ES2773321T3 - Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de utilización - Google Patents

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Zenon D Konteatis
Janeta Popovici-Muller
Jeremy M Travins
Robert Zahler
Zhenwei Cai
Ding Zhou
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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula Ia o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: **(Ver fórmula)** el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en el que el anillo A se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1- C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4, -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2 y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, - NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, alquil (C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, alquilén (C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), alquilén (C0-C6)-C(O)N(R6)- (alquilo C1-C6) y alquilén (C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo, cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, - CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H, R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, en el que: R1 y R2 juntos opcionalmente forman un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, p.ej., flúor, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroarilo, SO2-alquilo C1-C4, -CO2- alquilo C 1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4, o R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, p.ej., flúor, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroarilo, -SO2alquilo C1-C4, -CO2- alquilo C1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4, en el que: (i) en el caso de que A sea piridilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHCH2CH2OH, o Nh-ciclohexilo, y (B) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NH-CH2CH3, (ii) en el caso de que A sea pIRAZOLILO; OXAZOLILo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tiazolilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo o NHCH2CH(CH3)2, (iii) en el caso de que A sea 1-pirazolilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHisopropilo, NHCH2CH3 o N(CH2CH3)2, (iv) en el caso de que A sea fenilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) no es igual a N(R8)C(R1)(R2)(R3), (v) el compuesto no es: N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de utilización
Antecedentes de la invención
Las isocitrato-deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato en 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Dichos enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como el aceptor de electrones y la otra, NADP(+). Se ha informado de cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra es predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+, citosólico) también se conoce IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada por dicho gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y en los peroxisomas. Contiene la secuencia de señal con diana en PTS-1 peroxisómico. La presencia de dicho enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración del NADPH para reducciones intraperoxisómicas, tal como la conversión de 2,4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en reacciones peroxisómicas que consumen 2-oxoglutarato, es decir, la alfa-hidroxilación del ácido fitánico. El enzima citoplasmático presenta un papel significativo en la producción de NADPH citoplasmático.
El gen de IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos de la IDH1 humana pueden encontrarse como las entradas de GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos de IDH1 también se indican en, p.ej., Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684, 1998; Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533, 1999; Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435, 2001; The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127, 2004); Lubec et al., presentado (DEC-2008) en UniProtKB; Kullmann et al., presentado (JUN-1996) en las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ y Sjoeblom et al., Science 314:268-274, 2006.
IDH1 no mutante, p.ej. de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato en a-cetoglutarato, reduciendo de esta manera NAD+ (NADP+) en NADH (NADPH), p.ej., en la reacción directa:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha encontrado que las mutaciones de IDH1 presentes en determinadas células de cáncer resultan en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato (2Hg ). Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang L. et al., Nature 462:739-44, 2009).
IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) también se conoce como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; o mNADP-IDH. La proteína codificada por dicho gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) observada en las mitocondrias. Desempeña un papel en el metabolismo intermediario y la producción de energía. Dicha proteína puede asociarse o interactuar estrechamente con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen de IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de IDH2 puede encontrarse en las entradas de GenBank NM_002168.2 y NP_002159.2 respectivamente. La secuencia de nucleótidos y aminoácidos de IDH2 humana también se indica en, p.ej., Huh et al., presentado (NOV-1992) en las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ y The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127, 2004.
IDH2 no mutante, p.ej., de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato en a-cetoglutarato (a-KG), reduciendo de esta manera Na D+ (NADP+) en NADH (NADPH), en la reacción directa.
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha encontrado que las mutaciones de IDH2 presentes en determinadas células de cáncer resultan en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato (2Hg ). 2HG no es formada por IDH2 de tipo salvaje. La producción de 2HG se cree que contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L. et al., Nature 462:739-44, 2009).
La inhibición de IDH1 mutante y/o IDH2 mutante y su neoactividad es, por lo tanto, un potencial tratamiento terapéutico para el cáncer. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad continua de inhibidores de mutantes de IDH1 y/o IDH2 que presenten neoactividad de alfa-hidroxilo.
Descripción resumida de la invención
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula Ia, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000003_0001
el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en el que el anillo A se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4, -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2 y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-n H2, alquil (C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, alquilén (C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), alquilén (C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6) y alquilén (C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, en el que:
R1 y R2 juntos opcionalmente forman un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, p.ej., flúor, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroarilo, SO2-alquilo C1-C4, -CO2-alquilo C 1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4, o
R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, p.ej., flúor, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroarilo, -SO2alquilo C1-C4, -CO2-alquilo C1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4, en el que:
(i) en el caso de que A sea piridilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHCH2CH2OH, o Nh-ciclohexilo, y (B) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NH-CH2CH3,
(ii) en el caso de que A sea pIRAZOLILO; OXAZOLILo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tiazolilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo o NHCH2CH(CH3)2,
(iii) en el caso de que A sea 1-pirazolilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHisopropilo, NHCH2CH3 o N(CH2CH3)2,
(iv) en el caso de que A sea fenilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) no es igual a N(R8)C(R1)(R2)(R3),
(v) el compuesto no es:
N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
En la presente memoria se proporcionan además compuestos de fórmula B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000003_0002
X es N, CH o C-halo,
Xa es N o C-R9a, con la condición de que, en el caso de que un Xa sea N, los otros dos Xa son ambos C-R9a, R9 es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
cada R9a se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo -C1-C4, halolaquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo
C1-C6),
-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, en los que el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 4,6-pirimidín-diamina, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4,N6-dipropilo,
(2) 4,6-pirimidín-diamina, N4-etil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propilo, y
(3) 4,6-pirimidín-diamina, N4,N4-dietil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propilo.
En la presente memoria se proporcionan además compuestos de fórmula C, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000004_0001
X es N, CH o C-halo,
cada Xb es, independientemente, N-R9b, O, S, C-H, o C-R9c, con la condición e que por lo menos un Xb sea C-R9c, y en el caso de que un Xb sea C-H o C-R9c y el otro sea C-R9c, Xc es N, y en el caso de que un Xb sea N-R9b, O, o
S, entonces Xc es C,
R9b es hidrógeno o alquilo C1-C4,
R9c es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -Nh(alquilo C1-C4),-N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituidos opcionalmente con OH,
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, en los que:
(i) en el caso de que X sea CH y
Figure imgf000005_0001
es 1 -imidazolilo sustituido opcionalmente, 1-pirrolilo sustituido opcionalmente o 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH(CH2)7CH3, o NHCH2CH2OH, y (ii) en el caso de que X y Xc sean ambos N, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH2CH3)2.
En la presente memoria se proporcionan además compuestos de fórmula Ig, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000005_0002
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocílclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 ambos son hidrógeno,
R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y
R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, en los que:
(i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente o 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
(ii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, A no es 1-pirazolilo disustituido o fenilo no sustituido, (iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(2 ) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
(3) 1,3,5-triazín-2,4-diamina, 6-(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletilo)-.
En la presente memoria se proporcionan además compuestos de Tabla 1 o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos tal como se indican en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria inhiben IDH1 mutante o IDH2 mutante. En la presente memoria se proporcionan además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula Ia, B y C, y dichos compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos para la utilización en métodos de tratamiento de cánceres caracterizados por la presencia de un IDH1 mutante o IDH2 mutante, en los que la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de nA d PH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente.
En la presente memoria se proporciona además una composición farmacéutica que comprende a compuesto que presenta la fórmula Ig, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
en la que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocílclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 ambos son hidrógeno,
R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y
R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, en los que:
(i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente o 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
(ii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, A no es 1 -pirazolilo disustituido o fenilo no sustituido, (iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
(2 ) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
y un portador farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se proporciona además un compuesto que presenta la fórmula Ig o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0002
en el que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocílclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 son ambos hidrógeno,
R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y
R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, en los que:
(i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente o 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
(ii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, A no es 1 -pirazolilo disustituido o fenilo no sustituido, (iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
(2 ) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
para la utilización en un método de tratamiento de un cáncer caracterizado por la presencia de una mutación de IDH1, en el que la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente.
Descripción detallada
Los detalles sobre la construcción y organización de componentes indicados en la descripción siguiente o ilustrados en los dibujos no pretenden ser limitativos. Otras realizaciones y diferentes modos de poner en práctica la invención se encuentran expresamente incluidos. Además, la fraseología y terminología utilizadas en la presente memoria se proporciona a título descriptivo y no debe considerarse limitativa. La utilización de “ incluyendo”, “comprendiendo” o “presentando”, “conteniendo”, “implicando” y variaciones de los mismos en la presente memoria, pretende comprender los elementos listados posteriormente y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones:
El término “halo” o “halógeno” se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarburo totalmente saturada o insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede presentar 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. El término “haloalquilo” se refiere a un alquilo en el que se ha sustituido uno o más átomos de hidrógeno por halo, e incluye fracciones alquilo en las que la totalidad de los hidrógenos ha sido sustituida por halo (p.ej., perfluoroalquilo). Los términos “arilalquilo” o “aralquilo” se refieren a una fracción alquilo en la que un átomo de hidrógeno del alquilo ha sustituido por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que se ha sustituido más de un átomo de hidrógeno por un grupo arilo. Entre los ejemplos de “arilalquilo” o “aralquilo” se incluyen los grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo. El término “alquilo” incluye “alquenilo” y “alquinilo”.
El término “alquileno” se refiere a un alquilo divalente, p.ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2 a 12 átomos de carbono y que presenta uno o más dobles enlaces. Entre los ejemplos de grupos alquenilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de doble enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquenilo.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2 a 12 átomos de carbono y caracterizada porque presenta uno o más triples enlaces. Entre los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de triple enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término “alcoxi” se refiere a un radical -O-alquilo. El término “haloalcoxi” se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por halo, e incluye fracciones alcoxi en las que todos los hidrógenos han sido sustituidos por halo (p.ej., perfluoroalcoxi).
A menos que se indique lo contrario, el término “arilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico totalmente aromático. Son ejemplos de fracciones arilo: fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular en un arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. La expresión “arilo monocíclico” se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo totalmente aromático monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo bicíclico o tricíclico fusionado.
El término “carbociclilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático. Entre los grupos carbociclilo se incluyen sistemas de anillos totalmente saturados (p.ej., cicloalquilos) y sistemas de anillos parcialmente saturados. Entre los grupos carbocicliclo se incluyen además las fracciones espirocíclicas. Entre los ejemplos de fracciones espirocíclicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, biciclo[3.1.0]hexanilo, spiro[2.2]pentanilo, spiro[3.3]heptanilo, spiro[2.5]octanilo, spiro[3.5]nonanilo, spiro[4.5]decanilo y spiro[3.6]decanilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular en un carbociclilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes.
Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo está fusionado con un carbociclilo y el punto de unión del sistema de anillos al resto de la molécula es mediante el anillo no aromático se consideran carbociclilos (p.ej., cicloalquilo). Entre los ejemplos de dichas fracciones carbociclilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, 2,3-dihidro-1H-indeno y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
El término “cicloalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria incluye grupos hidrocarburo cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos saturados que presentan 3 a 12 carbonos. Puede sustituirse cualquier átomo anular (p.ej., con uno o más sustituyentes). Entre los ejemplos de fracciones cicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos totalmente aromático monocíclico de 5 a 8 elementos, bicíclico de 8 a 12 elementos o tricíclico de 11 a 14 elementos que presenta 1 a 3 heteroátomos en caso de ser monocíclico, 1 a 6 heteroátomos en caso de ser bicíclico o 1 a 9 heteroátomos en caso de ser tricíclico, seleccionando dichos heteroátomos de O, N o S (o las formas oxidadas, tales como N+-O', S(O) y S(O)2). La expresión “heteroarilo monocíclico” se refiere a un sistema de anillos totalmente aromático monocíclico que presenta 1 a 3 heteroátomos, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo bicíclico o tricílico fusionado.
El término “heterocidilo” se refiere a un sistema de anillos no aromático monocíclico de 3 a 10 elementos, bicíclico de 8 a 12 elementos o tricíclico de 11 a 14 elementos que presenta 1 a 3 heteroátomos en caso de ser monocíclico, 1 a 6 heteroátomos en caso de ser bicíclico, o 1 a 9 heteroátomos en caso de ser tricíclico, seleccionando dichos heteroátomos de O, N o S (o las formas oxidadas, tales como N+-O-, S(O) y S(O)2). El heteroátomo puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente heterociclilo. Entre los ejemplos de heterociclilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo. Entre los grupos heterociclilo se incluyen los sistemas de anillos totalmente saturados y los sistemas de anillos parcialmente saturados.
Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos y tanto los anillos aromáticos como los no aromáticos se consideran grupos heterociclilo o heteroarilo. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo se fusiona con un carbociclilo o heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillos al resto de la molécula es mediante un anillo aromático se considera que son grupos arilo o heteroarilo, respectivamente. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo se fusiona con un carbociclilo o heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillos al resto de la molécula es mediante el anillo no aromático se considera que son grupos carbociclilo (p.ej., cicloalquilo) o heterociclilo, respectivamente.
Los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo (incluyendo cicloalquilo) y heterociclilo, solos o como una parte de un grupo (p.ej., la parte arilo de un grupo aralquilo) se sustituyen opcionalmente en uno o más átomos sustituibles con, a menos que se indique lo contrario, sustituyentes selecionados independientemente de halo, -CeN, alquilo C1-C4, =O, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', -(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb), -O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -(alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb'), -ORb', Rb', -C(O)(alquil C1-C4), -C(O)Rb', -C(O)N(Rb')(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb'), -N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2(Rb') y -SO2N(Rb)(Rb), en los que cualquier sustituyente alquilo se sustituye adicionalmente de manera opcional con uno o más de -Oh , -O-(alquilo C1-C4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4, o
dos Rb junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un heterociclilo de 4 a 8 elementos que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, y
cada Rb' se selecciona independientemente de carbocicliclo C3-C7, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que una o más posiciones sustituibles en dicho sustituyente fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo se sustituyen adicionalmente de manera opcional con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-C4), -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(fluoroalquilo C1-C4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), o -N(alquilo C1-C4)2.
Los grupos heterociclilo, solos o como parte de un grupo, se sustituyen opcionalmente en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles cualesquiera por oxo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con flúor.
El término “sustituido” se refiere a la sustitución de un átomo de hidrógeno por otro grupo. La expresión “ líquido corporal” incluye uno o más de líquido amniótico circundante a un feto, humor acuoso, sangre (p.ej., plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, líquido de Cowper, eyaculado femenino, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (p.ej., drenaje o flema nasal), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos “inhibe” o “evita” incluyen la inhibición y prevención tanto completa como parcial. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente la diana deseada.
El término “tratar” se refiere a reducir, suprimir, atenuar, disminuir, paralizar o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer), disminuir la gravedad de la enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer) o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer).
Tal como se utiliza en la presente memoria, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad del compuesto que resulta eficaz, tras la administración de una dosis o múltiples dosis en un sujeto, en el tratamiento de una célula, o en la curación, mitigación, alivio o mejora de un sujeto con un trastorno más allá de los esperado en ausencia de dicho tratamiento. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “sujeto” pretende incluir seres humanos y animales no humanos. Entre los sujetos humanos ejemplares se incluyen un paciente humano (denominado paciente) que presenta un trastorno, p.ej. un trastorno indicado en la presente memoria o un sujeto normal. La expresión “animales no humanos” de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, p.ej., no mamíferos (tales como pollos, anfibios y reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o agrícolamente útiles, p.ej., ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Compuestos
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0001
en la que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, X es N, CH o C-halo,
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C 1 -C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C 1 -C6)-N(R6)-(alquilén C1 -C6)-O-(alquilo C 1 -C6), -(alquilén C 1 -C6)-N(R6)-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquilén C1 -C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquilén C 1 -C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquil Cü-C6)-Q, -(alquilén C1 -C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquilén C1-C4-S(O)1-2-N(R6)-(alquilén C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)- (alquilén C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquilén C 1 -C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-O-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C1 -C6)-O-C(O)-(alquilo C1 -C6), -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquil Cü-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-O-(alquilo C1 -C6 ), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-S(O)0-2-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, un arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente,
en la que:
(i) en el caso de que X sea N y A sea fenilo sustituido opcionalmente, (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino] y (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHEt, NH(n-propilo), NH(n-butilo), NH(n-docecilo), NH-[(4-metoxifenil)metilo], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenilo, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenilo, NHCH(CH3)CH2CH3 o NHCH2CH2OC(O)CH3,
(ii) en el caso de que X sea CH o C-Cl y A sea fenilo sustituido opcionalmente con F, Cl o SO2CH3, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH3)CH2C(O)NH-i-propilo, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propilo, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2 o NHCH2-fenilo,
(iii) en el caso de que X sea CH y A sea piridilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHCH2-fenilo, NHCH2-(2,4-difluorofenilo), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butilo, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenilo, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2 o NHCH2CH2CH3,
(iv) en el caso de que X sea c H y A sea 1-imidazolilo sustituido opcionalmente, 1 -pirrolilo sustituido opcionalmente o 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-cloro-fenilo), o NHCH2CH2OH,
(v) en el caso de que X sea N y A sea piridilo sustituido opcionalmente, entonces (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonilo)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl o NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(O)C(CH3)a, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexilo, NHCH2-fenilo, NHC(O)fenilo, NHC(O)(CH2)aNH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3 y fenilo sustituido opcionalmente con NHC(O)NH y (C) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2-fenilo o NH-CH2CH3,
(vi) en el caso de que X sea N y A sea heteroarilo sustituido opcionalmente, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo, NHCH2CH(CH3)2 y NHC(O)CH3,
(vii) en el caso de que X sea CH y A sea 2-piridinilo no sustituido, entonces el anillo formado por R4 y R5 no es 5-metil-1H-pirazol-3-ilo,
(viii) en el caso de que A sea 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH-isopropilo, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H o N(CH2CH3)2, (ix) en el caso de que X sea N y A sea fenilo sustituido opcionalmente, tienilo o piridinilo, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH-ciclohexil-C(O)NHCH2R, en el que R es fenilo o piridinilo que está sustituido con uno o más de OCF3, OCH3, cloro, o CF3,
(x) en el caso de que X sea N, A es fenilo sustituido opcionalmente y R4 y R5 forman un fenilo sustituido opcionalmente, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2(4-fluorofenilo), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenilo), o NHCH2C(O)NHC(O)NHR o NHCH2C(O)NHC(S)NHR, en los que R es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente,
(xi) en el caso de que X sea N, A es un oxadiazol sustituido con un piridinilo sustituido opcionalmente, entonces R4 y R5 no forman un fenilo sustituido opcionalmente,
(xii) en el caso de que A sea 1-pirazolio sustituido, entonces (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(CH3)3, y (B) A no está sustituido con N=N-R, en el que R es un anillo,
(xiii) el anillo A no es triazolilo sustituido opcionalmente, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilo,
(xix) en el caso de que R1 y R2 opcionalmente juntos formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, entonces A no es un 1-pirazolilo disustituido o un fenilo no sustituido, y
(xx) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazín-2-il] amino] metil]-benzamida, (2) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida,
(3) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida,
(4 ) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(5) metil-éster de ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acético,
(6) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(7) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(8) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(9 ) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(10) N2,N4-diciclohexil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (11 ) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(12) 1,1'-[(6-fenil-s-triazín-2,4-diil)diimino]bis[dodecahidro-antraquinona],
(13 ) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazm-2,4-diil)bis(iminometilene)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazín-2-il]-glicina,
(15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(17 ) 6-(4-aminopiridín-3-il)-N2-bencil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(18 ) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(19 ) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,5-triazín-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(20) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(21 ) N-[6-[(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-2-(2-piridinil)-4-pirimidinil]-p-alanina,
(22) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6-pirimidíndiamina,
(23 ) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4-pirimidinil]amino]-etanol,
(24 ) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina,
(25) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-W-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]-benzamida,
(26) W-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(27) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]imino]bis-metanol,
(28) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]imino]bis-metanol,
(29) etil-éster de ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazm-2-il]-2H-tetrazol-2-acético,
(30) W2,W2,W4,W4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(31 ) W,W-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazín-2,4-diil]bis-acetamida,
(32) N-(2-doro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida,
(33) N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-piridinil)-N6-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-4,6-pirimidin-diamina,
(34 ) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazín-2,4-diamina, (35 ) 6-(4-clorofenil)-N2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N4-[3-(dimetilamino)propil]- 1,3,5-Triazín-2,4-diamina, (36) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-clorofenil)-N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (37 ) N2,N4-bis[(4-metoxifenil)metil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(38) N,N"-(6-feniM,3,5-triazm-2,4-diil)bis[N'-(2-cloroetil)-urea,
(39) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-metil-3-[[4-fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazín-2-il]amino]fenil]-urea, (40) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-glicina,
(41) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazín-2-il]-L-valina,
(42) s-triazina, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4-fenil-6-(triclorometil)-s-triazín-2-il]amino]hexil]amino]-s-triazín-2-il]amino]hexil]amino]-,
(43) a,a-[(6-feniM,3,5-triazm-2,4-diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-oxo-3,1-propanodiil)]]bis[u>-[tetrafluoro(trifluorometil)etoxi]-poli[oxi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-ethanediil]],
(44) a-[[4-[[(3-clorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1-il)-1,3,5-triazm-2-il]amino]-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-, (aR)-ciclohexanopropanamida,
(45) 6-(1H-imidazol-1-il)-N12,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazín-2,4-diamina y
(46) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
En algunas realizaciones, R4 y R5 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente,
en los que:
(i) en el caso de que X sea N y A sea fenilo sustituido opcionalmente, entonces (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R89102)C(R1)(R2)(R3) es 4-[[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino] y (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHEt, NH(n-propilo), NH(n-butilo), NH(n-docecilo), NH-[(4- metoxifenil)metilo], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CHs, NHCH2CH2OC(O)fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenilo, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenilo, NHCH(CH3)CH2CH3 o NHCH2CH2OC(O)CH3;
(ii) en el caso de que X sea CH o C-Cl y A sea fenilo sustituido opcionalmente con F, Cl o SO2CH3, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH3)CH2C(O)NH-i-propilo, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propilo, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2 o NHCH2-fenilo,
(iii) en el caso de que X sea CH y A sea piridilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHCH2-fenilo, NHCH2-(2,4-difluorofenilo), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butilo, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenilo, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2 o NHCH2CH2CH3,
(iv) en el caso de que X sea CH y A sea 1-imidazolilo sustituido opcionalmente, 1 -pirrolilo sustituido opcionalmente o 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)c (R1)(R2)(R3) es NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-cloro-fenilo), o NHCH2CH2OH,
(v) en el caso de que X sea N y A sea un piridilo sustituido opcionalmente, entonces (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonil)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexilo, NHCH2-fenilo, NHC(O)fenilo, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, y NHC(O)NH-fenilo sustituido opcionalmente, y (C) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2-fenilo o NH-CH2CH3,
(vi) en el caso de que X sea N y A sea heteroarilo sustituido opcionalmente, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo, NHCH2CH(CH3)2 y NHC(O)CH3,
(vii) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(2 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(3 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(3-nitrofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(4 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(5) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(6) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-t-butil-fenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(7 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(2-tienil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]-benzamida, (9) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida,
(10) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(11) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida,
(12 ) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(13) metil-éster de ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazm-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acético,
(14) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazm-2,4-diamina,
(15) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-fenil-1,3,5-triazm-2,4-diamina,
(16) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(4-metilfenil)-1,3,5-triazm-2,4-diamina,
(17) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(4-clorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(18) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(19) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(20) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazm-2,4-diamina,
(21 ) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(22) N2,N4-diciclohexil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (23) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(24) 1,1'-[(6-fenil-s-triazín-2,4-diil)diimino]bis[dodecahidro-antraquinona],
(25) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(iminometilén)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazín-2-il]-glicina,
(27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3- fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4- fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(29) 6-(4-aminopiridín-3-il)-N2-bencil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(30) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(31 ) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,5-triazín-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(32) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(33) N-[6-[(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-2-(2-piridinil)-4-pirimidinil]-p-alanina,
(34) N4-ciclopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6-pirimidmdiamina,
(35) 2-[[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4-pirimidinil]amino]-etanol,
(36) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(37) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-benzamida,
(38) W-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(39) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]imino]bis-metanol,
(40) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]imino]bis-metanol,
(41) etil-éster de ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazm-2-il]-2H-tetrazol-2-acético,
(42) W2,W2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina y
(43) N,W-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazm-2,4-diil]bis-acetamida.
En algunas realizaciones, X es N o CH.
Se describe además un compuesto de fórmula la o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0001
en la que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en los que cualquier parte alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada uno independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquil Co-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 alquilén)-S(O)1-2-N(R6)-(alquilén C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)- (C0-C6 alquilén)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-O-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquil Co-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(Co-C6 alquilén)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-O-(alquilo C1-C6), -(Co-C6 alquilén)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(Co-C6 alquilén)-Q, -(Co-C6 alquilén)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(Co-C6 alquilén)-C(O)N(R6)-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(Co-C6 alquilén)-Q, -(Co-C6 alquilén)-S(O)o-2-(alquilo C1-C6), -(Co-C6 alquilén)-S(O)o-2-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(Co-C6 alquilén)-Q, -(Co-C6 alquilén)-C(O)-(alquilo Cl-C6), -(Co-C6 alquilén)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CHa, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R11y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, en los que:
(i) en el caso de que A sea fenilo sustituido opcionalmente, entonces (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es 4-[[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino] y (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHEt, NH(n-propilo), NH(n-butilo), NH(n-docecilo), Nh -[(4- metoxifenil)metilo], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenilo, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenilo, NHCH(CH3)CH2CH3 o NHCH2CH2OC(O)CH3,
(ii) en el caso de que X sea N y A sea un piridilo sustituido opcionalmente, entonces (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonilo)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexilo, NHCH2-fenilo, NHC(O)fenilo, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, and NHC(O)NH-fenilo sustituido opcionalmente y (C) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2-fenilo o NH-CH2CH3,
(iii) en el caso de que X sea N y A sea un heteroarilo sustituido opcionalmente, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo, NHCH2CH(CH3)2 y NHC(O)CH3, y (iv) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(2 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(3 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(3-nitrofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(4 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(5) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (6) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(4-t-butil-fenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(7 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopentil-6-(2-tienil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]-benzamida,
(9) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida,
(10) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(11) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida,
(12 ) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(13) metil-éster de ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acético,
(14) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (15 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(16 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(4-metilfenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(17 ) N2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]-N4-ciclopropil-6-(4-clorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(18) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(19) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(20 ) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(21 ) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (22 ) N2,N4-diciclohexil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (23 ) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(24) 1,1'-[(6-fenil-s-triazín-2,4-diil)diimino]bis[dodecahidro-antraquinona],
(25 ) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(iminometilene)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazín-2-il]-glicina,
(27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(29 ) 6-(4-aminopiridín-3-il)-N2-bencil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(30) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazm-2,4-diamina,
(31 ) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,5-triazín-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(32) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(33) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(34) 2-doro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-benzamida,
(35) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(36) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]imino]bis-metanol,
(37) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]imino]bis-metanol,
(38) etil-éster de ácido 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-2H-tetrazol-2-acético,
(39) W2,N2,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina y
(40) N,N'-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazm-2,4-diil]bis-acetamida.
Se describe además un compuesto de fórmula la, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0001
en la que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquil Co-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 alquilén)-S(O)1-2-N(R6)-(alquilén C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)- (C0-C6 alquilén)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)-(C0-C6 alquilén)-O-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquil Co-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-O-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-0-c (o )-(Co-C6 alquilén)-Q, -(C0-C6 alquilén)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-C(O)N(R6)-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(C0-C6 alquilén)-Q, -(C0-C6 alquilén)-S(O)o-2-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-S(O)o-2-(Co-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-Q, -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(Co-C6 alquilén)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CHs, C(O)CFs, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, un arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente,
en la que:
(i) en el caso de que A sea fenilo sustituido opcionalmente, entonces (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R11)(R2)(R3) es NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2 o 4-[[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino] y (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHEt, NH(n-propilo), NH(n-butilo), NH(n-docecilo), NH-[(4- metoxifenil)metilo], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenilo, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenilo, NHCH(CH3)CH2CH3 o NHCH2CH2OC(O)CH3,
(ii) en el caso de que A sea un piridilo sustituido opcionalmente, entonces (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonilo)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, o NHCH2CH2SO2CH2CH2C (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexilo, NHCH2-fenilo, NHC(O)fenilo, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3 y NHC(O)NH-fenilo sustituido opcionalmente y (C) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2-fenilo o NH-CH2CH3,
(iii) en el caso de que A sea un heteroarilo sustituido opcionalmente, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo, NHCH2CH(CH3)2 y NHC(O)CH3, (iv) en el caso de que A sea 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) son N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH-isopropilo, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H o N(CH2CH3)2, (v) en el caso de que A sea fenilo, tienilo o piridinilo sustituido opcionalmente, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) son NH-ciclohexil-C(O)NHCH2R, en el que R es fenilo o piridinilo que está sustituido con uno o más de OCF3, OCH3, cloro o CF3,
(vi) en el caso de que A sea fenilo sustituido opcionalmente y R4 y R5 forman un fenilo sustituido opcionalmente, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2(4-fluorofenilo), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenilo), o NHCH2C(O)NHC(O)NHR o NHCH2C(O)NHC(S)NHR, en los que R es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente,
(vii) en el caso de que A sea un oxadiazol sustituido con un piridinilo sustituido opcionalmente, entoncesR4 y R5 no forman un fenilo sustituido opcionalmente,
(viii) en el caso de que A sea 1-pirazolilo sustituido, entonces (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(CH3)3, y (B) A no está sustituido con N=N-R, en el que R es un anillo,
(ix) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
(x) en el caso de que R1 y R2 opcionalmente juntos formando un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formando un ciclohexilo no sustituido, entonces A no es un 1-pirazolilo disustituido o un fenilo no sustituido,
(xi) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]-benzamida,
(2) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida,
(3) 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamida,
(4 ) N2-ciclopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(5) metil-éster de ácido 2-[[1-[4-(ciclopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazín-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acético,
(6) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(7) N2-ciclopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(8) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(9 ) N2,N4-diciclohexil-6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (10) N2,N4-diciclohexil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazín-2,4-diamina, (11 ) N2,N4-diciclohexil-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(12) 1,1'-[(6-fenil-s-triazín-2,4-diil)diimino]bis[dodecahidro-antraquinona],
1. (13) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(iminometilene)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazín-2-il]-glicina,
(15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]etil]-fenol,
(17 ) 6-(4-aminopiridín-3-il)-N2-bencil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(18 ) N2,N4-bis(ciclohexilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(19 ) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,5-triazín-2,4-diil]bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(20) 4,4'-[(6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(imino-3,1-propanodiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(21 ) N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
(22 ) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-W-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]-benzamida,
(23) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(24) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metoxi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]imino]bis-metanol,
(25) [[4-[[[[[4-[bis(hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]amino]metoxi]metil](hidroximetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]imino]bis-metanol,
(26) etil-éster de ácido 5-[4,6-b¡s(d¡et¡lam¡no)-1,3,5-tr¡azm-2-¡l]-2H-tetrazol-2-acét¡co,
(27 ) N2,N2,N4,N4-tetraet¡l-6-(2H-tetrazol-5-¡l)-l,3,5-tr¡azm-2,4-d¡am¡na,
(28 ) N,N'-[6-[4-(acet¡lam¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-¡l]-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡¡l]b¡s-acetam¡da,
(29 ) N-(2-cloro-6-met¡lfen¡l)-5-[[4-(d¡met¡lam¡no)-6-(2-p¡r¡d¡n¡l)-1,3,5-tr¡azm-2-¡l]am¡no]-1,3,4-oxad¡azol-2-carboxam¡da,
(30) 6-(4-dorofen¡l)-N2-[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-N4-[3-(d¡et¡lam¡no)prop¡l]-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡am¡na, (31 ) 6-(4-clorofen¡l)-N2-[4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-N4-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-1,3,5-tr¡azm-2,4-d¡am¡na, (32 ) N2-[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-6-(4-dorofen¡l)-N4-[3-(d¡et¡lam¡no)prop¡l]-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡am¡na, (33 ) N2,N4-b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-6-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡am¡na,
(34 ) N,N"-(6-fen¡l-1,3,5-tr¡azm-2,4-d¡¡l)b¡s[N'-(2-cloroet¡l)-urea,
(35 ) N-[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-N'-[4-met¡l-3-[[4-fen¡l-6-(prop¡lam¡no)-1,3,5-tr¡azín-2-¡l]am¡no]fen¡l]-urea,
(36) N-[4-[[5-[[[[4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no]carbon¡l]am¡no]-2-met¡lfen¡l]am¡no]-6-(4-p¡r¡d¡n¡l)-1,3,5-tr¡azín-2-¡l]-gl¡c¡na,
(37) N-[4-[[5-[[[[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no]carbon¡l]am¡no]-2-met¡lfen¡l]am¡no]-6-(5-t¡azol¡l)-1,3,5-tr¡azín-2-¡l]-L-val¡na,
(38) s-tr¡az¡na, 2-fen¡l-4,6-b¡s[[6-[[4-fen¡l-6-[[6-[[4-fen¡l-6-(tr¡doromet¡l)-s-tr¡azín-2-¡l]am¡no]hex¡l]am¡no]-str¡azín-2-¡l]am¡no]hex¡l]am¡no]-,
(39) a,a'-[(6-fen¡l-1,3,5-tr¡azm-2,4-d¡¡l)b¡s[¡m¡no(1,1,2,2-tetrafluoro-3-oxo-3,1-propanod¡¡l)]]b¡s[u>-[tetrafluoro(tr¡fluoromet¡l)etox¡]-Poly[ox¡[tr¡fluoro(tr¡fluoromet¡l)-1,2-etanod¡¡l]],
(40) a-[[4-[[(3-clorofen¡l)met¡l]am¡no]-6-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-1,3,5-tr¡azm-2-¡l]am¡no]-N-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-, (aR)-c¡clohexanopropanam¡da,
(41) N,N'-[6-[4-(acet¡lam¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-¡l]-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡¡l]b¡s-acetam¡da,
(42 ) 6-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-N2,N4-b¡s(1-met¡let¡l)-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡am¡na y
(43 ) N2,N4-b¡s(1-met¡lprop¡l)-6-fen¡l-1,3,5-tr¡azín-2,4-d¡am¡na.
