JP6842458B2 - 治療化合物としてのｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン誘導体 - Google Patents

治療化合物としてのｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、癌を含む増殖性細胞疾患及び状態の治療に有用な新規クラスのプロテインキナーゼの阻害剤に関する。
優先権文書
本出願は、２０１５年８月４日に出願された豪州仮特許出願第２０１５／９０３１０６号、標題「Ｎｏｖｅｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＩＩ」からの優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
以下の刊行物は本明細書において言及され、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｌｅ Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ名義の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５０９８２（ＷＯ２０１３／１５６７８０）、標題「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」
癌を含む増殖性疾患及び状態を治療するための新しい化合物を同定及び開発する継続的な必要性が存在する。治験中の潜在的な抗増殖性化合物に対する多数の「標的」は、プロテインキナーゼとして知られる酵素のグループである。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、一種のプロテインキナーゼである。それらは種々のサイクリンサブユニットと関連しており、細胞周期制御、アポトーシス、神経生理学、分化、及び転写を含む、細胞における様々な重要な制御経路の調節において極めて重要な役割を果たすことが分かっている。２０種を超えるＣＤＫが存在し、それらの機能を反映する２つの主要グループに分類することができる：すなわち、細胞周期調節因子ＣＤＫ及び転写調節因子ＣＤＫである。細胞周期調節因子ＣＤＫのクラスは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６を含み、これらはサイクリンパートナー（例えば、サイクリンＡ、Ｂ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＦ）とともに細胞周期の進行を調節するように機能する。転写調節因子ＣＤＫのクラスは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、及びＣＤＫ１１を含み、これらはサイクリンＣ、Ｈ、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２、Ｔ１、及びＴ２とともに作用し、転写調節において役割を果たす傾向がある。これら２つのＣＤＫクラスの機能を考慮すると、ＣＤＫが細胞増殖疾患及び状態、特に癌に関与していることは、驚くべきことではないかもしれない。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な調節解除の結果であり、ＣＤＫは、この周期の種々の段階の調節において極めて重要な役割を果たす。したがって、ＣＤＫ及びそれらの関連サイクリンの阻害剤は、癌治療のための有用な標的であると考えられる。
ある特定のピリミジン系化合物、例えば、４−チアゾール−２−ピリジンイルアミノ−ピリミジン及び５−置換−４−チアゾール−ピリミジンが、癌を含む増殖性細胞疾患及び状態の治療における使用について以前に調査されている（それぞれ国際特許公開第ＷＯ２００５／０１２２９８号及び第ＷＯ２０１３／１５６７８０号を参照のこと）。これらの化合物は、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１を含む複数のプロテインキナーゼ、特にＣＤＫを阻害する。
本発明の出願者は、今回、癌を含む増殖性疾患及び状態の予防及び／または治療に使用するための新しいクラスのチアゾール−ピリミジン化合物を同定した。理論によって拘束されることを望むものではないが、これらの新規化合物は、ＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６の活性を阻害することによって細胞増殖を阻害することができると考えられる。
本発明の第１の態様によれば、以下に示す式Ｉの化合物

（式中、
ｚは、Ｎと隣接する炭素原子との結合が単結合または二重結合であり得るように、任意選択的な結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、アリール、アリール−Ｒ１０、アラルキル、アラルキル−Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ１０、Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１０）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１０、Ｓ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ−Ｒ１０、ＣＯＮ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１０、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１０、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１０、及びＲ１２からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、及びアラルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく、結合ｚが存在しない場合、Ｒ１は、Ｒ８と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ８は、結合ｚが存在しない場合、Ｒ１と一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓであるか、または結合ｚが存在する場合は存在せず、
Ｒ９は、結合ｚが存在しない場合、Ｈ、アルキル、アリール、もしくは複素環基であるか、または結合ｚが存在する場合は存在せず、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水可溶化基から選択される）、
あるいは、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
第２の態様において、本発明は、癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを提供する。
第３の態様において、本発明は、対象における癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する方法を提供し、該方法は、前記対象に、治療有効量の第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを、任意選択的に、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と組み合わせて投与することを含む。
第４の態様において、本発明は、癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための薬物の製造における、第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
第５の態様において、本発明は、第１の態様において定義される化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または薬物を提供する。
第６の態様において、本発明は、細胞におけるプロテインキナーゼ活性を調節するための方法であって、前記細胞に、有効量の第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを導入するかまたは接触させることを含む、方法を提供する。
本発明の代表的な化合物（すなわち、本明細書に記載される化合物６０）に関する細胞周期分析の結果をグラフによって提供しており、急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ４−１１の細胞を、図示される濃度の６０で２４時間処理した。 本発明の代表的な化合物（すなわち、本明細書に記載される化合物４７）を用いたアポトーシスアッセイから得られた結果をグラフによって提供しており、ＭＶ４−１１細胞を、０．２５μＭ、１．２５μＭ、及び２．５０μＭの濃度の４７で２４時間処理した。
本発明の出願者は、今回、所望の生物学的活性を有する、癌を含む増殖性疾患及び状態の予防及び／または治療に使用するのに好適な、新しいクラスの４−チアゾール−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン誘導体を同定した（例えば、化合物は、ＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６の活性を阻害することによって細胞増殖を阻害することができる）。
第１の態様において、本発明は、以下に示される式Ｉの化合物


（式中、
ｚは、Ｎと隣接する炭素原子との結合が単結合または二重結合であり得るように、任意選択的な結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、アリール、アリール−Ｒ１０、アラルキル、アラルキル−Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ１０、Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１０）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１０、Ｓ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ−Ｒ１０、ＣＯＮ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１０、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１０、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１０及びＲ１２からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、及びアラルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく、
結合ｚが存在しない場合、Ｒ１は、Ｒ８と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ８は、結合ｚが存在しない場合、Ｒ１と一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓであるか、または結合ｚが存在する場合は存在せず、
Ｒ９は、結合ｚが存在しない場合、Ｈ、アルキル、アリール、もしくは複素環基であるか、または結合ｚが存在する場合は存在せず、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水可溶化基から選択される）
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、好ましくは、少なくとも１つの水可溶化基Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２を含み得る。すなわち、そのような実施形態において、化合物は段落［００１８］において上で定義した通りであるが、但し、前記化合物は、前記Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２基のうちの少なくとも１つを含むものとする。本発明の出願者は、そのような可溶化基（複数可）の添加にもかかわらず、化合物は、（例えば、ＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６の活性を阻害することによって）所望の生物学的活性を有することを発見した。少なくとも１つの水可溶化基の存在は、ｉｎ ｖｉｖｏ吸収及び経口バイオアベイラビリティを高めることができる。
式Ｉの化合物は、抗増殖性活性を有することが発見され、したがって、癌、白血病、リンパ腫等の増殖性細胞疾患及び状態、ならびに制御されない細胞増殖に関連する（または、換言すれば、細胞周期の制御を必要とする）他の疾患及び状態、例えば、再狭窄及び心筋症等の特定の心臓疾患または状態、糸球体腎炎及び関節リウマチ等の特定の自己免疫疾患、乾癬及び真菌性または寄生虫疾患等の皮膚科的状態等の治療において有用であると考えられる。本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の抗増殖性効果は、全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力によって証明することができる。実行方法を含むこれらのアッセイは、後に提供される実施例においてより詳細に記載される。
式Ｉの化合物は、細胞周期のステップまたは段階のいずれか、例えば、核膜の形成、細胞周期の静止期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の停止、中心体複製、Ｇ２進行、有糸分裂または減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、紡錘体の形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体の分離及び分配、有糸分裂機能の不活性化、収縮環の形成、ならびに細胞質分裂機能を阻害することができる。特に、式Ｉの化合物は、ある特定の遺伝子機能、例えば、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化または他の二次的修飾活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管形成中心核形成、ならびに細胞周期シグナル伝達経路の成分への結合に影響を及ぼすことができる。
よって、第２の態様において、本発明は、癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを提供する。
第３の態様において、本発明は、対象における癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する方法を提供し、該方法は、前記対象に、治療有効量の第１の態様において定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを、任意選択的に、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と組み合わせて投与することを含む。
第４の態様において、本発明は、癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための薬物の製造における、第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
第５の態様において、本発明は、第１の態様において定義される化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または薬物を提供する。
第６の態様において、本発明は、細胞におけるプロテインキナーゼ活性を調節するための方法であって、前記細胞に、有効量の第１の態様において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを導入するかまたは接触させることを含む、方法を提供する。
本明細書において、当業者に周知の多数の用語が用いられる。それにもかかわらず、明確にする目的で、これ以降、多数のこれらの用語を定義する。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、予防及びある状態の確立された症状の緩和を含む。したがって、疾患または状態を「治療する」という行為自体は、（１）疾患または状態に罹患した対象において発生する疾患または状態の臨床症状の出現を予防することまたは遅らせること；（２）疾患または状態を抑制すること（すなわち、疾患もしくは状態の発生またはその再発（維持療法の場合）、あるいはその少なくとも１つの臨床症状または微症状を停止する、軽減する、または遅らせること、ならびに（３）疾患または状態を緩和または軽減すること（すなわち、疾患もしくは状態またはその臨床症状もしくは微症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の両方のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、置換（単置換もしくは多置換）または非置換の単環芳香族基または多環芳香族基を指し、前記多環芳香族基は、縮合または非縮合であり得る。この用語は、したがって、６〜１０個の炭素原子を有する基（例えば、フェニル、ナフチル等）を含む。また、「アリール」という用語は、「芳香族」という用語と同義であることも理解されたい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、上で定義したアルキル及びアリールという用語の組み合わせとして使用される。
本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、環式脂肪族基を指す。
「脂肪族」は、当該技術分野における通常の意味を有し、アルカン、アルケン、及びアルキン等の非芳香族基、ならびにその置換された誘導体を含む。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、環内に１つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環式基を指す。
「誘導体」という用語は、本明細書で使用される場合、ある物質の任意の化学修飾を含む。そのような化学修飾の例は、ハロゲン基、アルキル基、アシル基、またはアミノ基によるハロゲンの置き換えである。
本明細書で使用される場合、「薬物の製造」という表現は、薬物として直接的に、または式Ｉの化合物の１つ以上を含む薬物の製造の任意の段階において、式Ｉの化合物の１つ以上を使用することを含む。
式Ｉの化合物のいくつかは、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびに／またはエナンチオマー及び／もしくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。そのような全ての単一の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。ジアステレオマー、エナンチオマー、及び幾何異性体等の異性体形態は、当業者に既知の物理的方法及び／または化学的方法によって分離することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩を含む。式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製されてもよい。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、複素環クラス、カルボン酸クラス、及びスルホン酸クラスから選択されてもよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５に見出すことができる。
式Ｉの化合物が固体である場合、化合物（またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ）は、異なる結晶形態または多形形態で存在し得ることは当業者に理解されるところであり、それらは全て本発明の範囲内に包含される。
「プロドラッグ」という用語は、通常、代謝手段によって（例えば加水分解、還元、または酸化によって）、生物系内で式Ｉの化合物への変換を受ける化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ加水分解によって式Ｉの化合物に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物の好適なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−Ｐ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、及びキネートであり得る。別の例として、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ加水分解によって式Ｉの化合物に変換可能であり得る。エステルプロドラッグの例は、Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ ＦＪ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｖ １８：３７９−４３９（１９８７）に記載されているものを含む。同様に、アミノ基を含有する式Ｉの化合物のアシルプロドラッグも、ｉｎ ｖｉｖｏ加水分解によって式Ｉの化合物に変換可能であり得る。アミンを含むこれら及び他の官能基のプロドラッグの例は、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｒｅｗａｒｄｓ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ Ｊ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７に提供されている。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに充分な量である。治療有効量は、１回以上の投与において投与され得る。典型的には、治療有効量は、例えば、癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態等の疾患または状態の進行を緩和するか、改善するか、安定させるか、逆転させるか、速度を落とすか、または遅らせるのに充分である。例としてのみであるが、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／１日、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／１日、さらにより好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／１日を含んでもよい。しかしながら、上記にもかかわらず、治療有効量は、異なってもよく、特定の化合物（またはその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ）の活性、特定の化合物（またはその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ）の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、性別、健康、投与の経路及び期間、特定の化合物（またはその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ）の排泄率、ならびに、例えば、治療される癌または他の増殖性細胞疾患もしくは状態の重症度を含む、様々な要因に依存することを当業者は理解するであろう。
式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグは、プロテインキナーゼ、特にＣＤＫを阻害することができ、他のプロテインキナーゼよりもＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６（を阻害する）より高い選択性を示し得る。上で述べたように、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、癌細胞増殖を促進する。そのため、ＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６を阻害すると考えられる式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方の用途（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ）において、また、対象における癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する治療方法の基盤として、有用性を有する。
式Ｉの化合物は、環炭素原子の１つ（特に、４位の炭素）を通してピリミジン環に付着したチアゾール基を担持する。
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの水可溶化基（例えば、Ｒ１０、Ｒ１１、及び／またはＲ１２によって提供される）を担持し得る。「水可溶化基」という用語は、化合物の水溶性を高めるために（すなわち、水可溶化基を欠いた対応する化合物の水溶性と比較して）、イオン化するかまたは水分子との水素結合を形成することができる任意の極性官能基を指すものとして当業者に充分に理解されるであろう。好適な水可溶化基の例、ならびにそれらの導入するための方法及び考察は、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｇａｒｅｔｈ Ｔｈｏｍａｓ（編集：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）に記載されている。
好ましくは、存在する場合、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、以下からなる群の水可溶化基から選択される：
（ｉ）モノ−、ジ−、及びポリ−ヒドロキシル化脂環式基、ジ−またはポリ−ヒドロキシル化脂肪族基またはアリール基、１つ以上のヒドロキシル基またはアミノ基で置換されたＮ−、Ｏ−、及び／またはＳ−含有複素環基、１つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホン、またはスルホンアミド基を含む脂肪族基及びアリール基、ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基、
（ｉｉ）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、及びＯＰＯ３Ｈ２。
好ましくは、存在する場合、Ｒ１２は、以下からなる群の水可溶化基から選択される：
（ｉ）モノ−、ジ−、及びポリ−ヒドロキシル化脂環式基、ジ−またはポリ−ヒドロキシル化脂肪族基またはアリール基、１つ以上のヒドロキシル基またはアミノ基で置換されたＮ−、Ｏ−、及び／またはＳ−含有複素環基、１つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホン、またはスルホンアミド基を含む脂肪族基及びアリール基、ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基
（ｉｉ）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、及びＯＰＯ３Ｈ２
