (m, 4H), 1,76-1,73 (m, 4H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+.
[00289] Exemplo 23 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 23, apresentado em baixo.
Figure img0452
[00290] Passo 1: Preparação de 6-(6-cloropirazin-2-il)- N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazina-2,4- diamina. A uma mistura de 6-cloropirazina-2-carboxilato de metila (300 mg, 1,74 mmol) e N1,N5-di-(4,4- difluorociclohexanamina)-biguanida (700 mg, 2,10 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado MeONa (340 mg, 6,28 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, e depois particionada entre EtOAc (30 mL) e H2O (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 - 9,32 (m, 1H), 8,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 - 7,59 (m, 2H), 4,15 - 3,95 (m, 2H), 2,08 - 1,60 (m, 16H). LCMS: m/z 460 (M+H)+.
[00291] O procedimento apresentado no Exemplo 23 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. 6-(6-Cloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0453
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 5,65 (d, 2H), 4,53-4,37 (m, 2H), 3,07-2,60 (m, 8H). LC-MS: m/z 432 (M+H)+. 6-(6-Cloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0454
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 5,69- 5,36 (m, 2H), 4,70-4,52 (m, 2H), 2,65-2,05 (m, 12H). LC-MS: m/z 404 (M+H)+. 6-(6-cloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0455
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,42 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 5,61- 5,24 (m, 2H), 5,01 - 4,78 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 6H). LCMS: m/z 416(M+H)+.
[00292] Exemplo 24 Preparação de Compostos de Triazina Di-alifáticos Simétricos da Fórmula P. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 24, apresentado em baixo.
Figure img0456
[00293] Passo 1: Preparação de 2- (trifluorometil)pirimidina-4-carboxilato de metila. A uma solução de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (10 g, 54,9 mmol) em MeOH (60 mL) foram adicionados dppf (3,0 g, 5,5 mmol), Pd(OAc)2 (630 mg, 2,8 mmol) e Et3N (11,4 mL, 41,2 mmol). A mistura foi agitada sob atmosfera de CO (60 psi) a 60 °C durante a noite. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 207,0 (M+H)+.
[00294] Passo 2: Preparação de 6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)- diona. O procedimento é o mesmo do Passo 2 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 260,0 (M+H)+.
[00295] Passo 3: Preparação de 2,4-dicloro-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina. O procedimento é o mesmo do Passo 3 do Exemplo 1 descrito acima. LC-MS: m/z 296,0 (M+H)+.
[00296] Passo 4: Preparação de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. O procedimento é o mesmo do Passo 4 do Exemplo 1 descrito acima.
Figure img0457
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 5,54 - 5,19 (m, 2H), 4,16 - 3,99 (m, 2H), 2,29 - 1,73 (m, 16H). LC-MS: m/z 494,2 (M+H)+.
[00297] O procedimento apresentado no Exemplo 24 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0458
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,06-9,10 (m, 1H), 8,39-8,45 (m, 1H), 5,66-5,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,52-4,70 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,13-2,32 (m, 8H), 1,67-1,87 (m, 2H). LC-MS: m/z 466,2 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0459
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,10 (m, 1H), 8,51 — 8,37 (m, 1H), 5, 93 - 5, 48 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 - 2,49 (m, 4H). LC-MS: m/z 438,1 (M+H)+. 6-(2-(Trifluorometil)pirimidin-4-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0460
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (m, 1H), 8,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,74 - 5,32 (m, 2H), 5,16 - 4,79 (m, 2H), 1,43 (m, 6H). LC-MS: m/z 450,1 (M+H)+. N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0461
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,78 - 5,22 (m, 2H), 4,97 - 4,63 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LC-MS: m/z 478,1 (M+H)+. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure img0462
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,64 — 5,16 (m, 2H), 4,21 — 4,01 (m, 2H), 2,28 - 1,52 (m, 16H). LC-MS: m/z 494,2 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0463
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 5,87 (d, 2H), 4,58-4,53 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,31-2,29 (m, 4H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,87-1,68 (m, 2H). LC-MS: m/z 466,2 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0464
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (m, 1H), 8, 64 — 8, 00 (m, 3H), 4,46 - 4,10 (m, 2H), 3, 07 - 2,83 (m, 4H), 2,74 - 2,62 (m, 4H). LC-MS: m/z 438,1 (M+H)+. N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0465
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 0,6H), 7,74-7,73 (m, 0,6H), 5,63-5,43 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 1,27-1,26 (m, 8H), 0,90 (m, 2H), 0,50-0,26 (m, 8H). LCMS: m/z 394 (M+H)+. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(3- metoxietil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0466
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83-8,82 (m, 1H),7,40-7,39 (m, 1H),5,60-5,58 (m, 2H), 4,26-4,01 (m, 2H), 3,81-3,77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, J = 8 Hz,2 H), 2,11- 2,05 (m, 8H), 1,94-1,86 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 4H). LC-MS: m/z 484 (M+H)+.
[00298] Exemplo 25 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 25, apresentado em baixo.
Figure img0467
[00299] Passo 1: Preparação de 2-(trifluorometil)tiazol- 4-carboxilato de etila. A uma solução de 2,2,2- trifluoroacetamida (1,42 g, 12,6 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (3,06 g, 7,56 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 hr e depois resfriada, seguida por adição de 3-bromo-2- oxopropanoato de etila (1,6 mL, 12,6 mmol). A mistura foi submetida ao refluxo durante outras 18 hr e depois resfriada até à t.a.. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificada por métodos padrão para originar 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila. 1H RMN (400 MHZ,CDCI3) δ 8,42 ( s, 1H) 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 226 (M+H)+.
[00300] Passo 2: Preparação de N1,N5-bis(3,3- difluorociclobutil)-biguanida. Uma mistura de hidrocloreto de 3,3-difluorociclobutanamina (3,024 g, 0,021 mol) e NaN(CN)2 (890 mg, 0,01 mol) foi vigorosamente agitada a 160 oC durante 2 hr, depois resfriada até à t.a.. A mistura resultante foi dissolvida em MeOH e filtrada. O filtrado foi concentrado para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 282 (M+H)+.
[00301] Passo 3: Preparação de N2,N4-bis(3,3- difluorociclobutil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma mistura de N ,N5-bis(3,3- difluorociclobutil)-biguanida (60 mg, 0,22 mmol) em MeOH (5 mL) foram adicionados 2-(trifluorometil)tiazol-4- carboxilato de etila (58,5 mg, 0,26 mmol) e NaOMe (23,7 mg, 0,44 mmol). A mistura reacional foi depois agitada à t.a. durante 48 hr, depois particionada entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar a N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6- (4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure img0468
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 5,42 - 5,07 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 2,06 - 1,79 (m, 13H), 1,67 - 1,57 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+.
[00302] O procedimento apresentado no Exemplo 25 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4- (trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0469
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 5,42 - 5,07 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 2,06 - 1,79 (m, 13H), 1,67 - 1,57 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4- (trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0470
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,66 - 5,34 (m, 2H), 4,64 - 4,51 (m, 2H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 2,31 - 2,04 (m, 8H), 1,86 - 1,80 (m, 2H). LCMS: m/z 471 (M+H)+. 6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0471
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 5,81 - 5,31 (m, 2H), 5,01 - 4,83 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.
[00303] N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2- (trifluorometil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0472
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (m, 1H), 5,41-5,09 (m, 2H), 4,16-3,99 (m, 2H), 2,28 - 1, 66 (m, 16H). LC-MS: m/z 499 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2- (trifluorometil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0473
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (m, 1H), 6,73-6,38 (m, 2H), 4,46-4,36 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,61 (s, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+.
[00304] 6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-N2,N4-bis((R)- 1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0474
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, 1H), 5,57-5,12 (m, 2H), 4,97-4,49 (m, 2H), 1,36-1,25(m,6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-metiloxazol-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0475
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 5,27 - 4,92 (m, 2H), 4,02 - 3,81 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,03 - 1,79 (m, 12H), 1,63 - 1,54 (m, 4H). LCMS: m/z 429 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-metiloxazol-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0476
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m, 1H), 5,66 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,13 – 2,95 (m, 4H), 2,60 (m, 7H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(5-metilisoxazol-3-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0477
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,52 - 6,48 (m, 1H), 5,44- 5,09 (m, 2H), 4,15- 3,96 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,11 - 1,89 (m, 13H), 1,70 - 1,63 (m, 3H). LCMS: m/z 429 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(5-metilisoxazol-3-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0478
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,51 (m, 1H), 5,86 – 5,33 (m, 2H), 4,65 – 4,13 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 6,2, 5,4 Hz, 4H), 2,70 – 2,55 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+
[00305] Exemplo 26 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 26, apresentado em baixo.
Figure img0479
Passo 1: Preparação de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etila. A uma solução de 2-aminotiazol-4-carboxilato de etila (15,0 g, 87,1 mmol) em MeCN (100 mL) foram adicionados nitrito de isoamila (24,5 g, 209 mmol) e CuBr2 (27,5 g, 122 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite, depois resfriada até à t.a., diluída com água (200 mL), e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar 2-bromotiazol-4-carboxilato de etila. LC-MS: m/z 236 (M+H)+.
[00306] Passo 2: Preparação de ácido 2-bromotiazol-4- carboxílico. A uma solução de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etila (18,0 g, 76,0 mmol) em THF (90 mL) e 2O (90 mL) a 0 °C foi adicionado LiOH (4,8 g, 114 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 3 hr e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada aquosa foi separada, ajustada até pH 2-3 com NH4Cl aq. satd., e filtrada. O sólido foi coletado e seco sob elevado vácuo para originar ácido 2-bromotiazol-4- carboxílico. LC-MS: m/z 206 (M-H)-.
[00307] Passo 3: Preparação de 2-bromo-N-metoxi-N- metiltiazol-4-carboxamida. A uma solução de ácido 2- bromotiazol-4-carboxílico (11,4 g, 55,0 mmol) em DCM (100 mL) foram adicionados N,O-dimetilhidroxilamina (6,9 g, 71,0 mmol), HATU (27,0 g, 71,0 mmol) e DIPEA (21,2 g, 164,0 mmol). A mistura foi agitada até à t.a. durante a noite, depois extinta com água (200 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar 2-bromo-N-metoxi-N-metiltiazol- 4- carboxamida. LC-MS: m/z 251 (M+H)+.
[00308] Passo 4: Preparação de 1-(2-bromotiazol-4- il)etanona. A uma solução de 2-bromo-N-metoxi-N- metiltiazola-4-carboxamida (6,8 g, 27,0 mmol) em THF (60 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C foi lentamente adicionado gota a gota MeMgBr (9,9 mL, 29,7 mmol, 3 M em THF). A mistura foi lentamente aquecida até à t.a. e agitada a esta temperatura durante 30 min. A mistura reacional foi extinta com NH4Cl aq. satd. (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar 1-(2-bromotiazol-4-il)etanona. LC-MS: m/z 206 (M+H)+.
[00309] Passo 5: Preparação de 4-acetiltiazol-2- carboxilato de metila. A uma solução de 1-(2-bromotiazol-4- il)etanona (340 mg, 1,65 mol) em MeOH (10 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (20,0 mg, 0,08 mmol), dppf (95,0 mg, 0,16 mmol) e Et3N (250 mg, 2,5 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C sob atmosfera de CO (0,4 mPa) durante a noite. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por métodos padrão para originar 4-acetiltiazol- 2-carboxilato de metila. LC-MS: m/z 186 (M+H)+.
[00310] Passo 6: Preparação de 4-(1,1- difluoroetil)tiazol-2-carboxilato de metila. A uma solução de 4-acetiltiazol-2-carboxilato (200 mg, 1,07 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado gota a gota DAST (1,64 g, 10,2 mmol). A mistura foi depois aquecida até à t.a. e agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi lentamente extinta com NaHCO3 aq. satd. (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para dar 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2- carboxilato de metila. LC-MS: m/z 208 (M+H)+.
[00311] Passo 7: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma mistura de N1,N5-bis(3,3- difluorociclobutil)-biguanida (60 mg, 0,22 mmol) em MeOH (5 mL) foram adicionados 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2- carboxilato de etila (50 mg, 0,26 mmol) e NaOMe (23,7 mg, 0,44 mmol). A mistura reacional foi depois agitada à t.a. durante 48 hr, e depois particionada entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por métodos padrão para originar N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6- (4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina.
Figure img0480
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,30 (m, 2H), 4,05 (d, J = 49,4 Hz, 2H), 2,30 — 2,01 (m, 11H), 1,94 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 1,81 — 1,68 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+.
[00312] O procedimento apresentado no Exemplo 26 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-(1,1- difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0481
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(2-(1,1- difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0482
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 - 8,36 (m, 1H), 5,54 - 5,24 (m, 2H), 4,67 - 4,53 (m, 2H), 2,63 - 2,60 (m, 2H), 2,31 - 2,02 (m, 11H), 1,82 - 1,75 (m, 2H) . LCMS: m/z 467(M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-(1,1- difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0483
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 - 8,36 (m, 1H), 5,71 - 5,36 (m, 2H), 4,47 - 4,35 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 3,6 1(s, 4H), 2,24 - 2,03 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+..
[00313] Exemplo 27 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 27, apresentado em baixo.
Figure img0484
[00314] Passo 1: Preparação de 2-bromotiazol-4- carbaldeído. A uma mistura de 2-bromo-N-metoxi-N- metiltiazol-4-carboxamida (10 g, 0,04 mol) em THF (80 mL) a -78 oC foi lentamente adicionado DIBAL-H (7,35 g, 0,052 mol). A mistura reacional foi agitada a -78 0C durante 2 hr, depois o pH foi ajustado até 5-6. A mistura foi particionada entre EtOAc (80 mL) e H2O (60 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 192 (M+H)+.
[00315] Passo 2: Preparação de 2-bromo-4- (difluorometil)tiazol. A uma mistura de 2-bromotiazol-4- carbaldeído (0,764 g, 0,004 mmol) em DCM (7 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota DAST (3,22 g, 0,02 mmol). A mistura foi agitada a 25 oC durante 48 hr, depois extinta com NaHCO3 aq. satd. e o pH foi ajustado até 8 - 10. A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 214 (M+H)+.
