CN116096708A - 用作用于疗法的蛋白激酶抑制剂的2-氧代-n-(4-(嘧啶-4-基氧基/硫基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的衍生物 - Google Patents

用作用于疗法的蛋白激酶抑制剂的2-氧代-n-(4-(嘧啶-4-基氧基/硫基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了2‑氧代‑N‑(4‑(嘧啶‑4‑基氧基/硫基)苯基)‑1,2‑二氢吡啶‑3‑甲酰胺衍生物，其用于预防和/或治疗增殖性细胞疾病和疾患，包括癌症。所述化合物被认为能够通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)诸如TYRO3、AXL、MER和/或MET的活性来抑制细胞增殖并导致癌细胞凋亡。所述化合物具有如下所示的通式结构I：

Description

用作用于疗法的蛋白激酶抑制剂的2-氧代-N-(4-(嘧啶-4-基氧基/硫基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的衍生物
技术领域
本公开涉及一类新的蛋白激酶抑制剂，其可用于治疗增殖性细胞疾病和疾患，包括癌症。
优先权文件
本申请要求2020年7月10日提交的标题为“Protein kinase inhibitors fortherapy”的澳大利亚临时专利申请号2020902392的优先权，其内容据此以引用方式全文并入。
背景技术
一直需要鉴定和开发用于治疗增殖性疾病和疾患(包括癌症)的新化合物。在正在研究的潜在抗增殖化合物的众多“靶标”中，有一组称为受体酪氨酸激酶(RTK)的酶。RTK是细胞表面蛋白，其将信号从细胞外环境传递到细胞质和细胞核，以调节细胞事件，诸如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移。突变或缺失导致的基因功能受损可能导致蛋白激酶的异常表达，进而导致肿瘤形成和进展。
TAM亚家族由三个RTK(即TYRO3、AXL和MER)组成(Graham等人,Nat Rev Cancer14:769-785,2014；Linger等人Adv Cancer Res 100:35-83,2008)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合结构域。已经鉴定了TAM激酶的两种配体，生长停滞特异性6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6可以结合至并激活所有三种TAM激酶，而PROS1是MER和TYRO3的配体(Graham等人，同上)。TAM受体的激活导致沿着几种促生长通路(诸如PI3K/AKT、MAPK和PKC通路)发出信号。此外，TAM受体是上皮-间质转化(EMT)的必需调节因子，EMT会导致治疗抗性、转移和免疫细胞抑制，这表明TAM在癌症生物学和治疗中发挥重要作用。
AXL(也称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初被鉴定为来自慢性髓性白血病患者的DNA的转化基因(O'Bryan等人,Mol Cell Bi ol 11:5016-5031,1991；Graham等人，同上)。GAS6与AXL结合，随后自动磷酸化并激活AXL激酶(Stitt TN等人,Cell 80(4):661-670,1995；Li等人,Oncogene 1；28(39):3442-3455,2009)。AXL激活若干下游信号传导通路，包括PI3K/AKT、Raf/MAPK、PKC(Feneyrolles等人,Mol Cancer Ther 13:2141-2148,2014)。AXL过表达已在大多数人类癌症中检测到，该癌症包括急性髓系白血病(Hong C-C等人,Cancer Lett 268(2):314-324,2008)、乳腺癌(Berclaz G等人,Ann Onc ol 12(6):819-824,2001；Zhang YX等人,Cancer Res 68(6):1905-1915,2008；Gjerdrum C等人,ProcNatl Acad Sci U S A 107(3):1124-1129,2010)、胃癌(Wu CW等人,Anticancer Res 22(2B):1071-1078,2002)和肺癌(Shieh YS等人,Neoplasia 7(12):1058-1064,2005)、黑素瘤(Quong RY等人,Melanoma Res 4(5):313-319,1994)、骨肉瘤(Han J等人,BiochemBiophys Res Commun 435(3):493-500,2013)、肾细胞癌(Gustafsson A等人,Clin CancerRes 15(14):4742-4749,2009)等。最近，已发现AXL受体介导对几种不同癌症疗法(包括化学疗法、放射疗法以及EGFR和PI3K的抑制剂)的抗性。因此，靶向AXL可能是治疗多种恶性肿瘤的一种有前景的策略。
MER激酶(也称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO12)最初被鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷酸化蛋白(Graham等人,Oncogene 10:2349-2359,1995)。GAS6和PROS1均可与MER结合并诱导MER激酶的磷酸化和激活。与AXL一样，MER激活也传递下游信号传导通路，包括PI3K/AKT和Raf/MAPK。MER在多种恶性肿瘤诸如黑素瘤(Schlegel等人,J ClinInvest 123(5):2257–2267,2013)、胃癌(Yi等人,Oncotarget 8(57):96656-96667,2017)、白血病(Linger等人,Blood 122(9):1599–1609,2013；Lee-Sherick等人,Onco gene 32(46):5359–5368,2013)和肺癌(Xie等人,Oncotarget 6(11):9206–9219,2015)中的异常表达在肿瘤发生过程中起关键作用。
TYRO3(也称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究鉴定(Lai等人,Neuron 6:691-670,1991)。GAS6和PROS1这两种配体都可以结合至并激活TYRO3。TYRO3似乎在免疫、吞噬作用、止血和神经元疾病中具有关键作用。TYRO3和配体过表达已被证明存在于多种癌症中，并与多种肿瘤类型的不良预后相关。通过AKT/NFκB信号传导，TYRO3发挥促存活作用并促进癌细胞生长(Crosier等人,Leuk Lymphoma 18:443–449,1995)。TYRO3和AXL的蛋白质水平在正常甲状腺细胞中是检测不到的，但在甲状腺癌细胞中显著上调和激活(Avilla等人,Cancer Res 71:1792–1804,2011)。激活的TYRO3促进癌细胞的存活、侵袭、迁移、增殖和转化。TYRO3还被证明能促进乳腺癌(Ekyalongo等人,Anticancer Res 34:3337–3345,2014)和卵巢癌(Lee等人,Mol Med Rep 12:1485–1492,2015)的化学抗性。TYRO3促进吞噬作用并抑制炎症，使得对抗肿瘤治疗的抗性能够进一步促进癌症进展(Liu等人,J Immunother 35:299–308,2012)。综上所述，这些研究表明抑制TYRO3及其信号传导通路可在癌症治疗中具有治疗益处。
TAM抑制不仅具有针对赘生性细胞的直接活性，而且激活抗癌免疫应答(Akalu YT等人Immunol Rev 276(1):165–177,2017)，因此，TAM抑制剂代表一种用于治疗癌症的有吸引力的方法。此外，TAM抑制剂可与其他靶向疗法、化学疗法、放射或免疫治疗剂组合，以在临床中获得最大功效(Yokoyama等人,Cancer Res 79:1996-2008,2019)。
MET，也称为N-甲基-N'-亚硝基-胍人骨肉瘤转化基因，是编码肝细胞生长因子(HGF)的受体酪氨酸激酶c-MET的原癌基因(Bladt等人,Nature 376:768-771,1995；Sattler等人,Curr Oncol Rep 102-108,2007)。HGF的结合导致c-MET二聚化和自磷酸化，这又激活MAPK、PI3K、SRC和STAT信号传导通路(Ma等人,Cancer Metastasis Rev 309-325,2003)。异常MET表达广泛存在于多种恶性肿瘤，特别是非小细胞肺癌、胃肠癌和肝细胞癌中(Ichimura等人,Jpn J Cancer Res 87:1063-1069,1996；Siegfried等人,Ann ThoracSurg 66:1915-1918,1998；Goyal等人,Clin Cancer Res 19:2310-2318,2013；Hack等人,Oncotarget 5:2866-2880,2014)。因此，MET已成为癌症治疗和药物开发的一个有吸引力的靶标。
本申请人现已鉴定了一类新的用于预防和/或治疗增殖性疾病和疾患(包括癌症)的化合物。尽管不希望受理论束缚，但认为这些新化合物能够通过抑制一种或多种蛋白激酶(诸如RTK)，尤其是TAM和/或MET家族蛋白激酶中的一种或多种TAM和/或MET家族蛋白激酶，和/或它们的突变形式的活性来抑制细胞增殖、治疗抗性、转移和免疫细胞抑制。
发明内容
本发明涉及一种式I的化合物：
Figure BDA0004011828050000041
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基-R12、芳基、芳基-R12、芳烷基、芳烷基-R12、脂环族基、杂环基、卤素、NO2、CN、CF3、O-CF3、OH、O-烷基、COR12、COOR12、O-芳基、O-R12、氨基、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R12、NH-烷基-N(烷基)2、N-(R12)(R13)、N-(烷基)(R12)、N-(芳基)(R12)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-脂环族基、CON-(烷基)(R12)、CON(芳基)(R12)、CONH-R12、CON-(R12)(R13)、S-烷基、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R12、SO2-芳基、SO2-芳基-R12、SO2NH2、SO2NH-R12、SO2N-(R12)(R13)、CO-烷基、CO-烷基-R12、CO-芳基和CO-芳基-R12，其中所述烷基、芳基、芳烷基、脂环族基和杂环基团可任选地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：C1-6烷基、O-C1-6烷基、CN、OH、NH2、COOH、CONH2、CF3、OCF3和卤素；
其中R12和R13独立地选自COOH，SO3H，OSO3H，SONHCH3，SONHCH2CH3，SO2CH3，SO2CH2CH3，PO3H2和OPO3H2，一羟基化、二羟基化和多羟基化的脂环族基团，二羟基化或多羟基化的脂族基团或芳基基团，以及任选地被一个或多个C1-6烷基、羟基、羰基、氨基或烷氧基基团取代的含N、O和/或S的杂环基团，其中所述含N、O和/或S的杂环基团可任选地通过烷基、胺、烷氧基或酮桥与化合物的其余部分连接，其中R1、R2和R3中的至少两者不是H；并且
R11选自苯基-R14，
其中R14选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、CN、OH、NH2、COOH、CONH2、CF3、OCF3和卤素；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在第二方面，本公开提供了如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的用途。
在第三方面，本公开提供了一种治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药任选地与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合在一起。
在第四方面，本公开提供了如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的药物中的用途。
在第五方面，本公开提供了一种药物组合物或药物，其包含如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
在第六方面，本公开提供了一种用于调节细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述细胞中引入有效量的如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者使所述细胞与有效量的如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