（ｉｉｉ）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’’］ｑＹ及びＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＮＨ（ＣＨ２）ｔ’Ｙ（式中、ｐ及びｑは、各々独立して、整数０または１から選択され、ｍ、ｍ’、ｍ’’、ｔ、及び’は、各々独立して、整数１〜１０から選択され、Ｙは、
（ａ）アルキル架橋（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋）をさらに含み得る、１つ以上のＯ−、Ｓ−、またはＮ−ヘテロ原子を含む、脂環式、アリール、及び複素環基、
（ｂ）−Ｏ−、ＮＨ２、−ＮＨ−、＝Ｎ−、四級アミン塩、及びアミジンのうちの１つ以上を含む脂環式基、ならびに
（ｃ）モルホリン、ピペラジン、または１，４−ジアゼパン基（各々が、ＳＯ２−アルキル、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されたアルキル、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＣＯＯ−アルキル、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されたエーテル基から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され得る）から選択される）
（ｉｖ）（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、及びＳＯ２Ｒ１５（Ｒ１３は、Ｈ及びアルキルから選択され、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含む、及び／またはＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、及びＮＯ２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたアルキル基から選択され、ｎ及びｎ’は、各々独立して、整数０、１、２、及び３から選択される）
（ｖ）１つ以上のＯＨ基または１つ以上のＹ基で任意選択的に置換されたエーテル基及びポリエーテル基（Ｙは、（ｉｉｉ）で定義される通りである）
（ｖｉ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２（ｒは、０、１、２、及び３から選択される）
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｒ’ＯＨ，（ｒ’は、整数０、１、２、及び３から選択される）
（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｎ’’ＮＲ１６ＣＯＲ１７（Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルであり、ｎ’’は、整数０、１、２、及び３から選択され、Ｒ１７は、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ，アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたアリール基である）
（ｉｘ）ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択されるが、但し、Ｒ１８及びＲ１９の少なくとも一方はＨではないものとし、Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含む環式基を形成し、前記アルキル、アリール、または環式基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ，アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下に示す式ＩＩの化合物であり、

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉについて上で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下に示す式ＩＩＩの化合物であり、

式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉについて上で定義した通りであり、Ｒ８は、Ｒ１と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＣ１−３アルキル、例えば、メチル、エチル、及びシクロペンチル）、アリール、または複素環基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＣ１−３アルキル、例えば、メチル、エチル、及びＣ（ＣＨ３）２）、アリール、ＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、例えば、ＮＨ（Ｃ５Ｈ９）（すなわち、ＮＨ−シクロペンチル）、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル、例えば、ＮＨ−ＣＨ３）、Ｎ（アルキル）２（例えば、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、例えば、Ｎ（Ｃ５Ｈ９）２、またはＮ（Ｃ１−３アルキル）２、例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−アルキル（例えば、ＳＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＳＨ−Ｃ１−３アルキル、例えば、ＳＨＣＨ３及びＳＨＣ（ＣＨ３））、またはＲ１２である。Ｒ１はＲ１２であり、好ましくは、Ｒ１２は、モノ−、ジ−、もしくはポリ−ヒドロキシル化脂環式基、または１つ以上のヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されたＮ−、Ｏ−、及び／もしくはＳ−含有複素環基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＣ１−３アルキル、例えば、メチルもしくはエチル）、アリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、例えば、ＮＨ（Ｃ５Ｈ９）、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル、例えば、ＮＨ−ＣＨ３）、Ｎ−（アルキル）２−（例えば、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、例えば、Ｎ（Ｃ５Ｈ９）２またはＮ（Ｃ１−３アルキル）２、例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｎ−（アルキル）（アリール）、またはＲ１２である。Ｒ２がＲ１２である場合、好ましくは、Ｒ１２は、モノ−、ジ−、もしくはポリ−ヒドロキシル化脂環式基、または１つ以上のヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されたＮ−、Ｏ−、及び／もしくはＳ−含有複素環基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＣ１−３アルキル、例えば、メチルもしくはエチル）、ＣＮ、またはハロゲン（好ましくはＦ）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｏ−アルキル（好ましくはＣ１−６アルコキシ、またはより好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ）、またはハロゲン（好ましくはＦ）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一方、好ましくはＲ５がＲ１２であり、Ｒ１２は、好ましくは、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、またはアルコキシ（例えば、−ＣＯＣＨ３）基で置換されたＮ−、Ｏ−、及び／またはＳ−含有複素環基である。好ましくは、ヘテロ原子（単数／複数可）はＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一方がＲ１２である場合、Ｒ１２は、好ましくは以下から選択される。
任意選択的に、前の段落［００５５］に示したＲ１２置換基は、ピリジン／フェニル環の４／５位に炭素原子へのアルキル架橋（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋）をさらに含み得る。
Ｒ５がＲ１２である場合、Ｒ６は、好ましくはＨである。逆もまた真であり、Ｒ６がＲ１２である場合、Ｒ５は、好ましくはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＲ１２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＣ１−３アルキル）、アリール、脂環式、複素環、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはより好ましくはＣ１−３アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ）、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、例えば、ＮＨ（Ｃ５Ｈ９）、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル、例えば、ＮＨ−ＣＨ３）、及びＮ−（アルキル）−２（例えば、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、例えば、Ｎ（Ｃ５Ｈ９）２、またはＮ（Ｃ１−３アルキル）２、例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物であり、Ｒ５はＲ１２であり、Ｒ１は、アルキル（例えば、シクロペンチル等のＣ１−６アルキル、またはメチル及びエチル等のＣ１−３アルキル）、ＮＨ（アルキル）（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（アルキル）２（例えば、Ｎ（Ｃ５Ｈ９）２等のＮ（Ｃ１−６アルキル）２、またはＮ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１−３アルキル）２）、ＮＨ（アリール）、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはより好ましくはＣ１−３アルコキシ）、Ｓ−アルキル（例えば、Ｓ−Ｃ１−６アルキルまたはＳ−Ｃ１−３アルキル）、及びＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル（例えば、シクロペンチル等のＣ１−６アルキル、またはＣ１−３アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはより好ましくはＣ１−３アルコキシ）、ＮＨ２、及びＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル）から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物であり、Ｒ５はＲ１２であり、Ｒ１は、アルキル（例えば、シクロペンチル等のＣ１−６アルキル、またはメチル及びエチル等のＣ１−３アルキル）、ＮＨ（アルキル）（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（アルキル）２（例えば、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、またはより好ましくはＮ（Ｃ１−３アルキル）２）、ＮＨ（アリール）、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはより好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）、Ｓ−アルキル（例えば、Ｓ−Ｃ１−６アルキルまたはＳ−Ｃ１−３アルキル）、及びＮＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、及びＣＮから選択され、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル（例えば、シクロペンチル等のＣ１−６アルキル、またはＣ１−３アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはより好ましくはＣ１−３アルコキシ）、ＮＨ２、及びＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル）から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩの化合物であり、Ｒ５はＲ１２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、シクロペンチルまたはＣ１−３アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはより好ましくはＣ１−３アルコキシ）、ＮＨ２、及びＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル）から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩの化合物であり、Ｒ５はＲ１２であり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、シクロペンチルまたはＣ１−３アルキル）、ハロゲン、及びＣＮから選択され、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、シクロペンチルまたはＣ１−３アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またより好ましくはＣ１−３アルコキシ）、ＮＨ２、及びＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または好ましきはＮＨ−Ｃ１−３アルキル）から選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、標準的な細胞毒性アッセイによって測定した場合、ヒト細胞株において抗増殖性活性を示す。好ましくは、化合物は、後述の実施例２に記載される細胞生存（ＭＴＴ増殖）アッセイによって測定した場合、５μＭ未満、さらにより好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらにより好ましくは、化合物は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、当業者に周知の任意の標準的なアッセイによって測定した場合、１つ以上のプロテインキナーゼを示す。好ましくは、化合物は、後述の実施例２に記載されるキナーゼアッセイによって測定した場合、１μＭ未満または０．５μＭ未満、さらにより好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
第１の態様による化合物の特定の例を、下の表１に示す。
化合物（ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグ）は、癌または別の増殖性疾患もしくは状態の治療のために、１つ以上の追加の薬剤（複数可）と組み合わせて投与されてもよい。例えば、１つより多くの癌シグナル伝達経路を同時に阻害し、抗癌療法（例えば、他の抗癌剤、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせを用いた治療）に対する癌細胞の感受性をより高めるために、化合物は、他の抗癌剤と組み合わせて使用されてもよい。そのため、式Ｉの化合物は、以下のカテゴリーの抗癌剤のうちの１つ以上と組み合わせて使用されてもよい。
●腫瘍内科学において使用される他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬及びそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシル及びテガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、フルダラビン、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、ならびにタキソイド、例えば、タキソール及びタキソテール、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）；
●細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ遮断薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、及びフィナステリド等の５α−レダクターゼの阻害剤；
●抗浸潤剤（例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許公開第ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６））、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体；
●増殖因子機能の阻害剤（例えば、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５）、ならびにＳｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９によって開示されている任意の増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）。そのような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ及び／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）を含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＭＥＫ及び／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、ならびにＣＤＫ２及び／またはＣＤＫ９阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む。
●血管新生抑制剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害する薬剤等（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際特許公開第ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０）、国際特許公開第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号、及び同第ＷＯ９８／１３３５４号に開示されているもの等の化合物、他の機構によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
●血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許公開第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号、及び同第ＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
●エンドセリン受容体遮断薬、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
●アンチセンス療法、例えば、上に列挙した標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
●遺伝子治療手法、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置き換えるための手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、及び化学療法または放射線療法に対する患者の忍容性を高めるための手法、例えば、多剤耐性遺伝子療法等；
●免疫療法手法、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ手法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインを用いたトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞等のトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、トランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いる手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる手法。
他の抗癌剤と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、同じ薬学的組成物中または別の薬学的組成物中で投与することができる。別の薬学的組成物中で投与される場合、化合物及び他の抗癌剤は、任意の順序で同時にまたは経時的に（例えば、数秒または数分またはさらには数時間（例えば、２〜４８時間）以内に）投与されてもよい。
本発明は、典型的には、ヒト対象における癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態の治療に適用される。しかしながら、対象はまた、例えば、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、及びヤギ）、コンパニオンアニマル（（例えば、イヌ及びネコ）、及びエキゾチックアニマル（（例えば、非ヒト霊長類、トラ、ゾウ等）から選択されてもよい。
本発明に従って治療することができる癌ならびに他の増殖性細胞疾患及び状態は、胆道癌、脳癌（神経膠芽腫及び髄芽腫を含む）、乳癌、子宮頸癌；絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液腫瘍（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、ＡＩＤＳ関連白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、上皮内腫瘍（ボーエン病及びパジェット病を含む）、肝臓癌、肺癌、リンパ腫（ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含む）、神経芽細胞腫、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞、及び間葉系細胞から生じるものを含む）、膵癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫，及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む）、精巣癌（胚腫瘍、例えば、精上皮腫、非精上皮腫テラトーマ、及び絨毛癌を含む）、間質腫瘍、胚細胞性腫瘍、甲状腺の癌（甲状腺癌及び髄様癌を含む）、ならびに腎臓癌（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、肺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ９：３８（２０１１））、乳癌（Ａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５４（１）：１１３−１１８（１９９９））、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、及び結腸直腸癌（Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ ５４（４）：１０５４−１０５９（１９９６））を含む、ＣＤＫ４及び／またはサイクリンＤの過剰発現によって特徴付けられる癌を治療するために使用される。ＣＤＫ４及び／またはサイクリンＤの過剰発現は、例えば、当業者に周知の技術のいずれか（例えば、ｑＰＣＲ等の定量的増幅技術）を用いて、好適な試料中のＣＤＫ４及び／またはサイクリンＤをコードするｍＲＮＡの量を評価することによって判定されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、結腸直腸癌、及び髄芽腫（Ｔａｄｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．１４（２０）：３２２０−３０，２０１５に考察される）を含む、ＣＤＫ６及び／またはサイクリンＤの過剰発現によって特徴付けられる癌を治療するために使用される。ＣＤＫ６及び／またはサイクリンＤの過剰発現は、例えば、当業者に周知の技術のいずれか（例えば、ｑＰＣＲ等の定量的増幅技術）を用いて、好適な試料中のＣＤＫ６及び／またはサイクリンＤをコードするｍＲＮＡの量を評価することによって判定されてもよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。好適な担体及び希釈剤の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５に記載されている。本明細書に記載される種々の異なる形態の薬学的組成物に好適な賦形剤の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４）（Ａ Ｗａｄｅ ａｎｄ ＰＪ Ｗｅｌｌｅｒ編集）に見出すことができる。好適な担体の例として、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。好適な希釈剤の例として、エタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。担体、希釈剤、及び／または賦形剤の選択は、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して行われ得る。
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び可溶化剤をさらに含んでもよい。好適な結合剤の例として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な滑沢剤の例として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。保存剤、安定化剤、色素、及びさらには香味剤が薬学的組成物中に提供されてもよい。保存剤の例として、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤が用いられてもよい。
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口、直腸、腟、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻内、頬側、または舌下の投与経路に適応させることができる。経口投与の場合、特定の使用は、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ゲルカプセル剤、ドロップ剤、及びカプセル剤から構成され得る。他の投与形態として、薬学的組成物は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内、または筋肉内に注射することができ、滅菌溶液または滅菌可能な溶液から調製される、溶剤または乳剤を含み得る。本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、坐剤、腟坐剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤、または散粉剤の形態であってもよい。薬学的組成物は、単位剤形（すなわち、単位用量、または複数もしくは副次的単位の単位用量を含有する個別部分の形態）で製剤化することができる。
