KR20190015564A - 이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물 및 이의 적용 - Google Patents

이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물 및 이의 적용 Download PDF

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Abstract

의약 화학 분야에 속하는 이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물, 및 이의 적용이 제공되며; 구체적으로, 식(I),
Figure pct00112
로 표시되는 화학적 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물, 또는 프로드러그, 그리고 이들의 제조 방법 및 상기 화학적 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화학적 화합물 또는 조성물의 적용이 제공된다. 상기 화학적 화합물은 돌연변이 IDH2 효소 활성을 억제하고, 돌연변이 IDH2 신생 세포를 억제하는 매우 우수한 능력을 가지며, 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 종양의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물 및 이의 적용
본 출원은 2016년 7월 21일자로 출원된 중국 특허 출원 제201610580910.0호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시 사항은 본원에 참고로 포함된다.
본 개시사항은 의약 화학 분야, 구체적으로는 이소시트레이트 탈수소효소 2 억제제로서의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체(crystal), 용매화물(solvate) 또는 프로드러그(prodrug), 이들의 제조 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 돌연변이(변종, mutant) 이소시트레이트 탈수소효소 2의 존재를 특징으로 하는 암 치료에 대한 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 속한다.
이소시트레이트 탈수소효소(IDH)는 트리카르복시산 사이클의 속도 제한 효소(rate-limiting enzyme)이며, 이 계열에는 IDH1, IDH2 및 IDH3의 3가지 구성원이 있다. NAD+ (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 코엔자임 I) 또는 NADP+ (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 코엔자임 II)를 보조인자(cofactor)로하여, IDH는 이소시트레이트의 산화적 디카르복실화(oxidative decarboxylation)를 촉진시켜서(catalyze) α-케토글루타레이트(α-ketoglutarate, α-KG)를 형성하고, 한편, NADH (환원된 코엔자임 I) 또는 NADPH (환원된 코엔자임 II)가 각각 생성된다. IDH 동질 효소(isozymes)는 3가지 형태를 갖는다: 세포질에 위치한 NADP-의존성 IDH1, 미토콘드리아에 위치한 NADP-의존성 IDH1 및 미토콘드리아에 위치한 NAD- 의존성 IDH3. IDH1의 유전자는 2q33.3 염색체에 있고, 단백질은 세포질과 퍼옥시좀에 국한되며; IDH2의 유전자는 염색체 15q26.1에 있고, 단백질은 세포 미토콘드리아에 국한된다.
IDH2 돌연변이가 신경 교종(glioma), 다형성 신경교아종(glioblastoma multiforme), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML)과 같은 다양한 암에서 확인되었다. IDH2 돌연변이는 활성 부위의 중요한 잔기 또는 그 부근에서 일어나는 R140 및 R172 등을 포함한다 (L. Dang et al., Nature, 2009, 462, 739-44 참조). 연구는 암 세포에 존재하는 IDH2 돌연변이가 알파-케토글루타레이트의 R(-)- 2-히드록시글루타레이트(2-HG)로의 NAPH-의존성 환원을 촉진시키는 새로운 능력을 얻는 것을 보여준다. 돌연변이를 함유하는 종양에서 높은 수준의 2-HG가 검출되었다. 예를 들어, 돌연변이 IDH를 함유하는 AML 환자의 혈장(plasma)에서 높은 수준의 2-HG가 검출되었다 (S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339 참조). IDH2 돌연변이로 인한 높은 수준의 2-HG의 생산은 암의 형성과 발달에 기여하는 것으로 여겨진다 (L. Dang et al., Nature, 2009, 462, 739-44 참조). 따라서, 돌연변이 IDH2 및 이의 초기 활성을 억제함으로써 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암의 치료는 약물 연구자의 분야에 진입했다. 안전하고 효과적인 IDH 억제제를 개발하는 것이 암을 치료하는 중요한 방법이 되었다.
현재, 암 치료를 위해 돌연변이 IDH2를 억제하는 약물에 대한 연구가 어느 정도 성공적으로 이루어져 왔다. 그러나, 여전히 IDH2-매개된 경우와 관련된 질병의 치료를 위해 보다 우수한 IDH2 억제제를 개발할 필요가 있다.
본 개시사항의 목적은 IDH2 억제 활성을 갖는 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 제공하는 것이다.
Figure pct00001
,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
X는 N(R3), O, S, 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R3는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 및 아미노메르캅토알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 그리고 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 옥소기, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 아미노메르캅토알킬, 알케닐, 하이드록실, 할로겐, 옥소기, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
Y는 임의로 치환된 알킬, O(R5), N(R6R7), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R5, R6 및 R7은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며;
X가 N(R3)이고, R3가 수소인 경우에, Y는 임의로 치환된 O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내며;
X가 N(R3)이고, R3가 알킬, 할로알킬 및 히드록시알킬, 메르캅토알킬 및 아미노메르캅토알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, Y는 임의로 치환된 알킬, O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내거나, R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
X가 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, Y는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내며;
X가 C(R4)인 경우에, Y는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내거나, 또는 R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 개시사항의 다른 목적은 본 개시사항의 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시사항의 또 다른 목적은 본 개시사항의 식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물, 및 본 개시사항의 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그 및 다른 하나 이상의 IDH2 억제제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 개시사항의 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 사용하여 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법, 및 본 개시사항의 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그의 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 의약의 제조에 대한 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적에 대하여, 본 개시사항은 다음의 기술적 해결방안을 제공한다.
제 1 견지에서, 본 개시사항은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure pct00002
,
여기서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
X는 N(R3), O, S, 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R3는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 및 아미노메르캅토알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 그리고 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 옥소기, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 아미노메르캅토알킬, 알케닐, 하이드록실, 할로겐, 옥소기, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
Y는 임의로 치환된 알킬, O(R5), N(R6R7), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R5, R6 및 R7은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며;
X가 N(R3) 그리고 R3가 수소인 경우에, Y는 임의로 치환된 O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내며;
X가 N(R3)이고, R3가 알킬, 할로알킬 및 히드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬 및 아미노메르캅토알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, Y는 임의로 치환된 알킬, O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내거나, R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
X가 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, Y는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내며;
X가 C(R4)인 경우에, Y는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내거나, 또는 R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에 있어서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이다.
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알콕시, 히드록시 C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 알킬아실아미노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, R1 및 R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 히드록시프로폭시, 2-히드록시프로폭시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸아실아미노, 에틸아실아미노, 비닐아실아미노, 메틸아실, 에틸아실, 비닐아실, 아미노아실, 메틸아미노아실, 에틸아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서,
X는 N(R3)이며, 여기서, R3는 수소이고; Y는 O(R5)이며, 여기서, R5는 C1-12 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 C1-12 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 수소이고; Y는 O(R5)이고, 여기서 R5는 C1-12 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-12 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 그리고
보다 더 바람직하게, X는 N(R3)이고, 여기서 R3는 수소이고; Y는 O(R5)이며, 여기서 R5는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
X는 N(R3)이고, 여기서 R3는 수소이고; Y는 N(R6R7)이며, 여기서 R6 및 R7는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, X는 N(R3)이고, 여기서 R3는 수소이며; 및 Y는 N(R6R7)이고, 여기서 R6 및 R7은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 수소이고; Y는 N(R6R7)이고, 여기서 R6 및 R7은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 수소이고; Y는 N(R6R7)이며, 여기서 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하며, 상기 헤테로사이클릴은 옥소기, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 수소이고, Y는 N(R6R7)이고, 여기서 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하며, 상기 헤테로사이클릴은 옥소기, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 수소이고; Y는 N(R6R7)이며, 여기서 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 테트라하이드로피롤일, 피페리디닐, 디하이드로피롤일, 테트라하이드로피리딜, 피라졸리디닐, 디하이드로피라졸일, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸일, 피라졸일, 디하이드로피라졸일, 옥사졸리디닐, 디하이드로옥사졸일, 티아졸리디닐, 디하이드로티아졸일, 이소옥사졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸일, 이소티아졸리디닐, 디하이드로이소티아졸일, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 타우룰탐(taurultam)을 형성하며, 여기서 상기 기(group)는 옥소기, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며,
여기서 X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 메르캅토 C1-6 알킬 및 아미노 메르캅토 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 임의로 치환된 C1-6 알킬, O(R5) 및 N(R6R7), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5, R6 및 R7은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, X는 N(R3)이고, 여기서 R3는 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 메르캅토 C1-6 알킬 및 아미노 메르캅토 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 C1-6 알킬, O(R5), N(R6R7), C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5, R6 및 R7은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 메르캅토 C1-6 알킬 및 아미노 메르캅토 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 C1-6 알킬, O(R5), N(R6R7), C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5, R6 및 R7은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하며, 상기 헤테로사이클릴은 옥소기, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하며, 상기 헤테로사이클릴은 옥소기, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, R3 및 Y는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 테트라하이드로피롤일, 피페리디닐, 디하이드로피롤일, 테트라하이드로피리딜, 피라졸리디닐, 디하이드로피라졸일, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸일, 피라졸일, 디하이드로피라졸일, 옥사졸리디닐, 디하이드로옥사졸일, 티아졸리디닐, 디하이드로티아졸일, 이소옥사졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸일, 이소티아졸리디닐, 디하이드로이소티아졸일, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 타우룰탐을 형성하며, 여기서 상기 기는 옥소기, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서 상기 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물은 식 (Ia)로 나타내어지는 구조를 갖는다:
Figure pct00003
여기서 R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
고리 A는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 아자헤테로사이클릴, 아자옥사헤테로사이클릴, 아자티아헤테로사이클릴 및 디아자헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 수소, 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기(group)이며, 여기서 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Ia)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
고리 A는 C3-8 아자헤테로사이클릴, C3-8 아자옥사헤테로사이클릴, C3-8 아자티아헤테로사이클릴 및 C3-8 디아자헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 수소, 옥소기, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이며, 여기서 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Ia)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서 고리 A는 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 테트라하이드로피롤일, 피페리디닐, 디하이드로피롤일, 테트라하이드로피리딜, 피라졸리디닐, 디하이드로피라졸일, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸일, 피라졸일, 디하이드로피라졸일, 옥사졸리디닐, 디하이드로옥사졸일, 티아졸리디닐, 디하이드로티아졸일, 이소옥사졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸일, 이소티아졸리디닐, 디하이드로이소티아졸일, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 타우룰탐으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 기는 옥소기, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서 상기 식 (I)로 나타내어지는 화합물은 다음의 식 (Iaa)로 나타내어지는 구조를 갖는다:
Figure pct00004
여기서, R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이며; 여기서 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 그리고
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Iaa)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 옥소기, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이며, 여기서 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Iaa)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알콕시, 히드록시 C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 알킬아실아미노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 옥소기, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알콕시, 히드록시 C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이며, 여기서 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 그리고
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Iaa)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
상기 기
Figure pct00005
는 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 테트라하이드로피롤일, 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R8은 수소, 옥소기, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이며, 여기서 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노 C1-6 알킬아미노, 디 C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 특정한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Iaa)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서 R8은 수소, 옥소기, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 시아노, 아미노, 카르복실, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 히드록시프로폭시, 2-히드록시프로폭시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸아실아미노, 에틸아실아미노, 비닐아실아미노, 메틸아실, 에틸아실, 비닐아실, 아미노아실, 메틸아미노아실, 에틸아미노아실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이다. 일부 특정한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Iaa)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서 상기 기
Figure pct00006
는
Figure pct00007
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 알킬아실아미노, C1-3 알킬아실, 아미노아실 및 C1-3 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 알킬아실아미노, C1-3 알킬아실, 아미노아실 및 C1-3 알킬아미노아실은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
현 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 개시사항의 발명자들은 본 개시사항에 의한, X가 O인 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 다음의 식 (Ib)로 나타내어지는 화합물이 돌연변이 IDH2의 효소 활성을 억제하고, 돌연변이 IDH2를 갖는 종양 세포를 억제하는 우수한 기능을 갖는 것을 예기치 않게 발견하였다.