[00316] Passo 3: Preparação de 4-(difluorometil)tiazol-2- carboxilato de metila. Uma mistura de 2-bromo-4- (difluorometil)tiazol (0,6 g, 2,82 mmol), dppf (0,14 g, 0,28 mmol), Et3N (0,43 g, 4,23 mmol) e Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,56 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a 60 oC sob uma atmosfera de CO durante 16 hr. A mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi particionado entre DCM (30 mL) e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 194 (M+H)+.
[00317] Passo 4: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma suspensão de N1,N5-bis(3,3- difluorociclobutil)-biguanida (45 mg, 13,3 mmol) e 4- (difluorometil)tiazol-2-carboxilato de metila (40 mg, 20,7 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOMe (20 mg, 37,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, depois vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado.
Figure img0485
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 6,94-6,67 (t, 1H), 5,40-5,08 (m, 2H), 4,04-3,90 (m, 2H), 2,05-1,84 (m, 8H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,62-1,54 (m, 4H). LC-MS: m/z 481 (M+H)+.
[00318] O procedimento apresentado no Exemplo 27 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4- (difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0486
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 - 6,74 (m, 1H), 5,74 - 5,44 (m, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 2H), 3,06 (d, J = 8 Hz, 4H), 2,63 - 2,59 (m, 4H). LCMS: m/z 425 (M+H)+. N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4- (difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0487
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 7,04 - 6,76 (m, 1H), 5,65 - 5,36 (m, 2H), 4,66 - 4,55 (m, 2H), 2,66 - 1,85 (m, 12H). LCMS: m/z 453 (M+H)+.
[00319] Exemplo 28 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 28, apresentado em baixo.
Figure img0488
[00320] Passo 1: Preparação de 5-fenil-1,3,4-oxatiazol-2- ona. A uma solução de benzamida (200 mg, 1,65 mmol) em tolueno (2 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado tiohipoclorito de cloreto de carbonila (0,16 mL, 1,98 mmol). A mistura foi agitada a 120 0C durante 3 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a., depois extinta com NH2O e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 180 (M+H)+.
[00321] Passo 2: Preparação de 3-fenil-1,2,4-tiadizol-5- carboxilato. Uma mistura de 5-fenil-1,3,4-oxatiazol-2-ona (270 mg, 1,5 mmol) e carbonocianidato de etila (790 mg, 6,0 mmol) em DCE (2 mL) foi agitada em um frasco selado sob irradiação de micro-ondas a 160 oC durante 0,5 hr. A mistura resultante foi concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 235 (M+H)+.
[00322] Passo 3: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma mistura de N1,N5-bis(4,4- difluorociclohexil)-biguanida (90 mg, 0,27 mmol) e 3-fenil- 1,2,4-tiadiazol-5-carboxilato de etila (75 mg, 0,32 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaOMe (43 mg, 0,8 mmol). A mistura reacional foi depois agitada à t.a. durante a noite. A mistura resultante foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado.
Figure img0489
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,48 (s, 3H), 5,68 — 5,01 (m, 2H), 4,27 — 3, 87 (m, 2H), 2,26 — 1,63 (m, 8H). LC-MS: m/z 508,2 (M+H)+.
[00323] O procedimento apresentado no Exemplo 28 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-metil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0490
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,58 — 5,10 (m, 2H), 4,20 — 3,84 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,23 - 1,63 (m, 16H). LC-MS: m/z 446 (M+H)+.
[00324] Exemplo 29 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 29, apresentado em baixo.
Figure img0491
[00325] Passo 1. Preparação de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (2 g, 10,9 mmol) em acetona (35 mL) foram adicionados hidrocloreto de (S)-1- ciclopropiletanamina (2,7 mg, 22,8 mmol), DIPEA (3,5 mg, 27 mmol) e CsF (3,3 mg, 21,8 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para dar o produto desejado. LC-MS: m/z 282 (M+H)+.
[00326] Passo B. Preparação de N2,N4-bis((R)-1- ciclopropiletil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma solução gelada de 4-metil-1H- pirazol (207 mg, 1,07 mmol) em THF seco (5 mL) foi lentamente adicionado NaH (34 mg, 1,42 mmol) ao longo de 30 min, seguido por adição de uma solução de 6-cloro-N2,N4- bis((R)-1-ciclo-propiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (200 mg, 0,71 mmol) em THF (3 mL). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, e depois concentrada e purificada por métodos padrão para originar N2,N4-bis((R)- 1-ciclopropiletil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina.
Figure img0492
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,50 - 5,12 (m, 2H), 3,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 0, 94 - 0, 84 (m, 2H), 0,54 - 0,32 (m, 6H), 0,26 (d, J = 4,1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 328 (M+H)+.
[00327] O procedimento apresentado no Exemplo 29 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4-iodo- pirazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0493
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,49 - 5,20 (m, 2H), 3,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,90 (s, 2H), 0,55 - 0,24 (m, 8H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+. Composto 6-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0494
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 - 8,38 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,41 - 5,18 (m, 2H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 2,14 - 1,91 (m, 13H), 1,86 - 1,73 (m, 1,2H), 1,68 - 1,61 (m, 1,8H). LCMS: m/z 448 (M+H)+.
[00328] Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0495
[00329] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,63 – 5,23 (m, 2H), 3,63 – 3,45 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,58 – 0,26 (m, 8H). LC-MS: m/z 382 (M+H)+. Composto 6-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2,N4- bis(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0496
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (m, 1H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,77 – 5,30 (m, 2H), 5,05 – 4,78 (m, 2H), 1,49 – 1,37 (m, 6H). LC-MS: m/z 438,1(M+H)+. Composto N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0497
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 - 8,57 (m, 1H ), 7,80 - 5,29 (m, 3H), 4,76 - 4,69 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 6H). LCMS: m/z 466 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0498
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,50 (m, 1H), 6,68 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,74 - 5,44 (m, 2H), 4,76 - 4,47 (m, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,08 - 2,31 (m, 8H), 1,81 - 1,86 (m, 2H). LCMS: m/z 454 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0499
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 – 8,50 (m, 1H), 8,13 – 7,76 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,18 – 3,92 (m, 2H), 2,14 – 1,82 (m, 12H), 1,62 (s, 4H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0500
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 - 8,50 (m, 1H), 6,69 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,85 - 5,52 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,05 - 3,12 (m, 4H), 2,50 - 2,67 (m, 4H). LCMS: m/z 426 (M+H)+.
[00330] Exemplo 30 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 30, apresentado em baixo.
Figure img0501
[00331] Passo 1: Preparação de 1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila. A uma solução de ácido 1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (504 mg, 4 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado SOCl2 (1,4 mL, 20 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada à t.a. durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 aq. satd. e concentrado para originar 1-metil- 1H-pirazol-3-carboxilato de metila. LC-MS: m/z 141 (M+H)+.
[00332] Passo 2: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina. A uma solução de N1,N5-bis(4,4- difluorociclohexil)-biguanida (120 mg, 0,36 mmol) e 1- metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (60 mg, 0,43 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaOMe (28 mg, 1,07 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, depois vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure img0502
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5, 75 — 4,94 (m, 2H), 4,28 — 3, 85 (m, 5H), 2,26 — 1,54 (m, 16H). LC-MS: m/z 428 (M+H)+.
[00333] O procedimento apresentado no Exemplo 30 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(1H-pirazol-3- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0503
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,55 - 4,84 (m, 2H), 4,15 - 3,80 (m, 2H), 2,05 - 1,56 (m, 16H). LC-MS: m/z 414 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(2-(2-metil- 1-imidazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0504
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 5,65-5,07 (m, 2H), 4,63-4,61 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 3H), 2,29(s, 3H), 2,09- 1,92 (m, 9H). LC-MS: m/z 400,1 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-metil-1- imidazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0505
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 6,49-6,34 (m, 2H), 4,36-4,33 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,69-2,49 (m, 8H). LC-MS: m/z 372 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-metil-1- imidazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0506
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67-7,66 (m, 1H), 6,26-5,84 (m, 1H), 5,11-4,81 (m, 1H), 3,49-3,11(m, 7H), 2,48 (s, 2H), 2,10-1,66 (m, 12H). LC-MS: m/z 428,3 (M+H)+.
[00334] Exemplo 31 Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 31, apresentado em baixo.
Figure img0507
s
[00335] Passo 1: Preparação de 4-iodo-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol. A uma solução de 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (500 mg, 3,7 mmol) em H2SO4 a 50 % a 0 0C foi adicionado NIS (992 mg, 4,4 mmol). A suspensão foi agitada a 0 °C durante 10 min e depois à t.a. durante 3 hr. A mistura resultante foi extinta com água (50 mL), e depois agitada durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e seco para originar 4-iodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. LC-MS: m/z 263 (M+H)+.
[00336] Passo 2: Preparação de 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. A uma mistura de 4-iodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (100 mg, 0,38 mmol) e (4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (397 mg, 0,57 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados complexo de dicloreto de 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e diclorometano (31 mg, 0,04 mmol) e acetato de potássio (509 mg, 0,76). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 2 hr, depois extinta com água e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas para originar 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. LC- MS: m/z 263 (M+H)+.
[00337] Passo 3: Preparação de N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de 6-cloro-N2,N4- bis(4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (145 mg, 0,38 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (100 mg, 0,38 mmol) em DME (3 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados K2CO3 (158 mg, 1,15 mmol) e Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,04 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 16 hr, e depois filtrada. O filtrado foi particionado entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro, e concentrados e purificados por métodos padrão para originar N2,N4-bis(4,4- difluorociclohexil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure img0508
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 — 7,47 (m, 3H), 7,29 — 7,00 (m, 1H), 4,11 - 3,76 (m, 2H), 2,19 - 1,46 (m, 16H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+.
[00338] O procedimento apresentado Exemplo 31 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-N2-metil-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0509
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,45 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,94 - 4,44 (m, 1H), 4,09 - 3,84 (m, 1H), 3,07 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,35 - 2,02 (m, 6H), 2,03 - 1,66 (m, 10H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+. Composto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0510
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 — 7,37 (m, 1H), 5,18 - 4,88 (m, 2H), 4,01 — 3,79 (m, 5H), 2,21 - 1,46 (m, 16H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0511
1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 1,21 (d, J = 4 Hz, 6H), 0,96 (s, 2H), 0,43 - 0,33 (m, 6H), 0,14 (s, 2H). LCMS: m/z 393 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0512
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,04 - 8,82 (m, 1H), 8,68 - 8,28 (m, 2H), 3,83 - 3,64 (m, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 1H), 1,36 (m, 6H), 0,91 - 0,85 (m, 2H), 0,67 - 0,48 (m, 4H), 0,34 (m, 4H). LCMS: m/z 393 (M+H)+.
[00339] Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(2,5- difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0513
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,76 — 7,55 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 2H), 5, 43 - 5, 02 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,27 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 0,90 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,55 - 0,37 (m, 6H), 0,30 - 0,23 (m, 2H). LC-MS: m/z 360 (M+H)+. Composto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(3- (trifluorometoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0514
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,25 - 8,18 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 5,28 - 5,13 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 1,29 - 1,25 (m, 6H), 0,95 - 0,88 (m, 2H), 0,56- 0,41 (m, 6H), 0,28 (s, 2H). LCMS: m/z 408 (M+H)+. Composto 3-(4,6-bis(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)benzonitrila.
Figure img0515
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 - 8,55 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 5,53 - 5,21 (m, 2H), 3,69 - 3,55 (m, 2H), 1,25 (s, 2H), 0,90 - 8,86 (m, 2H), 0,57 - 0,30 (m, 1H). LCMS: m/z 349 (M+H)+ .
[00340] Exemplo 32. Preparação de Compostos de Triazina Aromáticos-Alifáticos da Fórmula Q. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 32, apresentado em baixo.
Figure img0516
[00341] Passo 1: Preparação de 4-cloro-N-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazin-2-amina. A uma mistura de 2,4-dicloro-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (188 mg, 0,64 mmol) e 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina (50 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados tBuONa (61 mg, 0,64 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi depois agitada a 80 °C durante a noite, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado.
Figure img0517
LC-MS: m/z 417,1 (M+H)+.
[00342] Passo 2: Preparação de N2-(3,3- difluorociclopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)- 6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina A uma mistura de 4-cloro-N-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridina-2- il)-1,3,5-triazin-2-amina (35 mg, 0,08 mmol) e 3,3- difluorociclopentanamina (16 mg, 0,13 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados CsF (24 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (0,03 mL, 0,16 mmol). A mistura reacional foi depois agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o
Figure img0518
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (m, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 — 7,73 (m, 2H), 7,73 - 7,34 (m, 1H), 6, 08 - 5, 52 (m, 1H), 4, 88 - 4,55 (m, 1H), 2,82 - 2, 64 (m, 1H), 2,46 - 2,12 (m, 4H), 2,11 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,81 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+.
[00343] O procedimento apresentado no Exemplo 32 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(1,1- difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-
Figure img0519
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,46 - 7,94 (m, 2H), 7,91 - 7,32 (m, 3H), 5,77 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,79 - 2, 60 (m, 1H), 2,50 - 2,11 (m, 4H), 2,04 (m, 3H), 1,87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(1,1- difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0520
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,47 - 7,94 (m, 2H), 7,93 - 7,33 (m, 3H), 5,90 - 5,60 (m, 1H), 4,96 - 4,46 (m, 1H), 2,80 - 2,61 (m, 1H), 2,50 - 2,10 (m, 4H), 2,04 (m, 3H), 1,87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+. N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(2-(1,1- difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0521
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 69 — 8,43 (m, 3H), 8,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,73 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 4H), 2,12 - 1,93 (m, 5H), 1,76 - 1,65 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(2-(1,1- difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0522
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 - 8,26 (m, 3H), 8,18 - 7,75 (m, 3H), 7,72 - 7,33 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,05 (m, 3H). LCMS: m/z 488 (M+H)+. 2-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)propanonitrila
Figure img0523
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 -10,25 (m, 1H), 9,16 - 8,47 (m, 3H), 8,41 - 8,19 (m, 2H), 8,15 - 7,80 (m, 2H), 5,40 - 4,80 (m, 1H), 2,00 (t, J = 19,0 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 (M+H)+.
