JP6772360B2 - イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用 - Google Patents
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6772360B2 JP6772360B2 JP2019500677A JP2019500677A JP6772360B2 JP 6772360 B2 JP6772360 B2 JP 6772360B2 JP 2019500677 A JP2019500677 A JP 2019500677A JP 2019500677 A JP2019500677 A JP 2019500677A JP 6772360 B2 JP6772360 B2 JP 6772360B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- groups
- heterocyclic
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
IDH2変異は、例えば、神経膠腫、多形性膠芽腫(glioblastomamultiforme)、急性骨髄性白血病(AML)などの様々な癌において同定されている。IDH2の突然変異は、R140とR172などを含み、それらの突然変異は、活性部位のキー残基又はのその周りに起こる(L.Dangら者,Nature,2009,462,739〜44参照)。研究により、癌細胞に存在するIDH2の突然変異は、かかる酵素がα-ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2−HG)へのNAPH−依存性の還元を触媒する新たな能力をもたらすことが示されている。突然変異を含む腫瘍において高レベルの2−HGが検出されている。例えば、変異IDHを含むAML患者の血漿中に高レベルの2−HGが検出されている(S.Grossら,J.Exp.Med.,2010,207(2),339参照)。IDH2変異による高レベルの2−HGの発生は癌の形成及び進行を促進すると考えられている(L.Dangら,Nature,2009,462,739〜44参照)。従って、変異型IDH2及びそのネオ活性(neoactivity)への阻害は、変異型IDH2の存在を特徴とする癌治療法として医薬研究者で注目されている。安全で効果的なIDH阻害剤の研究開発は、癌治療の重要な手段になる。
現在、がんを治療するための変異型IDH2を阻害する医薬研究は、いくつかの成功を収めました。しかしながら、IDH2によって媒介される事象に関連する疾患を治療するように、依然としてより優れたIDH2阻害剤を開発する必要がある。
Xは、N(R3)、O、S、及びC(R4)から選ばれ、ここで、R3は、水素、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれ、或いは、R3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、R4は、水素、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基及びアミノアルキル基から選ばれ、或いは、R4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
Yは、任意に置換されているアルキル基、O(R5)、N(R6R7)、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基から選ばれ、或いは、R6及びR7は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に複素環基を形成し、且つ
XがN(R3)であり、且つR3が水素である場合には、Yは、任意に置換されているO(R5)とN(R6R7)から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合を表し、
XがN(R3)であり、且つR3はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれる場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、O(R5)、及びN(R6R7)から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合を表し、或いはR3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、
XがOとSから選ばれる場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれるとともに、XとY間の点線は、単結合を表し、
XがC(R4)である場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合、二重結合、又は三重結合を表し、或いはR4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成する。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む組成物、及び本発明の一般式(I)で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグ及び他の1つ又は複数のIDH2阻害剤を含む組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグによる変異型IDH2の存在を特徴とする癌を治療する方法、及び本発明の一般式(I)で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグの変異型IDH2の存在を特徴とする癌を治療するための薬物の調製における応用を提供する。
第一の側面、本発明は、一般式(I)で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを提供する。
Xは、N(R3)、O、S、及びC(R4)から選ばれ、ここで、R3は、水素、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれ、或いは、R3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、R4は、水素、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、及びアミノアルキル基から選ばれ、或いは、R4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、ここで、前記のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノメルカプトアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
Yは、任意に置換されているアルキル基、O(R5)、N(R6R7)、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基から選ばれ、或いはR6及びR7は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に複素環基を形成し、且つ
XがN(R3)であり、且つR3が水素である場合には、Yは、任意に置換されているO(R5)及びN(R6R7)から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合を表し、
XがN(R3)であり、且つR3がアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、及びアミノメルカプトアルキル基から選ばれる場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、O(R5)、及びN(R6R7)から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合を表し、或いはR3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、
XがO及びSから選ばれる場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合を表し、
XがC(R4)である場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つXとY間の点線は、単結合、二重結合、又は三重結合を表し、或いはR4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成する。)
ここで、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、ヒドロキシC1−3アルコキシ基、アミノ基、C1−3アルキルアミノ基、C1−3アルキルアシルアミノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基、及びC3−10ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、2−ヒドロキシプロポキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれる。