En algunas real¡zac¡ones, R1 y R4 se selecc¡onan, cada uno ¡ndepend¡entemente, de h¡drógeno, -CH3, -CH2CH3,-CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, CF3, CN, o R1 y R3 juntos forman =O; o R4 y R6 opc¡onalmente juntos con el átomo de carbono al que se encuentran un¡dos forman C(=O).
En algunas real¡zac¡ones, R1 y R2 juntos forman carboddNo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 3 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, p.ej., flúor, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN, =O, -OH y -C(O)alqu¡lo C1-C4. En algunas real¡zac¡ones, R1 y R2 juntos forman un carboc¡cl¡lo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 3 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, p.ej., flúor, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN, =O, -OH, ar¡lo, heteroar¡l-SO2alqu¡lo C1-C4, -CO2alqu¡lo C1-C4, -C(O)ar¡lo y -C(O)alqu¡lo C1-C4. En algunas real¡zac¡ones, R1 y R2 juntos forman un carboddNo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con ar¡lo o heteroar¡lo, que sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 2 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN y -OH. En algunas real¡zac¡ones, R1 y R2 juntos forman un carboc¡cl¡lo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con fen¡lo, p¡r¡d¡n¡lo o p¡r¡m¡d¡n¡lo, que se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 2 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN y-OH.
En algunas real¡zac¡ones, R4 y R5 juntos forman carboc¡cl¡lo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 3 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, p.ej., flúor, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN, =O, -OH y -C(O)alqu¡lo C1-C4. En algunas real¡zac¡ones, R4 y R5 juntos forman un carboc¡cl¡lo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 3 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, p.ej., flúor, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN, =O, -OH, ar¡lo, heteroar¡l-SO2alqu¡lo C1-C4, -CO2alqu¡lo C1-C4, -C(O)ar¡lo y -C(O)alqu¡lo C1-C4. En algunas real¡zac¡ones, R1 y R2 juntos forman un carboc¡cl¡lo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con ar¡lo o heteroar¡lo, que sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 2 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN y -OH. En algunas real¡zac¡ones, R1 y R2 juntos forman un carboc¡cl¡lo o heteroc¡cl¡lo, cualqu¡era de los cuales se sust¡tuye opc¡onalmente con fen¡lo, p¡r¡d¡n¡lo o p¡r¡m¡d¡n¡lo, que se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 2 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de halo, alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, -CN y-OH.
En algunas real¡zac¡ones, R2 y R5 se selecc¡onan, cada uno ¡ndepend¡entemente, de: -(alqu¡lo C1-C6), -(alqu¡l C1-C6)-C(O)-NH2, -(alqu¡l C1-C6)-CO2H, -(alquen¡lo o alqu¡n¡lo C2-C6), -(alqu¡lén C1-C6)-O-(alqu¡lo C1-C6), -(alqu¡lén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alqu¡lo C1-C6), -(alqu¡lén Co-C6)-Q, -(alqu¡lén Co-C6)-C(O)-(alqu¡lo C1-C6) y -(alqu¡lén Co-C6)-C(O)-(alqu¡lén C0-C6)-Q, en el que Q se sust¡tuye opc¡onalmente con hasta 3 sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de alqu¡lo C1-C4, haloalqu¡lo C1-C4, alcox¡ C1-C4, =O, -C(O)-alqu¡lo C1-C4, -CN y halo.
En algunas realizaciones, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, de: -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con halo, p.ej., flúor, o -OH, -(alquilén C0-C4)-O-(alquilo C1-C4), -(alquilen C0-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquilén C0-C2)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -O-(alquilén C0-C2)-Q, en el que Q se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halo. En un aspecto de dichas realizaciones, Q se selecciona de piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en los que Q se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, =O, flúor, cloro y bromo. En otro aspecto de dichas realizaciones, Q se selecciona de piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en los que Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 y =O.
En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, oxobiciclo[3.1.0]hexanilo, azetidinilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(O)CH3, flúor y cloro.
En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, oxobiciclo[3.1.0]hexanilo o azetidinilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(O)CH3, flúor y cloro. En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman fenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo o isotiazolilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OH, -C(O)CH3, en los que cualquier fracción alquilo, cicloalquilo o fenilo se sustituye opcionalmente con flúor, cloro, -OH, -NH2 o -CN. En algunas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 es:
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4,-NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, y R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo, y cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H, o R1 y R3 opcionalmente juntos con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman C(=O), o
R4 y R6 opcionalmente juntos con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman C(=O), o R1 y R2 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, o R4 y R5 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, en el que, en el caso de que A sea un fenilo sustituido opcionalmente, 2-pirrolilo o 1-imidazolilo, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) no es igual a N(R8)C(R1)(R2)(R3), y el compuesto no es 2-(1,2-dibromoetil)-4-fenil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-tridecafluorohexil-1,3,5-triazina.
En algunas realizaciones, el anillo A es un arilo monocíclico de 6 elementos sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 elementos sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 elementos sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido, que se sustituye con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2,-C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), azetidinilo, fenilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH. En algunas realizaciones, el anillo A es un arillo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido, que se sustituye con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, CF3, CF2, -OH, -OCH3, -OCF3, -CN, -NH2. En algunas realizaciones, el anillo A es un arilo monocíclico de 6 elementos sustituido. En algunas realizaciones, el anillo a es un heteroarilo de 5-6 elementos sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5 elementos sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en los que el anillo A se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -c(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2 y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo e isotiazolilo, en los que el anillo A se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -CN y -NH2.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4, -OH, -CN y -NH2; R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4 y R2 y R5 son, cada uno independientemente, -(alquilén Cü-C6)-Q, o R1 y R2 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente, o R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4, -OH, -CN y -NH2; R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4, y R2 y R5 son, cada uno independientemente, -(alquilén Cü-C6)-Q, o R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, o R4 y R5 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000018_0001
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4; cada Xa es independientemente N o C-R9a, con la condición de que, en el caso de que un Xa sea N, los otros dos Xa son ambos C-R9a, y R9a se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo -C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000018_0002
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000018_0003
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000019_0001
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es piridín-2-ilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000019_0002
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000019_0003
en el que cada R9 se seleccionados independientemente de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R9 es cloro o flúor. En algunas realizaciones, R9 es -CHF3 o -CF3. En algunas realizaciones, R9 es CF3 o cloro. En algunas realizaciones, R9 es CF3.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000019_0004
en las que R9b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4, y en las que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000020_0001
en las que R9b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4, y en las que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000020_0002
en las que R9b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4, y en las que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000020_0003
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido opcionalmente con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es 1 H-pirazol-1-ilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000020_0004
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R9 es cloro o flúor. En algunas realizaciones, R9 es -CHF3 o -CF3. En algunas realizaciones, R9 es CF3 o cloro. En algunas realizaciones, R9 es CF3.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000021_0001
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000021_0002
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000021_0003
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000021_0004
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000022_0001
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000022_0002
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000022_0003
en el que R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3.
En algunas realizaciones, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4, y R2 y R5 son, cada uno independientemente, -(alquilén Cü-C6)-Q. En algunas realizaciones, R1 y R4 son, cada uno, hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 y R6 son, cada uno, alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R3 y R6 son, cada uno, haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, Q es carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, Q es ciclopropilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, Q es ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, R2 y R5 son, cada uno independientemente, ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R4 son, cada uno, hidrógeno; R3 y R6 son, cada uno, -CH3, y R2 y R5 son, cada uno, ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es -(alquilén C0-C6)-ciclopropilo y R5 es -(alquilén Cü-C6)-arilo, p.ej., fenilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo y R5 es fenilo sustituido con halo, p.ej., flúor.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3.
En algunas realizaciones, R3 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4; R1 y R2 juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, y R4 y R5 juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos forman un ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman un ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos forman un ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido con uno o más halos, p.ej., flúor, y R4 y R5 juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido con uno o más halos, p.ej., flúor. En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos forman un biciclo[3.1.0]hexanilo, y R4 y R5 juntos forman un biciclo[3.1.0]hexanilo. En algunas realizaciones, R1 and R2 juntos y R4 y R5 juntos, forman:
Figure imgf000023_0001
En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos, y R4 y R5 juntos, forman:
Figure imgf000023_0002
En algunas realizaciones, R1 and R2 juntos y R4 y R5 juntos, forman:
Figure imgf000023_0003
En algunas realizaciones, R1 and R2 juntos y R4y R5 juntos, forman:
Figure imgf000023_0004
En algunas realizaciones, R1 and R2 juntos y R4 y R5 juntos, forman:
que se sustituyen opcionalmente con ciano o halo, p.ej., flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, R1 and R2 juntos y R4 y R5 juntos, forman:
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, R1 y R2 juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido con uno o más de arilo monocíclico de 6 elementos, p.ej., fenilo, que se sustituye opcionalmente con halo, p.ej., flúor, cloro o bromo, y R4 y R5 juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido con uno o más arilos monocíclicos de 6 elementos, p.ej., fenilos, que se sustituye opcionalmente con halo, p.ej., flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, R1 y R2 o R4 y R5 juntos forman:
Figure imgf000024_0002
en los que el anillo C es fenilo, piridilo o pirimidinilo, que se sustituye opcionalmente con ciano o halo, p.ej., flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, R1 y R2 o R4 y R5 juntos forman:
Figure imgf000024_0003
en los que el anillo C es fenilo, piridilo o pirimidinilo, que se sustituye opcionalmente con ciano o halo, p.ej., flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, R1 y R2 o R4 y R5 juntos forman:
Figure imgf000024_0004
en los que el anillo C es fenilo, piridilo o pirimidinilo, que se sustituye opcionalmente con ciano o halo, p.ej., flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, y -CN, en los que cada una de dichas fracciones alquilo R1, R3, R4 y R6, cada una independientemente, se sustituye opcionalmente con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, y R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C6 y -(alquilén Cü-C6)-Q. En algunas realizaciones, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4 y -CN, y R2 y R5 son, cada uno independientemente, alquilo C1-C6 y -(alquilén Cq-C6)-Q. En algunas realizaciones, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, y -CN; R2 es alquilo C1-C6, y R5 es -(alquilén Co-C6)-Q, en el que Q es carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, Q es carbociclilo no sustituido. En algunas realizaciones, Q es ciclopropilo. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es piridinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., - CHF2 y CF3 En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con halo, p.ej., cloro o flúor. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo sustituido con haloalquilo C1-C4, p.ej., -CHF2 y CF3.
En algunas realizaciones, R1, R3 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3 y R6 se sustituye, cada una idependientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2; R2 es -(alquilén C0-C6)-Q, y R4 y R5 juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el carbociclilo se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo sustituido opcionalmente con -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo. En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman un heterociclilo sustituido opcionalmente, sustituido opcionalmente con -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo. En algunas realizaciones, R4 y R5 juntos forman un tetrahidrofurano sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, R1, R3 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3 y R6 se sustituye, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4; R2 es -(alquilén C0-C6)-Q, y R5 es alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R1, R3 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, o carbociclilo, en los que cualquier parte alquilo o carbociclilo de R1, R3 y R6 se sustituye, cada uno independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -C(O)NH2, -O-R12, -CO2R12 o -C(O)R12, en los que R12 es morfolino, piperidinilo, fenilo, piridilo o pirimidinilo. En algunas realizaciones, R1, R3 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C4, en los que cadauna de dichas fracciones alquilo de R1, R3 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -O- R12, en el que R12 es fenilo, piridilo o pirimidinilo; R2 es -(alquilén C0-C6)-Q, y R5 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R7 es H. En algunas realizaciones, R8 es H. En algunas realizaciones, tanto R7 como R8 es H.
En algunas realizaciones, el anillo A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan de entre cualquiera de las realizaciones anteriores.
Se indica además un compuesto de fórmula B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000025_0001
en los que:
X es N, CH o C-halo,
Xa es N o C-R9a, con la condición de que, en el caso de que un Xa sea N, los otros dos Xa son ambos C-R9a, R9 es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
cada R9a se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo -C1-C4, halolaquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -Cn , -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -Oh , -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, un arilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, o un heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente,
en el que el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 4,6-pirimidín-diamina, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4,N6-dipropilo,
(2) 4,6-pirimidíndiamina, N4-etil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-;
(3) 4,6-pirimidíndiamina, N4,N4-dietil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-;
(4) [2,4'-bipirimidín]-2',4,6-triamina, N6-[2-(dimetilamino)etil]-N2',N2',N4,N4-tetrametil-; o
(5) [2,4'-bipirimidín]-2',4,6-triamina, N6-[2-(dimetilamino)etil]-N2',N2',N4,N4-tetrametil-, fosfato.
En algunas realizaciones, X es N y R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente.
En la presente memoria se indica además un compuesto de fórmula Ib, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000026_0001
en los que:
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6,
R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente, en los que:
(i) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHC(O)-[2-cloro-4-(metilsulfonilo)] o N(CHs)2,
(ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-ciclohexilo, NHCH2-fenilo, NHC(O)fenilo, NHC(O)(CH2)5NH2, NHc (o )o CH3, NHC(O)CH3 y NHC(O)NH-fenilo sustituido opcionalmente, y
(Iii) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, entonces N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NHCH2-fenilo o NH-CH2CH3, y
en el que el compuesto no es:
(1) 2-cloro-N-[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazín-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamida,
(2) N-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]amino]metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida,
(3) 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il]-benzamida, o
(4) W-[[4-[[[4-(ciclopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazm-2-il] amino] metil]ciclohexil]metil]-4-fluorobencenosulfonamida.
Se indica además un compuesto de fórmula la, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000027_0001
en los que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 ambos son hidrógeno,
R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y
R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente,
en la que:
(i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilo,
(ii) en el caso de que R1 y R2 estén juntos opcionalmente, formando un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 estén juntos opcionalmente, formando un ciclohexilo no sustituido, entonces A no es 1 -pirazolilo disustituido o un fenilo no sustituido, y
(iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
(2 ) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Se indica además un compuesto de fórmula C, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000027_0002
en los que:
X es N, CH o C-halo,
cada Xb es independientemente N-R9b, O, S, C-H o C-R9c, con la condición de que por lo menos un Xb sea C-R9c, y
en el caso de que un Xb sea C-H o C-R9 y el otro sea C-R9c, entonces Xc es N, y en el caso de que un Xb sea N-R9b, O o S, entonces Xc es C,
R9b es hidrógeno o alquilo C1-C4,
R9c es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -Nh(alquilo C1-C4),-N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituidos opcionalmente con OH,
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén Cü-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén Cü-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente, forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, un arilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, o un heteroarilo sustituido opcionalmente, en los que:
(i) en el caso de que X sea CH y A sea 1-imidazolilo sustituido opcionalmente, 1 -pirrolilo sustituido opcionalmente o 1 -pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-cloro-fenilo), o NHCH2CH2OH, y
(ii) en el caso de que X y Xc sean ambos N, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH3)2, NHCH3, o N(CH2CH3)2.
Se indica además un compuesto que presenta la fórmula Id, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000028_0001
en los que:
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6,
R9 es halo o haloalquilo C1-C4, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ),
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente, un arilo sustituido opcionalmente, o un heteroarilo sustituido opcionalmente, en los que el compuesto no es:
(1) N2,N2,N4-trimetil-6-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]- 1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
(2) N4-etil-N2,N2-dimetil-6-[3-(trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazm-2,4-diamina.
Un compuesto que presenta la fórmula Ie, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000029_0001
en el que:
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén Cü-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén Cü-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6,
R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ),
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente:
Un compuesto que presenta la fórmula If, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000029_0002
en el que:
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén Cü-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén Cü-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6,
R9 se selecciona de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-C4, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ),
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente:
Se indica además un compuesto de fórmula II o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000030_0001
en los que:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-(C0-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)-S(O) 1-2-(alquil C0-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4 alquilén)-S(O)1-2-N(R6)-(alquilén C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)-(C0-C6 alquilén)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquilén C1-C6)-C(O)-(C0-C6 alquilén)-O-(C0-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquil C0-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(C0-C6 alquilén)-O-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(C0-C6 alquilén)-O-(alquilén C1-C6)-Q, -(alquilén C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-O-c (o )-(C0-C6 alquilén)-Q, -(C0-C6 alquilén)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-C(O)N(R6)-(C0-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C1-C6)-N(R6)C(O)-(C0-C6 alquilén)-Q, -(C0-C6 alquilén)-S(O)0-2-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-S(O)0-2-(C0-C6 alquilén)-Q, -(alquilén C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-Q, -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(C0-C6 alquilén)-C(O)-(C0-C6 alquilén)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o
R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente, un arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente, en los que:
(i) en el caso de que a sea fenilo sustituido opcionalmente con F, Cl o SO2CH3, entonces ni (R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) is N(CH3)CH2C(O)NH-i-propilo, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propilo, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2 o NHCH2-fenilo,
(ii) en el caso de que A sea piridilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHCH2-fenilo, NHCH2-(2,4-difluorofenilo), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butil, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenilo, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CHs)2 o NHCH2CH2CH3;
(iii) en el caso de que A sea 1-imidazolilo sustituido opcionalmente, 1 -pirrolilo sustituido opcionalmente o 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-cloro-fenilo), o NHCH2CH2OH,
(iv) en el caso de que A sea 2-piridinilo no sustituido, entonces el anillo formado por R4 y R5 no es 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, y
(v) en el caso de que A sea 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH-isopropilo, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H o N(CH2CH3)2, (vi) el anillo A no es triazolilo sustituido opcionalmente, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilo,
(vii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formando un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formando un ciclohexilo no sustituido, entonces A no es un 1-pirazolilo disustituido o un fenilo no sustituido, y
(viii) el compuesto no se selecciona del grupo:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
(2 ) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazm-2,4-diamina.
Se indica además un compuesto de fórmula Ic, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000031_0001
en los que:
R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O­ alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, cada R9 se selecciona independientemente de halo, -alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
n es 1 a 3,
R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -Oh , -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente, en los que R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, o
R4 y R5 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente, en los que:
(i) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, o 4-[[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]amino],
(ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHEt, NH(n-propilo), NH(n-butilo), NH(n-docecilo), NH-[(4- metoxifenil)metilo], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenilo, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenilo, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenilo, NHCH(CH3)CH2CH3 o NHCH2CH2OC(O)CH3, y
(iii) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH-ciclohexil-C(O)NHCH2R, en el que R es fenilo o piridinilo que se sustituye con uno o más de OCF3, OCH3, cloro o CF3.
Se describe además un compuesto de fórmula III o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000032_0001
en los que:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente,
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente,
R1 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada uno independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 se selecciona de: alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilén Cü-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que:
cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H, o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente,
en los que, en el caso de que A sea un oxadiazol sustituido con un piridinilo sustituido opcionalmente, entonces G no es un fenilo sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, se sustituye G con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroaril-SO2-alquilo C1-C4, -CO2-alquilo C1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4.
Se describe además un compuesto de fórmula IIIa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000032_0002
en la que:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido,
Xd es C o N,
cada Rb se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OH, -C(O)CH3, en los que cualquier fracción nalquilo, cicloalquilo o fenilo se sustituye opcionalmente con flúor, cloro, -OH, -NH2 o -CN,
p es 1 a 2,
R1 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada uno independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 se selecciona de: alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6),
-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H, o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente,
en los que, en el caso de que A sea un oxadiazol sustituido con un piridinilo sustituido opcionalmente, Xd no es C.
Se describe además un compuesto de fórmula IIIb, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000033_0001
en la que:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6,
cada Rb se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OH, -C(O)c H3, en los que cualquier fracción alquilo, cicloalquilo o fenilo se sustituye opcionalmente con flúor, cloro, -Oh , -NH2 o -CN,
p es 1 a 2, y
G es un carbociclilo o heterociclilo sustituido opcionalmente,
en los que A es un oxadiazol sustituido con un piridinilo sustituido opcionalmente.
Se describe además un compuesto de fórmula IIIc, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000033_0002
en la que:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido,
R1 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada uno independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2, R2 se selecciona de: alquilo C1-C6, -(alquil Ci-C6)-C(O)-NH2, -(alquil Ci-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, -(alquilén Ci-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6),
-(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H, o halo,
cualquier fracción metilo terminal presente en R2 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CHs, C(O)CF3, CN o CO2H,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente juntos forman un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente,
cada Rb se seleccionados independientemente de halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OH, -C(O)CH3, en los que cualquier fracción alquilo, cicloalquilo o fenilo se sustituye opcionalmente con flúor, cloro, -OH, -NH2 o -CN, y
p es 1 a 2.
Se describe además un compuesto de fórmula IIId, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000034_0001
en la que:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido,
R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6,
cada Rb se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, -OH, -C(O)c H3, en los que cualquier fracción alquilo, cicloalquilo o fenilo se sustituye opcionalmente con flúor, cloro, -Oh , -NH2 o -CN,
p es 1 a 2, y
G es un carbociclilo o heterociclilo sustituido opcionalmente.
Entre las realizaciones adicionales proporcionados en la presente memoria se incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares indicadas anteriormente.
En otra realización, el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos indicados en la Tabla 1, posteriormente. Los compuestos números 139, 140 y 215 se proporcionan a título de referencia.
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Figure imgf000034_0003
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,
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
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Figure imgf000064_0002
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Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000076_0004
En la presente memoria se incluyen también métodos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, que comprenden hacer reaccionar:
Figure imgf000076_0001
En algunas realizaciones, los métodos anteriores comprenden la etapa (1) de reacción
Figure imgf000076_0002
y la etapa (2) de reacción:
En otras realizaciones, los métodos anteriores comprenden la etapa (1), haciendo reaccionar:
Figure imgf000077_0001
con
i \p R
NH,
proporcionando:
Figure imgf000077_0002
etapa (2), haciendo reaccionar
Figure imgf000077_0003
con
Figure imgf000077_0004
proporcionando:
Figure imgf000077_0005
y la etapa (3), haciendo reaccionar
Figure imgf000077_0006
con
Figure imgf000077_0007
También se encuentran incluidos métodos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, que comprende hacer reaccionar
Figure imgf000078_0001
con
Figure imgf000078_0002
También se encuentran incluidos métodos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, que comprende hacer reaccionar
Figure imgf000078_0003
con
Figure imgf000078_0004
En algunas realizaciones, los métodos anteriores comprenden la etapa (1), haciendo reaccionar
Figure imgf000078_0005
con
Figure imgf000078_0006
proporcionando
Figure imgf000078_0007
y la etapa (2) de reacción
Figure imgf000078_0008
con
También se encuentran incluidos métodos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, que comprende hacer reaccionar
Figure imgf000079_0001
con
Figure imgf000079_0002
En otras realizaciones, los métodos anteriores comprenden la etapa (1), de conversión
Figure imgf000079_0003
con
O O
EtO' A A OEt
bajo condiciones básicas, proporcionando
Figure imgf000079_0004
etapa (2) haciendo reaccionar
Figure imgf000079_0005
con PCl5, POCla, proporcionando
Figure imgf000079_0006
etapa (3) haciendo reaccionar
Figure imgf000080_0001
con
R k 1'n %| ^ k 3
NH,
proporcionando
Figure imgf000080_0002
y la etapa (4), haciendo reaccionar
Figure imgf000080_0003
con
Figure imgf000080_0004
En otras realizaciones, los métodos anteriores comprenden la etapa (1), de conversión
Figure imgf000080_0005
con
Figure imgf000080_0006
bajo condiciones básicas, proporcionando
Figure imgf000080_0007
etapa (2) haciendo reaccionar
Figure imgf000081_0001
con PCI5, POCI3, proporcionando
Figure imgf000081_0002
etapa (3) haciendo reaccionar
Figure imgf000081_0003
con
rK1 \ R|^sr K3
nh2
proporcionando
Figure imgf000081_0004
y la etapa (4), haciendo reaccionar
Figure imgf000081_0005
con
Figure imgf000081_0006
En otras realizaciones, los métodos anteriores comprenden la etapa (1), de conversión
Figure imgf000082_0001
con
Figure imgf000082_0002
bajo condiciones básicas, proporcionando
Figure imgf000082_0003
etapa (2) haciendo reaccionar
Figure imgf000082_0004
con PCI5, POCI3, proporcionando
Figure imgf000082_0005
etapa (3) haciendo reaccionar
Figure imgf000082_0006
con
R K1 \ R|^sr K3
NH,
proporcionando
Figure imgf000083_0001
y la etapa (4), haciendo reaccionar
Figure imgf000083_0002
con
Figure imgf000083_0003
En otras realizaciones, el método comprende la etapa de hacer reaccionar
Figure imgf000083_0004
con
Figure imgf000083_0005
bajo condiciones básicas, proporcionando
Figure imgf000083_0006
en el que el anillo G es un anillo carbociclilo o heterociclilo. En otras realizaciones, el método comprende las etapas de 1) hacer reaccionar
Figure imgf000083_0007
con
Figure imgf000083_0008
proporcionando
Figure imgf000084_0001
y 2) hacer reaccionar
Figure imgf000084_0002
con
RK1\ %L^K3
n h2
proporcionando
Figure imgf000084_0003
en el que el anillo B es un anillo arilo o heteroarilo. En otras realizaciones, el método comprende la etapa de hacer reaccionar
Figure imgf000084_0004
con
Figure imgf000084_0005
bajo condiciones básicas, proporcionando:
en el que el anillo B es un anillo arilo o heteroarilo, y el anillo G es un anillo carbociclilo o heterociclilo. En otras realizaciones, el método comprende la etapa de hacer reaccionar
Figure imgf000085_0001
con el anillo A, formando
Figure imgf000085_0002
Los compuestos de un aspecto de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, de esta manera, se observan como racematos, mezclas racémicas, mezclas escalémicas y mezclas diastereoméricas, así como enantiómeros únicos o estereoisómeros individuales que se encuentran sustancialmente libres de otro posible enantiómero o estereoisómero. La expresión “sustancialmente libre de otros estereoisómeros” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una preparación enriquecida en un compuesto que presenta una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en por lo menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. El término “enriquecido” se refiere a que por lo menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que presenta una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto dado son conocidos de la técnica y pueden aplicarse tal como resulte posible a composibles finales o a material de partida o intermediarios.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId, se enriquece en una estructura o estructuras que presentan una estereoquímica seleccionada en uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, el compuesto se enriquece en el estereoisómero específico en por lo menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
Los compuestos de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId pueden comprender además una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); C puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 11C, 12C, 13C y 14C; N puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 13N, 14N y 15N; O puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 15O, 16O y 18O; F puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 18F, y similares. Por ejemplo, el compuesto se encuentra enriquecido en una forma isotópica específica de H, C, N, O y/o F en por lo menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
A menos que se indique lo contrario, en el caso de que un compuesto dado a conocer se nombre o ilustre mediante una estructura sin especifica la estereoquímica y presente uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
Los compuestos de un aspecto de la presente invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, un aspecto de la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos indicados en la presente memoria, aunque puede encontrarse representada únicamente una sola forma tautomérica (p.ej., la alquilación de un sistema de anillos puede resultar en la alquilación en múltiples sitios; un aspecto de la invención incluye expresamente la totalidades de dichos productos de reacción y tautómeros ceto-enol). La totalidad de dichas formas isoméricas de dichos compuestos se encuentra expresamente incluida en la presente memoria.
Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Se comentan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci. vol. 66, páginas 1 a 19, 1977.
Por ejemplo, en el caso de que el compuesto sea aniónico o presente un grupo funcional que puede ser aniónico (p.ej., -COOH puede ser -COO), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Entre los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, iones de metal alcalino, tales Na+ y K+; cationes alcalino-térreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al3+. Entre los ejemplos de cationes orgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ion amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (p.ej., NH3R+, NH2R2+, NHR3+ y NR4+). Son ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados los derivados de: etilamina, detilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
En el caso de que el compuesto sea catiónico, o presente un grupo funcional que puede ser catiónico (p.ej., -NH2 puede ser -NH3+), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Entre los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los derivados de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Entre los ejemplos de aniones orgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los derivados de los ácidos orgánicos siguientes: 2-Acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno-carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. En la presente memoria se incluyen explícitamente mesilatos de cada compuesto en la Tabla 1. Entre los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los derivados de los ácidos poliméricos siguientes: ácido tánico y carboximetilcelulosa.
Entre los compuestos proporcionados en la presente memoria, por lo tanto, se incluyen los compuestos mismos, así como sus sales, hidratos y sus profármacos, en caso aplicable. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden modificarse y convertirse en profármacos mediante la adición de funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas seleccionadas, p.ej., el transporte dirigido a un tejido particular. Dichas modificaciones (es decir, profármacos) son conocidas de la técnica y entre ellas se incluyen las que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (p.ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen ésteres (p.ej., fosfatos, ésteres de aminoácidos (p.ej., valina)), carbamatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables, que, tras la administración en un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos. Los fosfatos de calcio y sodio de cada compuesto en la Tabla 1, en caso aplicable, se encuentran explícitamente incluidos en la presente memoria. Los ésteres de aminoácido (p.ej., valina) de cada compuesto en la Tabla 1, en caso aplicable, se encuentran explícitamente incluidos en la presente memoria.
Composiciones y vías de administración
Los compuestos utilizados en los métodos descritos en la presente memoria pueden formularse junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse en un sujeto. En otra realización, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para conseguir una modulación de enfermedades o síntomas de enfermedades, incluyendo las indicadas en la presente memoria.