Figure pct00008
일부 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (Ib)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Y는 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 Ib의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서 Y는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
X는 C(R4)이며, 여기서 R4는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실, 히드록시 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소기, C1-6 알콕시, 카르복실, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, X는 C(R4)이며, 여기서 R4는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실, 히드록시 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소기, C1-6 알콕시, 카르복실, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, X는 C(R4)이고, 여기서 R4는 수소, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, 하이드록실, 히드록시 C1-3 알킬, 할로겐, 옥소기, C1-3 알콕시, 카르복실, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 알킬아실아미노, C1-3 알킬아실, 아미노아실 및 C1-3 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 알킬아실아미노, C1-3 알킬아실, 아미노아실 및 C1-3 알킬아미노아실은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시사항의 화합물은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기서
R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-8 카르보사이클릴 또는 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하며, 상기 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 옥소기, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-8 카르보사이클릴 또는 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하며, 상기 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 옥소기, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-6 알킬아실, 아미노아실, C1-6 알킬아미노, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 더 바람직하게, R4 및 Y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 테트라하이드로피롤일, 피페리디닐, 디하이드로피롤일, 테트라하이드로피리딜, 에폭시프로필, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 티오레닐(thiorenyl), 티에타닐(thietanyl), 테트라하이드로티에닐, 티아사이클로헥사닐(thiacyclohexanyl), 디하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 디하이드로피라졸일, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸일, 피라졸일, 디하이드로피라졸일, 옥사졸리디닐, 디하이드로옥사졸일, 티아졸리디닐, 디하이드로티아졸일, 이소옥사졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸일, 이소티아졸리디닐, 디하이드로이소티아졸일, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐(dioxanyl), 디티아닐(dithianyl), 타우룰탐, 비사이클로[2.2.1]헵틸 및 옥소비사이클로[3.1.0]헥실을 형성하며, 여기서 상기 기는 옥소기, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 할로 C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-3 알킬아실, 아미노아실, C1-3 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 개시사항은 다음의 특정한 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
다른 견지에 있어서, 본 개시사항은 본 개시사항의 식 (I)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00013
a) 식 (1)의 화합물을 티오닐 클로라이드의 작용하에 MOH로 에스테르화하여 식 (2)의 화합물을 수득하는 단계;
b) 식 (2)의 화합물을 강염기의 작용하에 식 (3)의 화합물과 반응시켜 식 (4)의 화합물을 수득하는 단계;
c) 식 (4)의 화합물을 오염화인(phosphorus pentachloride)과 반응시켜 식 (5)의 화합물을 수득하는 단계;
d) 식 (5)의 화합물을 식 (6)의 화합물과 반응시켜 식 (7)의 화합물을 수득하는 단계; 및
e) 식 (7)의 화합물을 식 (8)의 화합물 또는 식 (8)의 염과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
여기서 R1, R2, X 및 Y는 식 (I)에서와 같은 의미를 갖는다. M은 알킬, 바람직하게는 C1-6 알킬, 그리고 보다 바람직하게는 C1-3 알킬을 나타낸다.
제3견지에서, 본 개시사항은 본 개시사항의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시사항은 약학적 조성물을 제공하며, 이는 본 개시사항의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고, IDH1 억제제, IDH2 억제제, 티로신 프로테아제 억제제, EGFR 억제제, VEGFR 억제제, Bcr-Abl 억제제, c-kit 억제제, c-Met 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, 히스톤 디아세틸라아제 억제제, VEGF 항체, EGF 항체, HIV 단백질 키나아제 억제제, HMG-CoA 환원 효소 억제제 등을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시사항은 본 개시사항의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그, 그리고 본 개시사항의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암의 치료에 사용된다.
본 개시사항의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학 제제(pharmaceutical preparation)를 제조할 수 있다. 투여 방법은 피내(intradermal), 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내 및 구강 경로를 포함하지만, 이로서 한정되지 않는다. 상기 제제는 어떠한 경로, 예를 들면, 상피(epithelium) 또는 피부 점막 (예, 구강 점막 또는 직장 등)을 통한 흡수 경로에 의해 주입(infusion) 또는 볼루스(bolus) 투여 될 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다. 경구 투여 제제의 예는 고체 또는 액체 투여 형태, 구체적으로는 정제(tablets), 환제(pills), 과립제(granules), 분말, 캡슐, 시럽, 에멀젼, 서스펜션 등을 포함한다. 상기 제제는 이 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제가 포함될 수 있다.
제 4 견지에서, 본 개시사항은 예를 들어, 2-HG 네오모픽 활성(neomorphic activity)을 갖는 돌연변이 IDH2의 억제제로서의 치료에 대한 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다. 본 개시사항은 나아가 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W와 같은 잔기(residue) 140 또는 172에 돌연변이를 갖는 IDH2의 억제제로서의 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 치료(treatment)는 2-HG 네오모픽 활성(neomorphic activity)을 갖는 돌연변이 IDH2와 관련된 암에 대한 것이다. 다른 구현예에서, 암은 2-HG 네오모픽 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 관련된 것이며, 상기 돌연변이는 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W와 같은 잔기(residue) R140 또는 172에 있다. 본 개시사항은 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암 치료용 의약의 제조에 대한 본 개시사항의 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 암은 흑색종, 유두 갑상선 암종, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 악성 림프종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암 및 육종뿐만 아니라 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양(primary and recurrent solid tumors) 또는 백혈병 등으로 부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 치료되는 암은 교모세포종 (신경교종), 골수형성이상증후군 (MDS), 골수 증식 신생물 (MPN), 급성 골수성 백혈병 (AML), 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 연골 육종, 담관암종 또는 혈관 면역 모세포 림프종이다. 보다 구체적인 구현예에서, 치료되는 암은 교모세포종 (신경교종), 골수형성이상증후군 (MDS), 골수 증식 신생물 (MPN), 급성 골수성 백혈병 (AML), 흑색종, 연골 육종, 또는 혈관성 면역모세포 비호지킨 림프종 (vascular immunoblastic non-Hodgkin's lymphoma, NHL)이다. 일부 구현예에서, 본 개시사항은 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 암은 흑색종, 유두 갑상선 암종, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 악성 림프종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암 및 육종뿐만 아니라 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양(primary and recurrent solid tumors), 및 백혈병으로부터 선택된다.
용어
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 개시사항의 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 개시사항의 "알킬기"는 직쇄상(linear) 또는 분지상(branched)의 포화 지방족 탄화수소 그룹, 바람직하게는 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 기(group), 그리고 보다 바람직하게는 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 기를 지칭한다. 비-제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬이 치환된 알킬인 경우에, 치환기는 적용 가능한 어떠한 접합 지점에 있을 수 있다. 본 개시사항의 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭한다. 본 개시사항의 "히드록시알킬"은 적어도 하나의 히드록시기로 치환된 알킬을 지칭한다. 본 개시사항의 "카르보사이클릴(carbocycly)"은 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 카르보사이클릴은 완전 포화 사이클릭 시스템 (예컨대 사이클로알킬) 및 부분 포화 사이클릭 시스템을 포함한다.