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩として、例えば、好適な酸付加塩または塩基塩として提供されてもよい。好適な薬学的な塩に関する考察は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１−１９（１９７７）に見出すことができる。塩は、例えば、強い無機酸、例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸）を用いて、強い有機カルボン酸、例えば、無置換のまたは（例えば、ハロゲンによって）置換された１〜４炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸を用いて、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）を用いて、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）を用いて、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を用いて、安息香酸を用いて、または有機スルホン酸（例えば、無置換のまたは例えばハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）によって形成される。
本発明の化合物は、それらの種々の結晶形態、多形形態、及び（無）水形態で提供され得る。これに関連して、化学化合物は、精製及び／または単離方法を、そのような化合物の化学合成において使用される溶媒とは若干変化させることにより、そのような形態のいずれかとして単離され得ることは、当業者に周知である。
本発明はさらに、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを合成する方法を提供する。
以下に記載する合成方法の説明に関して、及び出発材料を調製するために使用される参照合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間、及びワークアップ手順を含む全ての提案される反応条件は容易に選択され得ることが、当業者によって理解されるであろう。さらに、分子の種々の部分に存在する官能基は用いられる試薬及び反応条件に適合しなければならないことが、当業者によって理解されるであろう。
必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発材料の調製は、下記の代表的なプロセスの変形例と併せて、かつ後述の実施例内に記載される。代替として、必要な出発材料は、当業者の通常の技能の範囲内である、例示されるものと類似の手順によって得ることができる。さらに、以下に記載するプロセスにおいて、化合物の合成の間、またはある特定の出発材料の合成の間、それらの望ましくない反応を防止するために、ある特定の置換基を保護することが望ましい場合があることを理解されたい。当業者は、そのような保護がいつ必要とされるか、また、そのような保護基をどのようにして導入し、後に除去することができるかを容易に理解するであろう。保護基の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ （編集：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）に記載されている。保護基は、当該保護基の除去に適していると当業者に周知である任意の都合のよい方法によって除去することができ、そのような方法は、分子内の他の場所にある基への妨害を最小限に抑えて保護基の除去を達成するように選択される。よって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書において言及される反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１５６７８０号に記載される一般的な合成方法によって調製されてもよく、それは参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本発明において、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ）を合成する方法が提供され、該方法は、
ａ）式ＩＶの化合物

（式中、
ｚは、Ｎと隣接する炭素原子との結合が単結合または二重結合であり得るように、任意選択的な結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は、第１の態様に記載される通りである）を
式Ｖの化合物

（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、第１の態様に記載される通りである）と反応させること、また必要であれば、
ｂ）存在するあらゆる保護基、及び／またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを除去すること、を含む。
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とのカップリング反応は、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で起こり得る。当業者は、この発明に使用するための好適な溶媒または溶媒混合物を用意に選択することができるであろう。好適な溶媒の例として、アルコール、アセトニトリル、ハロゲン化溶媒等が挙げられる。
さらに、当業者は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とのカップリング反応に用いるための適切な反応条件を選択することができるであろう。しかしながら、典型的には、反応は、無水条件において、かつアルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気下で行われるであろう。反応はまた、高温で、例えば、８０〜１８０℃の範囲内で、適切な期間、例えば、２０分〜４８時間行われてもよい。好適には、反応は、マイクロ波加熱下で、例えば、８０〜１８０℃で２０分〜１．５時間行われる。
得られた化合物は、当業者に周知の技術を用いて単離及び精製することができる。
本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ）を合成する方法は、
ｃ）（特に、化合物が異なる塩形態の混合物として形成される状況において）式Ｉの化合物を塩交換に供することをさらに含んでもよい。
塩交換は、好適な固体支持体または樹脂上に化合物を固定化し、適切な酸で化合物を溶出して式Ｉ（ＩＩ、またはＩＩＩ）の化合物の塩を得ることを含み得る。
本発明の化合物を合成するための特に好適な方法の一例を、下のスキームとして示す。
スキーム１

一般的な反応条件は、（ａ）ＤＭＦ−ＤＭＡまたはＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、還流、（ｂ）Ｓｅｌｅｃｔ Ｆｌｕｏｒ、ＭｅＯＨ、（ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＨｇＣｌ２、ＤＣＭ、（ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）、還流、（ｅ）Ａ、Ｂ、ＮａＯＨ、２−メトキシエタノール、マイクロ波、及び（ｆ）Ｐｄ２ｄｂａ３、キサントホス、ｔ−ＢｕＯＮａ、ジオキサン、マイクロ波である。
これ以降、以下の非限定的な実施例及び添付の図面を参照して本発明を説明する。
実施例１．合成
概論
１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００スペクトロメーター上で３００Ｋで記録した（１Ｈは５００ＭＨｚ、１３ＣのＮＭＲは１２５ＭＨｚ）。１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲスペクトルは、残りの非重水素化溶媒（またはテトラメチルシラン）の１Ｈシグナル、及び重水素化溶媒の１３Ｃシグナルをそれぞれ標準とした。ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ（登録商標）５６００質量分析計上で高分解能質量スペクトルを記録し、ＥＳＩを用いて全ての試料のイオン化を行った。化合物の純度を分析ＨＰＬＣによって決定したところ、９５％を上回っていた。ＣＢＭ−２０Ａ通信バスモジュール、ＤＧＵ−２０Ａ５Ｒ脱気ユニット、ＬＣ−２０ＡＤ液体クロマトグラフポンプ、ＳＩＬ−２０ＡＨＴオートサンプラー、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器、ＣＴＯ−２０Ａカラムオーブン、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕ Ｃ１８ １００Ａ ２５０ｍｍ×４．６０ｍｍカラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣ（ＵｌｔｒａＦａｓｔ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）システム上で、方法Ａ（７分にわたって０．１％ＦＡを含有する５〜９５％のＭｅＯＨ勾配、続いて、１ｍＬ／分の流速で１３分間にわたって０．１％ＦＡを含有する９５％のＭｅＯＨ）、方法Ｂ（７分間にわたって０．１％ＦＡを含有する５〜９５％のＭｅＣＮ勾配、続いて、１ｍＬ／分の流速で１３分間にわたって０．１％ＦＡを含有する９５％のＭｅＣＮ）を用いて、分析ＨＰＬＣを行った。
１−（４−（６−（（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のアセチルピペラジン（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで研和した。形成された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの第１の部分を黄色固体として得た。濾液と洗浄液を併せ、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの第２の部分を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５ ＆ ３．０）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ２５１．１１３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ３ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値２５１．１１３９。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの懸濁液（２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加えた。室温で、反応混合物をＨ２で５時間バブリングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、減圧下かつ真空で濃縮し、１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンを褐色がかった固体として得（２．２０ｇ、１００％）、精製せずに次のステップに使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１．１３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２２１．１３９７。
氷浴上のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ビス−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオウレア（３．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミンの溶液（４．９０ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）に、ＨｇＣｌ２（５．４５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴上で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５から９０：１０への勾配）、１−アセチル−４−（６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを淡黄色固体として得た（３．８２ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５３（ｓ，１８ Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．５）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、１０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６３．２６６８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ３５Ｎ６Ｏ５ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６３．２６６３。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−アセチル−４−（６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ピリジン−３−イル）ピペラジンの溶液（７２４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の過剰なＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００樹脂の懸濁液（Ｈ２Ｏで３０分間、及びＭｅＯＨで３０分間、予め膨潤させた水酸化物形態）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌して濾過し、固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、減圧下で濃縮し、１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジンをベージュ色の固体として得（４１０ｍｇ、１００％）、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３．２［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。
２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（１．０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びヘキサンで再結晶化し、化合物１を黄色固体として得た（１００ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １８．３，１９．６，２１．５，４１．４，４６．３，５０．２，５０．５，１０９．４，１１３．２，１２７．４，１３１．４，１３７．５，１４２．５，１４６．９，１５２．６，１５８．７，１５９．０，１５９．１，１６７．１，１６９．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０．１７６３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１０．１７５８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．２２分、純度＞９９％、方法Ｂ：ｔＲ２．８１分、純度＞９９％。
４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１の懸濁液（７１．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、２を黄色固体として得た（４９ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．５）、３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．７０（ｂｒ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８．１６５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３６８．１６５２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．００分、純度＞９８％、方法Ｂ：ｔＲ２．８８分、純度＞９６％。
以下の化合物は、類似の経路によって合成した。
４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びヘキサンで再結晶化し、２を黄色固体として得た（１１９ｍｇ、３１％）。融点１８３〜１８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．２３（ｂｒ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２．１７８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８２．１８０８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．５４分、純度＞９９％、方法Ｂ：ｔＲ３．２３分、純度＞９９％。
４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（４）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボニル）アクリロニトリル（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びヘキサンで再結晶化し、４を黄色固体として得た（９０ｍｇ、２３％）。融点１１０〜１１３℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１（ｓ，４Ｈ，チアゾール−ＣＨ３ ＆ ピペラジン−ＮＨ ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３．１５９７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９３．１６０４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．１８分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ７．６８分、純度＞９６％。
４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（５）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボニル）アクリロニトリル（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、５を褐色固体として得た（１１４ｍｇ、２８％）。融点１１２〜１１４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０７．１７７２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０７．１７６１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．５８分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ８．１８分、純度１００％。
２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（６）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボニル）アクリロニトリル（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びヘキサンで再結晶化し、６を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、３４％）。融点９９〜１０１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ４．０）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．１７００［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３５．１７１０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．９２分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ８．６９分、純度＞９６％。
４−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９１：９までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、７を黄色固体として得た（３５ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ２．５）、３．３４（ａｐｐ ｓ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５ ＆ ３．５）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２．１８１０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８２．１８０８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１２．５５分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ３．７１分、純度＞９８％。
４−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（８）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９１：９までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、８を黄色固体として得た（５０ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、３．１８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．１９８０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９６．１９６５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１２．５８分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ３．８６分、純度＞９６％。
４−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４９７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、９を黄色固体として得た（５１ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５） １．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、２．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．０）、２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ ８．０３）、３．２０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０．２１２９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１０．２１２１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１２．６１分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ３．８２分、純度＞９４％。
１−（４−（６−（（４−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、１０を黄色固体として得た（１７５ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、３．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ ８．０）、３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９８（ｄ，Ｊ ５．５，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４８（ｄ，Ｊ ５．５，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２４．１９３２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２４．１９１４。方法Ａ： ｔＲ１４．５２分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ１０．３３分、純度１００％。
１−（４−（６−（（５−クロロ−４−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、１１を黄色固体として得た（３０ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３１（ｄ，Ｊ ５．５，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８．１５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５８．１５２４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１１．２６分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ８．７６分、純度＞９８％。