ここで、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはO(R5)であり、R5は、C1−12アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−12アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはO(R5)であり、R5は、C1−12アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−12アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはO(R5)であり、R5は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6複素環基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6複素環基は、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
ここで、Xは、N(R3)であり、R3は水素であり、YはN(R6R7)であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはN(R6R7)であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはN(R6R7)であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6複素環基から選ばれ、前記のC1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6複素環基は、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
ここで、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはN(R6R7)であり、R6及びR7は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはN(R6R7)であり、R6及びR7は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は水素であり、YはN(R6R7)であり、R6及びR7は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、アザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム(英名:Taurultam、CAS R :38668−01−8)基から選ばれる基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
ここで、XはN(R3)であり、R3は、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、メルカプトC1−6アルキル基及びアミノメルカプトC1−6アルキル基から選ばれ、Yは、任意に置換されているC1−6アルキル基、O(R5)和N(R6R7)、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、メルカプトC1−6アルキル基、及びアミノメルカプトC1−6アルキル基から選ばれ、Yは、C1−6アルキル基、O(R5)、N(R6R7)、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれ、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはN(R3)であり、R3は、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、アミノC1−6アルキル基、メルカプトC1−6アルキル基、及びアミノメルカプトC1−6アルキル基から選ばれ、Yは、C1−6アルキル基、O(R5)、N(R6R7)、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれ、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、及びC3−8複素環基は、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される取代。
R3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、R3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記複素環基は、オキソ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、R3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にアザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム基という基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
環Aは、複素環基であり、好ましくは、含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基から選ばれ、
R8は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。)
ここで、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、単C1−6アルキルアミノ基、双C1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基及びC3−10ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
環Aは、C3−8含窒素複素環基、C3−8含窒素酸素複素環基、C3−8含窒素硫黄複素環基、およびC3−8ジアザ複素環基から選ばれ、
R8は、水素、オキソ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基、及びC3−10ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
R8は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
mは、1、2、3、4、5、又は6である。)
ここで、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
R8は、水素、オキソ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
mは、1、2、3、4、5、又は6である。
ここで、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、ヒドロキシC1−3アルコキシ基、アミノ基、C1−3アルキルアミノ基、C1−3アルキルアシルアミノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基及びC3−10ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
R8は、水素、オキソ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、ヒドロキシC1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基或ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基、及びC3−10ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
mは、1、2、3、4、5、又は6である。
ここで、基
R8は、水素、オキソ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、C6−10アリール基、及びC3−10ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
ここで、Xは、O及びSから選ばれ、Yは、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又は或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Xは、O及びSから選ばれ、Yは、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又は或ヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、Xは、O及びSから選ばれ、Yは、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、C1−3アルキルアシルアミノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−3アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のC1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、C1−3アルキルアシルアミノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−3アルキルアミノアシル基は、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
