KR20230145402A

KR20230145402A - 치료적 활성 화합물 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20230145402A
Application number: KR1020237030927A
Authority: KR
Inventors: 찬드라 아가왈 프라카쉬
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2021-02-12
Filing date: 2022-02-10
Publication date: 2023-10-17
Also published as: EP4291198A1; AU2022219973A1; JP2024507752A; IL305019A; WO2022173961A1; CA3211049A1

Abstract

암을 치료하는데 유용한 화합물 및 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 정제된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

치료적 활성 화합물 및 이의 사용 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

[0001] 본 출원은 2021년 2월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/149,075호 및 2021년 7월 2일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/217,843호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

[0002] 이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타레이트)로의 산화적 탈카르복실화를 촉매작용한다. 이러한 효소는 2개의 별개의 서브클래스에 속하며, 그 중 하나는 전자 수용체로서 NAD(+)를 이용하고 다른 하나는 NADP(+)를 이용한다. 5개의 이소시트레이트 데하이드로게나제가 보고되었다: 미토콘드리아 기질에 국한된 3개의 NAD(+) 의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제, 및 2개의 NADP(+) 의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제(이 중 하나는 미토콘드리아이고 다른 하나는 주로 시토졸임). 각각의 NADP(+) 의존성 이소자임은 동종이량체이다.

[0003] IDH1(이소시트레이트 데하이드로게나제 1(NADP+), 시토졸)은 또한 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로 알려져 있다. 이 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 세포질 및 퍼옥시좀에서 발견되는 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제이다. 이는 PTS-1 퍼옥시솜 표적화 신호 서열을 함유한다. 퍼옥시좀에서 이러한 효소의 존재는 2,4-디에노일-CoA의 3-에노일-CoA로의 전환과 같은 퍼옥시좀내 환원을 위한 NADPH의 재생 뿐만 아니라 2-옥소글루타레이트를 소비하는 퍼옥시좀 반응, 즉, 피탄산의 알파-하이드록실화에서의 역할을 시사한다. 세포질 효소는 세포질 NADPH 생산에서 중요한 역할을 한다.

[0004] 인간 IDH1 유전자는 414개 아미노산의 단백질을 인코딩한다. 인간 IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 엔트리 NM_005896.2 및 NP_005887.2로서 발견될 수 있다. IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어, 문헌[Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN-1996) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)]에 기재되어 있다.

[0005] 비돌연변이, 예를 들어, 야생형, IDH1은, 예를 들어, 정방향 반응에서 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트로의 산화적 탈카르복실화를 촉매작용함으로써, NAD⁺(NADP⁺)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다:

이소시트레이트 + NAD⁺(NADP⁺) → α-KG + CO₂ + NADH(NADPH) + H⁺.

[0006] 특정 암 세포에 존재하는 IDH1의 돌연변이는 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH-의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 초래하는 것으로 밝혀졌다. R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 생성은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다(Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).

[0007] IDH2(미토콘드리아의 이소시트레이트 데하이드로게나제 2(NADP+))는 또한 IDH; IDP; IDHM; IDPM; I-CDM; 또는 mNADP-IDH로 공지되어 있다. 이 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 미토콘드리아에서 발견되는 NADP(+) 의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제이다. 이는 중간 대사 및 에너지 생산에서 역할을 한다. 이 단백질은 피루베이트 데하이드로게나제 복합체와 밀접하게 회합하거나 상호작용할 수 있다. 인간 IDH2 유전자는 452개 아미노산의 단백질을 인코딩한다. IDH2에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 엔트리 NM_002168.2 및 NP_002159.2로서 발견될 수 있다. 인간 IDH2에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어, 문헌[Huh et al., Submitted (NOV1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ database; 및 The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)]에 기재되어 있다.

[0008] 비돌연변이, 예를 들어, 야생형, IDH2는, 예를 들어, 정방향 반응에서 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트(α-KG)로의 산화적 탈카르복실화를 촉매작용함으로써, NAD⁺(NADP⁺)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다:

이소시트레이트 + NAD⁺(NADP⁺) → α-KG + CO₂ + NADH(NADPH) + H⁺.

[0009] 특정 암 세포에 존재하는 IDH2의 돌연변이는 α-케토글루타레이트의 R(-)-2하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH-의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 초래하는 것으로 밝혀졌다. R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)는 야생형 IDH2에 의해 형성되지 않는다. R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 생성은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다(Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44). 따라서, 돌연변이체 IDH1 및/또는 돌연변이체 IDH2 및 이들의 신생활성(neoactivity)의 억제는 암에 대한 잠재적인 치료적 치료법이다.

[0010] 보라시데닙(Vorasidenib)(AG-881)은, 현재 저등급 신경아교종을 포함하는 신경아교종의 치료를 위한 임상 시험을 진행 중인 경구 이용 가능한 뇌 침투성 2세대 이중 돌연변이체 이소시트레이트 데하이드로게나제 1 및 2(mIDH1/2) 억제제이다.

[0011] 보라시데닙(AG-881)은 미국 특허 제9,579,324호에 기재되어 있으며, 이는 완전히 설명된 것과 같이 본원에 참조로서 포함된다. 보라시데닙의 임상 활성을 더 잘 이해하고 돌연변이체 IDH1/IDH2의 잠재적인 신규한 억제제를 제공하기 위해 보라시데닙 투여시 인체에서 지속되는 잠재적인 생물학적 활성 보라시데닙 대사산물을 확인할 필요가 있다.

[0012] 화합물 1 내지 7(예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7), 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 기재된다:

[0013] 화합물 1 내지 7, 또는 이의 약학적 염으로부터 선택되거나, 본원의 구체예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물은 돌연변이체 IDH1 또는 돌연변이체 IDH2 중 적어도 하나를 억제한다. 또한, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 돌연변이체 IDH1 또는 돌연변이체 IDH2 중 적어도 하나의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.

[0014] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0015] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0016] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0017] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0018] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0019] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0020] 한 구체예에서, 화합물은 정제된 형태의

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

[0021] 한 양태에서, 본 발명은 화합물 1 내지 7로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

[0022] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0023] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0024] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0025] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0026] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0027] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0028] 한 구체예에서, 약학적 조성물은

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[0029] 한 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 정제된 화합물 1 내지 7로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 암은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법을 제공한다.

[0030] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

[0031] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

[0032] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

[0033] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

[0034] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

[0035] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

[0036] 한 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 정제된

[0037] 한 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법으로서, 정제된 화합물 1 내지 7로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 암은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법을 제공한다.

[0038] 본원에 기재된 방법의 한 구체예에서, 암은 환자의 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종, 급성 골수성 백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비-소세포폐암(NSCLC), 담관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 및 혈관-면역모세포 비-호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택된다.

[0039] 본원에 기재된 방법의 한 구체예에서, 암은 신경아교종이다. 추가 구체예에서, 신경아교종은 저등급 신경아교종 또는 고등급 신경아교종이다.

[0040] 한 구체예에서, 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체의 신경아교종을 치료하는 방법으로서, 방법은 치료적 유효량의 정제된 화합물 1 내지 7로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

[0041] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0042] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0043] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0044] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0045] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0046] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0047] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 정제된

[0048] 한 구체예에서, 신경아교종을 치료하는 방법으로서, 신경아교종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 7로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 신경아교종은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법이 제공된다.

[0049] 한 구체예에서, 저등급 신경아교종을 치료하는 방법으로서, 저등급 신경아교종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 7로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 신경아교종은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.

[0050] 본원에 기재된 신경아교종을 치료하는 방법의 한 구체예에서, 신경아교종은 IDH1 돌연변이 및 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.

[0051] 특정 구체예에서, 돌연변이는 IDH1 돌연변이이다. 일부 구체예에서, IDH1 돌연변이는 R132X 돌연변이이다. 추가 구체예에서, IDH1 돌연변이는 R132H 또는 R132C 돌연변이이다.

[0052] 일부 구체예에서, 돌연변이는 IDH2 돌연변이이다. 추가 구체예에서, 돌연변이는 R140X 또는 R172X 돌연변이이다. 특정 구체예에서, 돌연변이는 R140Q, R140W, 또는 R140L 돌연변이이다. 다른 구체예에서, 돌연변이는 R172K 또는 R172G 돌연변이이다.

[0053] 본원에 기재된 방법의 일부 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 1 내지 5000 mg/일이다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 1 내지 2000 mg/일이다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 1 내지 1000 mg/일이다. 일부 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 1 내지 500 mg/일이다.

[0054] 본원에 기재된 방법의 특정 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 경구 투여된다.

[0055] 본원에 기재된 방법의 특정 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 추가 치료 양식과 병용하여 투여된다. 특정 구체예에서, 추가 치료 양식은 방사선, 외과적 절제, 항암 약물, 항간질 약물, 항발작 약물 및 항구토 약물로부터 선택된다.

[0056] 일부 구체예에서, 항암 약물은 세포독성제 또는 세포증식억제제를 이용한 화학요법, 표적 약물, 항체 요법, 면역요법 및 호르몬 요법으로부터 선택된다.

도 1은 인간에서 AG-881(이보시데닙)의 다수의 제안된 이론적 생물형질전환 경로를 나타낸다.

[0057] 하기 설명에 제시되거나 도면에 예시된 구성요소의 배열 및 구성의 세부사항은 제한하려는 것이 아니다. 본 출원의 주제를 실시하기 위한 다른 구체예 및 상이한 방식이 명시적으로 포함된다. 또한, 본원에서 사용되는 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에서 "포함하는(including)", "포함하는(comprising)" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는(involving)" 및 이들의 변형의 사용은 이후에 열거된 항목 및 이들의 등가물 뿐만 아니라 추가 항목을 포함하는 것을 의미한다.

정의:

[0058] 용어 "체액"은 태아를 둘러싼 양수, 방수(aqueous humour), 혈액(예를 들어, 전혈 또는 혈장), 뇌척수액, 귀지, 유미즙(chyme), 쿠퍼액(Cowper's fluid), 대변, 여성 사정액, 간질액, 림프액, 모유, 점액(예를 들어, 비강 배액 또는 가래), 흉막액, 고름, 타액, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비물, 또는 토사물 중 하나 이상을 포함한다.

[0059] 본원에서 사용되는 용어 "억제하다" 또는 "예방하다"는 완전한 및 부분적인 억제 및 예방 둘 모두를 포함한다. 억제제는 의도된 표적을 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있다.

[0060] 용어 "치료하다"는 질병/장애(예를 들어, 암)의 발달 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 약화시키거나, 줄이거나, 저지하거나, 안정화시키거나, 질병/장애(예를 들어, 암)의 중증도를 감소시키거나, 또는 질병/장애(예를 들어, 암)와 관련된 증상을 개선하는 것을 의미한다.

[0061] 본원에서 사용되는 용어 "1일 용량"은 임의의 24시간 기간에 투여되는 치료제의 총량을 나타내고, "양/일"과 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, "100 mg의 1일 용량" 또는 "100 mg/일의 용량" 또는 "100 mg/일의 양"은 환자에게 임의의 24시간 동안 총 100 mg의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 1일 용량은 1일 1회(즉, QD, 또는 1일 1회 또는 24시간마다) 투여되거나 또는 다중 용량으로 나누어 24시간 기간의 서로 다른 시간(예를 들어, BID 또는 1일 2회 또는 12시간마다; TD 또는 매일 3회 또는 8시간마다; QID 또는 매일 4회 또는 6시간마다 등)에 투여될 수 있다. 각각의 용량(예를 들어, 1일 용량 또는 분획화된 용량)은 단일 투여 형태(예를 들어, 단일 정제 또는 캡슐)로서 또는 다중 투여 형태(예를 들어, 2개 이상의 정제 또는 캡슐)로서 투여될 수 있다. 예로서, BID(즉, 1일 2회) 투여되는 1000 mg의 1일 용량(즉, 1000 mg/일의 용량)은, 예를 들어, 2개의 투여 형태(예를 들어, 캡슐 또는 정제)로서 투여될 수 있으며 각각은 12시간마다 250 mg의 치료제(예를 들어, 정제된 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)를 함유한다.

[0062] 본원에서 사용되는 바와 같이, 장애를 치료하기에 효과적인 화합물의 양 또는 "치료적 유효량"은 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여시, 세포를 치료하거나, 장애를 갖는 대상체를 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것 이상으로 치유, 완화, 경감 또는 개선시키는 데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.

[0063] 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖는 인간 환자(환자로 지칭됨) 또는 정상 대상체를 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 어린이(18세 미만인 사람으로 정의됨)이다. 다른 구체예에서, 인간 환자는 성인이다(18세 이상의 사람으로 정의됨). 본 발명의 한 가지 양태의 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 비포유동물(예를 들어, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예를 들어, 비인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등을 포함한다.