４−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、１２を黄色固体として得た（６１ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、２．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、３．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９７（ｄ，Ｊ ５．０，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４７（ｄ，Ｊ ５．５，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３．１６５６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８３．１６４９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１４．７１分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ１０．４８分、純度＞９７％。
４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中のＮ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩顆粒した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、１３を黄色固体として得た（１０８ｍｇ、８０％）。ＲＦ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１＋１０滴の３２％アンモニア水）０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ ７．０）、１．６５（ｂｒ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ２．０）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．０）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．１９６１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９６．１９６５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．０８分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ７．４４分、純度１００％。
４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１４）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、１４を黄色固体として得た（２００ｍｇ、４８．９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ ７）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５ ＆ ３．０）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５）、８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．６６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０．１２１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１０．２１２１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．１４分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ７．５３分、純度１００％。
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１５）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４９６．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７までのＤＣＭ勾配）、１５を淡黄色固体として得た（１７８ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ ７．０）、２．５０（ｑ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５ ＆ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２４．２２９８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２４．２２７８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．１８分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．１５分、純度＞９８％。
１−（４−（６−（（４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７までのＤＣＭ勾配）、１６を黄色固体として得た（３６０ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ ７）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ａｐｐ ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５ ＆ ３．０）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．２４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３８．２０８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３８．２０７１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．５０分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ８．４５分、純度＞９８％。
４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１７）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（３３１．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６０．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３までのＤＣＭ勾配）、１７を白色固体として得た（２３８ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ ７．０）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．１７９７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．１８０５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．９７分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ８．６８分、純度１００％。
Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１８）
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−エチルピペラジン（３４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−（２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２３４．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（１４４．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１５０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２までのＤＣＭ勾配、１８を白色固体として得た（２１０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．５）、１．３６（ｄ，６Ｈ，Ｊ ７．０）、２．２８（ｑ，２Ｈ，，Ｊ ７．５）、２．３６（ｓ ｂｒ，８Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．５ ＆ ２．０）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．５）、８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３８．２４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３８．２４３４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．４３分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ８．６６分、純度＞９８％。
４−（２−メトキシ−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（３７４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６４．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、１９を黄色固体として得た（５２ｍｇ、１３％）。融点１９０〜１９２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、９．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８．１７７９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９８．１７５８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３６分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ３．５９分、純度＞９９％。
４−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２０）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（４−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、２０を黄色固体として得た（７７ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．３６（ａｐｐ ｓ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．５３（ｓ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４００．１３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ７Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４００．１３７３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．８５分、純度＞９８％，方法Ｂ：ｔＲ７．４４分、純度＞９９％。
４−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２１）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、２１を黄色固体として得た（２００ｍｇ、４８％）。融点２０６〜２０７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．１５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１４．１５２９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．３６分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．８３分、純度＞９９％。
１−（４−（６−（（４−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２２）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、２２を黄色固体として得た（１４１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ａｐｐ ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４９（ｓ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４２．１４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ７ＯＳ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４２．１４８６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．２３分、純度＞９７％，方法Ｂ：ｔＲ２．８１分、純度１００％。
４−（２−（イソプロピルチオ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２３）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（４−（２−（イソプロピルチオ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、２３を黄色固体として得た（８２ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、２． ７（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．１６９６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２８．１６８６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．８６分、純度＞９３％；方法Ｂ：ｔＲ７．９６分、純度＞９６％。
４−（２−（イソプロピルチオ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２４）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（イソプロピルチオ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、２４を黄色固体として得た（９７ｍｇ、２２％）。融点１９８〜２００℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４２．１８６５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４２．１８４２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．３４分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ８．３６分、純度＞９８％。
１−（４−（６−（（４−（２−（イソプロピルチオ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２５）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（イソプロピルチオ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、２５を黄色固体として得た（１９３ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、，３．１３（ａｐｐ ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２９（ａｐｐ ｂｒ ｄ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０．１７８７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７ＯＳ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７０．１７９１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．２３分、純度＞９３％，方法Ｂ：ｔＲ２．８１分、純度＞９５％。
Ｎ，４−ジメチル−５−（２−（（５−ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（２６）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（２６４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８２．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で９０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９１：９までのクロロホルム勾配、３２％アンモニア水を最大１０％まで連続添加）。固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過し、２６を淡黄色固体として得た（９４．０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ，５．０）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．０）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３．１６７４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８３．１７６１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３７分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．１０分、純度＞９９％。
４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２７）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（２６４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８２．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で９０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９１：９までのクロロホルム勾配、３２％アンモニア水を最大３ｍＬまで連続添加）。固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過し、２７を淡黄色固体として得た（１３１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８８−２．８９（ｍ，７Ｈ）、３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．５）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２６（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８．１６６０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０８．１７１３。
５−（５−フルオロ−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（２８）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、２８を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０）、２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ２．５）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１１（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、９．４８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．１６７８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０１．１６６７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．１４分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ２．８０分、純度１００％。
Ｎ，４−ジメチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（２９）
２−メトキシエタノール（４．０ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン及びＮａＯＨ（５８．１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間１６０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９１：９までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、２９を淡黄色固体として得た（９１．０ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．４７（ｍ，７Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０６−８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．２４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．１９５８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．１９１７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．２７分、純度＞９０％；方法Ｂ：ｔＲ７．０９分、純度＞９４％。
４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３０）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９１：９までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、３０を淡黄色固体として得た（３６３ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｄ，４Ｈ，Ｊ ５．０），３．１７（ｄ，４Ｈ，Ｊ ５．０），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２．１８０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２２．１８７０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．７２分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．３６分、純度＞９９％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（３１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９２：８：１までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、３１を赤褐色固体として得た（１２４ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、２．４７（ａｐｐ ｄ，３Ｈ，Ｊ ２）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ５）、３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．１８４６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１５．１８２３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．０９分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ２．８３分、純度９９％。
５−（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（３２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４９６．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、３２を黄色固体として得た（１４６ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、２．３６（ｑ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、２．４８（ａｐｐ ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０）、２．５０（ｂｒ，４Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．１９８２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２９．１９８０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３０分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ２．８０分、純度１００％。
１−（４−（６−（（４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（３３）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配＋０．５ｍＬの３２％アンモニア）、３３を黄色固体として得た（１００ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ２．５）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５．１８７８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２５．１８６７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．９２分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ８．００分、純度１００％。