본 개시사항의 "사이클로알킬"은 3 내지 12의 탄소를 갖는 포화 사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 포함한다. 어떠한 고리 원자는 치환될 수 있다 (예, 하나 이상의 치환기로 치환됨). 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸 및 노르보닐을 포함하지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
본 개시사항의 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
본 개시사항의 "알킬아미노"는 -NH-알킬 또는 -N-(알킬)(알킬)을 지칭한다.
본 개시사항의 "알킬아실"은 -C(O)-알킬을 지칭한다.
본 개시사항의 "아미노아실"은 -C(O)-NH2를 지칭하고, 용어 "알킬아미노아실"은 -C(O)-NH-알킬 또는 -C(O)-N-(알킬)(알킬)을 지칭한다.
본 개시사항의 "헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 3-10 멤버 모노사이클릭 고리 시스템, 1 내지 6개의 헤테로 원자를 함유하는 8-12 멤버 비사이클릭 고리 시스템 또는 1 내지 9개의 헤테로 원자를 함유하는 11-14 멤버 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로 원자는 O, N 및 S (또는 N+-O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화 형태)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로 원자는 임의로 헤테로사이클릴의 부착점일 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 테트라 하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리닐, 피리미디닐 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이로써 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴은 완전 포화 사이클릭 시스템 및 부분 포화 사이클릭 시스템을 포함한다.
본 개시사항의 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다. 알콕시의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시 및 sec-부톡시 등을 포함한다. 알콕시는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 알콕시가 치환되는 경우에, 치환기는 적용가능한 어떠한 접합 지점에 존재할 수 있다.
본 개시사항의 "아릴"은 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 고리, 바람직하게는 6 내지 18개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 방향족 시스템을 포함할 수 있는 방향족 시스템을 지칭한다. 적합한 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 테트라 하이드로나프틸, 안트라세닐 및 인다닐을 포함하지만, 이로서 한정되지 않는다.
본 개시사항의 "헤테로아릴"은 헤테로 원자로 치환된 적어도 하나의 탄소원자를 갖는 아릴을 지칭하며, 여기서 상기 헤테로 원자는 O, S 또는 N이다. 적합한 헤테로아릴은 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리논, 피롤일, 이미다졸릴, 케톤, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 등을 포함하지만, 이로서 한정되지 않는다.
본 개시사항의 "C3-C8 헤테로사이클릴(heterocycly)"은 적어도 하나의 헤테로 원자 및 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 총 고리 수를 함유하는 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 및 완전 불포화 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 예를 들어, C3-8 아자헤테로사이클릴, C3-8 아자옥사헤테로사이클릴, C3-8 아자티아헤테로사이클릴 및 C3-8 디아자헤테로사이클릴은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 총 고리 수를 갖는, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 및 완전 불포화 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소 및 산소-함유 헤테로사이클릴, 질소 및 황-함유 헤테로사이클릴, 및 이질소(dinitrogen)-함유 헤테로사이클릴을 지칭한다.
본 개시사항의 "C3-10 헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로 원자 및 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 총 고리 수를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 마찬가지로, C3-6 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로 원자 및 3, 4, 5, 또는 6의 총 고리 수를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다.
본 개시사항의 화합물은 복수의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서, 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체, 단일 거울상 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물 및 단일 부분 입체 이성체의 형태로 존재할 수있다. 본 개시사항의 "이성질체"는 예를 들어, 호변 이성질체(tautomer), 시스-트랜스-이성질체, 거울상 이성질체 및 형태 이성질체(conformational isomer)를 포함한다. 따라서, 본 개시사항의 화합물의 단일 입체 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체는 본 개시사항의 범위 내에 있다. 본 개시사항의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는, 달리 나타내지 않는 한, 본 개시사항의 범위 내에 있다. "임의로 치환된"은 알킬, O(R5), N(R6R7), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르보사이클릴, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 아미노메르캅토알킬과 같은 기가 식 I에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 치환되거나 비치환될 수 있음을 지칭한다.
본 개시사항의 "용매화물(solvate)"은 용질 (활성 화합물, 활성 화합물의 염과 같은) 및 용매 (예컨대 물)의 조합에 의해 형성된 복합체(complex)의 일반적인 정의를 지칭한다. 용매는 이 기술분야의 기술자에게 알려져 있는 용매 혹은 쉽게 결정될 수 있는 용매를 지칭한다. 물의 경우에, 용매화물은 종종 수화물(hydrate), 예컨대 1 수화물, 2 수화물, 3 수화물 등을 지칭한다.
본 개시사항의 "프로드러그(prodrug)"는 생체 내에서 생리적인 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물, 즉, 효소의 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해, 및/또는 위산 등의 가수 분해 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 개시사항의 "약학적 조성물"은 본원에 기술된 화합물의 상응하는 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 화학적으로 보호된 형태를 포함하는, 본원에 기술된 화합물 중 어떠한 하나, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체(organism)에 대한 화합물의 투여를 용이하게하는 것을 목적으로한다. 상기 조성물은 하나 이상의 키나아제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 전형적으로 사용된다.
본 개시사항의 "약학적으로 허용가능한 담체(carrier)"는 유기체에 대한 유의한 자극을 야기하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체를 지칭하며, 본 개시사항의 화합물과 불친화성(incompatible)인 어떠한 통상의 담체 매질이 아닌 한, 모든 용매, 희석제 또는 다른 부형제, 분산제, 계면활성제, 등장제(isotonic agents), 증점제(thickeners) 또는 에멀션화제, 보존제(preservatives), 고체 바인더, 윤활제 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 일부 예로는 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 및 셀룰로스 그리고 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 맥아, 젤라틴 등을 포함하지만, 이로서 한정되지 않는다.
본 개시사항의 "부형제"는 상기 화합물의 투여를 보다 용이하게하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 지칭한다. 부형제는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜의 다양한 당류 및 다양한 타입을 포함할 수 있다.
본 개시사항의 "네오모픽 활성(neomorphic activity)"은 자연-상태 단백질(wild-type protein)을 갖지 않거나 나타내지 않는, 현저한 정도의 새로운 단백질 활성을 지칭한다. 예를 들어, 돌연변이 형태의 IDH2와 관련된 네오모픽 활성은 α-케토글루타레이트(ketoglutarate)를 2-히드록시글루타르산 (즉, 2-HG, 특히 R-2-HG)으로 환원시키는 능력이다. 자연 상태 IDH2는 α-케토글루타르산을 2-히드록시글루타르산 (즉, 2-HG, 특히 R-2-HG)으로 환원시키는 능력을 갖지 않거나, 능력을 갖지만, 상당한 양의 2-HG를 생성하지 않는다 (즉, 유해한 또는 질병-야기).
본 개시사항의 "돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암의 치료"는 암의 성장, 진행(progression) 및/또는 확산(spread)을 억제, 지연 또는 역전시키기 위해, 치료적 및/또는 예방적 유효량의 본 개시사항의 화합물을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여함으로써 암을 치료 또는 암의 위험을 감소시키는, IDH2 돌연변이, 예를 들어 잔기 R140 또는 172에서의 돌연변이를 갖는 암을 개선시켜서(improving), 암의 성장, 발달(development) 및/또는 전이(metastasis)를 억제하는 것을 지칭한다. 종양은 암, 예컨대 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암 포함), 식도암, 쓸개암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암 (편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) 포함); 예를 들어 백혈병, 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호 지킨 림프종, 털 세포 림프종(hairy cell lymphoma) 및 버킷 림프종을 포함하는 림프계의 조혈 종양(hematopoietic tumors of the lymphoid line); 예를 들어 섬유 육종, 횡문근육종을 포함하는 간엽-유래 종양(mesenchymal-derived tumors); 예를 들어, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수계의 조혈 종양(hematopoietic tumors of the myeloid line); 예를 들어, 성상 세포종, 신경 모세포종, 교세포 종양(glial tumors) 및 신경 초종(schwannomas)을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 예를 들어 흑색종, 정상피종(seminoma), 기형 암종(teratocarcinoma), 골육종, 색소 피부 건조증(xeroderma pigmentosum), 각질가시 세포종(keratoacanthoma), 갑상선 여포 암종 및 카포시 육종을 포함하는 다른 종양을 포함한다.
본 개시사항의 "약학적으로 허용가능한 염"은 포유류에서의 사용에 대하여 안전하고 효과적이며, 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 개시사항의 화합물의 염을 지칭한다.
본 개시사항의 화합물에서 "수소" 및 "탄소"는 이의 모든 동위 원소를 포함한다. 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하는 수소 동위 원소, 13C 및 14C를 포함하는 탄소 동위 원소, 그리고 16O 및 18O를 포함하는 산소 동위 원소 등과 같은 동일한 원자 번호를 갖지만 다른 질량수(mass numbers)를 갖는 이들 원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 인간 급성 골수성 백혈병 NOD/SCID 동물 모델에서 AM7577 세포를 접종한 후 각 그룹에서 쥐의 생존율을 도시한 것으로, 수평축은 세포 접종 후 시간 (일)이고, 세로축은 대조군(control group)(
Figure pct00014
), 15 mg/kg 및 45 mg/kg에서의 실시 예 22B의 그룹 (
Figure pct00015
),그리고 15 mg/kg 및 45 mg/kg에서의 AG-221의 그룹 (
Figure pct00016
)을 포함하는, 생존 퍼센트(%)이다.
다음의 대표적인 실시예는 본 개시사항을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 본 개시사항의 범위를 한정하는 것은 아니다. 다음의 실시예에서 사용된 물질은 달리 특정하지 않는한 상업적으로 이용가능하다.