[00344] 2-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilpropanonitrila
Figure img0524
[00345] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 - 8,43 (m, 2H), 8,03 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,86 (s, 6H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
[00346] 3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)- 6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)-2,2-dimetilpropanonitrila
Figure img0525
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,91 – 8,38 (m, 4H), 8,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,21 – 7,51 (m, 2H), 3,80 – 3,60 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,40 (d, J = 3,9 Hz, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)butanonitrila
Figure img0526
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,90 – 10,25 (m, 1H), 8,75 – 8,52 (m, 2H), 8,52 – 8,20 (m, 3H), 8,18 – 7,75 (m, 2H), 4,67 – 4,26 (m, 1H), 3,09 – 2,72 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,35 (t, J = 5,5 Hz, 3H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. 3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3- metilbutanonitrila
Figure img0527
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 – 8,44 (m, 2H), 8,42 – 7,96 (m, 3H), 7,92 – 7,35 (m, 2H), 6,00 – 5,60 (m, 1H), 3,40 – 3,10 (m, 2H), 2,10 – 1,90 (m, 3H), 1,75 – 1,50 (m, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin- 2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0528
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 – 8,57 (m, 2H), 8,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 – 7,38 (m, 4H), 6,03 – 5,53 (m, 1H), 4,85 – 4,55 (m, 1H), 2,81 – 2,58 (m, 1H), 2,51 – 2,07 (m, 4H), 1,98 – 1,81 (m, 1H), 1,32 – 1,16 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0529
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65-8,52 (m, 3H), 8,10-8,06 (m, 2H),7,86-7,85 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H),6,00-5,86 (m, 1H), 4,81-4,60 (m , 1H), 2,77-2,62 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0530
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 – 8,56 (m, 2H), 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 – 7,82 (m, 3H), 7,77 – 7,40 (m, 1H), 6,09 – 5,51 (m, 1H), 4,92 – 4,46 (m, 1H), 2,80 – 2,59 (m, 1H), 2,46 – 2,29 (m, 2H), 2,29 – 2,08 (m, 2H), 1,97 – 1,85 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
[00347] N2-(4,4-difluorociclohexil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0531
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57-8,62 (m, 3H), 7,85-8,17 (m, 3H), 7,37-7,72 (m, 1H), 5,45-5,82 (m, 1H), 4,10-4,26 (m, 1H), 2,17-2,19 (d, J = 9,2Hz, 4H), 1,88-2,04 (m, 2H), 1,66- 1,81 (m, 2H); LC-MS : m/z 520 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0532
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,55 (m, 2H), 8,51 - 8,32 (m, 1H) 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,68 - 7,47 (m, 1H), 6,33 - 6,06 (m, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 1H), 3,17- 3,10 (m, 2H), 2,75 - 2,53 (m, 2H), 2,29 (s, 1H). LCMS: m/z 492 (M+H)+. N2-(6,6-difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0533
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55-8,70 (m, 3H), 7,84-8,20 (m, 3H), 7,31-7,66 (m, 1H), 5,68-6,00 (m, 1H), 4,49-4,55 (m, 1H), 2,57-2,76 (m, 6H), 1,83-2,27 (m, 2H). LC-MS : m/z 532 (M+H)+. 6-(6-(Trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0534
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 - 8,59 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16- 8,07 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 - 7,50 (m, 1H), 1,53 - 1,49 (m, 3H) . LCMS: m/z 498 (M+H)+. N2-(2,2,2-trifluoroetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0535
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,75 - 8,71 (m, 2H), 8,61 - 8,57 (m, 2H), 8,36 - 8,33 (m, 1H), 8,21 – 7,83 (m, 2H), 4,41 - 4,24 (m, 2H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. N2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0536
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 – 8,41 (m, 3H), 7,96 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 5,95 - 5,58 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,77 – 2,13 (m, 5H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. N2-((2,2-difluorociclopropil)metil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0537
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 - 10,69 (m, 1H), 8,74 - 8,66 (m, 2H), 8,58 - 8,55 (m, 2H), 8,34 - 8,30 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,67 - 1,32 (m, 2H). LCMS: m/z 492 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin- 2-il)-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0538
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,83 – 8,73 (m, 1H), 8,64 – 8,55 (m, 2H), 8,09 – 8,03 (m, 1H), 7,89 – 7,83 (m, 1H), 6,00 – 5,88 (m, 1H), 4,80 – 4,55 (m, 1H), 2,74 – 2,57 (m, 1H), 2,47 – 2,05 (m, 4H), 1,94 – 1,82 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0539
1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 2H), 8,29 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 – 7,79 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 – 4,61 (m, 1H), 2,81 – 2,66 (m, 1H), 2,43 – 1,36 (m, 1H), 2,34 – 2,18 (m, 2H), 2,14 – 2,04 (m, 1H), 1,87 – 1,77 (m, 3H), 1,72 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+ (R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0540
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,77 – 8,59 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,36 – 8,20 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,86 – 4,47 (m, 1H), 2,75 – 2,57 (m, 1H), 2,29 – 2,06 (m, 4H), 1,97 – 1,82 (m,1H), 1,80 – 1,74 (m, 2H), 1,71 – 1,63 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0541
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,79 – 8,60 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,38 – 8,19 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,80 – 4,54 (m, 1H), 2,75 – 2,55 (m, 1H), 2,37 – 2,06 (m, 4H), 1,96 – 1,82 (m, 1H), 1,76 – 1,67 (m, 4H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+. 1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0542
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 – 8,65 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,12 (m, 6H), 1,89-1,91 (m, 2H), 1,82 – 1,63 (m, 4H). LC-MS: m/z 517 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0543
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s l, 1H), 8,89 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,78 – 8,56 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,37 – 8,24 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,13 – 2,97 (m, 2H), 2,71 – 2,56(m, 2H), 1,83 – 1,59 (m, 4H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0544
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 - 8,53 (m, 2H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,85 - 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 1H), 5,94 - 5,66 (m, 1H), 4,67 - 4,63 (m, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 6H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,89 - 1,83 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 2H) . LCMS: m/z 529 (M+H). + 1-(4-((4-(((2,2-Difluorociclopropil)metil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0545
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (m, 2H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+. 1-(4-((4-((2,2-Trifluoroetil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0546
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,93-8,42 (m, 2H), 8,34-8,29 (m, 1H), 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03-7,58 (m, 2H), 7,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,34-6,03 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 1,74 (s, 4H). LC-MS: m/z 481,2 (M+H)+. 1-(4-((4-((2-Hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0547
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 – 8,44 (m, 2H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,79 – 3,55 (m, 2H), 1,91 – 1,84 (m, 2H), 1,73 – 1,69 (m, 2H), 1,35 (s, 6H). LC-MS: m/z 471 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0548
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,81 (m, 4H), 1,50 (m, J = 8,5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0549
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,66 (m, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (m, 1H),7,52 (m, 1H), 7..10（d, J = 4 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 1,62 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+. 4-((4-(Tert-butilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)picolinonitrila
Figure img0550
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 – 8,41 (m, 3H), 8,12 – 8,00 (m, 1H), 7,91 – 7,80 (m, 1H), 7,65 – 7,55 (m, 1H), 5,80 – 5,20 (m, 1H), 1,58 (m, 9H). LCMS: m/z 415 (M+H)+. 4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0551
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,97 – 8,52 (m, 4H), 8,38 – 8,25 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 – 7,80 (m, 1H), 4,56 – 4,24 (m, 1H), 3,17 – 2,95 (m, 2H), 2,80 – 2,60 (m, 2H). LCMS: m/z 449 (M+H)+. 4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0552
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07-8,66 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,68 (m, 1H), 5,85-6,03 (m, 1H), 4,58- 4,79 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 1H), 1,95-2,47 (m, 1H), 1,88- 1,93(m, 1H). LC-MS: m/z 463 (M+H)+. 4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0553
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,72-10,76 (m, 1H), 7,93-8,72 (m, 5H), 4,03-4,23 (m, 1H), 1,94-2,16 (m, 6H), 1,64-1,73 (m, 2H). LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 4-((4-((2-Hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0554
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,50 (m, 2H), 8,43 - 8,36 (m, 1H), 8,22 - 8,02 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,32 - 6,23 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 2H), 1,37 (s, 6H). LCMS: m/z 431 (M+H)+. 3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0555
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,64 - 8,55 (m, 1H), 8,16 – 7,74 (m, 5H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 5,97 - 5,71 (m, 1H), 4,79 - 4,55 (m, 1H), 2,69 - 2,64 (m, 1H), 2,41 - 2,14 (m, 4H), 2,01 (s, 1H). LCMS: m/z 480 (M+H)+. 3-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0556
1H RMN (400 MHz, CDCl3)：δ 8,60 - 8,54 (m, 1H), 8,08 - 8,07 (m, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 4H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 5,76 - 5,48 (m, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 1H), 2,21 - 2,18 (m, 4H), 2,02 – 1,92 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H). LCMS: m/z 494 (M+H)+. 3-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0557
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,81 - 8,67 (m, 1H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,24 - 8,09 (m, 3H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 4,45 - 4,28(m, 2H), 3,05 - 3,01 (m, 2H), 2,77 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 466 (M+H)+. 3-((4-((Ciclopropilmetil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0558
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,49 (m, 1H), 8,01 – 7,97 (m, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 5,83 - 5,62 (m, 1H), 3,43 -3,30 (m, 2H), 1,07 (d, J = 4 Hz, 1H), 0,57 - 0,52 (m, 2H), 0,29 - 0,24 (m, 2H). LCMS: m/z 430 (M+H)+. 3-Fluoro-5-((4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)benzonitrila
Figure img0559
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,24 (m, 5H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,18 (d, J = 4,4 Hz, 6H). LCMS: m/z 448 (M+H)+. 1-((4-((3-Clorofenil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure img0560
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (m 1H), 8,67 – 8,52 (m, 1H), 8,40 – 8,20 (m, 2H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 – 7,22 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,75 – 4,40 (m, 1H), 3,44 (m 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: m/z 439 (M+H)+. 3-((4-(Tert-butilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)benzonitrila
Figure img0561
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 – 10,20 (m, 1H), 9,50 – 9,25 (m, 1H), 8,36 – 7,96 (m, 4H), 7,50 – 7,40 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). LCMS: m/z 414 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0562
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (m, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,83 – 4,53 (m, 1H), 2,79 – 2,60 (m, 1H), 2,46 – 2,06 (m, 4H), 1,95 – 1,81 (m, 1H). LCMS: m/z 473 (M+H)+. N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0563
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,67-5,34 (m, 1H), 4,14-3,96 (m, 1H), 2,13-2,11 (m, 4H), 2,00-1,74 (m, 5H). LC-MS: m/z 487,2 (M+H)+. N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0564
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59-8,58 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,08-7,81 (m, 5H), 7,50-7,42 (m, 4H), 5,87-5,85 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 2,15-1,68 (m, 8H). LC-MS: m/z 528 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0565
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (m, 2H), 8,31 – 7,69 (m, 6H), 7,69 – 7,40 (m, 4H), 5,87 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,86 – 1,80 (m, 1H). LC-MS: m/z 514 (M+H)+. N2-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0566
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (m, 2H), 8,04 (m, 6H), 7,62 – 7,30 (m, 5H), 5,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. (R)-N2-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin- 2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0567
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 – 8,58 (m, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 – 7,34 (m, 5H), 5,69 (m, 1H), 5,22 – 4,92 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. (R)-4-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)benzonitrila
Figure img0568
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87-8,53 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,96-7,76 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 5,86-5,67 (m, 1H), 5,18-4,91(m, 1H), 1,62-1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 531 (M+H)+. (R)-N2-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0569
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,13-7,64 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83-6,64 (m, 1H), 6,16-4,96 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 524,1 (M+H)+. (R)-N2-(2-(4-clorofenil)piridin-4-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0570
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 8,31 – 8,05 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,10 – 5,91 (m, 1H), 5,22 – 4,91 (m, 1H), 1,51 (t, J = 7,7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 540 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1H-indol-2-il)-6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0571
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,82 – 8,55 (m, 1H), 8,16 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,23 (m, 4H), 1,97 (m, 1H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-metil-1H-indol-2-il)-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0572
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 4H), 5,57 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,94 – 2,06 (m, 7H). LCMS: m/z 490 (M+H)+. 1-(4-((4-((4,4-difluorociclohexil)amino)-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0573
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (m, 2H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,15 (m, 9H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (m, 1H). LCMS: m/z 513 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0574
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,02 – 7,98 (m, 1H) , 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 - 7,10 (m, 2H), 5,93 - 5,60 (m, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 1H), 2,74 - 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 5H), 1,89 - 1,85 (m, 3H), 1,72 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0575
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,43 (m, 1H), 8,78 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,13 (m, 3H), 1,43 (m, 4H). LCMS: m/z 485 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0576
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,52 (m, 1H), 8,46 - 8,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 - 7,50 (m, 1H), 7,21 - 7,00 (m, 1H), 5,83 - 5,56 (m, 1H), 5,18 - 5,07 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 3H), 1,87 - 1,85 (m, 2H), 1,73 - 1,71 (m, 2H), 1,50 - 1,46 (m, 3H) . LCMS: m/z 491 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0577
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,52 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 - 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H) 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 - 7,22 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,85 - 5,59 (m, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 3H), 1,88 - 1,85 (m, 4H), 1,51 - 1,48 (m, 3H). LCMS: m/z 491 (M+H)+. 1-((4-((3-Cloro-2-fluorofenil)amino)-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilpropan-2-ol
Figure img0578
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,10 (m, 3H), 1,17 (m, J = 7,0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 453 (M+H)+. 3-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridin-2-il)-6-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0579
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,40-8,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74- 7,99 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 6,16-6,25 (m, 1H), 3,49-3,64 (m, 2H), 2,05-2,21 (m, 3H), 1,33 (s, 6H); LC-MS : m/z 444 (M+H)+. 1-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridin-2-il)-6-((3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilpropan-2-ol
Figure img0580
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s l, 1H), 7,57-7,96 (m, 5H), 6,99-7,03 (m, 1H), 6,16-6,28 (m, 1H), 3,54-3,62(m, 2H), 2,00-2,21 (m, 3H), 2,07-2,22 (m, 3H), 1,28(s, 6H). LCMS: m/z 487 (M+H)+. 1-(4-((4-(6-Cloropiridin-2-il)-6-((3,3- difluoropentil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0581
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,53 - 8,43 (m, 1H), 8,30 (d, J = 4 Hz,1H), 7,86 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,27- 6,99 (m, 1H), 5,96 - 5,71 (m, 1H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,43 - 2,07 (m, 4H), 1,89 - 1,79 (m, 3H), 1,75 - 1,72 (m, 2H). LCMS: m/z 469 (M+H)+ . (R)-1-(4-((4-(6-cloropiridin-2-il)-6-((1- ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0582