２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（３４）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（３１５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８２．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で９０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配、３２％アンモニア水を最大３％まで連続添加）。固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過し、３４を淡黄色固体として得た（１５７ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５ ＆ ３．０）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２６（ｑ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．１８４４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ９ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５０．１８１９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．３４分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ８．７６９分、純度＞９８％。
１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（３５）
２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（１．０８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１６４．４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配、３２％アンモニア水を最大１％まで連続添加）。固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過し、３５を赤褐色固体として得た（４００ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４（ｓ，３Ｈ，）、２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５８（ａｐｐ ｑ，４Ｈ，Ｊ ６．０）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．１８００［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４３．１７７２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．７５分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ７．７７分、純度＞９５％。
Ｎ，４−ジメチル−５−（２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（３６）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（２６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８２．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で９０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）。固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過し、３６を淡黄色固体として得た（６９．０ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ２ ．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆３．０）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ ５．０ ＆ ４．５）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．１６７４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８４．１６０１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．０８分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．９８分、純度＞９９％。
４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）−２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３７）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（２２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６８．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で９０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過し、３７を黄色固体として得た（１２６ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ４．５）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．１５４９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０９．１５５４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．８８分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ８．６０分、純度＞９７％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（３８）
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（３３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で９０分間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、３８を紫色の固体として得た（１３８ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５）、３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０２．１５２４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．１５０７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．９５分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ７．９７分、純度１００％。
５−（２−（（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（３９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテートトリフルオロアセテート（６４０ｍｇ、≦０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で４５分間１４０℃で加熱した。室温まで冷却し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、３９を黄色固体として得た（６４．０ｍｇ、１４％、２段階での全収率）。融点２７５〜２７６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、２．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．０）、３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．６）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．４）、７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ７．２ ＆ ２．４）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．４）、８．０３（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．０）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．６）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．４）、９．１８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２２５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値４７３．２２３０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ７．５１分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ６．２６分、純度＞９９％。
２−（（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（４０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（６４０ｍｇ、≦０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下４５分間１４０℃で加熱した。室温まで冷却し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、クロマトグラフィーにより濾過し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、４０を黄色固体として得た（１７７ｍｇ、３６％、２段階での全収率であり、６に基づいて算出した）。融点２５５〜２５６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．６）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ３．２）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．６）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ７．２ ＆ ２．４）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．２）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．４）、８．２３（ｑ，１Ｈ，Ｊ ３．２）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．２１８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９８．２１８３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３８分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ６．７５分、純度＞９６％。
５−（２−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（４１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジントリフルオロアセテート（５３０ｍｇ、≦１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７３．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間１６０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、４１を黄色固体として得た（６０．０ｍｇ、１４％）。融点２１２〜２１３℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、２．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ ３．６）、３．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．４）、６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．６）、７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．２）、７．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．０）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．４）、９．１３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．２２９５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７２．２２７８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．１１分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ６．６２分、純度＞９９％。
２−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（４２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジントリフルオロアセテート（３５３ｍｇ、≦１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４５．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間１６０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：３までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、４２を黄色固体として得た（８０．０ｍｇ、２８％）。融点２２０〜２２１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、２．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ ３．６）、３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．２）、７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ ６．４）、８．１７（ｑ，１Ｈ，Ｊ ３．６）、８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．０）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．２２０６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９７．２２３０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３６分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ１０．１８分、純度＞９５％。
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（４３）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、４３を黄色固体として得た（８３ｍｇ、９２％）。融点２１０〜２１１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７４（ｂｒ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．５）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．５）、３．１８（ｓ，６Ｈ２）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．１９２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．１９１７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３９分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ７．４２分、純度１００％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−２−アミン（４４）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、４４を黄色固体として得た（４５．４ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０，）、３．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ６．０）、３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ６．０）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ １．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．１８２１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１５．１８２３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．００分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ７．３０分、純度＞９９％。
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（４５）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配、０．５ｍＬの３２％アンモニアを絶え間なく添加）、４５を黄色固体として得た（４０．０ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１７（ｂｒ ｓ，１０Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１１．２０４８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１１．２０７４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．７７分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ３．２４分、純度＞９５％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−２−アミン（４６）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配、０．５ｍＬの３２％アンモニアを絶え間なく添加）、４６を赤褐色固体として得た（６１．０ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、２．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１７（ｓ，１０Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．１９８１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２９．１９８０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．９９分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ７．３０分、純度＞９８％。
５−（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（４７）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配、０．５ｍＬの３２％アンモニアを絶え間なく添加）、４７を褐色固体として得た（７６ｍｇ、１７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ １１．０）、１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ １１．０）、２．２１（ｓ，７Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ，チアゾール−ＣＨ３）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ １１．０）、２．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ ３．５）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ １１．０）、７．３９（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ １Ｈ，Ｊ ４．０）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．２１３６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４３．２１３３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．１２分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ２．８４分、＞９９％。
１−（４−（６−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（４８）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００％までのＥｔＯＡｃ勾配）、４８を黄色固体として得た（１００ｍｇ、１０％）。融点２３４〜２３５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１５（ｓ，６Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．７３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９．２０４０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３９．２０２３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．０６分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ８．６２分、純度＞９６％。
１−（４−（６−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（４９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配、０．５ｍＬの３２％アンモニアを絶え間なく添加）、４９を赤褐色固体として得た（１４８ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ １０．０）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ １０．０）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ １０．０）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ １０．０）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２５（ａｐｐ ｄ，Ｊ ３．０，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５７．１９２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５７．１９２９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．４３分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ８．２９分、純度＞９５％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−２−アミン（５０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテートトリフルオロアセテート（４４３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配、０．５ｍＬの３２％アンモニアを絶え間なく添加）、５０を赤褐色固体として得た（１６６ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ２．５）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．１６６５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１６．１６６３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．６０分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ８．５２分、純度＞９７％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（５１）