[0064] 화합물과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "분리되고 정제된 형태로"는 합성 공정(예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터, 또는 체액 또는 이들의 조합으로부터 물리적으로 분리되고/거나 정제 공정 또는 공정들을 거친 후 된 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 상기 언급된 "정제 공정 또는 공정들"은 본원에 기재되거나 당업자에게 잘 알려져 있고(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등), 이러한 정제 공정 또는 공정들에 의해 수득된 화합물의 순도는 본원에 기술된 표준 분석 기술에 의해 결정되거나 또는 당업자에게 잘 알려져 있다. 일부 구체예에서, 정제된 화합물은 정제 전에 반응 혼합물 또는 체액으로부터 물리적으로 분리될 필요가 없으며, 예를 들어, 반응 혼합물 또는 체액은 정제 공정을 거치고, 요망되는 화합물은 정제 공정의 완료 후 정제된 형태로 분리된다. 추가 구체예에서, 화합물은 임의로 다중 정제 공정을 거칠 수 있다. 예로서, 본원에 개시된 정제 기술은 대상 화합물 1 내지 7의 분리 및 정제된 형태를 생성한다. 이러한 분리 및 정제 기술은 약 90 wt% 이상(예를 들어, 90 wt% 초과, 95 wt% 초과, 97 wt% 초과, 98 wt% 초과 또는 99 wt% 초과 순도)의 화합물 순도를 초래할 것으로 예상될 것이다.

화합물

[0065] 화합물 1 내지 7, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:

[0066] 화합물 1 내지 7은 하나 이상의 체액에서 관찰되거나 인간에서 보라시데닙(AG-881)의 경구 투여시 수득되거나 새로 합성될 수 있는 제안된 대사산물이다. 단일 경구 용량의 [¹⁴C]AG-881 및 수반되는 정맥내 미세용량의 [¹³C₃ ¹⁵N₃]AG-881 후 인간 대상체로부터 수집된 선택된 혈장, 소변 및 대변 샘플에서 보라시데닙 및 이의 대사산물을 프로파일링하고 확인하기 위한 연구가 실시예 8에 기재되어 있다.

[0067] 화합물 1 내지 7은 당 분야에 공지된 방법 및 방법의 조합을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있다. 화합물 1 내지 7의 합성을 위한 예시적인 방법은 실시예 1 내지 7에 기재되어 있다.

[0068] 예를 들어, 화합물 1 및 화합물 2는 반응식 1에 따라 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(보라시데닙, AG-881)으로부터 제조될 수 있다.

반응식 1

[0069] 보라시데닙을 적합한 유기 용매(예를 들어, 극성, 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드)에서 티오메톡사이드(예를 들어, 소듐 티오메톡사이드)로 처리하면 화합물 1이 형성된다. 반응은 0 내지 30℃의 온도에서 일어날 수 있고, 임의로 불활성 분위기 하에(예를 들어, 질소 분위기 하에) 수행될 수 있다.

[0070] 추가로, 화합물 2는 적합한 유기 용매(예를 들어, 극성 유기 용매, 예를 들어, 극성 양성자성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올)에서 산화제(예를 들어, 옥손)에 의한 산화에 의해 화합물 1로부터 합성적으로 제조될 수 있다.

[0071] 화합물 3, 4, 5 및 6은 반응식 2에 일반적으로 도시된 방법에 의해 보라시데닙(AG-881)으로부터 제조될 수 있다.

반응식 2

[0072] 보라시데닙(AG-881)을 적합한 유기 용매(예를 들어, 극성, 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드)에 용해시키고 설파이드 시약(예를 들어, 소듐 설파이드)으로 처리하여 화합물 3을 제공할 수 있다. 반응은 0 내지 30℃의 온도에서 일어날 수 있고, 임의로 불활성 분위기 하에(예를 들어, 질소 분위기 하에) 수행될 수 있다. 화합물 4는 차례로 유기 용매(예를 들어, 극성 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴)에서 화합물 3을 산화제(예를 들어, 트리클로로이소시아누르산)로 처리함으로써 수득될 수 있다. 반응은 -40℃ 내지 0℃(예를 들어, -20℃)의 온도에서 일어날 수 있고, 임의로 불활성 분위기 하에(예를 들어, 질소 분위기 하에) 수행될 수 있다. 화합물 5 및 6은 화합물 3을 유기 용매(예를 들어, 극성의 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)에서 염기(예를 들어, 유기 아민 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 적절한 거울상순수 2-아미노-3-클로로프로판산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 반응은 20℃ 내지 100℃(예를 들어, 40℃ 내지 80℃, 예를 들어, 약 60℃)의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은 불활성 분위기 하에(예를 들어, 질소 분위기 하에) 수행될 수 있다.

[0073] 화합물 7은 반응식 3에 일반적으로 도시된 방법에 의해 보라시데닙(AG-881)으로부터 제조될 수 있다.

반응식 3

[0074] 보라시데닙을 적합한 유기 용매(예를 들어, 극성, 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드)에서 티오메톡사이드(예를 들어, 소듐 티오메톡사이드)로 처리하면 화합물 1이 형성된다. 반응은 0 내지 30℃의 온도에서 일어날 수 있고, 임의로 불활성 분위기 하에(예를 들어, 질소 분위기 하에) 수행될 수 있다.

[0075] 추가로, 화합물 7은 물의 존재 하에 적합한 유기 용매(예를 들어, 극성 유기 용매, 예를 들어, 극성 양성자성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올)에서 산화제(예를 들어, 옥손)에 의한 산화에 의해 화합물 1로부터 합성적으로 제조될 수 있다.

[0076] 화합물 1 내지 7은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로, 라세미체, 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 및 부분입체이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 또 다른 가능한 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 단일 거울상이성질체 또는 개별 입체이성질체로서 발생하거나 분리되거나 합성될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는"은 하나 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물이 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 부화된(enriched) 제조물을 의미한다. 용어 "부화된"은 적어도 지정된 백분율의 제조물이 하나 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물임을 의미한다. 주어진 화합물에 대한 개별 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 수득하거나 합성하는 방법은 당 분야에 공지되어 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체에 가능한 한 적용될 수 있다.

[0077] 특정 구체예에서, 화합물 1 내지 7은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택된 입체화학을 갖는 구조 또는 구조들이 부화되어 있다. 예를 들어, 화합물은 특정 입체이성질체가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 부화되어 있다.

[0078] 화합물 1 내지 7은 또한 하나 이상의 동위원소 치환으로 제조될 수 있다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H(D 또는 중수소), 및 ³H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 ¹¹C, ¹²C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; N은 ¹³N, ¹⁴N 및 ¹⁵N을 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 ¹⁵O, ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F는 ¹⁸F를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있는 식이다. 예를 들어, 화합물은 H, C, N, O 및/또는 F의 특정 동위원소 형태가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 부화되어 있다. 특정 동위원소-표지된 화합물(예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화(즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.

[0079] 활성 화합물의 상응하는 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌(Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19)에 논의되어 있다.

[0080] 예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어, -COOH는 -COO^-일 수 있음), 염은 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 Na⁺ 및 K⁺와 같은 알칼리 금속 이온, Ca²⁺ 및 Mg²⁺와 같은 알칼리 토류 양이온, 및 Al³⁺와 같은 다른 양이온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R²⁺, NHR³⁺, NR⁴⁺)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대, 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것들이다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

[0081] 화합물이 양이온성이거나, 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음), 염은 적합한 음이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 하기 무기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 유황, 질산, 아질산, 인산, 및 인.

[0082] 적합한 유기 음이온의 예는 하기 유기산으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 2-아세틸옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레르산을 포함한다. 표 1의 각 화합물의 메실레이트는 본원에 명시적으로 포함된다. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예는 하기 중합체성 산으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스.

[0083] 따라서, 본원에 제공된 화합물은 적용 가능한 경우 화합물 자체 뿐만 아니라 이의 염, 수화물 및 이의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물은 선택된 생물학적 특성을 향상시키기 위해, 예를 들어, 특정 조직을 표적화하기 위해 적절한 작용기를 부가함으로써 프로드러그로 변형 및 전환될 수 있다. 이러한 변형(즉, 프로드러그)은 당 분야에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 구획(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배설 속도를 변경시키는 것들을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스테르(예를 들어, 포스페이트, 아미노산(예를 들어, 발린) 에스테르), 카바메이트 및 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 이들은 대상체에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있다. 적용 가능한 경우, 화합물 1 내지 7 각각의 인산칼슘 및 인산나트륨이 본원에 명시적으로 포함된다. 적용 가능한 경우, 화합물 1 내지 7 각각의 아미노산(예를 들어, 발린) 에스테르는 본원에 명시적으로 포함된다.

조성물 및 투여 경로

[0084] 본원에 기재된 방법에 사용되는 화합물은 대상체에게 투여되기 전에 약학적으로 허용되는 담체 또는 애주번트와 함께 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 약학적으로 허용되는 조성물은 본원에 기재된 것을 포함하는 질병 또는 질병 증상의 조절을 달성하는데 효과적인 양의 추가 치료제를 추가로 포함한다.

[0085] 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 애주번트"는 본 발명의 한 가지 양태의 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있고, 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성이고 본 발명의 한 가지 양태의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 담체 또는 애주번트이다.

[0086] 본 발명의 한 가지 양태의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가 에멀젼화 드러그 전달 시스템(SEDDS), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 또는 2- 및 3-하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.

[0087] 본 발명의 한 양태의 약학적 조성물은 경구, 비경구적으로, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질에 의해 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 한 가지 양태의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

[0088] 약학적 조성물은, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액과 같은 멸균 주사 가능한 제조물의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 예를 들어, 1,3부탄디올 중의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 순한(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용되는 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제, 또는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween 또는 Span 및/또는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.

[0089] 특정 구체예에서, 화합물 1 내지 7 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물 중 하나(예를 들어, 화합물 1 내지 7 중 하나 이상) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 고체 분산물(예를 들어, 비정질 고체 분산물)의 일부로서 하나 이상의 중합체(들)를 포함하는 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 중합체(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화합물 1 내지 7 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 중합체(들), 및 하나 이상의 계면활성제(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화합물 1 내지 7 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나의 중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화합물 1 내지 7 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 하나의 중합체, 및 계면활성제를 포함한다.

[0090] 일부 구체예에서, 고체 분산물 중의 활성 성분(예를 들어, 화합물 1 내지 7 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 적어도 일부는 비정질 상태(예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%)이다. 다른 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.

[0091] 일부 구체예에서, 조성물은 화합물 1 내지 7 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 비정질 고체(예를 들어, 분무 건조) 분산물이다. 비정질 고체 분산물은, 예를 들어, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 결정질 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 결정질 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않음)을 포함할 수 있다.

[0092] 고체 분산물에서 중합체의 예는 셀룰로스 유도체(예를 들어, 하이프로멜로스로도 공지된 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이프로멜로스 프탈레이트(HPMCP)로도 공지됨), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트로도 공지됨)(HPMCAS), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)), 에틸셀룰로스, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트); 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리비닐 알코올(PVA); 폴리비닐 에스테르, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP); 아크릴레이트, 예컨대, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit.RTM. E); 사이클로덱스트린(예를 들어, β-사이클로덱스트린); 폴리(D,L-락티드)(PLA), 폴리(D,L-락티드, 코-글리콜리드산(PLGA); 및 이들의 공중합체 및 유도체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트(PVP-VA), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐, 및 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메틸아크릴레이트/메타크릴산 공중합체를 포함함); 솔루플러스(Soluplus); 코포비돈(Copovidone); 및 이들의 혼합물을 포함한다.

[0093] 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 하나의 수용성 중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 하나의 부분 수용성 중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 중합체는 셀룰로스 유도체 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체는 코포비돈이다. 또 다른 구체예에서, 중합체는 사이클로덱스트린이다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 하나 초과의 중합체를 포함한다.

[0094] 일부 구체예에서, 중합체는 HPMCAS(예를 들어, 상이한 등급의 HPMCAS: HPMCAS-M, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG)이다. 일부 구체예에서, 중합체는 PVAP이다. 일부 구체예에서, 중합체는 HPMC(예를 들어, 상이한 등급의 HPMC: HMPC60SH50, HPMCE50 또는 HPMCE15)이다. 일부 구체예에서, 중합체는 HPMCP(예를 들어, 상이한 등급의 HPMCP: 예를 들어, HMPCP-HP55)이다.

[0095] 일부 구체예에서, 중합체는 pH-의존성 장용 중합체이다. 이러한 pH-의존성 장용 중합체는 셀룰로스 유도체(예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)), HPMCP, HPMCAS, 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 또는 이의 염(예를 들어, 소듐 염, 예컨대, (CMC-Na)); 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 및 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(MCAP), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit S), 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

[0096] 일부 구체예에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트로도 알려져 있음)(HPMCAS), 예를 들어, HMPCAS-HG이다.

[0097] 또 다른 구체예에서, 중합체(들)는 불용성 가교된 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 크로스포비돈)이다. 또 다른 구체예에서, 중합체(들)는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.

[0098] 일부 구체예에서, 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택되는 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 고체 분산물에 약 10% w/w 내지 90% w/w(예를 들어, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w; 약 30% w/w 내지 약 70% w/w; 약 40% w/w 내지 약 60% w/w; 또는 약 15% w/w 내지 약 35% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 고체 분산물에 약 10% w/w 내지 약 80% w/w, 예를 들어, 약 30% w/w 내지 약 75% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 65% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어, 약 46% w/w, 약 47% w/w, 약 48% w/w, 약 49% w/w, 약 50% w/w, 약 51% w/w, 약 52% w/w, 약 53% w/w, 또는 약 54% w/w의 양으로 존재한다. 상기 구체예에서, 조성물의 나머지 중량은 하나 이상의 중합체로 표시된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 또한 계면활성제 또는 불활성 약학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 고체 분산물 중의 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 비타민 E 또는 이의 유도체(예를 들어, 비타민 E TPGS), 도쿠세이트 소듐(Docusate Sodium), 소듐 도데실 설페이트, 폴리소르베이트(예컨대, Tween 20 및 Tween 80), 폴록사머(예컨대, 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, Span 65, Span 25, Capryol 90, 플루로닉 공중합체(예를 들어, 플루로닉 F108, 플루로닉 P-123), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 SLS이다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 비타민 E 또는 이의 유도체(예를 들어, 비타민 E TPGS)이다.