La expresión “portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse en un sujeto, junto con un compuesto de un aspecto de la presente invención y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y resulte no tóxico al administrarse en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Entre los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármaco autoemulsionantes (SEEDS, por sus siglas en inglés), tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol-1000, surfactantes utilizados en formas de administración farmacéutica, tales como Tweens u otras matrices poliméricas de administración similares, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas, tales como la a-, p- y Y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo las 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, pueden utilizarse ventajosamente para potenciar la administración de compuestos de las fórmulas indicadas en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante spray inhalado, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferentemente mediante administración oral o la administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral tal como se utiliza en la presente memoria incluye técnicas subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales y de inyección o infusión intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Dicha suspensión puede formularse según técnicas conocidas de la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween-80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable puede ser además una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran el manitol, el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, resultan útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Dichas soluciones o suspensiones de aceites pueden contener además un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de administración farmacéuticamente aceptables, tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros surfactantes utilizados comúnmente, tales como Tweens o Spans, y/o otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la preparación de formas de administración sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden utilizarse para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de administración oralmente aceptable, incluyendo, aunque sin limitación, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para la utilización oral, entre los portadores que se utilizan comúnmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, entre los diluyentes útiles se incluyen lactosa y almidón de maíz seco. En el caso de que se administren por vía oral suspensiones acuosas y/o emulsiones, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa combinado con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas según un aspecto de la presente invención pueden administrarse además en forma de supositorios para la administración rectal. Dichas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto según un aspecto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Entre dichos materiales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas según un aspecto de la presente invención resulta útil en el caso de que el tratamiento deseado implique zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Entre los portadores para la administración tópica de los compuestos según un aspecto de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Entre los portadores adecuados se incluyen, aunque sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato-60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas según un aspecto de la presente invención también pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestino inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también se encuentran incluidos en un aspecto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas según un aspecto de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas de la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/o otros agentes solubilizadores o dispersantes conocidos de la técnica.
En el caso de que las composiciones de un aspecto de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas indicadas en la presente memoria y uno o más gantes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían encontrarse presentes a niveles de dosis de entre aproximadamente 1% y 100%, y más preferentemente de entre 5% y 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, a partir de los compuestos según un aspecto de la presente invención. Alternativamente, dichos agentes pueden ser parte de una forma de administración única, mezclados juntos con los compuestos según un aspecto de la presente invención en una única composición.
Los compuestos indicados en la presente memoria pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección, vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea, o por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica o mediante inhalación, con una dosis comprendida entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente en dosis de ente 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco particular. Los métodos en la presente memoria contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuestos para conseguir el efecto deseado o declarado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas según un aspecto de la presente invención se administran entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 veces al día o alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de administración única variará dependiendo del huésped bajo tratamiento y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las indicadas anteriormente. Las dosis y regímenes de tratamiento específicos para cualquier sujeto particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y curso de la enfermedad, la condición o síntomas, la disposición del sujeto frente a la enfermedad, condición o síntomas, y el criterio del médico responsable del tratamiento.
Con la mejora de la condición de un sujeto, puede administrarse, en caso necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación según un aspecto de la presente invención. Seguidamente, la dosis o frecuencia de administración, o ambos, pueden reducirse, como función de los síntomas, hasta un nivel al que se retenga la condición mejorada tras aliviar los síntomas hasta el nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir el tratamiento intermitente a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente que comprenden un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, puede comprender además otro agente terapéutico útil para el tratamiento del cáncer.
Métodos de utilización
En la presente memoria se describe un método para inhibir la actividad de IDH1 mutante, que comprende poner en contacto un sujeto que lo necesita con un compuesto (incluyendo sus tautómeros y/o isotopólogos) de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId, o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, el cáncer que debe tratarse se caracteriza por un alelo mutante de IDH1, en el que la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de dicha realización, el IDH1 mutante presenta una mutación R132X. En un aspecto de la presente realización, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. En todavía otro aspecto, la mutación R132X es R132H. Se describen además métodos de tratamiento de un cáncer, caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprenden la etapa de administrar en el sujeto que lo necesita: (a) un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer que debe tratarse se caracteriza por un alelo mutante de IDH1, en el que la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de dicha realización, la mutación de IDH1 es una mutación R132X. En otro aspecto de dicha realización, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. Puede analizarse un cáncer mediante la secuenciación de muestras de células a fin de determinar la presencia y naturaleza específica de (p.ej., el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido n° 132 de IDH1.
Sin respaldo teórico, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1 en los que la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato y en particular las mutaciones R132H de IDH1, caracterizan un subgrupo de todos los tipos de cáncer, con independencia de su naturaleza celular o localización en el cuerpo. De esta manera, los compuestos y métodos de la presente invención resultan útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que proporciona dicha actividad y, en particular, una mutación R132H o R132C de IDH1.
En un aspecto de dicha realización, se monitoriza la eficacia del tratamiento del cáncer mediante la medición de los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en el que un nivel elevado está indicado para la utilización del compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId, o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, para tratar el cáncer. Una vez se han establecido los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el curso y/o después de la terminación del tratamiento a fin de establecer la eficacia. En determinadas realizaciones, el nivel de 2HG sólo se determina durante el curso y/o después de la terminación del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De manera similar, una determinación de que los niveles de 2HG no están elevados durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Típicamente, dichas mediciones de 2HG se utilizan junto con otras determinaciones bien conocidas de eficacia del tratamiento del cáncer, tal como la reducción del número y tamaño de los tumores y/o otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora del estado general del sujeto y alteraciones en otros biomarcadores que están asociados a la eficacia del tratamiento del cáncer.
2HG puede detectarse en una muestra mediante CL/EM. La muestra se mezcla en proporciones 80:20 con metanol y se centrifuga a 3.000 rpm durante 20 minutos a 4 grados centígrados. El sobrenadante resultante puede recogerse y almacenarse a -80 grados centígrados antes de CL-EM/EM a fin de evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Puede utilizarse una diversidad de diferentes métodos de separación mediante cromatografía líquida (CL). Cada método puede acoplarse con espectrómetros de masas de triple cuadrupolo con ionización por electropulverización negativa (IEP, -3,0 kV) que funcionan en modo de monitorización de múltiples reacciones (m Mr ), con los parámetros de la EM optimizados con soluciones estándares de metabolitos infusionados. Los metabolitos pueden separarse mediante cromatografía de fase inversa utilizando tributilamina 10 mM como un agente de emparejamiento iónico en la fase móvil acuosa, según una variante de un método informado anteriormente (Luo et al., J. Chromatogr. A 1147, 153-64, 2007). Un método permite la resolución de los metabolitos de TCA: t=0,50% de B; t=5,95% de B; t=7,95% de B; t=8,0% de B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de 100% metanol. Otro método es específico para el 2-hidroxiglutarato, con migración de un gradiente lineal rápido de 50% a 95% de B (tampones tal como se han definido anteriormente) durante 5 minutos. Como columna puede utilizarse una Synergi Hidro-RP, 100mm * 2 mm, de 2,1 ^m de tamaño de partícula (Phenomonex), tal como se ha indicado anteriormente. Los metabolitos pueden cuantificarse mediante comparación de las superficies de los picos con estándares de metabolito puro a concentración conocida. Pueden llevarse a cabo estudios de flujo de metabolitos a partir de 13C-glutamina tal como se ha descrito, p.ej., en Munger et al., Nat. Biotechnol. 26:1179-86, 2008.
En una realización, se evalúa directamente 2HG.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el procedimiento de realización del método analítico. A título de ejemplo, dicho derivado puede ser un derivado formado en el análisis de EM. Entre los derivados pueden incluirse un aducto de sal, p.ej., un aducto de Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, p.ej., un aducto de Na, p.ej., según se forma en el análisis de EM.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Entre los ejemplos se incluyen especies que se acumulan o se encuentran elevadas, o reducidas, como resultado de la presencia de 2HG, tales como glutarato o glutamato, que se correlacionan con 2HG, p.ej., R-2HG.
Entre los derivados de 2HG ejemplares se incluyen derivados deshidratados, tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto salino de los mismos:
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En una realización, el cáncer es un tumor en el que por lo menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de las células tumorales portan una mutación de IDH1, y en particular una mutación de IDH1 R132H o R132C, en el momento del diagnóstico o tratamiento.
La mutación de IDH1 R132X es conocida que se produce en determinados tipos de cáncer, tal como se indica en la Tabla 2, a continuación.
Tabla 2. Mutaciones de IDH asociadas a determinados cánceres
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Las mutaciones de IDH1 R132H se han identificado en glioblastoma, leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (SMD), neoplasma mieloproliferativo (NMP), cáncer de colon y linfoma no de Hodgkin (LNH) angioinmunoblástico. De acuerdo con lo anterior, en una realización, los métodos indicados en la presente memoria se utilizan para tratar el glioma (glioblastoma), la leucemia mielógena aguda, el sarcoma, el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los colangiocarcinomas, el condrosarcoma, los síndromes mielodisplásicos (SMD), el neoplasma mieloproliferativo (NMP), el cáncer de colon o el linfoma no de Hodgkin (LNH) angioinmunoblástico en un paciente.
En otra realización, los métodos indicados en la presente memoria se utilizan para tratar el glioma (glioblastoma), la la leucemia mielógena aguda, el sarcoma, el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los colangiocarcinomas, el colangiocarcinoma intrahepático (CCIH), el condrosarcoma, los síndromes mielodisplásicos (SMD), el neoplasma mieloproliferativo (NMP), el cáncer de próstata, la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), las leucemias linfoblásticas B-agudas (LLA-B), el sarcoma mieloide, el mieloma múltiple, el linfoma, el cáncer de colon o el linfoma no de Hodgkin (LNH) angioinmunoblástico en un paciente.
En otra realización, el neoplasma maligno hematológico avanzado que debe tratarse es el linfoma (p.ej., el linfoma no de Hodgkin (LNH), tal como el linfoma de células B (p.ej., el linfoma de Burkitt, las leucemias linfocíticas crónicas/el linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP), el linfoma de células B grandes difusas, el linfoma folicular, el linfoma de células grandes inmunoblásticas, el linfoma linfoblástico de células B precursoras y el linfoma de las células del manto) y el linfoma de células T (p.ej., micosis fungoide, linfoma de células grandes anaplásicas y el linfoma linfoblástico de células T precursoras).
De acuerdo con lo anterior, en una realización, el cáncer es un cáncer seleccionado de cualquiera de los tipos de cáncer indicados en la Tabla 2, y la mutación de IDH R132X es una o más de las mutaciones de iDH1 R132X indicadas en la Tabla 2 para ese tipo de cáncer particular.
Los métodos de tratamiento indicados en la presente memoria pueden comprender adicionalmente diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, el método comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, estadio y/o otro fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, el método comprende además la etapa de evaluar el genotipo de IDH1 del cáncer. Lo anterior puede conseguirse mediante métodos ordinarios de la técnica, tales como la secuenciación de ADN, el inmunoanálisis y/o la evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, el método comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Lo anterior puede llevarse a cabo mediante análisis espectroscópico, p.ej., análisis basado en la resonancia magnética, p.ej., imágenes por resonancia magnética (IRM) y/o espectroscopía de resonancia magnética (ERM), análisis de muestras de líquidos corporales, tal como el análisis de suero o líquido de la médula espinal o mediante análisis de material quirúrgico, p.ej., mediante espectrometría de masas.
Se describe además un método para inhibir una actividad de IDH2 mutante que comprende poner en contacto un sujeto que lo necesita con un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId, un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el cáncer que debe tratarse se caracteriza por un alelo mutante de IDH2, en el que la mutación de IDH2 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de la presente realización, el IDH2 mutante presenta una mutación R140X. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de la presente realización, el IDH2 mutante presenta una mutación R172X. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R172X es una mutación R172G. Se describen además métodos de tratamiento de un cáncer caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que comprende la etapa de administrar en el sujeto que lo necesita: (a) un compuesto de fórmula I, Ia, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer que debe tratarse se caracteriza por un alelo mutante de IDH2, en el que la mutación de IDH2 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de dicha realización, el IDH2 mutante presenta una mutación R140X. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de la presente realización, el IDH2 mutante presenta una mutación R172X. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R172X es una mutación R172G. Un cáncer puede analizarse mediante secuenciación de muestras celulares para determinar la presencia y naturaleza específica de (p.ej., el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido 140 y/o 172 de IDH2.
Sin respaldo teórico, los solicitantes consideran que los alelos mutantes de IDH2 en los que la mutación de IDH2 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-glutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones R140Q y/o R172K de IDH2, caracterizan un subgrupo de todos los tipos de cáncer, con independencia de su naturaleza celular o localización en el cuerpo. De esta manera, los compuestos y métodos de un aspecto de la presente invención resultan útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que proporciona dicha actividad y, en particular, una mutación de IDH2 R140Q y/o R172K.
En un aspecto de dicha realización, se monitoriza la eficacia del tratamiento del cáncer mediante la medición de los niveles de 2HG tal como se indica en la presente memoria.
En una realización, el cáncer es un tumor en el que por lo menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de las células tumorales portan una mutación de IDH2, y en particular una mutación de IDH2 R140Q, R140W o R140L y/o R172K o R172G en el momento del diagnóstico o tratamiento.
En otra realización, un aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento de un cáncer seleccionado de glioblastoma (glioma), síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasma mieloproliferativo (NMP), leucemia mielógena aguda (LMA), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma, colangiocarcinomas o linfoma angioinmunoblástico en n paciente mediante la administración en el paciente de un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc o IIId en una cantidad eficaz para tratar el cáncer. En una realización más específica, el cáncer que debe tratarse es glioma, síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasma mieloproliferativo (NMP), leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma, condrosarcoma o linfoma no de Hodgkin (LNH) angioinmunoblástico.
Es conocido que 2HG se acumula en el trastorno metabólico hereditario aciduria 2-hidroxiglutárica. Dicha enfermedad está causada por la deficiencia en el enzima 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que convierte 2HG en a-KG (Struys E. A. et al., Am. J. Hum. Genet. 76.358-60, 2005). Los pacientes con deficiencias en 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa acumulan 2HG en el cerebro según se evalúa mediante análisis de IRM y análisis del LCF, desarrollan leucoencefalopatía y presentan un riesgo incrementado de desarrollar tumores cerebrales (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J. Neurooncol. 91:233-6, 2009; Kolker, S., Mayatepek, E. y Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33:225-31, 2002; Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. y Dutra-Filho, C. S. J. Inherit. Metab. Dis. 27:427-48, 2004). Además, los niveles cerebrales elevados de 2HG resultan en niveles incrementados de especies de oxígeno reactivas (EOR; Kolker S. et al., Eur. J. Neurosci. 16:21-8, 2002; Latini, A. et al. Eur. J. Neurosci. 17:2017-22, 2003), contribuyendo potencialmente a un riesgo incrementado de cáncer. La capacidad de 2HG de actúar como un receptor de NMDA podría contribuir a dicho efecto (Kolker S. et al., Eur. J. Neurosci. 16:21-8, 2002). 2HG además puede resultar tóxico para las células mediante la inhibición competitiva de los enzimas que utilizan glutamato y/o aKG. Entre ellos se incluyen transaminasas que permiten la utilización del nitrógeno del glutamato para la biosíntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos, y las prolil-hidroxilasas dependientes de aKG, tales como las que regulan los niveles de HIF1-alfa.
De esta manera, según otra realización, un aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento de la aciduria 2-hidroxiglutárico, particularmente la aciduria D-2-hidroxiglutárica, en un paciente mediante la administración en el paciente de un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, le, If, Ig, II, III, Illa, IIIb, IIIc, o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria.
Se describen además métodos de tratamiento de una enfermedad seleccionada de síndrome de Maffucci y enfermedad de Ollier, caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprenden la etapa de administrar en el sujeto que lo necesita (a) un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId, o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria pueden comprender adicionalmente diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, or IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId, o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, el método comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, estadio y/o otro fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, or IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, el método comprende además la etapa de evaluar el genotipo de IDH2 del cáncer. Lo anterior puede conseguirse mediante métodos ordinarios de la técnica, tales como la secuenciación de ADN, el inmunoanálisis y/o la evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG. En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId o un compuesto indicado en cualquiera de las realizaciones indicadas en la presente memoria, el método comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Lo anterior puede llevarse a cabo mediante análisis espectroscópico, p.ej., análisis basado en la resonancia magnética, p.ej., imágenes por resonancia magnética (IRM) y/o espectroscopía de resonancia magnética (ERM), análisis de muestras de líquidos corporales, tal como el análisis de suero o líquido de la médula espinal o mediante análisis de material quirúrgico, p.ej., mediante espectrometría de masas.
Terapias de combinación
En algunas realizaciones, los métodos indicados en la presente memoria comprenden la etapa adicional de coadministrar en el sujeto que lo necesita una segunda terapia, p.ej., un agente terapéutico del cáncer adicional o un tratamiento adicional del cáncer. Entre los agentes terapéuticos del cáncer adicionales ejemplares se incluyen, por ejemplo, la quimioterapia, la terapia dirigida, las terapias de anticuerpos, la inmunoterapia y la terapia hormonal. Entre los tratamientos del cáncer adicionales se incluyen, por ejemplo, la cirugía y la terapia de radiación. Se proporcionan posteriormente ejemplos de cada uno de dichos tratamientos.
El término “coadministrar” tal como se utiliza en la presente memoria con respecto a agentes terapéuticos del cáncer adicionales se refiere a que el agente terapéutico del cáncer adicional puede administrarse junto con un compuesto según un aspecto de la presente invención como parte de una forma de administración única (tal como una composición según un aspecto de la presente invención que comprende un compuesto según un aspecto de la invención y un segundo agente terapéutico tal como se ha indicado anteriormente) o como múltiples formas de administración separadas. Alternativamente, el agente terapéutico del cáncer adicional puede administrarse antes, consecutivamente con o después de la administración de un compuesto según un aspecto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, ambos compuestos según un aspecto de la presente invención y el segundo o segundos agentes terapéuticos se administran mediante métodos convencionales. La administración de una composición según un aspecto de la presente invención, que comprenden tanto un compuesto según un aspecto de la invención y un segundo agente terapéutico, en un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto según un aspecto de la presente invención en dicho sujeto en otro tiempo durante un curso de tratamiento. El término “coadministrar” tal como se utiliza en la presente memoria con respecto a un tratamiento del cáncer adicional se refiere a que el tratamiento del cáncer adicional puede producirse antes, consecutivamente con, concurrentemente con o después de la administración de un compuesto según un aspecto de la presente invención. En algunas realizaciones, el agente terapéutico del cáncer adicional es un agente quimioterapéutico. Entre los ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en la terapia del cáncer se incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (p.ej., derivados de ácido fólico, purina y pirimidina), agentes alquilantes (p.ej., mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno del huso, agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasa y otros) y agentes hipometilantes (p.ej., decitabina (5-aza-desoxicitidina), zebularina, isotiocianatos, azacitidina (5-azacitidina), 5-fluoro-2'-desoxicitidina, 5,6-dihidro-5-azacitidina y otros). Entre los agentes ejemplares se incluyen Aclarubicina, Actinomicina, Alitretinoína, Altretamina, Aminopterina, ácido aminolevulínico, Amrubicina, Amsacrina, Anagrelide, trióxido de arsénico, Asparaginasa, Atrasentán, Belotecán, Bexaroteno, bendamustina, Bleomicina, Bortezomib, Busulfán, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatino, Carboquona, Carmofur, Carmustina, Celecoxib, Clorambucilo, Clormetina, Cisplatino, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspasa, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Daunorubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, Doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, Epirubicina, Estramustina, Etoglucid, Etopósido, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU), Fotemustina, Gemcitabina, implantes de Gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiurea, Idarrubicina, Ifosfamida, Irinotecán, Irofulvén, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, doxorrubicina liposómica, daunorrubicina liposómica, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manosulfán, Masoprocol, Melfalán, Mercaptopurina, Mesna, Metotrexato, aminolevulinato de metilo, Mitobronitol, Mitoguazona, Mitotano, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatino, Nimustina, Oblimersen, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatino, Paclitaxel, Pegaspargasa, Pemetrexed, Pentostatina, Pirarrubicina, Pixantrona, Plicamicina, Porfímero sódico, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecán, Sapacitabina, Semustina, Sitimagen ceradenovec, Estrataplatino, estreptozocina, Talaporfina, Tegafur-uracilo, Temoporfina, Temozolomida, Tenipósido, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnib, Topotecán, Trabectedina, Triaziquona, Trietilén-melamina, Triplatino, Tretinoína, Treosulfán, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicina, Verteporfina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostat, Zorubicina, y otros agentes citostáticos o citotóxicos indicados en la presente memoria. Debido a que algunos fármacos funcionan mejor juntos que por separado, con frecuencia se proporcionan simultáneamente dos o más fármacos. Con frecuencia, se utilizan dos o más agentes quimioterapéuticos como quimioterapia de combinación. En algunas realizaciones, el agente terapéutico del cáncer adicional es un agente de diferenciación. Dicho agente de diferenciación incluye retinoides (tales como ácido todo-trans-retinoico (ATRA, por sus siglas en inglés), ácido 9-cis-retinoico, ácido 13-cis-retinoico (13-cRA) y 4-hIDROXI-fenretinamida (4-HPR), trióxido de arsénico, inhibidores de histona desacetilasa HDAC (tales como azacitidina (Vidaza) y butiratos (p.ej., fenilbutirato sódico)); compuestos polares híbridos (tales como bisacetamida de hexametileno (HMBA)); vitamina D y citoquinas (tales como factores estimulantes de colonias, incluyendo G-CSF y GM-CSF, e interferones).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico del cáncer adicional es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida constituye la utilización de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células de cáncer. Los fármacos de la terapia dirigida de molécula pequeña son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos en proteínas mutadas, sobreexpresadas o de otro modo críticas dentro de la célula de cáncer. Son ejemplos prominentes, los inhibidores de tirosina quinasa, tales como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib y Vandetanib, y también los inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, tales como Alvocidib y Seliciclib. La terapia de anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína sobre la superficie de las células de cáncer. Entre los ejemplos se incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) utilizado típicamente en el cáncer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab, utilizados típicamente en una diversidad de neoplasias malignas de células B. Entre otros anticuerpos ejemplares se incluyen Cetuximab, Panitumumab, T rastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Entre las proteínas de fusión ejemplares se incluyen Aflibercept y Denileukin difititox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida puede utilizarse en combinación con un compuesto indicado en la presente memoria, p.ej., una biguanida, tal como metformina o fenformina, preferentemente fenformina.
La terapia dirigida puede implicar también péptidos pequeños, tales como “dispositivos de migración dirigida” que pueden unirse a receptores de superficie celular o matriz extracelular afectada circundante al tumor. Los radionucleidos que están unidos a dichos péptidos (p.ej., RGD) finalmente matan la célula de cáncer en el caso de que el nucleido se degrade en proximidad a la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico del cáncer adicional es un agente de inmunoterapia. La inmunoterapia del cáncer se refiere a un grupo diversos de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir a que el sistema inmunológico del propio sujeto combata el tumor. Entre los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmunitaria contra los tumores se incluyen la inmunoterapia de BCG intravesicular para el cáncer de vejiga superficial y la utilización de interferones y otras citoquinas para inducir una respuesta inmunitaria en sujetos con carcinoma de células renales o melanoma.
El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas puede considerarse una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunitarias del donante con frecuencia atacarán el tumor en un efecto de injerto contra el tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia pueden utilizarse en combinación con un compuesto o composición indicado en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico del cáncer adicional es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos cánceres puede inhibirse proporcionando o bloqueando determinadas hormonas. Entre los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas se incluyen determinados tipos de cánceres de mama y próstata. La eliminación o bloqueo de estrógeno o testosterona con frecuencia es un importante tratamiento adicional. En determinados cánceres, la administración de agonistas de hormonas, tales como progestógenos pueden resultar terapéuticamente beneficiosos. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal pueden utilizarse en combinación con un compuesto o una composición indicada en la presente memoria.
Entre otras posibles modalidades terapéuticas adicionales se incluyen imatinib, terapia génica, vacunas de péptidos y células dendríticas, clorotoxinas sintéticas y fármacos y anticuerpos radiomarcados.
Ejemplos
Notas experimentales generales:
En los ejemplos a continuación, los reactivos (productos químicos) se obtuvieron de fuentes comerciales (tales como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company) y se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un RMN Brucker AMX-400 (Brucker, Suiza). Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón (ppm, 8) campo abajo del tetrametilsilano. Los espectros de masas se proporcionan con ionización por electropulverización (IEP) de un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters, EE.UU.) o un espectrómetro de masas Shimadzu LCMS-202 (Shimadzu, Japón). Las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas Initiator 2.5 (Biotage, Suecia).
Para los compuestos ejemplares dados a conocer en la presente sección, la especificación de un estereoisómero (p.ej., un estereoisómero (R) o (S) indica una preparación de dicho compuesto, de manera que el compuesto se enriquece en el estereocentro especificado en por lo menos aproximadamente 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. El nombre químico de cada compuesto ejemplar indicado a continuación se generó con el software ChemDraw.
Lista de abreviaturas:
Parte general
anh. anhidro
aq. acuoso
min minuto(s)
h horas
ml mililitro
mmoles milimol(es)
mol mol(es)
EM espectrometría de masas
RMN resonancia magnética nuclear
CCF cromatografía de capa fina
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
sat. saturado
Espectro
Hz hercio
8 desplazamiento químico
J constante de acoplamiento
s singulete
d doblete
t triplete
q cuarteto
m multiplete
br ancho
qd cuarteto de dobletes
dquin doblete de quintetos
dd doblete de dobletes
dt doblete de tripletes
Solventes y reactivos
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
CHCl3 cloroformo
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
Et2O éter dietílico
EtOH alcohol etílico
EtOAc acetato de etilo
MeOH alcohol metílico
MeCN acetonitrilo
PE éter de petróleo
THF tetrahidrofurano
DMSO dimetilsulfóxido
AcOH ácido acético
HCl ácido clorhídrico
H2SO4 ácido sulfúrico
NH4CI cloruro amónico
KOH hidróxido potásico
NaOH hidróxido sódico
K2CO3 carbonato potásico
Na2CO3 carbonato sódico
TFA ácido trifluoroacético
Na2SO4 sulfato sódico
NaBH4 borohidruro sódico
NaHCO3bicarbonato sódico
NaHMDS-hexametildisililamida sódica
LiHMDS hexametildisililamida de litio
LAH hidruro de litio-aluminio
NaBH4 borohidruro sódico
LDA diisopropilamida de litio
Et3N trietilamina
Py piridina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftilo
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
TBTU tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DPPA azida de difenilfosforilo
NH4OH hjidróxido amónico
EDCI 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
Py piridina
Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
HATU O-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N;N'-tetra-metiluronio
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftilo
Preparación de intermediarios
Preparación de 1-fenilciclopropanamina.
Figure imgf000095_0001
Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (48,5 ml, 146 mmoles) durante 30 min a una solución de benzonitrilo (5 g, 48 mmoles, 3 eq.) y tetraisopropanolato de titanio (21,5 ml, 73 mmoles, 1,5 eq.) en THF seco (140 ml) a -70°C. La solución se agitó a t.a. durante 1,5 h, seguido de la adición gota a gota de eterato de trifluoruro de boro (15 ml, 121 mmoles, 2,5 eq.) durante 15 min. La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h adicionales, seguido de la adición de HCl aq.
1 N y Et2O. La mezcla resultante se vertió en solución aq. al 10% de NaOH y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando PE/EtOAc/NH3.H2O (4:1:0,1%), proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 134.1 (M+H)+.
Preparación de 2-amino-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000095_0002
A una mezcla de NH4Cl (4,9 g, 92,3 mmoles) y acetona (7 ml, 92,3 mmoles) en hidróxido amónico (40 ml, 230,7 mmoles) se añadió KCN (5 g, 76,9 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando el producto deseado, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Preparación de 2-aminopropanonitrilo
KCN, NH3H20
O __________ ,
y K H NH4CI
Figure imgf000096_0001
A una mezcla de NH4CI (981 mg, 18,5 mmoles), acetaldehído (1 ml, 18,5 mmoles) en hidróxido amónico (3 ml) se añadió KCN (1 g, 15,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 días. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando el producto deseado, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Preparación de diciclopropilmetanamina
Figure imgf000096_0002
Etapa 1. Preparación de diciclopropilmetanonaoxima. A una mezcla de diciclopropilmetanona (500 mg, 4,5 mmoles) en piridina (5 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (469 mg, 6,75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 h y se enfrió hasta la t.a., seguido de la adición de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con solución aq. 1 N de HCl y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado, que se utilizó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional
Figure imgf000096_0003
CL-EM: m/z 124,1 (M-H)-.
Etapa 2. Preparación de diciclopropilmetanamina. A una solución refrigerada de dicilopropilmetanonaoxima (550 mg, 4,4 mmoles) en THF (5 ml) se añadió LiAlH4 (200 mg, 5,3 mmoles). A continuación, la mezcla se agitó a 80°C durante 6 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se refrescó con NaOH aq. 1 N hasta cesar la producción de gas, y después se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado, que se utilizó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Figure imgf000096_0004
CL-EM: m/z 112,1 (M+H)+.
Preparación de biciclo[3.1.0]hexán-3-amina
Figure imgf000096_0005
Etapa 1. Preparación de ciclopent-3-enilcarbamato de bencilo. A una solución de ácido ciclopent-3-encarboxílico (5 g, 44,6 mmoles, 1 eq.) y DPPA (13,5 g, 49 mmoles, 1,1 eq.) en tolueno (80 ml) se añadió Et3N (7,4 ml, 53,5 mmoles, 1,2 eq) a t.a. A continuación, la mezcla se agitó bajo reflujo durante 2 h, periodo durante el cual se produjo una mayor cantidad de nitrógeno. Tras añadir BnOH (7 ml, 66,9 mmoles, 1,5 eq), la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después se refrescó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando PE/EtOAc (5:1) como eluyente, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000096_0006
CL-EM: m/z 218.0 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de biciclo[3.1.0]hexán-3-ilcarbamato de bencilo. A una solución de ciclopent-3-enilcarbamato
de bencilo (1 g, 4,6 mmoles, 1 eq.) en DCM anhidro a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió ZnEt2 (9,7
ml, 9,7 mmoles, 2,1 eq.), seguido de la adición gota a gota de CH2I2 (0,78 ml, 9,7 mmoles, 2,1 eq). La mezcla de
reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción resultante se
refrescó con solución hipersalina y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando PE/EtOAc (5:1) como eluyente,
proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000097_0001
CL-EM: m/z 232.1 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de biciclo[3.1.0]hexán-3-amina. A una solución de biciclo[3.1.0]hexán-3-ilcarbamato de
bencilo (2 g) en MeOH (20 ml) a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C (0,2 g) de una vez. A
continuación, la mezcla resultante se agitó bajo un balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción
se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado, que se utilizó
directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Figure imgf000097_0002
CL-EM: m/z 98,1 (M+H)+.
Preparación de of 2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-amina
Figure imgf000097_0003
Etapa 1. Preparación de 4-cloro-N-metoxi-N-metilpicolinamida. A una solución de ácido 4-cloropicolínico (10 g,
63,5 mmoles) en DMF (150 ml) se añadió TBTU (30,6 g, 95,2 mmoles), N,O-dimetilhidroxilamina (9,3 g, 95,2 mmoles) y DIPEA (24,6 g, 190,4 mmoles) a 0°C.La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se
secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando el producto
deseado.
Figure imgf000097_0004
CL-EM: m/z 201,0 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 1-(4-cloropiridín-2-il)etanona. A una solución de 4-cloro-N-metoxi-N-metilpicolinamida
(11,25 g, 56,08 mmoles) en THF (50 ml) a 0°C se añadió MeMgBr (28,04 ml, 84,12 mmoles). A continuación, la
mezcla se agitó a t.a. durante la noche y se desactivó con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000098_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 68.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).CL-EM: m/z 156.0 (M+H)+.
Etapa 3. 4-Cloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina. A una solución de 1-(4-cloropiridín-2-il)etanona (6,3 g, 40,5 mmoles) en DCM (30 ml) se añadió DAST (65,2 g, 405 mmoles) a 0°C. La mezcla seguidamente se agitó a t.a. durante la noche y se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000098_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla):58.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 3H).CL-EM: m/z 178.0 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de (2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de 4-cloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina (6,0 g, 33,8 mmoles) en dioxano (20 ml) se añadió BocNH2 (4,74 g, 40,5 mmoles), X-phos (1,14 g, 1,7 mmoles), CsCO3 (16,5 g, 50,7 mmoles) y Pd(OAc)2 (1,32 g, 2,7 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó a 80°C durante la noche y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución aq. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000098_0003
CL-EM: m/z 259,1(M+H)+.