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 2H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 5,79 - 5,50 (m, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 1,80 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 4H), 0,93 - 0,78 (m, 1H), 0,48 - 0,33 (m, 4H). LCMS: m/z 433 (M+H)+. 1-(4-((4-(6-Cloropiridin-2-il)-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0583
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 - 8,42 (m, 2H), 8,33 - 8,29 (m, 1H), 7,88 - 7,50 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,19 - 5,99 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 4H) . LCMS: m/z 447 (M+H)+. 1-(4-((4-(6-Cloropiridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0584
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 - 8,43 (m, 2H), 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,73 - 7,50 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 5,85 - 5,57 (m, 1H), 5,30 - 5,07 (m, 1H), 1,90 - 1,73 (m, 4H), 1,50 - 1,46 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+. 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0585
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 - 8,53 (m, 2H), 8,41 - 8,33 (m, 1H), 8,13 - 7,78 (m, 2H), 7,68 - 7,27 (m, 2H), 5,95 - 5,61 (m, 1H), 4,79 - 4,60 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 1H). LCMS: m/z 472 (M+H)+. 6-(6-Cloropiridin-2-il)-N2-(ciclopropilmetil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0586
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 - 8,57 (m, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,36 - 8,19 (m, 1H), 7,86 - 7,68 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,96 - 5,65 (m, 1H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 1,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 0,63 - 0,60 (m, 2H) , 0,35 - 0,30 (m, 2H). LCMS: m/z 422 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0587
[00348] 1H RMN (400 MHZz, CDCl3) δ 9,84 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,49 - 8,31 (m, 2H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,16 - 5,98 (m, 1H), 4,73 - 4,58 (m, 1H), 3,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 4H). LCMS: m/z 490 (M+H)+. 1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0588
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 1H), 5,79 - 5,58 (m, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 1H), 2,20 - 2,13(m, 4H), 1,90 - 1,72 (m, 8H). LCMS: m/z 518 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)amino)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0589
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 9,84 - 9,75 (m, 1H), 9,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 - 8,21 (m, 2H), 7,83 - 7,56 (m, 1H), 4,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,71 - 2,57 (m, 6H), 2,27 - 2,22 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 4H). LCMS: m/z 530 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0590
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,87 - 9,77 (m, 1H), 9,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,42 - 8,32 (m, 2H), 7,82 - 7,57 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,67 – 1,69 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0591
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,85 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,61 - 8,44 (m, 1H), 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,97 - 5,75 (m, 1H), 4,94 - 4,75 (m, 1H), 2,75 – 1,73 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0592
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,90 - 9,84 (m, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,43 - 8,35 (m, 2H), 7,52 - 7,15 (m, 2H), 5,86 - 5,60 (m, 1H), 5,14 – 4,80 (m, 1H), 1,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,74 (m, 2H ) , 1,50 - 1,57 (m, 3H). LCMS: m/z 496 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0593
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,81 (m 1H), 9,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,81 – 8,14 (m, 2H), 8,07 – 7,37 (m, 2H), 6,30 – 5,59 (m, 1H), 4,82 – 4,62 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,57 – 2,09 (m, 4H), 2,01 – 1,84 (m, 1H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+. (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0594
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,81 (m, 1H), 9,14 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,74 – 8,08 (m, 2H), 8,06 – 7,29 (m, 2H), 6,22 – 5,58 (m, 1H), 4,85 – 4,50 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,52 – 2,09 (m, 4H), 2,01 – 1,82 (m, 1H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+. N2-(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2- il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0595
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,81 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,80 – 8,19 (m, 2H), 7,99 – 7,41 (m, 2H), 6,31 – 5,71 (m, 1H), 4,70 – 4,39 (m, 1H), 3,29 – 3,06 (m, 2H), 2,88 – 2,47 (m, 2H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+. N2-(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2- il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Figure img0596
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,59-8,20 (m, 1H), 5,83-5,49 (m, 1H), 4,25-4,11 (m, 1H), 2,33 – 1,71 (m, 6H). LC-MS: m/z 521 (M+H)+. N2-(ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4- (2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0597
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 82 (s, 4H), 9,20 (s, 4H), 8,73 (s, 3H), 8,49 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,45-3,30 (m, 8H), 1,29 – 1,16 (m, 5H), 0,57 (m 8H), 0,39 – 0,30 (m, 8H). LC-MS: m/z 457 (M+H)+. N2-(6,6-difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0598
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ9,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,93 – 8,35 (m, 2H), 8,14 – 7,72 (m, 2H), 4,77 – 4,35 (m, 1H), 2,67 (m, 6H), 2,43 – 2,15 (m, 2H). LCMS: m/z 533 (M+H)+. (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6- (6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0599
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (m, 1H), 9,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,71 – 7,27 (m, 3H), 6,73 – 6,44 (m, 1H), 5,98 – 5,48 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 2,81 – 2,59 (m, 1H), 2,50 – 2,02 (m, 4H), 1,97 – 1,78 (m, 1H). LC-MS: m/z 474 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6- (6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0600
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (m, 1H), 9,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,71 – 7,27 (m, 3H), 6,73 – 6,44 (m, 1H), 5,98 – 5,48 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 2,81 – 2,59 (m, 1H), 2,50 – 2,02 (m, 4H), 1,97 – 1,78 (m, 1H). LC-MS: m/z 474 (M+H)+. ~N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0601
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76 – 5,39 (m, 1H), 4,22 - 4,06 (m, 1H), 2,21 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,80 – 1,68 (m, 2H). LC-MS: m/z 488 (M+H)+. 1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6- (difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0602
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 4H). LCMS: m/z 500 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0603
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,83 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,88 (m, J = 9,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 1,89 (m, J = 4,5 Hz, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-6-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0604
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,81 (m, 1H), 9,12 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,54 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,85 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,51 (m, J = 7,7 Hz, 3H). LCMS: m/z 478 (M+H)+. 6-(6-Cloropirazin-2-il)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4- (3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0605
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,51 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,64 – 7,11 (m, 3H), 6,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,95 – 5,50 (m, 1H), 4,86 – 4,50 (m, 1H), 2,85 – 1,80 (m, 6H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+. 6-(6-Cloropirazin-2-il)-N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4- (3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0606
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,53 - 9,49 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 6,01 – 5,74 (m, 1H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,16 – 2,55 (m, 2H). LCMS: m/z 426 (M+H)+. (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0607
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,68 – 7,76 (m, 4H), 7,72 – 7,45 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,86 – 1,84 (m, 6H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0608
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 - 9,15 (m, 1H), 8,64 - 8,61 (m, 1H), 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,48 (d, J=4 Hz, 1H), 8,17 - 7,80 (m, 1H) 7,72 - 7,48 (m, 1H), 6,02 - 5,71 (m, 1H), 4,80 - 4,61 (m, 1H), 2,76 - 2,63 (m, 4H), 1,95 - 1,88 (m, 1H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0609
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,83 (m, 5H). LC-MS: m/z 504 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0610
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,23 (m, 4H), 1,78 (m, 5H). LC-MS: m/z 504 (M+H)+. 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0611
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,85 – 2,69 (m, 1H), 2,53 – 2,05 (m, 5H), 1,92 – 1,68 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. (S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0612
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 2,89 – 2,69 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,34 – 2,07 (m, 3H), 1,94 – 1,72 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. (R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0613
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 20,2, 12,7 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,56 – 2,41 (m, 1H), 2,32 – 2,05 (m, 3H), 1,95 – 1,69 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. N2-(tert-butil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0614
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,04 (d, J = 18,6 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H). LCMS: m/z 455 (M+H)+. N2-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-N4-isopropil-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0615
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 2,04 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LCMS: m/z 441 (M+H)+. 3-((4-(Tert-butilamino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrila
Figure img0616
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 – 10,20 (m, 1H), 9,50 – 9,25 (m, 1H), 8,36 – 7,96 (m, 4H), 7,50 – 7,40 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). LCMS: m/z 433 (M+1)+. 1-((4-((3,5-Difluorofenil)amino)-6-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)- 2-metilpropan-2-ol
Figure img0617
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 – 10,20 (m, 1H), 9,50 – 9,27 (m, 1H), 8,37 – 7,94 (m, 2H), 7,80 – 7,50 (m, 2H), 6,98 – 6,71 (m, 1H), 4,75 – 4,48 (m, 1H), 3,47 – 3,38 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). LCMS: m/z 442 (M+H)+.
[00349] Exemplo 33. Preparação de Compostos de Triazina Aromáticos-alifáticos. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 33, apresentado em baixo.
Figure img0618
[00350] Passo 1: Preparação de N1-(3,5-difluorofenil)-N3-nitrila-guanidina. A uma solução de NaN(CN)2 (4,1 g, 46,5 mmol) em água (34 mL) a 80 oC foi adicionada uma solução de 3,5-difluoroanilina (3 g, 23,2 mmol) em um solvente misto de água e HCl conc. (2 M, 2 mL). A mistura reacional foi depois agitada a 90 0C durante 16 horas. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e extinta com NaHCO3 aq. satd. e ajustada até pH 7-8. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi coletado e seco para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 197 (M+H)+.
[00351] Passo 2: Preparação de N1-(3,5-difluorofenil)-N5- (4,4-difluorociclohexil)-guanidina. Uma mistura de N1-(3,5- difluorofenil)-N3-nitrila-guanidina (300 mg, 1,53 mmol) e hidrocloreto de 4,4-difluorociclohexanamina (262 mg, 1,53 mmol) foi bem misturada em conjunto e depois agitada a 160 oC durante 1 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e depois triturada com um solvente misto de EtOAc e PE. O sólido foi coletado por filtração e seco para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 332 (M+H)+.
[00352] Passo 3: Preparação de 3,6-difluoro-2- hidrazinilpiridina. A uma mistura gelada de 2,3,6- trifluoropiridina (1,0 g, 7,5 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (0,75 g, 15,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida até à t.a., depois aquecida até ao refluxo durante 2 hr. Após resfriamento até à t.a., a mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para originar 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. LC-MS: m/z 146 (M+H)+.
[00353] Passo 4: Preparação de 2-bromo-3,6- difluoropiridina. A uma solução agitada de 3,6-difluoro-2- hidrazinilpiridina (1,1 g, 7,0 mmol) em clorofórmio (20 mL) à t.a. foi adicionado gota a gota bromo (1,8 g, 11,2 mmol). A mistura reacional foi depois agitada a 60 0C durante 1,5 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a., depois extinta com NaHCO3 aq. satd., e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar 2-bromo-3,6-difluoropiridina. LC-MS: m/z 194 (M+H)+.
[00354] Passo 5: Preparação de 3,6-difluoropicolinato de metila. A uma solução de 2-bromo-3,6-difluoropiridina (0,8 g, 4,1 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados dppf (0,3 g, 0,56 mmol), Pd(OAc)2 (0,1 g, 0, 45 mmol) e Et3N (1,6 mL, 8,2 mmol). A suspensão foi desgaseificada e cheia de volta com atmosfera de CO três vezes. A mistura foi depois agitada sob atmosfera de CO (60 psi) a 70 °C durante 12 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (150 mL). O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar 3,6-difluoropicolinato de metila. LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
[00355] Passo 6: Preparação de N2-(4,4- difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6- difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma suspensão de N1-(3,5-difluorofenil)-N5-(4,4- difluorociclohexil)-guanidina (191 mg, 0,58 mmol) e 3,6- difluoropicolinato de metila (100 mg, 0,58 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaOMe (94 mg, 1,73 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, depois vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar N2-(4,4- difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6- difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure img0619
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (td, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,17 (m, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 6,55 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5, 67 - 5, 37 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 2,18 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 2,03 - 1,87 (m, 2H), 1,73 - 1,70 (d, J = 11,2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 455 (M+H)+.
[00356] O procedimento apresentado no Exemplo 33 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5- difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0620
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,77 — 7, 62 (m, 1H), 7,47 — 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 8,8, 3,9, 2,7 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5, 94 - 5, 29 (m, 1H), 4,76 - 4,48 (m, 1H), 2,90 - 1,72 (m, 6H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5- difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0621
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (m, 1H), 7,58 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 6,73 - 6,30 (m, 1H), 6,18 - 5,37 (m, 1H), 4,63 - 4,31 (m, 1H), 3,40 - 2,93 (m, 2H), 2,88 - 2,19 (m, 2H). LC-MS: m/z 427 (M+H)+.
[00357] Exemplo 34. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 34, apresentado em baixo.
Figure img0622
[00358] Passo 1: Preparação de N2-(4,4- difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-6- hidrazinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5- difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina (225 mg, 0,49 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (150 mg, 3,0 mmol). A mistura reacional foi depois agitada a 60 0C durante 2,5 hr. Após resfriamento até à t.a., a mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com salmoura (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado.
Figure img0623
LC-MS: m/z 467 (M+H)+.
[00359] Passo 2: Preparação de 6-(6-amino-3- fluoropiridin-2-il)-N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5- difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3- fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (46 mg, 0,1 mmol) em metanol (5,0 mL) foi adicionado Ni de Raney (100 mg). A mistura foi agitada à t.a. sob atmosfera de H2 durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2-(4,4- difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina.
Figure img0624
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,50 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,63-6,54 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,26-4,05 (m, 1H), 1,73-2,21 (m, 8H). LC-MS: m/z 452 (M+H)+.
[00360] O procedimento apresentado no Exemplo 34 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto 6-(6-Amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2-(3,3- difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Figure img0625
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,36 (m, 3H), 6,96-6,95 (m, 1H), 6,59-6,53 (m, 1H), 4,89-4,51(m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,35-2,11 (m, 4H), 1,92-1,58 (m, 2H). LCMS: m/z 438 (M+H)+. Exemplo 35: Preparação de N4,N6-bis(4,4- difluorociclohexil)-2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina-4,6-diamina
Figure img0626
[00361] Passo A: 6-(Trifluorometil)pirazina-2- carboxamida. A uma solução de 6-(trifluorometil)pirazina-2- carboxilato de metila (15 g, 72,8 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado NH4OH (6 mL, 156 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 4 hr, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com H2O (10 mL) e depois filtrado para originar 6-(trifluorometil)pirazina-2- carboxamida. LC-MS: m/z 192 (M+H)+.