실시예 1: 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00017
단계 1: 메틸 6-(트리플루오로메틸)피콜리네이트의 제조
Figure pct00018
6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복시산 (25 g, 130.8 mmol)을 300 mL의 메탄올에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (23.3 g, 196.2 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 결과물인 용액을 건조될 때까지 농축하고, 포화 소디움 하이드로젼 카보네이트 용액을 첨가하여 pH를 조정하고, 그 후, 결과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소디움 설페이트 상에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-(1H,3H)-디온의 제조
Figure pct00019
뷰렛(Biuret) (13 g, 126.3 mmol)을 300 mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시키고 소디움 하이드라이드(sodium hydride) (42 g, 1053 mmol)를 배치방식으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 1시간 동안 교반하였다. 메틸 6-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (21.6 g, 105.3 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 물에 붓고, pH를 진한 염산으로 조절하였다. 결과물을 여과하고 여과 케이크를 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조
Figure pct00020
6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-(1H,3H)-디온 (35 g, 135.6 mmol)을 200 mL의 포스포러스 옥사이클로라이드에 용해시키고, 포스포러스 펜타클로라이드 (100 g, 542.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 105℃로 12시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 소디움 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00021
2,4-디클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진 (7 g, 23.72 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (4.2 g, 26.1 mmol) 및 소디움 카보네이트 (3.8 g, 35.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액(filtrate)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00022
4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3,3-디플루오로피페리딘 (15 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.80(s,1H), 8.59-8.70(m,3H), 8.32(s,1H), 8.11-8.13(m,1H), 7.93(s,1H), 4.01-4.11(m,4H), 2.15(s,4H). ES: m/z506.1[M+H]+.
실시예 2: 4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00023
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3,3-디플루오로피페리딘 (15 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.69-10.71(m,1H), 8.58-8.68(m,3H), 8.30-8.35(m,1H), 8.11-8.13(m,1H), 7.89-7.98(m,1H), 4.19-4.33(m,1.5H), 3.63(s,1H), 3.31-3.49(m,1.5H), 1.86-1.95(m,2H), 1.54-1.56(m,2H). ES: m/z506.1[M+H]+.
실시예 3: 4-(3-히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00024
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3-히드록시피페리딘 (12 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.84(s,1H), 8.59-8.71(m,3H), 8.31-8.34(m,1H), 8.11-8.13(m,1H), 7.83-7.90(m,1H), 4.22-4.36(m,2H), 3.95-4.06(m,2H), 2.18-2.22(m,2H), 1.83(s,2H). ES: m/z 486.1[M+H]+.
실시예 4: 4-모르폴리닐-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00025
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 모르폴린 (10 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.74(s,1H), 8.56-8.67(m,3H), 8.27-8.30(m,1H), 8.08-8.10(m,1H), 7.94(s,1H), 3.74-3.96(m,8H). ES: m/z 472.2[M+H]+.
실시예 5: 4-(피페라진-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00026
단계 1: 4-(피페라진-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00027
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (22 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 농축하고 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 4-(피페라진-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00028
Tert-부틸 4-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진 (45 mg, 0.08 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 물에 붓고, pH를 포화 소디움 하이드로젼 카보네이트 용액으로 조절하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 소디움 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.72(br,1H), 8.54-8.66(m,3H), 8.25-8.30(m,1H), 8.07-8.10(m,1H), 7.88-7.89(m,1H), 3.78-3.89(m,4H), 2.80(s,4H). ES: m/z 471.1[M+H]+.
실시예 6: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00029
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, N-메틸피페라진 (12 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.75(s,1H), 8.59-8.70(m,3H), 8.30-8.33(m,1H), 8.12-8.13(m,1H), 7.92-7.93(m,1H), 3.90-4.00(m,4H), 2.48(s,4H), 2.28(s,3H). ES: m/z 485.2[M+H]+.
실시예 7: 4-(3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00030
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3-트리플루오로메틸피페리딘 (18 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.52-8.64 (m, 3H), 8.26-8.30(m, 1H), 8.08-8.09(m, 1H), 7.86-7.87(m,1H), 4.48-4.92(m,2H), 3.11-3.24(m,2H), 2.61(s,1H), 2.01-2.02(m,1H), 1.83-1.85(m,1H), 1.57-1.65 (m, 2H). ES: m/z 538.2 [M+H]+.
실시예 8: 4-(1,2,4-티아디아졸-1,1-디옥소-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00031
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 술폰아미드 (16 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.59-8.74 (m, 3H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 4.37-4.47 (m, 2H), 3.29 (s, 2H). ES: m/z 521.1 [M+H ]+.
실시예 9: 4-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00032
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, (R)-3-히드록시피페리딘 (12 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (br, 1H), 8.55-8.66 (m, 3H), 8.26-8.33 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.85 -7.96 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 1H), 4.16-4.49 (m, 2H), 3.26-3.60 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H).ES: m/z 486.1 [M+H]+.
실시예 10: 4-((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00033
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, (S)-3-히드록시피페리딘 (12 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (br, 1H), 8.55-8.66 (m, 3H), 8.26-8.33 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.85 -7.96 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 1H), 4.16-4.49 (m, 2H), 3.26-3.60 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H).ES: m/z 486.1 [M+H]+.
실시예 11: 4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00034
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3-플루오로피페리딘 (12 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.57-8.68 (m, 3H), 8.28-8.33 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 7.87 -7.89 (m, 1H), 4.23-4.99 (m, 3H), 3.54-3.89 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 4H). ES: m/z 488.1 [M+H]+.
실시예 12: 4-(3-시아노피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00035
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3-시아노피페리딘 (13 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.57-8.68 (m, 3H), 8.28-8.39 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.77-4.37 (m, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.72 (s, 2H). ES: m/z 495.2 [M+H]+.
실시예 13: 4-(피페리딘-2-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00036
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 디옥산에 용해시키고, 피페리딘-2-보론산 피나콜 에스테르(piperidin-2-boronic acid pinacol ester) (21 mg, 0.10 mmol), 1,1'-비스-디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드 (7 mg, 0.01 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물 100℃로 12시간 동안 가열하여 반응시켰다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.55-8.68 (m, 3H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.86 -7.87 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 3H), 1.63-1.69 (m, 6H). ES: m/z 470.2 [M+H]+.
실시예 14: 4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00037
단계 1: tert-부틸 (1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-피페리디닐)카바메이트의 제조
Figure pct00038
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, tert-부틸 피페리딘-3-카바메이트 (24 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 농축하고 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00039
Tert-부틸 (1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-피페리디닐)카바메이트 (45 mg, 0.08 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 물에 붓고, pH를 포화 소디움 하이드로젼 카보네이트 용액으로 조절하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 소디움 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.75-10.81 (m, 1H), 8.56-8.76 (m, 2H), 7.86-8.33 (m, 4H), 4.11-4.62 (m, 2H), 3.57-3.76 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.64-1.85 (m, 3H). ES: m/z 485.1 [M+H]+.
실시예 15: 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00040
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3,3-디플루오로피롤리딘 (13 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.58-8.74 (m, 3H), 8.30-8.35 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H). ES: m/z 492.2 [M+H]+.
실시예 16: 4-(3,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00041
단계 1: 3,4-디히드록시피페리딘의 제조
Figure pct00042
Tert-부틸 7-옥사-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복시레이트 (100 mg, 0.50 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 농축하고 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일) 아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-3,4-디올의 제조
Figure pct00043
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3,4-디히드록시피페리딘 (14 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (br, 1H), 8.55-8.66 (m, 3H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 4.93-5.03 (m, 2H), 4.20-4.37 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H). ES: m/z 502.2 [M+H]+.
실시예 17: 4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00044
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, (R)-3-히드록시피롤리딘 (10 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.53-8.71 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.42-4.43 (m, 1H), 3.55-3.84 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 2H). ES: m/z 472.2 [M+H ]+.
실시예 18: 4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00045
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, (S)-3-히드록시피롤리딘 (10 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.53-8.71 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.42-4.43 (m, 1H), 3.55-3.84 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 2H). ES: m/z 472.2 [M+H ]+.
실시예 19: 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00046
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 4-플루오로피페리딘 (12 mg, 0.12 mmol) 및 소디움 카보네이트 (16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 결과물인 용액을 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ10.71(s,1H), 8.54-8.66(m,3H), 8.25-8.30(m,1H), 8.07-8.09(m,1H), 7.87-7.89(m,1H), 4.90-5.06(m,1H), 3.93-4.03(m,4H), 1.83-2.07(m,4H). ES: m/z 488.2[M+H]+.
실시예 20: 4-(3-플루오로-4,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00047
단계 1: 3-플루오로-4,4-디히드록시피페리딘의 제조
Figure pct00048
tert-부틸 3-플루오로-4,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산(200 mg, 0.85 mmol)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 5 mL의 트리플루오로 아세트산을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-(3-플루오로-4,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00049
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 실시예 20의 단계 1에서 제조된 3-플루오로-4,4-디히드록시피페리딘(16 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ8.64-8.67 (m, 2H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.78-7.80(m,1H), 4.37-5.11(m,3H), 3.28-3.59(m,2H),1.75-1.90(m,2H).ES:m/z520.1[M+H]+.
실시예 21: 4-(4-트리플루오로메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00050
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올(20 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.54-8.67 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.85 -7.88 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 4H). ES: m/z 554.2 [M+H]+.
실시예 22: 4-(3-트리플루오로메틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00051
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 3-트리플루오로메틸-피페리딘-3-올(19 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.55-8.81 (m, 3H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.81 - 8.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.73-4.11 (m, 4H), 2.18-2.38 (m, 2H). ES: m/z 540.2 [M+H]+.