Etapa 5. Preparación de 2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-amina. Una solución de (2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)carbamato de terc-butilo (7,97 g, 30,86 mmoles) en DCM (30 ml) se enfrió en un baño de hielo-agua. A continuación, se añadió TFA (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se ajustó el pH a pH>7 con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con d Cm . Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando el producto deseado, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Figure imgf000098_0004
CL-EM: m/z 159,1 (M+H)+.
Preparación de 1-(4-aminopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000099_0001
Etapa 1. Preparación de 1-(4-bromopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. LiHMDS (1 M en tolueno, 17,6 ml, 17,6 mimóles, 3,1 eq) se añadió gota a gota a una mezcla fría (-5°C) de 4-bromo-2-fluoropiridina (1 g, 5,7 mimóles), cidopanocarbonitrilo (1,25 ml, 17 mmoles, 3 eq.) y 4A MS en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de verter en agua, se filtró la mezcla. El filtrado se diluyó con EtOAc y H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando PE/EtOAc (9:1) como eluyente, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000099_0002
CL-EM: m/z 223,0 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 1-(4-(difenilmetilén-amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. A una mezcla de1-(4-bromopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,45 g, 2,1 mmoles), BInA p (0,04 g, 0,063 mmoles), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,021 mmoles) y NaOtBu (0,282 g, 2,94 mmoles) en tolueno (6 ml) a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió difenilmetanimina (0,45 g, 2,51 mmoles). La reacción mezcla se agitación a reflujo durante 2 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000099_0003
CL-EM: m/z 324,1 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de 1-(4-aminopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. Una mezcla de 1-(4-(difenilmetilénamino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,48 g, 1,49 mmoles), THF (10 ml) y solución aq. de HCl (2 N, 2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se repartió entre EtOAC (15 ml) y agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo una con EtOAC (2x25 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000099_0004
CL-EM: m/z 160,1 (M+H)+.
Ejemplo 1. Preparación de compuestos de triazina dialifática, en las que el anillo A es piridín-2-ilo o fenilo sustituido.
Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 1, proporcionado anteriormente.
Figure imgf000100_0001
Etapa 1. Preparación de metil-éster de ácido 6-trifluometil-piridín-2-carboxílico (2). A una solución de 2-cloro-6-trifluorometil-piridina (2 g, 11,1 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (20 ml) se añadió Pd(OAc)2 (124 mg, 0,05 eq.) y dppf (600 mg, 0,1 eq.) bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió Et3N (2,3 ml, 1,5 eq.) a la solución naranja resultante. A continuación, la solución de reacción se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (40 psi) a 60°C durante 22 h. Una vez se había completado la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000100_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 58.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).CL-EM: m/z 206 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 6-(6-trifluometilpiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diona. A una solución de NaOEt recién preparado a partir de Na (3,84 g, 0,16 moles, 3 eq.) en etanol (500 ml) se añadió 6-trifluorometilpicolinato de metilo (33 g, 0,16 moles, 3 eq.) y biuret (5,3 g, 0,052 moles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 1 h y después se concentró. El residuo se vertió en agua y se trató con solución aq. sat. de NaHCO3 para ajustar el pH a 7. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó al aire, proporcionando el compuesto deseado.
Figure imgf000100_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H). CL-EM: m/z 259 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de 2,4-dicloro-6-(6-trifluometil-piridín-2-il)-1,3,5-triazina. A una solución de 6-(6-trifluometilpiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1 H,3H)-diona (3,37 g, 0,013 moles) en PoCh (48 ml) se añadió PCl5 (23 g, 0,1 moles). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y después se lavó con solución aq. sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000101_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).CL-EM: m/z 294.9 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)-piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de 2,4-dicloro-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2,0 mmoles, 1,0 eq) y sal hidrodoruro de (R)-1-ddopropilethanamina (536 mg, 4,4 mmoles, 2,2 eq.) en THF (12 ml) se añadió CsF (1,2 g, 8,0 mmoles, 2 eq.) y DIPeA (1,4 ml, 8,0 mmoles, 4 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000101_0002
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.70-8.68 (m, 1 H), 8.34-8.32 (m, 1 H), 8.16-8.14 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 1.36­ 1.32 (m, 6 H), 1.06-1.01 (m, 2 H), 0.61-0.39 (m, 8 H).CL-EM: m/z 393.2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2,N4-bis((S)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000101_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.50 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 1.27 (d, J = 5.4 Hz, 6 H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.52 - 0.27 (m, 8H).CL-EM: m/z 393.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((S)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000101_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 58.51 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46-5.19 (m, 2H), 3.67 -3.54 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 6 H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.59 - 0.23 (m, 8H).CL-EM: m/z 393.2(M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-tríazín-2,4-diamina
Figure imgf000102_0001
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.6 (m, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.0-3.52 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 0.6-0.35 (m, 6H), 0.35-0.2 (m, 2H).CL-EM: m/z 393.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(ciclobutilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000102_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.54 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.69 - 3.32 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.62 (m, 4H).CL-EM: m/z 393.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclobutiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina
Figure imgf000102_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 58.71 - 8.41 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 - 4.84 (m, 2H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 8H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 6H).CL-EM: m/z 421.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(2-metilciclopropil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000102_0004
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.65-8.4 (m, 1H), 8.1-7.75 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 6H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0.5-0.38 (m, 2H).CL-EM: m/z 365.3 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(ciclopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000103_0001
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.60-8.68 (m, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 4H), 1.08­ 1.19 (m, 2H), 0.51-0.58 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H).CL-EM: m/z 365.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((1-metilciclopropil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000103_0002
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.61-8.59 (m, 1 H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 4H), 1.14 (s, 6 H), 0.55-0.53 (m, 4H), 0.34-0.32 (m, 4H).CL-EM: m/z 393.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-diciclobutil-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000103_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 58.67 - 8.38 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.52 (m 2H), 4.80 - 4.32 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.06 - 1.62 (m, 8 H).CL-EM: m/z 365.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-di(biciclo[3.1.0]hexan-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina
Figure imgf000103_0004
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.66 - 8.57 (m, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 -4.44 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.35 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.32 (d, J = 4.3 Hz, 2H).CL-EM: m/z 417.2 (M+H)+.
Compuesto N,N'-diciclopentil-6-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-[ 1,3,5]triazín-2,4-diamina
Figure imgf000104_0001
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.60-8.68 (m, 1H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 4.29-4.55 (m, 2H), 2.00­ 2.15 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 1.51-1.74 (m, 8H).CL-EM : m/z 393.5 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000104_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 58.53 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 5.78 - 5.18 (m, 2H), 4.82 - 4.38 (m, 2H), 2.82 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 8 H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).CL-EM: m/z 465.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000104_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 58.64 - 8.42 (m, 1H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.24 - 5.25 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 2.43 - 1.48 (m, 16H).CL-EM: m/z 493.2 (M+H)+.
Compuesto N,N'-bis-(tetrahidro-pirán-4-il)-6-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-[1,3,5]triazín-2,4-diamina
Figure imgf000104_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.43-8.55 (m, 5H), 3.82-4.15 (m, 6 H), 3.48-3.50 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.46­ 1.60 (m, 4H).CL-EM : m/z 425.1 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-diisopropil-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000105_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.67 - 8.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.45 - 4.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.5 Hz, 12H).CL-EM: m/z 341.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-di-terc-butil-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)- 1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000105_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.44-8.31 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 - 6.77 (m, 2H), 1.35 (s, 18H).CL-EM: m/z 369.2 (M+H)+.
Compuesto N,N'-di-sec-butil-6-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-[1,3,5]triazín-2,4-diamina
Figure imgf000105_0003
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.42-8.68 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-4.29 (m, 2H), 1.55­ 1.69 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H).CL-EM : m/z 369.5 (M+H)+.
Compuesto N,N'-Di-sec-butil-6-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-[ 1,3,5]triazín-2,4-diamina
Figure imgf000105_0004
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H).CL-EM: m/z 369.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-di-sec-butil-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000106_0001
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6 H), 1.01-1.05 (m, 6 H).CL-EM: m/z 369.2 (M+H)+.
Compuesto N2((R)-sec-butil)-N4-((S)-sec-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000106_0002
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.59-8.65 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6 H), 0.98-1.01 (m, 6 H).CL-EM: m/z 369.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3-metilbután-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000106_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 58.58 - 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.03 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.97 - 0.93 (m, 12H).CL-EM: m/z 397.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-3-metilbután-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000106_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.46 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.90 (m 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 6 H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 12H).CL-EM: m/z 397.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((S)-3-metilbután-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina
Figure imgf000107_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.25 - 3.78 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 6 H), 0.89 (t, J= 7.8 Hz, 12H).CL-EM: m/z 397.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000107_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 59.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.46 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.26 (m, 8H), 0.91 (s, 2H), 0.65 --0.27 (m, 8 H).CL-EM: m/z 394.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-feniletil)-N4-((S)-1-feniletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000107_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.52 - 8.33 (m, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.18 (m, 10H), 5.82 - 5.40 (m, 2H), 5.37 - 4.92 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 6 H).CL-EM: m/z 465.2 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-tria-zine-2,4-diamina
Figure imgf000107_0004
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.21 (m, 8H).CL-EM: m/z 359.2 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-diisobutil-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000108_0001
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.5-8.38 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 1.6-1.5 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 12H).CL-EM: m/z 335.1 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-diisopropil-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000108_0002
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.25-8.19 (m, 1H), 1.81 (brs, 1 H), 1.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 12H).CL-EM: m/z 301.1 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-di(but-3-en-1-il)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000108_0003
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.19-8.13 (m, 2H), 1.11-1.61 (m, 3H), 5.95-5.85 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 4H), 3.12-3.59 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 4H).CL-EM: m/z 296.3 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-di(3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000108_0004
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 58.35-8.1 (m, 2H), 8.3-8.2 (m, 1H), 1.1-1.6 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.85-3.1 (m, 4H), 2.9-2.55 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H).CL-EM: m/z 352.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((1S,3S)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de 2,4-dicloro-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2,0 mmoles, 1,0 eq.) y (1s,3s)-3-(4-fluorofenil)dclobutanamina (126 mg, 4,4 mmoles, 2,2 eq.) en THF (12 ml) a t.a. se añadió CsF (0,6 g, 2,0 mmoles, 1 eq.) y DIPEA (0,1 ml, 4,0 mmoles, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche y después se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante técnicas estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000109_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.48 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.46 - 5.32 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.01 (m, 4H).CL-EM: m/z 553.2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((1R,3R)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-tríazín-2,4-diamina
Figure imgf000109_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.56 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 - 6.93 (m, 8H), 5.64 (m, 2H), 4.82 - 4.37 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 2H). CL-EM: m/z 553,2 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-(Trifluorometil)piridín-2-il)-N2N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000109_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.62 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 3H), 1.42 (m, 6H); CL-EM: m/z 449 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000109_0004
RMN-1H(400 MHz, CDCI3) 58.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 5.64 - 5.15 (m, 2H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 2.0 - 1.94 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 6H). CL-EM: m/z 477 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((2,2-difíuorociclopropil)metil)-6-(6-(tr^ifíuorometil)pir^idín-2-il)- 1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000110_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.59- 8.51 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.38 (m, 2H), 3.81­ 3.41 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.73- 1.59 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H). CL-EM: m/z 437 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000110_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.11 (m, 2H), 3.95 - 3.27 (m, 4H), 2.94 - 1.99 (m, 10H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000110_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.56 - 8.48 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 5.76 - 5.41 (m, 2H), 4.52 -4.37 (m, 2H), 3.06 (bs, 4H), 2.63 - 2.61 (m, 4H). CL-EM: m/z 437,1 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((S)-3,3-difíuorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000110_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.54 - 8.38 (m, 1H), 7.95 (m 1H), 7.73 (m, 1H), 5.60 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 1.77 (m, 10H). CL-EM: m/z 465,1 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000111_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 557-8.48 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.79 (m, 2H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-3,3-difluorociclopentil)-N4-((S)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diam ina
Figure imgf000111_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.56-8.48 (m, 1H), 8.02(d, J=8 Hz, 1H),7.80-7.81 (m, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H),4.71-4.54 (m, 2H),2.65-2.60 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.81 (m, 2H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000111_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.70-8.62 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 6.70-6.43 (m, 1H), 5.22-3.95 (m, 3H), 2.11-1.69 (m, 16H). CL-EM: m/z 493 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-metoxipiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000111_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.18 - 7.65 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.34 - 5.67 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.71 -3.48 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.62 - 0.26 (m, 8H). CL-EM: m/z 355,2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(trifluorometoxi)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000112_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.34 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz,1H), 5.83 - 5.41 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4 Hz, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 4H). CL-EM: m/z 453 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometoxi)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000112_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.33 - 8.26 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 - 5.28 (m, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 1.79 (m, 10H) . CL-EM: m/z 481 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometoxi)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000112_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.44 - 5.08 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 16H). LCMS: m/z 509 (M+H).+
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-fluoro-6-metoxipiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000112_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 57.45-7.41 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.43-5.07 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 5H), 2.11-2.01 (m, 8H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H). CL-EM: m/z 473 (M+H)+.
Tabla 1. Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento siguiente, descrito en el Esquema 1, anteriormente.
Figure imgf000112_0005
Figure imgf000113_0003
Ejemplo 2. Preparación de compuestos de triazina dialifática de fórmula E, en los que el anillo A es piridín-2-ilo o fenilo sustituido. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 2, proporcionado anteriormente.
Figure imgf000113_0001
Etapa 1. Preparación de (R)-4-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-amina. A una mezcla de 2,4-dicloro-6-(6-(trifluorometil)piridina -2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2,0 mmoles, 1,0 eq.) y sal hidrocloruro de (R)-1-ciclopropilethanamina (268 mg, 2,2 mmoles, 1,1 eq.) en THF (6 ml) se añadió CsF (608 mg, 4,0 mmoles, 2 eq.) y DIPEA (0,7 ml, 4,0 mmoles, 2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C durante la noche y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000113_0002
CL-EM: m/z 344,1 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(pentán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de (R)-4-doro-N-(1-ddopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2-amina (80 mg, 0,23 mmoles, 1,0 eq.) y pentán-2-amina (25 mg,0,28 mmoles, 1,2 eq.) en THF (2 ml) se añadió CsF (70 mg, 0,46 mmoles, 2 eq.) y DIPÉA (0,08 ml, 0,46 mmoles, 2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y se filtró. Él filtrado se concentró bajo presión reducida y después se purificó mediante un método estándar, propordonando el produdo deseado.
Figure imgf000114_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.54 - 8.42 (m, 1H), 8.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 - 3.96 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.29 (m, 3H), 0.26 - 0.07 (m, 1H).CL-ÉM: m/z 395.2 (M+H)+.
Él procedimiento proporcionado en el Ejemplo 2 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Figure imgf000114_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 58.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 - 0.17 (m, 4H).CL-ÉM: m/z 411.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000114_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 58.66 - 8.39 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.32 - 1.54 (m, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.70 - 0.16 (m, 4H).CL-ÉM: m/z 443.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000114_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 58.54 - 8.49 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 - 5.27 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.22 - 1.92 (m, 4H), 1.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H), 0.54 - 0.29 (m, 4H).CL-ÉM: m/z 455.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(trífluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-tríazín-2,4-diamina
Figure imgf000115_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.63 - 8.34 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.32 (m, 1H), 2.22 - 1.57 (m, 15H), 1.25 (m, 4H), 0.90 (m, 1H), 0.66 -0.24 (m, 4H).CL-EM: m/z 459.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(diciclopropilmetil)-6-(6-(trifluoro metil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000115_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.05 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.07 - 0.80 (m, 3H), 0.64 - 0.19 (m, 12H).CL-EM: m/z 419.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000115_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 - 4.65 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 6H), 0.93 (s, 1H), 0.74 - 0.10 (m, 4H).CL-EM: m/z 421.1 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000115_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.61 - 8.46 (m, 1H), 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5.11 - 4.75 (m, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 1H), 0.52 - 043(m, 3H), 0.29 (s, 1H).CL-EM: m/z 441.2 (M+H)+. Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(prop-2-yn-1-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000116_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.55 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.12 (m, 2H), 4.30 (m 2H), 3.59 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.59 - 0.16 (m, 4H).CL-EM: m/z 363.1 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(2-fenoxietil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000116_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.69 (m, 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H). CL-EM: m/z 445,2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-metoxipropán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000116_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.51 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.33 (m, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.68 - 3.39 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 - 0.93 (m, 6H), 0.60 - 0.27 (m, 3H).CL-EM: m/z 397.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N-(1,3-dimetoxipropán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000116_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8.47 (m, 1H), 8.05 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.06 (m, 2H), 4.57 - 4.05 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 1.23 (m, 4H), 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.05 (m, 4H).CL-EM: m/z 427.2 (M+H)+. Compuesto 2-((4-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)propanonitrilo
Figure imgf000117_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.56 (m, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.16 - 4.85 (m, 1H), 3.76 - 3.44 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.65 - 0.16 (m, 4H).CL-EM: m/z 378.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-2-(4-(1-ciclopropiletilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-ilamino)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000117_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.36 - 1.25 (m, 4H), 0.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.62 - 0.26 (m, 4H).CL-EM: m/z 392 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(tetrahidrofurán-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000117_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.57 - 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.32 (m, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 3.99 - 3.49 (m, 5H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.56 - 0.23 (m, 4H).CL-EM: m/z 395.2 (M+H)+.
Compuesto (1S,2S)-2-(4-((R)-1-ciclopropiletilamino)-6-(6-(trifluoro-metil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-ilamino)ciclohexanol
Figure imgf000117_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.28 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 8H), 0.92 (s, 1H), 0.62 - 0.40 (m, 3H), 0.30 (s, 1 H).CL-EM: m/z 423.2 (M+H)+.
Compuesto (1R,2S)-2-(4-((R)-1-ciclopropiletilamino)-6-(6-(trifluorometil)-piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-ilamino)ciclopentanol
Figure imgf000118_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.51 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.55 (m, 7H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.66 - 0.16 (m, 4H).CL-EM: m/z 409.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-bencil-N4-(1-ciclopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000118_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.51 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.38 (m, 4H). CL-EM: m/z 415.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((S)-1-feniletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000118_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 58.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.03 (m, 5H), 5.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.96 (m, 3H), 0.64 - 0.18 (m, 4H).CL-EM: m/z 429.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((R)-1-feniletil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000118_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 58.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.02 (m, 5H), 5.78 - 5.07 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m, 3H), 0.58 - 0.15 (m, 4H).CL-EM: m/z 429.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(3-fluorofenil)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000119_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.55 - 8.36 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 6.90 (m, 3H), 5.71 - 5.06 (m, 3H), 3.78 - 3.32 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.94 - 0.72 (m, 1H), 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 1H).CL-EM: m/z 447.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000119_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.42 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 4H), 5.84 -5.49 (m, 1H), 5.49 - 5.03 (m, 2H), 3.72 - 3.16 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.73 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).CL-EM: m/z 497.2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000119_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 5.81 - 5.05 (m, 3H), 3.55 (m 1H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m 3H), 0.63 - 0.18 (m, 4H).CL-EM: m/z 441.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(1-fenilciclopropil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000119_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.53 - 8.13 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 - 7.04 (m, 5H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 1.38 - 1.09 (m, 5H), 1.07 - 0.75 (m, 3H), 0.43 - -0.09 (m, 4H).CL-EM: m/z 441.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-6-(6-cloropiridín-2-il)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4,N4-dietil-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000120_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.62 (m, 5H), 1.42 - 1.03 (m, 9H), 0.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.63 - 0.17 (m, 4H). CL-EM: m/z 347,2 (M+H)+.
Compuesto 3-((4-((1-ciclopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)propanoato de (R)-metilo
Figure imgf000120_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 - 0.17 (m, 4H).CL-EM: m/z 411.2 (M+H)+.
Compuesto (R)-N2-(1-ciclopropiletil)-N4-(2-fenoxietil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000120_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.69 (m, 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H).CL-EM: m/z 445.2 (M+H)+.
Compuesto (1R,2S)-2-((4-(ciclopentilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)ciclopentanol
Figure imgf000120_0004
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.63-8.57 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 9H).CL-EM: m/z 409.3 (M+H).
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(tetrahidrofurán-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000121_0001
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.68-8.56 (m, 1H), 8.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.74 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 1.75 (m, 7H).CL-EM: m/z 431.2 (M+H)+.
Compuesto 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)pirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000121_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.62 - 8.46 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.19 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.06 (m, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). CL-EM: m/z 530,2 (M+H)+.
Compuesto N2-isobutil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-6-(6-(trifluorometil)-piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000121_0003
(400 MHz, CD3OD): 58.7-8.6 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.4-4.1 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 3H), 1.63-1.5 (m, 2H), 1.05-0.9 (m, 6H). CL-EM: m/z 397,3 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(2-metoxietoxi)propán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000121_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.61 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 3.79 - 3.47 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 0.99 - 0.80 (m, 1H), 0.61 - 0.21 (m, 4H). CL-EM: m/z 441 (M+H)+.
Compuesto 2-((4-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)propán-1-ol
Figure imgf000122_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62- 5.20 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.58 - 0.29 (m, 4H). CL-EM: m/z 383,2 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-isopropoxipropán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000122_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.65 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.92 - 5.08 (m, 2H), 4.44 - 4.13 (m, 1H), 3.73 - 3.27 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.84 (m, 1H), 0.63 - 0.16 (m, 4H). CL-EM: m/z 425 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(4-metoxibután-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000122_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.63 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.25 (m, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 3H), 3.33 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 5H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.53 - 0.28 (m, 4H). CL-EM: m/z 411 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-fenilpropán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000122_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.50 - 4.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.52 - 0.28 (m, 3H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-morpholinopropán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000123_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.51 - 8.50 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 6.39 - 5.86 (m, 2H), 4.44 (m, 7H), 3.79 - 3.52 (m, 5H), 3.25 - 2.53 (m, 5H), 0.95 (s, 1H), 0.54 - 0.26 (m, 4H). CL-EM: m/z 452 (M+H)+.
Compuesto N2-((R)-1-ciclopropiletil)-N4-(1-(piperidin-1-il)propán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000123_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.54 - 8.51 (m , 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 6.66 - 6.17 (m, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 4.84 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.67 - 2.63 (m, 7H), 1.77 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.53 (s, 2H), 0.93(d, J = 4 Hz, 1H), 0.52 - 0.27 (m, 4H). CL-EM: m/z 450 (M+H)+.
Compuesto (R)-3-((4-((1-ciclopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2,2-dimetilpropanamida
Figure imgf000123_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.52 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 6.01- 5.22 (m, 2H), 4.26 -3.53 (m, 3H), 2.32 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 8H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.28 (m, 5H). CL-EM: m/z 424 (M+H)+.
Compuesto 3-((4-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)butanonitrilo
Figure imgf000123_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7. 80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.17 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.96 -0.89 (m, 1H), 0.55- 0.30 (m, 4H). CL-EM: m/z 392 (M+H)+.
Compuesto (R)-3-((4-((1-ciclopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2,2-dimetilpropanonitrilo
Figure imgf000124_0001
RMN-1H (400MHz, CDCh) 58.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 1.47 - 1.42 (m, 7H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.40 - 0.34 (m, 2H). CL-EM: m/z 406 (M+H)+.
Compuesto 1-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000124_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.03 (m, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). CL-EM: m/z 433 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(4-fluorofenil)azetidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000124_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 510.05 - 8.37 (m, 1H), 8.31 - 7.54 (m, 2H), 7.60 - 6.68 (m, 4H), 5.49 - 4.41 (m, 4H), 3.80 -3.35 (m, 2H), 2.55 - 2.12 (m, 6H). CL-EM: m/z 510 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(piridín-2-il)azetidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000124_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.50 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 4.99 - 4.34 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 2.42 - 1.71 (m, 6H). CL-EM: m/z 493 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(piridín-3-il)azetidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000125_0001
RMN-1H (400MHz, CDCla): 58.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 -7.14 (m, 1H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.15 - 5.34 (m, 2H), 5.14 - 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m , 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 5H). CL-EM: m/z 493 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-((1r,3r)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-6-(6-(trífluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000125_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 - 4.35 (m, 2H), 3.88 - 3.40 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 11H). CL-EM: m/z 509 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-((1s,3s)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000125_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.65 - 8.42 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 - 5.20 (m, 2H), 4.83 - 4.37 (m, 2H), 3.40 -3.11 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 10H). CL-EM: m/z 509 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3-fenilciclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000125_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.65 - 8.42 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 - 5.20 (m, 2H), 4.90 - 4.40 (m, 2H), 4.13 - 3.56 (m, 1H), 2.75 - 1.75 (m, 10H). CL-EM: m/z 491 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-metilpirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000126_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.62 - 8.48 (m, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.27 (m, 2H), 3.42 - 2.56 (m, 9H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.57 (m, 4H). CL-EM: m/z 444 (M+H)+.
Compuesto (3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)pirrolidín-1-il)(fenil)metanona
Figure imgf000126_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.76 - 8.35 (m, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.75 - 5.29 (m, 2H), 4.86 - 3.77 (m, 4H), 3.70 - 3.23 (m, 2H), 2.79 - 1.74 (m, 8H). CL-EM: m/z 534 (M+H)+.
Compuesto N2-(1-bencilpirrolidín-3-il)-N4-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000126_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 8.62 - 8.40 (m, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 5H), 6.23 - 5.45 (m, 2H), 5.07 - 3.75 (m, 4H), 3.06 - 2.40 (m, 4H), 2.38 - 1.60 (m,8H). CL-EM: m/z 520 (M+H)+.
Compuesto (4S)-4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-1-(piridín-2-il)pirrolidín-2-ona
Figure imgf000126_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.66 - 8.29 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.00 -4.40 (m, 3H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 6.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 5H). CL-EM: m/z 521 (M+H)+. Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3-fenileyelopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000127_0001
RMN-1H (400MHz, CDCla) 58.59 - 8.48 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.63 - 5.31 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.65 - 2.04 (m, 9H), 1.81 (m, 3H). CL-EM: m/z 505 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000127_0002
RMN-1H (400MHz, CDCla): 58.64 - 8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J = 12.8 Hz , 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 5.76 - 5.31 (m, 2H), 5.02 - 4.44 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.58(m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 1.85 - 1.84 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). CL-EM: m/z 477 (M+H)+.
Compuesto N2-(S-cloro-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-N4-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000127_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.57 - 8.48 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz,1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 6.02 - 5.36 (m, 2H), 5.05 - 4.43(m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 1H). CL-EM: m/z 511 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000127_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.59 - 8.47 (m, 1H), 8.04 -7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5.06 - 4.44 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.95 - 2.62 (m, 3H), 2.33 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 1H). CL-EM: m/z 495 (M+H)+.
Compuesto N2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-N4-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000128_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.57 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 2H), 7.18 -7.00 (m, 1H), 5.70 - 5.30 (m, 2H), 5.03 - 4.48 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.96 - 2.63 (m, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 4H), 1.87 - 1.25 (m, 1H). CL-EM: m/z 556 (M+H)+.
Compuesto 2-( (4-( (3,3-difluorociclopentil)amino)-6-( 6-(trifluorometil)piridín-2-il)- 1,3,5-triazín-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-indene-5-carbonitrilo
Figure imgf000128_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.57 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 5.77 - 5.34 (m, 2H), 5.07 - 4.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 5H). CL-EM: m/z 502 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000128_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.69 - 8.46 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 5.76 - 5.33 (m, 2H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.93 - 2.62 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 4H). CL-EM: m/z 507 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridín-6-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000128_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5: 8.64 - 8.35 (m, 2H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.86 - 5.30 (m, 2H), 5.01 - 4.54 (m, 2H), 3.62 - 2.60 (m, 5H), 2.40 - 1.86 (m, 5H). CL-EM: m/z 478,2 (M+H)+.
Compuesto N2-(4,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-N4-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000129_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.55 - 8.46 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz,1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.03 - 5.38 (m, 2H), 5.03 - 4.43 (m, 2H), 3.48 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.31- 2.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). CL-EM: m/z 635 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-fenilpirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000129_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.61-8.49 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.74-6.70 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.73-5.33 (m, 2H), 4.91-4.48 (m, 2H), 3.75-3.28 (m, 4H), 2.62-1.87(m, 8H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(piridín-2-il)pirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000129_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.67 - 8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 - 4.30 (m, 4H), 4.07 - 3.51 (m, 4H), 2.83 - 1.97 (m, 8H). CL-EM: m/z 507 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(pirimidín-2-il)pirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000129_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.64 - 8.48 (m, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 2H), 8.04 - 7.38 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 6.54 -6.52 (m, 1H), 5.73 - 5.35 (m, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 6H), 1.88 - 1.82 (m, 1H). CL-EM: m/z 508 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000130_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.66 - 8.39 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 2H), 4.80 - 4.30 (m, 2H), 2.83 - 1.78 (m, 14H). CL-EM: m/z 491 (M+H)+.
Compuesto 1-((4-((4,4-difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000130_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.63 - 8.45 (m, 1H), 8.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.10 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H). CL-EM: m/z 447 (M+H)+.
Compuesto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000130_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.55 - 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 2.20 - 1.83 (m, 8H), 1.73 - 1.50 (m, 4H); LCMS: m/z 459.2 (M+H)+.
Compuesto 4-((4-((4,4-difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piperidín-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000130_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.48 - 8.40 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 5.56 - 5.15 (m, 2H), 4.18 -3.85 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.10 - 1.54 (m, 9H), 1.40 (m, 12H). CL-EM: m/z 558,3 (M+H)+.
Compuesto 1-(4-((4-((4,4-difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piperidin-1-il)etanona
Figure imgf000131_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.54 - 8.48 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.14 (m, 2H), 4.54 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 2.83 (m, 4H), 2.24 - 2.05 (m, 7H), 1.77 - 1.44 (m, 6H). CL-EM: m/z 500,2 (M+H)+.
Compuesto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(1-(metilsulfonil)piperidín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000131_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.58 - 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.18 (m 2H), 4.25 - 3.95 (m, 4H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 2.26 - 1.55 (m, 15H). CL-EM: m/z 536,2 (M+H)+.
Compuesto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000131_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.66 - 8.39 (m, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 - 5.01 (m, 2H), 4.74 - 3.74 (m, 2H), 2.79 - 2.42 (m, 6H), 2.31 - 1.96 (m, 6H), 1.85 - 1.50 (m, 4H). CL-EM: m/z 505 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000131_0004
RMN-1H (400MHz, CDCh) 58.54 - 8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 5.77 - 5.14 (m, 2H), 4.53 - 3.96 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+
Compuesto N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000132_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.48 - 8.56 (m, 1H), 8.01 (d, J = 4Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4Hz, 1 H), 5.63 - 5.13 (m, 2H), 4.72 - 3.97 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.14 - 1.86 (m, 9H), 1.74 (m, 2H). CL-EM: m/z 479 (M+H)+.
Compuesto (R)-6-(6-cloropiridín-2-il)-N2-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropán-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000132_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.40-8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), - 6.15-5.83 (m, 1H), 5.77­ 5.31 (m, 2H), 5.17-4.76 (m, 1H), 1.51- 1.43 (m, 3H) ; CL-EM: m/z 469 (M+H)+.
Compuesto (R)-6-(6-cloropiridín-2-il)-N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000132_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.33 (m, 2H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.59 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.23 - 1.45 (m, 8H), 1.42 - 1.25 (m, 3H). CL-EM: m/z 437 (M+H)+.
Tabla 2. Se prepararon las dianas siguientes mediante el procedimiento indicado en el Esquema 2, anteriormente.
Figure imgf000132_0004
Figure imgf000133_0003
Ejemplo 3. Preparación de compuestos de triazina dialifática de fórmula F. Se prepararon los compuestos del presente ejemplo mediante e Esquema eneral 3, proporcionado a continuación.
Figure imgf000133_0001
Etapa 1: preparación de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (2 g, 10,9 mmoles, 1 eq.) e hidrocloruro de (R)-1-ciclopropiletanamina (2,7 g, 22,8 mmoles,
2,1 eq.) en acetona (50 ml) se añadió DIPEA (4,5 ml, 27,3 mmoles, 2,5 eq.) y CsF (3,3 g, 21,8 mmoles, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a 40°C durante 3 h y después a 50°C durante 3 h adicionales. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000133_0002
CL-EM: m/z 282,1 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de N2,N4-bis((R)-1-etilpropiletil)-6-(piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1-ciclo-propiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (100 mg, 0,36 mmoles), ácido piridín-4-ilborónico (66 mg, 0,52 mmoles) y K2CO3 (99 mg, 0,72 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml) agitada a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,036 mmoles) de una vez.