[00362] Passo B: 6-(Trifluorometil)pirazina-2- carbonitrila. Uma mistura de 6-(trifluorometil)pirazina-2- carboxamida (10 g, 52 mmol) em POCl3 (80 mL) foi agitada a 100 oC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre DCM e água gelada. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada, e purificada por métodos padrão para originar 6-(trifluorometil)pirazina-2-carbonitrila. LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
[00363] Passo C: Hidrocloreto de 6- (trifluorometil)pirazina-2-carboximidamida. A uma solução de 6-(trifluorometil)pirazina-2-carbonitrila (3,4 g, 15 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de metal de sódio (35 mg, 1,5 mmol) em MeOH. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 12 hr, seguida por adição de NH4Cl (1,5 g, 30 mmol) . A mistura foi agitada a 70 °C durante 3 hr, depois resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOH (10 mL) e agitado ao refluxo durante 0,5 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de 6- (trifluorometil)pirazina-2-carboximidamida. LC-MS: m/z 191 (M +H)+.
[00364] Passo D: 2-(6-(trifluorometil)pirazin-2- il)pirimidina-4,6(1H,3H)-diona. A uma mistura de hidrocloreto de 6-(trifluorometil)pirazina-2- carboximidamida (1,6 g, 7,0 mmol) em malonato de dietila (3,2 g, 21,2 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (3,0 g, 21,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 120 0C durante 8 hr. A mistura resultante foi resfriada até à t.a. e triturada com éter de petróleo. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter de petróleo, depois tratado com MeOH para formar uma suspensão. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzido para originar 2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina- 4,6-(1H,5H)-diona. LC-MS: m/z 259 (M+H)+.
[00365] Passo E: 4,6-Dicloro-2-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina. Uma mistura de 2- (6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina-4,6(1H,5H)-diol (1,4 g, 5,4 mmol) em POCI3 (10 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite, depois resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20/1 a 10/1) para originar 4,6-dicloro-2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina. LC-MS: m/z 295 (M+H)+.
[00366] Passo F: N4,N6-bis(4,4-difluorociclohexil)-2-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina-4,6-diamina. A uma mistura de 4,6-dicloro-2-(6-(trifluorometil)pirazin-2- il)pirimidina (100 mg, 0,34 mmol), CsF (103 mg, 0,68 mmol) e hidrocloreto de 4,4-difluorociclohexanamina (116 mg, 0,68 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado DIPEA (220 mg, 0,17 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 4 hr sob nitrogênio, e depois agitada a 150 °C durante 6 hr sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi resfriada até à t.a., extinta com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para originar N4,N6-bis(4,4-difluorociclohexil)-2- (6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidina-4,6-diamina.
Figure img0627
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 8H), 1,98-1,85 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 4H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+.
[00367] Exemplo 36. Preparação de Compostos de Triazina Aromáticos-alifáticos. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 36, apresentado em baixo.
Figure img0628
[00368] Passo 1: Preparação de 1-(4-bromopiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila. A uma solução de 4-bromo-2- fluoropiridina (30 g, 170,47 mmol) e ciclopropanocarbonitrila (22,9 g, 340,94 mmol) em THF (400 mL) abaixo de -10 0C foi lentamente adicionado gota a gota LiHMDS (1,2 mmol/L, 284 mL). A mistura reacional foi depois agitada à t.a. durante 12 hr. A mistura resultante foi resfriada até 0 °C, depois extinta com salmoura (200 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 223 (M+H)+.
[00369] Passo 2: Preparação de 1-(4- (difenilmetilenoamino)piridin-2-il) ciclopropanocarbonitrila. A uma solução de 1-(4- bromopiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (30 g, 134,48 mmol) e metanimina de difenila (29,3 g, 161,38 mmol) em dioxano (150 mL) foram adicionados t-BuONa (19,4 g, 201,73 mmol), Binap (5,0 g, 8,1 mmol) e Pd2(dba)3 (2,5 g, 2,69 mmol). A mistura foi aquecida até 100 °C durante 1 hr sob atmosfera de N2, depois resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado. LC-MS: m/z 324 (M+H)+.
[00370] Passo 3: Preparação de 1-(4-aminopiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila. Uma mistura de 1-(4- (difenilmetilenoamino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (42,1 g em bruto, 130 mmol) e THF/ HCl aq. (2 N) (200 mL, V:V = 2:1) foi agitada até à t.a. durante 1 hr e concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com PE (3 x 100 mL), depois ajustada até pH 8-9 com Na2CO3 aq. satd., e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado. 1HRMN (CDCl3) δ 8,04-8,05 (d, J = 4Hz, 1H), 6,95-6,96 (d, J = 4Hz), 6,37-6,39 (m, 1H), 4,23 (l, 2H), 1,17-1,80 (m, 2H), 1,61-1,63 (m, 2H). LC-MS: m/z 160 (M+H)+.
[00371] Passo 4: Preparação de 1-(4-(4,6-dicloro-1,3,5- triazin-2-ilamino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila. A uma solução de 1-(4-aminopiridin-2-il) ciclopropanocarbonitrila (2,5 g, 15,7 mmol), 2,4,6- tricloro-1,3,5-triazina (3,5 g, 18,8 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado NaHCO3 (2,64 g, 31,4 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 307 (M+H)+.
[00372] Passo 5: Preparação de 1-(4-(4-cloro-6-(3,3- difluorociclopentilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin- 2-il)ciclopropanocarbonitrila. A uma solução de 1-(4-(4,6- dicloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila (0,75 g, 2,44 mmol) e hidrocloreto de 3,3-difluorociclopentanamina (0,39 g, 2,44 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado gota a gota DIPEA (0,63 g, 4,88 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 8 hr, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc (20 mL) e solução de HCl (10 % por peso, 3 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 392 (M+H)+.
[00373] Passo 6: Preparação de 1-(4-(4-(3,3- difluorociclopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila. A uma solução de 1-(4-(4- cloro-6-(3,3-difluorociclopentilamino)-1,3,5-triazin-2- ilamino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (0,6 g, 1,53 mmol) em DMF (600 mL) foram adicionados 3-(trifluorometil)- 1H-pirazol (0,2 g, 1,53 mmol) e K2CO3 (0,42 g, 3,06 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL), depois lavado em sequência com solução aq. de LiCl a 10 % (2 x 5 mL), solução de HCl a 5 % (2 x 5 mL), e NaHCO3 aq. satd. (2 x 5 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,81 — 8,21 (m, 3H), 7,75 - 7,43 (m, 1H), 7,17 - 6,88 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6, 05 - 5, 76 (m, 1H), 5,12 - 4,41 (m, 1H), 2,86 - 2,61 (m, 1H), 2,57 - 2,00 (m, 4H), 1,97 - 1,78 (m, 3H), 1,76 - 1,68 (m, 2H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+.
[00374] O procedimento apresentado no Exemplo 36 foi usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados.
[00375] Composto (S)-1-(4-(4-(3,3-Difluorociclopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-
Figure img0629
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51-8,64 (m, 2H), 8,30-8,32 (m, 1H), 7,70-7,87 (m, 1H), 7,96-7,14 (m, 1H), 6,66-6,75 (m, 1H), 5,86-6,07 (m, 1H), 4,64-4,93 (m, 1H), 2,44-2,76 (m, 1H), 2,04-2,30 (m, 4H), 1,72-1,94 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+. Composto (R)-1-(4-(4-(3,3-Difluorociclopentilamino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- ilamino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila.
Figure img0630
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (m, 2H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,76 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+. Composto 1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0631
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,80 — 8,11 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,17 — 6,97 (m, 1H), 6,76 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,14 (m, 6H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,77 — 1,61 (m, 4H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. Composto 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0632
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78 - 8,50 (M, 2H), 8,32 (m, 1H), 7,86 - 7,56 (m, 1H), 7,13 - 6,98 (M, 1H), 6,74 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,85 - 4,42 (M, 1H), 3,28 - 3,05 (m, 2H), 2,83 - 2,47 (m, 2H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,76 - 1,69 (m, 2H). LCMS: m/z 478 (M+H)+. Composto 1-(4-((4-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6- ((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0633
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 84 — 8,27 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 2H), 1,49 (t, J = 8,4 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
[00376] Composto (R)-1-(4-((4-(3-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0634
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 1,93 – 1,76 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,49 (t, J = 8,7 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. Composto (S)-1-(4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)- 6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0635
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,34 – 4,85 (m, 1H), 1,97 – 1,85 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,57 – 1,44 (m, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0636
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (m, 3H), 8,01 – 7,37 (m, 2H), 6,76 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,79 – 4,53 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,47 – 2,09 (m, 4H), 1,93 – 1,86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+. Composto (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0637
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 - 8,55 (m, 2H), 8,48 - 8,11 (m, 1H), 7,75 - 7,41 (m, 2H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 5,97 - 5,73 (m, 1H), 4,71 - 4,61 (m, 1H), 2,74 - 2,61 (m, 1H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclobutil)-6-(3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0638
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 - 8,62 (m, 1H), 8,51 – 7,67 (m, 3H), 6,84 - 6,834 (m, 1H), 4,51 - 4,29 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,68 - 2,64 (m, 2H). LCMS: m/z 481 (M+H)+. Composto N2-(ciclopropilmetil)-6-(3-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0639
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 – 8,36 (m, 3H), 8,27 – 7,44 (m, 2H), 7,01 – 6,54 (m, 1H), 6,17 – 5,80 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,35 – 1,01 (m, 1H), 0,75 – 0,56 (m, 2H), 0,43 – 0,24 (m, 2H). LC-MS: m/z 445 (M+H)+. Composto 6-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0640
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 – 8,08 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 7,1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+. Composto (R)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0641
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 – 8,48 (m, 2H), 8,46 – 7,74 (m, 2H), 7,72 – 7,34 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,08 – 5,53 (m, 1H), 5,11 – 4,77 (m, 1H), 1,52 (m, 3H). LCMS: m/z 487 (M+H)+. Composto (S)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0642
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,61 (m, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H)，8,37 (m, 1H), 8,08 - 7,81 (m, 1H), 7,70 - 7,44 (m, 1H), 6,76 - 6,68 (m, 1H), 5,97 - 5,78 (m, 1H), 5,05 - 4,82 (m, 1H), 1,53 - 1,49 (m, 3H) . LCMS: m/z 487 (M+H)+. Composto 3-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)-5-fluorobenzonitrila
Figure img0643
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 -8,54 (m, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,69 (s, 1H) 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,76 - 6,74(m, 1H), 6,01 - 5,94 (m, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,80 - 2,54 (m, 2H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.. Composto 3-Fluoro-5-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)benzonitrila
Figure img0644
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 - 8,53 (m, 1H), 7,99 - 7,62 (m, 3H),7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,90 - 5,82 (m, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,87 - 4,81 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+. Composto 3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)-5-fluorobenzonitrila
Figure img0645
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 - 8,55 (m, 1H), 7,83 - 7,66 (m, 3H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 6,68 (d, J = 4 Hz, 1H),6,21 - 5,79 (m, 1H), 5,56 - 4,69 (m, 1H), 2,74-2,50 (m, 1H),2,40-2,15 (m, 4H), 1,94 - 1,89 (m, 1H). LCMS: m/z 469 (M+H)+. Composto 4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0646
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 - 8,31 (m, 4H), 7,83 - 7,51 (m, 1H), 6,76 - 6,67 (m, 1H), 6,24 - 6,19 (m, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 2,78 - 2,62 (m, 1H), 2,45 - 2,13 (m, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 1H). LCMS: m/z 452 (M+H)+. Composto (S)-4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0647
1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 - 8,66 (m, 1H), 8,58 - 8,42 (m, 2H), 8,00 - 7,95 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,65 - 4,43 (m, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,36 - 2,08 (m, 4H), 1,91 - 1,80 (m, 1H) . LCMS: m/z 452 (M+H)+. Composto 4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0648
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 8,28 - 7,58 (m, 4H), 7,09 - 7,14 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 2,29 - 1,88 (m, 4H). LCMS: m/z 438 (M+H)+. Composto (R)-4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6- ((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino)picolinonitrila
Figure img0649
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,61 – 8,57 (m, 1H), 8,45 – 8,32 (m, 1H), 8,14 – 7,84 (m, 1H), 7,78 – 7,48 (m, 1H), 6,78 – 6,68 (m, 1H), 6,05 – 5,96 (m, 1H), 5,26 – 4,70 (m, 1H), 1,57 – 1,51 (m, 3H). LCMS: m/z 444 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5- difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0650
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 – 8,51 (m, 1H), 7,65 – 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,78 – 6,69 (m, 1H), 6,64 – 6,50 (m, 1H), 5,95 – 5,70 (m, 1H), 4,74 – 4,51 (m, 1H), 2,78 – 2,58 (m, 1H), 2,44 – 2,06 (m, 4H), 1,87 (d, J = 3,8 Hz, 1H). LCMS: m/z 462 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5- difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0651
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 – 8,40 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1H), 6,61 – 6,43 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,29 – 3,02 (m, 2H), 2,85 – 2,38 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+. Composto N2-(3,5-difluorofentil)-6-(3-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0652
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 – 8,51 (m, 1H), 7,78 – 7,35 (m, 1H), 7,25 – 7,12 (m, 2H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 – 6,52 (m, 1H), 5,85 – 5,62 (m, 1H), 5,06 – 4,80 (m, 1H), 1,48 (m, 3H). LC-MS: m/z 454 (M+H)+. Composto 1-((4-((3,5-Difluorofenil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure img0653
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,57 - 6,51 (m, 1H), 6,28 - 6,08 (m, 1H), 3,73 - 3,56 (m, 2H), 2,46 - 1,49 (m, 6H), 1,24 (m,1H). LCMS: m/z 430 (M+H)+. Exemplo 37. Preparação de Compostos de Triazina Aromáticosalifáticos da Fórmula Ic. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 37, apresentado em baixo.