具体实施方式
本申请人现在已经鉴定了适用于预防和/或治疗增殖性细胞疾病和疾患(包括癌症)的一类新的嘧啶-2-胺衍生物，特别是2-氧代-N-(4-(嘧啶-4-基氧基/硫基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的衍生物，该衍生物具有期望的生物活性(例如，该化合物可通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)诸如TYRO3、AXL、MER和/或MET的活性来抑制细胞增殖并导致癌细胞凋亡)。
根据第一方面，本公开提供了一种下面示出的式I的化合物：
Figure BDA0004011828050000071
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基-R12、芳基、芳基-R12、芳烷基、芳烷基-R12、脂环族基、杂环基、卤素、NO2、CN、CF3、O-CF3、OH、O-烷基、COR12、COOR12、O-芳基、O-R12、氨基、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R12、NH-烷基-N(烷基)2、N-(R12)(R13)、N-(烷基)(R12)、N-(芳基)(R12)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-脂环族基、CON-(烷基)(R12)、CON(芳基)(R12)、CONH-R12、CON-(R12)(R13)、S-烷基、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R12、SO2-芳基、SO2-芳基-R12、SO2NH2、SO2NH-R12、SO2N-(R12)(R13)、CO-烷基、CO-烷基-R12、CO-芳基和CO-芳基-R12，其中所述烷基、芳基、芳烷基、脂环族基和杂环基团可任选地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：C1-6烷基、O-C1-6烷基、CN、OH、NH2、COOH、CONH2、CF3、OCF3和卤素；
其中R12和R13独立地选自COOH，SO3H，OSO3H，SONHCH3，SONHCH2CH3，SO2CH3，SO2CH2CH3，PO3H2和OPO3H2，一羟基化、二羟基化和多羟基化的脂环族基团，二羟基化或多羟基化的脂族基团或芳基基团，以及任选地被一个或多个C1-6烷基、羟基、羰基、氨基或烷氧基基团取代的含N、O和/或S的杂环基团，其中所述含N、O和/或S的杂环基团可任选地通过烷基、胺、烷氧基或酮桥与化合物的其余部分连接，其中R1、R2和R3中的至少两者不是H；并且
R11选自苯基-R14，
其中R14选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、CN、OH、NH2、COOH、CONH2、CF3、OCF3和卤素；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，当存在时，一个或多个R12和/或R13基团可为式I的化合物提供至少一个水增溶基团。所述至少一个水增溶基团的存在可增强体内吸收和经口生物利用度。
在一些实施方案中，当存在时，一个或多个R12和/或R13基团包含可通过烷基桥(例如-CH2-或-CH2CH2-桥)、胺桥(例如-NH-、-NH-CH2-和-NH-CH2CH2-)、烷氧基桥(例如-O-CH2-和-O-CH2CH2-)或酮桥(例如-C(＝O)-桥)与化合物的其余部分连接的一个或多个含N、O和/或S的杂环基团(任选地被一个或多个羟基、氨基或烷氧基基团取代)。例如，当化合物包含NH-R12基团时，R12可为通过例如-CH2-或-CH2CH2-烷基桥与化合物的其余部分连接的含N、O和/或S杂环基团(任选地被一个或多个羟基、氨基或烷氧基基团取代)。
式I的化合物已被发现具有抗增殖活性，并且因此被认为可用于治疗增殖性细胞疾病和疾患，诸如癌症、白血病、淋巴瘤和其他与不受控制的细胞增殖(或者，换句话说，需要控制细胞周期)相关的疾病和疾患，例如，一些心血管疾病或疾患诸如再狭窄和心肌病、一些自身免疫性疾病(诸如肾小球性肾炎和类风湿性关节炎)、皮肤病学疾患(诸如牛皮癣)，以及真菌或寄生虫病症。如本文所用，本公开范围内的抗增殖作用可以通过在体外全细胞测定中抑制细胞增殖的能力来证明。在下文提供的实施例2中更详细地描述了此种测定(包括用于执行的方法)的一个或多个实施例。
在第二方面，本公开提供了如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的用途。
在第三方面，本公开提供了一种治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药任选地与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合在一起。
在第四方面，本公开提供了如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的药物中的用途。
在第五方面，本公开提供了一种药物组合物或药物，其包含如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
在第六方面，本公开提供了一种用于调节细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述细胞中引入有效量的如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者使所述细胞与有效量的如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
优选地，第六方面的方法调节一种或多种选自RTK的蛋白激酶，特别是TAM和/或MET家族蛋白激酶中的一种或多种TAM和/或MET家族蛋白激酶的活性。
在本专利说明书中，使用了许多本领域技术人员众所周知的术语。然而，为了清楚起见，在下文中对这些术语中的一些进行了定义。
如本文所用，术语“治疗”包括防治疾患以及缓和疾患的既定症状。因此，“治疗”疾病或疾患的行为因此包括：(1)预防或延缓患有该疾病或疾患或者易患该疾病或疾患的受试者中出现该疾病或疾患发展的临床症状；(2)抑制该疾病或疾患(即，遏制、减少或延缓该疾病或疾患的发展或其复发(在维持治疗的情况下))或其至少一种临床或亚临床症状；以及(3)缓和或减缓该疾病或疾患(即导致疾病或疾患或其至少一种临床或亚临床症状消退)。
如本文所用，术语“烷基”包括具有1至8个碳原子的直链和具支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基等)。
如本文所用，术语“芳基”是指取代的(单取代-或多取代-)或未取代的单环芳族基团或多环芳族基团，其中所述多环芳族基团可以是稠合的或未稠合的。因此，该术语包括具有6至10个碳原子的基团(例如苯基、萘基等)。还应理解，术语“芳基(aryl)”与术语“芳族(aromatic)”同义。
如本文所用，术语“芳烷基”被用作如上限定的术语烷基和芳基的结合。
术语“脂族”具有其在本领域的正常含义，并且包括非芳族基团，例如烷烃、烯烃和炔烃以及它们的被取代的衍生物。该术语包括具有1至8个碳原子的基团。
如本文所用，术语“脂环族”是指环状脂族基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂环(基)”是指在环体系(例如包含一个或多个环(单环或多环)的体系)中包含一个或多个杂原子的饱和或不饱和环状基团，并且其中当存在多于一个环时，环可以是稠合的和/或未稠合的。因此，该术语涵盖饱和杂环基团诸如吡咯烷基、吗啉基、氮丙啶和哌嗪，以及不饱和杂环基团(“杂芳基”基团诸如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-吲哚基、呋喃、噻吩和噻唑等)；并且其中环体系的至少一个环含有一至四个选自N、O和S的杂原子作为环成员(即它含有至少一个杂环)，并且其中氮和硫原子可以被氧化，并且一个或多个氮原子可以被季铵化。杂环基团可以通过环碳或环杂原子与分子的其余部分附接，并且如果该环体系是例如多环体系诸如双环、三环或稠环体系，则该杂环基团可以通过该环体系的任何环附接。
如本文所用的术语“衍生物”包括对实体的任何化学修饰。此类化学修饰的实例是用卤素基团、烷基基团、酰基基团或氨基基团代替氢。
如本文所用，短语“药物的制造”包括将式I的化合物中的一种或多种式I的化合物直接用作药物，或在包含式I的化合物中的一种或多种式I的化合物的药物的制造的任何阶段中使用。
一些式I的化合物可以作为单一的立体异构体、外消旋物和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋物以及它们的混合物都包括在本公开的范围内。该异构形式诸如非对映异构体、对映异构体和几何异构体，均可通过本领域技术人员已知的物理和/或化学方法分离。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留式I的化合物的所需生物活性的盐，其包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式I的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。此类无机酸的实例是盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。有关药学上可接受的盐的额外信息可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(第19版，Mack Publishing Co.,Easton,PA1995)。
术语“溶剂化物”是指由用适当溶剂溶剂化产生的式I的化合物的任何形式。此种形式可以是例如结晶溶剂化物或可以在溶剂与溶解的化合物之间形成的络合物。
术语“前药”是指在生物系统内通常通过代谢手段(例如通过水解、还原或氧化)转化为式I的化合物的化合物。例如，含有羟基基团的式I的化合物的酯前药可以通过体内水解转化为式I的化合物。含有羟基基团的式I的化合物的合适的酯可以是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-对-羟基萘酸酯、龙胆酸酯(gestisate)、羟乙磺酸酯、二-对-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作为另一个实例，含有羧基基团的式I的化合物的酯前药可以通过体内水解转化为式I的化合物。酯前药的实例包括Leinweber FJ,Drug Metab Rev 18:379-439(1987)描述的那些。类似地，含有氨基基团的式I的化合物的酰基前药可以通过体内水解转化为式I的化合物。这些和其他官能团(包括胺)的前药的实例提供在Prodrugs:challenges and rewards,Valentino J Stella(编),Springer,2007中。
在式I的化合物为固体的情况下，本领域技术人员应当理解，该化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)可以以不同的结晶或多晶型形式存在，所有这些形式都涵盖在本公开的范围内。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以产生有益的或所需的临床结果的量。治疗有效量可以以一次或多次施用来施用。通常，治疗有效量足以治疗疾病或疾患，或以其他方式缓解、改善、稳定、逆转、减缓或延缓疾病或疾患例如癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的进展。仅举例来说，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的治疗有效量可以包括介于约0.1mg/kg体重/天和约250mg/kg体重/天之间，更优选介于约0.1mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，还更优选介于约0.1mg/kg体重/天和约25mg/kg体重/天之间。然而，尽管如此，本领域技术人员将理解，治疗有效量可以变化并取决于多种因素，包括特定化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的活性，特定化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的代谢稳定性和作用时长，年龄，体重，性别，健康，施用途径与时间，特定化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的排泄速率，以及例如待治疗的癌症或其他增殖性细胞疾病或疾患的严重性。
式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药能够抑制蛋白激酶，尤其是RTK，并且可以表现出比其他蛋白激酶更高的对(即对抑制)TYRO3、AXL、MER和/或MET的选择性。因此，据信至少抑制TYRO3、AXL、MER和/或MET的式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药在体外和体内应用(例如体外基于细胞的测定)中都具有效用，并且是治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的治疗方法的基础。
