JP6159397B2 - 薬学的活性化合物 - Google Patents
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Description
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、以下で提示する下記の意味を有する。
先に述べた通り、国際特許公開の国際公開第2007/072017号は、オーロラキナーゼ活性の阻害剤として機能する、一連のイミダゾ[4,5−b]ピリジン誘導体を開示している。国際公開第2007/072017号に開示されている2つの具体的な化合物は、6−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例56)および6−ブロモ−7−(4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−2−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例57)である。これらの化合物の構造を以下に示す。
R1は、BrまたはClであり、
R2は、以下に示される式IIまたは式III:
または薬学的に許容されるその塩もしくはそれらの溶媒和物を提供する。
(1)R1は、Brである。
(2)R1は、Clである。
(3)R2は、式IIのものである。
(4)R2は、本明細書で定義されている通りの式IIIのものである。
(5)R2は、本明細書で定義されている通りの式IIIのものであり、Raは、水素である。
(6)R2は、本明細書で定義されている通りの式IIIのものであり、Raは、メチルである。
6−クロロ−7−(4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−((4−(6−クロロ−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−((4−(6−クロロ−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
のいずれか1つ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそれらの溶媒和物を含む。
a)Methods in Enzymology、第42巻、309〜396頁、K.Widderら編(Academic Press、1985)、
b)Design of Pro−drugs、H.Bundgaard編(Elsevier、1985)、
c)A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編、第5章「Design and Application of Pro−drugs」、H.Bundgaard著、113〜191頁(1991)、
d)H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38(1992)、
e)H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285(1988)、
f)N.Kakeyaら、Chem.Pharm.Bull.、32、692(1984)、
g)T.HiguchiおよびV.Stella、「Pro−Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Series、第14巻、ならびに
h)E.Roche(編)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987。
以下で記述する合成法の説明において、および出発材料を調製するために使用される参照合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含むすべての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
a)式Aの化合物:
b)その後、場合により、かつ必要ならば、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ、
ii)式Iの化合物を式Iの別の化合物に変換するステップ、および/または
iii)薬学的に許容されるその塩もしくはそれらの溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、上記で定義された通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、オーロラキナーゼおよびFLT3活性の阻害剤である。
本発明の化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢または局所的のいずれであるかにかかわらず(すなわち、所望の作用の部位に)、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与されてもよく、1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与されてもよい。当然ながら、1つまたは複数のさらなる治療剤の選択は、治療される疾患または状態およびその重症度に応じて変動することになる。
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えばゲムシタビン、ならびに5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフロロピリミジン系、ラルチトレキセド、メトトレキサート等の抗葉酸剤、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド系、ならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトセシン)等の、内科的腫瘍学において使用される通りの他の抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(antioestrogen)(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステライド等の5α−レダクターゼの阻害剤等の、細胞増殖抑制剤;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願の国際公開第01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミドのようなc−Srcキナーゼファミリーの阻害剤(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.、2004、47、6658〜6661)およびボスチニブ(SKI−606)、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼに対するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能または抗体の阻害剤];
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ[Vectibix(登録商標)]、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス(登録商標)、C225]およびSternら、Critical reviews in oncology/haematology、2005、第54巻、11〜29頁によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体)を含み;そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)等のEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)等の血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006)、チピファルニブ(R115777)およびロナファルニブ(SCH66336)等のRas/Rafシグナリング阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを経由する細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するもの等の抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アクシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号内の実施例240)等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願の国際公開第97/22596号、同第97/30035号、同第97/32856号および同第98/13354号で開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4、ならびに国際特許出願の国際公開第99/02166号、同第00/40529号、同第00/41669号、同第01/92224号、同第02/04434号および同第02/08213号で開示されている化合物等の血管損傷剤;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス等の、上記に掲載されている標的を検出するもの;
(ix)例えば、異常(aberrant)なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるための腫瘍退縮アデノウイルスアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを組み合わせて、本発明の化合物を使用することを含む遺伝子療法アプローチ;ならびに
(x)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション等、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex−vivoおよびインビボアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクト(transfect)した樹枝状細胞等のトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
<実施例1〜3>
[一般的な材料および方法]