Figure img0654
[00377] Passo 1: Preparação de 4,6-dicloro-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina. A uma solução de 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (3 g, 18,7 mmol) e 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (3,6 g, 19,5 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado NaHCO3 (3,1 g, 37,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 hr e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 310 (M+H)+.
[00378] Passo 2: Preparação de 6-cloro-N2-(3,3-difluorociclobuil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina. A uma solução de 4,6-dicloro-N- (2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (4 g, 12,9 mmol) e hidrocloreto de 3,3-difluorociclobutanamina (1,9 g, 13,5 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado DIPEA (4,8 g, 37,2 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 15 hr, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc (200 mL) e HCl aq. (10 % por peso, 50 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas por métodos padrão para originar o produto desejado.
[00379] LC-MS: m/z 381 (M+H)+.
[00380] Passo 3: Preparação de 4-(3,3- difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4- ilamino)-1,3,5-triazina-2-carbonitrila. A uma solução de 6- cloro-N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (2,2 g, 5,77 mmol) em MeCN (30 mL) e DMSO (10 mL) à t.a. foi adicionado NaCN (2,9 g, 60 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite, depois particionada entre EtOAc (50 mL) e H2O (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 372 (M+H)+.
[00381] Passo 4: Preparação de 4-(3,3- difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4- ilamino)-1,3,5-triazina-2-carbotioamida. A uma solução de 4-(3,3-difluorociclobutilamino)-6-(2- (trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazina-2- carbonitrila (0,7 g, 1,88 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados NaHS (0,5 g, 9,0 mmol) e MgCl2 (0,85 g, 9,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 0,5 hr, depois particionada entre EtOAc (30 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 406 (M+H)+.
[00382] Passo 5: Preparação de 2-(4-(3,3- difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4- ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)-4,5- diidrotiazol-4-ol. Uma mistura de 4-(3,3- difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4- ilamino)-1,3,5-triazina-2-carbotioamida (350 mg, 0,86 mmol) e 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (180 mg, 0,95 mmol) em MeCN (10 mL) foi agitada a 0 oC durante 2 hr, depois particionada entre EtOAc (20 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado.
[00383] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 - 10, 86 (m, 1H), 9,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8, 69 - 8,48 (m, 2H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 1H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 2,87 - 2,66 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+.
[00384] Passo 6: Preparação de N2-(3,3- difluorociclobutil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6- (4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina A uma solução de 2-(4-(3,3-difluorociclobutilamino)-6-(2- (trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4- (trifluorometil)-4,5-diidrotiazol-4-ol (250 mg, 0,48 mmol) e TEA (0,4 mL, 2,4 mmol) em DCM (20 mL) a 0 oC foi adicionada gota a gota uma solução de trifosgênio (290 mg, 0,96 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 0,5 hr, e depois particionada entre DCM (20 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada e purificada por métodos padrão para originar o produto desejado. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11..05 -10,94 (m, 1H), 9,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,64 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 — 4,22 (m, 1H), 3,18 - 2,99 (m, 2H), 2,82 (dt, J = 32,2, 14,2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 498 (M+H)+.
[00385] O procedimento apresentado acima no Exemplo 37 usado para produzir os seguintes compostos usando os materiais de início apropriados. Composto N2-(ciclopropilmetil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol- 2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0655
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,52 – 8,15 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 – 7,41 (m, 2H), 6,09 – 5,70 (m, 1H), 3,50 – 3,34 (m, 2H), 1,20 – 1,11 (m, 1H), 0,67 – 0,57 (m, 2H), 0,40 – 0,28 (m, 2H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol- 2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0656
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,61 – 4,32 (m, 1H), 2,59 – 2,51 (m, 1H), 2,41 – 1,99 (m, 4H), 1,95 – 1,74 (m, 1H). LCMS: m/z 512 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5- difluorofenil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5- triazina-2,4-diamina
Figure img0657
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,45 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,60 - 6,56 (m, 1H), 5,92 - 5,34 (m, 1H), 4,68 - 4,57 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,37 - 2,16 (m, 4H), 1,87 (s, 1H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. Composto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure img0658
[00386] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,61 - 6,53 (m, 1H), 6,00 – 5,74 (m, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. Composto 3-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(4- (trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0659
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,87 - 7,797 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 5,99 - 5,75 (m, 1H), 4,72 - 4,58 (m, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 1H), 2,40 - 2,18 (m, 3H). LCMS: m/z 472 (M+H)+. Composto 3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(4- (trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5- fluorobenzonitrila
Figure img0660
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,28 - 7,02 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,01 – 5,76 (m, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,27 -1,10 (m, 2H). LCMS: m/z 486 (M+H)+.
[00387] Exemplo 38. Preparação de Compostos de Pirimidina Dialifáticos da Fórmula S. Os compostos deste Exemplo são preparados pelo Esquema geral 32, apresentado em baixo.
Figure img0661
Passo 1: Preparação de 6-cloropicolinimidato de metila. A uma solução de 6-cloropicolinonitrila (3 g, 22 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionada uma solução recém-preparada de metal de sódio (55 mg, 2,4 mol) em MeOH (5 mL). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 hr, e depois concentrada sob pressão reduzida para originar o produto desejado. LC-MS: m/z 171 (M+H)+.
[00388] Passo 2: Preparação de 6-cloropicolimidamida. Uma mistura de cloreto de amônio (2,18 g, 40 mmol) e 6- cloropicolinimidato de metila (3,5 g, 20 mmol) em MeOH (30 mL) foi uma agitada a 70 °C durante 3 hr, depois resfriada até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOH (40 mL) e agitado ao refluxo durante 0,5 hr. A mistura resultante foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto desejado. LC-MS: m/z 156 (M+H)+.
[00389] Passo 3: Preparação de 2-(2-(6-cloropiridin-2- il)pirimidina-4,6-diol. A uma solução de metal de sódio (0,9 g, 40 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados 6- cloropicolinimidamida (2 g, 13 mmol) e malonato de dietila (1,7 g, 13 mmol). A mistura reacional foi agitada a 85 °C durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (30 mL) e filtrado. O sólido foi coletado e seco sob elevado vácuo para dar o produto desejado. LC-MS: m/z 224 (M+H)+.
[00390] Passo 4: Preparação de 4,6-dicloro-2-(6- cloropiridin-2-il)pirimidina. Uma mistura de 2- (cloropirazin-2-il)pirimidina-4,6-diol (2 g, 9 mmol) em POCl3 (20 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lentamente vertido em NaHCO3 aq. satd. a 0 oC. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para dar o produto desejado. LC-MS: m/z 260 (M+H)+.
[00391] Passo 5: Preparação de (R)-6-cloro-2-(6- cloropiridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidin- 4-amina. Uma mistura de 4,6-dicloro-2-(6-cloropiridin-2- il)pirimidina (200 mg, 0,77 mmol), hidrocloreto de 1,1,1- trifluoropropan-2-amina (255 mg, 1,7 mmol), CsF (258 mg, 1,7 mmol), e DIPEA (497 mg, 3,85 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura resultante foi extinta com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para dar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,37 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 1,38 (d, J = 8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 337 (M+H)+.
[00392] Passo 6: Preparação de (R)-2-(6-cloropiridin-2- il)-N4-(4,4-difluorociclohexil)-N6-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)pirimidina-2,4-diamina. Uma mistura de (R)-6-dicloro- 2-(6-cloropiridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,3 mmol), hidrocloreto de 4,4-difluorociclohexanamina (114 mg, 0,66 mmol), CsF (100 mg, 0,66 mmol), e DIPEA (194 mg, 1,5 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura resultante foi extinta com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas, e purificadas por métodos padrão para dar o produto desejado.
Figure img0662
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5, 30 — 4, 84 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,14 - 1,90 (m, 5H), 1,65 (m, 2H), 1,32 (d, J = 8 Hz, 3H). LCMS: m/z 436 (M+H)+
Exemplo 8. Ensaios Enzimáticos e de Células Ensaios In Vitro para Inibidores de IDH1m (R132H ou R132C)
[00393] O seguinte descreve os procedimentos experimentais que podem ser usados para se obterem dados nas colunas 2 e 4 da Tabela 4 e coluna 2 da Tabela 5.
[00394] Na reação primária, a redução de ácido de α-KG em 2-HG é acompanhada por uma oxidação concomitante de NADPH em NADP. A quantidade de NADPH restante no final do tempo de reação é medida em uma reação de diaforase/resazurina secundária na qual o NADPH é consumido em uma razão molar 1:1 com a conversão de resazurina na resorrufina altamente fluorescente. As reações não inibidas exibem uma baixa fluorescência no final do ensaio, enquanto reações nas quais o consumo de NADPH por IDH1 R132H foi inibido por uma pequena molécula mostram uma elevada fluorescência.
[00395] A reação primária é realizada em um volume de 50 μL de 1X Tampão (NaCl a 150 mM, Tris 7.5 a 20 mM, MgCl2 a 10 mM, albumina de soro bovino a 0,05 % (p/v)), continha heterodímero de IDH1 wt / R132H de IDH1 a 0,25 ug/mL (2,7 nM), alfa-cetoglutarato a 0,3 mM, NAPDH a 4 μM, e ou NADP a 300 μM (saturado) ou NADP a 30 μM (sem saturação), e 1 uL de 50X composto em DMSO. A mistura de composto, enzima, e cofator é pré-incubada à temperatura ambiente durante 1 hr antes da adição de alfa-cetoglutarato. Para realizar a reação secundária, 10 uL de 1X tampão contendo diaforase a 36 μg/mL e resazurina a 30 mM são adicionados à reação primária e incubados durante 5 minutos adicionais a 25 °C. A fluorescência é lida em um leitor de placas Spectramax a Ex 544 Em 590. Os compostos ou diluições de compostos são preparados em concentração de DMSO a 100 % e diluídos 1:50 na reação final. IDH1 wt / R132C de IDH1 é avaliada sob condições similares exceto que 1X Tampão é K2HPO4 a 50 mM, pH 6,5; MgCl2 a 10 mM; glicerol a 10 %; albumina de soro bovino a 0,03 % (p/v) e as concentrações finais são heterodímero de IDH1 wt / R132C de IDH1 a 0,4 ug/mL (4,3 nM), alfa-cetoglutarato a 0,02 mM, NADPH a 4 uM, e ou NADP a 300 μM (saturado) ou NADP a 30 μM (sem saturação). As IC50s são determinadas.
[00396] Os heterodímeros de IDH1 ou IDH2 de tipo selvagem (wt) e mutantes são expressos e purificados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o heterodímero de IDH1wt/R132m é expresso e purificado como se segue. A coexpressão de IDH1wt-his e IDH1R132C-flag é levada a cabo em células de inseto sf9. As células (25 g) são ressuspensas em 250 mL de Tris a 50 mM, NaCl a 500 mM, pH 7,4, a 4 °C com agitação. As células são desagregadas com 4 passagens através de um Microfluidizador M-Y110 (Microfluidics) definido a 500 psi, e depois centrifugado a 22.000 rcf durante 20 min a 4 C. O sobrenadante é coletado e carregado a 15 cm/h em uma coluna Histrap FF 5*1 mL (GE) que é equilibrada com Tris a 50 mM, NaCl a 500 mM, pH 7,4. Os contaminantes das células hospedeiras são removidos por lavagem da coluna com tampão de equilíbrio seguido por tampão de equilíbrio contendo imidazol a 20 mM e imidazol a 60 mM até à linha de base. Homodímero de IDH1wt-his e IDH1wt-his / IDH1R132C-flag são eluídos por tampão de equilíbrio contendo imidazol a 250 mM. As frações eluídas por imidazol a 250 mM são agrupadas em conjunto e carregadas a 15 cm/h em uma coluna pré-empacotada com 10 mL de Gel de Afinidade ANTI-FLAG® M2 (Sigma), a coluna é equilibrada com Tris a 50 mM, NaCl a 500 mM, pH 7,4. Após lavagem com tampão de equilíbrio, o heterodímero de IDH1wt- his/IDH1R132C-flag é eluído por tampão de equilíbrio contendo peptídeo flag (0,2 mg/mL). Alíquotas de IDH1wt- his/IDH1R132C-flag são instantaneamente congelados em N2 líquido e armazenadas a -80 C. São usadas as mesmas condições para a purificação de IDH1wt-his/IDH1R132H-flag.
[00397] Ensaios In Vitro para Inibidores de IDH1m (R132H ou R132C)
[00398] O seguinte descreve os procedimentos experimentais que podem ser usados para se obterem dados nas colunas 3 e 6 da Tabela 4.
[00399] Um composto de teste é preparado como estoque a 10 mM em DMSO e diluído até concentração final de 50X em DMSO, para uma mistura reacional de 50 μL. A atividade de enzima IDH convertendo alfa-cetoglutarato em ácido 2- hidroxiglutárico é medida usando um ensaio de esgotamento de NADPH. No ensaio, o cofator restante é medido no final da reação com a adição de um excesso catalítico de diaforase e resazurina, para gerar um sinal fluorescente em proporção à quantidade de NADPH restante. A enzima de homodímero IDH1-R132 é diluída até 0,125 μg/mL em 40 μL de Tampão de Ensaio (NaCl a 150 mM, Tris-Cl a 20 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, BSA a 0,05 %, b-mercaptoetanol a 2 mM); 1 μL de composto de teste em DMSO é adicionado e a mistura é incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A reação é iniciada com a adição de 10 μL de Mistura de Substratos (20 μL de NADPH, alfa-cetoglutarato a 5 mM, em Tampão de Ensaio) e a mistura é incubada durante 90 minutos à temperatura ambiente. A reação é terminada com a adição de 25 μL de Tampão de Detecção (diaforase a 36 μg/mL, resazurina a 30 mM, em 1X Tampão de Ensaio), e é incubada durante 1 minuto antes de leitura em um leitor de placas SpectraMax a Ex544/Em590.
[00400] Os compostos são avaliados quanto à sua atividade contra R132C de IDH1 seguindo o mesmo ensaio como acima com as seguintes modificações: O Tampão de Ensaio é (fosfato de potássio a 50 mM, pH 6,5; carbonato de sódio a 40 mM, MgCl2 a 5 mM, glicerol a 10 %, b-mercaptoetanol a 2 mM, e BSA a 0,03 %). A concentração de NADPH e alfa-cetoglutarato no Tampão de Substrato é 20 μM e 1 mM, respectivamente.