[0099] 일부 구체예에서, 계면활성제는 활성 성분(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염), 중합체 및 계면활성제의 중량의 합이 100%이 되도록 고체 분산물에 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 양으로 존재한다.

[0100] 일부 구체예에서, 고체 분산물은 본원에 기재된 공정에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 사용될 수 있는 방법은 혼합물로부터 용매 또는 용매 혼합물을 신속하게 제거하거나 용융된 샘플을 냉각시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 회전 증발, 냉동-건조(즉, 동결건조), 진공 건조, 용융 응고, 및 용융 압출을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 개시의 한 구체예는 분무-건조에 의해 수득된 고체 분산물을 포함한다. 한 구체예에서, 분무 건조에 의해 수득된 생성물을 건조시켜 용매 또는 용매 혼합물을 제거한다.

[0101] 본원에 개시된 제조물, 예를 들어, 약학적 조성물은 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 중합체(들), 및 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 혼합물을 분무-건조시킴으로써 수득될 수 있다. 분무 건조는, 예를 들어, 고체 및 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 액체 혼합물의 분무화, 및 용매 또는 용매 혼합물의 제거를 포함한다. 용매 또는 용매 혼합물은 또한 빙초산과 같은 비휘발성 용매를 함유할 수 있다. 분무화는, 예를 들어, 2-유체 또는 압력 또는 전자음속 노즐을 통해 또는 회전 디스크 상에서 수행될 수 있다.

[0102] 분무-건조를 위한 기술 및 방법은 문헌(Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); and Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954))에서 찾을 수 있다. 한 구체예에서, 분무-건조는 유동화된 분무 건조(FSD)이다.

[0103] 특정 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 고체 분산물을 제조하기 위한 공정은

a) 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택되는 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 중합체, 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계; 및

b) 혼합물을 분무-건조시켜 화합물 및 중합체를 포함하는 고체 분산물을 형성하는 단계를 포함한다.

[0104] 습식 분무 건조된 분산물을 ICH 미만으로 또는 잔류 용매에 대해 주어진 사양으로의 후-건조 및/또는 연마가 임의로 수행될 수 있다.

[0105] 이러한 공정은 본원에 개시된 약학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 공정에 사용되는 성분의 양 및 특징은 본원에 개시된 바와 같거나 당업자에 의해 결정될 수 있다.

[0106] 특정 구체예에서, 고체 분산물을 포함하는 약학적 조성물은 본원에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 (a) 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (b) 하나 이상의 중합체(들), 및 임의로 하나 이상의 계면활성제(들), 및 임의로 하나 이상의 추가 부형제(들)의 고체 분산물을 포함할 수 있다.

[0107] 본원에 개시된 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산물 및 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여될 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및/또는 현탁제와 조합되어 오일 상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 요망되는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

[0108] 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 5000 mg/일(예를 들어, 1 내지 1000 mg/일, 1000 내지 2000 mg/일, 2000 내지 3000 mg/일, 3000 내지 4000 mg/일, 또는 4000 내지 5000 mg/일)의 양으로 경구 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 1 내지 1000 mg/일(예를 들어, 1 내지 500 mg/일, 500 내지 1000 mg/일)의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 1 내지 500 mg/일(예를 들어, 1 내지 100 mg/일, 100 내지 200 mg/일, 200 내지 300 mg/일, 300 내지 400 mg/일, 400 내지 500 mg/일)의 양으로 경구 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 500 내지 1000 mg/일(예를 들어, 500 내지 750 mg/일, 750 내지 1000 mg/일)의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 1000 내지 2000 mg/일(예를 들어, 1000 내지 1500 mg/일, 1500 내지 2000 mg/일)의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 2000 내지 3000 mg/일(예를 들어, 2000 내지 2500 mg/일, 2500 내지 3000 mg/일)의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 3000 내지 4000 mg/일(예를 들어, 3000 내지 3500 mg/일, 3500 내지 4000 mg/일)의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 4000 내지 5000 mg/일(예를 들어, 4000 내지 4500 mg/일, 4500 내지 5000 mg/일)의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 500 mg/일, 1 내지 250 mg/일, 5 내지 100 mg/일, 8 내지 75 mg/일, 10 내지 50 mg/일, 15 내지 40 mg/일, 20 내지 30 mg/일, 또는 약 25 mg/일의 양으로 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 500 mg/일, 10 내지 250 mg/일, 20 내지 100 mg/일, 30 내지 80 mg/일, 40 내지 60 mg/일, 45 내지 55 mg/일, 또는 약 50 mg/일의 양으로 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 500 mg/일, 20 내지 400 mg/일, 40 내지 200 mg/일, 50 내지 150 mg/일, 75 내지 125 mg/일, 85 내지 115 mg/일, 90 내지 110 mg/일, 또는 약 100 mg/일의 양으로 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 500 mg/일, 50 내지 400 mg/일, 100 내지 300 mg/일, 150 내지 250 mg/일, 175 내지 225 mg/일, 185 내지 215 mg/일, 190 내지 210 mg/일, 또는 약 200 mg/일의 양으로 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 500 mg/일, 100 내지 500 mg/일, 200 내지 400 mg/일, 250 내지 350 mg/일, 275 내지 375 mg/일, 285 내지 315 mg/일, 290 내지 310 mg/일, 또는 약 300 mg/일의 양으로 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 한번에 투여(즉, 단일 투여 형태로 투여됨) 또는 하나 이상의 분할 용량으로(즉, 이십사(24) 시간에 걸쳐 2개 이상의 투여 형태로) 투여된다. 일부 구체예에서, 1일 용량 또는 각각의 분할 용량은 투여 및 환자 순응을 용이하게 하기 위해 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태(예를 들어, 각 투여 시점에 2개 이상의 투여 형태를 투여함)로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 형태는 정제이다. 다른 구체예에서, 투여 형태는 캡슐이다.

[0109] 다른 구체예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 투여 당 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 약 2500 mg, 약 3000 mg, 약 3500 mg, 약 4000 mg 또는 약 5000 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.

[0110] 본 발명의 한 가지 양태의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 한 가지 양태의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

[0111] 본 발명의 한 가지 양태의 약학적 조성물의 국소 투여는 요망되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하기 위해, 약학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 한 가지 양태의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약학적 조성물은 적합한 에멀젼화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 한 가지 양태의 약학적 조성물은 또한 직장 좌약 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적으로 경피 패치가 또한 본 발명의 한 가지 양태에 포함된다.

[0112] 본원에 기재된 약학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 당 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.

[0113] 대안적으로, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내, 또는 피하 주사; 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과용 제제로, 또는 흡입에 의해, 체중의 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 범위의 투여량, 대안적으로 1 mg/용량 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 매 4 내지 120시간마다, 또는 특정 드러그의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 한 가지 양태의 약학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.

[0114] 상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 방식은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 드러그 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 병태 또는 증상에 대한 대상체의 소인, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 따를 것이다.

[0115] 대상체의 상태가 개선되면, 필요하다면 본 발명의 한 가지 양태의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 후속하여, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서, 증상이 요망되는 수준으로 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 대상체는 질병 증상의 임의의 재발에 따라 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

[0116] 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원의 구체예 중 어느 하나에 기재된 화합물을 포함하는 상기 기재된 약학적 조성물은 암을 치료하는데 유용한 또 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

[0117] 본 개시의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우, 화합물 및 추가 제제 둘 모두는 단일요법 방식에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 및 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재한다. 추가 제제는 본 발명의 한 가지 양태의 화합물로부터 다중 용량 방식의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물로 본 발명의 한 양태의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.

사용 방법

[0118] 돌연변이체 IDH1 및/또는 돌연변이체 IDH2 활성을 억제하기 위한 방법으로서, 돌연변이체 IDH1 및/또는 돌연변이체 IDH2 활성의 억제를 필요로 하는 대상체를 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

[0119] 또한, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 (a) 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 (b) (a) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

[0120] 한 구체예에서, 치료될 암은 IDH1의 돌연변이체 대립유전자를 특징으로 하며, IDH1 돌연변이는 환자에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-(2HG)로의 NADPH-의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 초래한다. 이 구체예의 한 가지 양태에서, IDH1 돌연변이는 R132X 돌연변이이다. 이 구체예의 또 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 암은 IDH1의 아미노산 132에서의 돌연변이(예를 들어, 이에 존재하는 변경된 아미노산)의 존재 및 특이 성질을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석될 수 있다.

[0121] 이론에 구속되지 않고, 출원인은 IDH1 돌연변이가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH 의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 초래하는 IDH1의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH1의 R132H 돌연변이가 세포 성질이나 신체 내 위치에 관계없이 모든 유형의 암의 서브세트를 특징화한다고 여긴다. 따라서, 본 개시의 화합물 및 방법은 이러한 활성 및 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이를 부여하는 IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.

[0122] 한 구체예에서, 암은 진단 또는 치료 시점에 종양 세포의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%가 IDH1 돌연변이, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이를 보유하는 종양이다.

[0123] IDH1 R132X 돌연변이는 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 특정 유형의 암에서 발생하는 것으로 알려져 있다.

표 1. 특정 암과 관련된 IDH 돌연변이

[0124] IDH1 R132H 돌연변이는 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 담관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 및 혈관-면역모세포 비-호지킨 림프종(NHL)에서 확인되었다. 따라서, 한 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 및 III 성상세포종, 등급 II 및 III 희소돌기아교종, 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 담관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 또는 혈관-면역모세포 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하는데 사용된다.

[0125] 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 및 III 성상세포종, 등급 II 및 III 희소돌기아교종, 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 담관암종(예를 들어, 간내 담관암(IHCC)), 연골육종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 전립선암, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), B-급성 림프구성 백혈병(B-ALL), B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL), 골수 육종, 다발성 골수종, 림프종 결장암, 또는 혈관-면역모세포 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하는데 사용된다.

[0126] 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 진행성 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다. 한 구체예에서, 치료될 진행성 혈액 악성종양은 림프종(예를 들어, 비-호지킨 림프종(NHL), 예컨대, B-세포 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 미만성 거대 B-세포 림프종, 소포 림프종, 면역모세포 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구 림프종, 및 맨틀 세포 림프종) 및 T-세포 림프종(예를 들어, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, 및 전구체 T-림프모구 림프종)이다.

[0127] 따라서, 한 구체예에서, 암은 표 1에 열거된 또는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 암 유형 중 어느 하나로부터 선택된 암이고, IDH R132X 돌연변이는 해당 특정 암 유형에 대해 표 1에 열거된 IDH1 R132X 돌연변이 중 하나 이상이다.

[0128] 또한, 돌연변이체 IDH2 활성을 억제하는 방법으로서, 돌연변이체 IDH2 활성의 억제를 필요로 하는 대상체를 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

[0129] 또한, IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 (a) 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 (b) (a) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

[0130] 한 구체예에서, 치료될 암은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자를 특징으로 하며, IDH2 돌연변이는 환자에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH 의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 초래한다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이 구체예의 또 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이 구체예의 또 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이 구체예의 또 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이 구체예의 또 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이 구체예의 또 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다. 암은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에서의 돌연변이(예를 들어, 이에 존재하는 변경된 아미노산)의 존재 및 특이 성질을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석될 수 있다.

[0131] 이론에 구속되지 않고, 출원인은 IDH2 돌연변이가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH 의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 초래하는 IDH2의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH2의 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이가 세포 성질이나 신체 내 위치에 관계없이 모든 유형의 암의 서브세트를 특징화한다고 여긴다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태의 화합물 및 방법은 이러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자, 및 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.

[0132] 한 구체예에서, 암은 진단 또는 치료 시점에 종양 세포의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%가 IDH2 돌연변이, 및 특히 IDH2 R140Q, R140W, 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 지닌 암이다.

[0133] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 한 가지 양태는 환자에게 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암을 치료하기에 효과적으로 양으로 투여함으로써 환자의 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 및 III 성상세포종, 등급 II 및 III의 희소돌기아교종 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비-소세포폐암, 연골육종, 담관암종 또는 혈관-면역모세포 림프종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 보다 구체적인 구체예에서, 치료될 암은 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 및 III 성상세포종, 등급 II 및 III 희소돌기아교종 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 흑색종, 연골육종, 또는 혈관-면역모세포 비-호지킨 림프종(NHL)이다.

[0134] 본원에 기재된 치료 방법은 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 치료 전 및/또는 후에 다양한 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다.

[0135] 한 구체예에서, 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 치료 전 및/또는 후에, 방법은 당업자에 의해 공지되어 있고 사용되는 하나 이상의 기술을 사용하여 암의 성장, 크기, 무게, 침습성, 스테이지 및/또는 다른 표현형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.

[0136] 한 구체예에서, 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 치료 전 및/또는 후에, 방법은 암의 IDH1 또는 IDH2 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 DNA 시퀀싱, 면역 분석, 및/또는 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 존재, 분포 또는 수준의 평가와 같은 당 분야의 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.