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒は、供給された状態のままで使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(0.025〜0.04mm)を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、アイソルート(isolute)フラッシュシリカカラムを使用するフラッシュマスターパーソナルユニット、またはBiotageフラッシュシリカカートリッジを使用するBiotage SP1精製システムでも実施した。分取TLCは、AnaltechまたはMerckプレートで実施した。イオン交換クロマトグラフィーは、酸性アイソルートフラッシュSCX−IIカートリッジを使用して実施した。1H NMRスペクトルは、Brukerアバンス500で記録した。試料は、重水素化溶媒中の溶液として調製し、適正な内部非重水素化溶媒ピークまたはテトラメチルシランを基準とした。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のppm(δ)を記録した。LC/MS分析は、Waters Alliance 2795分離モジュールを備えたWaters LCTおよびESI源を備えたWaters/Micromass LCT飛行時間型質量分析計と連結されたWaters 2487二波長吸光度検出器で実施した。分析分離は、30℃で、MerckクロモリススピードRODカラム(RP−18e、50×4.6mm)で、2mL/分の流速を使用し、3.5分間の勾配溶離にて、254nmにおける検出、または、MerckピュロスファーSTARカラム(RP−18e、30×4mm)で、1.5mL/分の流速を使用し、3.5分間の勾配溶離にて、254nmにおける検出のいずれかで行った。移動相は、いずれも0.1%のギ酸を含有するメタノール(溶媒A)および水(溶媒B)の混合物であった。勾配溶離は、次の通りであった。すなわち、2.25分間にわたって1:9(A/B)から9:1(A/B)、0.75分間9:1(A/B)、次いで0.3分間にわたって1:9(A/B)への復帰、最後に0.2分間1:9(A/B)であった。
[4−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン40]
[4,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン]
[5−クロロ−4−(4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン]
[6−クロロ−7−(4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン]
[tert−ブチル4−((1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート]
[4−(4−((1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン]
[3−((4−(6−クロロ−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール]
[2−アミノ−5−クロロ−4−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチルピペラジン−1−イル)−3−ニトロピリジン]
[3−((4−(6−クロロ−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール]
[一般的な材料および方法]
オーロラキナーゼアッセイ:オーロラキナーゼIC50値を以前に記載した通り26,36に決定した。
24ウェルプレート中でリポフェクタミンLTXを使用して、Myc−タグ付きオーロラAをHela細胞にトランスフェクトし、トランスフェクトの24時間後、細胞を異なる濃度の実施例1によって2時間処理した。次いで、細胞を2× LDS試料緩衝液中で溶解した。異なる試料からのタンパク質を4〜12%Bis−Tris NuPage(Invitrogen)ゲルによって分解して、P−ヒストンH3(S10)抗体およびP−オーロラA(T288)抗体を使用するウェスタンブロットによって分析した。P−ヒストンH3およびP−オーロラAについてのバンドをImage Jソフトウェアを使用して定量化し、IC50値をGraphpad Prismを使用して計算した。
化合物(10μM)を、リン酸緩衝生理食塩水(10mM)中、NADPH(1mM)、UDPGA(2.5mM)およびMgCl2(3mM)の存在下で、37℃でオスCD1マウス肝ミクロソーム(1mg.mL−1)タンパク質と共にインキュベートした。インキュベーションを0および30分間実施した。NADPHおよびUDPGAをインキュベーション反応物から除外することにより、対照インキュベーションを作製した。化合物残存率を、LCMSによる分析後に決定した。
化合物(10μM)を、リン酸緩衝生理食塩水(10mM)中、NADPH(1mM)、UDPGA(2.5mM)およびMgCl2(3mM)の存在下で、37℃で男女混合の貯蔵のヒト肝ミクロソーム(1mg.mL−1)タンパク質と共にインキュベートした。インキュベーションを0および30分間実施した。NADPHおよびUDPGAをインキュベーション反応物から除外することにより、対照インキュベーションを作製した。化合物残存率を、LCMSによる分析後に決定した。
[オーロラキナーゼ活性、細胞活性、ミクロソーム安定性、hERG阻害および物理化学特性]
例示した化合物のオーロラAに対する活性(生化学アッセイ)、SW620細胞における細胞ベースGI50およびhERGを、これらの化合物のミクロソーム安定性およびこれらそれぞれのclogP値に関するデータと共に以下の表1に示す。
KINOMEScan(商標)技術28を使用して、1μMの濃度の442キナーゼパネル(386種の非変異キナーゼ)において実施例1をプロファイリングすることにより、キナーゼの選択性を査定した。アッセイにおいて>90%の競合(competition)が観察された(これは対照の<10%として測定される)非変異キナーゼの数を、試験された非変異キナーゼの総数で除することによって計算される選択性スコアS(10)は、0.057であると決定され、すなわち、試験された386種の非変異キナーゼのうち22種ヒットした。オーロラA、オーロラBおよびオーロラCは、それぞれ3.4%、1%および16%と決定された%対照値で強力に阻害された。また、この一次スクリーニングにより、FLT3キナーゼならびにFLT3−ITD、FLT3(D835Y)、およびFLT3(D835H)を含むFLT3変異体について、94%超の競合が明らかとなった。
二重性のあるFLT3/オーロラ阻害活性と一致して、実施例1の化合物は、HCT116ヒト結腸癌(GI50=0.300μM)、およびヒトFLT3−ITD陽性AML細胞株MOLM−13(GI50=0.104μM)およびMV4−11(GI50=0.291μM)を含む、様々なヒト腫瘍細胞株において抗増殖活性を示した。Hela細胞では、実施例1の化合物は、それぞれ0.030μMおよび0.148μMのIC50値で細胞オーロラAとオーロラBの両方を阻害した。これらの細胞ベースのアッセイにおいて、S10におけるH3リン酸化の低減をオーロラB阻害についてのバイオマーカーとして使用し、T288におけるオーロラAの自己リン酸化をオーロラA阻害についてのバイオマーカーとして使用した29。
マウスにおける実施例1の化合物についてのインビボPKの結果を表3に示す。これは、決定されたクリアランスが0.058L/h(約48mL/分/kg)でVdが0.066L(約3.3L/kg)を有する、高度に経口投与可能な化合物(F=100%)である。
ヒトAML異種移植片モデルにおける実施例1の化合物の活性を、図1に示す。
[材料および方法]
2つの比較物質化合物、すなわち、6−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(比較物質1、実施例56、WO2007/072017)、および、6−ブロモ−7−(4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−2−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(比較物質2、実施例57、WO2007/072017)をこの研究において使用した。
Claims (12)
- 以下に示される式Iの化合物:
R1は、BrまたはClであり、
R2は、以下に示される式IIまたは式III:
Raは、水素またはメチルである)
から選択される]
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1がClである、請求項1に記載の化合物。
- R1がBrである、請求項1に記載の化合物。
- R2が式IIのものである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が式IIIのものである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 6−クロロ−7−(4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−((4−(6−クロロ−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−((4−(6−クロロ−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
のいずれか1つから選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- がん等の増殖性障害の治療において使用するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 急性骨髄性白血病の治療において使用するための、請求項9に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 増殖性障害を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 急性骨髄性白血病を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
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