실시예 22A: (R)-4-(3-트리플루오로메틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00052
실시예 22에서 제조된 생성물 4-(3-트리플루오로메틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(260 mg)을 예비 분리(preparative separation)를 위해 30 mL의 메탄올에 용해시켰다. 예비 분리 방법은 하기의 조건 하에 수행하였다: 기기: MG II 예비 SFC(SFC-1); 예비 컬럼: ChiralCel OD, 250 x 30 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: A: CO2, B: 이소프로판올(0.1% NH3H2O); 기울기: B 30%; 유속: 60 mL/min; 압력: 100 bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220 nm. 예비 분리 후, 첫 번째 유출물을 40℃ 수조에서 진공 스핀 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(115.4 mg, 체류시간 4.76 분), ee = 99.6 %, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.55-8.81 (m, 3H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.81-8.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.73-4.11 (m, 4H), 2.18-2.38 (m, 2H), ES :m/z 540.2[M+H]+.
실시예 22B: (S)-4-(3-트리플루오로메틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00053
실시예 22에서 제조된 생성물 4-(3-트리플루오로메틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(260 mg)을 예비 분리를 위해 30 mL의 메탄올에 용해시켰다. 예비 분리 방법은 하기의 조건 하에 수행하였다: 기기: MG II 예비 SFC(SFC-1); 예비 컬럼: ChiralCel OD, 250 x 30 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: A: CO2, B: 이소프로판올(0.1% NH3H2O); 기울기: B 30%; 유속: 60 mL/min; 압력: 100 bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220 nm. 예비 분리 후, 첫 번째 유출물을 40℃ 수조에서 진공 스핀 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(135.0 mg, 체류시간 5.09분), ee = 99.7%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.55-8.81 (m, 3H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.81-8.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.73-4.11 (m, 4H), 2.18-2.38 (m, 2H), ES :m/z 540.2[M+H]+.
실시예 23: 4-((3S,4S)-3-히드록시-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00054
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, (3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-올(13 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.56-8.70 (m, 3H), 8.28-8.33 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.97 -8.02 (m, 1H), 5.68-5.72 (m, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.77-4.07 (m, 4H). ES: m/z 490.2 [M +H]+.
실시예 24: 4-(테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00055
단계 1: tert-부틸 3-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00056
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, tert-부틸 테트라히드로피리미딘-1(2H)-카르복실산(22 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-(테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00057
tert-부틸 3-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-카복실레이트(45 mg, 0.08 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물에 붓고, pH를 포화 소듐 하이드로젼 카보네이트 용액으로 조정하였다. 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 9.14 (br, 1H), 8.54-9.12 (m, 3H), 8.28-8.36 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.16-5.31 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 1.89 (s, 2H). /z 471.1[M+H]+.
실시예 25: 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실-1-엔-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00058
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 디옥산에 용해하고, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란(24.4 mg, 0.01 mmol), 1,1'-비스-디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(7 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 가열하여 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 8.54 - 8.71 (m, 3H), 8.15-8.28 (m, 1H), 7.82-8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.87 (m, 1H), 5.93-6.05 (m, 1H), 1.85-2.34 (m, 6H). ES: m/z 503.1 [M+H]+.
실시예 26: 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00059
실시예 25에서 제조된 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실-1-엔-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(15 mg, 0.03 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 10 mg의 10% 팔라듐 카본을 첨가하였다. 그 혼합물을 상온 및 가압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 8.54-8.71 (m, 3H), 8.15-8.28 (m, 1H), 7.82-8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.87 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 1.61-2.30 (m, 8H). ES: m/z 505.2 [M+H]+.
실시예 27: 6-(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-N 2 -(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)-N 4 -(이소프로폭시)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure pct00060
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(430 mg, 1.02 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 2-(아미노옥시)프로판 히드로클로라이드(136 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.33 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 4.23-4.15 (d, 1H), 1.27 (d, 6H). ES: m/z 460.1 [M+H]+.
실시예 28: 4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00061
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, O-tert-부틸 히드록시아민 히드로클로라이드(153 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.33 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 1.31 (s, 9H). ES: m/z 474.1 [M+H]+.
실시예 29: 4-(2,2-디메틸인데닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00062
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 1,1-디메틸히드라진 히드로클로라이드(117.8 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.32 (t, 1H), 8.11(d,1H), 7.94(d,1H), 2.62(s,6H).ES:m/z 445.1[M+H]+.
실시예 30: N 2 -모르폴리닐-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 4 -(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00063
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 4-아미노모르폴린(124.4 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.35-8.30 (t, 1H) ), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.89 (s, 4H). ES: m/z 487.1 [M+H]+.
실시예 31: 1-(에틸(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00064
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 1-에틸아미노-2-메틸이소프로판올(142.7 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.32 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 1.17-1.15 (m, 9H). ES: m/z 502.1 [M+H]+.
실시예 32: 1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2-일))아제티딘-3-올
Figure pct00065
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드(133.6 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H). ES: m/z 458.1 [M+H]+.
실시예 33: 3-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2-일))아제티딘-3-올
Figure pct00066
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 3-메틸 아제티딘-3-올 히드로클로라이드(150.7 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.11(d,1H), 7.94(d,1H), 5.80(s,1H)4.15-4.05(m,4H), 1.49(s,3H). ES: m/z472.1[M+H]+.
실시예 34: 3-트리플루오로메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2-일))아제티딘-3-올
Figure pct00067
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 3-트리플루오로메틸 아제티딘-3-올 히드로클로라이드(143 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.27 (d, 2H). ES: m/z 526.1 [M+H]+.
실시예 35: 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00068
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드(158 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80(d,1H), 4.26(d,2H), 4.12(d,2H).ES:m/z 478.1[M+H]+.
실시예 36: (3R,4R)-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3,4-디올
Figure pct00069
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올(126 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.55-3.38 (m, 6H). ES: m/z 488.1 [M+H]+.
실시예 37: (R)2-(1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)이소프로판-2-올
Figure pct00070
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, D-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(201.2 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 (4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-D-발린 메틸 에스테르를 수득하였다.
중간체 (4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-D-발린 메틸 에스테르를 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고 온도를 0℃로 낮추었다. 3 mL의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(1M)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 실온으로 상승시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98(d,1H), 4.69(s,1H), 3.31-3.32(m,2H), 3.11(t,1H), 1.64-1.58(m,4H), 1.33(s,6H). ES: m/z514.2[M+H]+.
실시예 38: 4-(트리플루오로메틸)-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-올
Figure pct00071
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드(250 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음 냉각시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 4H). ES: m/z 554.1 [M+H]+.
실시예 39: 2-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-부틴-2-올
Figure pct00072
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(1.0 g, 2.37 mmol)을 30 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 2-메틸-3-부틴-2-올(240 mg, 2.85 mmol), 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(275 mg, 0.237 mmol), 규프러스 요오드(cuprous iodide)(45 mg, 0.237 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(768 mg, 2.5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 온도를 아르곤 하에서 40℃로 상승시키고 5시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액에 30 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 크로마토크래피를 위한 혼합물을 제조한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 1.54 (s, 6H). ES: m/z 469.0 [M+H]+.
실시예 40: 2-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일-3-부텐-2-올
Figure pct00073
실시예 39에서 제조된 화합물 2-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-부틴-2-올을 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 그 후 100 mg의 Pd/CaCO3를 첨가한 다음, 수소로 3회 치환시키고, 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 실리카겔을 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하고, 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.35 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94(d,1H), 7.50(d,1H), 6.81(d,1H), 6.66(d,1H), 4.35(s,1H), 1.48(s,6H).ES:m/z 471.1[M +H]+.
실시예 41: 2-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-부탄-2-올
Figure pct00074
실시예 39에서 제조된 화합물 2-메틸-4-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-부틴-2-올을 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 그 후 10% Pd/C(94 mg, 0.088 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 반응시켰다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.17(d,1H), 7.96(d,1H), 4.35(s,1H), 2.96(t,2H), 1.96(t,2H), 1.19(s,6H).ES:m/z 473.1[M +H]+.
실시예 42: 4-이소프로폭시-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00075
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 교반하고, 용해하여 용액 1을 제조하였다. 또 다른 반응 플라스크에, 이소프로판올(91 mg, 1.5 mmol) 및 5 mL의 테트라히드로퓨란을 첨가하고, 온도를 0℃로 냉각시켰다. 60% NaH(200 mg, 5 mmol)를 배치로 첨가하고, 첨가 후 10분 동안 교반하였다. 그 혼합물에 용액 1을 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 첨가하면서 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 1 g의 분쇄된 얼음을 서서히 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액에 실리카겔을 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.65 (t, 3H), 8.35 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 1.14 (s, 6H). ES: m/z 445.1 [M+H]+.
실시예 43: 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00076
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 교반하고, 용해하여 용액 1을 제조하였다. 또 다른 반응 플라스크에, 트리플루오로에탄올(150 mg, 1.5 mmol) 및 5 mL의 테트라히드로퓨란을 첨가하고, 온도를 0℃로 냉각시켰다. 60% NaH(200 mg, 5 mmol)를 배치로 첨가하고, 첨가 후 10분 동안 교반하였다. 그 혼합물에 용액 1을 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 첨가하면서 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 1 g의 분쇄된 얼음을 서서히 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액에 실리카겔을 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.99(s,1H), 5.28-5.23(m,2H). ES:m/z485.1[M+H]+.