[0137] 한 구체예에서, 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 치료 전 및/또는 후에, 방법은 대상체에서 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG) 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 분광학적 분석, 예를 들어, 자기 공명-기반 분석, 예를 들어, MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예를 들어, 혈청 또는 척수액 분석에 의해, 또는 외과용 물질의 분석에 의해, 예를 들어, 질량-분광법에 의해 달성될 수 있다.

[0138] 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, 암 치료의 효능은 대상체에서 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 수준을 측정함으로써 모니터링된다. 전형적으로, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 수준은 치료 전에 측정되며, 여기서 상승된 수준의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)(확인된 IDH 돌연변이체 상태와 함께)는 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 대한 적격성을 확인하는데 사용된다. 상승된 수준이 확립되면, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 수준은 표적 결합(즉, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여에 의한 돌연변이체 IDH의 억제)을 확립하기 위해 치료 과정 동안 및/또는 치료 종료 후에 결정된다. 특정 구체예에서, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 수준은 치료 과정 동안 및/또는 치료 종료 후에만 결정된다. 치료 과정 및 치료 후 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG) 수준의 감소는 표적 결합을 나타낸다. 전형적으로, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG) 측정은 종양 및/또는 다른 암-관련 병변의 수 및 크기의 감소, 대상체의 일반적인 건강의 개선, 및 암 치료 효능과 관련된 다른 바이오마커의 변경과 같은 암 치료 효능에 대한 다른 잘 알려진 결정과 함께 활용될 것이다.

[0139] R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)는 LC/MS에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 샘플은 메탄올과 80:20으로 혼합되고, 4℃에서 20분 동안 3,000 rpm으로 원심분리된다. 생성된 상청액은 2-하이드록시글루타레이트(2HG) 수준을 평가하기 위해 LC-MS/MS 전에 -80℃에서 수집되고 저장될 수 있다. 다양한 상이한 액체 크로마토그래피(LC) 분리 방법이 사용될 수 있다. 각 방법은 주입된 대사산물 표준 용액에 최적화된 MS 파라미터와 함께 다중 반응 모니터링(MRM) 모드에서 작동하는 삼중-사중극자 질량 분석기에 음성 전자분무 이온화(ESI, -3.0 kV)에 의해 커플링될 수 있다. 대사산물은 이전에 보고된 방법의 변형에 따라 수성 이동상의 이온 쌍 형성제(ion pairing agent)로서 10 mM 트리부틸-아민을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). 한 가지 방법이 TCA 대사산물의 분해를 가능하게 한다: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7,95% B; t= 8, 0% B(여기서 B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 지칭함). 또 다른 방법은 2-하이드록시글루타레이트(2HG)에 특이적이며, 50% 내지 95% B(상기 정의된 바와 같은 완충제)로부터 5분에 걸쳐 빠른 선형 구배를 실행한다. A Synergi Hydro-RP, 100 mm × 2 mm, 2.1 μm 입자 크기(Phenomonex)가 상기 기재된 바와 같이 컬럼으로서 사용될 수 있다. 대사산물은 알려진 농도의 순수한 대사산물 표준과 피크 면적의 비교에 의해 정량화될 수 있다. ¹³C-글루타민으로부터의 대사산물 플럭스 연구는, 예를 들어, 문헌[Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

[0140] 한 구체예에서, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 농도는 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 치료 전에 평가된다. 또 다른 구체예에서, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 농도는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 치료 후에 평가된다. 일부 구체예에서, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 평가는 인간 환자의 생물학적 유체를 사용하여 수행된다. 다른 구체예에서, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 평가는 인간 환자로부터의 조직 샘플 또는 생검으로부터의 생물학적 물질을 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 생검 또는 조직 샘플은 인간 환자로부터의 뇌종양으로부터의 것이다. 일부 구체예에서, 생검 또는 조직 샘플은 본 개시의 화합물로의 치료 전 또는 본 개시의 화합물로의 치료 후, 또는 본 개시의 화합물로의 치료 전 및 후 둘 모두에 인간 환자로부터 취해진다.

[0141] 또 다른 구체예에서, 분석 방법을 수행하는 과정에서 형성된 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 유도체가 평가된다. 예로서, 이러한 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체는, 예를 들어, MS 분석에서 형성된 바와 같은 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물, 수화 변이체, 또는 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물이기도 한 수화 변이체를 포함할 수 있다.

[0142] 또 다른 구체예에서, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 대사 유도체가 평가된다. 예는 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG), 예를 들어, R-2HG와 상관관계가 있을 글루타레이트 또는 글루타메이트와 같은, R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 존재의 결과로서 축적되거나, 상승되거나, 또는 감소되는 종을 포함한다.

[0143] 예시적인 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG) 유도체는 탈수된 유도체, 예컨대, 하기에 제공된 화합물 또는 이의 염 부가물을 포함한다:

[0144] 또한, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 마푸치 증후군(Maffucci syndrome) 및 올리에병(Ollier disease)을 치료하는 방법으로서, 마푸치 증후군 및 올리에 병의 치료를 필요로 하는 대상체에 (a) 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 7로부터 선택된 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 (b) (a) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법에 의해 치료되는 뇌종양

[0145] 한 가지 양태에서, 본 발명의 방법은 뇌종양을 치료하는데 유용하다. 이는 인간 두개골(skull)(두개(cranium)) 내부 또는 중심 척수관 내의 모든 종양이 포함된다. 종양은 뇌 자체로부터 기원할 수 있지만, 또한 림프 조직, 혈관, 뇌신경, 뇌피막(뇌막), 두개골, 뇌하수체, 또는 송과체로부터 기원할 수 있다. 뇌 자체 내에서, 관련 세포는 뉴런 또는 아교 세포(성상세포, 희소돌기아교세포, 및 뇌실막 세포를 포함함)일 수 있다. 뇌종양은 또한 주로 다른 기관에 위치한 암으로부터 퍼질 수 있다(전이성 종양).

[0146] 일부 구체예에서, 뇌종양은 신경아교종, 예컨대, 뇌실막종, 성상세포종, 희소성상세포종, 희소돌기아교종, 신경절교종, 교모세포종(다형성 교모세포종으로도 공지됨), 또는 혼합 신경아교종이다. 신경아교종은 원발성 뇌종양이며, 현미경 하에서의 이들의 출현, 및 특히 비정형 세포, 유사분열, 내피 증식, 및 괴사의 존재에 기초하여 4개의 등급(I, II, III, 및 IV)으로 분류된다. "저등급 신경아교종"으로 지칭되는 등급 I 및 II 종양은 이러한 특징 중 어느 것도 갖지 않거나 하나를 가지며, 미만성 성상세포종, 모모세포 성상세포종, 저등급 성상세포종, 저등급 희소성교종, 저등급 희소돌기아교종, 신경절교종, 이형성 신경상피 종양, 다형성 황색 성상세포종, 및 혼합 신경아교종을 포함한다. "고등급 신경아교종"으로 지칭되는 등급 III 및 IV 종양은 이들 특징 중 2개 이상을 가지며, 역형성 성상세포종, 역형성 희소돌기아교종, 역형성 희소성상세포종, 역형성 뇌실질종, 및 교모세포종(거대 세포 교모세포종 및 교육종 포함)을 포함한다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, 신경아교종은 저등급 신경아교종이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 신경아교종은 고등급 신경아교종이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 신경아교종은 교모세포종(이차 교모세포종 포함)이다. 일부 구체예에서, 뇌종양은 등급 II 또는 III 성상세포종이다. 일부 구체예에서, 뇌종양은 등급 II 또는 III 희소돌기아교종이다.

[0147] 추가 구체예에서, 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)이 새로 진단된다. 추가의 구체예에서, 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 수술, 방사선 요법, 또는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 하나 이상의 치료 양식으로 사전-치료되었다. 다른 구체예에서, 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 방사선 요법으로 치료되지 않았다.

[0148] 일부 구체예에서, 치료될 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH1 돌연변이의 존재를 특징으로 하며, IDH1 돌연변이는 환자에서의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 축적을 초래한다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, IDH1 돌연변이는 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH 의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 제공함으로써 환자에서의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 축적을 초래한다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, IDH1 돌연변이는 R132X 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R132X 돌연변이는 R132H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종) 세포는 진단 또는 치료 시점에 IDH1 R132X 돌연변이, 예컨대, R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 또는 R132G 돌연변이를 보유한다. 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH1의 아미노산 132에 있는 돌연변이(예를 들어, 이에 존재하는 변경된 아미노산)의 존재 및 특이 성질을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석될 수 있다.

[0149] 다른 구체예에서, 치료될 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH2 돌연변이의 존재를 특징으로 하며, IDH2 돌연변이는 환자에서의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 축적을 초래한다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, IDH2 돌연변이는 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH 의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 제공함으로써 환자에서의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 축적을 초래한다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종) 세포는 진단 또는 치료 시점에 IDH2 R140X 및/또는 R172X 돌연변이, 예컨대, R140Q, R140W, 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 보유한다. 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에 있는 돌연변이(예를 들어, 이에 존재하는 변경된 아미노산)의 존재 및 특이 성질을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석될 수 있다.

[0150] 또 다른 구체예에서, 치료될 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH1 돌연변이 및 IDH2 돌연변이의 존재를 특징으로 하며, IDH1 및 IDH2 돌연변이는 집합적으로 환자에서의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 축적을 초래한다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, IDH1 및 IDH2 돌연변이는 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NADPH 의존성 환원을 촉매작용하는 효소의 새로운 능력을 제공함으로써 환자에서의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 축적을 초래한다. 이러한 구체예의 다양한 양태에서, IDH1 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된 R132X 돌연변이이다. 이러한 구체예의 다양한 양태에서, IDH2 돌연변이는 R140Q, R140W, R140L, R172K 또는 R172G 돌연변이이다. 이러한 구체예의 다양한 다른 양태에서, 치료될 뇌 종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 전술한 IDH1 및 IDH2 돌연변이의 임의의 조합을 특징으로 한다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종) 세포는 진단 또는 치료 시점에 IDH1 R132X 돌연변이, 예컨대, R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 또는 R132G 돌연변이, 및 IDH2 R140X 및/또는 R172X 돌연변이, 예컨대, R140Q, R140W, 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 보유한다. 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH1의 아미노산 132 및 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에 있는 돌연변이(예를 들어, 이에 존재하는 변경된 아미노산)의 존재 및 특이 성질을 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석될 수 있다.

[0151] 또 다른 구체예에서, 치료될 뇌 종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은, R132X 돌연변이를 포함하지 않는 IDH1 대립유전자 및 R140X 또는 R172X 돌연변이를 포함하지 않는 IDH2 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, 적어도 90%의 뇌 종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종) 세포는 진단 또는 치료 시점에 IDH1의 아미노산 132 또는 IDH2의 아미노산 140 또는 172에서의 돌연변이를 포함하지 않는다. 뇌종양(예를 들어, 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종)은 IDH1의 아미노산 132 및 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석될 수 있다.

병용 요법

[0152] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 추가 치료 양식(예를 들어, 추가적인 암 치료제, 암의 증상 또는 암 치료의 부작용을 최소화하기 위한 추가적인 치료제 또는 추가적인 암 치료)을 동시 투여하는 추가의 단계를 포함한다. 예시적인 추가적인 암 치료제(항암 약물)는, 예를 들어, 세포독성 또는 세포증식억제제를 이용한 화학요법, 표적 요법(표적 약물), 항체 요법, 면역요법, 및 호르몬 요법을 포함한다. 증상 및 부작용을 최소화하기 위한 예시적인 추가 치료제(약물)는, 예를 들어, 항간질 약물, 항발작 약물 및 항구토 약물을 포함한다. 추가적인 암 치료는, 예를 들어, 수술, 및 방사선 요법을 포함한다. 이러한 치료 각각의 예는 하기에 제공된다.

[0153] 추가의 암 치료제와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여"는 추가의 암 치료제가 단일 투여 형태(예컨대, 본 발명의 한 가지 양태의 조성물은 본 발명의 한 양태의 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 제2 치료제를 포함함)의 일부로서 또는 별도의 다중 투여 형태로서 본 발명의 한 양태의 화합물과 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 대안적으로, 추가적인 암 치료제는 본 발명의 한 가지 양태의 화합물의 투여 전, 투여와 함께, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 본 발명의 한 가지 양태의 화합물 및 제2 치료제(들) 둘 모두는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 한 양태의 화합물 및 제2 치료제 둘 모두를 포함하는 본 발명의 한 양태의 조성물을 대상체에 투여하는 것은 치료 과정 동안 다른 시간에 상기 대상체로의 그러한 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 한 양태의 임의의 화합물의 개별 투여를 배제하지 않는다. 추가적인 암 치료와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여"는 본 발명의 한 양태의 화합물의 투여 전에, 연속적으로, 동시에 또는 투여 후에 추가적인 암 치료가 발생할 수 있음을 의미한다.