ここで、R1、R2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、カルボキシル基、ニトロ基、及びシアノ基から選ばれ、
Yは、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれる。幾つかの具体的な実施態様において、本発明に係る化合物は、一般式(Ib)で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグであって、ここで、Yは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル基から選ばれる。
ここで、XはC(R4)であり、R4は、水素、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ハロゲン、オキソ基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Yは、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはC(R4)であり、R4は、水素、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ハロゲン、オキソ基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Yは、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−6アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8複素環基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアシルアミノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基及びC1−6アルキルアミノアシル基は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、XはC(R4)であり、R4は、水素、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−3アルキル基、ハロゲン、オキソ基、C1−3アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、及びアミノ基から選ばれ、Yは、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、C1−3アルキルアシルアミノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−3アルキルアミノアシル基から選ばれ、前記のC1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6複素環基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、C1−3アルキルアシルアミノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、及びC1−3アルキルアミノアシル基は、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
ここで、R4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にC3−8炭素環基又はC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ前記の炭素環基及び複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、R4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にC3−8炭素環基又はC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記の炭素環基及び複素環基は、オキソ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−6アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、
さらに好ましくは、R4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、エポキシプロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、チイラニル基、チエタニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアシクロヘキサニル基、ジヒドロチエニル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基(dithianyl)、タウルルタム基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、及びオキソビシクロ[3.1.0]ヘキシル基から選ばれる基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。
b)式(2)で表される化合物と式(3)で表される化合物とを強塩基の存在下で反応させ、式(4)で表される化合物を調製するステップと、
c)式(4)で表される化合物と五塩化リンとを反応させ、式(5)で表される化合物を調製するステップと、
d)式(5)で表される化合物と式(6)で表される化合物とを反応させ、式(7)で表される化合物を調製するステップと、
e)式(7)で表される化合物と式(8)で表される化合物又はその塩とを通常の反応により式(I)で表される化合物を調製するステップと、を含む。
ここで、R1、R2、X、及びYは、一般式(I)での意味があり、Mは、アルキル基を表し、好ましくは、C1−6アルキル基であり、さらに好ましくは、C1−3アルキル基である。
幾つかの実施態様において、本発明は、医薬組成物を提供し、それは、本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを含み、さらに、IDH1阻害剤、IDH2阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、Bcr−Abl阻害剤、c−kit阻害剤、c−Met阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、VEGF抗体、EGF抗体、HIVプロテインキナーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤などの成分から選ばれる1種又は複数種を含む。
経口または非経口投与に適するように、本発明に係る化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物、又はプロドラッグを薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して医薬製剤を調製してもよい。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、及び経口の経路を含むが、これらに限定されない。前記製剤は、任意の経路により投与されてもよく、例えば、輸注又はボーラス投与により、上皮又は皮膚粘膜(例えば、口腔粘膜や直腸など)吸收の経路を介して投与される。投与は、全身的または局所的であってもよい。経口投与の製剤の例は、固体又は液体剤形を含み、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む。前記製剤は、本分野で公知の方法によって調製でき、また、医薬製剤の分野で一般的に使用される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。
本明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、断りがない限り、次の意味を有する。
本発明にかかる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本発明にかかる「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基が好ましく、1〜3個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基がさらに好ましく、具体例として、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、n−ヘキシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は任意の結合可能な結合点にあってもよい。本発明にかかる「ハロアルキル基」とは、少なくとも1つのハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。本発明にかかる「ヒドロキシアルキル基」とは、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。本発明にかかる「炭素環基」とは、非芳香族の単環式、二環式または三環式炭化水素系を意味する。炭素環基は、完全飽和環系(例えば、シクロアルキル基)と部分飽和環系を含む。