式I的化合物可以带有至少一个水增溶基团(例如由R12和/或R13提供)。本领域技术人员应当充分理解术语“水增溶基团”是指电离或能够与水分子形成氢键从而增加化合物的水溶性(即相对于缺乏水增溶基团的相应化合物的水溶性)的任何极性官能团。合适的水增溶基团和引入它们的方法和考虑因素的实例在例如Gareth Thomas所著的Fundamentals of Medicinal Chemistry(出版商：John Wiley&Sons)中有所描述。
R1、R2和R3中的至少两者不是H；使得式(I)的化合物包含二或三取代的嘧啶基团。
在一些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、烷基(例如C1-6烷基，或优选地C1-3烷基诸如甲基、乙基和C(CH3)2)、CN、CF3、氨基(例如NH2)、O-烷基(例如O-C1-3烷基诸如O-CH3)、NH-烷基(例如NH-C1-6烷基诸如NH(C5H9)(即NH-环戊基)，或优选地NH-C1-3烷基诸如NH-CH3)、S-烷基(例如S-C1-6烷基，或优选地S-C1-3烷基诸如S-CH3和S-CH(CH3)2)和卤素(优选地F、Br或Cl)。
优选地，R1为H、C1-3烷基诸如甲基或氨基(例如NH2)。
优选地，R2为H、C1-3烷基诸如甲基或氨基(例如NH2)。
优选地，R3为H、C1-3烷基(诸如甲基)、O-烷基(例如O-CH3)或卤素(优选地F或Cl)。
在一些实施方案中，R4、R5、R6和R7独立地选自由以下组成的组：H、烷基(例如C1-6烷基，或优选地C1-3烷基诸如甲基、乙基和C(CH3)2)、CN、CF3、氨基(例如NH2)、O-烷基(例如O-C1-3烷基诸如O-CH3)、NH-烷基(例如NH-C1-6烷基诸如NH(C5H9)(即NH-环戊基)，或优选地NH-C1-3烷基诸如NH-CH3)、S-烷基(例如S-C1-6烷基或优选地S-C1-3烷基诸如S-CH3和SCH(CH3)2)和卤素(优选地F、Br或Cl)。
优选地，R4、R5、R6和R7独立地选自H和卤素(优选地，F)。此外，优选地，R4、R5、R6和R7中的至少一者为H。
在一些优选的实施方案中，R4、R5、R6和R7中的一者或两者为卤素(优选地，F)。
在一些其他优选的实施方案中，R4、R5、R6和R7均为H。
在一些实施方案中，R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基(例如C1-6烷基，或优选地C1-3烷基诸如甲基、乙基和C(CH3)2)、CN、CF3、氨基(例如NH2)、O-烷基(例如O-C1-3烷基诸如O-CH2CH3)、NH-烷基(例如NH-C1-6烷基诸如NH(C5H9)(即NH-环戊基)，或优选地NH-C1-3烷基诸如NH-CH3)、S-烷基(例如S-C1-6烷基，或优选地S-C1-3烷基诸如S-CH3和S-CH(CH3)2)和卤素(优选地F、Br或Cl)。
优选地，R8为H、C1-3烷基(诸如甲基)，或O-C1-3烷基(诸如O-CH2CH3)。
优选地，R9和R10中的至少一者，并且更优选地两者都为H。
在一些优选的实施方案中，R11为苯基-R14，其中R14选自C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、OCF3和卤素(优选地，F)。
在一些特别优选的实施方案中，R11为苯基-R14，其中R14选自CH3、OCH3、CF3、OCF3、F和Cl。在此类实施方案中，R11的苯基优选地仅在一个位置被取代，优选地在位置4处的碳原子上被取代。
在一些优选的实施方案中，式I的化合物在人细胞系中表现出抗增殖活性，如通过细胞毒性测定法测量的。优选地，该化合物表现出小于10μM、甚至更优选地小于5μM的IC50值，如通过标准细胞活力测定法测量的。
在一些优选的实施方案中，式I的化合物抑制一种或多种蛋白激酶，如通过本领域技术人员熟知的任何标准测定法测量的。优选地，该化合物表现出如通过下文实施例2中所述的激酶测定法测量的小于1μM或小于0.5μM，更优选地小于0.1μM的IC50值。
下文表1中列出了根据第一方面的化合物的特定实例。
表1本公开的所选化合物的化学结构
Figure BDA0004011828050000151
Figure BDA0004011828050000161
Figure BDA0004011828050000171
Figure BDA0004011828050000181
Figure BDA0004011828050000191
Figure BDA0004011828050000201
所述化合物(及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药)可以与一种或多种用于治疗癌症或另一种增殖性疾病或疾患的附加的剂组合施用。例如，该化合物可与其他抗癌剂组合使用，以便同时抑制多于一种的癌症信号传导通路，从而使癌细胞对抗癌疗法(例如，用其他抗癌剂、化学疗法、放射疗法或其组合进行的治疗)更敏感。因此，式I的化合物可与以下类别的抗癌剂中的一种或多种类别的抗癌剂组合使用：
·如内科肿瘤学中所使用的其他抗增殖/抗赘生物药物及其组合，诸如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，诸如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟达拉滨和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，诸如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，诸如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷，包括紫杉醇和泰索帝和保罗样激酶(polokinase)抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，诸如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
·细胞抑制剂，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶诸如非那雄胺；
·抗侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，诸如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利公布号WO 01/94341)，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼)和博舒替尼(SKI-606))，以及包括马马司他的金属蛋白酶抑制剂，尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的抑制剂或针对乙酰肝素酶的抗体；
·生长因子功能的抑制剂(例如生长因子抗体和生长因子受体抗体，诸如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(HerceptinTM)、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗(Erbitux，C225)和Stern等人Critical reviews in oncology/haematology,2005,第54卷,第11-29页公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)。此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂诸如表皮生长因子家族(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，诸如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，诸如法尼基转移酶抑制剂，包括索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如CDK2和/或CDK9抑制剂；
·抗血管生成剂，诸如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿昔替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；国际专利公布号WO 00/47212内的实施例240)，诸如国际专利公布号WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物，以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)；
·血管损伤剂，诸如考布他汀(Combretastatin)A4和国际专利公布号WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
·内皮素受体拮抗剂，诸如齐泊腾坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
·反义疗法，诸如针对上文所列出的靶标的那些，诸如ISIS 2503，其是一种抗-ras反义物；
·基因疗法方法，包括例如置换异常基因(诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)方法(诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法)，以及提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(诸如多种药物抗性基因疗法)；以及
·免疫疗法途径，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内途径(诸如用诸如白介素2、白介素4的细胞因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、降低T细胞失能的途径、使用转染免疫细胞诸如细胞因子转染的树突细胞的途径、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径，以及使用抗独特型抗体的途径。
在与其他抗癌剂组合使用的情况下，式I的化合物和其他抗癌剂可以以同一药物组合物施用或者以分开的药物组合物施用。如果以分开的药物组合物施用，则所述化合物和其他抗癌剂可以同时或以任何顺序(例如在数秒或数分钟或甚至数小时(例如2至48小时)内)相继施用。
式I的化合物通常用于治疗人类受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患。然而，该受试者也可以选自例如牲畜(例如牛、马、猪、绵羊和山羊)、伴侣动物(例如狗和猫)以及野外动物(例如非人灵长类、老虎、大象等)。
可以根据本公开治疗的癌症和其他增殖性细胞疾病和疾患包括胆道癌、脑癌和中枢神经系统(CNS)的其他癌症(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌(包括由上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间充质细胞引起的那些)、绒毛膜癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、血液学赘生物(包括急性淋巴细胞白血病(ALL))、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓性白血病(CML)和急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤、AIDS相关白血病和成人T细胞白血病淋巴瘤、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病和淋巴细胞性淋巴瘤)、上皮内赘生物(包括博温氏病(Bowen's disease)和佩吉特氏病(Paget's disease))、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、卡波济氏肉瘤、嗜碱粒细胞癌和鳞状细胞癌)、睾丸癌(包括生殖肿瘤，诸如精原细胞瘤、非精原细胞瘤、畸胎瘤和绒毛膜癌)、间质瘤、生殖细胞瘤、甲状腺癌(包括甲状腺腺癌和髓状癌)和肾癌(包括腺癌和维尔姆斯肿瘤(Wilms'tumour))。
在一些实施方案中，式I的化合物被用于治疗依赖于TAM和/或MET激活的癌症或其他疾患，其中TAM和/或MET激活可通过基因扩增或激活的TAM和/或MET突变体形式来调节。