[0154] 일부 구체예에서, 추가적인 암 치료제는 화학요법제이다. 암 요법에 사용되는 화학요법제의 예는, 예를 들어, 항대사물(예를 들어, 엽산, 퓨린, 및 피리미딘 유도체), 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 스핀들 독, 세포독성제, 토포이소머라제 억제제 및 기타), 및 저메틸화제(예를 들어, 데시타빈(5-아자-데옥시시티딘), 제불라린, 이소티오시아네이트, 아자시티딘(5-아자시티딘), 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 5,6-디하이드로 -5-아자시티딘 및 기타)를 포함한다. 예시적인 제제는 아클라루비신, 악티노마이신, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조미브, 부설판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 셀레콕시브, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미투르신, 에녹시타빈, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포시드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실(5FU), 포테무스틴, 젬시타빈, 글리아델 임플란트, 하이드록시카르바마이드, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 이로풀벤, 익사베필론, 라로탁셀, 류코보린, 리포솜 독소루빈, 리포솜 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노설판, 마소프로콜, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리머센, 오마세트탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 피산트론, 플리카마이신, 포르피메르 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마게네 세라데노벡, 스트라타플라틴, 스트렙토조신, 탈라포핀, 테가푸르 우라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포사이드, 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라니트레이트, 티오테파, 티아조푸린, 티오구아닌, 티피파르닙, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴, 트레티노인, 트레오설판, 트로포스파미드, 우라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 조루비신, 및 본원에 기술된 기타 세포증식억제제 또는 세포독성제를 포함한다.

[0155] 일부 드러그는 단독보다 함께 더 잘 작용하기 때문에 종종 2개 이상의 드러그가 동시에 투여된다. 종종, 둘 이상의 화학요법제가 병용 화학요법으로 사용된다.

[0156] 일부 구체예에서, 추가적인 암 치료제는 분화제(differentiation agent)이다. 이러한 분화제는 레티노이드(예컨대, ATRA(all-trans-retinoic acid), 9-시스 레티노산, 13-시스-레티노산(13-cRA) 및 4-하이드록시-펜레틴아미드(4-HPR)); 아르세닉 트리옥사이드; 히스톤 데아세틸라제 억제제 HDAC(예컨대, 아자시티딘(Vidaza) 및 부티레이트(예를 들어, 소듐 페닐부티레이트)); 하이브리드 극성 화합물(예컨대, 헥사메틸렌 비스아세트아미드((HMBA)); 비타민 D; 및 사이토카인(예컨대, G-CSF 및 GM-CSF, 및 인터페론을 포함하는 콜로니-자극 인자)을 포함한다.

[0157] 일부 구체예에서, 추가적인 암 치료제는 표적 요법제이다. 표적 요법은 암 세포의 탈조절된 단백질에 특이적인 제제의 사용을 구성한다. 소분자 표적 요법 드러그는 일반적으로 암 세포 내의 돌연변이, 과발현, 또는 달리 중요한 단백질에 대한 효소 도메인의 억제제이다. 대표적인 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 반데타닙, 및 또한 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 알보시딥 및 셀리시클립이다. 모노클로날 항체 요법은 치료제가 암 세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 또 다른 전략이다. 예는 유방암에서 전형적으로 사용되는 항 HER2/neu 항체 트라스투주맙(Herceptin®), 및 다양한 B 세포 악성종양에서 전형적으로 사용되는 항 CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙을 포함한다. 다른 예시적인 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙, 및 젬투주맙을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리버셉트 및 데닐류킨 디프티톡스를 포함한다. 일부 구체예에서, 표적 요법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 비구아나이드, 예컨대 메트포르민 또는 펜포르민, 바람직하게는 펜포르민과 조합하여 사용될 수 있다.

[0158] 표적 요법은 또한 종양 주변 영향을 받은 세포외 매트릭스 또는 세포 표면 수용체에 결합할 수 있는 "귀소 디바이스(homing device)"로서 작은 펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 펩티드에 부착된 방사성핵종(예를 들어, RGD)은, 핵종이 세포 근처에서 붕괴되면, 결국 암 세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.

[0159] 일부 구체예에서, 추가적인 암 치료제는 면역요법제이다. 암 면역요법은 종양과 싸우기 위해 대상체 자신의 면역 시스템을 유도하도록 설계된 다양한 세트의 치료 전략을 지칭한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키기 위한 현대적인 방법은 표재성 방광암에 대한 소포내 BCG 면역요법, 및 신장 세포 암종 및 흑색종 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 다른 사이토카인의 사용을 포함한다.

[0160] 공여자의 면역 세포가 종종 이식편대종양 효과로 종양을 공격하기 때문에, 동종이계 조혈 줄기 세포 이식은 면역요법의 한 형태로 간주될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역요법제는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용될 수 있다.

[0161] 일부 구체예에서, 추가적인 암 치료제는 호르몬 요법제이다. 일부 암의 성장은 특정 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 억제될 수 있다. 호르몬 민감성 종양의 일반적인 예는 특정 유형의 유방암 및 전립선암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론을 제거하거나 차단하는 것은 종종 중요한 추가 치료이다. 특정 암에서, 프로게스토겐과 같은 호르몬 작용제의 투여는 치료적으로 유리할 수 있다. 일부 구체예에서, 호르몬 요법 제제는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용될 수 있다.

[0162] 다른 가능한 추가 치료 양식은 이마티닙, 유전자 요법, 펩티드 및 수지상 세포 백신, 합성 클로로톡신, 및 방사성 표지된 드러그 및 항체를 포함한다.

뇌암에 대한 추가 치료 양식

[0163] 본원에 기재된 뇌암을 치료하기 위한 방법과 병용하여 사용되는 추가의 치료 양상은 뇌종양을 치료하는데 유용한, 즉, 뇌종양에 대한 치료 효과를 갖거나, 뇌종양의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 변경하거나, 근절하거나, 크기를 감소시키거나, 이의 성장을 늦추거나 억제하거나, 이와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하거나, 이의 악성종양을 감소시키거나, 또는 뇌종양의 정지를 유도하거나, 또는 뇌종양을 치료하기 위해 적용되거나 투여된 또 다른 요법과 관련된 하나 이상의 부작용을 완화 또는 최소화하는 것으로 공지된, 그러한 치료 양식(예를 들어, 수술, 방사선, 치료제/약물)을 포함한다.

[0164] 일부 구체예에서, 추가적인 치료 양식은 수술이다.

[0165] 일부 구체예에서, 추가적인 치료 양식은 방사선 요법이다. 일부 구체예에서, 방사선 요법은 nccn.org에서 입수 가능한 National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology(예를 들어, 선량 및 투여 일정), 버전 1.2016과 일치하는 방식으로 투여된다. 일부 구체예에서, 방사선 요법은 1.0 내지 5.0 Gy 분할, 1.5 내지 3.0 Gy 분할, 또는 1.0 내지 1.5 Gy 분할, 또는 1.5 내지 2.0 Gy 분할, 또는 2.0 내지 2.5 Gy 분할, 또는 2.5 내지 3.0 Gy 분할, 또는 1.8 내지 2.0 Gy 분할, 또는 1.8 Gy 분할, 또는 2.0 Gy 분할로, 20 내지 100 Gy, 또는 30 내지 80 Gy, 또는 30 내지 60 Gy, 또는 40 내지 70 Gy, 또는 40 내지 60 Gy, 또는 30 내지 40 Gy, 또는 40 내지 50 Gy, 또는 50 내지 60 Gy, 또는 45 내지 55 Gy의 누적 선량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 방사선 요법은 1.5 내지 2.5 Gy 분할로 50 내지 70 Gy의 누적 선량으로, 또는 2.0 Gy 분할로 60 Gy의 누적 선량으로 투여된다. 누적 선량은 치료 과정 동안 제공된 모든 부분 선량의 총량을 지칭한다.

[0166] 방사선 요법의 선량은 뇌종양의 성질에 기초하여 선택될 수 있다. 뇌종양이 저등급 신경아교종인 일부 구체예에서, 방사선 요법은 1.5 내지 2.5 Gy 분할로 40 내지 50 Gy의 누적 선량으로, 또는 1.8 내지 2.0 Gy 분할로 45 내지 54 Gy의 누적 선량으로, 또는 1.8 내지 2.0 Gy 분할로 45.5 Gy의 누적 선량으로 투여된다. 뇌종양이 고등급 신경아교종인 일부 구체예에서, 방사선 요법은 1.5 내지 2.5 Gy 분할로 50 내지 70 Gy의 누적 선량으로, 또는 1.8 Gy 분할로 59.4 Gy의 누적 선량으로, 또는 1.8 Gy 분할로 55.8 내지 59.4의 누적 선량으로, 또는 1.9 Gy 분할로 57 Gy의 누적 선량으로, 또는 1.8 내지 2.0 Gy 분할로 60 Gy의 누적 선량으로, 또는 5.0 Gy 분할로 25 Gy의 누적 선량으로 투여된다. 뇌종양이 교모세포종인 일부 구체예에서, 방사선 요법은 2.0 내지 4.0 Gy 분할로 30 내지 60 Gy의 누적 선량으로, 또는 3.4 Gy 분할로 34 Gy의 누적 선량으로, 또는 2.5 내지 3.0 Gy 분할로 35 내지 45 Gy의 누적 선량으로, 또는 2.5 Gy 분할로 50 Gy의 누적 선량으로 투여된다.

[0167] 일부 구체예에서, 추가 치료 양식은 하나 이상의 추가 치료제이다.

[0168] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 추가적인 암 요법(즉, 항암 약물)(예를 들어, DNA-반응성 제제, PARP 억제제, 면역요법(예를 들어, 체크포인트 억제제), PVC 화학요법, 항체 요법(예를 들어, 베바시주맙), 젬시타빈), 항구토제, 항경련제 또는 항간질제 중 하나 이상을 포함한다.

[0169] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 추가적인 암 요법(예를 들어, 항암 약물)이다.

[0170] 일부 구체예에서, 추가적인 암 요법은 DNA-반응성 제제이다. 본원에서 사용되는 "DNA-반응성 제제"는 세포 DNA와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 제제, 예컨대, 알킬화제, 가교제, 및 DNA 삽입제이다. 예를 들어, DNA-반응성 제제는 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부설판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵설팜, 이포스파미드, 임프로설판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 미토졸로미드, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피포설판, 프로카바진, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오설판, 디에틸니트로소아민, 벤조(a)피렌, 독소루비신, 미토마이신-C 등을 포함한다. 이들 DNA-반응성 제제 중 다수는 DNA-반응성 화학요법제로서 암 요법에 유용하다.

[0171] 일부 구체예에서, DNA-반응성 제제는 테모졸로미드(TMZ)이다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, TMZ는 nccn.org에서 이용 가능한 National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology(예를 들어, 선량 및 투여 일정), 버전 1.2016과 일치하는 방식으로 투여된다. 이러한 구체예의 한 가지 양태에서, TMZ는 주사용 TEMODAR®(테모졸로미드) 캡슐 및 TEMODAR®(테모졸로미드)에 대한 처방 정보와 일치하는 방식으로 투여된다. 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 환자의 체표면적을 기준으로 하여 100 내지 250 mg/m2, 또는 100 내지 150 mg/m2, 또는 150 내지 200 mg/m2, 또는 200 내지 250 mg/m2의 1일 용량으로 투여된다. 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 환자의 체표면적을 기준으로 하여 50 내지 100 mg/m2, 또는 50 내지 75 mg/m2, 또는 75 내지 100 mg/m2, 또는 60 내지 90 mg/m2, 또는 65 내지 85 mg/m2, 또는 70 내지 80 mg/m2의 1일 용량으로 투여된다. 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 28-일 치료 사이클의 연속 5일 동안 환자의 체표면적을 기준으로 하여 125 내지 175 mg/m2의 1일 용량으로 투여된다. 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 환자의 체표면적을 기준으로 하여 50 내지 100 mg/m2, 또는 50 내지 75 mg/m2, 또는 75 내지 100 mg/m2, 또는 60 내지 90 mg/m2, 또는 65 내지 85 mg/m2, 또는 70 내지 80 mg/m2의 1일 용량으로 방사선 요법과 병용하여 투여된다. 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 42일 동안 환자의 체표면적을 기준으로 하여 70 내지 80 mg/m2의 1일 용량으로 방사선 요법과 병용하여 투여된다. 뇌종양이 고등급 신경아교종 또는 교모세포종인 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 42일 동안 환자의 체표면적을 기준으로 하여 70 내지 80 mg/m2의 1일 용량으로 방사선 요법과 병용하여 투여된다. 뇌 종양이 역형성 성상세포종인 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 28-일 치료 사이클의 연속 5일 동안 환자의 체표면적을 기준으로 하여 125 내지 175 mg/m2의 1일 용량으로 투여된다. 뇌 종양이 역형성 성상세포종인 이러한 구체예의 일부 양태에서, TMZ는 28-일 치료 사이클의 연속 5일 동안 환자의 체표면적을 기준으로 하여 175 내지 225 mg/m2의 1일 용량으로 투여된다.

[0172] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 암 요법(항암 약물)은 PARP 억제제이다. 본원에서 사용되는 "PARP 억제제"는 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP)의 억제제를 지칭한다. PARP 억제제의 예는 파미파립, 올라파립, 루카파립, 벨라파립, 이니파립, 탈라조파립, 니라파립 등을 포함한다.

[0173] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 암 요법(항암 약물)은 면역요법, 예를 들어, 체크포인트 억제제이다. 본원에서 사용되는 "체크포인트 억제제"는 달리 암 세포에 대한 면역계 공격을 예방함으로써 면역계가 암 세포를 공격하게 하는 면역 체크포인트(예를 들어, CTLA-4, PD-1/PD-L1 등)를 억제하는 치료제를 지칭한다. 체크 포인트 억제제의 예는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BGB-A317, 스파르탈리주맙 등을 포함한다.