本発明にかかる「シクロアルキル基」は、3〜12個の炭素原子を含む飽和した単環式、二環式、三環式又は多環式炭化水素基を含む。いずれかの環原子は、置換されてもよい(例えば、1つ又は複数の置換基で置換されてもよい)。シクロアルキル基部分の具体例は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、アダマンチル基及びノルボルニル基を含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「アルコキシ基」とは、−O−アルキル基を意味する。
本発明にかかる「アルキルアミノ基」とは、−NH−アルキル基又は−N−(アルキル基)(アルキル基)を意味する。
本発明にかかる「アルキルアシル基」とは、−C(O)−アルキル基を意味する。
本発明にかかる「アミノアシル基」とは、−C(O)−NH2を意味し、用語「アルキルアミノアシル基」とは、−C(O)−NH−アルキル基又は−C(O)−N−(アルキル基)(アルキル基)を意味する。
本発明にかかる「複素環基」とは、単環であると1〜3個のヘテロ原子があり、二環であると1〜6個のヘテロ原子があり、或いは、三環であると1〜9個のヘテロ原子がある非芳香族の3〜10員の単環、8〜12員の二環又は11〜14員の三環系を意味し、前記ヘテロ原子は、O、N及びS(又は酸化型、例えば、N+−O−、S(O)及びS(O)2)から選ばれる。ヘテロ原子は、任意に複素環基の置換基の結合点として選択される。複素環基の具体例は、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピロリニル基、ピリミジニル基及びピロリジニル基を含むが、これらに限定されない。複素環基は、完全飽和環系と部分飽和環系を含む。
本発明にかかる「アルコキシ基」とは、−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基の具体例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、任意に置換されていても非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は、任意の結合可能な結合点にあってもよい。
本発明にかかる「アリール基」とは、単環又は縮合多環を含んでいてもよい芳香族系を意味し、6〜18個の炭素原子、好ましくは、約6〜14個の炭素原子を含む単環又は縮合二環を含む芳香族系であることが好ましい。好適なアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、インダニル基を含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「ヘテロアリール基」とは、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアリール基を意味し、前記ヘテロ原子は、O、S、Nである。好適なヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジニル基、キナゾリノニル基(quinazolinonyl)、ピロリル基、イミダゾリジノニル基(imidazolidinonyl)、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾール基、トリアゾリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「C3−C8複素環基」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換又は非置換の飽和、部分飽和及び完全不飽和の環形成原子数が3、4、5、6、7又は8の複素環基を意味し、例えば、C3−8含窒素複素環基、C3−8含窒素酸素複素環基、C3−8含窒素硫黄複素環基及びC3−8ジアザ複素環基とは、置換又は非置換の飽和、部分飽和及び完全不飽和の環形成原子数が3、4、5、6、7又は8の含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基を意味する。
本発明にかかる「C3−10ヘテロアリール基」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する環形成原子数が3、4、5、6、7、8、9又は10のヘテロアリール基を意味する。同様に、C3−6ヘテロアリール基とは、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する環形成原子数が3、4、5又は6のヘテロアリール基を意味する。
本発明にかかる「溶媒和物」とは、一般的な意味で、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒(例えば、水)の組み合わせによって形成された複合体を指す。溶媒とは、当業者によって既知または容易に決定可能な溶媒を指す。水の場合には、溶媒和物は、一般的に、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などの水和物と呼ばれる。
本発明にかかる「プロドラッグ」とは、生体中の生理学的条件で、酵素、胃酸などと反応して式(I)で表される化合物へ変換する化合物を指し、即ち、酵素の酸化、還元、加水分解などにより式(I)で表される化合物へ変換する化合物及び/又は胃酸などの加水分解反応などにより式(I)で表される化合物へ変換する化合物などである。
本発明にかかる「医薬組成物」とは、いずれかの本明細書に記載の化合物を指し、対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はその化学的保護形態、及び1種又は複数種の薬学的に許容される担体を含む混合物である。医薬用組成物は、生体への化合物の投与を促進することを目的とする。前記組成物は、一般的に、1つ又は複数のキナーゼが媒介した疾患の治療及び/又は予防の薬物を調製することに用いられる。
本発明にかかる「薬学的に許容される担体」とは、生体に対して有意な刺激を引き起こさず、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことがない担体を意味し、全ての溶媒、希釈剤又は他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、湿潤剤などを含む。いずれかの本発明に係る化合物と相溶しない一般的な担体媒体を除く。薬学的に許容される担体とすることができる幾つかの具体例は、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのような澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチンなどを含むが、これらに限定されない。
本発明にかかる「賦形剤」とは、医薬用組成物に加えて化合物の投与を促進する不活性物質である。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、複数種の糖類、及び複数種類のタイプの澱粉、セルロースの誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含むことができる。
本発明にかかる「新たな変異体の活性」とは、野生型タンパク質には有意な程度で持たない又は現れない新たなタンパク質活性を意味する。例えば、IDH2の突然変異形態に関連する新たな変異体の活性は、α−ケトグルタル酸を2−ヒドロキシグルタル酸(即ち、2−HG、特に、R−2−HG)に還元する能力である。野生型IDH2は、α−ケトグルタル酸を2−ヒドロキシグルタル酸(即ち、2−HG、特に、R−2−HG)に還元する能力を持たなく、又は、それは確かに当該能力を持つと、有意な量(即ち、有害または病気を引き起こす)の2−HGを産生しない生じない。
本発明にかかる「変異型IDH2の存在を特徴とする癌を治療する」とは、IDH2突然変異、例えば、残基R140又は172の箇所において突然変異を持つ癌を改善させ、癌の増殖、進行及び/又は転移を阻害し、又は、癌のリスクを減らし、主に、ニーズがあるヒト又は動物に治療及び/又は予防のための有效量の本発明に係る化合物を投与することにより、治療された生体内の癌の増殖、進行又は広がりを阻害、減速、または逆転し、癌を改善させ、又は、病気のリスクを減らす。前記腫瘍は、例えば、膀胱癌、乳腺癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌を含み)、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前列腺癌、及び皮膚癌(扁平上皮細胞癌を含み)を含む癌;例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍;例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍;例えば、急性・慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血腫瘍;例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む中枢・末梢神経系腫瘍;並びに、例えば、黒色腫、精上皮腫、胎児性奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍、を含む。
本発明にかかる「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を意味し、その塩は、哺乳動物類の体内に使用する際に安全性及び有効性があり、且つふさわしい生物学的活性を持つ。
本発明に係る化合物中の「水素」、「炭素」は、それらの全ての同位体を含む。同位体は同一原子番号を持つものの質量数が異なる原子を含むと理解すべきであり、例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体には、13C及び14Cを含み、酸素の同位体には、16O及び18Oを含むなど。