式I的化合物可以被配制成具有药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。合适的载体和稀释剂的实例是本领域技术人员众所周知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA1995中。用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的合适的赋形剂的实例可在由AWade和PJ Weller编写的Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,(1994)中找到。合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。可以根据预期的施用途径和标准的药学实践进行载体、稀释剂和/或赋形剂的选择。
包含式I的化合物的药物组合物还可包含任何合适的粘结剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和增溶剂。合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可以提供在药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和助悬剂。
包含式I的化合物的药物组合物可以经调适用于经口、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、颊或舌下施用途径。对于经口施用，可特别利用压制片剂、丸剂、片剂、凝胶剂、滴剂和胶囊。对于其他施用形式，药物组合物可包括可以静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内注射并且由无菌或可灭菌的溶液制备的溶液或乳液。包含式I的化合物的药物组合物还可以是栓剂、阴道栓、混悬剂、乳剂、洗剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液或扑粉剂的形式。药物组合物可按单位剂型(即，呈含有单位剂量，或多个单位剂量或单位剂量子单位的离散部分的形式)配制。
式I的化合物可以作为药学上可接受的盐提供，该药学上可接受的盐包括例如该化合物的合适的酸加成盐或碱盐。合适的药用盐的综述可见于Berge等,J Pharm Sci 66:1-19(1977)中。盐是例如用以下物质形成的：用强无机酸诸如矿物酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；用强有机羧酸诸如未取代的或(例如被卤素)取代的1至4个碳原子的烷烃羧酸诸如醋酸；用饱和的或不饱和的二元羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)；用羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸)；用氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)；用苯甲酸；或用有机磺酸(例如未取代的或被例如卤素取代的(C1-C4)-烷基或芳基磺酸)诸如甲烷磺酸或对甲苯磺酸)。
式I的化合物可以以它们的各种结晶形式、多晶型形式和无水形式或水合形式提供。在这个方面中，本领域技术人员众所周知的是，可以通过稍微改变纯化方法和/或从此类化合物的合成制备中使用的溶剂中分离来将化学化合物以此类形式中的任一种形式分离出来。
本公开还提供了一种合成根据式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。
关于下文描述的合成方法和用于制备起始材料的参考合成方法的描述，本领域技术人员应当理解，可以很容易地选择所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验和后处理程序的持续时间。此外，本领域技术人员应当理解，存在于分子的各个部分上的官能团必须与所使用的试剂和反应条件相容。
可以通过有机化学的标准程序获得必要的起始材料。此类起始材料的制备是结合以下代表性工艺变型进行描述的，并在下文的实施例中进行了描述。替代性地，可以通过与所例示的那些在本领域技术人员的普通技术范围内的程序类似的程序获得必要的起始材料。进一步地，应当理解，在化合物的合成过程中，在下文描述的工艺中，或在某些起始材料的合成过程中，可能期望保护某些取代基以防止它们的不希望的反应。本领域技术人员将容易地认识到何时需要这种保护，以及如何将此类保护基团放置在适当的位置，以及随后除去。保护基团的实例在例如Theodora Green(出版商：John Wiley&Sons)的ProtectiveGroups in Organic Synthesis中有描述。保护基团可以通过本领域技术人员熟知的适合于去除所讨论的保护基团的任何方便的方法去除，此类方法被选择为实现在对分子中其他地方的基团的干扰最小的情况下去除保护基团。因此，如果反应物包括例如诸如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文提到的反应中的一些反应中保护该基团可能是理想的。
用于制备式I的化合物的合成方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
然而，在本公开的进一步方面，提供了一种合成式I的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)的方法，其中该方法包括：
a)使式A的化合物：
Figure BDA0004011828050000271
其中
X为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文针对式I所定义，与合适的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸衍生物反应，得到式B的化合物：
Figure BDA0004011828050000272
其中R8、R9、R10和R11如上文针对式I所定义，以及如果需要的话
b)除去存在的任何保护基团，以及/或者形成其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本公开的又一方面，提供了一种合成式I的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)的方法，其中该方法包括：
a)使式B的化合物：
Figure BDA0004011828050000281
其中R8、R9、R10和R11如上文针对式I所定义，与具有下式C的化合物反应：
Figure BDA0004011828050000282
其中R4、R5、R6和R7如上文针对式I所定义，得到式D的化合物
Figure BDA0004011828050000283
b)使式D的化合物与卤代嘧啶反应，以及如果需要的话
c)除去存在的任何保护基团，以及/或者形成其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
式A和式B的化合物之间的偶联反应可以在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下进行。本领域技术人员将能够容易地选择用于该反应的合适的溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂的实例包括乙腈、卤代溶剂等。
此外，本领域技术人员将能够选择合适的反应条件以用于式A和式B的化合物的偶联反应。然而，通常，该反应将在无水条件下并且在惰性气氛(诸如氩气或氮气)的存在下进行。该反应也可以在室温或升高的温度下进行合适的时间段，例如30分钟至48小时的时间段。
可以使用本领域技术人员熟知的技术分离和纯化所得化合物。
用于合成本公开的化合物的特别合适的方法的实例被示出为下文的方案1。
方案1
Figure BDA0004011828050000291
其中一般反应条件为：(a)适当的卤代嘧啶，K2CO3或Cs2CO3，DMF，室温-80℃，12-24小时；(b)适当的硼酸，Cu(CH3CO2)2，吡啶，室温；(c)LiOH，THF/MeOH/H2O(2:2:1)，室温-80℃，12-24小时；(d)NaClO2，NaH2PO4，2-甲基-2-丁烯，THF/叔丁醇/H2O(1:1:1)，0℃-室温，0.5-2小时；以及(e)HATU，DIPEA，室温，2-4小时；或SOCl2，DIPEA，0℃-室温，0.5-2小时。
下文参考以下非限制性实例和附图描述本公开。
实施例
实施例1合成
总则
1H和13C NMR光谱在298K(除非另有说明)在Bruker AVANCE III HD 500光谱仪上记录(1H在500.20MHz和13C在125.79MHz)，并使用Bruker Topspin 3.2软件进行分析。1HNMR信号用化学位移值δ(ppm)，多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，td＝三重双峰，ddd＝双重双重双峰，m＝多重峰，br＝宽峰)，相对积分，耦合常数J(Hz)和赋值报告。在AB SCIEX TripleTOF 5600质谱仪(Concord,ON,Canada)上记录高分辨率质谱，并使用ESI进行所有样品的离子化。
一般合成程序：在N2下向羧酸B(1.15当量)和HATU(1.2当量)在DCM中的溶液中添加DIPEA(1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加适当的芳基胺A(1当量)在DCM中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM中并用饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶)纯化残余物。将所得产物溶于DCM/TFA(1:1)的溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM中并用1M NaOH溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥并减压浓缩，得到所需化合物。
实施例
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(1)
将2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，3.27mmol)、4-氟苯基硼酸(1.37g，9.80mmol)、乙酸铜(II)(1.19g，6.55mmol)在DCM(25mL)和吡啶(1.1mL，13.7mmol)中的混合物在空气存在下在室温下搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(100mL)中并用1M HCl水溶液(50mL)洗涤。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至EtOAc)纯化，得到1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，为白色固体(394mg，49％)。1H NMR(MeOD)δ3.78(s,3H),6.45(t,1H,J＝7.0Hz),7.20(t,2H,J＝8.0Hz),7.38(m,2H),7.81(d,1H,J＝6.5Hz),8.23(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS m/z 248.0841[M+H]+。
然后，向1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.02mmol)和氢氧化锂(100mg，4.18mmol)在THF/MeOH(1:1，4mL)中的溶液中添加H2O(1mL)。搅拌3小时后，将反应混合物用1M在水中的HCl(2mL)淬灭并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)中并用1M HCl水溶液洗涤。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，为白色固体(463mg，98％)。1HNMR(DMSO)δ6.79(t,1H,J＝7.0Hz),7.43(t,2H,J＝8.5Hz),7.62(dd,2H,J＝8.5&8.5Hz),8.21(d,1H,J＝6.5Hz),8.49(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS m/z240.0853[M+H]+。
向6-氯-5-氟嘧啶-4-胺(500mg，3.39mmol)、Et3N(1mL，7.17mmol)和DMAP(80mg，0.655mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.87mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物用0.1M HCl水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至PE:EtOAc＝7:3)纯化，得到6-氯-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺，为白色固体(808mg，69％)。1HNMR(DMSO)δ1.42(s,18H),8.94(s,1H)。