[0174] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 암 요법(항암 약물)은 PVC 화학요법이다. 본원에서 사용되는 "PVC 화학요법"은 프로카바진, 로무스틴(이는 상품명 CCNU®로 판매됨), 및 빈크리스틴(이는 상품명 Onocovin®으로 판매됨)의 병용 투여를 포함하는 화학요법 방식을 지칭한다. 전형적으로, 빈크리스틴은 정맥내 투여되는 반면, 프로카르바진 및 로무스틴은 경구 투여된다. PCV 화학요법은 종종 사이클로 투여되며, 여기서 각 사이클은 빈크리스틴 및 로무스틴의 단일 투여 및 프로카르바진으로의 10일 치료 과정을 포함한다.

[0175] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 암 요법(항암 약물)은 항체, 예를 들어, 베바시주맙이다. 상표명 Avastin®으로 판매되는 베바시주맙은 재조합 인간화 모노클로날 항체이다.

[0176] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 암 요법(항암 약물)은 젬시타빈이다. 상표명 Gemzar®로 판매되는 젬시타빈은 피리미딘 뉴클레오시드 유사체이다.

[0177] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항구토제이다. 본원에서 사용되는 "항구토제"는 구토 및 메스꺼움 증상을 감소시키는데 효과적인 드러그를 지칭한다. 항구토제의 예는 5-HT3 수용체 길항제(예를 들어, 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론, 미르타자핀 등), 도파민 작용제(예를 들어, 돔페리돈, 올란자핀, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 알리자프리드, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드 등), NK1 수용체 길항제(예를 들어, 아프레피탄트, 카소피탄트, 롤라피탄트 등), 항히스타민제(예를 들어, 신나리진, 사이클리진, 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 독실아민, 메클리진, 프로메타진, 등 하이드록시진 등), 칸나비노이드(예를 들어, 대마초, 드로나비놀, 합성 카나비노이드 등), 벤조디아제핀(예를 들어, 미다졸람, 로라제팜 등), 항콜린제(예를 들어, 스코폴라민 등), 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손 등), 트리메토벤즈아미드, 생강, 프로포폴, 글루코스/프룩토스/인산(이는 상표명 Emetrol®로 판매됨), 페퍼민트, 무스시몰, 아즈와인 등을 포함한다.

[0178] 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항경련제 또는 항간질제이다. 본원에서 사용되는 "항경련제 또는 항간질제"는 간질 발작을 포함하는 발작을 치료 또는 예방하는데 효과적인 드러그를 지칭한다. 항경련제의 예는 파르알데하이드, 스티리펜톨, 페노바르비탈, 메틸페노바르비탈, 바르벡사클론, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 미다졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 테마제팜, 니메타제팜, 칼륨 브로마이드, 펠바메이트, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 에스리카르바제핀 아세테이트, 발프로산, 소듐 발프로에이트, 디발프로엑스 소듐, 비가바트린, 프로가비드, 티아가빈, 토피라메이트, 가바펜틴, 프레가발린, 에쏘토인, 페니토인, 메페니토인, 포스페니토인, 파라메타디온, 트리메타디온, 에타디온, 베클라미드, 프리미돈, 브리바라세탐, 에티라세탐, 레베티라세탐, 셀레트라세탐, 에토석시미드, 펜석시미드, 메석시미드, 아세타졸아미드, 설티아메, 메타졸아미드, 조니사미드, 라모트리진, 페네투리드, 페나세미드, 발프로미드, 발녹타미드, 페람파넬, 스티리펜톨, 피리독신 등을 포함한다.

실시예

일반 실험 비고:

[0179] 하기 실시예에서, 시약(화학물질)은 상업적 공급원(예를 들어, Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI 및 Shanghai Chemical Reagent Company)으로부터 구입되었고, 추가 정제 없이 사용되었다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Brucker AMX-400 NMR(Brucker, Switzerland)로 수득되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율(ppm, δ) 다운필드(downfield)로 보고되었다. 질량 스펙트럼은 Waters LCT TOF 질량 분광계(Waters, USA) 또는 Shimadzu LCMS-2020 질량 분광계(Shimadzu, 일본)로부터의 전자분무 이온화(ESI)로 제공되었다. 마이크로파 반응은 Initiator 2.5 Microwave Synthesizer(Biotage, Sweden)에서 수행되었다.

[0180] 이 섹션에 개시된 예시적인 화합물의 경우, 입체이성질체(예를 들어, (R) 또는 (S) 입체이성질체)의 설명은 화합물이 특정 입체중심에서 적어도 약 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 부화되도록 해당 화합물을 제조하는 것을 나타낸다. 하기 기재된 각각의 예시적인 화합물의 화학명은 ChemDraw 소프트웨어에 의해 생성된다.

약어 목록:

일반

anhy. 무수

aq. 수성

min 분

hrs 시간

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

mol 몰(들)

MS 질량 분석

NMR 핵 자기 공명

TLC 박층 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

satd. 포화

스펙트럼

Hz 헤르츠

δ 화학적 이동

J 커플링 상수

s 일중항

d 이중항

t 삼중항

q 사중항

m 다중항

br 브로드

qd 이중항의 사중항

dquin 사중항의 이중항

dd 이중항의 이중항

dt 삼중항의 이중항

용매 및 시약

DAST 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드

CHCl₃ 클로로포름

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에틸 알코올

EtOAc 에틸 아세테이트

MeOH 메틸 알코올

MeCN 아세토니트릴

PE 석유 에테르

THF 테트라하이드로푸란

DMSO 디메틸 설폭사이드

AcOH 아세트산

HCl 염산

H₂SO₄ 황산

NH₄Cl 염화암모늄

KOH 수산화칼륨

NaOH 수산화나트륨

K₂CO₃ 탄산칼륨

Na₂CO₃ 탄산나트륨

TFA 트리플루오로아세트산

Na₂SO₄ 황산나트륨

NaBH₄ 소듐 보로하이드라이드

NaHCO₃ 중탄산나트륨

NaHMDS 소듐 헥사메틸디실릴아미드

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실릴아미드

LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드

NaBH₄ 소듐 보로하이드라이드

LDA 리튬 디이소프로필아미드

Et₃N 트리에틸아민

Py 피리딘

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

Xphos 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필바이페닐

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-바이나프틸

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우늄 테트라플루오로보레이트

DPPA 디페닐포스포릴 아지드

NH₄OH 수산화암모늄

EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

Py 피리딘

Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-바이나프틸

MTBE 메틸 3차-부틸 에테르

NaSMe 나트륨 메톡사이드

실시예 1

6-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(화합물 1)의 제조

[0181] DMSO (500 mL) 및 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(AG-881 유리 염기, 100 g, 0.241 mol)을 15 내지 20℃에서 N₂ 하에 1L 플라스크에 충전하였다. 생성된 용액을 15 내지 20℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 갈색 용액을 형성하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각시키고 소듐 티오메톡사이드(NaSMe, 35.6 g, 0.508 mol)를 5 내지 10℃에서 20분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 3h 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 5 내지 10℃에서 빙수(3 L)에 부었다. 20 내지 25℃에서 30분 후, 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 20 내지 25℃에서 30분에 걸쳐 물(1.5 L)로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 물(200 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 50 내지 55℃에서 건조시켜 6-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 회백색 고체(100. 8 g, 98% 수율)로서 제공하였다.

¹ H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.41-7.81 (m, 4H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H).

¹³ C-NMR: (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 170.65, 170.24, 166.65, 166.38, 160.58, 160.15, 154.20(d, J=14.4 Hz), 137.77, 127.99, 125.19, 122.87, 122.34, 119.89, 119.76 (d, J=21.9 Hz), 47.44, 47.13, 13.89 (d, J=9.6 Hz), 13.53, 13.23.

LC-MS (ESI): m/z 427 [M+H]⁺

실시예 2

6-(6-(메틸설피닐)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(화합물 2)의 제조

[0182] MeOH (48 mL) 및 6-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(4.0 g, 9.38 mmol)을 10 내지 20℃에서 250 mL 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 용액에 옥손 수용액(4.6 g, 7.48 mmol, 40 mL 물)을 5 내지 15℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 2h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10℃로 냉각시키고 물(100 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(1 x 100 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 5 내지 10℃로 냉각시키고, Na₂SO₃의 수용액(1.18 g, 9.38 mmol, 20 mL 물)을 첨가하였다[첨가는 발열성임]. 상을 분리하고, 유기 상을 물(1 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 40 내지 45℃에서 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: n-헵탄/EtOAc - 5:1 내지 1:1)로 정제하였다. 합한 순수한 분획을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 의도된 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 생성물을 40 내지 45℃에서 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 이어서 20 내지 30℃에서 30분의 기간에 걸쳐 물(60 mL)을 첨가함으로써 생성물을 추가로 재결정화시켰다. 생성된 현탁액을 20 내지 30℃에서 추가로 0.5h 동안 교반한 후 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고, 50 내지 55℃의 진공 오븐에서 건조시켜 6-(6-(메틸설피닐)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 백색 고체(2.2 g, 53% 수율)로서 제공하였다.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57-8.41 (m, 2H), 8.35-8.22 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 26.2, 7.4 Hz, 1H), 5.13-4.88 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

¹³ C-NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 169.86, 169.51, 166.67, 166.37, 166.32, 166.11, 154.56 (d, J =9.7 Hz),140.05 (d, J = 8.1Hz), 130.61, 127.93, 126.80, 125.33, 125.22, 124.98, 124.64, 121.02 (d, J = 16.8 Hz), 47.49, 47.12 (d, J = 13.5 Hz), 41.60 (d, J = 13.5 Hz), 13.87(d, J = 15.2 Hz).

LC-MS (ESI): m/z 443 [M+H]⁺.

실시예 3

6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-티올(화합물 3)의 제조.

[0183] DMSO (100 mL) 및 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(AG-881 유리 염기, 10 g, 24.1 mmol)을 15 내지 20℃에서 N₂ 하에 250 mL 플라스크에 충전하였다. 생성된 용액을 15 내지 20℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, Na₂S(4.2 g, 90% 순도, 24.4 mmol)를 5 내지 10℃에서 5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 16h 동안 교반하고, 빙수(500 mL)에 붓고, 아세트산(50 mL)을 교반하면서 5 내지 10℃에서 첨가하였다. 10 내지 15℃에서 15 내지 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 습윤 케이크를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 상 분리하고, 수성 층을 버렸다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH - 30:1 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 감압 하에 농축시켜 정제된 생성물을 황색 고체로서 제공하고 이를 주위 온도의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-티올을 황색 고체(8.0 g, 80% 수율)로서 수득하였다.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.68-11.90 (m, 1H), 8.68-7.66 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 5.36-4.86 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 6H).

¹³ C-NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 179.09, 178.77, 166.12, 165.71, 165.62, 163.46, 142.85, 142.66, 137.97, 137.62, 136.76, 136.35, 127.83, 125.02, 113.60, 112.82, 47.60-47.17, 14.0 (d, J = 16.2 Hz).

LC-MS (ESI): m/z 413 [M+H]⁺.

실시예 4

6,6'-(6,6'-디설판디일비스(피리딘-6,2-디일))비스(N2,N4-비스((R)-1,1,1)-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)(화합물 4)의 제조

[0184] 아세토니트릴 (30 mL) 및 6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-티올(1.0 g, 2.43 mmol)을 N₂ 하에 15℃ 내지 20℃에서 100 mL 플라스크에 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 트리클로로이소시아누르산(102 mg, 0.44 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1h 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여액을 물(50 mL)에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(1 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 담황색 오일로서 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH - 50:1 내지 20:1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 농축시켜 담황색 고체를 제공하고, 이를 주위 온도의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 6,6'-(6,6'-디설판디일비스(피리딘-6,2-디일)비스(N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)을 담황색 고체(0.82 g, 82% 수율)로서 수득하였다.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.27-8.24 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14-4.92 (m, 4H), 1.41-1.36 (m, 12H).

¹³ C-NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 169.85, 169.59, 166.70, 166.42, 166.33, 158.67, 158.53, 158.28, 154.71, 139.72 (d, J = 12.1 Hz), 130.77, 127.96, 125.15, 122.21, 121.79, 121.46, 121.32, 121.14, 121.04, 47.78-46.88, 13.94 (d, J = 11.1 Hz).

LC-MS (ESI): m/z 823 [M+H]⁺.

실시예 5

(R)-2-아미노-3-((6-(4,6-비스(((R))-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일-피리딘-2-일)티오)프로판산(화합물 5)의 제조

[0185] N,N-디메틸포름아미드(5 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(1.88 g, 14.6 mmol) 및 6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-티올(1.0 g, 2.43 mmol)을 20 내지 30℃에서 N₂ 하에 25 mL 플라스크에 충전시켰다. 이어서, 물(5 mL) 중 L-2-아미노-3-클로로프로판산(0.60 g, 4.86 mmol)의 용액을 20 내지 30℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 20h 동안 교반하였다. 60℃에서 20h 동안 교반한 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 물(30 mL)에 부었다. 생성된 슬러리를 15 내지 30분 동안 교반한 다음, 고체를 진공 여과에 의해 분리하고 물(10 mL)로 세척하였다. 고체를 공기 하에 필터 상에서 1 내지 2h 동안 건조시킨 다음, DMSO(30 mL)에 용해시켰다. 이후, DMSO 중 생성물 용액을 분취용 HPLC[컬럼: YMC TA C18, 250 X 21.2 mm, 10 um; 유량: 15 mL/분; 구배: 20% 아세토니트릴 - 80% 물 0.1% TFA 내지 70% 아세토니트릴 - 30% 물 0.1% TFA; @ 254/205 nm]에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 45 내지 50℃에서 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 이후, 생성물을 동결건조시켜 (R)-2-아미노-3-((6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)티오)프로판산을 백색 고체(170 mg, 98.9%/220 nm, 14% 수율)로서 제공하였다.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.37-8.03 (m, 6H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19-4.95 (m, 2H), 3.61-3.32 (m, 3H), 1.42-1.35 (m, 6H).