ステップ2 6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−(1H,3H)−ジオンの調製
ステップ32,4−ジクロロ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリアジンの調製
ステップ44−クロロ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
ステップ54−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
ステップ2 4−(ピペラジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
ステップ2 4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
ステップ21−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−3,4−ジオールの調製
ステップ2 4−(3−フルオロ−4,4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
実施例22A (R)−4−(3−トリフルオロメチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン
実施例22B (S)−4−(3−トリフルオロメチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン
ステップ2 4−(テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
中間体(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)アミン)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−D−プロリンメチル(257mg、0.5mmol)を10mLのテトラヒドロフランに加えた後、0℃まで降温し、次いで、濃度が1Mの臭化メチルマグネシウム溶液3mLを加え、1h撹拌し、室温まで昇温した後、1h撹拌し、反応液にシリカゲルを加えて砂状とし、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6): δ 10.89(s,1H),8.65(d,2H),8.58(d,1H),8.32(t,1H),8.12(d,1H),7.98(d,1H),4.69(s,1H),3.31−3.32(m,2H),3.11(t,1H),1.64−1.58(m,4H),1.33(s,6H). ES: m/z514.2[M+H]+ 。
ステップ2 2−(アジリジン−2−イル)プロパン−2−オールの調製
ステップ3 4−(2−(2−プロピル−2−オール)アジリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
1HNMR(500MHz,DMSO−d6): δ 10.63(br,1H),8.53−8.73(m,3H),8.25−8.30(m,1H),8.06−8.09(m,1H),7.93−7.94(m,1H),4.62(s,1H),4.09−4.15(m,4H),2.69−2.79(m,1H),1.09(s,6H). ES: m/z500.2[M+H]+。
ステップ2 2−(アゼチジン−2−イル)プロパン−2−オールの調製
ステップ3 4−(2−(2−プロピル−2−オール)アゼチジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
1HNMR(500MHz,DMSO−d6): δ 10.62(br,1H),8.53−8.74(m,3H),8.25−8.30(m,1H),8.07−8.09(m,1H),7.92−7.95(m,1H),4.60(s,1H),4.05−4.25(m,3H),2.01−2.30(m,2H),1.10(s,6H). ES: m/z500.2[M+H]+。
ステップ2 4−(3−ヒドロキシ基−3−シアノピロリジン−1−イル)−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製
1. 実験材料
対照化合物は、WO2013/102431に開示された化合物409(明細書の第134頁を参照)、化学名称が2−methyl−l−(4−(6−(trifluoromethyl)pyridin−2−yl)−6−(2−(trifluoromethyl)pyridin−4−ylamino)−1,3,5−triazin−2ylamino)propan−2−ol(AG−221)、WO2013/102431に記載の方法を参照して調製し、核磁気共鳴スペクトル及び質量分析による同定を行った。
化合物:以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物をDMSOで20mMに調製した後、順次に10μM、3.33μM、1.11μM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nMに希釈した。
試薬:1×反応緩衝液(50mMKH2PO4,10%glycerol,150mMNaCl,0.05%BSA,2mM 2−メルカプトエタノール)、使用直前に調製され;IDH2野生型酵素(IDH2−WT)、BPS社から購入、Cat. No. 71074−1;IDH2−R140Q変異型酵素(IDH2−R140Q)、BPS社から購入、Cat. No. 71100−1;NADPH、Sigma社から購入,Cat. No. N5130;NADP、Sigma社から購入、Cat. No. N5755;ジメチルスルホキシド(DMSO)、米Sigma社から購入;α−ケトグルタル酸(α−ketoglutarate)、米Sigma社から購入、Cat. No.K1875;イソクエン酸塩(Isocitrate)、米Sigma社から購入、Cat. No. I1252;ジアホラーゼ(Diaphorase)、WorthingtonBiochemical社から購入、Cat. No. LS004327。
装置:SpectraMaxM3Multi−ModeMicroplateReader、MolecularDevices社から購入された。
2.1. 酵素反応系
IDH2−WT反応系において、IDH2−WT酵素の最終濃度は、0.06ng/mlであり、基質としてのイソクエン酸塩(Isocitrate)の最終濃度は、150μMであり、補因子としてのNADPの最終濃度は、25μMである。IDH2−R140Q反応系において、IDH2−R140Q酵素の最終濃度は0.3ng/ml、基質としてのα−ケトグルタル酸(α−ketoglutarate)の最終濃度は、4mMであり、補因子としてのNADPHの最終濃度は、15μMである。
2.2. 酵素反応の操作手順
96ウェルプレートでは、化合物群及びDMSO対照群は、各ウェルにそれぞれ2×酵素(IDH2−WT又はIDH2−R140Q)と補因子(NADP又はNADPH)とを含む反応緩衝液を40μLずつ加え、酵素なしの対照群は、各ウェルに2×補因子(NADP又はNADPH)を含む反応緩衝液を40μLずつ加え;
化合物群は、各ウェルに4×被験化合物を含む反応緩衝液を20μLずつ加え、その化合物を100%のDMSOで予め200×原液として調製し、最終反応系において、DMSOの濃度は、0.5%であり、DMSO対照群は、各ウェルにDMSOを含む反応緩衝液を20μLずつ加え、最終反応系において、DMSOの濃度は、0.5%であり;
化合物、酵素及びその補因子を均一に混合した後、室温で16hプレインキュベートし;
各ウェルにそれぞれ4×反応基質を含む反応緩衝液を20μLずつ加え、均一に混合した後、室温で1h反応させた。
2.3. 反応停止の操作手順
3×反応停止液(反応緩衝液で調製し、ジアホラーゼ(Diaphorase)の最終濃度が0.015mg/mL、レサズリン(Resazurin)の最終濃度が0.03mM)を調製し、各ウェルの酵素反応系に3×反応停止液を40μLずつ加え、均一に混合した後、室温で10minインキュベーションし;
各ウェルから混合物を40μLずつ吸い取って384ウェルプレートに分注し、2回吸い取り、MicroplateReaderにセットして蛍光強度を読み取った(Ex/Em= 544/590nm)。
2対のウェルの蛍光強度を読み取って平均値を算出し、活性率(Activity%)を算出し、計算式は、Activity% = (Measureddata−Subtractbackground) / (DMSOControl−Subtractbackground)×100であり、ここで、Measureddataは、化合物のプレインキュベーションホールの蛍光強度であり、Subtractbackgroundは、酵素なしの対照ウェルの蛍光強度であり、DMSOControlは、DMSOプレインキュベーションホールの蛍光強度である。データは、GraphPadPrismv5.0softwareにより処理され、カーブフィッティングを行ってIC50を得た。実験データは表1に示された。
1. 実験材料
1.1被験化合物:以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物をDMSOで20mMとして調製し、その後、順次に10μM、3.33μM、1.11μM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nMに3倍希釈した。