然后，向6-氯-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(700mg，2.01mmol)和碳酸铯(790mg，2.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加4-氨基-2-氟苯酚(307mg，2.42mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩后，向残余物中添加H2O，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，浓缩并通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至PE:EtOAc＝2:3)纯化，得到6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺，为浅粉红色粉末(418mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s,18H),3.80(s,2H),6.50(m,2H),7.03(t,1H,J＝8.5Hz),8.39(s,1H)。HRMS m/z 439.1923[M+H]+。
将1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(100mg，0.429mmol)、DIPEA(100μL，0.574mmol)和HATU(170mg，0.447mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(160mg，0.365mmol)在DCM(3mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加DCM(150mL)并用饱和NH4Cl溶液(50mL)洗涤该反应混合物。将有机相经MgSO4干燥，浓缩并通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至EtOAc)纯化。将所得产物用DCM/TFA(1:1，6mL)处理2小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM(100mL)中并用1M NaOH溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥并减压浓缩，得到N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(4)，为白色固体(126mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ5.03(s,2H),6.61(t,1H,J＝7.0Hz),7.27(t,2H,J＝8.5Hz),7.34(d,1H,J＝9.0Hz),7.40(m,2H),7.61(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),7.92(dd,1H,J＝2.0&12.5Hz),7.96(s,1H),8.74(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),11.95(s,1H)。HRMS m/z 454.1190[M+H]+
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(2)
将1-(4-氟苯基)-4-碘-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(600mg，1.67mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用亚硫酰氯(5mL)处理。在室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM(6mL)中并添加到位于冰浴中的6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(476mg，1.05mmol)、DIPEA(0.4mL)在DMF(0.3mL)和THF(5mL)中的溶液中。5分钟后，将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭并将悬浮液用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥，浓缩并通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至EtOAc:PE＝1:1)纯化，得到N-(4-((5-氯-6-(二叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-碘-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，为浅黄色粉末(378mg，36％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,18H),7.12(d,1H,J＝7.0Hz),7.22(m,3H),7.36(m,3H),7.90(d,1H,J＝12.0Hz),8.50(s,1H),11.58(s,1H)。MS m/z 796.3[M+H]+。
然后，向N-(4-((5-氯-6-(二叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-碘-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(228mg，0.286mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液中添加乙醇钠(30mg，0.441mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物溶于DCM/TFA(1:1，6mL)中并将混合物在室温下搅拌48小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM(50mL)中并用1MNaOH溶液(20mL)洗涤。将有机相干燥，浓缩，并通过快速色谱法(二氧化硅，EtOAc斜升至EtOAc:MeOH＝95:5)纯化，得到标题化合物(1)，为白色固体(24mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(t,3H,J＝7.0Hz),4.35(q,2H,J＝7.0Hz),5.34(s,2H),6.34(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(t,1H,J＝8.5Hz),7.25(m,5H),7.35(m,2H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.90(dd,1H,J＝1.5&12.5Hz),8.06(s,1H),11.52(s,1H)。HRMS m/z514.1260[M+H]+。
通过用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(170mg，0.374mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(100mg，0.429mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3)，为白色固体(132mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ5.25(s,2H),6.54(t,1H,J＝7.0Hz),7.22(m,2H),7.28(d,1H,J＝9.5Hz),7.34(m,2H),7.55(d,1H,J＝6.5Hz),7.85(d,1H,J＝12.5Hz),8.00(s,1H),8.67(d,1H,J＝7.5Hz),11.88(s,1H)。HRMS m/z 470.1326[M+H]+。
通过使1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(100mg，0.429mmol)和6-(4-氨基苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(160mg，0.366mmol)反应来获得N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(4)，为白色固体(131mg，79％)。1H NMR(CDCl3)δ5.30(s,2H),6.60(t,1H,J＝7.0Hz),7.12(d,2H,J＝8.5Hz),7.26(m,2H),7.41(m,2H),7.60(d,1H,J＝6.5Hz),7.79(d,2H,J＝8.5Hz),8.09(s,1H),8.75(d,1H,J＝7.0Hz),11.86(s,1H)。HRMS m/z 452.0980[M+H]+。
通过用5-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(170mg，0.374mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(100mg，0.429mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5)，为浅黄色固体(156mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ5.34(s,2H),6.59(t,1H,J＝7.0Hz),6.98(m,2H),7.24(m,2H),7.41(m,2H),7.61(d,1H,J＝6.5),8.10(s,1H),8.60(m,1H),8.73(d,1H,J＝7.0Hz),12.03(s,1H)。HRMS m/z470.0718[M+H]+。
通过用6-(4-氨基苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(200mg，0.476mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(130mg，0.557mmol)来获得N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6)，为米色粉末(143mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ5.04(s,2H),6.59(t,1H,J＝7.0Hz),7.13(d,2H,J＝9.0Hz),7.41(m,2H),7.60(dd,1H,J＝1.5&6.5Hz),7.78(d,2H,J＝9.0Hz),7.98(s,1H),11.85(s,1H)(两个质子信号被CDCl3峰遮蔽)。HRMS m/z 436.1112[M+H]+。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-3-氟苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(160mg，0.365mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(100mg，0.429mmol)来获得N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7)，得到黄色粉末(138mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ5.10(s,2H),6.58(t,1H,J＝7.0Hz),6.99(m,2H),7.24(m,2H),7.41(m,2H),7.60(d,1H,J＝6.5Hz),7.99(s,1H),8.59(m,1H),8.73(s,1H),12.02(s,1H)。HRMS m/z 454.1018[M+H]+。
通过用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氟-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(100mg，0.228mmol)处理2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(78mg，0.261mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8)，为白色粉末(72mg，61％)。1H NMR(DMSO)δ6.74(t,1H,J＝7.0Hz),7.33(m,3H),7.42(d,1H,J＝9.0Hz),7.60(d,2H,J＝8.5Hz),7.71(d,2H,J＝8.5Hz),7.82(s,1H),7.93(d,1H,J＝12.5Hz),8.17(d,1H,J＝6.5Hz),8.59(d,1H,J＝7.0Hz),12.01(s,1H)。HRMS m/z520.1341[M+H]+。