La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000134_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.61 - 7.28 (m, 6H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.48 - 0.26 (m, 6H), 0.20 - 0.10 (m, 2H). CL-EM: m/z 325,2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado anteriormente se utilizó para producir los compuestos siguientes utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto 6-(3-clorofenil)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000134_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6):58.30 - 8.14 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.49 - 0.30 (m, 6H), 0.26 -0.11 (m, 2H).CL-EM: m/z 358.2 (M+H)+.
Compuesto 3-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)fenol
Figure imgf000134_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 57.99 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.04 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.27 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.43 (m, 8H). CL-EM: m/z 340,2 (M+H)+.
Tabla 3. Se prepararon las dianas siguientes mediante el procedimiento descrito en el Esquema 3, anteriormente.
Figure imgf000134_0004
Figure imgf000135_0001
Ejemplo 4. Preparación de compuestos de triazina dialifática de fórmula G. Se prepararon los compuestos del presente ejemplo mediante el Esquema general 4, proporcionado a continuación.
Figure imgf000136_0001
Etapa 1. Preparación de N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(pirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluoro metil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de 3-(4-(3,3-difluorociclopentilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2-ilamino)pirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,3 mmoles) en DCM (3 ml) a 0°C se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron, proporcionando el producto deseado, que se utilizó en la etapa siguiente sin ninguna purificadón adidonal.
Figure imgf000136_0002
CL-EM: m/z 430,2 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-(metilsulfonil)pirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. Una mezcla de N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(pirrolidín-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (20 mg, 0,05 mmoles), Et3N (9,4 mg, 0,09 mmoles), MsCl (6 mg, 0,06 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000136_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 58.62 - 8.46 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.38 (m, 2H), 4.80 - 4.53 (m, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m,1H), 2.91 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 1H).CL-EM: m/z 508.1 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado anteriormente se utilizó para producir los compuestos siguientes utilizando el material de partida apropiado.
Compuesto 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)pirrolidín-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000136_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 58.58-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 - 5.18 (m, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.45 - 1.80 (m, 7H).CL-EM: m/z 488.2 (M+H)+.
Compuesto 1-(3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)pirrolidín-1-il)etanona
Figure imgf000137_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.55 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.52 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.25 (s, 3H).CL-EM: m/z 472.2 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(1-metilpirrolidm-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina. A una solución de 3-(4-(3,3-difluorociclopentMamino)-6-(6-(trifluorometM)piridín-2-M)-1,3,5-triazín-2-ilamino)pirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,05 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió LiAlH4 (5 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, después a t.a. durante 30 min y finalmente a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000137_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.55 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.47 - 2.87 (m, 3H), 2.69 (m, 6H), 2.28 (m, 4H), 1.84 (m, 4H).CL-EM: m/z 444.2 (M+H)+.
Ejemplo 5. Preparación de compuestos triazina dialifáticos. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 5, proporcionado a continuación.
Figure imgf000137_0003
Etapa 1: preparación de 6-(6-(azetidín-1-il)piridín-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-eyelopropil-etil)- 1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Una mezcla de 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil) -1,3,5-triazín-2,4-diamina (40 mg, 0,11 mmoles), azetidina (7,6 mg, 0,13 mmoles), 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (6,9 mg, 0,01 mmoles), tercbutóxido sódico (15 mg, 0,16 mmoles) y tris(dibencilidén-acetona)-dipaladio (10,2 mg, 0,01 mmoles) en tolueno (3 ml) se agitó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000138_0001
RMN-1H (400 MHz, CDsOD): 58.49 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.4, 1H), 4.11 (t, J=7.4, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.42 (p, J=7.4, 2H), 1.30 (d, J=6.5, 6H), 0.98 (s, 2H), 0.67 - 0.13 (m, 8H). CL-EM: m/z 380,2 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de N2,N4-bis((R)-1-eyelopropiletil)-6-(piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de 6-(6-cloropiridm-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazm-2,4-diamina (20 mg, 0,05 mmoles) en metanol (2 ml) se añadió Pd/C (2 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000138_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.82 - 8.03 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 3.79 - 3.45 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.07 - 0.84 (m, 2H), 0.55 - 0.05 (m, 8H). CL-EM: m/z 325,2 (M+H)+.
Ejemplo 6. Preparación de compuestos de triazina dialifática de fórmula H. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 6, proporcionado a continuación.
Figure imgf000138_0003
Etapa 1: preparación de 2-((4-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropanonitrilo. A una solución de 2-((4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazm-2-il)amino)-2-metilpropanonitrilo (200 mg, 0,6 mmoles) en DCM anhidro (3 ml) a -65°C se añadió gota a gota BBr3 (0,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 20 min. La mezcla se calentó lentamente hasta 0°C y se agitó durante 10 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se desactivó con una solución acuosa helada de NaHCO3 hasta pH=8. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000138_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 57.20 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H). CL-EM: m/z 331,2 (M+H)+.
Ejemplo 7. Preparación de compuestos de pirimidina dialifática de fórmula J. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 7, proporcionado a continuación.
Figure imgf000139_0001
Etapa 1: preparación de 6-(trifluorometil)picolinimidamida. A una solución de 6-(trifluorometil)picolinonitrilo (50 mg, 0,3 mmoles, 1 eq) en EtOH (3 ml) se añadió NaOMe (1,6 mg, 0,03 mmoles, 0,1 eq.) a 0°C. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, seguido de la adición de NH4Cl (21 mg, 0,39 mmoles, 13 eq.). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se ajustó el pH de la mezcla a pH 9 con NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000139_0002
CL-EM: m/z 190,1 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 2-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)pirimidín-4,6-diol. A una solución de EtOH sódico anhidro (366 mg, 15,9 mmoles, 5,0 eq.) en EtOH anhidro (6 ml) se añadió gota a gota una solución de 6-(trifluorometil)picolinimidamida (600 mg, 3,2 mmoles) en EtOH. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguido de la adición de malonato de dietilo (1 ml, 6,4 mmoles, 2,0 eq.). La mezcla se agitó bajo reflujo durante la noche y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se ajustó el pH de la mezcla resultante a pH 7 con solución aq. 1 N de HCl. Se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó con agua. Se suspendió el sólido en MeOH y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Figure imgf000139_0003
CL-EM: m/z 256,0 (M-H)\
Etapa 3: preparación de 4,6-dicloro-2-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)pirimidín. Una solución de 2-(6-(trifiuorometil)piridín-2-il)pirimidín-4,6-diol (1 g, 3,9 mmoles) en POCb (6 ml) se agitó a 90°C durante la noche y después se concentró para eliminar los volátiles. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000140_0001
CL-EM: m/z 294,0 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de (R)-6-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil-piridín-2-il)pirimidín-4-amina. A una solución de 4,6-dicloro-2-(6-(trifluorometil) piridín-2-il)pirimidín (80 mg, 0,27 mmoles, 1 eqs) en THF (3 ml) se añadió (R)-l-cidopropNethanamina (0,06 ml, 0,6 mmoles, 2,2 eq.) y Et3N (0,07 ml, 0,54 mmoles, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000140_0002
CL-EM: m/z 343,1 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de N4,N6-bis((R)-1-ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)pirimidín-4,6-diamina. A una solución de (R)-6-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)-piridm-2-il)pirimidm-4-amina (50 mg, 0,15 mmoles, 1 eq.) en d Ms O (2 ml) se añadió hidrocloruro de (R)-1-ciclopropilethanamina (22 mg, 0,18 mmoles, 1,2 eq.) y DIPEA (0,08 ml, 0,45 mmoles, 3 eq.). La mezcla se irradió bajo microondas a 160°C durante 1,5 h. Tras la adición de (R)-1-ciclopropilethanamina (0,18 mmoles, 1,2 eq), la mezcla resultante se agitó y se irradió con microondas a 160°C durante 2 h adicionales. La mezcla se enfrió hasta la t.a. y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante un método estándar, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000140_0003
RMN-1H(400 MHz, CDCls): 58.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 3H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.33 (m, 4H), 0.33 - 0.10 (m, 4H).CL-EM: m/z 392.2 (M+H)+.
El procedimiento indicado anteriormente se utilizó para producir los compuestos siguientes utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N4,N6-bis((S)-1-ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)pirimidín-4,6-diamina
Figure imgf000140_0004
RMN-1H(400 MHz, CDCls): 58.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H).CL-EM: m/z 392.2 (M+H)+.
Compuesto N4-((R)-1-ciclopropiletil)-N6-((S)-1-ciclopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)pirimidín-4,6-diamina
Figure imgf000141_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 58.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.25 (m, 6 H), 0.97 (m 2H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H).CL-EM: m/z 392.2 (M+H)+.
Tabla 7. Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento descrito en el Esquema 7, anteriormente.
Figure imgf000141_0003
Ejemplo 9. Preparación de compuestos de triazina dialifática simétrica de fórmula K. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 9, proporcionado a continuación.
Figure imgf000141_0002
Etapa 1: preparación de 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridina.
A una solución de 1-(6-bromopiridín-2-il)etanona (26 g, 130 mmoles) en DCM seco (150 ml) a 0°C se añadió gota a gota DAST (84 ml, 650 mmoles) durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se dejó que se calentase lentamente hasta la t.a. y se agitó hasta completar la reacción. La mezcla resultante se vertió lentamente en hielo (300 g) y se extrajo con DCM (2x50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridina. CL-EM: m/z 222,0 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-(1,1-difluoroetil)picolinato de metilo.
A una solución de 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridina (30,2 g, 136 mmoles) en MeOH (300 ml) se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (7,5 g, 13,6 mmoles), trietilamina (28,4 ml, 204 mmoles) y Pd(OAc)2 (1,52 g, 6,7 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C bajo una atmósfera de CO (60 psi) durante 16 h. La mezcla resultante se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-(1,1-difluoroetil)picolinato de metilo. CL-EM: m/z 202,2 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona.
A una solución de NaOEt en EtOH (recién preparada a partir de sodio (l,9 g, 82,6 mmoles y EtOH (150 ml)) se añadió 6-(1,1-difluoroetil)picolinato de metilo (2,8 g, 28 mmoles) y biuret (14,0 g, 70 mmoles). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 h y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua (50 ml). El pH de la mezcla resultante se ajustó a pH 7 con Hcl 1 N y después se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y se secó bajo alto vacío, proporcionando 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona. CL-EM: m/z 255,1 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 2,4-dicloro-6-(6-(1,1 -difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazina.
A una solución de 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4 (1H,3H)-diona (6 g, 25 mmol) en POCh (60 ml) se añadió PCl5 (26 g, 125 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 2,4-dicloro-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridm-2-il)-1,3,5-triazina. RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.62 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.16 (q, 3H). CL-EM: m/z 292,1 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
A una mezcla de 2,4-dicloro-6-(6-(1,1- difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazina (582 mg, 2,0 mmoles, 1,0 eq) y hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexanamina (752 mg, 4,4 mmoles, 2,2 eq.) en THF (12 ml) a t.a.. se añadió CsF (1,2 g, 8,0 mmoles, 2 eq.) y DIPEA (1,4 ml, 8,0 mmoles, 4 eq.). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y seguidamente se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000142_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.32-8.40 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.07-5.46 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 2H), 1.71-2.17 (m, 19H). CL-EM: m/z 489,2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 9 se utilizó para producir los compuestos siguientes utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000142_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.32-8.43 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.28-5.70 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 1.72-2.65(m, 15H). CL-EM: m/z 461,2 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina
Figure imgf000142_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.35-8.42 (m, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 5.42-5.85 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 3.04 (bs, 4H), 2.62 (bs, 4H), 2.04-2.16(m, 3H). CL-EM: m/z 433,2 (M+H)+.
Ejemplo 10. Preparación de compuestos de triazina dialifática simétrica de fórmula L. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 10, proporcionado a continuación.
Figure imgf000143_0001
F o rm u a L
Etapa 1: preparación de 6-(6-cloropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona. A un matraz de fondo redondo de tres cuellos seco se añadió biuret (14,8 g, 0,14 moles), 6-cloropicolinato de metilo (21 g, 0,12 moles) y EtOH (250 ml). La mezcla se desgasificó con N2 tres veces y después se agitó a 25°C durante 20 min. A continuación, se dejó que se incrementase la temperatura hasta 50°C, seguido de la adición de HC(OMe)3 (17 ml, 0,14 moles) y TFA (1,37 g, 0,01 moles). La mezcla de reacción (suspensión amarillo pálido) se agitó a dicha temperatura durante 30 min, seguido de la adición gota a gota de una solución de NaOEt en EtOH (al 20% en peso, 163 g, 0,48 moles). La suspensión espesa amarillenta resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h hasta completar la reacción. La mezcla se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (200 ml) y se concentró bajo presión reducida para eliminar el etanol restante. A continuación, se añadió agua (300 ml) al residuo (bajo agitación), formando una solución marrón claro. La solución se enfrió a 10°C y se ajustó lentamente el pH a pH 1 con HCl 6 N. La mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales y se filtró. La torta de filtración se lavó con solución aq. de HCl (pH=1), se recogió y se suspendió en DCM (300 ml). La suspensión se agitó a t.a. durante 2 h, se filtró y se secó, proporcionando el producto deseado. CL-e M: m/z 225,0 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 2,4-dicloro-6-(6-cloropiridín-2-il)-1,3,5-triazina. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 3, indicado anteriormente. c L-EM: m/z 260,9 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoro propán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Una mezcla de 2,4-dicloro-6-(6-cloro -piridín-2-il)-1,3,5-triazina (0,27 g, 1,04 moles), hidrocloruro de (R)-1,1,1-trifluoropropán-2-amina (0,39 g, 2,6 moles) y carbonato de potasio (0,43 g, 3,1 moles) en 1,4-dioxano seco (2,5 ml) se agitó bajo una atmósfera de N2 a 50°C durante 3 h y después a 100°C durante 36 h adicionales, hasta completarse la reacción. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000143_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.32 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1.5H), 5.25 (m, 0.5H), 5.09 (m, 0.5H), 4.88 (m, 1.5H), 1.54 - 1.26 (m, 6H). CL-EM: m/z 415 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 10 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000144_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.29 - 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). CL-EM: m/z 415 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2-((R)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-N4-((S)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000144_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.41 - 8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.68 - 5.20 (m, 2H), 5.18 - 4.81 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 6H). CL-EM: m/z 415 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000144_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.29 - 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). CL-EM: m/z 415 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluorobután-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina
Figure imgf000144_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.39 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.12 (m, 2H), 4.98 - 4.65 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000144_0005
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.30-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 2H), 4.72-4.89 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2N4-bis((R)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000145_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.31-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 5.16-5.71 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2-((R)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-N4-((S)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000145_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.30-8.35 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 5.35-5.66 (m, 2H), 4.91-5.13 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.00-2.23 (d, 3H), 1.31-1.42 (d, 1H), 1.03-1.07 (m, 6H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
Compuesto 3,3'-((6-(6-cloropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(azanediil))dibutanonitrilo
Figure imgf000145_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.21 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.18 (m, 2H), 4.59­ 4.20 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 6H). CL-EM: m/z 357 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(1-ciclopropilpropil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000145_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.20 (m, 8H). CL-EM (m/z): 387,2 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(diciclopropilmetil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.01 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 0.89 (m, 4H), 0.50 - 0.21 (m, 16H). CL-EM: m/z 411,2 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000146_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.12 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.17-1.70 (m, 16H). CL-EM: m/z 459 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000146_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 5 8.41 - 8.25 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 1.98 (m, 8H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). CL-EM: m/z 431,1 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(2,2-difluorociclopentil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000146_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.48 - 8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.41-2.08 (m, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.66 (s, 2H). CL-EM: m/z 431 (M+H)+.
Compuesto 2,2'-((6-(6-cloropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diil)bis(azanediil))diciclopentanol
Figure imgf000146_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.27 - 8.17 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 - 5.83 (m, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 6H), 1.51 (m, 2H). CL-EM: m/z 391 (M+H)+.
Compuesto 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(6,6-difluorospiro[3.3]heptán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000147_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.25 - 7.78 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 2.72- 2.66 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 2.19 (m, 4H). CL-EM: m/z 483 (M+H)+.
Compuesto 6-(4-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000147_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.98-1.61 (m, 16H). CL-EM: m/z 459,1 (M+H)+.
Compuesto 6-(5-cloropiridín-3-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000147_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.36 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.06 (m, 2H), 3.78 - 3.40 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.56 - 0.38 (m, 6H), 0.29 (s, 2H). CL-EM: m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 11. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema 11 general proporcionado a continuación.
Figure imgf000147_0004
Etapa 1: preparación de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-((4-metoxibencil) amino)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de 6-(6-cloropiridm-2 -il)-N2,N4-bis((R)-1-cidopropiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (120 mg, 0,33 mmoles), (4-metoxifenil)metanamina (69 mg, 0,51 mmoles), BINAP (42 mg, 0,66 mmoles) y t-BuONa (63 mg, 0,66 mmoles) en dioxano anhidro (2 ml) a t.a. bajo una atmósfera de N2 se añadió Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmoles) de una vez. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche y después se concentró bajo presión redudda, propordonando el produdo deseado.
Figure imgf000147_0005
CL-EM: m/z 460 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-(6-aminopiridín-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropil etil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. Se disolvió N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(4-metoxibencilamino)piridm-2-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina (80 mg, 0,17 mmoles) en TFA (0,5 ml) bajo una atmósfera de N2. A continuación, la solución se agitó a t.a. durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000148_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.71 - 7.54 (m, 2H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.24 - 5.30 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6 H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8 H). CL-EM: m/z 340,2 (M+H)+.
Ejemplo 12. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 12, proporcionado a continuación.
Figure imgf000148_0002
Etapa 1: preparación de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)piridín-2-ol. A una mezcla de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-metoxipiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (50 mg, 0,14 mmoles) y Nal (63 mg, 0,42 mmoles) en CH3CN anhidro (1 ml) a t.a. se añadió TMSCl (46 mg, 0,42 mmoles) de una vez. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 10.24 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6 H), 0.98 -0.87 (m, 2H), 0.62 - 0.21 (m, 8H). CL-EM: m/z 341,2 (M+H)+.
Ejemplo 13. Se prepararon los compuestos del presente ejemplo mediante el Esquema general 13, proporcionado a continuación.
Figure imgf000148_0003
Etapa 1. Preparación de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-vinylpiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una suspensión de 6-(6-cloropiridín-2-il)-N2,N4-bis ((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (200 mg, 0,56 mmoles), 2,4,6-trivinyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane (135 mg, 0,84 mmoles) y K2CO3 (154 mg, 1,11 mmoles) en dioxano (2 ml) y H2O (0,8 ml) bajo una atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0,06 mmoles) de una vez. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche y después se enfrió hasta la t.a. y se desactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.28 - 8.15 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 2H), 3.72 -3.52 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 6 H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.21 (m, 8H). CL-EM: m/z 351,1 (M+H)+.
Ejemplo 14. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 14, proporcionado a continuación.
Figure imgf000149_0001
Etapa 1: preparación de 6-(4,6-bis(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinaldehído. Se burbujeó ozono por una solución de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletM)-6-(6-vinylpiridín-2-M)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (120 mg, 0,34 mmoles) en DCM (2 ml) a -78°C durante 1 h. Tras purgar el exceso de ozono con N2, se añadió Me2S (0,2 ml) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 353 (M+h )+.
Etapa 2: preparación de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(6-(difluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclo propiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinaldehído (50 mg, 0,14 mmoles) en DCM anhidro (2 ml) a 0°C se añadió gota a gota Da St (68 mg, 0, 43 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla resultante se desactivó lentamente con solución aq. sat. de NaHCO3 (5 ml) a 0°C y después se extrajo con DCM (40 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.46 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.70 (m, 1H), 5.47 - 5.21 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.21 (m, 8H). CL-EM: m/z 375 (M+H)+.
Se utilizó el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 14 para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(difluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000149_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.48 (, 1H), 8.01 (br s., 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 7.01 (m, 1H), 5.02 - 5.55 (m, 2H), 3.95 - 4.20 (m, 2H), 2.14 (m, 8H), 1.86 - 1.98 (m, 4H), 1.77 (m, 4H). CL-EM: m/z 475 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(difluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000149_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.64 - 8.35 (m, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.98 -5.29 (m, 2H), 4.70 - 4.16 (m, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.79 - 2.44 (m, 4H). CL-EM: m/z 419 (M+H)+.
Ejemplo 15. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 15, proporcionado a continuación.
Figure imgf000150_0001
Etapa 1: preparación de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinato de metilo. A una mezcla de 6-(6-cloropiridm-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazm-2,4-diamina (0,25 g, 0,7 mimóles) en MeOH (10 ml) se añadió dppf (80 mg, 0,15 mmoles), Pd(OAc)2 (60 mg, 0, 27 mmoles) y Et3N (150 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con CO tres veces y después se agitó bajo una atmósfera de CO (60 psi) a 70°C durante 12 h. La mezcla resultante se enfrió a la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (100 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino) -1,3,5-triazín-2-il)picolinato de metilo. RMN-1H (400 MHz, CDCb ) 88.50 (m, 1H), 8.24-8.22 (dd, 1H), 7.99-7.95 (t, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.92 (s,6H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.52-0.26 (m, 8H). CL-EM: m/z 383 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de ácido 6-(4,6-bis(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)picolínico. A una mezcla de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletil amino)-1,3,5- triazín-2-il)picolinato de metilo (150 mg, 0,40 mmoles) en agua (2,0 ml) y THF (3,0 ml) se añadió hidróxido de litio (47 mg, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se acidificó con solución aq. de HCl (1 N) hasta pH 5-6 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 367 (M-H)\
Etapa 3: preparación de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinamida. A una mezcla helada de ácido 6-(4,6-bis(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)picolínico (120 mg, 0,32 mmoles) en DCM seco (5,0 ml) y DMF (0,1 ml) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (65 mg, 0,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se trató con amonio. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0°C y después se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinamida. RMN-1H (400 MHz, CDCb ) 813.59 (s, 1H), 9.30-9.14 (m, 3H), 8.58-8.30 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 8H). CL-EM: m/z 368 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinonitrilo. A una mezcla de 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinamida (36 mg, 0,1 mmoles) en piridina seca (3,0 ml) se añadió tricloruro de fósforo (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-(4,6-bis((R)-1-ciclopropiletilamino)-1,3,5-triazín-2-il)picolinonitrilo. RMN-1H (400 MHz, CDCb ) 88.50-8.48 (m, 1H), 8.24-8.22 (t, 1H), 7.73-7.71 (dd, 1H), 5.46-5.14 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 6H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.46-0.20 (m, 8H). CL-EM: m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 16. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 16, proporcionado a continuación.
Figure imgf000151_0001
Etapa 1: preparación de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. A una solución helada de 2,3,6-trifluoropiridina (1,0 g, 7,5 mimóles) en etanol (10 ml) se añadió hidrato de hidrazina (0,75 g, 15,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó bajo reflujo durante 2 h. Tras enfriarla hasta la t.a., la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. CL-EM (m/z): 146 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 2-bromo-3,6-difluoropiridina. A una solución bajo agitación de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (1,1 g, 7,0 mmoles) en cloroformo (20 ml) a t.a. Se añadió gota a gota bromo (1,8 g, 11,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1,5 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a., se desactivó con solución aq. sat. de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 2-bromo-3,6-difluoropiridina. CL-EM: m/z 194 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de metil 3,6-difluoropicolinato. A una solución de 2-bromo-3,6-difluoropiridina (0,8 g, 4,1 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió dppf (0,3 g, 0,56 mmoles), Pd(OAc)2 (0,1 g, 0, 45 mmoles) y Et3N (1,6 ml, 8,2 mmoles). La suspensión se desgasificó y se rellenó con una atmósfera de CO tres veces. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de CO (60 psi) a 70°C durante 12 h, después se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (150 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 3,6-difluoropicolinato de metilo. CL-EM: m/z 174 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una suspensión de N1,N5-bis(4,4-difluorociclo hexil)-biguanida (167 mg, 0,50 mmoles) y 3,6-difluoropicolinato de metilo (130 mg, 0,75 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió NaOMe (81 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando N2, N4-bis (4,4-difluorociclohexil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 87.67-7.61 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.46-5.10 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.17­ 2.09 (m, 8H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H). CL-EM: m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 17. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema 17 general, proporcionado a continuación.
Figure imgf000151_0002
Etapa 1: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinil piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de N2,N4-bis(4,4-difluoro -ciclohexil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (230 mg, 0,50 mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidrato de hidrazina (150 mg, 3,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2,5 h. Tras enfriar hasta la t.a., la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado. CL-EM (m/z): 473,2 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-(6-amino-3-fluoropiridín-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluoro ciclohexil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de N2,N4-bis(4,4-difluoro-ciclohexil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (47 mg, 0,1 mmoles) en metanol (5,0 ml) se añadió Ni de Raney (100 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante la noche a t.a. y después se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCb) 8 7.43-7.39 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 12H), 1.76-1.68 (m, 4H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
Ejemplo 18. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 18, proporcionado a continuación.
Figure imgf000152_0001
Etapa 1: preparación de 6-(4,6-bis((4,4-difluorociclohexil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)-5-fluoropiridín-2-ol. Una mezcla de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3,6 -difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (100 mg, 0,22 mmoles) en HCl conc. (5,0 ml) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCb) 89.96 (m, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.73­ 6.67 (m, 1H), 5.47-5.17 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.11-1.66 (m, 16H). CL-EM: m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 19. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 19, proporcionado a continuación.
Figure imgf000152_0002
Etapa 1: preparación de N1,N5-bis(3,3-difluorociclopentil)-biguanida. Una mezcla de hidrocloruro de 3,3-difluorociclopentanamina (3 g, 19,1 mmoles) y dicianamida sódica (1,7 g, 19,1 mmoles) se calentó a 160°C durante 1 h. El producto resultante se disolvió en MeOH y después se filtró. Se concentró el filtrado, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 310,2 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-ciclopropilpicolinato de etilo. A una mezcla de 6-bromopicolinato de etilo (200 mg, 0,87 mmoles) y ácido ciclopropilborónico (149 mg, 1,74 mmoles) en tolueno (15 ml) se añadió K3PO4 (369 mg, 1,74 mmoles) y dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio (11 mg, 0,017 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de N2 a 100°C durante la noche y después se enfrió hasta la t.a. y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 192,1 (M+H)+.
Etapa 3: 6-(6-ciclopropilpiridín-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de N1,N5-bis(3,3-difluorociclopentil)-biguanida (50 mg, 0,16 mmoles) y 6-ciclopropilpicolinato de etilo (62 mg, 0,33 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió NaOMe (44 mg , 0,80 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCb) 88.43-8.33 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.25-7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H), 4.74-4.45 (m, 2H), 2.66­ 2.54 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 8H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.25-1.01 (m, 2H). CL-EM: m/z 437,2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 19 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Figure imgf000153_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.181 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.46 - 5.07 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 9H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H). CL-EM: m/z 439 (M+H)+.
Ejemplo 20. Preparación de compuestos de triazina dialifática simétrica de fórmula M. Se prepararon los compuestos del presente ejemplo mediante el Esquema general 20, proporcionado a continuación.
Figure imgf000153_0001
Fórm ula M
Etapa 1: preparación de 6-(trifluorometil)pirazín-2-carboxilato de metilo. A una mezcla de 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina (1 g, 5,5 moles) en MeOH (5,5 ml) se añadió dppf (0,16 g, 0,29 mmoles), Pd(OAc)2 (0,1 g, 0,44 mmoles) y Et3N (0,12 ml, 8,2 mmoles). La suspensión se desgasificó bajo vacío y después se rellenó con CO tres veces. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de CO (80 psi) a 70°C durante 2 días, hasta completar la reacción. La mezcla se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida a 30°C. Al residuo se añadió EtOAc (150 ml). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 207 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 2, indicado anteriormente. CL-EM: m/z 260 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 2,4-dicloro-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazina. A una solución de 6-(6-(trifíuorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona (2,8 g, 0,011 moles) en POCh (30 ml) se añadió Et3N (0,3 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h, hasta completar la reacción. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 296 (M+H)+.
Figure imgf000154_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.73 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.49-5.15 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 2.17-1.58 (m, 16H). CL-EM: m/z 494 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 20, anteriormente, se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000154_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.68 - 5.37 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 - 1.85 (m, 10H). CL-EM: m/z 466 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000154_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.77-9.71 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.68-5.37 (m, 2H), 5.54-4.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.17-2.13 (m, 6H). CL-EM: m/z 466 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000154_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 -5.38 (m, 2H), 4.83 - 4.38 (m, 2H), 2.80 - 1.76 (m, 12H). CL-EM: m/z 466 (M+H)+.
N2-((R)-3,3-difluorociclopentil)-N4-((S)-3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000155_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.68 -5.37 (m, 2H), 4.81 - 4.40 (m, 2H), 2.79 - 1.73 (m, 12H). CL-EM: m/z 466 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000155_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.74 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.84 - 5.49 (m, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.70-2.57 (m, 4H). CL-EM: m/z 438 (M+H)+.
6-(6-(Trifluorometil)pirazín-2-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000155_0003
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5 9.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 5.22-4.88 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H). CL-EM: m/z 450,1 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000155_0004
RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 59.86-9.69 (m, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.68-8.28 (m, 2H), 5.04-4.71 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H), 0.97-0.90, 6H). CL-EM: m/z 478,1 (M+H)+.
Ejemplo 21. Preparación de compuestos de triazina dialifática simétrica de fórmula N. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 21, proporcionado a continuación.
Figure imgf000156_0001
Etapa 1: preparación de 1-(6-cloropirazín-2-il)etanol. A una solución de 6-formilpirazín-2-carboxilato de metilo (590 mg, 4,15 mimóles) en THF anhidro (5 ml) a -5°C se añadió gota a gota CHaMgBr (2,1 ml, 6,2 mimóles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h y después se desactivó con solución aq. sat. de NH4Cl a 0°C y se extrajo con DCM (3x10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 159,0 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 1-(6-cloropirazín-2-il)etanona. A una solución de 1 -(6-cloropirazín-2-il) etanol (370 mg, 2,3 mmoles) en DCM (5 ml) a t.a.. se añadió DMP (1,5 g, 3,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y después se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 89.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). CL-EM: m/z 157,1 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 6-acetilpirazín-2-carboxilato de metilo. A una solución de 1-(6-cloropirazín-2-il)etanona (260,0 mg, 1,7 mmoles) en MeOH (3 ml) se añadió dppf (94,0 mg, 0,17 mmoles), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol) y Et3N (0,4 ml, 2,6 mmoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de CO (60 psi) a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 181,0 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 6-(1,1-difluoroetil)pirazín-2-carboxilato de metilo. A una solución de 6-acetilpirazín-2-carboxilato de metilo (240 mg, 1,3 mmoles) en DCM anhidro (3 ml) a 0°C se añadió lentamente DAST (0,86 ml, 6,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3h y después se desactivó con solución aq. sat. fría de NaHCO3 a 0°C y se extrajo con DCM (3x10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 203,1 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de 6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 2, indicado anteriormente. CL-EM: m/z 256,1 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de 2,4-dicloro-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazina. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 3, indicado anteriormente. CL-EM: m/z 292,0 (M+H)+.
Etapa 7:preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 4, indicado anteriormente.
Figure imgf000157_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.59 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.79 - 1.55 (m, 8H). CL-EM: m/z 490,2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000157_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.60 (m, 1H), 9.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 2.65 -2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.08 (m, 10H), 1.90 - 1.74 (m, 3H). CL-EM: m/z 462,2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000157_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.62-9.57 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.75-5.44 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.65­ 2.61 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 3H). CL-EM: m/z 434,2 (M+H)+.
Ejemplo 22. Preparación de compuestos de triazina dialifática simétrica de fórmula O. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 22, proporcionado a continuación.