1.2細胞:ヒト膠芽腫細胞株U87−MG、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入され;
変異型IDH2(R140Q)を過剰発現したU87−MG細胞株は、南京金斯瑞生物科技有限公司が通常の分子生物学技術を用いて構築したものであり、かかる方法は、概略的には、
(1)野生型IDH2をLenti−Puroベクター(GenScript’s MGC library、Slot:IRAU−112−d−10; IRAT−17−b−7から購入)にサブクローニングし、点突然変異によりIDH2(R140Q)突然変異体を取得し、トランスフェクショングレードのIDH2(R140Q)を保有した組換えレンチウイルスベクターを調製するステップと、
(2)ウイルス力価を検出するステップと、
(3)構築された組換えレンチウイルスベクターを用いてU87−MG宿主細胞を形質導入し、ピューロマイシンを用いて安定細胞をスクリーニングし、qPCR及びウエスタンブロットによりIDH2(R140Q)の発現を確認するステップと、
(4)限界希釈法でモノクローナル抗体を取得し、qPCR、ウエスタンブロット、及びLC−MSによる2−ヒドロキシグルタル酸(2−HG)含有量により確認するステップと、を含む。
1.3試薬:MEM培地、American Invitrogen社から購入、
ウシ胎児血清(FBS)、American Invitrogen社から購入、
トリプシン、American Invitrogen社から購入、
2−ヒドロキシグルタル酸(D−α−Hydroxyglutaric acid disodium salt,2−HG)標準品、Sigma社から購入、Cat. No. SLBD8946V、純度≧95%、
フェナセチン標準品(内部標準/IS):Sigma社から購入、純度≧98%、
アセトニトリル/メタノール(クロマトグラフィー用試薬純度)Merck社から購入、
残りの試薬はいずれも市販される分析用試薬純度である。
1.4装置:ABSCIEX API4500液体クロマトグラフ質量分析計(LC−MS/MS)、島津製作所製超高速液体クロマトグラフィーシステム(LC−30A)、米国AB質量分析計システム(API4500)、エレクトロスプレーイオン源、及びAnalyst1.6.2ワークステーションを配合しており、
Milli−Q 超純水装置(Millipore Inc)、
TARGIN VX−II 振盪器、
HITACHI CF16RXII 卓上型高速冷却遠心分離機、
Thermo電動ピペット。
2.1細胞培養:
変異なしの対照群は、IDH2(R140Q)をトランスフェクションしなかったU87−MG細胞株を使用し、化合物群及びDMSO対照群は、変異型IDH2(R140Q)を過剰発現したU87−MG細胞株[U87−MG(IDH2−R140Q)]を使用した。
細胞復帰:細胞株U87−MG(IDH2−R140Q)とU87−MG細胞とを37℃の水浴に溶解させ、その後、15mLの予熱された培地に移し、1000rpmで5分間遠心し、培地を捨て、15mLの新鮮培地で細胞を再懸濁させ、培養用フラスコT75に移し、37℃、5%CO2インキュベータに置いて培養し、24時間後、細胞を新しい培地と交換した。
細胞継代:上記復帰させた細胞をそれぞれ50mLの滅菌遠心チューブに移し、1000rpmで5分間遠心し、培地を捨て、均一に分散させた細胞をカワントし、15mL の新鮮培地に適切な細胞濃度を調整し、培養用フラスコT75に加え、37℃、5%CO2インキュベータに置いて培養した。
2.2実験手順:
細胞は、培養皿内で高密度に増殖した後、トリプシン消化し、培地(MEM+10%FBS)で再懸濁させ、カワントした。再懸濁させた細胞を、濃度を調整した後、96ウェルプレートに播種し、1ウェル当たり5×103個の細胞である。播種後、細胞が培養容器壁に接着するまでに24h細胞培養し、培地を吸い出し、勾配濃度化合物が含まれる培地を加え、各ウェルに100μLずつ、72h培養し続け、細胞培養上清20μLを吸い取り、2mL 96ウェルプレートに置き、さらに、希釈液480μLを加え、振とうして均一に混合し、4500rpmで5分間遠心し、上清200μLを移し、LC−MS/MSに注入して分析した。
2.3.1 HPLC条件
カラム:Shim−packXR−ODS30L*2.0;移動相:アセトニトリル−0.2% アンモニア水、5mM 酢酸アンモニウム水溶液;カラム温度:30℃;流速:0.4mL/min;勾配溶出の条件は、下表2に示した。
大気圧化学イオン化(APCI)イオン源を使用し、イオン源のパラメータは、スプレー電圧(IonSprayVoltage / IS)−4500V、補助ガス1(IonSourceGas1 / GS1、N2)55Arb、補助ガス2(IonSourceGas2 / GS2、N2)55Arb、補助ガスの加熱温度(Temperature / TEM)500℃、カーテンガス(CurtainGas / CUR)25Arb、衝突ガス(CollisionGas / CAD、N2)8Paにそれぞれ設定した。
負イオンモード(Negative)における多重反応モニタリング(MRM)を選択した。2−HGのMRMパラメータは、親イオン(Q1Mass)が146.9Daであり、娘イオン(Q3Mass)が129.0Daであり、デクラスタリング電圧(DeclusteringPotential / DP)が−15.3Vであり、衝突電圧(CollisionEnergy / CE)が−14.5eVである。内部標準(IS)のMRMパラメータは、親イオン(Q1Mass)が178.0Daであり、娘イオン(Q3Mass)が149.0Daであり、デクラスタリング電圧(DeclusteringPotential / DP)が−51Vであり、衝突電圧(CollisionEnergy / CE)が−17eVである。
LC−MS/MSにより各ウェルの細胞培養上清中の2−HG含有量を検出し、細胞変異酵素の酵素活性率(2−HGremainingcomparedtountreated%)を算出し、計算式は、2−HGremainingcomparedtountreated% = (Measured2−HGlevel − U87−MGcontrol2−HGlevel) / (Untreated2−HGlevel− U87−MGcontrol2−HGlevel)×100であり、ここで、Measured2−HGlevelは、化合物でインキュベートしたU87−MG(IDH2−R140Q)ウェルの培地上清中の2−HG含有量であり、U87−MGcontrol2−HGlevelは、U87−MGウェルの培地上清中の2−HG含有量であり、Untreated2−HGlevelは、等濃度のDMSOでプレインキュベートしたU87−MG(IDH2−R140Q)ウェルの培地上清中の2−HG含有量である。データは、GraphPadPrismv5.0softwareにより処理され、カーブフィッティングを行ってIC50を得る。IC50は、50%の細胞中の変異酵素の酵素活性を阻害できる化合物濃度である。一部の化合物のIC50値は、表3に示した。
1. 実験材料
1.1被験化合物:以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物を溶媒(2%無水エタノール:10%Solutol(登録商標):88%生理食塩水(v/v/v))で対応する濃度の溶液として調製した。
1.2細胞及び試薬:実施例2の実験材料部分を参照した。
1.2動物:
BALB/cnudemice、6−7週齡、雌性、18−22g、南京金莱暢公司から購入された。
1.3細胞、試薬、及び装置:実施例2の実験材料部分を参照した。
2.1動物播種:
U87−MG(IDH2−R140Q)細胞及びU87−MG細胞(野生型)を増幅させ、対数増殖期にある腫瘍細胞をinvivoにおける腫瘍の播種に用いた。2×106個細胞/マウス(Matrigel体積に対する細胞懸濁液体積の比は1:0.8)で、16匹のマウスの右背部皮下にそれぞれ播種した。
2.2群分け及び投与
変異なしの対照群は、U87−MG細胞株で播種されたヌードマウスを使用し、化合物群及び溶媒対照群は、U87−MG(IDH2−R140Q)で播種されたヌードマウスを使用した。
各群はそれぞれ対応する濃度の化合物溶液を胃内投与し、投与容量が100μL/10g体重であり、対照群は、いずれも同じ容量のブランク溶媒を投与した。
投与10日後、マウスを犠牲にし、腫瘍を摘出し、ホモジナイズし、腫瘍中の2−HG含有量を検出した。
2.3LC−MS/MSの分析条件
HPLC及び質量分析(MS)の条件は、実施例2の実験方法を参照した。
LC−MS/MSにより各群の各匹動物の腫瘍ホモジネートにおける2−HG濃度を測定し、パーセント(2−HG%)を算出し、計算式は、以下の通りである。
2−HG% = (投与群腫瘍内2−HG濃度−U87−MG対照群腫瘍内2−HG濃度)/(U87−MG(IDH2−R140Q)対照群腫瘍内2−HG濃度−U87−MG対照群腫瘍内2−HG濃度)×100%
一部の化合物の投与後のマウス腫瘍内の2−HGのパーセントで表される相対含有量(平均値)は、表5に示した。
1. 実験材料
1.1被験化合物:以上の一部の実施例で調製された本発明に係る化合物は、各化合物を溶媒(2%無水エタノール:10%Solutol(登録商標):88%生理食塩水(v/v/v))で対応する濃度の溶液として調製した。
1.2細胞:ヒト急性骨髄性白血病細胞AM7577、中美冠科生物技術(北京)有限公司から提供され、
1.3試薬:FITCanti−humanCD45、Biolegendから購入され、
1.4動物:
NOD/SCIDマウス、3−4週齡、雌性、北京華阜康生物科技股フン有限公司から購入され、