실시예 44: 4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-((1,1,1-트리플루오로이소프로필-2-일)옥시)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00077
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 교반하고, 용해하여 용액 1을 제조하였다. 또 다른 반응 플라스크에, 트리플루오로이소프로판올(171 mg, 1.5 mmol) 및 5 mL의 테트라히드로퓨란을 첨가하고, 온도를 0℃로 냉각시켰다. 60% NaH(200 mg, 5 mmol)를 배치로 첨가하고, 첨가 후 10분 동안 교반하였다. 그 혼합물에 용액 1을 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 첨가하면서 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 1 g의 분쇄된 얼음을 서서히 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액에 실리카겔을 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 1.48 (d, 3H). ES: m/z 499.1 [M+H]+.
실시예 45: 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00078
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 교반하고, 용해하여 용액 1을 제조하였다. 또 다른 반응 플라스크에, 펜타플루오로프로판올(225 mg, 1.5 mmol) 및 5 mL의 테트라히드로퓨란을 첨가하고, 온도를 0℃로 냉각시켰다. 60% NaH(200 mg, 5 mmol)를 배치로 첨가하고, 첨가 후 10분 동안 교반하였다. 그 혼합물에 용액 1을 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 첨가하면서 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 1 g의 분쇄된 얼음을 서서히 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액에 실리카겔을 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 2H). ES: m/z 535.1 [M+H]+.
실시예 46: 4-(피롤리딘-2-온-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00079
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 디옥산에 첨가하고, 2-피롤리돈(8.5 ㎎, 0.10 mmol), 1,1'-비스-디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(7 ㎎, 0.01 mmol), 포타슘 아세테이트(15 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 가열하여 12시간 동안 100℃에서 반응시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.51-8.65 (m, 3H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H). ES: m/z 470.1 [M+H]+.
실시예 47: 4-(2-(2-프로필-2-올)아지리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00080
단계 1: 2-(1-트리틸메틸아지리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00081
메틸 1-트리틸 아지리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.45 mmol)를 10 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 메틸리튬(THF에 용해된 2.91 mL, 2.91 mmol, 1 mol/L)을 첨가하였다. 생성물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(아제티딘-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00082
2-(1-트리틸메틸아지리딘-2-일)프로판-2-올(100 mg, 0.29 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-(2-(2-프로필-2-올)아지리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00083
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 2-(아지리딘-2-일)프로판-2-올(12 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (br, 1H), 8.53 - 8.75 (m, 3H), 8.23-8.30 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 - 4.23 (m, 3H), 1.18 (s, 6H). ES: m/z 486.2 [M+H]+.
실시예 48: 4-(3-(2-프로필-2-올)아제티딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00084
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 2-(아지리딘-3-일)프로판-2-올(14 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (br, 1H), 8.53 - 8.73 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.93 -7.94(m,1H), 4.62(s,1H),4.09-4.15(m,4H), 2.69-2.79(m,1H),1.09(s,6H).ES:m/z 500.2[M+H ]+.
실시예 49: 4-(2-(2-프로필-2-올)아제티딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00085
단계 1: 2-(2-히드록시프로프-2-일)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00086
메틸 1-tert-부톡시카르보닐 아제티딘-2-카르복실레이트(500 mg, 2.33 mmol)를 10 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 메틸리튬(THF에 용해된 4.66 mL, 4.66 mmol, 1 mol/L)을 첨가 하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(아제티딘-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00087
2-(2-히드록시프로프-2-일)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.46 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-(2-(2-프로필-2-올)아제티딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00088
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 2-(아지리딘-2-일)프로판-2-올(14 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (br, 1H), 8.53 - 8.74 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.92 -7.95 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.05-4.25 (m, 3H), 2.01-2.30 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). ES: m/z 500.2 [M+H]+.
실시예 50: 4-(피페리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00089
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 피페리딘(10 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (br, 1H), 8.54 - 8.72 (m, 3H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.92 -7.94 (m, 1H), 3.69-3.93 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 6H). ES: m/z 470.1 [M+H]+.
실시예 51: 4-((S)-3-시아노피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00090
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, (S)-3-시아노피롤리딘(11.5 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.52-8.69 (m, 3H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.92 -7.96 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.58-3.89 (m, 4H), 1.91-2.09 (m, 2H). ES: m/z 481.1 [M+H]+.
실시예 52: 4-((R)-3-시아노피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00091
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, (R)-3-시아노피롤리딘(11.5 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.52-8.69 (m, 3H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.92 -7.96 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.58-3.89 (m, 4H), 1.91-2.09 (m, 2H). ES: m/z 481.1 [M+H]+.
실시예 53: 4-((3S,4S)-3-히드록시-4-시아노피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00092
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, (3S,4S)-3-히드록시-4-시아노피롤리딘(13.4 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 8.55-8.75 (m, 3H), 8.23-8.35 (m, 1H), 8.10-8.11 (m, 1H), 7.97 - 8.00 (m, 1H), 5.40-5.53 (m, 1H), 5.07-5.30 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.65-3.97 (m, 4H). ES: m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 54: 4-(3-히드록시-3-시아노피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00093
단계 1: 3-히드록시-3-시아노피롤리딘의 제조
Figure pct00094
3-히드록시-3-시아노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.94 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-(3-히드록시-3-시아노피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
Figure pct00095
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(43 mg, 0.10 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 3-히드록시-3-시아노피롤리딘(13.4 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.53 - 8.83 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.76 - 8.01 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.77-4.21 (m, 4H), 2.12 - 2.29 (m, 2H). ES: m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 55: 4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00096
실시예 1의 단계 4에서 제조된 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(420 mg, 1.00 mmol)을 10 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(219 mg, 1.22 mmol) 및 소듐 카보네이트(212 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 반영시킨 다음, 냉각하였다. 생성된 용액을 흡입에 의해 여과하고, 실리카겔을 여액에 첨가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 3.85-3.61 (m, 4H). ES: m/z 528.1 [M+H]+.
실험예 1: 시험관 내에서( in Vitro ) 화합물의 효소에 대한 억제 활성의 평가
1. 실험 재료
대조 화합물은 WO2013/102431에 개시된 화합물 409(출원 명세서의 134 페이지 참조)이며, WO2013/102431에 기재된 방법으로 제조되고 수소 분광학 및 질량 분광법에 의해 확인된, 화학명 2-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일 아미노)-1,3,5-트리아진-2일 아미노)프로판-2-올(AG-221)이다.
화합물: 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들, 이들 각각은 DMSO로 20 mM로 제형화된 다음, 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 370.37 nM, 123.46 nM, 41.15 nM, 13.72 nM, 4.57 nM, 1.52 nM, 및 0.51 nM로 연속적으로 희석되었다.
시약: 사용 전에 제조한 1×반응 버퍼(50 mM KH2PO4, 10% 글리세롤, 150 mM NaCl, 0.05% BSA, 2 mM 2-메르캅토에탄올); BPS로부터 구입한 IDH2 와일드 타입 효소(IDH2-WT), Cat. No. 71074-1; BPS로부터 구입한 IDH2-R140Q 돌연변이 효소(IDH2-R140Q), Cat. No. 71100-1; Sigma로부터 구입한 NADPH, Cat. No. N5130; 시그마로부터 구입한 NADP, Cat. No. N5755; Sigma, USA로부터 구입한 디메틸 술폭시드(DMSO); Sigma로부터 구입한 α-케토글루타레이트, Cat. No. K1875; Sigma에서 구입한 이소시트레이트(Isocitrate), Cat. No. I1252; Worthington Biochemical로부터 구입한 디아포라제(Diaphorase). Cat . No. LS004327.
기기: Molecular Devices로부터 구입한 SpectraMax M3 다중 모드 마이크로플레이트 리더
2. 실험 방법
2.1. 효소 반응 시스템
IDH2-WT 반응 시스템에서, IDH2-WT 효소의 최종 농도는 0.06 ng/ml이고, 반응 기질 이소시트레이트의 최종 농도는 150 μM이고, 반응 보조 인자 NADP의 최종 농도는 25 μM이었으며; IDH2-R140Q 반응 시스템에서 IDH2-R140Q 효소의 최종 농도는 0.3 ng/ml이고, 반응 기질 α-케토글루타레이트의 최종 농도는 4 mM이었고, 반응 보조 인자 NADPH의 최종 농도는 15 μM이었다.
2.2. 효소 반응 수행 방법
96-웰 플레이트에서, 2× 효소(IDH2-WT 또는 IDH2-R140Q) 및 보조 인자(NADP 또는 NADPH)를 함유하는 40μL의 반응 버퍼를 화합물 그룹 및 DMSO 대조군의 각 웰에 첨가하고, 2× 보조 인자(NADP 또는 NADPH)를 함유하는 40μL의 반응 버퍼를 효소-프리 대조군의 각 웰에 첨가하였다.
시험할 4× 화합물을 함유하는 20 μL의 반응 버퍼를 화합물 그룹의 각 웰에 첨가하였다. 화합물을 100% DMSO로 200× 모액으로 예비-제형화하고; 최종 반응 시스템에서 DMSO의 농도는 0.5%이었다. DMSO를 함유하는 20 μL의 반응 버퍼를 DMSO 대조군의 각 웰에 첨가하고; 최종 반응 시스템에서 DMSO의 농도는 0.5%이었다.
화합물을 효소 및 보조 인자와 잘 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 예비 배양하고;
4× 반응 기질을 함유하는 20 μL의 반응 버퍼를 각 웰에 첨가하였다. 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다.
2.3 반응의 종료
3× 종결 및 검출 용액(반응 버퍼로 제조하고, 디아포라제의 최종 농도는 0.015 mg/mL이었으며, 레자주린(Resazurin)의 최종 농도는 0.03 mM이었음)를 제조하였다. 40 μL의 3× 종결 및 검출 용액을 효소 반응 시스템의 각 웰에 첨가하였다. 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였으며;
상기 혼합물 40 μL를 384-웰 플레이트의 각 웰에 피펫팅하고, 2회 피펫팅하고, 마이크로플레이트 리더에 놓아 형광값(Ex/Em = 544/590 nm)을 수득하였다.