[00401] Ensaios In Vitro para Inibidores de IDH1m (R132H ou R132C)
[00402] O seguinte descreve os procedimentos experimentais que podem ser usados para se obterem dados nas colunas 3 e 5 da Tabela 5.
[00403] Um composto de teste é preparado como estoque a 10 mM em DMSO e diluído até concentração final de 50X em DMSO, para uma mistura reacional de 50 μL. A atividade de enzima IDH convertendo alfa-cetoglutarato em ácido 2- hidroxiglutárico é medida usando um ensaio de esgotamento de NADPH. No ensaio, o cofator restante é medido no final da reação com a adição de um excesso catalítico de diaforase e resazurina, para gerar um sinal fluorescente em proporção à quantidade de NADPH restante. A enzima de homodímero IDH1-R132H é diluída até 0,125 μg/mL em 40 μL de Tampão de Ensaio (NaCl a 150 mM, Tris-Cl a 20 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, BSA a 0,05 %, b-mercaptoetanol a 2 mM) contendo NADPH a 5 μM e NADP a 37,5 μM; 1 μL de composto de teste em DMSO é adicionado e a mistura é incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A reação é iniciada com a adição de 10 μL de Mistura de Substratos (20 μL de NADPH, alfa-cetoglutarato a 5 mM, em Tampão de Ensaio) e a mistura é incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A reação é terminada com a adição de 25 μL de Tampão de Detecção (diaforase a 36 μg/mL, resazurina a 30 mM, em 1X Tampão de Ensaio), e é incubada durante 1 minuto antes de leitura em um leitor de placas SpectraMax a Ex544/Em590.
[00404] Os compostos são avaliados quanto à sua atividade contra R132C de IDH1 seguindo o mesmo ensaio como acima com as seguintes modificações: A enzima de homodímero IDH1- R132C é diluída até 0,1875 μg/mL em 40 μL de Tampão de Ensaio (fosfato de potássio a 50 mM, pH 6,5; carbonato de potássio a 40 mM, MgCl2 a 5 mM, glicerol a 10 %, b- mercaptoetanol a 2 mM, e BSA a 0,03 %) contendo NADPH a 5 uM e NAPD a 28,75 uM. A concentração de alfa-cetoglutarato no Tampão de Substrato é 1 mM.
Ensaios In Vitro para Inibidores de R140Q de IDH2m
[00405] O seguinte descreve os procedimentos experimentais usados para se obterem dados nas colunas 7 da Tabela 4.
[00406] Os compostos são avaliados quanto à atividade inibidora de R140Q de IDH2 através de um ensaio de esgotamento de cofator. Os compostos são pré-incubados com enzima, depois a reação é iniciada pela adição de NADPH e α-KG, e se permite que proceda durante 60 minutos sob condições que se demonstrou previamente que eram lineares no que diz respeito ao tempo para consumo tanto de cofator como de substrato. A reação é terminada pela adição de uma segunda enzima, diaforase, e um substrato correspondente, resazurina. A diaforase reduz a resazurina na resorrufina altamente fluorescente com a oxidação concomitante de NADPH em NADP, ambas interrompendo a reação de IDH2 por esgotamento do agrupamento de cofatores disponível e facilitando a quantificação da quantidade de cofator restante após um período de tempo específico através da produção quantitativa de um fluoróforo facilmente detectado.
[00407] Especificamente, em cada um dos 12 poços de uma placa de 384 poços é colocado 1 μL de série de diluição de compostos 100x seguido pela adição de 40 μL de tampão (fosfato de potássio (K2HPO4) a 50 mM, pH 7,5; NaCl a 150 mM; MgCl2 a 10 mM, glicerol a 10 %, albumina de soro bovino a 0,05 %, beta-mercaptoetanol a 2 mM) contendo proteína R140Q de IDH2 a 0,25 μg/mL. O composto de teste é depois incubado durante uma hora à temperatura ambiente com a enzima; antes do início da reação de IDH2 com a adição de 10 μL de mistura de substratos contendo NADPH a 4 μM e α-KG a 1,6 mM no tampão descrito acima. Após 16 horas adicionais de incubação à temperatura ambiente, a reação é interrompida e o NADPH restante medido através da conversão de resazurina em resorrufina pela adição de 25 μL de Mistura de Paragem (enzima diaforase a 36 μg/mL e resazurina a 60 μM; em tampão). Após um minuto de incubação, a placa é lida em um leitor de placas a Ex544/Em590.
[00408] Para determinação da potência inibidora de compostos contra R140Q de IDH2 em um formato de ensaio similar ao acima é realizado um procedimento similar, exceto que a concentração de teste final é proteína R140Q de IDH2 a 0,25 μg/mL, NADPH a 4 μM e α-KG a 1,6 mM.
[00409] Para determinação da potência inibidora de compostos contra R140Q de IDH2 em um formato de rastreio de elevada produtividade é realizado um procedimento similar, exceto que é utilizada proteína R140Q de IDH2 a 0,25 μg/mL no passo de pré-incubação, e a reação é iniciada com a adição de NADPH a 4 μM e α-KG a 8 μM.
Ensaios In Vitro para Inibidores de R140Q de IDH2m
[00410] O seguinte descreve os procedimentos experimentais usados para se obterem dados nas colunas 6 da Tabela 5.
[00411] Os compostos são avaliados quanto à atividade inibidora de R140Q de IDH2 através de um ensaio de esgotamento de cofator. Os compostos são pré-incubados com enzima e cofator, depois a reação é iniciada pela adição de α-KG, e se permite que proceda durante 60 minutos sob condições que se demonstrou previamente que eram lineares. A reação é terminada pela adição de uma segunda enzima, diaforase, e um substrato correspondente, resazurina. A diaforase reduz a resazurina na resorrufina altamente fluorescente com a oxidação concomitante de NADPH em NADP, ambas interrompendo a reação de IDH2 por esgotamento do agrupamento de cofatores disponível e facilitando a quantificação da quantidade de cofator restante após um período de tempo específico através da produção quantitativa de um fluoróforo facilmente detectado.
[00412] Especificamente, em cada um dos 12 poços de uma placa de 384 poços é colocado 1 μL de série de diluição de compostos 50x seguido pela adição de 40 μL de tampão (fosfato de potássio (K2HPO4) a 50 mM, pH 7,5; NaCl a 150 mM; MgCl2 a 10 mM, glicerol a 10 %, albumina de soro bovino a 0,05 %, beta-mercaptoetanol a 2 mM) contendo proteína R140Q de IDH2 a 0,39 μg/mL, NADPH a 5 uM e NADP a 750 uM. O composto de teste é depois incubado durante 16 hrs à temperatura ambiente com a enzima e cofatores antes do início da reação de IDH2 com a adição de 10 μL de mistura de substratos contendo α-KG a 8 mM (concentração final 1,6 mM) no tampão descrito acima. Após 1 hora adicional de incubação à temperatura ambiente, a reação é interrompida e o NADPH restante medido através da conversão de resazurina em resorrufina pela adição de 25 μL de Mistura de Paragem (enzima diaforase a 36 μg/mL e resazurina a 60 μM; em tampão). Após um minuto de incubação, a placa é lida em um leitor de placas a Ex544/Em590.
Ensaios Celulares para Inibidores de IDH1m (R132H ou R132C).
[00413] O seguinte descreve os procedimentos experimentais que podem ser usados para se obterem dados na coluna 5 da Tabela 4.
[00414] As células (HT1080 ou U87MG) são cultivadas em frascos T125 em DMEM contendo FBS a 10 %, 1x penicilina/estreptomicina e G418 a 500 ug/mL (somente presente em células U87MG). São coletadas por tripsina e inoculadas em placas de fundo branco de 96 poços a uma densidade de 5000 células/poço em 100 uL/poço em DMEM com FBS a 10 %. Não são colocadas nenhumas células nas colunas 1 e 12. As células são incubadas durante a noite a 37 °C em CO2 a 5 %. No dia seguinte, os compostos de teste são constituídos a 2x a concentração final e 100 uL são adicionados a cada poço de células. A concentração final de DMSO é 0,2 % e os poços com controle de DMSO são colocados na linha G. As placas são depois colocadas no incubador durante 48 horas. Após 48 horas, 100 uL de meio são removidos de cada poço e analisados por LC-MS quanto a concentrações de 2-HG. A placa de células é colocada de volta no incubador durante outras 24 horas. Às 72 horas pós-adição de compostos, 10 mL/placa de reagente Promega Cell Titer Glo são descongelados e misturados. A placa de células é removida do incubador e se permite que equilibre até à temperatura ambiente. Depois, 100 uL de reagente de Promega Cell Titer Glo são adicionados a cada poço de meio. A placa de células é depois colocada em um agitador orbital durante 10 minutos e depois se permite que repouse à temperatura ambiente durante 20 minutos. A placa é depois lida quanto à luminescência com um tempo de integração de 500 ms.
Ensaios À Base de Células U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo e HT1080
[00415] O seguinte descreve os procedimentos experimentais que são usados para se obterem dados na coluna 8 da Tabela 4.
[00416] Células U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo são mantidas em DMEM contendo FBS a 10 %, 1x penicilina/estreptomicina e G418 a 500 μg/uL. Células HT1080 são mantidas em RPMI contendo FBS a 10 %, 1x penicilina/estreptomicina. As células são inoculadas a uma densidade de 5.000 (U87MG R140Q) ou 2.500 (HT1080) células/poço em placas de microtitulação de 96 poços e incubadas durante a noite a 37 °C e CO2 a 5 %. No dia seguinte, os compostos são preparados em DMSO a 100 % e depois diluídos em meio para uma concentração final de DMSO a 0,2 %. O meio é removido das placas de células e 200 μL das diluições de compostos são adicionados a cada poço. Após 48 horas de incubação com composto a 37 °C, 100 μL de meio são removidos de cada poço e analisados por LC-MS quanto a concentrações de 2-HG como descrito em Dang, L. et al. Nature, 2009, 462, 739-744. Se permite depois que as placas de células incubem outras 24 horas. Às 72 horas pós-adição de compostos, reagente Promega Cell Titer Glo é adicionado a cada poço e as placas são lidas quanto à luminescência para se determinar quaisquer efeitos de composto sobre a inibição do crescimento (GI50).
Ensaio Celular para Inibidores de R132H de IDH1m.
[00417] O seguinte descreve os procedimentos experimentais que podem ser usados para se obterem dados na coluna 4 da Tabela 5.
[00418] Células Neurosphere (TS603) são cultivadas a 37 C em CO2 a 5 % em meio Stem Cell Technologies NeuroCult™ NS-A suplementado com Primocina a 1 %, Normocina a 1 %, Heparina a 0,0002 %, EGF a 20 ng/mL e bFGF a 10 ng/mL. As células são coletadas, peletizadas e ressuspensas em Accumax quanto a dissociação e contagem de células. As células são contadas e depois ressuspensas em meio NeuroCult com heparina 2x, EGF e bFGF a 4 milhões de células/10 mL de meio. 100 μL de solução de células são colocados em cada poço de um 96 poços com a exceção das colunas 1 e 12. As colunas 1 e 12 contêm 200 μL de PBS. As respostas às doses de composto são definidas a uma concentração 2x em meio Neurocult sem heparina, EGF e bFGF. A concentração final de DMSO é 0,25 %. Os poços somente com controle de DMSO são colocados na linha H. As placas são depois colocadas no incubador durante 48 horas. Após 48 horas, 100 μL de meio são removidos de cada poço e analisados por LC-MS quanto a concentrações de 2-HG. A placa de células é colocada de volta no incubador durante outras 24 horas. Às 72 horas pós-adição de compostos, 10 mL/placa de reagente Promega Cell Titer Glo são descongelados e misturados. A placa de células é removida do incubador e se permite que equilibre até à temperatura ambiente. Depois, 100 μL de reagente de Promega Cell Titer Glo são adicionados a cada poço de meio. A placa de células é depois colocada em um agitador orbital durante 10 minutos e depois se permite que repouse à temperatura ambiente durante 20 minutos. A placa é depois lida quanto à luminescência com um tempo de integração de 500 ms.
[00419] Os dados para vários compostos de um aspecto da invenção no ensaio enzimático de R132H, ensaio enzimático de R132C, ensaio enzimático de R140Q, ensaio à base de células R132C, e ensaio à base de células R140Q como descrito acima ou similares a eles são apresentados em baixo nas Tabelas 2 e 3. Para cada ensaio, os valores indicados como “A” representam uma IC50 de menos do que 50 nM; os valores indicados como “B” representam uma IC50 de entre 50 nM e 100 nM; os valores indicados como “C” representam uma IC50 de mais do que 100 nM e menos do que 1 μM; os valores indicados como “D” representam uma IC50 de mais do que ou igual a 1 μM; os valores indicados como "nenhum ajuste" são inativos e os valores em branco representam que o composto ou estava inativo ou não foi testado em esse ensaio particular.
[00420] Tabel a 4. Atividades Inibidoras de Compostos Representativos da fórmula I
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[00421] Tendo-se assim descrito vários aspectos de várias formas de realização é para ser apreciado que várias alterações, modificações, e melhorias ocorrerão prontamente àqueles peritos na técnica. Tais alterações, modificações, e melhorias se destinam a ser parte desta divulgação, e se destinam a estar dentro do espírito e escopo da invenção. Conformemente, a descrição anterior e desenhos são somente a título de exemplo.

Claims (35)

1. Método para preparar um composto da Fórmula (Ia), pelo fato de que:
Figure img0693
o anel A é selecionado de fenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e tiazolila, em que o anel A está opcionalmente substituído por até dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, -NH-S(O)2-(alquila C1-C4), - S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, - C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)-N(alquila C1-C4)2, e ciclopropila opcionalmente substituída por OH; R1, R3, R4, e R6são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1- C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada porção de alquila de R1, R3, R4, e R6é cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -CN, -O-alquila C1-C4, -NH(alquila C1- C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquila C1-C6), - (alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0- C6)-Q e -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5é opcionalmente substituída por um ou mais -OH, - O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5é opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; Q é selecionado de carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais é substituída com 0-3 ocorrências de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, =O, alquila -C-(O)-C1-C4, e CN; em que R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila substituída qualquer uma das quais é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, por exemplo, flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, -C(O)arila e -C(O)alquila C1-C4; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila substituída ou heterociclila substituída qualquer uma das quais é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, por exemplo, flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, -C(O)arila e -C(O)alquila C1-C4; R7 e R8são H; compreendendo a reação entre
Figure img0694
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre entre 40- 120°C.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
Figure img0695
é preparado pelo método compreendendo a reação entre
Figure img0696
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre entre 20- 50°C.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
Figure img0697
é preparado pelo método compreendendo a reação entre
Figure img0698
e
Figure img0699
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre na presença de um catalisador de paládio e uma base.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é Pd(PPh3)4.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base é K2CO3.