Figure imgf000158_0001
Etapa 1: preparación de 1-óxido de 2-(metoxicarbonil)pirazina. A una solución de pirazín-2-carboxilato de metilo (10,0 g, 70 mimóles) en 1,2-dicloroetano (120 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (25,0 g, 140 mimóles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se filtró. El filtrado se secó sobre K2CO3 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano y se filtró y se secó, proporcionando 1-óxido de 2-(metoxicarbonil)pirazina. CL-EM: m/z 155,0 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-cloropirazín-2-carboxilato de metilo. Una mezcla de 1-óxido de 2-(metoxicarbonil)pirazina (4,8 g, 30 mmoles) en SOCb (50 ml) se agitó a 85°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución aq. sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 6-cloropirazín-2-carboxilato de metilo. RMN-1H (600 MHz, CDCb) 88.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 4.84 (s, 2H), 3.01 (s, 1H). CL-EM: m/z 173,0 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de (6-cloropirazín-2-il)metanol. A una solución de 6-cloropirazín-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 11,6 mmoles) en agua (20 ml) a 0°C se añadió NaBH4 (2,3 g, 58,0 mmoles) en partes. La mezcla de reacción se calentó hasta la t.a. y se agitó durante 30 min., seguido de la adición de solución aq. sat. de K2CO3 (40 ml) y EtOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional y se extrajo con EA (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando (6-cloropirazín-2-il)metanol. CL-EM: m/z 145,0 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 6-cloropirazín-2-carbaldehído. A una solución de (6-cloropirazín-2-il)metanol (600 mg, 4,2 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (2,6 g, 6,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y después se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-cloropirazín-2-carbaldehído. CL-EM: m/z 143,0 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de 6-formilpirazín-2-carboxilato de metilo. A una mezcla de 6-cloropirazín-2-carbaldehído (1,0 g, 7,0 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió dppf (388 mg, 0,7 mmoles), Pd(OAc)2 (90 mg, 0,4 mmoles) y Et3N (1,5 ml, 10,5 mmoles). La suspensión se agitó bajo una atmósfera de CO (60 psi) a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-formilpirazín-2-carboxilato de metilo. CL-EM: m/z 167,0 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de 6-(difluorometil)pirazín-2-carboxilato de metilo. A una mezcla de 6-formilpirazín-2-carboxilato de metilo (4,1 g, 24,7 mmoles) en DCM anhidro (40 ml) a 0°C se añadió lentamente DAST (16,3 ml, 123,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y después se desactivó con solución aq. sat. fría de NaHCO3 a 0°C y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 189,0 (M+H)+.
Etapa 7: preparación de 6-(6-(difluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H,3H)-diona. A un matraz de fondo redondo de tres cuello seco a la llama se añadió biuret (659 mg, 6,4 mmoles) y 6-(difluorometil)pirazín-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,3 mmoles), seguido de la adición de EtOH (12 ml). La mezcla se desgasificó y se rellenó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25°C durante 20 min y después se calentó a 50°C. A continuación, se añadió HC(OMe)3 (0,7 ml, 6,4 mmoles) y TFA (0,04 ml, 0,53 mmoles) a la mezcla anteriormente indicada. La mezcla (suspensión amarillo pálido) se agitó a dicha temperatura durante 30 min, seguido de la adición gota a gota de una solución de NaOEt en EtOH (al 20% en peso, 7,2 g, 21,2 mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h y después se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (10 ml) y se concentró nuevamente para eliminar el etanol restante. El residuo final se suspendió en agua (30 ml), se enfrió a 10°C, momento en que se ajustó la acidez a pH=1 mediante la adición lenta de HCl 6 N (separación del sólido mediante precipitación) y después se agitó durante 2 h. Se filtró la mezcla y la torta de filtración se lavó con solución aq. de HCl (pH=1). Se recogió el sólido y se suspendió en DCM (30 ml). La suspensión se agitó a t.a. durante 2 h y después se filtró nuevamente. Se recolectó la torta de filtración y se secó, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 242,0 (M+H)+.
Etapa 8: preparación de 2,4-dicioro-6-(6-(difiuorometii)pirazín-2-ii)-1,3,5-triazina. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 3, indicado anteriormente. CL-Em : m/z 2782,0 (M+H)+.
Etapa 8: preparación de N2,N4-bis(4,4-difiuorociciohexii)-6-(6-(difiuorometii)pirazín-2-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 4, indicado anteriormente.
Figure imgf000159_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.69 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.53 - 5.12 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.23 - 1.67 (m, 16H). CL-EM: m/z 476,2 (M+H)+.
Se utilizó el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 22 para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(3,3-difiuorociciopentii)-6-(6-(difiuorometii)pirazín-2-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000159_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.73-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.03-6.76 (m, 1H), 5.63-5.35 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.13-1.57 (m, 6H). CL-EM: m/z 448,2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difiuorociciobutii)-6-(6-(difiuorometii)pirazín-2-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000159_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.72-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.76-5.48 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.66-2.61 (m, 4H). CL-EM: m/z 420,1 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difiuorociciobutii)-6-(4-(difiuorometii)pirimidín-2-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000160_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.07 m, 4H), 2.61 (m, 4H). CL-EM: m/z 420 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4-(difluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000160_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.19 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 9H), 1.83 (m, 2H). CL-EM: m/z 448 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(difluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000160_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5 (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.91-6.64 (m, 1H), 5.72-5.20 (m, 2H), 4.26-4.02 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 4H). CL-EM: m/z 476 (M+H)+.
Ejemplo 23. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 23, proporcionado a continuación.
Figure imgf000160_0004
Etapa 1: preparación de 6-(6-cloropirazín-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociclo hexil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de 6-cloropirazín-2- carboxilato de metilo (300 mg, 1,74 mmoles) y N1,N5-di-(4,4-difluorocidohexanamina)-biguanida (700 mg, 2,10 mmoles) en MeOH (8 ml) se añadió MeONa (340 mg, 6,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se repartió entre EtOAc (30 ml) y H2O (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.48 - 9.32 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.59 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 2.08 - 1.60 (m, 16H). CL-EM: m/z 460 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 23 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
6-(6-Cloropirazín-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000161_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.65 (d, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.07-2.60 (m, 8H). CL-EM: m/z 432 (M+H)+.
6-(6-Cloropirazín-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000161_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.45 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.69-5.36 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 2.65-2.05 (m, 12H). CL-EM: m/z 404 (M+H)+.
6-(6-Cloropirazín-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000161_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.42 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H). CL-EM: m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 24. Preparación de compuestos de triazina dialifática simétrica de fórmula P. Se prepararon los compuestos del presente ejemplo mediante el Esquema general 24, proporcionado a continuación.
Figure imgf000161_0004
Etapa 1: preparación de 2-(trifluorometil)pirimidín-4-carboxilato de metilo. A una solución de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidín (10 g, 54,9 mmoles) en MeOH (60 ml) se añadió dppf (3,0 g, 5,5 mmoles), Pd(OAc)2 (630 mg, 2,8 mmoles) y Et3N (11,4 ml, 41,2 mmoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de CO (60 psi) a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 207,0 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4(1H, 3H)-diona. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 2, indicado anteriormente. CL-EM: m/z 260,0 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 2,4-dicloro-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazina. El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 3, indicado anteriormente. CL-EM: m/z 296,0 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
El procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, etapa 4, indicado anteriormente.
Figure imgf000162_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.08 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 5.54 - 5.19 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 2.29 - 1.73 (m, 16H). CL-EM: m/z 494,2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(3,3-difllorociclopentil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000162_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.06-9.10 (m, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 5.66-5.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52-4.70 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 8H), 1.67-1.87 (m, 2H). CL-EM: m/z 466,2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000162_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.10 (m, 1H), 8.51 - 8.37 (m, 1H), 5.93 - 5.48 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 -2.49 (m, 4H). CL-EM: m/z 438,1 (M+H)+.
6-(2-(Trifluorometil)pirimidín-4-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000162_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.11 (m, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.32 (m, 2H), 5.16 - 4.79 (m, 2H), 1.43 (m, 6H). CL-EM: m/z 450,1 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000163_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 59.11 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.22 (m, 2H), 4.97 - 4.63 (m, 2H), 2.12 -1.90 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 6H). CL-EM: m/z 478,1 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Figure imgf000163_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 59.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.16 (m, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 2.28 - 1.52 (m, 16H). CL-EM: m/z 494,2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000163_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 59.22 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 2H). CL-EM: m/z 466,2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000163_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.34 (m, 1H), 8.64 - 8.00 (m, 3H), 4.46 - 4.10 (m, 2H), 3.07 - 2.83 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H). CL-EM: m/z 438,1 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000164_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.19 (s, 0.6H), 7.74-7.73 (m, 0.6H), 5.63-5.43 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 1.27-1.26 (m, 8H), 0.90 (m, 2H), 0.50-0.26 (m, 8 H). CL-EM: m/z 394 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(2-metoxietil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000164_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.83-8.82 (m, 1H),7.40-7.39 (m, 1H),5.60-5.58 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.81-3.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, J = 8 Hz,2 H), 2.11-2.05 (m, 8H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H). CL-EM: m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 25. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Ejemplo general 25, proporcionado a continuación.
Figure imgf000164_0003
Etapa 1: preparación de etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato. A una solución de 2,2,2-trifluoroacetamidal (1,42 g, 12,6 mmoles) en THF seco (60 ml) se añadió reactivo de Lawesson (3,06 g, 7,56 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 18 h y después se enfrió, seguido de la adición de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (1,6 ml, 12,6 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h adicionales y después se enfrió hasta la t.a. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.42 (s, 1H) 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). CL-EM: m/z 226 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de N1,N5-bis (3,3-difluorociclobutil)-biguanida. Una mezcla de hidrocloruro de 3,3-difluorociclobutanamina (3,024 g, 0,021 moles) y NaN(CN)2 (890 mg, 0,01 moles) se agitó vigorosamente a 160°C durante 2 h y después se enfrió hasta la t.a. La mezcla resultante se disolvió en MeOH y se filtró. Se concentró el filtrado, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 282 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina A una mezcla de N1,N5-bis(3,3-difluoro ciclobutil)-biguanida (60 mg, 0,22 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (58,5 mg, 0,26 mmoles) y NaOMe (23,7 mg, 0,44 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 h y después se repartió entre EtOAc y H2O. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Figure imgf000165_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 57.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01-6.74 (m, 1H), 5.74-5.43 (m, 2 H), 4.45-4.32 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 4H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
Se utilizó el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 25 para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000165_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57.84 (s, 1H), 5.42 - 5.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 13H), 1.67 - 1.57 (m, 3H). CL-EM: m/z 499 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000165_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 57.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.04 (m, 8H), 1.86 - 1.80 (m, 2H). CL-EM: m/z 471 (M+H)+.
6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000165_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 57.94 (s, 1H), 5.81 - 5.31 (m, 2H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 6H). CL-EM: m/z 455 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000166_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.48 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.28 - 1.66 (m, 16H). CL-EM: m/z 499 (M+H)+.
N2,N1-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000166_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.50 (m, 1H), 6.73-6.38 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.61 (s, 4H). CL-EM: m/z 443 (M+H)+.
6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000166_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.49 (d, 1H), 5.57-5.12 (m, 2H), 4.97-4.49 (m, 2H), 1.36-1.25(m,6H). CL-EM: m/z 455 (M+H)+.
N2,N1-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-metiloxazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000166_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.11 (s, 1H), 5.27 - 4.92 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 - 1.79 (m, 12H), 1.63 - 1.54 (m, 4H). CL-EM: m/z 429 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-metiloxazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
R M N -1H (400 M Hz, CDCla) 5 8.24 (m, 1H), 5.66 (m, 2H ), 4.31 (s, 2H ), 3.13 - 2.95 (m, 4H ), 2.60 (m, 7H ).C L -E M : m /z 373 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(5-metilisoxazol-3-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000167_0001
RMN-1H (400MHz, CDCla) 56.52 - 6.48 (m, 1H), 5.44- 5.09 (m, 2H), 4.15- 3.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 13H), 1.70 - 1.63 (m, 3H). CL-EM: m/z 429 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(5-metilisoxazol-3-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000167_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 56.51 (m, 1H), 5.86 - 5.33 (m, 2H), 4.65 - 4.13 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). CL-EM: m/z 373 (M+H)+.
Ejemplo 26. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema 26 general proporcionado a continuación.
Figure imgf000167_0003
Etapa 1: preparación de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo. A una solución de 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (15,0 g, 87,1 mmoles) en MeCN (100 ml) se añadió nitrito de isoamilo (24,5 g, 209 mmoles) y CuBr2 (27,5 g, 122 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche, después se enfrió hasta la t.a., se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2x200 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo. CL-EM: m/z 236 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico. A una solución de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (18,0 g, 76,0 mmoles) en THF (90 ml) y H2O (90 ml) se añadió LiOH (4,8 g, 114 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y se extrajo con EtOAc (2x150 ml). La capa acuosa se separó, se ajustó a pH 2-3 con solución aq. sat.
de NH4CI y se filtró. El sólido se recogió y se secó bajo alto vacío, proporcionando ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico. CL-EM: m/z 206 (M-H)-.
Etapa 3: preparación de 2-bromo-N-metoxi-N-metiltiazol-4-carboxamida. A una solución de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (11,4 g, 55,0 mmoles) en DCM (100 ml) se añadió N,O-dimetilhidroxilamina (6,9 g, 71,0 mmoles), HATU (27,0 g, 71,0 mmoles) y DIPEA (21,2 g, 164,0 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se desactivó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2x200 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 2-bromo-N-metoxi-N-metiltiazol-4-carboxamida. CL-EM: m/z 251 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 1-(2-bromotiazol-4-il)etanona. A una solución de 2-bromo-N-metoxi-N-metiltiazol-4-carboxamida (6,8 g, 27,0 mmoles) en THF (60 ml) bajo una atmósfera de N2 a 0°C se añadió lentamente gota a gota MeMgBr (9,9 ml, 29,7 mmoles, 3M en Th F). La mezcla se calentó lentamente a t.a. y se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se desactivó con solución aq. sat. de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 1-(2-bromotiazol-4-il)etanona. CL-EM: m/z 206 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de 4-acetiltiazol-2-carboxilato de metilo. A una solución de 1-(2-bromotiazol-4-il)etanona (340 mg, 1,65 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió Pd(OAc)2 (20,0 mg, 0,08 mmoles), dppf (95,0 mg, 0,16 mmoles) y Et3N (250 mg, 2,5 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C bajo una atmósfera de CO (0,4 mPa) durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 4-acetiltiazol-2-carboxilato de metilo. CL-EM: m/z 186 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-carboxilato de metilo. A una solución de 4-acetiltiazol-2-carboxilato (200 mg, 1,07 mmoles) en DCM (10 ml) a 0°C se añadió lentamente gota a gota DAST (1,64 g, 10,2 mmoles). A continuación, la mezcla se calentó hasta la t.a. y se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se desactivó lentamente con solución aq. sat. de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-carboxilato de metilo. c L-EM: m/z 208 (M+H)+.
Etapa 7: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
A una mezcla de N1,N5-bis(3,3-difluoro ciclobutil)-biguanida (60 mg, 0,22 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,26 mmoles) y NaOMe (23,7 mg, 0,44 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 h y después se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-d¡am¡na.
Figure imgf000168_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.05 (d, J = 49.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 11H), 1.94 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 3H). CL-EM: m/z 495 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 26 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
R M N -1H (400 M H z, D M S O -d6) 5 8.59 (d, 1H), 7.52 (m, 2H ), 4.09 (m, 2H ), 3.25 (m, 3H ), 2.34 (m, 1H), 1.58 (m, 16H). C L -E M : m /z 494 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(2-( 1,1-difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000169_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.44 - 8.36 (m, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.31 -2.02 (m, 11H), 1.82 - 1.75 (m, 2H). CL-EM: m/z 467(M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000169_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.45 - 8.36 (m, 1H), 5.71 - 5.36 (m, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 3.6 1(s, 4H), 2.24 - 2.03 (m, 3H). CL-EM: m/z 439 (M+H)+.
Ejemplo 27. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 27, proporcionado a continuación.
Figure imgf000169_0003
Etapa 1: preparación de 2-bromotiazol-4-carbaldehído. A una mezcla de 2-bromo-N-metoxi-N-metil tiazol-4-carboxamida (10 g, 0,04 moles) en THF (80 ml) a -78°C se añadió lentamente DIBAL-H (7,35 g, 0,052 moles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h, después se ajustó a pH 5-6. La mezcla se repartió entre EtOAc (80 ml) y H2O (60 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 192 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 2-bromo-4-(difluorometil)tiazol. A una mezcla de 2-bromotiazol-4-carbaldehído (0,764 g, 0,004 moles) en DCM (7 ml) a 0°C se añadió gota a gota DAST (3,22 g, 0,02 moles). La mezcla se agitó a 25°C durante 48 h, después se desactivó con solución aq. sat. de NaHCO3 y se ajustó el pH a 8-10. La mezcla resultante se extrajo con d Cm (2x40 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 214 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 4-(difluorometil)tiazol-2-carboxilato de metilo. Una mezcla de 2-bromo-4-(difluorometil)tiazol (0,6 g, 2,82 mmoles), dppf (0,14 g, 0,28 mmoles), Et3N (0,43 g, 4,23 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,56 mmoles) en MeOH (10 ml) se agitó a 60°C bajo una atmósfera de CO durante 16 h. La mezcla resultante se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se repartió entre DCM (30 ml) y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 194 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una suspensión de N1,N5-bis(3,3-difluoro ciclobutil)-biguanida (45 mg, 13,3 mmoles) y 4-(difluorometil)tiazol-2 -carboxilato de metilo (40 mg, 20,7 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió NaOMe (20 mg, 37,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000170_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.75 (s, 1H), 6.94-6.67 (t, 1H), 5.40-5.08 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 4H). CL-EM: m/z 481 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 27 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000170_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 4H). CL-EM: m/z 425 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000170_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 57.84 (s, 1H), 7.04 - 6.76 (m, 1H), 5.65 - 5.36 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 2.66 - 1.85 (m, 12H). CL-EM: m/z 453 (M+H)+.
Ejemplo 28. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 28, proporcionado a continuación.
Figure imgf000171_0001
Etapa 1: preparación de 5-fenil-1,3,4-oxatiazol-2-one. A una solución de benzamida (200 mg, 1,65 mmoles) en tolueno (2 ml) bajo una atmósfera de N2 se añadió tiohipodorito de cloruro de carbonilo (0,16 ml, 1,98 mmoles). La mezcla se agitó a 120°C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a., después se desactivó con H2O y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 180 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-carboxilato. Una mezcla de 5-fenil-1,3,4-oxatiazol-2-one (270 mg, 1,5 mmoles) y carbonocianidato de etilo (790 mg, 6,0 mmoles) en DCE (2 ml) se agitó en un vial sellado bajo irradiación de microondas a 160°C durante 0,5 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 235 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol -5-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de N1,N5-bis(4,4-difluoro ciclohexil)-biguanida (90 mg, 0,27 mmoles) y 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-carboxilato de etilo (75 mg, 0,32 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió NaOMe (43 mg, 0,8 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000171_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.40 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 3H), 5.68 - 5.01 (m, 2H), 4.27 - 3.87 (m, 2H), 2.26 -1.63 (m, 8H). CL-EM: m/z 508,2 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 28 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
R M N -1H (400 M Hz, C D C b ) 5 5.58 - 5.10 (m, 2H ), 4.20 - 3.84 (m , 2H ), 2.77 (s, 3H ), 2.23 - 1.63 (m, 16H). C L -E M : m /z 446 (M+H)+.
Ejemplo 29. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 28, proporcionado a continuación.
Figure imgf000172_0001
Etapa 1. Preparación de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de 2,4,6-tridoro-1,3,5-triazina (2 g, 10,9 mmoles) en acetona (35 ml) se añadió hidrocloruro de (S)-1-ciclopropilethanamina (2,7 mg, 22,8 mmoles), DIPEA (3,5 mg, 27 mmoles) y CsF (3,3 mg, 21,8 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche y después se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 282 (M+H)+.
Etapa B. Preparación de N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución helada de 4-metil-1H-pirazol (207 mg, 1,07 mmoles) en THF seco (5 ml) se añadió lentamente NaH (34 mg, 1,42 mmoles) durante 30 min, seguido de la adición de una solución de 6-cloro-N2,N4-bis((R)-1-ciclo-propiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (200 mg, 0,71 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil) -6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Figure imgf000172_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.50 - 5.12 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.54 - 0.32 (m, 6H), 0.26 (d, J= 4.1 Hz, 2H). CL-EM: m/z 328 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 29 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000172_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.49 - 5.20 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.90 (s, 2H), 0.55 - 0.24 (m, 8H). CL-EM: m/z 440 (M+H)+.
Compuesto 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000173_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.43 - 8.38 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 13H), 1.86 - 1.73 (m, 1.2H), 1.68 - 1.61 (m, 1.8H). CL-EM: m/z 448 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000173_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 - 5.23 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8H). CL-EM: m/z 382 (M+H)+.
Compuesto 6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000173_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.55 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.30 (m, 2H), 5.05 - 4.78 (m, 2H), 1.49 -1.37 (m, 6H). CL-EM: m/z 438,1(M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobután-2-il)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000173_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.60 - 8.57 (m, 1H), 7.80 - 5.29 (m, 3H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.72 -1.63 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 6H). CL-EM: m/z 466 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-t riazine-2,4-diamina
Figure imgf000174_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.57 - 8.50 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.76 - 4.47 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 8H), 1.81 - 1.86 (m, 2H). CL-EM: m/z 454 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000174_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.86 - 8.50 (m, 1H), 8.13 - 7.76 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 12H), 1.62 (s, 4H). CL-EM: m/z 482 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000174_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.56 - 8.50 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.85 - 5.52 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 2.50 - 2.67 (m, 4H). CL-EM: m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo 30. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema 30 general proporcionado a continuación.
Figure imgf000174_0004
Etapa 1: preparación de metil 1-metil-1H-pirazole-3-carboxilato. A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazole-3-carboxílico (504 mg, 4 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió SOCh (1,4 ml, 20 mmoles) a 0°C. A continuación, la mezcla se agitó a t.a. durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con solución aq. sat. de NaHCO3 y se concentró, proporcionando 1-metil-1H-pirazole-3-carboxilato de metilo. CL-EM: m/z 141 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de N1,N5-bis(4,4-difluoro ciclohexil)-biguanida (120 mg, 0,36 mmoles) y 1-metil-1H-pirazole-3-carboxilato de metilo (60 mg, 0,43 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió NaOMe (28 mg, 1,07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y purificaron mediante métodos estándares, proporcionando N2,N4-bis(4,4-difluoroddohexil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazm-2,4-diamina.
Figure imgf000175_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.75 - 4.94 (m, 2H), 4.28 - 3.85 (m, 5H), 2.26 -1.54 (m, 16H). CL-EM: m/z 428 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 30 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000175_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.57 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.55 - 4.84 (m, 2H), 4.15 - 3.80 (m, 2H), 2.05 - 1.56 (m, 16H). CL-EM: m/z 414 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclopentil)-6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000175_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.71 (s, 1H), 5.65-5.07 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09­ 1.92 (m, 9H). CL-EM: m/z 400,1 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(3,3-difluorociclobutil)-6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000175_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 57.62 (s, 1H), 6.49-6.34 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.49 (m, 8H). CL-EM: m/z 372 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000176_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.67-7.66 (m, 1H), 6.26-5.84 (m, 1H), 5.11-4.81 (m, 1H), 3.49-3.11(m, 7H), 2.48 (s, 2H), 2.10-1.66 (m, 12H). CL-EM: m/z 428,3 (M+H)+.
Ejemplo 31. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema 31 general, proporcionado a continuación.
Figure imgf000176_0002
Etapa 1: preparación de 4-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. A una solución de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (500 mg, 3,7 mmoles) en H2SO4 al 50% a 0°C se añadió NIS (992 mg, 4,4 mmoles). La suspensión se agitó a 0°C durante 10 min y después a t.a. durante 3 h. La mezcla resultante se desactivó con agua (50 ml) y después se agitó durante la noche. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando 4-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. CL-EM: m/z 263 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. A una mezcla de 4-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (100 mg, 0,38 mmoles) y (4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (397 mg, 0,57 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió complejo de 1,1'-bis -(difenilfosfino)ferrocenopaladio(N)dicloruro-diclorometano (31 mg, 0,04 mmoles) y acetato de potasio (509 mg, 0,76). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 h, después se desactivó con agua y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazole. CL-EM: m/z 263 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de 6-cloro-N2,N4-bis (4,4-difluorociclohexil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (145 mg, 0,38 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (100 mg, 0,38 mmoles) en DME (3 ml) y H2O (1 ml) se añadió K2CO3 (158 mg, 1,15 mmoles) y Pd(PPhs)4 (44 mg, 0,04 mmoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó 90°C durante 16 h y después se filtró. El filtrado se repartió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se secó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando N2,N4-bis(4,4-difluorociclohexil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.04 - 8.82 (m, 1H), 8.68 - 8.28 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.67 - 0.48 (m, 4H), 0.34 (m, 4H). CL-EM: m/z 393 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(2,5-difluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000178_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 57.76 - 7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 2H), 5.43 - 5.02 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.27 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.55 - 0.37 (m, 6H), 0.30 - 0.23 (m, 2H). CL-EM: m/z 360 (M+H)+.
Compuesto N2,N4-bis((R)-1-ciclopropiletil)-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000178_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 58.25 - 8.18 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 3.68 -3.55 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.56- 0.41 (m, 6H), 0.28 (s, 2H). CL-EM: m/z 408 (M+H)+. Compuesto 3-(4,6-bis(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000178_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.63 - 8.55 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 0.90 - 8.86 (m, 2H), 0.57 - 0.30 (m, 1H). CL-EM: m/z 349 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 32. Preparación de compuestos de triazina alifática aromática de fórmula Q. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 32, proporcionado a continuación.
Figure imgf000178_0004
Etapa 1: preparación de 4-cloro-N-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-3-il)-6-(6-(trifluoro metil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-amina. A una mezcla de 2,4-dicloro -6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazina (188 mg, 0,64 mmoles) y 2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-amina (50 mg, 0,32 mmoles) en 1, 4-dioxano (4 ml) se añadió tBuONa (61 mg, 0,64 mmoles) y Pd(dppf)Cb (22 mg, 0,03 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche, y después se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000179_0001
CL-EM: m/z 417,1 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una mezcla de 4-cloro-N-(6-(1,1-difluoroetil)piridm-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-amina (35 mg, 0,08 mmoles) y 3,3-difluorocidopentanamina (16 mg, 0,13 mmoles) en THF (2 ml) se añadió CsF (24 mg, 0,16 mmoles) y DIPEA (0,03 ml, 0,16 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000179_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.61 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.34 (m, 1H), 6.08 - 5.52 (m, 1H), 4.88 - 4.55 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.46 -2.12 (m, 4H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H). CL-EM: m/z 502 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 32 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
(S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000179_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.61 (m, 1H), 8.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.46 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.32 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.11 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). CL-EM: m/z 502 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)-6-( 6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000179_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.62 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 - 7.94 (m, 2H), 7.93 - 7.33 (m, 3H), 5.90 5.60 (m, 1H), 4.96 - 4.46 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.10 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). CL-EM: m/z 502 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000180_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.69 - 8.43 (m, 3H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.76 - 1.65 (m, 2H). CL-EM: m/z 516 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridín-4-il)-6-( 6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000180_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.72 - 8.26 (m, 3H), 8.18 - 7.75 (m, 3H), 7.72 - 7.33 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 3H). CL-EM: m/z 488 (M+H)+.
2-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridín-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)propanonitrilo
Figure imgf000180_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.25 -10.25 (m, 1H), 9.16 - 8.47 (m, 3H), 8.41 - 8.19 (m, 2H), 8.15 - 7.80 (m, 2H), 5.40 - 4.80 (m, 1H), 2.00 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H). CL-EM: m/z 451 (M+H)+.
2-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridín-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000180_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.88 - 8.43 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.86 (s, 6H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+.
3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridín-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2,2-dimetilpropanonitrilo
Figure imgf000181_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.65 (s, 1H), 8.91 - 8.38 (m, 4H), 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 - 7.51 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.40 (d, J = 3.9 Hz, 6H). CL-EM: m/z 479 (M+H)+.
3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridín-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)butanonitrilo
Figure imgf000181_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10.90 - 10.25 (m, 1H), 8.75 - 8.52 (m, 2H), 8.52 - 8.20 (m, 3H), 8.18 - 7.75 (m, 2H), 4.67 - 4.26 (m, 1H), 3.09 - 2.72 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.35 (t, J = 5.5 Hz, 3H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+.
3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridín-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-3-metilbutanonitrilo
Figure imgf000181_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.65 - 8.44 (m, 2H), 8.42 - 7.96 (m, 3H), 7.92 - 7.35 (m, 2H), 6.00 - 5.60 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 6H). CL-EM: m/z 479 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000181_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.67 - 8.57 (m, 2H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 - 7.38 (m, 4H), 6.03 - 5.53 (m, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
(R)-N2-(3,3-difluorodclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000182_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.65-8.52 (m, 3H), 8.10-8.06 (m, 2H),7.86-7.85 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H),6.00-5.86 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
(S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000182_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.67 - 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 7.82 (m, 3H), 7.77 - 7.40 (m, 1H), 6.09 - 5.51 (m, 1H), 4.92 - 4.46 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000182_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.57-8.62 (m, 3H), 7.85-8.17 (m, 3H), 7.37-7.72 (m, 1H), 5.45-5.82 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 2.17-2.19 (d, J = 9.2Hz, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H); CL-EM : m/z 520 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorociclobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000182_0004
RMN-1H(400MHz, CDCh) 58.65 - 8.55 (m, 2H), 8.51 - 8.32 (m, 1H) 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.68 -7.47 (m, 1H), 6.33 - 6.06 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 1H). CL-EM: m/z 492 (M+H)+.
N2-(6,6-difluorospiro[3.3]heptán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000183_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.55-8.70 (m, 3H), 7.84-8.20 (m, 3H), 7.31-7.66 (m, 1H), 5.68-6.00 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 2.57-2.76 (m, 6H), 1.83-2.27 (m, 2H). CL-EM : m/z 532 (M+H)+.
6-(6-(Trifiuorometii)piridín-2-ii)-N2-(2-(trifiuorometii)piridín-4-ii)-N4-(1,1,1-trifiuoropropán-2-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000183_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.62 - 8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16- 8.07 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 3H) .LCMS: m/z 498 (M+H)+.
N2-(2,2,2-trifiuoroetii)-6-(6-(trifiuorometii)piridín-2-ii)-N4-(2-(trifiuorometii)piridín-4-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000183_0003
RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 510.91 (s, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 2H), 8.61 - 8.57 (m, 2H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.21 - 7.83 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H). CL-EM: m/z 484 (M+H)+.
N2-((3,3-difiuorociciobutii)metii)-6-(6-(trifiuorometii)piridín-2-ii)-N4-(2-(trifiuorometii)piridín-4-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000183_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.70 - 8.41 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 5.95 - 5.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.77 -2.13 (m, 5H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
N2-((2,2-difiuorociciopropii)metii)-6-(6-(trifiuorometii)piridín-2-ii)-N4-(2-(trifiuorometii)piridín-4-ii)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000184_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.76 - 10.69 (m, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.58 - 8.55 (m, 2H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 2H). CL-EM: m/z 492 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(5-(trifluorometil)piridín-3-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000184_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.05 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 1H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrílo
Figure imgf000184_0003
RMN-1H (600 MHz, CDCla) 58.67 (s, 2H), 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.61 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.43 - 1.36 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.72 (m, 2H). CL-EM: m/z 503(M+H)+
(R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrílo
Figure imgf000184_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.47 (s, 1H), 8.77 - 8.59 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.36 - 8.20 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.47 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H). CL-EM: m/z 503 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000185_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.47 (s, 1H), 8.79 - 8.60 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.54 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 4H). CL-EM: m/z 503 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000185_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.83 - 8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.12 (m, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H). CL-EM: m/z 517 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000185_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.48 (brs, 1H), 8.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37-8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.56(m, 2H), 1.83 -1.59 (m, 4H). CL-EM: m/z 489 (M+H)+.