2.4. 데이터 처리
2개의 웰의 형광값을 구하여 평균하고, 활성율(활성%)을 산출하였다. 계산식: 활성% = (측정된 데이터 - 빼기 배경) / (DMSO 대조구 - 빼기 배경) × 100, 여기서 "측정된 데이터(Measured data)"는 사전 배양된 웰에서 화합물의 형광값, "빼기 배경(Subtract background)"은 효소-프리 대조구 웰의 형광 값이며, "DMSO 대조구"는 DMSO가 사전 배양된 웰의 형광 값이다. 데이터를 GraphPad Prism v5.0 소프트웨어로 처리하고 IC50을 얻기 위해 장착하였다. 실험 데이터는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00097
실험 결과에 따르면, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 nM 수준으로 존재하며, 몇몇 화합물의 IC50 값은 대조 약물인 AG-221의 IC50 값보다 우수하며, 특히 몇몇 화합물은 R140Q 돌연변이 효소에 대한 활성의 3배보다 크다.
실험예 2 시험관 내에서( in Vitro ) 화합물의 세포 활성의 평가
1. 실험 재료
1.1 시험 화합물: 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들, 각각은 DMSO로 20 mM로 제형화한 다음, 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 370.37 nM, 123.46 nM, 41.15 nM, 13.72 nM, 4.57 nM 및 1.52 nM로 3회 연속적으로 희석되었다.
1.2 세포: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 구입한 인간 교아종 세포주 U87-MG;
종래의 분자 생물학 방법을 이용하여 Nanjing Kingsray Biotechnology Co., Ltd.에 의해 구축된 과발현된 돌연변이 IDH2(R140Q)의 U87-MG 세포주, 간략히 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(1) Lenti-Puro 벡터(GenScript의 MGC 라이브러리에서 구입, Slot: IRAU-112-d-10; IRAT-17-b-7)에 와일드 타입 IDH2를 서브클로닝하여 점 돌연변이에 의해 IDH2(R140Q) 돌연변이를 얻고, IDH2(R140Q)를 갖는 트랜스펙션 등급 재조합 렌티바이러스 벡터를 제조한다.
(2) 바이러스의 역가를 시험한다.
(3) 제작된 재조합 렌티바이러스 벡터를 사용하여 U87-MG 숙주 세포를 형질전환시키고, 퓨로마이신으로 안정한 세포를 스크리닝하고, qPCR 및 웨스턴 블럿팅으로 IDH2(R140Q)의 발현을 확인한다.
(4) 제한 희석에 의해 단일 클론을 얻고, qPCR 및 웨스턴 블러팅으로 확인하고 LC-MS를 사용하여 2-히드록시글루타레이트(2-HG) 수준을 검출한다.
1.3 시약:
Invitrogen, USA로부터 구입한 MEM 배지;
미국 Invitrogen에서 구입한 태아 소 혈청(FBS);
Invitrogen, USA로부터 구입한 트립신;
Sigma로부터 구입한 2-D-α-히드록시글루타르산 디소듐 염(2-HG) 표준, Cat. No.SLBD 8946V, 순도≥95%;
Phenacetin 표준(내부 표준/IS): 시그마에서 구입, 순도≥98%;
Merck로부터 구입한 아세토니트릴/메탄올(크로마토그래피적으로 순수);
나머지 모든 시약은 상업적으로 이용 가능함(분석 등급).
1.4 기기:
일본 Shimadzu Ultra High Performance Liquid Chromatography System (LC-30A), American AB Mass Spectrometry System (API4500), Electrospray Ion Source and Analyst 1.6.2 workstation을 사용하는 AB SCIEX API4500 액체 크로마토 그래프/질량 분석기(LC-MS/MS);
Milli-Q Ultra Pure Water Machine (Millipore Inc);
TARGIN VX-II 데스크탑 고속 냉동 원심 분리기;
열 전기 피펫.
2. 실험 방법
2.1 세포 배양:
비-돌연변이 대조군에서는 트랜스펙션된 IDH2(R140Q)가 없는 U87-MG 세포를 사용하였고, 돌연변이 IDH2(R140Q)[U87-MG(IDH2-R140Q)]를 과발현시키는 U87-MG 세포를 화합물 그룹 및 DMSO 대조군에 사용하였다.
세포 회복: U87-MG(IDH2-R140Q) 세포 및 U87-MG 세포를 37℃의 수조에 넣은 다음, 미리 데워진 배지 15mL에 옮기고 1000rpm에서 5분간 원심분리하고, 배지는 버려졌다. 세포를 15 mL의 새로운 배지에 재현탁하고, T75 플라스크로 옮기고 5% CO2의 37℃ 배양기에서 배양하였다. 24시간 후, 배지를 새로운 배지로 교체하였다.
세포 패시지: 상기에서 회수한 세포를 50 mL 멸균 원심 분리 튜브에 옮기고, 1000 rpm으로 5분간 원심 분리하고 배지를 버렸다. 세포를 고르게 재현탁하고 세었다. 세포 밀도를 15 mL의 새로운 배지에서 적절하게 조절한 후, T75 배양 플라스크에 첨가하였다. 배양 플라스크를 37℃에서 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
2.2 실험 단계
배양 디쉬에서 비교적 고밀도로 성장한 세포를 트립신 처리한 후, 배지(MEM + 10% FBS)에 재현탁하고 계수하였다. 세포 농도를 조정한 후, 재현탁된 세포를 96-웰 플레이트에 5 x 103 세포/웰로 접종하였다. 접종 후, 세포가 부착될 때까지 24시간 동안 배양하였다. 배지를 흡입하고 화합물의 농도 구배 농도를 함유하는 배지를 웰 당 100 μL씩 첨가하였다. 세포를 72시간 동안 더 배양하였다. 20 μL의 상청액을 취하고, 2 mL 96-웰 샘플 처리 플레이트에 넣었다. 희석액 480 μL를 첨가하고 흔들어 섞은 후 4500 rpm으로 5분간 원심분리하였다. 상청액 200 μL를 LC-MS/MS 주입 분석을 위해 옮겼다.
2.3 LC-MS 분석 조건
2.3.1 크로마토그래픽 조건
컬럼: Shim-pack XR-ODS 30L*2.0; 이동상: 아세토니트릴-0.2% 암모니아, 5 mM 암모늄 아세테이트 수용액; 컬럼 온도: 30℃; 유속: 0.4 mL/min; 구배 용출 조건은 다음과 같다:
[표 2]
Figure pct00098
체류 시간: t R, 2-HG
Figure pct00099
0.21 분; t R, IS
Figure pct00100
1.41 분
2.3.2 질량 분석 조건
대기압 압전 화학 이온화(APCI)를 사용하였다. 소스 파라미터는 다음과 같이 설정되었다: IonSpray Voltage/IS-4500V; 보조 가스 1(이온 소스 가스 1/GS1, N2), 55Arb; 보조 가스 2(이온 소스 가스 2, N2), 55Arb; 보조 가스 가열 온도(온도/TEM), 500℃; 커튼 가스/CUR, 25Arb; 충돌 가스/CAD, N2, 8Pa.
네가티브 이온 모드(Negative)에서 다중 이온 반응 모니터링(MRM)이 사용되었다. 2-HG에 대한 MRM 파라미터: 패런트 이온(Q 1Mass), 146.9Da; 딸 이온(Q 3Mass), 129.0Da; 디클러스터링 포텐셜(Declusting Potential)(DP), -15.3V; 및 충돌 전압(충돌 에너지/CE), -14.5eV. 내부 표준(IS) MRM 파라미터: 패런트 이온(Q 1Mass), 178.0Da; 딸 이온(Q 3Mass), 149.0Da; 디클러스터 포텐셜(DP), -51V; 충돌 전압(충돌 에너지/CE), -17eV.
2.4 데이터 처리
LC-MS/MS를 사용하여 각 웰의 세포 배양 상청액 중의 2-HG 함량을 측정함으로써, 돌연변이 효소 활성(2-HG는 처리되지 않은 %와 비교하여 잔류함)을 계산하였다. 계산식: 미처리% = (측정된 2-HG 수준 - U87-MG 대조구 2-HG 수준) / (처리되지 않은 2-HG 수준 - U87-MG 대조구 2-HG 수준) × 100에 비해 남아있는 2-HG. 여기서, "측정된 2-HG 수준(Measured 2-HG level)"은 화합물과 함께 잘 배양된 U87-MG(IDH2-R140Q)의 배지 상청액에서 2-HG 함량이고, "U87-MG 대조구 2-HG 수준"은 U87-MG 웰의 배지 상청액에서 2-HG 함량이며, "처리되지 않은 2-HG 수준"은 동일한 농도의 DMSO로 잘 미리-배양된 U87-MG(IDH2-R140Q)의 배지 상청액 중 2-HG 함량이다. GraphPad Prism v5.0 소프트웨어로 데이터를 처리하고 IC50을 얻기 위해 장착했다. IC50은 세포에서 돌연변이 효소 활성을 50%까지 억제할 수 있는 화합물의 농도이다. 일부 화합물의 IC50 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00101
실험 결과에 따르면, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 nM 수준이며, 일부 화합물의 IC50 값은 대조구 약물 AG-221의 IC50 값보다 훨씬 우수하여 IDH2에 대해 매우 우수한 억제 능력을 보였다.
실험예 3 생체 내에서( in Vivo ) U87-MG (IDH2-R140Q) 돌연변이 세포에 의해 유발된 피하 이종이식 종양에 대한 효능 평가
1. 실험 재료
1.1 시험 화합물: 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들, 이들 각각을 비히클(2% 무수 에탄올: 10% Solutol®: 88% 생리학적 염수(v/v/v))을 사용하여 상응하는 농도의 용액으로 제형화하였다.
1.2 세포 및 시약: 실험예 2의 실험 재료 섹션을 참조바람.
1.2 동물: 난징 진 라창 회사(Nanjing Jinlaichang Company)로부터 구입한 6-7주령의 BALB/c 누드 마우스, 암컷, 18-22g.
1.3 세포, 시약 및 도구: 실험예 2의 실험 재료 섹션 참조바람.
2. 실험 방법
2.1 동물 접종
U87-MG(IDH2-R140Q) 세포 및 U87-MG 세포(와일드 타입)를 확대 배양하고, 대수 증식기의 세포를 생체 내 종양 접종에 사용하였다. 16마리의 마우스를 2 × 106 세포/마우스(Matrigel에 대한 세포 현탁액의 부피비는 1:0.8이었다)의 양으로 신체의 우측 후부에 피하접종하였다.
2.2 그룹화 및 투여
비-돌연변이 대조군은 U87-MG 세포를 접종한 누드 마우스이고, 시험 화합물 그룹 및 비히클 대조군은 U87-MG(IDH2-R140Q) 세포를 접종한 누드 마우스였다.
각 그룹은 해당 농도의 화합물 용액으로 위 내로 투여하였고, 투여 용량은 100 μL/10 g 체중이었고, 대조군에는 동일한 부피의 비히클을 투여하였다.
10일 투여한 후, 마우스를 희생시켰다. 종양을 박리하고, 균질화한 후 종양의 2-HG 함량을 조사하였다.
2.3 LC-MS/MS 분석 조건
크로마토그래피 및 질량 분석 조건에 대해서는, 실험예 2의 실험 방법 섹션을 참조바란다.
2.4 데이터 처리
각 그룹에서 각 동물 종양의 균질액 중의 2-HG 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다. 백분율(2-HG%)을 계산하였으며; 계산식은 다음과 같다.
2-HG% = (투여 그룹 종양의 2-HG 농도 - U87-MG 대조군 종양의 2-HG 농도) / (U87-MG(IDH2-R140Q) 대조군 종양의 2-HG 농도 - U87-MG 대조군 종양의 2-HG 농도) × 100%.
일부 화합물의 투여 후 마우스의 종양에서의 2-HG 수준의 상대 백분율(평균)을 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure pct00102
실험 결과는 U87-MG(IDH2-R140Q) 돌연변이 피하 이종이식 모델에서, 본 발명의 화합물은 종양에서 IDH2 돌연변이에 의해 야기된 2-HG의 높은 수준을 낮추는 매우 우수한 능력을 갖고, 실시예 22A, 22B, 45, 51, 55의 화합물과 같은 일부 화합물들은 양성 화합물 AG-221과 비교하여 2-HG 수준을 낮추는 능력이 실질적으로 우수하다는 것을 보여준다. 본 발명의 화합물은 IDH2 돌연변이에 의해 유발된 종양의 생성 및 진행에 대해 우수한 억제 효과를 갖는 것으로 기대된다.
실험예 4 인간 급성 골수성 백혈병 NOD/SCID 동물 모델
1. 실험 재료
1.1 시험 화합물: 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들, 이들 각각을 비히클(2% 무수 에탄올: 10% Solutol®: 88% 생리학적 염수(v/v/v))을 사용하여 상응하는 농도의 용액으로 제형화하였다.
1.2 세포: Sino-American Crown Biotechnology (Beijing) Co., Ltd에서 제공된 인간 급성 골수성 백혈병 AM7577 세포
1.3 시약: Biolegend로부터 구입한 FITC 항-인간 CD45
1.4 동물: Beijing Huakangkang Biotechnology Co., Ltd로부터 구입한 NOD/SCID 마우스, 3-4주령, 암컷
1.5 기기: 플로우 사이토미터 FACSCalibur, BD
2. 실험 방법
2.1 동물 접종
100 uL의 PBS에 재현탁된 2 × 106 세포의 양으로 꼬리 정맥을 통해 각 마우스에 접종하였다.
2.2 그룹화 및 투여
동물의 안와 혈액 샘플을 매주 수집하고, 인간 CD45로 표지하고, 양성 세포의 퍼센트를 검출하였다. 말초 혈액 CD45+ 세포의 퍼센트가 5%에 도달하면, 동물을 그룹화하였다. 접종 후 40 일째 말초 혈액 CD45+ 세포의 비율은 5%에 달했다. 그룹화 후 약물을 14일 동안 하루에 한 번 위식 도관으로 투여하였다. 그룹화 및 투여를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure pct00103
*주석: 동물에 대한 투여량은 10 μL/g 체중에 따라 조절되었다.
2.3 생존율 및 생존 기간 관찰:
투여 후 동물의 사망률 및 생존 동물의 생존 기간을 관찰하였다. 투여 후 14일에 각 그룹에서 생존한 동물의 수를 표 7에 나타내었다. 투여 후 각 동물 그룹의 생존 기간을 도 1에 나타내었다.
[표 7]
Figure pct00104
실험 결과, 비히클 대조군에서 단지 1마리의 동물이 14일간 투여 후에 생존 한 것으로 나타났고, 양성 화합물 AG-221의 고 투여량 그룹(45 mg/kg)에서 4마리 중 3마리가 생존하였고, 양성 화합물 AG-221의 저 투여량 그룹(15 mg/kg)에서 8마리 중 6마리가 생존한 반면, 본 발명의 화합물의 저 투여량 그룹과 고 투여량 그룹 모두에서 7마리의 동물이 생존하였다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 비히클 대조군과 비교하여, 본 발명의 화합물로 치료된 마우스의 생존 기간은 현저히 연장되었고, 증가된 투여량으로 본 발명의 화합물의 효능은 양성 화합물 AG-221의 효능보다 상당히 우수하고, 동물의 생존 기간이 현저하게 증가하였다. 본 발명의 화합물은 종양 보유 마우스의 생존율 및 생존 기간을 현저하게 개선할 수 있다.
이상, 본 발명을 설명하였지만, 본 개시 내용의 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 수정이 가능함을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상술한 상세한 설명에 한정되지 않고 특허청구범위에 한정된다.

Claims (10)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그,
    Figure pct00105
    ,
    여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    X는 N(R3), O, S, 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬 및 아미노메르캅토알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 Y는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 그리고 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로겐, 옥소기, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4 및 Y는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 할로알킬, 하이록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 아미노메르캅토알킬, 알케닐, 하이드록실, 할로겐, 옥소기, 알콕시, 카르복실, 시아노 및 아미노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    Y는 임의로 치환된 알킬, O(R5), N(R6R7), 사이클로알킬, 헤테로사이클 릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5, R6 및 R7은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며, 그리고
    X가 N(R3)이고, R3이 수소인 경우, Y는 임의로 치환된 O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내며;
    X가 N(R3)이고, R3은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 메르캅토알킬 및 아미노메르캅토알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, Y는 임의로 치환된 알킬, O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내거나, 또는 R3 및 Y는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
    X가 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, Y는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합을 나타내며; 그리고
    X가 C(R4)인 경우, Y는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, X와 Y 사이의 점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내거나, 또는 R4 및 Y는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)이 식(Ia)으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그,
    Figure pct00106
    ,
    여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    고리 A는 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 아자헤테로사이클릴, 아자옥사헤테로사이클릴, 아자티아헤테로사이클릴 및 디아자헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C3-8 아자헤테로사이클릴, C3-8 아자옥사헤테로사이클릴, C3-8 아자티아헤테로사이클릴 및 C3-8 디아자헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 옥소기, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이며, 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 고리 A는 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 테트라하이드로피롤일, 피페리디닐, 디하이드로피롤일, 테트라하이드로피리딜, 피라졸리디닐, 디하이드로피라졸일, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸일, 피라졸일, 디하이드로피라졸일, 옥사졸리디닐, 디하이드로옥사졸일, 티아졸리디닐, 디하이드로티아졸일, 이소옥사졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸일, 이소티아졸리디닐, 디하이드로이소티아졸일, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 타우룰탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 식(I)이 식(Iaa)로 표시되는 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그,
    Figure pct00107
    ,
    여기서,
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 할로겐, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 카르복실, 니트로 및 시아노는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소, 옥소기, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고; 상기 옥소기, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 그리고
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)이 식(Ib)으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그,
    Figure pct00108
    ,
    여기서, Y는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬아실아미노, 알킬아실, 아미노아실 및 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 N(R3)이고, R3이 수소인 경우, Y는 O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R5는 C1-12 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-12 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 그리고
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 함유하며, 상기 헤테로사이클릴은 옥소기, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그.
  7. 제1항에 있어서,
    X는 N(R3)이며, 여기서 R3는 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬 및 하이드록시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 C1-6 알킬, O(R5) 및 N(R6R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클릴은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    X는 C(R4)이고, 여기서 R4는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실, 하이드록시 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소기, C1-6 알콕시, 카르복실, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아실, 아미노아실 및 C1-6 알킬아미노아실은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R4 및 Y는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 카르보사이클릴 또는 C3-8 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 함유하며, 상기 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 옥소기, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 시아노, 알킬아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 술포닐, 술피닐, 메르캅토, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그,
    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 돌연변이 IDH2의 존재를 특징으로 하는 암 치료용 의약의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 결정체, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 용도.
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