通过用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氟-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(100mg，0.228mmol)处理2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(74mg，0.261mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(9)，为白色粉末(85mg，74％)。1H NMR(DMSO)δ6.78(t,1H J＝7.0Hz),7.33(m,3H),7.40(d,1H,J＝9.0Hz),7.81(m,3H),7.92(d,1H,J＝12.5Hz),7.98(d,2H,J＝8.0Hz),8.18(d,1H,J＝6.5Hz),8.60(d,1H,J＝7.5Hz),11.97(s,1H)。HRMS m/z504.1380[M+H]+。
通过用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(70mg，0.160mmol)处理2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(55mg，0.184mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(10)，为白色粉末(37mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ5.35(s,2H),6.63(t,1H,J＝7.0Hz),7.16(t,1H,J＝8.5Hz),7.34(d,1H,J＝8.5Hz),7.43(d,2H,J＝8.5Hz),7.48(d,2H,J＝8.5Hz),7.61(d,1H,J＝6.0Hz),7.92(d,1H,J＝12.0Hz),8.07(s,1H),8.75(d,1H,J＝7.0Hz),11.90(s,1H)。HRMS m/z 536.0856[M+H]+。
通过用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(70mg，0.160mmol)处理2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(52mg，0.184mmol)来获得N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(11)，为黄色粉末(23mg，28％)。1H NMR(DMSO)δ6.77(t,1H,J＝7.0Hz),7.32(t,1H,J＝8.5Hz),7.40(d,1H,J＝9.0Hz),7.82(d,2H,J＝8.0Hz),7.95(m,4H),8.18(d,1H,J＝6.5Hz),8.60(d,1H,J＝7.0Hz),11.97(s,1H)。HRMS m/z 520.1093[M+H]+。
通过用6-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(314mg，0.664mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(178mg，0.763mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(13)，为白色粉末(237mg，73％)。1H NMR(DMSO)δ6.74(t,1H,J＝7.0Hz),7.25(t,1H,J＝8.0Hz),7.43(t,2H,J＝9.0Hz),7.61(m,2H),7.98(s,1H),8.15(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.26(t,1H,J＝7.5Hz),8.61(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.31(s,1H)。MSm/z 488.14
通过用6-(4-氨基-3-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(100mg，0.220mmol)处理2-氧代-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(58mg，0.253mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(15)，为白色粉末(73mg，71％)。1H NMR(DMSO)δ2.40(s,3H),6.72(t,1H,J＝7.0Hz),7.05(d,1H,J＝9.0Hz),7.29(dd,1H,J＝2.0&11.5Hz),7.38(m,4H),7.98(s,1H),8.10(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.47(t,1H,J＝9.0Hz),8.59(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.25(s,1H)。MSm/z 466.31
通过用6-((4-氨基-2-氟苯基)硫基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(335mg，0.711mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(191mg，0.819mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)硫基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(17)，为浅黄色粉末(67mg，19％)。1H NMR(DMSO)δ6.73(t,1H,J＝7.0Hz),7.43(m,3H),7.53(t,1H,J＝8.0Hz),7.61(m,2H),7.92(d,1H,J＝11.0Hz),8.00(s,1H),8.14(dd,1H,J＝1.5&6.5Hz),8.58(dd,1H,J＝1.5&7.0Hz),12.19(s,1H)。MS m/z 486.26。
通过根据一般合成程序用6-((4-氨基-2-氟苯基)硫基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(311mg，0.684mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(183mg，0.785mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)硫基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(19)，得到米色粉末(66mg，21％)。1H NMR(DMSO)δ6.73(t,1H,J＝7.0Hz),7.28(s,2H),7.43(m,3H),7.57(t,1H,J＝8.5Hz),7.61(m,2H),7.92(m,2H),8.14(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.59(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.19(s,1H)。MS m/z470.09。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-2,5-二氟苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(229mg，0.502mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(135mg，0.579mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(20)，得到白色粉末(159mg，67％)。1H NMR(DMSO)δ6.74(t,1H,J＝7.0Hz),7.37(s,2H),7.43(t,1H,J＝8.5Hz),7.60(m,3H),7.84(s,1H),8.15(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.47(m,1H),8.61(dd,1H,J＝2.0&7.0Hz),12.38(s,1H)。MS m/z 472.29。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-2,5-二氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(216mg，0.457mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(122mg，0.523mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(21)，得到白色粉末(157mg，70％)。1H NMR(DMSO)δ6.75(t,1H,J＝7.0Hz),7.43(t,2H,J＝9.0Hz),7.59(m,3H),7.98(s,1H),8.15(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.47(m,1H),8.61(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.37(s,1H)。MS m/z488.14。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(338mg，0.743mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.858mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(22)，得到白色粉末(265mg，76％)。1H NMR(DMSO)δ6.73(t,1H,J＝7.0Hz),7.30(s,2H),7.34(d,1H,J＝9.0Hz),7.42(t,2H,J＝8.5Hz),7.55(dd,1H,J＝2.0&8.5Hz),7.61(m,2H),7.80(s,1H),8.12(m,2H),8.58(dd,1H,J＝1.5&7.5Hz),12.04(s,1H)。HRMS m/z 470.15。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(270mg，0.573mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(154mg，0.660mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(23)，得到白色粉末(229mg，82％)。1H NMR(DMSO)δ6.72(t,1H,J＝7.0Hz),7.32(d,1H,J＝9.0Hz),7.42(t,2H,J＝8.5Hz),7.56(dd,1H,J＝2.5&9.0Hz),7.61(m,2H),7.94(s,1H),8.12(m,2H),8.58(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.04(s,1H)。MS m/z486.12
通过根据一般合成程序用4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-2-胺(133mg，0.292mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(78mg，0.334mmol)来制备N-(4-((2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(24)，得到白色粉末(30mg，22％)。1H NMR(DMSO)δ6.72(t,1H,J＝7.0Hz),6.90(s,2H),7.36(t,1H,J＝8.5Hz),7.42(m,3H),7.60(m,2H),7.94(dd,1H,J＝2.0&12.5Hz),8.13(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.58(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.34(s,1H)。MSm/z 470.15。
通过根据一般合成程序用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-2-胺(181mg，0.398mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(107mg，0.459mmol)来制备N-(4-((2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25)，得到黄色粉末(73mg，39％)。1H NMR(DMSO)δ6.73(t,1H,J＝7.0Hz),6.87(s,2H),7.11(d,1H,J＝9.0Hz),7.37(dd,1H,J＝2.5&11.5Hz),7.43(t,2H,J＝8.5Hz),7.61(m,2H),8.13(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.21(s,1H),8.46(t,1H,J＝9.0Hz),8.60(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.18(s,1H)。MS m/z 470.15。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-3-氟苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(100mg，0.220mmol)处理1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(63mg，0.252mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(33)，得到白色粉末(68mg，64％)。1H NMR(DMSO)δ6.74(t,1H,J＝7.0Hz),7.05(d,1H,J＝9.0Hz),7.29(dd,1H,J＝2.0&11.5Hz),7.62(m,4H),7.98(s,1H),8.13(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.46(t,1H,J＝9.0Hz),8.60(dd,1H,J＝2.0&7.0Hz),12.17(s,1H)。MS m/z 486.25
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(100mg，0.228mmol)处理1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(65mg，0.260mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(34)，得到白色粉末(76mg，71％)。1H NMR(DMSO)δ6.73(t,1H,J＝7.0Hz),7.36(m,4H),7.59(d,2H,J＝8.5Hz),7.66(d,2H,J＝8.5Hz),7.82(s,1H),7.92(dd,1H,J＝2.0&12.5Hz),8.13(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.58(dd,1H,J＝2.0&7.0Hz),12.02(s,1H)。MS m/z470.29
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧羰基嘧啶-4-胺(100mg，0.228mmol)处理2-氧代-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(60mg，0.262mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(35)，得到白色粉末(74mg，72％)。1H NMR(DMSO)δ6.71(t,1H,J＝7.0Hz),7.35(m,8H),7.82(s,1H),7.92(dd,1H,J＝2.0&12.5Hz),8.09(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.57(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.12(s,1H)。MS m/z 450.33
通过根据一般合成程序用N4-(4-氨基-2-氟苯基)-5-氯-N6,N6-二叔丁氧基羰基嘧啶-4,6-二胺(113mg，0.249mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(67mg，0.287mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(36)，得到黄色粉末(61mg，52％)。1H NMR(DMSO)δ6.76(m,3H),7.33(d,1H,J＝5.0Hz),7.45(m,3H),7.63(m,2H),7.85(s,2H),8.15(m,1H),8.29(s,1H),8.61(m,1H),12.04(s,1H)。MS m/z 469.10。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-3-氯苯氧基)-5-氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(294mg，0.624mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(167mg，0.716mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(37)，得到米黄色粉末(281mg，93％)。1H NMR(DMSO)δ6.72(t,1H,J＝7.0Hz),7.21(dd,1H,J＝2.5&9.0Hz),7.43(m,3H),7.61(m,2H),7.98(s,1H),8.12(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.57(d,1H,J＝9.0Hz),8.62(dd,1H,J＝2.0&7.0Hz),12.31(s,1H)。HRMS m/z 486.0530。
通过根据一般合成程序用6-(4-氨基-3-氯苯氧基)-5-氟-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(137mg，0.301mmol)处理1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(81mg，0.347mmol)来制备N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(38)，得到白色粉末(86mg，61％)。1H NMR(DMSO)δ6.72(t,1H,J＝7.0Hz),7.23(dd,1H,J＝2.0&9.0Hz),7.28(s,2H),7.43(t,2H,J＝8.5Hz),7.48(d,1H,J＝2.5Hz),7.61(m,2H),7.85(s,1H),8.12(dd,1H,J＝1.5&7.0Hz),8.57(d,1H,J＝9.0Hz),8.62(dd,1H,J＝1.5&7.5Hz),12.30(s,1H)。HRMS m/z 470.0826。
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)硫基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(39)
将3-氟-4-硝基苯酚(2.00g，12.7mmol)和DABCO(2.84g，25.3mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物用二甲基硫代氨基甲酰氯(2.36g，19.1mmol)处理，并将混合物在氮气下在50℃下搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(100mL)中并用1M HCl水溶液(50mL)洗涤。将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩并通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到O-(3-氟-4-硝基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，为橙色粉末(2.172g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ3.36(s,3H),3.45(s,3H),7.05(m,2H),8.13(t,1H,J＝8.5Hz)。
将O-(3-氟-4-硝基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(1.00g，4.99mmol)在NMP(10mL)中的溶液在微波辐射下在180℃下加热20分钟。使用Genevac离心蒸发器浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到S-(3-氟-4-硝基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，为橙色粉末(871mg，87％)。1H NMR(CDCl3)δ2.83(s,6H),7.40(d,1H,J＝8.5Hz),7.50(d,1H,J＝11.0Hz),8.03(t,1H,J＝8.0Hz)。
然后，向S-(3-氟-4-硝基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(500mg，2.05mmol)在MeOH/CH3COOH(1:1，10mL)中的溶液中添加铁粉(571mg，10.2mmol)。在N2下在50℃下搅拌2小时后，除去铁，并将混合物减压浓缩。将所得残余物溶于DCM(100mL)中并添加1M NaOH溶液(50mL)。通过离心除去沉淀物。用DCM(50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩，得到S-(4-氨基-3-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(419mg，96％)，为淡黄色固体，其未经进一步纯化即用于后续反应。
将1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(524mg，2.25mmol)、HATU(892mg,2.35mmol)和DIPEA(0.60mL,3.44mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。添加在DCM(5mL)中的S-(4-氨基-3-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(419mg，1.96mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。用DCM(150mL)稀释后，添加饱和NH4Cl溶液(50mL)。将有机相分离，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，PE斜升至EtOAc)纯化，得到S-(3-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，为黄色固体(702mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ3.05(m,6H),6.58(t,1H,J＝7.0Hz),7.40(m,2H),7.60(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.60(t,1H,J＝8.0Hz),8.72(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.13(s,1H)(一个质子信号被CDCl3峰遮蔽)。
将S-(3-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(700mg，1.63mmol)在THF/MeOH/H2O(2:2:1，25mL)中的混合物用氢氧化锂(80mg，3.34mmol)处理，并将反应混合物在80℃下搅拌15小时。浓缩后，向残余物中添加1MHCl水溶液并用EtOAc(3×50mL)萃取。将萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤并浓缩，得到N-(2-氟-4-巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，为黄色粉末(510mg，87％)。1H NMR(DMSO)δ5.68(s,1H),6.72(t,1H,J＝7.0Hz),7.13(d,1H,J＝8.5Hz),7.29(dd,1H,J＝1.5&11.5Hz),7.42(m,3H),7.59(m,3H),8.12(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.34(t,1H,J＝8.5Hz),8.57(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.15(s.1H)。
最后，将N-(2-氟-4-巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(216mg，0.603mmol)、5,6-二氯-N,N-二叔丁氧基羰基嘧啶-4-胺(200mg，0.549mmol)和碳酸铯(215mg，0.660mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。浓缩后，将残余物溶于DCM(100mL)中并用水(25mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，PE斜升至PE:EtOAc＝1:4)纯化。将所得产物在室温下用在CH2Cl2中的TFA(1:1，6mL)处理4小时。浓缩后，将残余物溶于DCM(50mL)中并用1M NaOH溶液(20mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)硫基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(48)，为米色粉末(134mg，50％)。1H NMR(DMSO)δ6.74(t,1H,J＝7.0Hz),7.41(m,3H),7.54(dd,1H,J＝2.0&11.0Hz),7.61(m,2H),8.03(s,1H),8.15(dd,1H,J＝2.0&6.5Hz),8.56(t,1H,J＝8.5Hz),8.62(dd,1H,J＝2.0&7.5Hz),12.38(d,1H,J＝2.0Hz)。HRMS m/z486.0598。
实施例2生物活性
激酶测定
使用来自Eurofins Discovery的过滤器结合放射测量激酶活性测定(Filter-binding radiometric kinase activity assay)(Kinase ProfilerTM)来确定抑制％和/或IC50值。简言之，将优化浓度的TYRO3、AXL、MER和MET人激酶与8mM MOPS pH 7.0、0.2mMEDTA、250μM特定底物(即分别为TYRO3：KVEKIGEGTYGVVYK(SEQ IDNO:1)；AXL：KKSRGDYMTMQIG(SEQ ID NO:2)；MER：GG MEDIYFEFMGGKKK(SEQ ID NO:3)，以及Met：KKKGQEEEY VFIE(SEQ ID NO:4))、10mM乙酸镁、ATP的表观Km在15μM内的[γ-33P]-ATP(AXL/MET:90μM并且Mer/TYRO3 45μM)以及测试化合物一起孵育。通过添加Mg/ATP混合物引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过添加磷酸至0.5％的浓度来终止反应。然后将10μL反应物点样到P30过滤垫上，并在0.425％磷酸中洗涤四次，持续4分钟，并在甲醇中洗涤一次，然后进行干燥和闪烁计数。通过将S形剂量-响应曲线拟合到测定读数对抑制剂浓度的图而得到IC50值。所有拟合均使用GraphPad Prism软件(San Diego,CA,美国)计算。使用ChengPrusoff方程(Cheng Y等人,Biochem Pharmacol 22(23):3099–3108,1973)从IC50值导出Ki值。
使用ADP Glo激酶测定法确定CDK和FLT3的抑制，如先前在国际专利公开号WO2017/020065中所述。结果示于表2中。
增殖测定
如先前报道的(Wang S等人,J Med Chem 47:1662-1675,2004和Diab S等人,CheMedChem 9:962-972,2014)，使来自实施例1的化合物经受分别对实体瘤和白血病癌细胞系进行的标准刃天青和MTT测定。结果示于表2中。
表2示例性化合物的酶活性和细胞活性
Figure BDA0004011828050000451
在整个说明书和随附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”与“包括(include)”以及变型诸如“包含(comprising)”与“包括(including)”将被理解为暗示包含所陈述的整体或整体的组，但不排除任何其他整体或整体的组。
本说明书中对任何现有技术的引用，不是并且不应被认为是承认对此类现有技术形成公知常识的一部分的任何形式的暗示。
本领域技术人员将理解的是，本公开在其用途上不限制于所描述的特定应用。本公开在其优选实施方案上也不受本文描述或描绘的特定元件和/或特征的限制。还应当理解，本公开不限于所公开的一个或多个实施方案，而是能够在不脱离由所附权利要求阐明和限定的本公开范围的情况下进行多种重新布置、修改和替换。
Figure BDA0004011828050000471
Figure BDA0004011828050000481
                         序列表
<110>  澳升医药公司(Aucentra Therapeutics Pty Ltd)
<120>  用作用于疗法的蛋白激酶抑制剂的2-氧代-N-(4-(嘧啶-4-基氧基/硫基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的衍生物
<130>  55362PCT
<150>  AU 2020902392
<151>  2020-07-09
<160>  4
<170>  PatentIn version 3.5
<210>  1
<211>  15
<212>  PRT
<213>  智人(Homo sapiens)
<400>  1
Lys Val Glu Lys Ile Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Val Val Tyr Lys
1               5                   10                  15
<210>  2
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人(Homo sapiens)
<400>  2
Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gln Ile Gly
1               5                   10
<210>  3
<211>  16
<212>  PRT
<213>  智人(Homo sapiens)
<400>  3
Gly Gly Met Glu Asp Ile Tyr Phe Glu Phe Met Gly Gly Lys Lys Lys
1               5                   10                  15
<210>  4
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人(Homo sapiens)
<400>  4
Lys Lys Lys Gly Gln Glu Glu Glu Tyr Val Phe Ile Glu
1               5                   10

Claims (23)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0004011828040000011
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基-R12、芳基、芳基-R12、芳烷基、芳烷基-R12、脂环族基、杂环基、卤素、NO2、CN、CF3、O-CF3、OH、O-烷基、COR12、COOR12、O-芳基、O-R12、氨基、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R12、NH-烷基-N(烷基)2、N-(R12)(R13)、N-(烷基)(R12)、N-(芳基)(R12)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-脂环族基、CON-(烷基)(R12)、CON(芳基)(R12)、CONH-R12、CON-(R12)(R13)、S-烷基、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R12、SO2-芳基、SO2-芳基-R12、SO2NH2、SO2NH-R12、SO2N-(R12)(R13)、CO-烷基、CO-烷基-R12、CO-芳基和CO-芳基-R12，其中所述烷基、芳基、芳烷基、脂环族基和杂环基团可任选地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：C1-6烷基、O-C1-6烷基、CN、OH、NH2、COOH、CONH2、CF3、OCF3和卤素；
其中R12和R13独立地选自COOH，SO3H，OSO3H，SONHCH3，SONHCH2CH3，SO2CH3，SO2CH2CH3，PO3H2和OPO3H2，一羟基化、二羟基化和多羟基化的脂环族基团，二羟基化或多羟基化的脂族基团或芳基基团，以及任选地被一个或多个C1-6烷基、羟基、羰基、氨基或烷氧基基团取代的含N、O和/或S的杂环基团，其中所述含N、O和/或S的杂环基团可任选地通过烷基、胺、烷氧基或酮桥与所述化合物的其余部分连接，其中R1、R2和R3中的至少两者不是H；并且
R11选自苯基-R14，
其中R14选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、CN、OH、NH2、COOH、CONH2、CF3、OCF3和卤素；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、CN、CF3、NH2、O-C1-6烷基、NH-C1-6烷基、S-C1-6烷基和卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为H、C1-3烷基或NH2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为H、C1-3烷基或NH2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为H、C1-3烷基、O-烷基或卤素。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、CN、CF3、NH2、O-C1-6烷基、NH-C1-6烷基、S-C1-6烷基和卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7独立地选自H和卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的至少一者为H。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的一者或两者为卤素。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7均为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、CN、CF3、NH2、O-C1-6烷基、NH-C1-6烷基、S-C1-6烷基和卤素。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R8为H、C1-3烷基或O-C1-3烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R9和R10中的至少一者为H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R11选自苯基-R14，其中R14选自C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、OCF3和卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R11为苯基-R14，其中R14选自CH3、OCH3、CF3、OCF3、F和Cl。
16.根据权利要求16所述的化合物，其中R11为氟苯基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)硫基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的用途。
19.一种治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药任选地与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合在一起。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或疾患的药物中的用途。
21.一种药物组合物或药物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
22.一种用于调节细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述细胞中引入有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者使所述细胞与有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法调节一种或多种选自RTK的蛋白激酶的活性。
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