1-(4-((4-((6,6-Difluorospiro[3.3]heptán-2-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000185_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.70 - 8.53 (m, 2H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 5.94 - 5.66 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H) .LCMS: m/z 529 (M+H).+
1-(4-((4-(((2,2-Difluorociclopropil)metil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000186_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.72 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). CL-EM: m/z 489 (M+H)+.
1-(4-((4-((2,2,2-Trifluoroetil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrílo
Figure imgf000186_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.93-8.42 (m, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.10 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.03-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.34-6.03 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.74 (s, 4H). CL-EM: m/z 481,2 (M+H)+.
1-(4-((4-((2-Hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrílo
Figure imgf000186_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.77 - 8.44 (m, 2H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). CL-EM: m/z 471 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrílo
Figure imgf000186_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.73 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 1.50 (m, J = 8.5 Hz, 3H). CL-EM: m/z 495 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000187_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.07-8.66 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 1H), 5.85-6.03 (m, 1H), 4.58­ 4.79 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 1.95-2.47 (m, 1H), 1.88-1.93(m, 1H). CL-EM: m/z 463 (M+H)+.
4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)picolinonitrilo
Figure imgf000188_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.72-10.76 (m, 1H), 7.93-8.72 (m, 5H), 4.03-4.23 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 6H), 1.64­ 1.73 (m, 2H). CL-EM: m/z 477 (M+H)+.
4-((4-((2-Hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)picolinonitrilo
Figure imgf000188_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 58.57 - 8.50 (m, 2H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.22 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.32 - 6.23 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). CL-EM: m/z 431 (M+H)+.
3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000188_0003
RMN-1H (400MHz, CDCla) 58.64 - 8.55 (m, 1H), 8.16 - 7.74 (m, 5H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.97 - 5.71 (m, 1H), 4.79 -4.55 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.41 - 2.14 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). CL-EM: m/z 480 (M+H)+.
3-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000188_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 58.60 - 8.54 (m, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 4H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.76 -5.48 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H). CL-EM: m/z 494 (M+H)+.
3-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-( 6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino )-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000189_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.50 (s, 1H), 8.81 - 8.67 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 - 8.09 (m, 3H), 7.46 -7.42 (m, 1H), 4.45 - 4.28(m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, J = 8 Hz, 2H). CL-EM: m/z 466 (M+H)+.
3-((4-((Ciclopropilmetil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000189_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.59 - 8.49 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 3.43 -3.30 (m, 2H), 1.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). CL-EM: m/z 430 (M+H)+.
3-Fluoro-5-((4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000189_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.44 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.24 (m, 5H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 448 (M+H)+.
1-((4-((3-Clorofenil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000189_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.11 (m 1H), 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.40 (m, 1H), 3.44 (m 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 439 (M+H)+.
3-((4-(Terc-butilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000190_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.80 - 10.20 (m, 1H), 9.50 - 9.25 (m, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). CL-EM: m/z 414 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000190_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.59 (m, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.83 - 4.53 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.06 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 1H). CL-EM: m/z 473 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000190_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67-5.34 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 4H), 2.00-1.74 (m, 5H). CL-EM: m/z 487,2 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(2-fenilpiridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000190_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.59-8.58 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08-7.81 (m, 5H), 7.50-7.42 (m, 4H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.15-1.68 (m, 8H). CL-EM: m/z 528 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-fenilpiridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000191_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.61 (m, 2H), 8.31 - 7.69 (m, 6H), 7.69 - 7.40 (m, 4H), 5.87 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H). CL-EM: m/z 514 (M+H)+.
N2-(2-fenilpiridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000191_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.63 (m, 2H), 8.04 (m, 6H), 7.62 - 7.30 (m, 5H), 5.81 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
(R)-N2-(2-fenilpiridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000191_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.67 - 8.58 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.34 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
(R)-4-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000191_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.87-8.53 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.96-7.76 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 5.86-5.67 (m, 1H), 5.18-4.91(m, 1H), 1.62-1.47 (m, 3H). CL-EM: m/z 531 (M+H)+.
(R)-N2-(2-(4-fluorofenil)piridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000192_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13-7.64 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83-6.64 (m, 1H), 6.16-4.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.5 Hz, 3H). CL-EM: m/z 524,1 (M+H)+.
(R)-N2-(2-(4-Clorofenil)piridín-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000192_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.31 - 8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 - 5.91 (m, 1H), 5.22 - 4.91 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.7 Hz, 3H). CL-EM: m/z 540 (M+H)+.
N2-(3,3-Difluorociclopentil)-N4-(1H-indol-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000192_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.76 (s, 1H), 8.82 - 8.55 (m, 1H), 8.16 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.97 (m, 1H). CL-EM: m/z 476 (M+H)+.
N2-(3,3-Difluorociclopentil)-N4-(1-metil-1H-indol-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000192_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.06 (m, 7H). CL-EM: m/z 490 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-difluorociclohexil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000193_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.54 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.15 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (m, 1H). CL-EM: m/z 513 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000193_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 - 7.10 (m, 2H), 5.93 - 5.60 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 3H). CL-EM: m/z 499 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000193_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 510.43 (m, 1H), 8.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.43 (m, 4H). CL-EM: m/z 485 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000193_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 - 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 1H), 5.83 - 5.56 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 2.18 -2.07 (m, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H) .LCMS: m/z 491 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000194_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 - 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H) 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.92 -7.84 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 4H), 1.51 - 1.48 (m, 3H). CL-EM: m/z 491 (M+H)+.
1-((4-((3-Cloro-5-fluorofenil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000194_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.19 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.17 (m, J = 7.0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 453 (M+H)+.
3-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridín-2-il)-6-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000194_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.40-8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.99 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.16-6.25 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); CL-EM : m/z 444 (M+H)+.
1-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridín-2-il)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000194_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.42 (bs, 1H), 7.57-7.96 (m, 5H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.16-6.28 (m, 1H), 3.54-3.62(m, 2H), 2.00-2.21 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.28(s, 6H). CL-EM: m/z 487 (M+H)+.
1-(4-((4-(6-Cloropiridín-2-il)-6-((3,3-difluorociclopentil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000195_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.68 (s, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.30 (d, J = 4 Hz,1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.27- 6.99 (m, 1H), 5.96 - 5.71 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.07 (m, 4H), 1.89 -1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H). CL-EM: m/z 469 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-Cloropiridín-2-il)-6-((1-ciclopropiletil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000195_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.43 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 -7.03 (m, 1H), 5.79 - 5.50 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 4H), 0.93 - 0.78 (m, 1H), 0.48 - 0.33 (m, 4H). CL-EM: m/z 433 (M+H)+.
Figure imgf000195_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.54 - 8.42 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.88 - 7.50 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.19 -5.99 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H) .LCMS: m/z 447 (M+H)+.
1-(4-((4-(6-Cloropiridín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000195_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.56 - 8.43 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.50 - 1.46 (m, 3H). CL-EM: m/z 461 (M+H)+.
6-(6-Cloropiridín-2-il)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.61 - 8.53 (m, 2H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.13 - 7.78 (m, 2H), 7.68 - 7.27 (m, 2H), 5.95 -5.61 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H). CL-EM: m/z 472 (M+H)+.
6-(6-Cloropiridín-2-il)-N2-(ciclopropilmetil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000196_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.60 - 8.57 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.96 - 5.65 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.63 - 0.60 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H). CL-EM: m/z 422 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000196_0002
RMN-1H (400 MHZz, CDCb) 59.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 - 8.31 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.16 -5.98 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 4H). CL-EM: m/z 490 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000196_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.20 - 2.13(m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 8H). CL-EM: m/z 518 (M+H)+.
1-(4-((4-((6,6-Difluorospiro[3.3]heptán-2-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000196_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.53 (s, 1H), 9.84 - 9.75 (m, 1H), 9.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.41 - 8.21 (m, 2H), 7.83 - 7.56 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 6H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H). CL-EM: m/z 530 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000197_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.58 (s, 1H), 9.87 - 9.77 (m, 1H), 9.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.67 - 1.69 (m, 10H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000197_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97 - 5.75 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 2.75 - 1.73 (m, 10H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(Trifluorometil)pirazín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000197_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.90 - 9.84 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 2H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 5.14 - 4.80 (m, 1H), 1.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50 - 1.57 (m, 3H). CL-EM: m/z 496 (M+H)+.
(R)-N2-(3,3-Difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000197_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 59.81 (m 1H), 9.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.81 - 8.14 (m, 2H), 8.07 - 7.37 (m, 2H), 6.30 - 5.59 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.09 (m, 4H), 2.01 - 1.84 (m, 1H). CL-EM: m/z 507 (M+H)+.
(S)-N2-(3,3-Difluorociclopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000198_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.81 (m, 1H), 9.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.74 - 8.08 (m, 2H), 8.06 - 7.29 (m, 2H), 6.22 -5.58 (m, 1H), 4.85 - 4.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.09 (m, 4H), 2.01 - 1.82 (m, 1H).CL-EM: m/z 507 (M+H)+. N2-(3,3-Difluorociclobutil)-6-( 6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000198_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 59.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.80 - 8.19 (m, 2H), 7.99 - 7.41 (m, 2H), 6.31 - 5.71 (m, 1H), 4.70 - 4.39 (m, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.88 - 2.47 (m, 2H). CL-EM: m/z 493 (M+H)+. N2-(4,4-Difluorociclohexil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)pirídín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000198_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 59.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59-8.20 (m, 1H), 5.83-5.49 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 2.33 - 1.71 (m, 6H). CL-EM: m/z 521 (M+H)+.
N2-(Ciclopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000198_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 82 (s, 4H), 9.20 (s, 4H), 8.73 (s, 3H), 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 1.29 - 1.16 (m, 5H), 0.57 (m 8H), 0.39 - 0.30 (m, 8H). CL-EM: m/z 457 (M+H)+.
N2-(6,6-Difluorospiro[3.3]heptán-2-il)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000199_0001
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 59.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.93 - 8.35 (m, 2H), 8.14 - 7.72 (m, 2H), 4.77 - 4.35 (m, 1H), 2.67 (m, 6H), 2.43 - 2.15 (m, 2H). CL-EM: m/z 533 (M+H)+.
(S)-N2-(3,3-Difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000199_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.44 (m, 1H), 5.98 -5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 1H). CL-EM: m/z 474 (M+H)+. (R)-N2-(3,3-Difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000199_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 59.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.44 (m, 1H), 5.98 -5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 1H). CL-EM: m/z 474 (M+H)+. N2-(4,4-Difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000199_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.39 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H). CL-EM: m/z 488 (M+H)+.
1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(6-(difluorometil)pirazín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000200_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). CL-EM: m/z 500 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-(6-(Difluorometil)pirazín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000200_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.83 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.88 (m, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.89 (m, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 478 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-(6-(Difluorometil)pirazín-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000200_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 59.81 (m, 1H), 9.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.51 (m, J = 7.7 Hz, 3H). CL-EM: m/z 478 (M+H)+.
Figure imgf000200_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 59.51 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.64 - 7.11 (m, 3H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.50 (m, 1H), 4.86 - 4.50 (m, 1H), 2.85 - 1.80 (m, 6H). CL-EM: m/z 440 (M+H)+.
6-(6-Cloropirazín-2-il)-N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000201_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.53 - 9.49 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61 -6.56 (m, 1H), 6.01 - 5.74 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.16 - 2.55 (m, 2H). CL-EM: m/z 426 (M+H)+. (S)-N2-(3,3-Difluorociclopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000201_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.68 - 7.76 (m, 4H), 7.72 - 7.45 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.86 - 1.84 (m, 6H). CL-EM: m/z 507 (M+H)+.
(R)-N2-(3,3-Difluorociclopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000201_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 59.18 - 9.15 (m, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J=4 Hz, 1H), 8.17 - 7.80 (m, 1H) 7.72 - 7.48 (m, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H). CL-EM: m/z 507 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piñdín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000201_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 59.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.83 (m, 5H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000202_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.78 (m, 5H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000202_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.53 - 2.05 (m, 5H), 1.92 - 1.68 (m, 5H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
(S)-1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000202_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 5H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
(R)-1-(4-((4-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000202_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 59.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 20.2, 12.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 5H). CL-EM: m/z 504 (M+H)+.
Figure imgf000203_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 59.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.04 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H). CL-EM: m/z 455 (M+H)+.
N2-(2-(1,1-Difluoroetil)piridín-4-il)-N4-isopropil-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000203_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 59.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H). CL-EM: m/z 441 (M+H)+.
3-((4-(Terc-butilamino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000203_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.80 - 10.20 (m, 1H), 9.50 - 9.25 (m, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). CL-EM: m/z 433 (M+1)+.
1-((4-((3,5-Difluorofenil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidín-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000203_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.70 - 10.20 (m, 1H), 9.50 - 9.27 (m, 1H), 8.37 - 7.94 (m, 2H), 7.80-7.50 (m, 2H), 6.98 - 6.71 (m, 1H), 4.75 - 4.48 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). CL-EM: m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 33. Preparación de compuestos triazina aromático-alifáticos. Los compuestos del presente ejemplo se preparan mediante el Esquema 33 general proporcionado a continuación.
Figure imgf000204_0001
Etapa 1: preparación de N1-(3,5-difluorofenil)-N3-nitrilo-guanidina. A una solución de NaN(CN)2 (4,1 g, 46,5 mimóles) en agua (34 ml) a 80°C se añadió una solución de 3,5-difluoroaniline (3 g, 23,2 mmoles) en un solvente mixto de agua y HCl conc. (2 M, 2 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se desactivó con una solución aq. sat. de NaHCO3 y se ajustó el pH a 7­ 8. La mezcla se filtró y la torta de filtración se recogió y se secó, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 197 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de N1-(3,5-difluorofenil)-N5-(4,4-difluorociclohexil)-guanidina. Una mezcla de N1-(3,5-difluorofenil)-N3-nitrilo-guanidine (300 mg, 1,53 mmoles) e hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexanamina (262 mg, 1,53 mmoles) se mezcló bien y después se agitó a 160°C durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y después se trituró con un solvente mixto de EtOAc y PE. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 332 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. A una mezcla helada de 2,3,6-trifluoropiridina (1,0 g, 7,5 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió hidrato de hidrazina (0,75 g, 15,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la t.a. y después se calentó hasta el reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta la t.a., la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. CL-EM: m/z 146 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 2-bromo-3,6-difluoropiridina. A una solución bajo agitación de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (1,1 g, 7,0 mmoles) en cloroformo (20 ml) a t.a. Se añadió bromo gota a gota (1,8 g, 11,2 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1,5 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y después se desactivó con solución aq. sat. de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando 2-bromo-3,6-difluoropiridina. CL-EM: m/z 194 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de 3,6-difluoropicolinato de metilo. A una solución de 2-bromo-3,6-difluoropiridina (0,8 g, 4,1 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió dppf (0,3 g, 0,56 mmoles), Pd(OAc)2 (0,1 g, 0, 45 mmoles) y Et3N (1,6 ml, 8,2 mmoles). La suspensión se desgasificó y se rellenó con una atmósfera de CO tres veces. A continuación, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de CO (60 psi) a 70°C durante 12 h. La mezcla resultante se enfrió a la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (150 ml). Se separó el sólido mediante filtración y el filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 3,6-difluoropicolinato de metilo. CL-EM: m/z 174 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una suspensión de N1-(3,5-difluorofenil)-N5-(4,4-difluorociclohexil)-guanidina (191 mg, 0,58 mmoles) y 3,6-difluoropicolinato de metilo (100 mg, 0,58 mmoles) en MeOH (3 ml) se añadió NaOMe (94 mg, 1,73 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Figure imgf000205_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 57.70 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.37 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H). CL-EM: m/z 455 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 33 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000205_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 57.77 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.8, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.29 (m, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 1H), 2.90 - 1.72 (m, 6H). CL-EM: m/z 441 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000205_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 57.70 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.30 (m, 1H), 6.18 - 5.37 (m, 1H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 3.40 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.19 (m, 2H). CL-EM: m/z 427 (M+H)+. Ejemplo de referencia 34. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 34, proporcionado a continuación.
Figure imgf000205_0004
Etapa 1: preparación de N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (225 mg, 0,49 mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidrato de hidrazina (150 mg, 3,0 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2,5 h. Tras enfriar hasta la t.a., la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con solución hipersalina (2x10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000206_0001
CL-EM: m/z 467 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-(6-amino-3-fluoropiridín-2-il)-N-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina. A una solución de N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridín-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina (46 mg, 0,1 mmoles) en metanol (5,0 ml) se añadió Ni de Raney (100 mg). La mezcla se agitó a t.a. bajo una atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-(6-amino-3-fluoropiridín-2-il)-N2-(4,4-difluorociclohexil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
Figure imgf000206_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 1.73-2.21 (m, 8H). CL-EM: m/z 452 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 34 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto 6-(6-Amino-3-fluoropiridín-2-il)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000206_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.50-7.36 (m, 3H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.89-4.51(m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 4H), 1.92-1.58 (m, 2H). CL-EM: m/z 438 (M+H)+.
Ejemplo 35. Preparación de N4,N6-bis(4,4-difluorociclohexil)-2-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il) pirimidín-4,6-diamina Esquema 35
Figure imgf000207_0001
Etapa A: 6-(trifluorometil)pirazín-2-carboxamida. A una solución de 6-(trifluorometil) pirazín-2-carboxilato de metilo (15 g, 72,8 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió NH4OH (6 ml, 156 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con H2O (10 ml) y después se filtró, proporcionando 6-(trifluorometil)pirazín-2-carboxamida. CL-EM: m/z 192 (M+H)+.
Etapa B: 6-(trifluorometil)pirazín-2-carbonitrilo. Una mezcla de 6-(trifluorometil) pirazín-2-carboxamida (10 g, 52 mmoles) en POCb (80 ml) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando 6-(trifluorometil)pirazín-2-carbonitrilo. CL-EM: m/z 174 (M+H)+.
Etapa C: hidrocloruro de 6-(trifluorometil)pirazín-2-carboximidamida. A una solución de 6-(trifluorometil) pirazín-2-carbonitrilo (3,4 g, 15 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió una solución de metal sodio (35 mg, 1,5 mmoles) en MeOH. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 12 h, seguido de la adición de NH4Cl (1,5 g, 30 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 h, después se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El reside diluyó con EtOH (10 ml) y se agitó bajo reflujo durante 0,5 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando hidrocloruro de 6-(trifluorometil)pirazm-2-carboximidamida. CL-EM: m/z 191 (M+H)+.
Etapa D: 2-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)pirimidín-4,6(1H,5H)-diona. A una mezcla de hidrocloruro de 6-(trifluorometil) pirazín-2-carboximidamida (1,6 g, 7,0 mmoles) en malonato de dietilo (3,2 g, 21,2 mmoles) se añadió carbonato de potasio (3,0 g, 21,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 8 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a. y se trituró con éter de petróleo. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con éter de petróleo y después se trató con MeOH, formando una suspensión. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando 2-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)pirimidín-4,6-(1H,5H)-diona. CL-EM: m/z 259 (M+H)+.
Etapa E: 4, 6-dicloro-2-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)pirimidina. Una mezcla de 2-(6-(trifluorometil) pirazín-2-il) pirimidín-4, 6(1H, 5H)-diona (1,4 g, 5,4 mmoles) en PoCl3 (10 ml) se agitó a 100°C durante la noche y después se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA=20/1 a 10/1), proporcionando 4, 6-dicloro-2-(6-(trifluorometil) pirazín-2-il)pirimidín. CL-EM: m/z 295 (M+H)+.
Etapa F: N4,N6-bis(4,4-difluorociclohexil)-2-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il)pirimidín-4, 6-diamina. A una mezcla de 4,6-dicloro-2-(6-(trifluorometil) pirazín-2-il)pirimidín (100 mg, 0,34 mmoles), CsF (103 mg, 0,68 mmoles) e hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexanamina (116 mg, 0,68 mmoles) en DMSO (1 ml) se añadió DIPEA (220 mg, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 4 h bajo nitrógeno y después se agitó a 150°C durante 6 h bajo irradiación de microondas. La mezcla resultante se enfrió hasta la t.a., se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando N4,N6-bis(4,4-difluorociclohexil)-2-(6-(trifluorometil)pirazín-2-il) pirimidín-4, 6-diamina.
Figure imgf000208_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 4H). CL-EM: m/z 493 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 36. Preparación de compuestos triazina aromático-alifáticos. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 36, proporcionado anteriormente.
E s q u e m a 36
Figure imgf000208_0002
Etapa 1: preparación de 1-(4-bromopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. A una solución de 4-bromo-2-fluoropiridina (30 g, 170,47 mmoles) y ciclopropano carbonitrilo (22,9 g, 340,94 mmoles) en THF (400 ml) a menos de -10°C se añadió lentamente gota a gota LiHMDS (1,2 mmoles/l, 284 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 12 h. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y después se desactivó con solución hipersalina (200 ml). La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (3x200 ml). Las capas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. c L-EM: m/z 223 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 1-(4-(difenilmetilén-amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. A una solución de 1-(4-bromopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (30 g, 134,48 mmoles) y difenil metanimina (29,3 g, 161,38 mmoles) en dioxano (150 ml) se añadió t-BuONa (19,4 g, 201,73 mmoles), Binap (5,0 g, 8,1 mmoles) y Pd2(dba)3 (2,5 g, 2,69 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h bajo una atmósfera de N2, y después se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 324 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 1-(4-aminopiridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. Una mezcla de 1-(4-(difenilmetilénamino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (42,1 g, en bruto, 130 mmoles) y THF/solución aq. de HCl (2 N) (200 ml, V:V=2:1) se agitó a t.a. durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con PE (3x100 ml) y después se ajustó a pH 8-9 con solución aq. sat. de Na2CO3, y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (CDCb) 58.04-8.05 (d, J = 4Hz, 1H), 6.95-6.96 (d, J = 4Hz), 6.37-6.39 (m, 1H), 4.23 (br, 2H), 1.17-1.80 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H). CL-EM: m/z 160 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 1-(4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazín-2-ilamino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. A una solución de 1-(4-aminopiridín-2-il) ciclopropanocarbonitrilo (2,5 g, 15,7 mmoles), 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (3,5 g, 18,8 mmoles) en t Hf (40 ml) se añadió NaHCO3 (2,64 g, 31,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 307 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de 1-(4-(4-cloro-6-(3,3-difluorociclopentilamino)-1,3,5-triazín-2-il amino) piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. A una solución de 1-(4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazm-2-ilamino)piridm-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,75 g, 2,44 mmoles) e hidrodoruro de 3,3-difluoroddopentanamina (0,39 g, 2,44 mmoles) en THF (10 ml) a 0°C se añadió lentamente gota a gota DIPEA (0,63 g, 4,88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 8 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y solución de HCl (al 10% en peso, 3 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAC (2x5 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 392 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de 1-(4-(4-(3,3-difluorociclopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-ilamino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. A una solución de 1-(4-(4-cloro-6-(3,3-difluorociclopentilamino) -1,3,5-triazín-2-ilamino) piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,6 g, 1,53 mmoles) en DMF (600 ml) se añadió 3-(trifluorometil)-IH-pirazol (0, g, 1,53 mmoles) y K2CO3 (0,42 g, 3,06 mmoles). La mezcla se agitó a 35°C durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y después se lavó secuencialmente con solución aq. al10% de LiCl (2x5 ml), solución al 5% de HCl (2x5 ml) y solución aq. sat. de NaHCO3 (2x5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.81 - 8.21 (m, 3H), 7.75 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.05 - 5.76 (m, 1H), 5.12 - 4.41 (m, 1H), 2.86 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.00 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H). CL-EM: m/z 492 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 36 se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto (S)-1-(4-(4-(3,3-Difluorociclopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-ilamino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo.
Figure imgf000209_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.51-8.64 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 1H), 7.70-7.87 (m, 1H), 7.96-7.14 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 5.86-6.07 (m, 1H), 4.64-4.93 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 5H). CL-EM: m/z 492 (M+H)+.
Compuesto (R)-1-(4-(4-(3,3-Difluorociclopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-ilamino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo.
Figure imgf000209_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.59 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.76 (m, 5H). CL-EM: m/z 492 (M+H)+.
Compuesto 1-(4-((4-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000210_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.80 - 8.11 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.14 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H). CL-EM: m/z 506 (M+H)+.
Compuesto 1-(4-((4-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000210_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 8.78 - 8.50 (M, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.86 - 7.56 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (M, 1H), 6.74 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.42 (M, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 2.83 - 2.47 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H). CL-EM: m/z 478 (M+H)+.
Compuesto 1-(4-((4-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000210_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.84 - 8.27 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76- 1.72 (m, 2H), 1.49 (t, J = 8.4 Hz, 3H). CL-EM: m/z 484 (M+H)+.
Compuesto (R)-1 -(4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000210_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (t, J = 8.7 Hz, 3H). CL-EM: m/z 484 (M+H)+.
Compuesto (S)-1 -(4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-il)amino)piridín-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000211_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34 - 4.85 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 3H). CL-EM: m/z 484 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000211_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.52 (m, 3H), 8.01 - 7.37 (m, 2H), 6.76 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). CL-EM: m/z 495 (M+H)+.
Compuesto (S)-N2-(3,3-difluorociclopentil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000211_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.64 - 8.55 (m, 2H), 8.48 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.41 (m, 2H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 5.97 -5.73 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). CL-EM: m/z 495 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclobutil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000211_0004
RMN-1H (400 MHz, CDsOD) 58.69 - 8.62 (m, 1H), 8.51 - 7.67 (m, 3H), 6.84 - 6.834 (m, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H). CL-EM: m/z 481 (M+H)+.
Compuesto N2-(ciclopropilmetil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000212_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.87 - 8.36 (m, 3H), 8.27 - 7.44 (m, 2H), 7.01 - 6.54 (m, 1H), 6.17 - 5.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.35 - 1.01 (m, 1H), 0.75 - 0.56 (m, 2H), 0.43 - 0.24 (m, 2H).CL-EM: m/z 445 (M+H)+.
Compuesto 6-(3-(trífluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2-(trífluorometil)piridín-4-il)-N4-(1,1,1-trífluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-d¡amina
Figure imgf000212_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.69 - 8.08 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.52 (dd, J= 7.1 Hz, 3H). CL-EM: m/z 487 (M+H)+.
Compuesto (R)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-d ¡amina
Figure imgf000212_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.74 - 8.48 (m, 2H), 8.46 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.34 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.08 - 5.53 (m, 1H), 5.11 - 4.77 (m, 1H), 1.52 (m, 3H).CL-EM: m/z 487 (M+H)+.
Compuesto (S)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-d ¡amina
Figure imgf000212_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.65 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.08 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 3H) .LCMS: m/z 487 (M+H)+. Compuesto 3-((4-((3,3-difluorociclobutil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000213_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.61 -8.54 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H) 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.76 - 6.74(m, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H). CL-EM: m/z 455 (M+H)+.
Compuesto 3-fluoro-5-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-iljamino)benzonitriío
Figure imgf000213_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.60 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.62 (m, 3H),7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 3H). CL-EM: m/z 461 (M+H)+.
Compuesto 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000213_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.63 - 8.55 (m, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1 H),6.21 - 5.79 (m, 1H), 5.56 - 4.69 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 1H),2.40-2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.89 (m, 1H). CL-EM: m/z 469 (M+H)+.
Compuesto 4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)picolinonitrilo
Figure imgf000213_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCIs) 58.74 - 8.31 (m, 4H), 7.83 - 7.51 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 4.70 -4.55 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H). CL-EM: m/z 452 (M+H)+.
Compuesto (S)-4-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)picolinonitrilo
Figure imgf000214_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6) 510.89 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 2H), 8.00 -7.95 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 1H) .LCMS: m/z 452 (M+H)+.
Compuesto 4-((4-((3,3-difluorociclobutil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino )picolinonitrilo
Figure imgf000214_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 510.12 (s, 1H), 8.28 - 7.58 (m, 4H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.29 - 1.88 (m, 4H). CL-EM: m/z 438 (M+H)+.
Compuesto (R)-4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropán-2-il)amino)-1,3,5-triazín-2-iljamino )picolinonitrilo
Figure imgf000214_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 8.14 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.48 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 5.26 - 4.70 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H). CL-EM: m/z 444 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000214_0004
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 58.65 - 8.51 (m, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 5.95 - 5.70 (m, 1H), 4.74 - 4.51 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.06 (m, 4H), 1.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H). CL-EM: m/z 462 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000215_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.73 - 8.40 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.85 - 2.38 (m, 2H). CL-EM: m/z 448 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000215_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.62 - 8.51 (m, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 5.85 - 5.62 (m, 1H), 5.06 - 4.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H). CL-EM: m/z 454 (M+H)+.
Compuesto 1-((4-((3,5-Difluorofenil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-2-metilpropán-2-ol
Figure imgf000215_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 6.28 - 6.08 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 1.49 (m, 6H), 1.24 (m,1H). CL-EM: m/z 430 (M+H)+. Ejemplo de referencia 37. Preparación de compuestos triazina aromáticos-alifáticos de fórmula Ic. Los compuestos del presente ejemplo se prepararon mediante el Esquema general 37, proporcionado anteriormente.
Esquema 37
Figure imgf000216_0001
Etapa 1: preparación de 4,6-dicloro-N-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2-amina. A una solución de 2-(trifluorometiópiridm^-aimina (3 g, 18,7 mimóles) y 2,4,6-tridoro-1,3,5-triazina (3,6 g, 19,5 mimóles) en THF (40 ml) se añadió NaHcO3 (3,1 g, 37,5 mimóles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 310 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-cloro-N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
A una solución de 4,6-didoro-N-(2-(trifluorometN)piridín-4-N)-1,3,5-triazín-2-amina (4 g, 12,9 mmoles) e hidrocloruro de 3,3-difluorociclobutanamina (1,9 g, 13,5 mmoles) en THF (40 ml) se añadió DIPEA (4,8 g, 37,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y solución acuosa de HCl (al 10% en peso, 50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 381 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 4-(3,3-difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridín-4-ilamino)-1,3,5-triazín-2-carbonitrilo. A una solución de 6-doro-N2-(3,3-difluorocidobutN)-N4-(2-(trifluoroimetN)piridm-4-N)-1,3,5-triazm-2,4-diamina (2,2 g, 5,77 mmoles) en MeCN (30 ml) y DMSO (10 ml) a t.a. se añadió NaCN (2,9 g, 60 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche y se repartió entre EtOAc (50 ml) y H2O (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 372 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 4-(3,3-difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridín-4-ilamino)-1,3,5-triazín-2-carbotioamida. A una solución de 4-(3,3-difluorocidobutNaimino)-6-(2-(trifluoroimetN)piridm-4-Naimino)-1,3,5-triazm-2-carbonitrilo (0,7 g, 1,88 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió NaHS (0,5 g, 9,0 mmoles) y MgCb (0,85 g, 9,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 0,5 h y después se repartió entre EtOAc (30 ml) y H2O (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 406 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de 2-(4-(3,3-difluorociclobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridín-4-ilamino)-1,3,5-triazín-2-il)-4-(trifluorometil)-4,5-dihidrotiazol-4-ol. Una mezcla de 4-(3,3-difluorocidobutNaimino)-6-(2-(trifluoroimetN)piridm-4-ilamino)-1,3,5-triazín-2-carbotioamida (350 mg, 0,86 mmoles) y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropán-2-one (180 mg, 0,95 mmoles) en MeCN (10 ml) se agitó a 60°C durante 2 h y después se repartió entre EtoAc (20 ml) y H2O (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.94 - 10.86 (m, 1H), 9.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.76 -3.71 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 2H). CL-EM: m/z 516 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1.3.5- triazín-2,4-diamina. A una solución de 2-(4-(3,3-difluorocidobutNaimino)-6-(2-(trifluoroimetN)piridm-4-Naimino)-1.3.5- triazm-2-N)-4-(trifluoroimetN)-4,5-dihidrotiazol-4-ol (250 mg, 0,48 mmoles) y TEA (0,4 ml, 2,4 mmoles) en Dc M (20 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (290 mg, 0,96 mmoles) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h y después se repartió entre DCM (20 ml) y H2O (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró y se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 511..05 -10.94 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 32.2, 14.2 Hz, 2H). CL-EM: m/z 498 (M+H)+.