9. Método para preparar um composto da Fórmula (Ia),
Figure img0700
caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado de fenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e tiazolila, em que o anel A é opcionalmente substituído por até dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila -C1-C4, haloalquila -C1-C4, hidroxialquila -C1-C4, -NH-S(O)2-(alquila C1-C4), - S(O)2NH(alquila C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquila C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquila C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, - C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)-N(alquila C1-C4)2, e ciclopropila opcionalmente substituída por OH; R1, R3, R4, e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1- C4, -O-alquila C1-C4, e CN, em que cada porção de alquila de R1, R3, R4, e R6é cada uma independentemente opcionalmente substituída por -OH, -CN, -O-alquila C1-C4, -NH(alquila C1- C4), ou -N(alquila C1-C4)2; R2 e R5são cada um independentemente selecionados de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquileno C1- C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-Q e -(alquileno C0-C6)-C(O)- (alquila C1-C6), em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5é opcionalmente substituída por um ou mais -OH, - O(alquila C1-C4), -CO2H, ou halo; qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5é opcionalmente substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ou CO2H; Q é selecionado de carbociclila e heterociclila, qualquer uma das quais é substituída com 0-3 ocorrências de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, =O, alquila -C(O)-C1-C4, e CN; em que R1 e R2são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila substituída qualquer uma das quais é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, por exemplo, flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, -C(O)arila e -C(O)alquila C1-C4; ou R4 e R5são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma carbociclila substituída ou heterociclila substituída qualquer uma das quais é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, por exemplo, flúor, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2alquila C1-C4, -CO2alquila C1-C4, -C(O)arila e -C(O)alquila C1-C4; R7e R8são H; compreendendo a reação entre
Figure img0701
e
Figure img0702
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre na presença de um catalisador de paládio e uma base.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é Pd(PPh3)4.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a base é K2CO3.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que
Figure img0703
é preparado pelo método compreendendo a reação entre
Figure img0704
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre entre 30- 60°C.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8 ou 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que
Figure img0705
é preparado pelo método compreendendo a reação entre
Figure img0706
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre entre 20- 60°C.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 15 e 16, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre na presença de uma base.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de CsF, NaHCO3, Na2CO3, DIPEA, TEA, piridina ou uma combinação dos mesmos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a base é uma mistura de CsF e DIPEA.
20. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que
Figure img0707
é preparado pelo método compreendendo a reação entre
Figure img0708
e POCl3.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a reação adicionalmente ocorre na presença de PCl5.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre entre 80- 110°C.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que
Figure img0709
é preparado pelo método compreendendo a reação entre
Figure img0710
na presença de uma base.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a base é uma base de alcóxido dissolvida no álcool correspondente.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o alcóxido é etóxido de sódio dissolvido em etanol.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre entre 20-110°C.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R1, R3, R4, e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -O-alquila C1- C4, e CN, em que cada porção de alquila de R1, R3, R4, e R6 é cada uma independentemente substituída com 0-3 ocorrências de -OH, -CN, -O-alquila C1-C4, -NH(alquila C1- C4), ou -N(alquila C1-C4)2; e R2 e R5 são cada um independentemente selecionados de: -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquila C1- C6)-CO2H, -(alquenila ou alquinila C2-C6), -(alquileno C1- C6)-O-(alquila C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquila C1-C6) e -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquila C1-C6), em que: qualquer fração alquila ou alquileno presente em R2 e R5 é substituída com 0-3 ocorrências de -OH, -O(alquila C1- C4), -CO2H, ou halo; e qualquer fração metila terminal presente em R2 e R5 pode ser substituída por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ou CO2H; R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar uma carbociclila substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH e - C(O)alquila C1-C4; ou R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formar uma carbociclila substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados partir de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH e C(O)alquila C1-C4.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a a 27, caracterizado pelo fato de que o anel A é:
Figure img0711
em que R9é pelo fato selecionado de que o partir de hidrogênio, halo e haloalquil C1-C4; cada Xa é independentemente N ou C-R9a, desde que quando um Xa é N, então os outros dois Xa são ambos C-R9a; e R9a é selecionado a partir de hidrogênio, halo e haloalquil C1-C4.
29. Método, de acordo com qualquer uma das caracterizado pelo fato de que o hidrogênio, halo e reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o anel A é
Figure img0712
, em que R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e haloalquil C1-C4.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R1, R3, R4 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-C4 e -CN, em que cada referida porção alquil de R1, R3, R4 e R6 é cada uma independentemente substituída com 0-1 ocorrências de OH, - NH2, -CN, -O-C1-C4 alquil; e R2 e R5 são, cada um, independentemente selecionados de (alquil C1-C6) e (alquileno C0-C6)-Q. independentemente substituída com 0-1 ocorrências de OH, - NH2, -CN, -O-C1-C4 alquil; e R2 e R5 são, cada um, independentemente selecionados de (alquil C1-C6) e (alquileno C0-C6)-Q.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado a partir de piridinil, tetra-hidrofuranil, ciclobutil, ciclopropil, fenil, pirazolil, morfolinil e oxetanil, em que Q é substituído por 0-2 substituintes independentemente selecionados de alquil C1-C4, haloalquil C1-C4, =O, flúor, cloro e bromo.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que Q é ciclopropil.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são tomados em conjunto para formar ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidropiranil, oxetanil, biciclo [2.2.1] heptanil, oxobiciclo [3.1.0] hexanil , azetidinil, qualquer um dos quais é substituído com 0-2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquil C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquil C3-C6, -OH, -C(O)CH3, flúor e cloro.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são tomados em conjunto para formar ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidropiranil, oxetanil, biciclo [2.2.1] heptanil, oxobiciclo [3.1.0] hexanil , ou azetidinil, qualquer um dos quais é substituído com 0-2 substituintes independentemente selecionados de alquil C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquil C3- C6, -OH, -C(O)CH3, flúor e cloro.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0713
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
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WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6564796B2 (ja) 2014-03-14 2019-08-21 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物の医薬組成物
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
TWI722004B (zh) * 2015-07-30 2021-03-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
MX365590B (es) * 2015-08-05 2019-06-07 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diol es y 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diaminas.
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
LT3362066T (lt) 2015-10-15 2022-02-10 Les Laboratoires Servier Sas Kombinuota terapija, skirta piktybinių susirgimų gydymui
US9688659B2 (en) 2015-10-21 2017-06-27 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
KR102232614B1 (ko) * 2016-07-21 2021-03-29 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물 및 이의 적용
JP6968868B2 (ja) * 2016-07-28 2021-11-17 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト フルオロアルキルニトリルおよび対応するフルオロアルキルテトラゾールの製造方法
TWI751271B (zh) 2017-01-23 2022-01-01 美商凱登製藥公司 鉀離子通道調節子
BR112019026435A2 (pt) 2017-06-12 2020-07-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de tumores cerebrais usando terapia de combinação
US20220362250A1 (en) * 2017-06-12 2022-11-17 Servier Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating brain tumors using combination therapy
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
TWI796377B (zh) * 2017-11-02 2023-03-21 法商施維雅藥廠 共晶體、其藥物組合物以及涉及其的治療方法
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US11993586B2 (en) 2018-10-22 2024-05-28 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
AU2021311539A1 (en) 2020-07-21 2023-02-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination drug of temozolomide and inhibitor of mutated IDH1 enzyme
US11865079B2 (en) * 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2022219973A1 (en) * 2021-02-12 2023-09-07 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
WO2023134686A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE1252822B (pt) * 1963-02-15
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) * 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3681332A (en) * 1971-04-13 1972-08-01 Lilly Industries Ltd Dihalo-s-triazine compounds
BE793501A (fr) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (pt) * 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS5170779A (ja) * 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinaguanamidoruino seiho
DE2715984A1 (de) 1977-04-09 1978-10-26 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial
DE2737984A1 (de) 1977-08-23 1979-03-08 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von lagerstabilen und vergilbungsfrei einbrennbaren lackharzen
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS5655302A (en) * 1979-10-15 1981-05-15 Hokko Chem Ind Co Ltd Fungicide for agriculture and horticulture
DE3103110A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazingruppenhaltige verbindungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DE69010232T2 (de) 1989-03-03 1994-12-01 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) * 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
WO1993017009A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US5441563A (en) 1993-07-06 1995-08-15 Armstrong World Industries, Inc. Highly insoluble azole embossing inhibitor and the use thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JPH08311047A (ja) * 1995-05-16 1996-11-26 Nissan Chem Ind Ltd シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
EP0834523A4 (en) 1995-06-15 2000-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd EPOXY RESIN COMPOSITION CONTAINING CARBONIC ACID ANHYDRIDE
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CN1219168A (zh) 1996-05-20 1999-06-09 达尔文发现有限公司 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉磺酰胺类化合物
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
TR200001690T2 (tr) * 1997-12-12 2001-05-21 Abbott Laboratories Triazin damar gelişimi önleyicileri
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ES2154252T3 (es) 1997-12-22 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas.
WO2000002864A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Martens Juergen Precusors for pna-monomers
PT1588716E (pt) 1998-08-06 2011-05-25 Mountain View Pharmaceuticals Conjugados de peg-urato oxidase e sua utiliza??o
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6596772B1 (en) 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
TR200201413T2 (tr) 1999-09-17 2003-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Faktör Xa' nın inhibitörleri.
CA2385592C (en) 1999-09-17 2011-01-11 Bing-Yan Zhu Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) * 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
YU98003A (sh) 2001-06-11 2006-03-03 Biovitrum Ab. Supstituisana sulfonamidna jedinjenja, postupak za njihovu upotrebu kao leka za tretiranje poremećaja cns, gojaznosti i dijabetesa tipa ii
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
DE60238066D1 (de) * 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) * 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US20060217516A1 (en) 2001-12-21 2006-09-28 Casati Francois M Tertiary amine modified polyurethane products made therefrom
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
ES2575522T3 (es) 2002-07-18 2016-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de quinasas con triazina sustituida
JP2004083610A (ja) * 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) * 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
JP4739763B2 (ja) 2002-12-16 2011-08-03 ゲンマブ エー／エス インターロイキン８（ｉｌ−８）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2006515883A (ja) 2003-01-10 2006-06-08 スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２−デオキシグルコースによる癌の処置
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
WO2004099163A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 New York University Solid phase synthesis of biaryl triazine library by suzuki cross-coupling reaction
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
EP1708712A1 (en) 2003-12-24 2006-10-11 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
JP2005264016A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US20080146570A1 (en) 2005-01-25 2008-06-19 Astrazeneca Ab Chemical Compounds
US7811800B2 (en) 2005-04-11 2010-10-12 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variant form of urate oxidase and use thereof
CA2611728A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
KR20080049767A (ko) 2005-08-26 2008-06-04 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4753363B2 (ja) 2005-12-28 2011-08-24 株式会社ジョイコシステムズ 遊技媒体貸出装置用設定アダプタ、遊技媒体貸出装置用設定アダプタ付き接続ケーブルおよび遊技媒体貸出システム
WO2007095812A1 (fr) 2006-02-27 2007-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés triazine [1,3,5] substitués, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008036835A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
CA2669117A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Gary A. Flynn Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008070661A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
CA2913963A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
AU2007333925B2 (en) 2006-12-15 2013-10-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
BRPI0814628B1 (pt) 2007-07-20 2022-04-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados ativos de indazol substituídos como inibidores da quinase
ES2392003T3 (es) 2007-07-25 2012-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la triazina quinasa
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR068764A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical N-piperazin amidas y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de faah.
PL2214487T3 (pl) 2007-10-11 2014-04-30 Glaxosmithkline Llc NOWE INHIBITORY sEH I ICH ZASTOSOWANIE
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2231624A4 (en) * 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
JP5277685B2 (ja) * 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
EP2288602A1 (en) 2008-06-11 2011-03-02 AstraZeneca AB Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
CN101307029B (zh) * 2008-07-08 2011-04-13 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
AU2009288004B2 (en) 2008-09-03 2015-02-05 Duke University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) * 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010059239A2 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
PL2394999T3 (pl) 2009-02-06 2014-06-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Pochodna aminopirazyny i lek
US20120121515A1 (en) * 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2619557T3 (es) 2009-05-04 2017-06-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
CA2764823A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN102573484B (zh) 2009-06-09 2015-07-01 加利福尼亚资本权益有限责任公司 苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CA2765050A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144404A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
KR101712035B1 (ko) 2009-06-29 2017-03-03 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
ES2582535T3 (es) 2009-07-10 2016-09-13 Kirk Promotion Ltd. Dispositivo de articulación de la rodilla
SG10201609290PA (en) * 2009-08-25 2016-12-29 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2477625A4 (en) 2009-09-14 2012-10-24 Phusis Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND FORMULATIONS COMPRISING PLECKSTRINE HOMOLOGY DOMAIN INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2491030B1 (en) 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
BR112013013429A2 (pt) * 2010-11-29 2017-03-21 Galleon Pharmaceuticals Inc composição, método de prevenção ou tratamento de distúrbio ou doença de controle da respiração, e, método de prevenção de desestabilização ou estabilização do ritmo respiratório
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6116554B2 (ja) * 2011-07-07 2017-04-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんの処置のための置換されたアザ複素環
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
AU2012287103B2 (en) * 2011-07-22 2017-03-30 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
WO2013046136A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
JP6228130B2 (ja) 2012-01-19 2017-11-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
JP6385352B2 (ja) 2012-10-15 2018-09-05 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
KR102275676B1 (ko) 2012-11-21 2021-07-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 치환된 리버스 피리미딘 ｂｍｉ-1 저해제
BR112016000489A8 (pt) 2013-07-11 2020-01-07 Agios Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica que o compreende, uso da composição e métodos para fabricar compostos
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

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