1.5装置:フローサイトメーターFACSCalibur、BD;
2. 実験方法
2.1動物播種:
各匹のマウスは、100uL PBSに2×106個の細胞を再懸濁させた用量で尾静脈より播種した。
2.2群分け及び投与
動物の眼窩から血液を毎週採取し、ヒトCD45を標識し、陽性のパーセンテージを検出し、末梢血中のCD45+細胞の割合が5%に達した後、群分けした。播種後40日目の末梢血中のCD45+細胞の割合は5%に達した。群分けし後、毎日1回、胃内投与し、投与時間は、14日である。群分け及び投与の詳細は表6に示した。
投与後の動物の死亡率及び生き残った動物の生存期間を観察した。投与14日後、各群の動物の生き残った匹数は、表7に示した。投与後各群動物の生存期間は、図1に示した。
以上、本発明を詳細に説明したが、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を加えることができることが理解される本発明の権利範囲は、上記の詳細な説明に限定されず、特許請求の範囲に帰属すべきである。
Claims (10)
- 一般式(I)で表される化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
Xは、N(R3)、O、S、及びC(R4)から選ばれ、ここで、XがN(R3)である場合にはR3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されている複素環基を形成し、XがC(R4)である場合にはR4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されている炭素環基又は複素環基を形成し、
Xは、O及びSから選ばれる場合には、Yは、任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基及びアルキルアミノアシル基から選ばれ、且つ、XとY間の点線は、単結合を表す。) - 前記一般式(I)は、下記一般式(Ia)で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
環Aは、含窒素複素環基、含窒素酸素複素環基、含窒素硫黄複素環基、及びジアザ複素環基から選ばれ、
R8は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、アミノ基、カルボキシル基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される。) - R3及びYは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にアザシクロプロピル基、アザシクロブチル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、イソキサゾリジニル基、ジヒドロイソキサゾリル基、イソチアゾリジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びタウルルタム基という基を形成し、ここで、前記基は、オキソ基、C1−3アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキルアシル基、アミノアシル基、C1−3アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、フェニル基、又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
- 前記一般式(I)は、下記一般式(Iaa)で表される構造を有する、請求項2に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
R8は、水素、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であり、ここで、前記のオキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルキルアミノ基、アミノ基、カルボキシル基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換され、並びに
mは、1、2、3、4、5又は6である。) - 前記一般式(I)は、下記一般式(Ib)で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
- Xは、C(R4)であり、R4及びYは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にC3−8炭素環基又はC3−8複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、さらに、N、O、又はSの1つ又は複数のヘテロ原子を含み、且つ、前記炭素環基及び複素環基は、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アリール基又はヘテロアリール基の1つ又は複数で任意に置換される、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
- 以下の化合物から選ばれる、化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、変異型IDH2の存在を特徴とする癌の治療用医薬組成物。
- 前記環Aは、C3−8含窒素複素環基、C3−8含窒素酸素複素環基、C3−8含窒素硫黄複素環基、及びC3−8ジアザ複素環基から選ばれる、請求項3に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610580910.0 | 2016-07-21 | ||
CN201610580910 | 2016-07-21 | ||
PCT/CN2017/093597 WO2018014852A1 (zh) | 2016-07-21 | 2017-07-20 | 作为异柠檬酸脱氢酶抑制剂的化合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019520410A JP2019520410A (ja) | 2019-07-18 |
JP6772360B2 true JP6772360B2 (ja) | 2020-10-21 |
Family
ID=60991952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019500677A Active JP6772360B2 (ja) | 2016-07-21 | 2017-07-20 | イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10961222B2 (ja) |
EP (1) | EP3489230B1 (ja) |
JP (1) | JP6772360B2 (ja) |
KR (1) | KR102232614B1 (ja) |
CN (2) | CN109890806B (ja) |
CA (1) | CA3029343C (ja) |
HK (1) | HK1257178A1 (ja) |
TW (1) | TWI757312B (ja) |
WO (1) | WO2018014852A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110139860B (zh) | 2017-01-22 | 2021-08-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 1,3,5-三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 |
CN110051673B (zh) * | 2018-01-19 | 2022-03-11 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种包含三嗪类idh抑制剂的药物组合物及其用途 |
CN110054614B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-12-28 | 南京圣和药业股份有限公司 | 三嗪类idh抑制剂的可药用盐及其制备方法 |
JP7258059B2 (ja) * | 2018-06-26 | 2023-04-14 | 昆薬集団股▲フン▼有限公司 | ベンズイミダゾール誘導体及びそのidh1阻害剤としての応用 |
US20210275534A1 (en) * | 2018-09-03 | 2021-09-09 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition containing 1,3,5-triazine derivative or salt thereof |
CN110208449B (zh) * | 2019-05-24 | 2021-07-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 三嗪化合物的分析检测方法 |
WO2021057975A1 (zh) * | 2019-09-29 | 2021-04-01 | 贝达药业股份有限公司 | 突变型idh2抑制剂及其应用 |
CN113350347B (zh) * | 2020-03-05 | 2023-07-04 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 吲唑类化合物的用途 |
CN115884800A (zh) | 2020-06-01 | 2023-03-31 | 株式会社大塚制药工场 | 防粘连剂及使用其的粘连防止方法 |