El procedimiento proporcionado anteriormente, en el Ejemplo 37, se utilizó para producir los compuestos siguientes, utilizando los materiales de partida apropiados.
Compuesto N2-(ciclopropilmetil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000217_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 58.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.15 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 - 7.41 (m, 2H), 6.09 - 5.70 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.40 - 0.28 (m, 2H). CL-EM: m/z 462 (M+H)+. Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridín-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000217_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.41 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.74 (m, 1H). CL-EM: m/z 512 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000217_0003
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 57.97 (s, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.92 - 5.34 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 1.87 (s, 1H). CL-EM: m/z 479 (M+H)+.
Compuesto N2-(3,3-difluorociclobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina
Figure imgf000218_0001
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 57.97 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 6.00 - 5.74 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H). CL-EM: m/z 465 (M+H)+.
Compuesto 3-( (4-( (3,3-difluorociclobutil)amino)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000218_0002
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 58.01 (s, 1H), 7.87 - 7.797 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.99 - 5.75 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 3H). CL-EM: m/z 472 (M+H)+.
Compuesto 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazín-2-il)amino)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000218_0003
RMN-1H (400MHz, CDCI3) 58.00 (s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.01 - 5.76 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.27 -1.10 (m, 2H). CL-EM: m/z 486 (M+H)+.
Ejemplo 38. Preparación de compuestos de pirimidina dialifática de fórmula S. Los compuestos del presente ejemplo se preparan mediante el Esquema general 32 proporcionado a continuación.
Esquem a 32
Figure imgf000218_0004
Etapa 1: preparación de 6-cloropicolinimidato de metilo. A una solución de 6-cloropicolinonitrilo (3 g, 22 mmoles) en MeOH (25 ml) se añadió una solución recién preparada de metal sodio (55 mg, 2,4 moles) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 16 h y después se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 171 (M+H)+.
Etapa 2: preparación de 6-cloropicolinimidamida. Una mezcla de cloruro amónico (2,18 g, 40 mmoles) y 6-cloropicolinimidato de metilo (3,5 g, 20 mmoles) en MeOH (30 ml) se agitó a 70°C durante 3 h, después se enfrió hasta la t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOH (40 ml) y se agitó bajo reflujo durante 0,5 h. La mezcla resultante se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 156 (M+H)+.
Etapa 3: preparación de 2-(6-cloropiridín-2-il)pirimidín-4,6-diol. A una solución de metal sodio (0,9 g, 40 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió 6-cloropicolinimidamida (2 g, 13 mmoles) y malonato de dimetilo (1,7 g, 13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (30 ml) y se filtró. Se recogió el sólido y se secó bajo alto vacío, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 224 (M+H)+.
Etapa 4: preparación de 4,6-dicloro-2-(6-cloropiridín-2-il)pirimidina. Una mezcla de 2-(6-cloropiridm-2-il)pirimidm-4.6- diol (2 g, 9 mmoles) en POCb (20 ml) se agitó a 90°C durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió lentamente en solución aq. sat. de NaHCO3 a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (30 ml) y solución hipersalina (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. CL-EM: m/z 260 (M+H)+.
Etapa 5: preparación de (R)-6-cloro-2-(6-cloropiridín-2-il)-N-(1,1,1-trifluoro propán-2-il)pirimidín-4-amina. Una mezcla de 4,6-dicloro-2-(6-cloropiridín-2-il) pirimidín (200 mg, 0,77 mmoles), hidrocloruro de 1,1,1-trifluoropropán-2-amina (255 mg, 1,7 mmoles), CsF (258 mg, 1,7 mmoles) y DIPEA (497 mg, 3,85 mmoles) en DMSO (3 ml) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se desactivó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.37 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8 Hz, 3H). CL-EM: m/z 337 (M+H)+.
Etapa 6: preparación de (R)-2-(6-cloropiridín-2-il)-N4-(4,4-difluorociclohexil)-N6-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)pirimidín-4.6- diamina. Una mezcla de (R)-6-cloro-2-(6-cloropiridín-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)pirimidín-4-amina (100 mg, 0,3 mmoles), hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexanamina (114 mg, 0,66 mmoles), CsF (100 mg, 0,66 mmoles) y DIPEA (194 mg, 1,5 mmoles) en DMSO (3 ml) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se desactivó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante métodos estándares, proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000219_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 8 Hz, 3H). CL-EM: m/z 436 (M+H)+
Ejemplo 8. Ensayos enzimáticos y celulares
Ensayos in vitro para inhibidores de IDH1m (R13H o R132C).
A continuación se describen los procedimientos experimentales que pueden utilizarse para obtener los datos en las columnas 2 y 4 de la Tabla 4 y en la columna 2 de la Tabla 5.
En la reacción primaria, la reacción del ácido a-KG en 2-HG se ve acompañada de una oxidación concomitante de NADPH en NADP. La cantidad de NADPH remanente al final del tiempo de reacción se mide en una reacción secundaria de diaforasa/resazurina en la que se consume NADPH en una proporción molar 1:1 con la conversión de la resazurina en la altamente fluorescente resorufina. Las reacciones no inhibidas muestran una baja fluorescencia al final del ensayo, mientras que las reacciones en las que el consumo de NADPH por IDH1 R132H ha sido inhibido por una molécula pequeña muestran una fluorescencia elevada.
La reacción primaria se lleva a cabo en un volumen de 50 j l de tampón 1X (NaCl 150 mM , Tris 7,520 mM, MgCb 10 mM, albúmina de suero bovino al 0,05% (p/v), contenido en 0,25 jg/m l (2,7 nM) de heterodímero de IDH1 wt / IDH1 R132H, alfa-cetoglutarato 0,3 mM, NADp H 4 jM y NADP 300 jM (saturado) o NADP 30 jM (sin saturación) y 1 jL de compuesto 50X en DMSO. La mezcla de compuesto, enzima y cofactor se preincuba a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de alfa-cetoglutarato. Para llevar a cabo la reacción secundaria, se añadieron 10 j l de tampón 1X que contenía 36 jg/m l de diaforasa y resazurina 30 mM a la reacción primaria y se incubó durante 5 minutos adicionales a 25°C. Se leyó la fluorescencia en un lector de placas Spectramax a Exc. 544 y Em. 590. Se prepararon los compuestos o diluciones de compuestos en una concentración de 100% de DMSO y se diluyeron 1:50 en la reacción final. Se sometió a ensayo lDH1 wt / IDH1 R132C bajo condiciones similares, excepto en que el tampón 1X era K2HP0450 mM, pH 6,5; MgCb 10 mM; glicerol al 10%; albúmina de suero bovino al 0,03% (p/v) y la concentración final era de 0,4 jg/m l (4,3 nM) heterodímero IDH1 wt / IDH1 R132, alfa-cetoglutarato 0,02 mM, NADPH 4 jM y NADP 300 jM (saturada) o NADP 30 jM (sin saturación). Se determinaron las IC50.
Se expresaron IDH1 o IDH2 de tipo salvaje (wt) y heterodímeros mutantes y se purificaron mediante métodos conocidos de la técnica. Por ejemplo, el heterodímero IDH1wt/R132m se expresa y se purifica de la manera siguiente. La coexpresión de IDH1wt-his e lDH1R132C-flag se lleva a cabo en células de insecto Sf9. Se resuspendieron células (25 g) en 250 ml de Tris 50 mM, NaCl 500 mM, pH 7,4, a 4°C bajo agitación. Las células se rompieron con 4 pases a través de un microfluidificador M-Y110 (Microfluidics) fijado en 500 psi, y después se centrifugaron a 22.000 rct durante 20 min a 4°C. Se recolectó el sobrenadante y se cargó a 15 cm/h en una columna Histrap FF 5*1 ml (GE) que se equilibró con Tris 50mM, NaCl 500 mM, pH 7,4. Los contaminantes de la célula huésped se eliminaron mediante lavado de la columna con tampón de equilibrado, seguido de tampón de equilibrado que contenía imidazol 20 mM e imidazol 60 mM hasta la línea base. Se eluyó homodímero IDH1wt-his y IDH1wt-his / lDH1R132C-flag con tampón de equilibrado que contenía imidazol 250 mM. Las fracciones eluidas con imidazol 250 mM se agruparon y se cargaron a razón de 15 cm/h en una columna prerrellena con 10 ml de gel de afinidad M2 ANTI-FLAG® (Sigma); la columna se equilibró con Tris 50 mM,, NaCl 500 mM, pH 7,4. Tras el lavado con el tampón de equilibrado, se eluyó el heterodímero IDH1wt-his/IDH1R132C-flag con tampón de equilibrado que contenía péptido Flag (0,2 mg/ml). Alícuotas de IDH1wthis/IDH1R132C-flag se congelaron instantáneamente en N2 líquido y se almacenaron a -80°C. Se utilizaron las mismas condiciones para la para la purificación de IDH1wt-his/IDH1R132H-flag.
Ensayos in vitro para inhibidores de IDH1m (R13H o R132C).
A continuación se describen los procedimientos experimentales que pueden utilizarse para obtener los datos en las columnas 3 y 6 de la Tabla 4.
Se preparó un compuesto de ensayo en forma de solución madre 10 mM en DMSO y se diluyó a 50X la concentración final en DMSO para obtener 50 j l de mezcla de reacción. Se midió la actividad del enzima iDh de conversión de alfacetoglutarato en ácido 2-hidroxiglutárico utilizando un ensayo de agotamiento de NADPH. En el ensayo, se midió el cofactor remanente al final de la reacción con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina a fin de generar una señal fluorescente en proporción a la cantidad de NADPH remanente. Se diluyó el enzima homodímero IDH1-R132 a 0,125 jg/m l en 40 j l de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-Cl 20 mM, pH 7,5, MgCb 10 mM, BSA al 0,05%, b-mercaptoetanol 2 mM); se añadió 1 j l de dilución de compuesto de ensayo en DMSO y la mezcla se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con la adición de 10 j l de mezcla de sustrato (20 j l de NADPH, alfa-cetoglutarato 5 mM, en tampón de ensayo) y la mezcla se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó con la adición de 25 j l de tampón de detección (36 jg/m l de diaforasa, resazurina 30 mM, en tampón de ensayo 1X) y se incubó durante 1 minuto antes de la lectura en un lector de placas SpectraMax a Exc. 544/Em. 590.
Los compuestos se sometieron a ensayo para su actividad frente a IDH1 R132C utilizando el mismo ensayo que anteriormente, con las modificaciones siguientes. tampón de ensayo: fosfato potásico 50 mM, pH 6,5; carbonato sódico 40 mM, MgCb 5 mM, glicerol al 10%, b-mercaptoetanol 2 mM y BSA al 0,03%). La concentración de NADPH y alfacetoglutarato en el tampón de sustrato era de 20 jM y 1 mM, respectivamente.
Ensayos in vitro para inhibidores de IDH1m (R13H o R132C).
A continuación se describen los procedimientos experimentales que pueden utilizarse para obtener los datos en las columnas 3 y 5 de la Tabla 5.
Se preparó un compuesto de ensayo como solución madre 10 mM en DMSO y se diluyó hasta 50X de la concentración final en DMSO para obtener 50 j l de mezcla de reacción. Se midió la actividad del enzima IDH de conversión de alfacetoglutarato en ácido 2-hidroxiglutárico utilizando un ensayo de agotamiento de NADPH. En el ensayo, se midió el cofactor remanente al final de la reacción con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina a fin de generar una señal fluorescente en proporción a la cantidad de NADPH remanente. Se diluyó enzima homodímero IDH1-R132H a 0,125 jg/m l en 40 j l de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-Cl 20 mM, pH 7,5, MgCb 10 mM, BSA al 0,05%, b-mercaptoetanol 2 mM) que contenía NADPH 5 pM y NADP 37,5 pM; se añadió 1 |jl de dilución de compuesto en DMSO y la mezcla se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con la adición de 10 pl de mezcla de sustrato (20 pl de NADPH, alfa-cetoglutarato 5 mM, en tampón de ensayo) y la mezcla se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó con la adición de 25 pl de tampón de detección (36 pg/ml de diaforasa, resazurina 30 mM, en tampón de ensayo 1X) y se incubó durante 1 minuto antes de la lectura en un lector de placas SpectraMax a Exc. 544/Em. 590.
Los compuestos se sometieron a ensayo para su actividad frente a IDH1 R132C siguiendo el mismo ensayo que anteriormente, con las modificaciones siguientes: el enzima homodímero IDH1-R132C se diluyó a 0,1875 pg/ml en 40 pl de tampón de ensayo (fosfato de potasio 50 mM, pH 6,5; carbonato sódico 40 mM, MgCb 5 mM, glicerol al 10%, bmercaptoetanol 2 mM y BSA al 0,03%) que contenía NADPH 5 pM y NADP 28,75 pM . La concentración de alfacetoglutarato en el tampón de sustrato era de 1 mM.
Ensayos in vitro para inhibidores IDH2m R140Q
A continuación se describen los procedimientos experimentales utilizados para obtener los datos en la columna 7 de la Tabla 4.
Se sometieron a ensayo los compuestos para la actividad inhibidora de IDH2 R140Q mediante un ensayo de agotamiento de cofactor. Los compuestos se preincubaron con enzima, después se inició la reacción mediante la adición de NADPH y a-KG y se dejó que continuase durante 60 minutos bajo condiciones que se ha demostrado anteriormente que son lineales con respecto al tiempo para el consumo de tanto cofactor como sustrato. Se terminó la reacción mediante la adición de un segundo enzima, la diaforasa, y un sustrato correspondiente, la resazurina. La diaforasa reduce la resazurina en la altamente fluorescente resorufina con la oxidación concomitante de NADPH en NADP, deteniendo ambos la reacción de IDH2 mediante el agotamiento del pool de cofactor disponible y facilitando la cuantificación de la cantidad de cofactor remanente después de un periodo de tiempo específico mediante la producción cuantitativa de un fluoróforo fácilmente detectable.
Específicamente, en cada uno de los 12 pocillos de una placa de 384 pocillos, se introdujo 1 pl de una serie de dilución de compuesto de 100x, seguido de la adición de 40 pl de tampón (fosfato potásico (K2HPO4) 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM, MgCb10 mM, glicerol al 10%, albúmina de suero bovino al 0,05%, beta-mercaptoetanol 2 mM) que contenía 0,25 pg/ml de proteína IDH2 R140Q. A continuación, se incubó el compuesto de ensayo durante una hora a temperatura ambiente con el enzima, antes de iniciar la reacción de IDH2 con la adición de 10 pl de mezcla de sustrato que contenía NADPH 4 pM y a-KG 1,6 mM en el tampón indicado anteriormente. Tras 16 horas adicionales de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción y se midió el NADPH restante mediante conversión de la resazurina en resorufina mediante la adición de 25 pl de mezcla de parada (36 pg/ml de enzima diaforasa y resazurina 60 pM, en tampón). Tras un minuto de incubación, se leyó la placa en un lector de placas a Exc. 544/Em. 590.
Para la determinación de la potencia inhibidora de los compuestos frente a IDH2 R140Q en un formato de ensayo similar al anterior, se llevó a cabo un procedimiento similar, excepto en que la concentración de ensayo final era de 0,25 pg/ml de proteína IDH2 R140Q, NADP 4 pM y a-KG 1,6 mM.
Para la determinación de la potencia de inhibición de los compuestos frente a IDH2 R140Q en un formato de cribado de alto rendimiento, se llevó a cabo un procedimiento similar, excepto en que se utilizaron 0,25 pg/ml de proteína IDH2 R140Q en la etapa de preincubación y la reacción se inició con la adición de NADPH 4 pM y a-KG 8 pM.
Ensayos in vitro para inhibidores IDH2m R140Q
A continuación se describen los procedimientos experimentales utilizados para obtener los datos en la columna 6 de la Tabla 5.
Los compuestos se sometieron a ensayo para la actividad inhibidora de IDH2 R140Q mediante un ensayo de agotamiento de cofactor. Los compuestos se preincubaron con enzima y cofactor, después se inició la reacción mediante la adición de a-KG y se dejó que continuase durante 60 minutos bajo condiciones que se ha demostrado anteriormente que son lineales. Se terminó la reacción mediante la adición de un segundo enzima, la diaforasa, y un sustrato correspondiente, la resazurina. La diaforasa reduce la resazurina en la altamente fluorescente resorufina con la oxidación concomitante de NADPH en NADP, deteniendo ambos la reacción de IDH2 mediante el agotamiento del pool de cofactor disponible y facilitando la cuantificación de la cantidad de cofactor remanente después de un periodo de tiempo específico mediante la producción cuantitativa de un fluoróforo fácilmente detectable.
Específicamente, en cada uno de los 12 pocillos de una placa de 384 pocillos se introdujo 1 pl de una serie de dilución de compuesto de 50x, seguido de la adición de 40 pl de tampón (fosfato potásico (K2HPO4) 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM; MgCb 10 mM, glicerol al 10%, albúmina de suero bovino al 0,05%, beta-mercaptoetanol 2 mM) que contenía 0,39 pg/ml de proteína IDH2 R140Q, NADPH 5 pM y NADP 750 pM . A continuación, se incubó el compuesto de ensayo durante 16 h a temperatura ambiente con el enzima y cofactores antes de iniciar la reacción de IDH2 con la adición de 10 pl de mezcla de sustrato que contenía a-KG 8 mM (concentración final: 1,6 mM) en el tampón indicado anteriormente. Tras una 1 hora adicional de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción y el NADPH remanente se midió mediante conversión de la resazurina en resorufina mediante la adición de 25 |jl de mezcla de parada (36 jg/m l de enzima diaforasa y resazurina 60 jM , en tampón). Tras un minuto de incubación, se leyó la placa en un lector de placas a Exc. 544/Em. 590.
Ensayos celulares para inhibidores de IDH1m (R132H o R132C).
A continuación se describen los procedimientos experimentales que pueden utilizarse para obtener los datos en la columna 5 de la Tabla 4.
Se cultivaron células (HT1080 o U87MG) en matraces T125 en DMEM que contenía FBS al 10%, 1x penicilina/estreptomicina y 500 jg/m l de G418 (presente en las células U87MG únicamente). Se recolectaron con tripsina y se sembraron en placas de fondo blanco de 96 pocillos a una densidad de 5000 células/pocillo a razón de 100 jl/pocillo en DMEM con FBS al 10%. No se introdujeron células en las columnas 1 y 12. Las células se incubaron durante la noche a 37°C en 5% de CO2. Al día siguiente, se prepararon compuestos de ensayo a una concentración final de 2x y se añadieron 100 j l a cada pocillo de células. La concentración final de DMSO era de 0,2% y los pocillos de control de DMSO se sembraron en la fila G. A continuación, se introdujeron las placas en el incubador durante 48 horas. A las 48 horas, se extrajeron 100 j l de medio de cada pocillo y se analizaron mediante CL-EM para las concentraciones de 2-HG. Se volvió a introducir la placa celular en el incubador durante 24 horas adicionales. A las 72 horas de la adición de compuesto, se descongelaron 10 ml/placa de reactivo Promega Cell Titer Glo y se mezclaron. La placa celular se sacó del incubaron y se dejó que se equilibrase a la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 100 j l de reactivo Promega Cell Titer Glo a cada pocillo de medio. A continuación, se introdujo la placa celular en un agitador orbital durante 10 minutos y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, se leyó la placa para la luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms.
Ensayos celulares de U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo y HT1080.
A continuación se describen los procedimientos experimentales que se utilizan para obtener los datos en la columna 8 de la Tabla 4.
Se mantuvieron células U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo en DMEM que contenía FBS al 10%, 1x penicilina/estreptomicina y 500 jg / j l de G418. Se mantuvieron células HT1080 en RPMI que contenía FBS al 10%, 1x penicilina/estreptomicina. Las células se sembraron a una densidad de 5.000 (U87MG R140Q) o 2.500 (HT1080) células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37°C y con 5% de CO2. Al día siguiente, se prepararon compuestos en DMSO al 100% y después se diluyeron en medio hasta una concentración final de 0,2% de DMSO. Se eliminó el medio de las placas de celulares y se añadieron 200 j l de las diluciones de compuesto a cada pocillo. Tras 48 horas de incubación con compuesto a 37°C, se sacaron 100 j l de medio de cada pocillo y se analizaron mediante CL-EM para las concentraciones de 2-HG tal como se indica en Dang L. et al., Nature 462:739-744, 2009. A continuación, se dejaron las placas celulares bajo incubación durante 24 horas adicionales. A las 72 horas de añadir los compuestos, se añadió reactivo Promega Cell Titer Glo a cada pocillo y se leyó la luminiscencia de las placas a fin de determinar cualesquiera efectos de compuesto sobre la inhibición del crecimiento (GI50).
Ensayo celular para inhibidores IDH1m R132H.
A continuación se describen los procedimientos experimentales que pueden utilizarse para obtener los datos en la columna 4 de la Tabla 5.
Se cultivaron células neuroesferas (TS603) a 37°C en 5% de CO2 en medio NeuroCult™ NS-A de Stem Cell Technologies complementado con primocina al 1%, normocina al 1%, heparina al 0,0002%, 20 ng/ml de EGF y 10 ng/ml de bFGF. Se recolectaron las células, se peletizaron y se resuspendieron en Accumax para la disociación y recuento celulares. Se contaron las células y a continuación se resuspendieron en medio NeuroCult con 2x heparina, EGF y bFGF a razón de 4 millones de células/10 ml de medio. Se sembraron 100 j l de solución celular en cada pocillo de una placa de 96 pocillos con la excepción de las columnas 1 y 12. Las columnas 1 y 12 contenían 200 j l de PBS. Las respuestas a las dosis de compuesto se fijaron a una concentración de 2x en medio Neurocult sin heparina, EGF y bFGF. La concentración final de DMSO era de 0,25%. Los pocillos de control de solo DMSO se sembraron en la fila H. A continuación, se introdujeron las placas en el incubador durante 48 horas. A las 48 horas, se sacaron 100 j l de medio de cada pocillo y se analizaron mediante CL-EM para las concentraciones de 2-HG. Se volvió a introducir la placa celular en el incubador durante 24 horas adicionales. A las 72 horas de la adición de compuesto, se descongelaron 10 ml/placa de reactivo Promega Cell Titer Glo y se mezclaron. La placa celular se sacó del incubaron y se dejó que se equilibrase a la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 100 j l de reactivo Promega Cell Titer Glo a cada pocillo de medio. A continuación, se introdujo la placa celular en un agitador orbital durante 10 minutos y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, se leyó la placa para la luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms.
Los datos para los diversos compuestos según un aspecto de la invención en el ensayo enzimático de R132H, ensayo enzimático de R132C, ensayo enzimático de R140Q, ensayo celular de R132C y ensayo celular de R140Q tal como se ha indicado anteriormente o similar a los mismos, se presentan anteriormente, en las Tablas 2 y 3. En cada ensayo, los valores indicados como “A” representan una IC50 inferior a 50 nM; los valores indicados como “B” representan una IC50 de entre 50 nM y 100 nM; los valores indicados como “C” representan una IC50 superior a 100 nM e inferior a 1 |j M; los valores indicados como “D” representan una IC50 superior o igual a 1 j M; los valores indicados como “sin ajuste” son inactivos y los valores de blanco representan que el compuesto o era inactivo o no había sido sometido a ensayo en ese ensayo particular.
Tabla 4. Actividades inhibitorias de compuestos representativos de fórmula I
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 4 (continuación)
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Tabla 5. Actividades inhibitorias de compuestos representativos de fórmula I
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Tabla 5 (continuación)
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Tabla 5 (continuación)
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Tabla 5 (continuación)
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Tabla 5 (continuación)
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Tabla 5 (continuación)
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Tabla 5 (continuación)
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Tras describir de esta manera varios aspectos de varias realizaciones, debe apreciarse que el experto en la materia concebirá fácilmente diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Se pretende que dichas alteraciones, modificaciones y mejoras formen parte de la presente exposición dentro del alcance definido por las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la descripción y dibujos anteriores se proporcionan únicamente a título de ejemplo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto que presenta la fórmula la o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Figure imgf000237_0001
    el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en el que el anillo A se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4, -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -c N, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2 y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
    R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
    R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, alquil (C1-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, alquilén (C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), alquilén (C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6) y alquilén (C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), en los que: cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo, cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
    R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, en el que:
    R1 y R2 juntos opcionalmente forman un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, p.ej., flúor, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroarilo, SO2-alquilo C1-C4, -CO2-alquilo C 1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4, o
    R4 y R5 juntos opcionalmente forman un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, p.ej., flúor, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH, arilo, heteroarilo, -SO2alquilo C1-C4, -CO2-alquilo C1-C4, -C(O)arilo y -C(O)-alquilo C1-C4, en el que:
    (i) en el caso de que A sea piridilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos NHCH2CH2OH, o Nh-ciclohexilo, y (B) en el caso de que N(R7)C(R4)(R5)(R6) sea NHC(CH3)3, N(R8)C(R1)(R2)(R3) no es NH-CH2CH3,
    (ii) en el caso de que A sea pIRAZOLILO; Ox AZOLiLo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tiazolilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) y N(R8)C(R1)(R2)(R3) no son ambos N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propilo o NHCH2CH(CH3)2,
    (iii) en el caso de que A sea 1 -pirazolilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NHisopropilo, NHCH2CH3 o N(CH2C H )2,
    (iv) en el caso de que A sea fenilo sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, N(R7)C(R4)(R5)(R6) no es igual a N(R8)C(R1)(R2)(R3),
    (v) el compuesto no es: N2-isopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-1,3,5-triazín-2,4-diamina.
    Compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el anillo A se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -CN y -NH2.
    Compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que:
    R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
    R12 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, -(alquil Ci-C6)-C(O)-NH2, -(alquil Ci-C6)-CO2H, alquenilo o alquinilo C2-C6, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), en los que:
    cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
    cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2C C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H.
    Compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4.
    Compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que tanto R7 como R8 son H
    Compuesto que presenta la fórmula B, o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Figure imgf000238_0001
    X es N, CH o C-halo,
    Xa es N o C-R9a, con la condición de que, en el caso de que un Xa sea N, los otros dos Xa son ambos C-R9a,
    R9 es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
    cada R9a se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo -C1-C4, halolaquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4K -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH,
    R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en el que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada una independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
    R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: -(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6) y -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, en los que:
    cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
    cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
    R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
    Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
    R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o R1 y R2 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, o
    R4 y R5 juntos opcionalmente formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, en los que el compuesto no se selecciona del grupo:
    (1) 4,6-pirimidín-diamina, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4,N6-dipropilo,
    (2) 4,6-pirimidín-diamina, N4-etil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propilo, y
    (3) 4,6-pirimidín-diamina, N4,N4-dietil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propilo.
    Compuesto que presenta la fórmula C, o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Figure imgf000239_0001
    X es N, CH o C-halo,
    cada Xb es, independientemente, N-R9b, O, S, C-H, o C-R9c, con la condición e que por lo menos un Xb sea C-R9c, y en el caso de que un Xb sea C-H o C-R9c y el otro sea C-R9c, Xc es N, y en el caso de que un Xb sea N-R9b, O, o S, entonces Xc es C,
    R9b es hidrógeno o alquilo C1-C4,
    R9c es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -Nh(alquilo C1-C4),-N(alquilo C1-C4)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH; R1, R3, R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en los que cada una de dichas fracciones alquilo de R1, R3, R4 y R6 se sustituye opcionalmente, cada uno independientemente, con -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2,
    R2 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente de: alquilo C1-C6, alquil (C1-C6)-C(O)-NH2, -(alquil C1-C6)-CO2H, -(alquilén Cü-C6)-Q, -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilén C0-C6)-C(O)-(alquilén C0-C6)-Q, en los que:
    cualquier fracción alquilo o alquileno presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo,
    cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H,
    R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y alquilo C1-C6, y
    Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente, en los que
    R1 y R3 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=O), o R4 y R6 juntos opcionalmente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos formando C(=o ), o R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, o
    R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, en los que:
    (i) en el caso de que X sea CH y
    Figure imgf000239_0002
    es 1-imidazolilo sustituido opcionalmente, 1-pirrolilo sustituido opcionalmente o 1-pirazolilo sustituido opcionalmente, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es NH(CH2)7CH3, o NHCH2CH2OH, y
    (ii) en el caso de que X y Xc sean ambos N, entonces ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) es N(CH2CH3)2.
    Compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en el que:
    a) R9c es halo, -OH, CN, -NH2, -O-alquilo C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y -(alquilén C1-C6)-O-(alquilo C1-C6),
    R1 y R4 son, cada uno, hidrógeno,
    R3 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, y
    R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, en los que:
    la fracción alquilo presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -O(alquilo C1-C4), -CO2H o halo, y cualquier fracción metilo terminal presente en R2 y R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CHs, C(O)CF3, CN o CO2H, o
    b) R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6.
    9. Compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R3 y R6 ambos son hidrógeno; R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6.
    10. Compuesto de fórmula (Ig) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Figure imgf000240_0001
    el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 ambos son hidrógeno,
    R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
    R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, en los que: (i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente o 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
    (ii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, A no es 1-pirazolilo disustituido o fenilo no sustituido, (iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
    (1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina,
    (2) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
    (3) 1,3,5-triazín-2,4-diamina, 6-(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletilo)-.
    11. Compuesto según la reivindicación 10 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A es piridinilo sustituido opcionalmente con halo o haloalquilo C1-C4.
    12. Compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000240_0002
    Figure imgf000241_0001
    Figure imgf000242_0001
    Figure imgf000243_0001
    Figure imgf000244_0001
    Figure imgf000245_0001
    Figure imgf000246_0001
    Figure imgf000247_0001
    Figure imgf000248_0001
    Figure imgf000249_0001
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    Figure imgf000261_0001
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    Figure imgf000263_0001
    Figure imgf000264_0001
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    Figure imgf000270_0001
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    Figure imgf000274_0001
    Figure imgf000275_0001
    Figure imgf000276_0001
    13. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000277_0001
    14. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000277_0002
    15. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000277_0003
    16. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000277_0004
    17. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000277_0005
    18. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000278_0001
    19. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000278_0002
    20. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000278_0003
    21. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000278_0004
    22. Compuesto según la reivindicación 12 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la estructura:
    Figure imgf000278_0005
    23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11 a 22, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    24. Composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula Ig o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000279_0001
    en el que:
    el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 ambos son hidrógeno,
    R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y
    R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
    R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, en los que: (i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente o 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
    (ii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, A no es 1 -pirazolilo disustituido o fenilo no sustituido, (iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
    (1 ) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
    (2) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazín-2,4-diamina,
    y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 24, que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer.
    Compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11 a 25, para la utilización en un método de tratamiento del cáncer, caracterizado por la presencia de una mutación IDH1, en la que la mutación IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente.
    Compuesto que presenta la fórmula Ig o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000279_0002
    en el que:
    el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos sustituido opcionalmente, R3 y R6 son ambos hidrógeno,
    R1 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y R2 y R5 son, cada uno, alquilo C1-C6, o
    R1 y R2 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, o R4 y R5 opcionalmente juntos formando un carbociclilo monocíclico sustituido opcionalmente, en los que: (i) el anillo A no es un triazolilo sustituido opcionalmente o 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ilo,
    (ii) en el caso de que R1 y R2 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, y R4 y R5 juntos opcionalmente formen un ciclohexilo no sustituido, A no es 1 -pirazolilo disustituido o fenilo no sustituido, (iii) el compuesto no se selecciona del grupo:
    (1 ) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-triazín-2,4-diamina, o
    (2) N2,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazín-2,4-diamina,
    para la utilización en un método de tratamiento del cáncer caracterizado por la presencia de una mutación IDH1, en la que la mutación IDH1 resulta en una nueva capacidad del enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente.
    Compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, en el que la mutación IDH1 es una mutación IDH1 R132H o R132C, y/o en el que el cáncer se selecciona de glioma (glioblastoma), leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (SMD), neoplasma mieloproliferativo (NMP), cáncer de colon o linfoma no de Hodgkin (LNH) angioinmunoblástico en un paciente, preferentemente en el que el cáncer es glioma.
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