¹³ C-NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 169.53, 169.27, 168.77, 166.31, 166.21, 166.14, 159.03 (d, J = 8.1 Hz), 153.24(d, J = 4.0 Hz), 138.70 (d, J = 7.1 Hz), 127.96, 125.35(d, J = 17.2 Hz), 120.71, 120.20, 56.44, 47.61, 33.77, 13.97.

LC-MS (ESI): m/z 499 [M+H]⁺

실시예 6

(S)-3-((6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)티오)-2-메틸프로판산(화합물 6)의 제조

[0186] N,N-디메틸포름아미드(5 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(3.1 g, 24.3 mmol) 및 6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-티올(1.0 g, 2.43 mmol)을 20 내지 30℃에서 N₂ 하에 25 mL 플라스크에 충전시켰다. 이어서, 물(5 mL) 중 L-2-아미노-3-클로로프로판산(0.60 g, 4.86 mmol)의 용액을 20 내지 30℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 20h 동안 교반하였다. 60℃에서 20h 동안 교반한 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 물(30 mL)에 부었다. 생성된 슬러리를 15 내지 30분 동안 교반한 다음, 고체를 진공 여과에 의해 분리하고 물(10 mL)로 세척하였다. 고체를 공기 하에 필터 상에서 1 내지 2h 동안 건조시킨 다음, DMSO(30 mL)에 용해시켰다. 이후, DMSO 중 생성물 용액을 분취용 HPLC[컬럼: YMC TA C18, 250 X 21.2 mm, 10 um; 유량: 15 mL/분; 구배: 20% 아세토니트릴 - 80% 물 0.1% TFA 내지 70% 아세토니트릴 - 30% 물 0.1% TFA; @ 254/205 nm]에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 45 내지 50℃에서 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 이후, 생성물을 동결건조시켜 (S)-3-((6-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)티오)-2-메틸프로판산을 백색 고체(120 mg, 98.5%/220 nm, 10% 수율)로서 제공하였다.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.36-8.04 (m, 6H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-4.94 (m, 2H), 3.62-3.33 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 6H).

¹³ C-NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 169.55, 169.28, 168.50, 166.29, 166.15, 159.07, 158.99, 153.22, 138.71 (d, J = 7.1 Hz), 125.54, 125.38, 120.68, 120.17, 56.52, 47.59, 33.83, 13.99.

LC-MS (ESI): m/z 499 [M+H]⁺.

실시예 7

6-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(화합물 7)의 제조

[0187] DMSO (50 mL) 및 6-(6-클로로피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(AG-881 유리 염기, 5.0 g, 12.06 mmol)을 플라스크에 채웠다. 생성된 혼합물을 15 내지 20℃에서 5분 동안 교반하여 질소 하에 투명한 갈색 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 소듐 티오메톡사이드(NaSMe, 4.3 g, 60.28 mmol)를 질소 하에 5 내지 10℃에서 20분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 95℃로 가열하고, 90 내지 95℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 용액을 교반하면서 5 내지 10℃에서 빙수(200 mL)에 부었다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물(50 mL)로 세척하고, 진공에서 50℃에서 6h 동안 건조시켜 6-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 담황색 고체(4.8 g, 98.9 % 순도, 93% 미정제 수율)로서 제공하였다.

[0188] MeOH(40 mL) 및 물(40 mL)의 용액에 6-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (4.0 g, 9.38 mmol)을 한번에 첨가하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 옥손(11.5 g, 18.8 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 물(80 mL) 및 DCM(120 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 내지 15℃에서 10분 동안 교반하고 분리하였다. 유기 상을 5 내지 10℃에서 수성 Na₂SO₃(80 mL 물 중 1.2 g) 용액으로 세척하고(KI 전분 종이로 확인) 분리하였다. 유기 상을 물(100 mL x 2)로 세척하고 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃ 내지 45℃에서 진공에서 농축시켜 4V 내지 5V의 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 10 내지 15℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, MTBE(20 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공에서 건조시켜 6-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 담황색 고체(2.2 g, 98.7% 순도, 51% 수율)로서 제공하였다. 모액을 농축시켜 6-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 황색 고체(약 1.5 g, 약 90 a%/220 nm)로서 제공하였다.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.11 (b s, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 1.43 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 6 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.24, 166.18, 158.23, 154.38, 139.17, 127.46, 125.45 (q), 122.69, 47.71, 40.01, 14.34.

LC-MS (ESI): m/z 459 [M+H]⁺.

실시예 8

인간에서 [ ¹³ C ₃ ¹⁵ N ₃ ]보라시데닙의 동시 정맥내 마이크로도즈(microdose) 투여와 함께 경구 [ ¹⁴ C]보라시데닙의 흡수, 분포, 대사 및 배설의 특징화

[0189] [¹⁴C]AG-881의 단일 50-mg(100 μCi) 경구 용량 및 [¹³C₃ ¹⁵N₃]AG-881의 동시 정맥내 마이크로도즈 후 5명의 건강한 대상체로부터 수집된 혈장, 소변 및 대변 샘플에서 보라시데닙(AG-881)의 대사산물 프로파일링 및 확인을 수행하였다.

[0190] 투여 후 0 내지 336시간의 선택된 시점에 수집된 혈장 샘플을 대상체에 걸쳐 풀링하여 농도-시간 곡선하의 0- 내지 72 및 96-336-시간 면적(AUC)-대표 샘플을 생성하였다. 소변 및 대변 샘플을 대상체별로 풀링하여 개별 소변 및 대변 풀을 생성하였다. 혈장, 소변, 및 대변 샘플을 적절하게 추출하고, 추출물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 프로파일링하고, 대사산물을 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS 및/또는 LC-MS/MS) 분석에 의해, 그리고 이용 가능한 경우, 참조 표준과의 체류 시간의 비교에 의해 확인하였다.

[0191] 샘플에서 낮은 방사능으로 인해, 가속기 질량 분석법(AMS)을 사용하여 혈장 대사산물 프로파일링을 수행하였다. 혈장에서, AG-881은 풀링된 AUC_0-72h 및 AUC_96-336h 혈장에서 각각 총 방사능의 66.24% 및 29.47%를 차지하였다. 가장 풍부한 방사성 피크(P7; M458)는 풀링된 AUC_0-72 및 AUC_96-336h 혈장에 대해 각각 총 방사능의 0.10 및 43.92%을 나타내었다. 다른 모든 방사성 피크는 총 혈장 방사능의 6% 미만을 차지하였고 확인되지 않았다.

[0192] 대변에서 회수된 방사능의 대부분은 변화되지 않은 AG-881(선량의 55.5%)과 관련이 있는 반면, 소변에서는 AG-881이 검출되지 않았다. 이에 비해, 배설물에서의 대사산물은 대변에서의 선량의 약 18% 및 소변에서의 선량의 약 4%를 차지하였다. M515, M460-1, M499, M516/M460-2, 및 M472/M476은 대변에서 가장 풍부한 대사산물이었고, 각각은 방사성 선량의 약 2 내지 5%를 차지한 반면, M266은 소변에서 확인된 가장 풍부한 대사산물이었고, 방사성 선량의 평균 2.54%를 차지하였다. 소변 및 대변의 나머지 방사성 성분은 각각 선량의 <1%를 차지하였다.

[0193] 전반적으로, 제시된 데이터는 [¹⁴C]AG-881이 50-mg(100 μCi)의 단일 경구 용량 후 중간 정도의 대사를 겪었고, 변화되지 않은 모체의 배설과 대사의 조합을 통해 인간에서 제거되었음을 나타낸다. AG-881 대사는 클로로피리딘 모이어티에서 염소의 치환에 의한 산화 및 글루타티온(GSH)과의 컨쥬게이션을 포함하였다. GSH 중간체의 후속 생물형질전환(biotransformation)은 글루탐산 및 글리신 둘 모두를 제거하여 시스테닐 컨쥬게이트(M515 및 M499)를 형성하였다. 시스테닐 컨쥬게이트는 산화, S-탈알킬화, S-메틸화, S-산화, S-아세틸화 및 N-탈알킬화와 같은 일련의 생물형질전환 반응에 의해 추가로 전환되어 다중 대사산물을 형성하였다.

[0194] 관찰된 대사산물의 요약은 표 2에 포함되어 있다.

표 2

표 3은 AG-881 및 확인된 대사산물에 대한 양성자화된 분자 이온 및 특징적인 생성 이온의 요약을 포함한다.

표 3

비고:

a. 소변 샘플의 분석으로부터의 체류 시간

b. 대변 샘플의 분석으로부터의 체류 시간

c. 혈장 샘플 분석으로부터의 체류 시간

d. M458은 방사선프로파일링이 아닌 질량 분석법에 의해 대변에서만 검출되었다.

관찰된 대사산물로 이어지는 제안된 (이론적) 생물형질전환 경로는 도 1에 도시되어 있다.

실시예 9.

효소 검정

IDH1m(R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 시험관내 검정

[0195] 하기는 표 4의 컬럼 2 및 4 및 표 5의 컬럼 2의 데이터를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 설명한다.

[0196] 일차 반응에서, α-KG 산의 2HG로의 환원은 NADPH의 NADP로의 동시 산화를 수반한다. 반응 시간의 말미에 남아있는 NADPH의 양은 이차 디아포라제/레자주린 반응에서 측정되며, 이 반응에서 NADPH는 레자주린의 고 형광성 레소루핀으로의 전환과 함께 1:1 몰비로 소비된다. 억제되지 않은 반응은 검정 말미에 낮은 형광을 나타내는 반면, R132H IDH1에 의한 NADPH의 소비는 소분자에 의해 억제된 반응은 높은 형광을 나타낸다.

[0197] 일차 반응은 0.25 ug/mL (2.7 nM) IDH1 wt/IDH1 R132H 이종이량체, 0.3 mM 알파-케토글루타레이트, 4 μM NADPH, 및 300 μM NADP(포화) 또는 30 μM NADP(포화 없이), 및 DMSO 중 1 uL의 50X 화합물을 함유한, 일정 부피의 50 μL의 1X 완충제(150 mM NaCl, 20 mM Tris 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.05% (w/v) 소 혈청 알부민)에서 수행되었다. 화합물, 효소, 및 보조인자의 혼합물을 알파-케토글루타레이트를 첨가하기 전에 실온에서 1시간 동안 사전-인큐베이션하였다. 이차 반응을 수행하기 위해, 36 μg/ml 디아포라제 및 30 mM 레자주린을 함유하는 10 uL의 1X 완충제를 일차 반응에 첨가하고, 25℃에서 추가로 5분 동안 인큐베이션하였다. Ex 544 Em 590에서 Spectramax 플레이트리더에서 형광을 판독하였다. 화합물 또는 화합물 희석물을 100% DMSO 농도로 제조하고 최종 반응으로 1:50 희석하였다. IDH1 wt/IDH1 R132C를, 1X 완충제가 50 mM K₂HP0₄, pH 6.5; 10 mM MgCl₂; 10% 글리세롤; 0.03%(w/v) 소 혈청 알부민이고, 최종 농도가 0.4 ug/mL(4.3 nM) IDH1 wt/IDH1 R132C 이종이량체, 0.02 mM 알파-케토글루타레이트, 4 uM NADPH, 및 300 μM NADP(포화) 또는 30 μM NADP(포화 없음)인 것을 제외하고는 유사한 조건 하에 검정하였다. IC50가 결정되었다.

[0198] IDH1 또는 IDH2 야생형(wt) 및 돌연변이체 이종이량체를 당 분야에 공지된 방법에 의해 발현시키고 정제하였다. 예를 들어, IDH1wt/R132m 이종이량체를 하기와 같이 발현시키고 정제하였다. sf9 곤충 세포에서 IDH1wt-his 및 IDH1R132C-플래그의 공동-발현을 수행하였다. 세포(25g)를 교반하면서 4℃에서 250 ml의 50 mM Tirs, 500 mM NaCl, pH7.4에 재현탁시켰다. 세포를 500 psi로 설정된 M-Y110 마이크로 유동화기(Microfluidics)를 통한 4회 통과로 파괴한 다음, 4℃에서 22,000 rcf에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수확하고, 50 mM Tirs, 500 mM NaCl, pH 7.4로 평형화된 Histrap FF 5^*1ml 컬럼(GE)에 15cm/h로 로딩하였다. 컬럼을 평형화 완충제로 세척한 후 20 mM 이미다졸 및 60 mM 이미다졸을 함유하는 평형화 완충제로 기준선까지 세척함으로써 숙주 세포 오염물을 제거하였다. IDH1wt-his 동종이량체 및 IDH1wt-his/IDH1R132C-플래그를 250 mM 이미다졸을 함유하는 평형화 완충제로 용리하였다. 250 mM 이미다졸에 의해 용리된 분획을 함께 풀링하고, 10 ml ANTI-FLAG® M2 Affinity Gel(Sigma)로 사전-팩킹된 컬럼에 15 cm/h로 로딩하고, 컬럼을 50 mM Tris, 500 mM NaCl, pH 7.4로 평형화시켰다. 평형화 완충제로 세척한 후, IDH1wt-his/IDH1R132C-플래그 이종이량체를 플래그 펩티드(0.2mg/ml)를 함유하는 평형화 완충제로 용리시켰다. IDH1wt-his/IDH1R132C-플래그의 분취량을 액체 N₂에서 급속 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. IDH1wt-his/IDH1R132H-플래그의 정제를 위해 동일한 조건을 사용하였다.

IDH1m(R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 시험관내 검정

[0199] 하기는 표 4의 컬럼 3 및 6의 데이터를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 설명한다.

[0200] 시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡으로서 제조하고, 50 μl 반응 혼합물을 위해 DMSO 중의 50X 최종 농도로 희석하였다. 알파-케토글루타레이트를 2-하이드록시글루타르산으로 전환시키는 IDH 효소 활성은 NADPH 고갈 검정을 사용하여 측정되었다. 검정에서, 잔여 NADPH의 양에 비례하여 형광 신호를 생성하기 위해, 잔여 보조인자를 촉매 과량의 디아포라제 및 레자주린의 첨가와 함께 반응의 말미에 측정하였다. IDH1-R132 동종이량체 효소를 40 μl의 검정 완충제(150 mM NaCl, 20 mM Tris-Cl pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.05% BSA, 2 mM b-머캅토에탄올)로 0.125 μg/ml로 희석하고; DMSO 중 1 μl의 시험 화합물 희석액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10 μl의 기질 믹스(검정 완충제 중의 20 μl NADPH, 5 mM 알파-케토글루타레이트)를 첨가하여 반응을 시작하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 25 μl의 검출 완충제(1X 검정 완충제 중의 36 μg/ml 디아포라제, 30 mM 레자주린)를 첨가하여 반응을 종결시키고, Ex544/Em590에서 SpectraMax 플레이트리더에서 판독하기 전에 1분 동안 인큐베이션하였다.

[0201] 화합물을 하기 변형과 함께 상기와 동일한 검정에 따라 IDH1 R132C에 대한 이들의 활성에 대해 검정하였다: 검정 완충제는 (50 mM 인산칼륨, pH 6.5; 40 mM 탄산나트륨, 5 mM MgCl₂, 10% 글리세롤, 2 mM b-머캅토에탄올, 및 0.03% BSA)였다. 기질 완충제 중의 NADPH 및 알파-케토글루타레이트의 농도는 각각 20 μM 및 1 mM였다.

IDH1m(R132H 또는 R132C) 억제제에 대한 시험관내 검정

[0202] 하기는 표 5의 컬럼 3 및 5의 데이터를 얻기 위해 사용될 수 있는 실험 절차를 설명한다.

[0203] 시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡으로서 제조하고, 50 μl 반응 혼합물을 위해 DMSO 중의 50X 최종 농도로 희석하였다. 알파-케토글루타레이트를 2-하이드록시글루타르산으로 전환시키는 IDH 효소 활성은 NADPH 고갈 검정을 사용하여 측정되었다. 검정에서, 잔여 NADPH의 양에 비례하여 형광 신호를 생성하기 위해, 잔여 보조인자를 촉매 과량의 디아포라제 및 레자주린의 첨가와 함께 반응의 말미에 측정하였다. IDH1-R132H 동종이량체 효소를 5 μM NADPH 및 37.5 μM NADP를 함유하는 40 μl의 검정 완충제(150 mM NaCl, 20 mM Tris-Cl pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.05% BSA, 2 mM b-머캅토에탄올)로 0.125 μg/ml로 희석하고; DMSO 중 1 μl의 시험 화합물 희석액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10 μl의 기질 믹스(검정 완충제 중의 20 μl NADPH, 5 mM 알파-케토글루타레이트)를 첨가하여 반응을 시작하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 25 μl의 검출 완충제(1X 검정 완충제 중의 36 μg/ml 디아포라제, 30 mM 레자주린)를 첨가하여 반응을 종결시키고, Ex544/Em590에서 SpectraMax 플레이트리더 에서 판독하기 전에 1분 동안 인큐베이션하였다.

[0204] 화합물을 하기 변형과 함께 상기와 동일한 검정 후에 IDH1 R132C에 대한 이들의 활성에 대해 검정하였다: IDH1-R132C 동종이량체 효소를 5 uM NADPH 및 28.75 uM NADP를 함유하는 40 μl의 검정 완충제(50 mM 인산칼륨, pH 6.5; 40 mM 탄산나트륨, 5 mM MgCl₂, 10% 글리세롤, 2 mM b-머캅토에탄올, 및 0.03% BSA)로 0.1875 μg/ml로 희석하였다. 기질 완충제에서 알파-케토글루타레이트의 농도는 1 mM였다.

IDH2m R140Q 억제제에 대한 시험관내 검정

[0205] 하기는 표 4의 컬럼 7의 데이터를 얻기 위해 사용된 실험 절차를 설명한다.

[0206] 보조인자 고갈 검정을 통해 IDH2 R140Q 억제 활성에 대해 화합물을 검정하였다. 화합물을 효소와 함께 사전인큐베이션한 다음, NADPH 및 α-KG의 첨가에 의해 반응을 시작하고, 보조인자 및 기질 둘 모두의 소비에 대한 시간에 대해 선형인 것으로 이전에 입증된 조건 하에 60분 동안 진행시켰다. 제2 효소인 디아포라제, 및 상응하는 기질인 레자주린의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 디아포라제는 NADPH의 NADP로의 동시 산화와 함께 레자주린을 고형광성 레소루핀으로 환원시키며, 둘 모두는 이용 가능한 보조인자 풀을 고갈시킴으로써 IDH2 반응을 중단시키고, 용이하게 검출된 형광단의 정량적 생산을 통해 특정 기간 후에 남아있는 보조인자의 양의 정량화를 용이하게 한다.

[0207] 구체적으로, 384웰 플레이트의 12개의 웰 각각에, 1 μl의 100x 화합물 희석 시리즈를 넣은 후, 0.25 μg/ml IDH2 R140Q 단백질을 함유하는, 40 μl의 완충제(50 mM 인산칼륨(K₂HPO₄), pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl₂, 10% 글리세롤, 0.05% 소 혈청 알부민, 2 mM 베타머캅토에탄올)를 첨가하였다. 이어서, 상기 기재된 완충제에 4 μM NADPH 및 1.6 mM α-KG를 함유하는 10 μl의 기질 혼합물을 첨가하여 IDH2 반응을 시작하기 전에 시험 화합물을 효소와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 추가로 16시간의 인큐베이션 후, 반응을 중단하고, 25 μl의 Stop Mix(완충제 중의 36 μg/ml 디아포라제 효소 및 60 μM 레자주린)의 첨가에 의해 레자주린의 레소루핀으로의 전환을 통해 잔여 NADPH를 측정하였다. 1분의 인큐베이션 후, 플레이트를 Ex544/Em590에서 플레이트리더에서 판독하였다.

[0208] 상기와 유사한 검정 포맷으로 IDH2 R140Q에 대한 화합물의 억제 역가를 결정하기 위해, 최종 시험 농도가 0.25 μg/ml IDH2 R140Q 단백질, 4 μM NADPH 및 1.6 mM α-KG인 것을 제외하고는 유사한 절차를 수행하였다.

[0209] 고 처리량 스크리닝 포맷으로 IDH2 R140Q에 대한 화합물의 억제 효능을 결정하기 위해, 0.25 μg/ml의 IDH2 R140Q 단백질을 사전인큐베이션 단계에 사용하고, 4 μM NADPH 및 8 μM α-KG를 첨가하여 반응을 시작하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 수행하였다.

IDH2m R140Q 억제제에 대한 시험관내 검정

[0210] 하기는 표 5의 컬럼 6의 데이터를 얻기 위해 사용된 실험 절차를 설명한다.

[0211] 보조인자 고갈 검정을 통해 IDH2 R140Q 억제 활성에 대해 화합물을 검정하였다. 화합물을 효소 및 보조인자와 함께 사전인큐베이션한 다음, α-KG를 첨가하여 반응을 개시하고, 선형인 것으로 이전에 입증된 조건 하에 60분 동안 진행시켰다. 제2 효소인 디아포라제, 및 상응하는 기질인 레자주린의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 디아포라제는 NADPH의 NADP로의 동시 산화와 함께 레자주린을 고형광성 레소루핀으로 환원시키며, 둘 모두는 이용 가능한 보조인자 풀을 고갈시킴으로써 IDH2 반응을 중단시키고, 용이하게 검출된 형광단의 정량적 생산을 통해 특정 기간 후에 남아있는 보조인자의 양의 정량화를 용이하게 한다.

구체적으로, 384웰 플레이트의 12개 웰 각각에, 1 μl의 50x 화합물 희석 시리즈를 넣은 다음, 0.39 μg/ml IDH2 R140Q 단백질, 5 uM NADPH 및 750 uM NADP를 함유하는, 40 μl의 완충제(50 mM 인산칼륨(K₂HPO₄), pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl₂, 10% 글리세롤, 0.05% 소 혈청 알부민, 2 mM 베타머캅토에탄올)를 첨가하였다. 이어서, 시험 화합물을, 상기 기재된 완충제에 8 mM α-KG(최종 농도 1.6 mM)를 함유하는 10 μl의 기질 혼합물을 첨가하여 IDH2 반응을 시작하기 전에 효소 및 보조인자와 함께 실온에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 추가로 1시간의 인큐베이션 후, 반응을 중단하고, 25 μl의 Stop Mix(완충제 중의 36 μg/ml 디아포라제 효소 및 60 μM 레자주린)의 첨가에 의해 레자주린의 레소루핀으로의 전환을 통해 잔여 NADPH를 측정하였다. 1분의 인큐베이션 후, 플레이트를 Ex544/Em590에서 플레이트리더에서 판독하였다.

[0212] 상기 기재되거나 이와 유사한 R132H 효소 검정, R132C 효소 검정, R140Q 효소 검정, R132C 세포-기반 검정, 및 R140Q 세포-기반 검정에서의 본 개시의 한 양태의 다양한 화합물에 대한 데이터가 하기 표 4 및 5에 제시되어 있다.

표 4 mIDH1에 대한 예시적인 화합물 1 내지 6의 억제 활성

표 5. mIDH2에 대한 화합물 1 내지 6의 억제 활성

이와 같이 여러 구체예의 여러 양태를 설명하였지만, 다양한 변경, 수정, 및 개선이 당업자에게 용이하게 일어날 것임을 이해해야 한다. 이러한 변경, 수정 및 개선은 본 개시내용의 일부로 의도되고, 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 예시적인 것이다.

Claims

정제된 형태의, 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 정제된 형태의
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 정제된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 상기 암은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제17항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 암은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법.
제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 환자의 신경아교종(저등급 신경아교종 포함), 교모세포종(이차 교모세포종 포함), 등급 II 또는 III 성상세포종, 등급 II 또는 III 희소돌기아교종, 급성 골수성 백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비-소세포폐암(NSCLC), 담관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 및 혈관-면역모세포 비-호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되는, 방법.
제26항에 있어서, 암이 신경아교종인 방법.
제27항에 있어서, 신경아교종이 저등급 신경아교종 또는 고등급 신경아교종인 방법.
신경아교종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경아교종을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 정제된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 포함하는, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제29항에 있어서, 정제된 화합물이
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
신경아교종을 치료하는 방법으로서, 신경아교종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 신경아교종은 IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법.
제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 신경아교종이 IDH1 돌연변이 및 IDH2 돌연변이로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 방법.
제17항 내지 제28항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이가 IDH1 돌연변이인, 방법.
제39항에 있어서, IDH1 돌연변이가 R132X 돌연변이인, 방법.
제40항에 있어서, IDH1 돌연변이가 R132H 또는 R132C 돌연변이인, 방법.
제17항 내지 제28항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이가 IDH2 돌연변이인, 방법.
제42항에 있어서, 돌연변이가 R140X 또는 R172X 돌연변이인, 방법.
제43항에 있어서, 돌연변이가 R140Q, R140W, 또는 R140L 돌연변이인, 방법.
제43항에 있어서, 돌연변이가 R172K 또는 R172G 돌연변이인, 방법.
제17항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 정제된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 1 내지 5000 mg/일인, 방법.
제46항에 있어서, 환자에게 투여되는 정제된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 1 내지 1000 mg/일인, 방법.
제46항에 있어서, 환자에게 투여되는 정제된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 1 내지 500 mg/일인, 방법.
제17항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 화합물 또는 조성물이 경구 투여되는, 방법.
제17항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 화합물 또는 조성물이 추가 치료 양식과 병용하여 투여되는, 방법.
제50항에 있어서, 추가적인 치료 양식이 방사선, 외과적 절제, 항암 약물, 항간질 약물, 항발작 약물 및 항구토 약물로부터 선택되는, 방법.
제51항에 있어서, 항암 약물이 세포독성제 또는 세포증식억제제를 이용한 화학요법, 표적 약물, 항체 요법, 면역요법 및 호르몬 요법으로부터 선택되는, 방법.