US11865079B2 (en) | 2021-02-12 | 2024-01-09 | Servier Pharmaceuticals Llc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
CA3211049A1 (en) * | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Les Laboratoires Servier | Therapeutically active compounds and their methods of use |
AU2022294860A1 (en) * | 2021-06-15 | 2024-01-25 | Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. | Idh mutant inhibitor and use thereof |
WO2023134686A1 (zh) * | 2022-01-11 | 2023-07-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法 |
CN115536637A (zh) * | 2022-10-24 | 2022-12-30 | 陕西中医药大学 | 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115536635A (zh) | 2012-01-06 | 2022-12-30 | 法国施维雅药厂 | 治疗活性化合物及其使用方法 |
CN105473560B (zh) * | 2013-07-11 | 2020-01-17 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性化合物及其使用方法 |
CN105492435B (zh) | 2013-07-11 | 2018-06-29 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 作为idh2突变体抑制剂的化合物 |
WO2015003360A2 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
KR20160077688A (ko) * | 2014-12-24 | 2016-07-04 | 장대규 | 휴대 전자기기용 살균기 |
US20180134683A1 (en) * | 2015-05-07 | 2018-05-17 | Teligene Ltd. | Heterocylcic compounds as idh2 inhibitors |
RU2724333C2 (ru) * | 2015-07-30 | 2020-06-23 | Чиа Тай Тяньцинь Фармасьютикэл Груп Ко., Лтд. | Производное 1,3,5-триазина и способ его применения |
-
2017
- 2017-07-20 CN CN201780029958.5A patent/CN109890806B/zh active Active
- 2017-07-20 US US16/312,666 patent/US10961222B2/en active Active
- 2017-07-20 KR KR1020197000830A patent/KR102232614B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-20 TW TW106124407A patent/TWI757312B/zh active
- 2017-07-20 CN CN201710595235.3A patent/CN107641114B/zh active Active
- 2017-07-20 WO PCT/CN2017/093597 patent/WO2018014852A1/zh unknown
- 2017-07-20 CA CA3029343A patent/CA3029343C/en active Active
- 2017-07-20 EP EP17830486.1A patent/EP3489230B1/en active Active
- 2017-07-20 JP JP2019500677A patent/JP6772360B2/ja active Active
-
2018
- 2018-12-14 HK HK18116073.6A patent/HK1257178A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019520410A (ja) | 2019-07-18 |
EP3489230B1 (en) | 2021-12-08 |
KR102232614B1 (ko) | 2021-03-29 |
CN109890806B (zh) | 2022-04-26 |
TW201803867A (zh) | 2018-02-01 |
CN109890806A (zh) | 2019-06-14 |
EP3489230A4 (en) | 2020-01-08 |
CN107641114A (zh) | 2018-01-30 |
KR20190015564A (ko) | 2019-02-13 |
HK1257178A1 (zh) | 2019-10-18 |
WO2018014852A1 (zh) | 2018-01-25 |
EP3489230A1 (en) | 2019-05-29 |
TWI757312B (zh) | 2022-03-11 |
CN107641114B (zh) | 2022-07-01 |
US20190161473A1 (en) | 2019-05-30 |
CA3029343C (en) | 2021-02-09 |
CA3029343A1 (en) | 2018-01-25 |
US10961222B2 (en) | 2021-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6772360B2 (ja) | イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用 | |
ES2833576T3 (es) | Inhibidores de glutaminasa novedosos | |
EP3968999B1 (en) | Fgfr inhibitors and methods of use thereof | |
CN114502158A (zh) | Irak降解剂及其用途 | |
JP2020528909A (ja) | Tyk2阻害剤およびその使用方法 | |
KR20170063742A (ko) | 돌연변이-아이소시트레이트 탈수소효소 저해제로서의 피리딘-2(1h)-온 퀴놀린 유도체 | |
TW201028393A (en) | Kinase inhibitors and methods of their use | |
TW201249823A (en) | Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors | |
EP4234548A1 (en) | Substituted benzo or pyridopyrimidine amine inhibitor, preparation method therefor, and application thereof | |
TW202315625A (zh) | 三聯吡啶二酮化合物或其鹽、包括其藥物組合物及其用途 | |
TW202317526A (zh) | 用於治療癌症之方法 | |
WO2016050201A1 (zh) | 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂 | |
WO2023078267A1 (zh) | 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物 | |
JPWO2020116662A1 (ja) | シクロアルカン−1,3−ジアミン誘導体 | |
CN112480120A (zh) | 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用 | |
US20230365531A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus | |
TW202317572A (zh) | 雜環大環化合物及其醫藥用途 | |
CN114026097A (zh) | 取代的吡唑并喹唑啉酮化合物及其应用 | |
CN114787162A (zh) | 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190110 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200611 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200908 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200930 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6772360 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |