CN107922354B - 作为idh2抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的杂环化合物、它们的衍生物、其可药用盐、溶剂化物和水合物。本发明的化合物和组合物具有IDH抑制活性，并且可用于治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病症。本文公开的新的杂环化合物包括嘧啶和三嗪。

Description

作为IDH2抑制剂的杂环化合物
本发明的领域
本发明涉及酶的抑制剂和其可药用盐、溶剂化物、水合物、前体药物和代谢物，其制备方法，以及这种化合物治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病症的用途，例如，癌症。
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧成为2-氧代戊二酸(即，a-酮戊二酸)。这些酶属于两个独特的亚类，其中一个使用NAD(+)作为电子受体，另一个使用NADP(+)。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶∶三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，它们定位于线粒体基质，两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种位于线粒体，另一种主要位于胞液。每种NADP(+)依赖性同功酶是同源二聚体。
人类IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白。IDH2的核苷和氨基酸序列可分别见于GenBank目录NM_002168.2和NP 002159.2。人类IDH2的核苷和氨基酸序列还描述在下列文献中：例如，Huh等人的Submitted(NOV-1992)(EMBLIGenBanklDDBJ数据库)；以及The MGCProject Team，Genome Res.14:2121-2127(2004)。
已经发现，存在于某些癌细胞中的IDH 1/2的突变，可以产生酶催化α-酮戊二酸的NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不是由野生型IDH 1/2形成的。人们认为，2HG的产生有助于癌症的形成和发展(Dang，L等人，Nature 2009,462:739-44)。因此，抑制突变体IDH 1/2和它们的alpha羟基新活性是癌症的潜在治疗法。相应地，还需要具有alpha羟基新活性的IDH 1/2突变体的抑制剂。
本发明概述
在本发明的一些实施方案中，提供了式I的化合物∶
Figure BDA0001465412680000021
或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，
R1和R2独立地是-C(O)OR3、-C(O)R3、-SO2R3或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基，或R1和R2任选与它们连接的氮结合在一起，形成3-12元杂脂环；
R3是任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；
R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；
R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；
X、Y、W和Q独立地是N或CH。
在本发明的一些实施方案中，提供了式II的化合物∶
Figure BDA0001465412680000031
或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，
R7、R8和R9独立地是氢、任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；
X、Y、W和Q独立地是N或CH。
本发明进一步提供了含有上述式I或II的化合物以及可药用载体的药物组合物。
本发明进一步提供了调节异柠檬酸脱氢酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物患者治疗有效量的上述式I或II化合物中的任何一种化合物。
本发明的详细说明
在本发明的一些实施方案中，提供了式I的化合物∶
Figure BDA0001465412680000041
或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，
R1和R2独立地是-C(O)OR3、-C(O)R3、-SO2R3或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基，或R1和R2任选与它们连接的氮结合在一起，形成3-12元杂脂环；
R3是任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；
R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；
R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；
X、Y、W和Q独立地是N或CH。
在本发明的一些实施方案中，提供了式II的化合物∶
Figure BDA0001465412680000042
或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，
R7、R8和R9独立地是氢或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；
R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；
R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；
X、Y、W和Q独立地是N或CH。
在另一些实施方案中，式I或II的化合物是可药用盐形式。在一些实施方案中，式I或II的化合物是溶剂化物形式。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是代谢物形式。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是前体药物形式。在一些实施方案中，式I或II的化合物是立体异构体。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是互变异构体。在另一些实施方案中，在式I或II的化合物中氘的富集至少为大约1％。
在一种实施方案中，X、Y、W和Q是N。
在另一种实施方案中，X、W和Q是N，Y是CH。
在某些实施方案中，提供的化合物选自下列化合物，但不限于下列化合物∶
Figure BDA0001465412680000061
Figure BDA0001465412680000062
等等，或其可药用盐、溶剂化物或前体药物，或代谢物。在一些实施方案中，提供了含有式I或II的化合物以及可药用载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗高增殖病症。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或其联用药。在另一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服、肠胃外或静脉内给药。
在一些实施方案中，本发明提供了调节异柠檬酸脱氢酶活性的方法，所述方法包括：给予哺乳动物患者治疗有效量的式I或II的化合物。
在另一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防异柠檬酸脱氢酶介导的病症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物患者治疗有效量的式I或II的化合物。
定义
术语“烷基”包括直链、支链和环烃基团，其只包含碳-碳单键，并且可以是未取代的基团，或任选被一个或多个官能团取代。代表性的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，它们都可以任选被取代。烷基的优选链长是1至6个碳原子。C1-C6烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基可以是取代的或未取代的烷基。典型的取代基团包括：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基和-NRXRY，其中，RX和RY独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲磺酰基，并且可以结合成为五或六元杂脂环。说明性的取代的烷基包括但不局限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基，等等。
术语“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代的环烷基)基团。C1-C6烷氧基包括C1-C6烷基，其中，上面定义了C1-C6烷基。代表性的实例包括但不局限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，等等。
“环烷基”是指3至8元全碳单环、5元/6元或6元/6元稠合的全碳双环，或多环全碳稠环(“稠合的”环系是指所述系统中的每个环与所述系统中的另一个环共享相邻的一对碳原子)，其中，一个或多个所述环可以包含一个或多个双键，但所述环没有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例是(但不限于)：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环已二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯，等等。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠合的多环基团。芳基的实例是(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的芳基。典型的取代基包括卤素、三卤甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基和-NRXRY，其中，RX和RY如上所述。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环或稠环基团，其含有一个、两个、三个或四个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，另外，其具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基的实例是(但不限于)：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的杂芳基。典型的取代基包括：烷基、环烷基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、氨基和-NRXRY，RX和RY如上所述。药学可接受的杂芳基是能够十分稳定地与本发明的化合物相连接、配制为药物组合物以及随后给予需要其的患者的杂芳基。
“杂脂环”或“杂环”是指环中具有3至12个环原子的单环或稠环基团，其中，一或两个环原子是选自N、O和S(O)t的杂原子(其中，t是0、1或2)，其余的环原子是C。所述环也可以具有一个或多个双键。然而，所述环不具有完全共轭的π-电子系统。另外，一个或多个环原子可以被氧代或C1-C6烷基取代。合适的饱和杂脂环基团的例子包括但不局限于∶四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和4-甲基哌嗪。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代，优选氟或氯。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子替代。适合于包含于本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如，氘，以及碳的同位素，例如，13C。某些同位素标记的本发明标记化合物，例如，那些引入放射性同位素的，可用于药物和/或底物组织分配研究。用重同位素(例如，氘)取代，由于代谢稳定性更大，例如，体内半衰期增加，或剂量要求降低，所以，可以提供某些治疗优势，并由此在一些情况下可以优选。通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法，或类似于本文所描述的工艺，使用恰当的同位素标记的试剂来代替所使用的非标记的试剂，制备同位素地标记的本发明化合物。
术语“包含”意味着是开放的，其包括所示的组分，但不排除其它要素。
当相对于式I或II的化合物使用时，术语“可药用”是指可以安全给予患者的化合物的形式。例如，主管当局或管理机构(例如，美国食物与药品管理局(FDA))已经批准通过口服摄入或任何其它给药途径给予哺乳动物的式I或II的化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、前体药物或衍生物形式，是可药用形式。
式I或II的化合物所包括的是游离碱化合物的可药用盐形式。术语“可药用盐”包括管理机构已经批准的通常用于形成游离酸或游离碱的碱金属盐和形成加成盐的盐。盐由离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键、络合、配位等等形成。盐的性质不是很关键，只要它是可药用盐即可。
在一些实施方案中，通过药物组合物形式给予式I或II的化合物，式I或II的化合物用于治疗患者。为此，在一种实施方案中，所述化合物与一或多种可药用赋形剂(包括载体、稀释剂或助剂)联用，形成合适的组合物，本文将会更详细地描述这种组合物。本文使用的术语“赋形剂”表示不同于活性药学组分(API)的任何可药用添加剂、载体、助剂或其它合适的组分，对于制剂和/或给药目的，通常包括它们。下文定义了“稀释剂”和“助剂”。
本文使用的术语“治疗”指的是治疗，包括但不限于：洽愈性治疗、预防性治疗和防御性治疗。预防性治疗通常包括完全防止个体发病，或延迟个体的临床前明显阶段的发病。
短语“有效量”是指量化每个药剂的数量，经过每个药剂的单独治疗，这种数量能够达到改善病症严重程度以及发病频率的目标，同时避开通常与替代性治疗相关的不良副作用。在一种实施方案中，通过单剂型或多剂型给予有效量。
在标准参考资料中描述了通过保护基保护官能团、保护基本身以及除去它们的反应(通常称为“脱保护”)，例如，J.F.W.McOmie,Protective Groups in OrganicChemistry,Plenum Press,London and New York(1973),T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,3rd edition,John Wiley and Sons(1999),E.Gross and J.Meienhofer,The Peptides,Volume 3,Academic Press,Londonand New York(1981)。
本发明进一步包括“中间体”化合物，包括在获得最终目标化合物之前由所描述的合成方法制备的结构，无论是否分离。由过渡性起始原料进行各个步骤所产生的结构、由所描述方法的任何阶段的偏差所产生的结构以及在反应条件下形成起始原料的结构都是本发明所包括的“中间体”。此外，使用反应性衍生物或盐形式的起始原料所产生的结构，或借助于按照本发明的方法可获得的化合物所产生的结构，以及由原位处理本发明的化合物所产生的结构，也在本发明范围内。
本发明的起始原料是已知可购买的或可以按照类似于本领域已知的方法或按照本领域已知的方法合成的起始原料。许多起始原料可以按照已知的方法制备，尤其是，可以使用实施例所描述的方法制备。在合成起始原料过程中，在某些情况下，当需要时，用合适的保护基保护官能团。保护基、它们的引入和除去方法如上所述。
在一些实施方案中，本发明的化合物还表示为多种互变异构形式。本发明明确地包括本文所描述化合物的全部互变异构形式。
在一种实施方案中，所述化合物还存在顺式-或反式-或E-或Z-双键异构形式。本发明明确地包括这种化合物的所有这种异构形式。
适应症
本发明提供了抑制突变体IDH1或IDH2活性的方法，所述方法包括：使需要其的患者接触本文任一种实施方案所描述的化合物，或其可药用盐。在一种实施方案中，所治疗的癌症的特征在于IDH1或IDH2的突变体等位基因，其中，IDH1或IDH2突变可以在患者中导致酶催化α-酮戊二酸的NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在这种实施方案的一方面，突变体IDH1具有R132X突变。在这个实施方案的一方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在另一个方面，R132X突变是R132H或R132C。在又一个方面，R132X突变是R132H。
在这种实施方案的一方面，通过测定患者的2HG水平，监测癌症治疗的效果。通常，在治疗之前，测定2HG的水平，其中，水平升高预示可以使用本文所描述的化合物。一旦确定水平升高，则在治疗期间和/或在治疗产生效果结束之后，测定2HG的水平。在某些实施方案中，只在治疗期间和/或在治疗结束之后测定2HG的水平。在治疗期间和治疗之后，2HG水平降低，表示产生效果。类似地，在治疗期间或治疗之后，2HG水平没有升高，也表示产生效果。通常，这些2HG测定与其它众所周知的癌症治疗效果的测定一起使用，例如，肿瘤数量和大小和/或其它癌症相关的病变的降低、患者常规健康情况的改善以及与癌症治疗效果相关的其它生物标志的变化。
本发明提供了抑制突变体IDH2活性的方法，所述方法包括：使需要其的患者接触本文任一种实施方案所描述的化合物，或其可药用盐。在一种实施方案中，所治疗的癌症的特征在于IDH2的突变体等位基因，其中，IDH2突变导致在患者中，酶催化α-酮戊二酸的NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸的癌症治疗效果的新能力。在这种实施方案的一方面，突变体IDH2具有R140X突变。在这种实施方案的另一个方面，R140X突变是R140Q突变。在这种实施方案的另一个方面，R140X突变是R140W突变。
在这种实施方案的另一个方面，R140X突变是R140L突变。在这种实施方案的另一个方面，突变体IDH2具有R172X突变。在这种实施方案的另一个方面，R172X突变是R172K突变。在这种实施方案的另一个方面，R172X突变是R172G突变。本发明还提供了治疗癌症的方法，所述癌症的特征在于存在IDH2的突变体等位基因，所述方法包括下列步骤：给予需要其的患者：(a)本文任一种实施方案所描述的化合物，或其可药用盐，或(b)包含(a)和可药用载体的药物组合物。
在一种实施方案中，在诊断或治疗的时候，所述癌症是其中至少30、40、50、60、70、80或90％的肿瘤细胞携带IDH2突变的肿瘤，尤其是IDH2R140Q、R140W或R140L和/或R172K或R172G突变。在另一种实施方案中，通过给予患者有效治疗癌症数量的本文所描述的化合物，本发明的一个方面提供了治疗患者的选自胶质母细胞瘤(胶质瘤)、脊髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、急性髓性白血病(AML)、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管细胞癌或血管免疫母细胞淋巴瘤的癌症的方法。在更具体的实施方案中，所治疗的癌症是胶质瘤、脊髓发育不良综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、急性髓性白血病(AML)、黑素瘤、软骨肉瘤或血管免疫母细胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
在一种实施方案中，在用本文所描述的任一种实施方案所描述的化合物治疗之前和/或治疗之后，所述方法进一步包括评价癌症的IDH2基因型的步骤。这可以利用本领域的常规方法来实现，例如，DNA测序、免疫分析和/或评价2HG的存在、分布或水平。
给药途径
合适的给药途径包括但不局限于：口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼睛、肺、透粘膜、透皮、阴道、耳部、鼻和局部给药。另外，例如(只是举例)，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管和鼻内注射。
可以口服给予本发明的化合物。口服可以涉及吞咽，使得所述化合物进入胃肠道，或可以使用颊含或舌下给药，通过这种给药方式，所述化合物从口腔直接进入血液中。适合于口服的制剂包括固态制剂，例如，片剂、含有微粒的胶囊剂、液剂或粉剂、锭剂(包括液体填充)、咀嚼剂、多颗粒和纳米微粒、凝胶剂、固溶体、脂质体、膜剂(包括粘膜粘附剂)、卵状小体、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以在软或硬胶囊中作为填料来使用，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过例如药袋的固体重组来制备。
还可以使用快速溶解、快速崩解剂型的本发明的化合物，例如，下列文献所描述的那些剂型：Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang and Chen(2001)，本文以引证的方式结合其全部公开内容。
联用药
尽管可以以单一活性药剂的形式给药或给予本发明的化合物，但它们还可以与一或多种本发明的化合物联用，或与其它药剂联用。当给予联用药时，可以将治疗剂配制为同时给予或在不同时间顺序给予的独立的组合物，或可以以单一组合物形式给予治疗剂。
在一些实施方案中，治疗雄激素受体依赖性或雄激素受体介导的病症或疾病(例如，增殖病症，包括癌症)的方法包括：给予哺乳动物式I或II的化合物与至少一种额外选择的药剂的联用药，例如(只是举例)，阿仑单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷、门冬酰胺酶(PEG化的或非PEG化的)、贝伐单抗、西妥昔单抗、基于铂的化合物，例如，顺铂，克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、依立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥单抗(gemtuzumab)、氨甲喋呤、紫杉醇、替莫唑胺、硫鸟嘌呤或包括激素的药物(抗雌激素、抗雄激素或促性腺素释放激素类似物、干扰素，例如，α干扰素，氮芥，例如，白消安或苯丙氨酸氮芥或二氯甲二乙胺，类视黄醇，例如，维甲酸，拓扑异构酶抑制剂，例如，依立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂，例如，吉非替尼或伊马替尼，或治疗由这种疗法诱发的病症或症状的药剂，包括别嘌醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
具体地说，在一些实施方案中，在预防或治疗癌症过程中，本发明的化合物与本领域技术人员已知的其它治疗结合给予。上述说明书仅仅举例说明本发明，并不是想限制本发明公开的化合物、组合物和方法。
合成化合物
就本领域技术人员而言，根据下面反应路线所描述的方法合成式I或II的化合物，其中，取代基如上面式I或II所定义，除非更进一步指出。如下所述的合成方法仅仅是示范性的，本发明的化合物还可以通过本领域普通技术人员所了解的其它路线来合成。化合物1和化合物2是文献已知的化合物，或按照相似文献已知的方法容易地制备。在溶剂如THF中，化合物1和化合物2与氢化钠反应，可以合成化合物3。化合物3的甲氧基水解，得到化合物4，然后，与POCl3反应，得到化合物5。化合物5的4位的氯被化合物6替代，得到化合物7。钯催化的化合物7和8的偶合反应，得到产物化合物9(反应路线1)。
反应路线1
Figure BDA0001465412680000191
反应路线2描述了化合物12的制备方法。通过两个文献已知的化合物10和11之间的偶合反应来制备。
反应路线2
Figure BDA0001465412680000192
化合物12的替代性制备方法是反应路线3所描述的分子内环化反应。
反应路线3
Figure BDA0001465412680000193
可以按照反应路线4所描述的合成法，制备化合物15和17。使用碱，化合物10与化合物14或16反应，得到化合物15或17。
反应路线4
Figure BDA0001465412680000201
反应路线5
Figure BDA0001465412680000202
实施方案的说明
提供这些详细说明，只是为了举例说明的目的，并不是想限制本发明的范围。
质子NMR谱
除非另外说明，否则，在Varian series Mercury 300、400MHz仪器或Brukerseries 400MHz仪器上进行1H NMR光谱。表征方式如下：在所示的合适的溶剂中，使用四甲基硅烷(TMS)或其它内标，以百万分之一(ppm)低磁场来报道所观察到的质子。
缩写
DCM是指二氯甲烷。
RT是指室温。
EA是指乙酸乙酯。
实施例1∶制备5,5-二甲基-3-[4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]噁唑烷-2-酮(化合物12)
Figure BDA0001465412680000211
在-78℃，向2-甲基-1-[[4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]丙-2-醇(100mg，1.0当量)溶液中加入三光气/DCM，而后逐滴加入2,6-二甲基吡啶。将该反应升温至室温，并在35℃下加热5小时。减压除去所有的溶剂，通过快速色谱纯化，得到目标产物。
实施例2∶制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物17)
Figure BDA0001465412680000221
向2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(200mg，0.678mmol，1.00当量)和2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(120mg，0.741mmol，1.1eq)的THF(4mL)溶液中加入Na2CO3(105mg，1.00mmol，1.50eq)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后加入水(30ml)和EA(30mL)。用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油。将油溶于THF(4ml)中，然后加入1-甲基哌嗪(80mg，0.800mmol，1.20eq)和Na2CO3(105mg，1.00mmol，1.50eq)，并在室温下搅拌过夜。向其中加入6ml水和6ml EA。减压浓缩有机层。通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(30mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ2.25(s,3H),δ2.44(m,4H),δ3.87(m,2H),δ3.97(m,2H),7.90(dd,J＝5.6Hz,J＝1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,J＝0.8Hz,1H),8.29(t,J＝8.0Hz,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),δ10.74(s,1H)。MS m/z:485[M+1]。
实施例3∶制备N2,N2-二甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物18)
Figure BDA0001465412680000231
将2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(300mg，1.017mmol，1eq)和2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(180mg，1.111mmol，1.1eq)加入到THF(6mL)中，然后加入Na2CO3(160mg，1.524mmol，1.5eq)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后向其中加入20ml水和20mlEA。用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油。将油溶于6ml THF中，向其中加入盐酸二甲胺(300mg，3.703mmol，3.64eq)和Na2CO3(220mg，2.00mmol，2.1eq)，并在室温下搅拌过夜，然后向其中加入20ml水和20ml EA。用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，获得粗品，用硅胶柱色谱纯化，得到N2,N2-二甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(50mg)。产率(11.5％)。1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ3.25(s,3H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(t,J＝7.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(m,1H),δ10.72(s,1H)。MS m/z:485[M+1]。
实施例4∶制备化合物19(AG-221)
Figure BDA0001465412680000241
按照反应路线4，而后利用文献已知的方法，制备化合物19。
生物学试验∶
IDH2酶试验
酶试验.通过辅因子消耗试验，检验化合物的IDH2R140Q抑制活性。用酶预先培养化合物，然后加入NADPH和a-KG，使反应开始，在预先证明辅因子和底物两者的消耗与时间成线性关系的条件下，进行60分钟。加入第二种酶(黄递酶)和相应的底物(刃天青)，使反应停止。黄递酶使刃天青还原为高度荧光性的试卤灵，同时伴随有NADPH氧化为NADP，这两个反应通过消耗合适的辅因子，可以中止IDH2反应，并通过容易检测的荧光团的定量产生，便于定量经过特定时间周期之后的残留的辅因子的数量。具体地说，向384孔板的12孔的每个孔中加入1μl化合物稀释物系列，而后加入含有1.25μg/ml IDH2R140Q的40μl缓冲剂(50mM磷酸钾，pH7.5；150mM NaCl；10mM MgCl，10％丙三醇，0.05％牛血清白蛋白，2mM beta-巯基乙醇)。然后，将所述化合物在室温下用酶培养一小时；而后再加入含有50μM NADPH和6.3mMa-KG(在如上所述的缓冲剂中)的10μl底物混合物，使IDH2反应开始。在室温下进一步培养一个小时之后，加入25μl停止混合物(Stop Mix)(36μg/ml黄递酶和60μM刃天青；在缓冲剂中)，使反应停止，并通过测定刃天青至试卤灵的转化，测定残留的NADPH。培养一分钟之后，将板在板读数器上读数(Ex544/Em590)。
表A.酶抑制
酶 化合物19 化合物17 化合物18
IDH2 401nM 262nM 12.2nM
如上所述，本发明所定义的化合物具有抗增殖活性。例如，使用一或多种下面列出的方法，可以评价这些性能∶测定试验化合物抑制激酶的能力的体外试验。使用下列条件和方法，进行激酶试验∶
试剂∶基础反应缓冲液；20mM Hepes(pH7.5)，10mM MgCl2，1mMEGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO。
反应方法∶
1.在新制备的基础反应缓冲液中，制备所示的底物。
2.向步骤1获得的底物溶液中加入任何需要的辅因子。
3.向步骤2制备的底物溶液中加入所示的激酶，并平缓地混合。
4.向步骤3制备的激酶反应混合物中加入化合物(在DMSO中)。
5.将33P-ATP(最终比活性：0.01μCi/μl)加入到步骤4制备的反应混合物中，使反应开始。
6.将激酶反应在室温下培养120分钟。
7.将反应物点到P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上。
8.用0.75％磷酸彻底地洗涤过滤器。
以单剂量双份模式检验化合物，浓度10μM，在10μM ATP下进行反应。
表B.化合物17的激酶抑制
Figure BDA0001465412680000261
针对一组激酶，检验化合物17，并且发现其针对激酶ALK(L1152R)、AXL(R499C)、BRAF(G464V)和c-MER(A708S)具有活性。
与化合物19相比，化合物17具有更好的药物代谢动力学(PK)和良好的安全性。
溶解度测定∶
制备参考标准溶液∶将2mg化合物17或化合物19分别加入到每个100mL的容量瓶中。将该化合物用乙腈稀释到100mL。
制备样品溶液∶将2mg化合物17或化合物19分别加入到2mL
Eppendorf管(EP)中，而后加入1mL pH7.0或4.0的缓冲溶液(20mM)。将该溶液摇动2分钟，并在25℃下放置30分钟。静置30分钟之后，在EP的底部形成沉淀。通过0.2微米膜滤器过滤该溶液，而后用水稀释50倍。
将相同体积的标准和样品溶液注入到HPLC的Shim-Pack CLC-ODS C18柱(150mm x6.0mm，5微米)上。移动相由乙腈(含有2％三氯甲烷)-20mM KH2PO4缓冲剂(pH＝7.0)组成，流速：1mL/分钟(40:60)。检测波长是264nm。计算∶样品的溶解度＝标准的浓度x样品的面积x50/标准的面积。在pH＝7.0时，化合物17的溶解度比化合物19的溶解度好，但在pH＝4.0时，比化合物19的溶解度更高。
表C.本发明的化合物的溶解度
Figure BDA0001465412680000271

Claims (7)

1.化合物或它的可药用盐，选自∶
Figure FDA0002928805040000011
2.包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
3.权利要求2所述药物组合物在制备治疗以存在IDH2突变为特征的癌症的药物中的用途，其中，所述IDH2突变导致酶催化α-酮戊二酸的NAPH依赖性还原成为R(-)-2-羟基戊二酸。
4.权利要求3的用途，其中，所述IDH2突变是IDH2 R140Q或R172K突变。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗急性淋巴细胞性白血病的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐与一种或多种抗癌症药剂的联用药在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
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