、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジン（４３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、５１を赤褐色固体として得た（６６ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ５．０）、３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ２．５）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４００．１７１０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４００．１７１４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１２．０８分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ８．７０分、＞９８％。
５−（５−フルオロ−２−（（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（５２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジン（５９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、５２を赤褐色固体として得た（２９ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．５）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、７．５２（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．０）、７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．６９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．１４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ８Ｏ２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７９．１４４２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．６０分、純度＞９４％；方法Ｂ：ｔＲ８．０８分、＞９７％。
５−（２−（（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（５３）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジンジ（２，２，２−トリフルオロアセテート）（４６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、５３を橙色固体として得た（４０ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ６．０）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ６．０）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．１８２１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１５．１８２３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．７２分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ２．８４分、１００％。
５−（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（５４）
２−メトキシエタノール（８ｍＬ）中の粗１−（ピリジン−２−イル）グアニジン２，２，２−トリフルオロアセテート（４０９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４８７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２までのＤＣＭ勾配）、５４を橙色固体として得た（７０ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ ４．５）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ７．５）、８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、９．７９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７．０９８９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３１７．０９７９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．４５分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ９．２４分、純度＞９８％。
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（５５）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（４−（２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、５５を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ ６．５，ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．５）、３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．２９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１１．２０７２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１１．２０７４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．４３分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ７．６１分、純度９９％。
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（５６）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、５６を黄色固体として得た（１３１ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ ６．５，）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ ｂｒ，７Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．３２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５．２２３５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２５．２２３０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．５６３分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ７．７３分、純度１００％。
１−（４−（６−（（４−（２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（５７）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、５７を橙色固体として得た（８０ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ ６．５）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５９（ｑ，４Ｈ，Ｊ ５．５）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０５（ｍ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．３１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．２１８７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５３．２１８０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．０３分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ８．８５分、純度＞９９％。
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−５−（２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（５８）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、５８を黄色固体として得た（２００ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ ６．５）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．３３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．１９１２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１２．１９１４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．２１分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ９．０８分、純度＞９９％。
５−（２−（（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチルチアゾール−２−アミン（５９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジンジ（２，２，２−トリフルオロアセテート）（４６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、５９を橙色固体として得た（１１４ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ ６．５）、２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、３．２７（ｓ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ６．０）、３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．５）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．０）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。９．１５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５．２２３１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２５．２２３０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．４８分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ７．６９分、＞９８％。
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（６０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、６０を暗黄色固体として得た（７０．０ｍｇ、１６％）。融点２１０〜２１３℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．４９−１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．３３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．２２２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３７．２２３０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．１０分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．７８分、純度＞９９％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（５−フルオロ−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（６１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、６１を黄色固体として得た（１０１ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．５４−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ２．５）、３．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ２．５）、３．９５（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ−ＣＨ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５．２１３９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５５．２１３６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．５５分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ７．８６分、純度１００％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（６２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、６２を橙色固体として得た（２６０ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５０−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ６．０）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，，Ｊ ４．０）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ １．０）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ６．５）、９．５９（ｓ，１Ｈ，）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１．１９５２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９１．１９４８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．３１分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ８．３０分、＞９８％。
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（６３）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、６３を黄色固体として得た（１００ｍｇ、２２％）。融点２０２〜２０５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５１−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７９（ｂｒ，１Ｈ）、）、６．０３（ｂｒ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．２３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５１．２３８７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．５６分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ９．５０分、純度＞９８％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（５−フルオロ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（６４）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（４０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９４：６：０．５までのＤＣＭ勾配）、Ｅｔ２Ｏで再結晶化し、６４を暗褐色固体として得た（１００ｍｇ、５％）。融点２０７〜２０９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５２−１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ ６．０，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９．２２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６９．２２９３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．３７分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ８．４２分、純度＞９８％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（６５）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、６５を褐色固体として得た（３０ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ６．０）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．００（ｄ，１Ｈ，，Ｊ ９．０）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、９．６２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．２１０３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５０５．２１０４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．４９分、純度９６％；方法Ｂ：ｔＲ９．４６分、＞９７％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（６６）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨから再結晶化し、６６を黄色固体として得た（１１７ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、１．５６−１．７６（ｍ，６Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．５）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８６（ａｐｐ ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．２５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６５．２５４３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１３．２４分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ８．９６分、純度１００％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（６７）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４９７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５までのＤＣＭ勾配）、６７を黄色固体として得た（７４ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、１．５０−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．０）、２．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．３２（ｓ，４Ｈ）、３．９６（ａｐｐ ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３．２４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４８３．２４４９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．７８分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ７．８８分、純度１００％。
１−（４−（６−（（４−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６８）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを用いることにより残渣を精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、６８を淡黄色固体として得た（１５３ｍｇ、３２％）。融点２０７〜２１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５７−１．７５（ｍ，６Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．２３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７９．２３３６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．８６分、純度＞９９％．；方法Ｂ：ｔＲ８．５１分、純度＞９８％。
１−（４−（６−（（４−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを用いることにより残渣を精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、６９を淡黄色固体として得た（１５３ｍｇ、３２％）。黄色固体（５３ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５１−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９６（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．２２４５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９７．２２４２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１１．０２分、純度＞９７％．；方法Ｂ：ｔＲ９．９１分、純度＞９６％。
１−（４−（６−（（４−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを用いることにより残渣を精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、７０を褐色固体として得た（５０ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ，２Ｈ，）、１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ４．５）、３．５９（ａｐｐ ｄ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ６．５）、９．６６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３３．２０５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５３３．２０５８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ： ｔＲ１２．５６分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ９．３９分、＞９５％。
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（７１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、Ｅｔ２Ｏで再結晶化し、７１を暗褐色固体として得た（１３０ｍｇ、３０％）。融点２６２〜２６３℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５７−１．７４（ｍ，６Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、５．６７（ｄ，Ｊ ４．５，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．５）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３８．２０８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３８．２０７１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．９２分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ９．５１分、純度＞９９％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（７２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、７２を褐色固体として得た（１２０ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５０−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９６（ｄ，１Ｈ，，Ｊ ９．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．１９７６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５６．１９６７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１１．２８分、純度９６％；方法Ｂ：ｔＲ８．９３分、１００％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（７３）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−モルホリノピリミジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０までのＰＥ勾配）、７３を橙色固体として得た（２００ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ６．５）、９．６４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９２．１７８６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９８．１７８８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１２．９０分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ９．６９分、＞９９％。
５−（２−（（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルチアゾール−２−アミン（７４）
２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（７０２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（５５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１６０．０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で２時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭＨ４ＯＨ＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、ｎ−ヘキサン及びＤＣＭで再結晶化し、７４を暗黄色固体として得た（９０ｍｇ、１０％）。融点１８５〜１８６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５０−１．７７（ｍ，１０Ｈ）、１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ １０．５）、２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，３Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ ５．０，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．２４１５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５１．２３８７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．３４分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ８．０６分、純度＞９５％。
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（２−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（７５）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジン（４３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、７５を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３（ｓ ｂｒ，６Ｈ）、１．６４（ｓ ｂｒ，６Ｈ）、１．９３（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ １０．０）、３．９８（ｓ ｂｒ，Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３７（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．２２８０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３６．２２７８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１２．０８分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ９．３６分、＞９９％。
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（７８）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（ピリジン−２−イル）グアニジン２，２，２−トリフルオロアセテート（２７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３までのＤＣＭ勾配）、７８を橙色固体として得た（１５０ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．５０−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．５）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．５９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．１５５５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３５３．１５４３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．４５分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ９．２４分、純度＞９８％。
４−（６−（（４−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルバルデヒド（７９）
化合物７９を、Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを合成及び精製するプロセスにおけるベージュ色の固体副産物として得た（２５ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．５）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０３（ｄ，１Ｈ，，Ｊ ９．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、９．６７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１９．１８９７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５１９．１９０６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１１．５７分、純度＞９１％；方法Ｂ：ｔＲ９．３９分、＞９５％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（８０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１までのＤＣＭ勾配）、８０を黄色固体として得た（１３４ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４９−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ １１．５）、１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，７Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ １１．０）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ １２．０）、３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．２３（ １Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、９．４１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．２６０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値９７．２６０６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．８１分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ８．７５分、＞９９％。
５−（２−（（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルチアゾール−２−アミン（８１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジンジ（２，２，２−トリフルオロアセテート）（４６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、８１を黄色固体として得た（１００ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４９−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．０）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ ４．０）、３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、８．９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９．２２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６９．２２９３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．５３分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ８．５３分、１００％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（５−フルオロ−２−（（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（８２）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジン（５９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、８２を黄色固体として得た（５３ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．５１−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ２．５）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３３．１９１６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ８Ｏ２Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５３３．１９１２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．９６分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ１０．２５分、純度＞９８％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（８３）
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルチアゾール−２−アミン（２７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−エチルピペラジン（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下で１時間１５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．３までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、８３を白色固体として得た（２００ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、１．５８−１．７６（ｍ，６Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ ７．０，ＣＨ２ＣＨ３）、２．５５（ｓ ｂｒ，１１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．０）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ２．５）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．３５−８．３８（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．２７０３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ３５Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７９．２７００。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．８９分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ８．６６分、純度＞９６％。
Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（８４）
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルチアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−エチルピペラジン（２３３．ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（９８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下で１時間１５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７までのＤＣＭ勾配）、８４を橙色固体として得た（１００ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、１．４９−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ ｂｒ，１０Ｈ）、２．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ ２．５）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．５ ＆ ２．０）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．５）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．０）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．５）、９．７７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．２６０１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９７．２６０６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．８９分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ８．６６分、純度＞９６％。
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，４−ジメチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（８５）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（３１９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６８．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７までのＤＣＭ勾配）、ヘキサンで再結晶化し、８５を赤褐色固体として得た（１１３ｍｇ、２５％）。融点１６６〜１６９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５８−１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ６．）、３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ６．０）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．１３（ｂｒ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．２３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５１．２３８７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．２８分、純度＞９５％；方法Ｂ：ｔＲ８．６９分、純度＞９５％。
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，４−ジメチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（８６）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：７：０．５までのＤＣＭ勾配）、ＭｅＯＨで再結晶化し、８６を黄色固体として得た（１４９ｍｇ、３２％）。融点１６９〜１７０℃、 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６５−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｂｒ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．２５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６５．２５４３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．１５分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ８．４７分、純度＞９６％。
１−（４−（６−（（４−（２−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（８７）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４までのＤＣＭ勾配）、Ｅｔ２Ｏで再結晶化し、８７を黄色固体として得た（３００ｍｇ、６１％）。融点１５３〜１５４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６１−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９３．２４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ８ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９３．２４９３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１１．５５分、純度＞９６％；方法Ｂ：ｔＲ９．５７分、純度＞９６％。
Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−４−メチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（８８）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（２−（ジシクロペンチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で２時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで再結晶化し、８８を黄色固体として得た（６０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．５３−１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．７４−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．０）、３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．０）、３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．２８７３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ３７Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５０５．２８５６。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．５７分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ７．３３分、純度＞９６％。
４−メチル−Ｎ−フェニル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（８９）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：０．５までのＤＣＭ勾配）、８９を淡黄色固体として得た（１７８ｍｇ、４０％）。融点２２８〜２３０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５８（ｓ，４Ｈ ）、２．８６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ８．０）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．５）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．１９１８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４５．１９１７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１０．０１分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ８．１７分、純度１００％．
４−メチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン（９０）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：８までのＤＣＭ勾配）、ＤＣＭで再結晶化し９０を淡黄色として得た（２２０ｍｇ、４８％）。融点２１０〜２１１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｂｒ，４Ｈ）、３．３８（ｔ，４Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ８．０）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ２．０）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９．２０６３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４５９．２０７４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．９３分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ９．１７分、純度１００％。
Ｎ，４−ジメチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン（９１）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）チアゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８までのＤＣＭ勾配）、ヘキサンで再結晶化し、９１を赤褐色固体として得た（１８４ｍｇ、３９％）。融点２１２〜２１５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ａｐｐ ｂｒ，７Ｈ）、３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７３．２２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７３．２２３０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．５７分、純度＞９８％；方法Ｂ：ｔＲ７．９０分、純度＞９８％。
４−メチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン（９２）
化合物９２を、４−（２−メトキシ−４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを合成及び精製するプロセスにおいて灰色の固体副産物として得た（３１ｍｇ、１０％）。融点２２８〜２３０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．５）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．５３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．１５９６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８４．１６０１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．５９分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ３．５９分、純度＞９９％。
３，４−ジメチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン（９３）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，４−ジメチルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（２２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９４：６：０．５までのＤＣＭ勾配）、ヘキサンで再結晶化し、９３を黄色固体として得た（７２ｍｇ、１８％）。融点２４３〜２４４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ４．０）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８．１７６９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９８．１７５８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．２５分、純度１００％；方法Ｂ：ｔＲ３．３１分、純度１００％。
３−エチル−４−メチル−５−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン（９４）
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の粗１−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）グアニジントリフルオロアセテート（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−エチル−４−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６までのＤＣＭ勾配）、９４を黄色固体として得た（１０８ｍｇ、２６％）。融点１８１〜１８２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．８７（ｑ，３Ｈ，Ｊ ７．０）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．１８８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１２．１９１４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ８．３６分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ３．２３分、純度＞９５％。
５−（２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（９５）
化合物９５を、１−（４−（６−（（４−（４−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンを合成及び精製するプロセスにおいて、褐色の固体副産物として得た（３０ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ５．０）、３．５８（ａｐｐ ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．０）、９．５６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．１５６０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ７Ｏ２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１２．１５５０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ９．０３分、純度＞９９％；方法Ｂ：ｔＲ７．５８分、純度１００％。
３−シクロペンチル−４−メチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン（９６）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の５−（２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−シクロペンチル−４−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ＋クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）＝９：１までのＤＣＭ勾配）、９６を黄色固体として得た（７３ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ２．５）、３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ ３．０）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３８．２０７３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３８．２０７１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ１３．５２分、純度＞９４％，方法Ｂ：ｔＲ１０．０分、純度＞９９％。
４−メチル−５−（２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−オン（９７）
メタノールＨＣｌ（３２％、３ｍＬ）中の５−（２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、＊＊＊を加え、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ＋クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ： ＮＨ４ＯＨ）＝９：１：１までのＤＣＭ勾配）、９７を灰色固体として得た（４１ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、３．１６（ｔ，４Ｈ，Ｊ ５．０）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０ ＆ ３．０）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．０）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ９．０）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ５．５）、９．５４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．１４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ７ＯＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３７０．１４４５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ 方法Ａ：ｔＲ７．４２分、純度＞９７％；方法Ｂ：ｔＲ３．５９分、純度＞９９％。
実施例２．生物学的活性
キナーゼアッセイ
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒのサービスを使用して、放射測定アッセイによりＣＤＫ及び他のキナーゼの阻害を測定した。ＣＤＫ４／Ｄ１、ＣＤＫ６／Ｄ３、及びＣＤＫ９／Ｔ１の阻害は、ＡＤＰ Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を使用して社内でも判定した。端的に述べると、キナーゼ反応緩衝液（４０ｎＭ Ｔｒｉｓベース、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ｍｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＤＴＴ）、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及びＲＢ−ＣＴＦ基質（網膜芽細胞腫結合タンパク質１のＣ末端画分）を用いて、ＣＤＫ４／Ｄ１及びＣＤＫ６／Ｄ３に対するキナーゼ反応を行った。ＣＤＫ９／サイクリンＴ１の場合、標準アッセイ緩衝液、ならびにＫｉｎａｓｅ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ、及びＲＢＥＲ−ＩＲＳｔｉｄｅ基質を用いてキナーゼ反応を行った。１０種類の濃度の試験化合物（１０μＭ〜０．５ｎＭ）のために１：３の段階希釈液を調製した。キナーゼ反応をＡＴＰの添加により開始し、３７℃で４０分間インキュベートし、次いで１０μＬのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を加えることにより停止した。暗所において室温で４０分間インキュベーションした後、ウェル当たり２０μＬのキナーゼ検出試薬を加え、４０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を使用して発光を測定した。陽性対照及び陰性対照を、それぞれＣＤＫキナーゼの存在下及び非存在下で行った。半数阻害濃度（ＩＣ５０）値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０）を用いて、４パラメータロジスティック非線形回帰モデルを使用して算出した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）値は、それぞれのキナーゼのＫｍ（ＡＴＰ）及びＩＣ５０値から算出した。その結果を表２に示す。
細胞生存アッセイ
実施例１からの化合物を、以前に記載されたように（Ｗａｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４７：１６６２−１６７５，２００４及びＤｉａｂ Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＣｈｅＭｅｄＣｈｅｍ ９：９６２−９７２，２０１４）、固形腫瘍細胞株及び白血病細胞株の標準ＭＴＴアッセイ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）及びレサズリンアッセイにそれぞれ供した。細胞成長の５０％を阻害するために必要な化合物濃度（ＧＩ５０）を、非線形回帰分析を用いて算出した。その結果を表３及び４に示す。
細胞周期分析及びアポトーシス
細胞周期分析及びアポトーシス試験を、以前に記載されたように行った（Ｄｉａｂ Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＣｈｅＭｅｄＣｈｅｍ ９：９６２−９７２，２０１４；Ｔｅｏ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５７（２）：６１２−６２３，２０１５）。端的に述べると、ヒト急性骨髄性白血病ＭＶ４−１１細胞（１×１０５）を播種し、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。阻害剤を用いて処理してから、細胞を３００×ｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットを回収し、氷上の７０％エタノールで１５分間固定し、続いて３００×ｇで５分間遠心分離した。回収したペレットを染色溶液（５０μｇ／ｍＬ ＰＩ、０．１ｍｇ／ｍＬリボヌクレアーゼＡ、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）とともに３７℃で１時間インキュベートし、Ｇａｌｌｉｏｓフローサイトメーターで分析した。１×１０５の残りの細胞を、次いでＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ−ＦＩＴＣ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いたアポトーシスアッセイに使用した。染色の１時間以内にＦＡＣＳにより試料を分析した。データはＫａｌｕｚａ ｖ１．２を使用して分析した。
図１に示す例では、示される濃度の化合物６０でＭＶ４−１１細胞を２４時間処理した。化合物６０は、細胞周期のＧ１期で細胞を用量依存的様式で停止させたことが明らかとなり、細胞のＣＤＫ４／６に対するその阻害活性が確認された。化合物を用いた癌細胞の処理は、初期（アネクシン−Ｖ＋／ＰＩ−）及び後期（アネクシン−Ｖ＋／ＰＩ＋）アポトーシスの合計によって表されるように、アポトーシスを引き起こした。代表的な例を図２に示す。
実施例３．薬物動態
薬物動態測定のために、健康な成獣Ｂａｌｂ／Ｃ雄マウス（体重２０〜２５ｇ）またはＷｉｓｔａｒラット（体重２５０〜３５０ｇ）を、群当たり３匹の体重をマッチさせた群に分割した。尾静脈を介したＩＶ（マウスの場合は２ｍｇ／ｋｇ、ラットの場合は５ｍｇ／ｋｇ）によって、または強制経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ）によって、化合物を投与した。血液試料は、ゼロ時に、及び２４時間まで間隔を置いて、頸静脈カニューレによって（ラット）、または麻酔下で心穿刺によって（マウス）動物から採取した。採取した血液を７０００×Ｇで２分間遠心分離し、血漿を吸引し、分析まで−２０℃で凍結させた。血漿中の化合物の定量分析は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて行った。薬物動態データは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．４（登録商標）ノンコンパートメント分析を用いて得た。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、経口からの用量正規化ＡＵＣ値対非経口（ＩＶ）投与の比を用いて算出した。例示的化合物の薬物動態プロファイルを表５に示す。
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の必要性がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語句ならびに「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の変形は、記載される整数または整数の群を包含するが、いかなる他の整数または整数の群も排除しないことを意味するものと理解されたい。
本明細書における任意の従来技術への言及は、そのような従来技術が共通の一般的知識の一部を形成するという何らかの形態の示唆を承認するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
本発明が記載される特定の用途に対するその使用に限定されないことは、当業者によって理解されよう。また本発明も、本明細書に記載されるまたは示される特定の要素及び／または特徴に関して、その好ましい実施形態に限定されるものではない。本発明は、開示される単数または複数の実施形態に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲によって記載及び定義される本発明の範囲から逸脱することなく、多数の再構成、変更、及び代替が可能であることを理解されたい。
以下の特許請求の範囲は、暫定的な請求に過ぎず、考えられる請求項の例として提供されるのであって、本出願に基づく任意の将来の特許出願において請求され得る範囲を限定することを意図するものではないことに留意されたい。本発明をさらに定義または再定義するように、後日、例示的な請求項に整数が加えられてもよいか、またはそこから削除されてもよい。

Claims (19)

  1. 以下に示す式Ｉの化合物、
    （式中、
    ｚは、Ｎと隣接する炭素原子との結合が単結合または二重結合であり得るように、任意選択的な結合を表し、
    Ｒ １ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、アリール、アリール−Ｒ１０、アラルキル、アラルキル−Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ１０、Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１０）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１０、Ｓ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ−Ｒ１０、ＣＯＮ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１０、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ １１ ）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１０、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１０、及びＲ１２からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、及びアラルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく、結合ｚが存在しない場合、Ｒ１は、Ｒ８と一緒になって＝Ｓであり、
    Ｒ ２ はＣ １−６ アルキルであり；
    Ｒ ３ はＨ、Ｃ １−６ アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり；
    Ｒ ５ はアルキル、アルキル−Ｒ １０ 、アリール、アリール−Ｒ １０ 、アラルキル、アラルキル−Ｒ １１ 、ハロゲン、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ １０ 、ＣＯＯＲ １０ 、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ １０ 、ＮＨ ２ 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル） ２ 、Ｎ−（アリール） ２ 、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ １０ 、Ｎ−（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ １０ ）、Ｎ−（アリール）（Ｒ １０ ）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アリール、Ｓ−（アルキル） ２ 、Ｓ−（アリール） ２ 、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ １０ 、Ｓ−（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ １０ ）、Ｓ−（アリール）（Ｒ １０ ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ １０ ）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ １０ ）、ＣＯＮＨ−Ｒ １０ 、ＣＯＮ−（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ２ −アルキル、ＳＯ ２ −アルキル−Ｒ １０ 、ＳＯ ２ −アリール、ＳＯ ２ −アリール−Ｒ １０ 、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＳＯ ２ ＮＨ−Ｒ １０ 、ＳＯ ２ Ｎ−（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ １０ 、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ １０ 及びＲ １２ から選択され、前記アルキル、アリール、及びアラルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ ２ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 及びＣＦ ３ から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく；
    Ｒ８は、結合ｚが存在しない場合、Ｒ１と一緒になって＝Ｓであるか、または結合ｚが存在する場合は存在せず、Ｒ９は、結合ｚが存在しない場合、Ｈ、アルキル、アリール、もしくは複素環基であるか、または結合ｚが存在する場合は存在せず、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して：モノ−、ジ−、及びポリ−ヒドロキシル化脂環式基、ジ−もしくはポリ−ヒドロキシル化脂肪族基またはアリール基、１つ以上のヒドロキシル基またはアミノ基で置換されたＮ、Ｏ、及び／もしくはＳヘテロ原子を含む複素環基、１つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基を含む脂肪族基及びアリール基、ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基；ならびにＣＯＯＨ、ＳＯ ３ Ｈ、ＯＳＯ ３ Ｈ、ＰＯ ３ Ｈ ２ 、及びＯＰＯ ３ Ｈ ２ からなる水可溶化基の群から選択され、ただしＲ ５ 及び／またはＲ ６ がＲ １２ である場合を除き、その場合Ｒ １２ は：モノ−、ジ−、及びポリ−ヒドロキシル化脂環式基、ジ−もしくはポリ−ヒドロキシル化脂肪族基またはアリール基、１つ以上のヒドロキシル基またはアミノ基で置換されたＮ、Ｏ、及び／もしくはＳヘテロ原子を含む複素環基、１つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホンもしくはスルホンアミド基を含む脂肪族基及びアリール基、ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基；ＣＯＯＨ、ＳＯ ３ Ｈ、ＯＳＯ ３ Ｈ、ＰＯ ３ Ｈ ２ 、及びＯＰＯ ３ Ｈ ２ ；ならびに以下の基からなる水可溶化基の群から選択される：

    あるいは、その薬学的に許容される塩、または溶媒和化合物。
  2. 前記化合物は、式ＩＩの化合物、

    （式中、Ｒ １ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、及びＲ７は、各々独立して、
    Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ ２ 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル） ２ 、Ｎ−（アリール） ２ 、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ １０ 、Ｎ−（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ １０ ）及びＮ−（アリール）（Ｒ １０ ）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アリール、Ｓ−（アルキル） ２ 、Ｓ−（アリール） ２ 、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ２ −アルキル、ＳＯ ２ −アリール、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＣＦ ３ 、ＣＯ−アルキル、及びＣＯ−アリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリール及びアラルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ ２ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 及びＣＦ ３ から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく；
    Ｒ ２ はＣ １−３ アルキルであり；
    Ｒ ３ はＨ、Ｃ １−６ アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり；かつ
    Ｒ ５ はＲ １２ である）、
    あるいは、その薬学的に許容される塩、または溶媒和化合物
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ−アリール、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）（アリール）、またはＳＨ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ １ は、ＮＨ−ＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、ＮＨＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、ＮＨ（Ｃ ５ Ｈ ９ ）、Ｎ（Ｃ ５ Ｈ ９ ） ２ 、ＮＨ−アリールまたはＮ−（アルキル）（アリール）である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、式ＩＩＩの化合物であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１に定義される通りであり、Ｒ８は、Ｒ１と一緒になって＝Ｓであり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、または複素環基である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、Ｃ １−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３は、Ｃ １−３ アルキル、ＣＮ、またはハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４は、Ｈ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５はＲ１２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５はＲ１２であり、Ｒ６はＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１２は以下から選択される、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１２は以下から選択される、請求項９または１０に記載の化合物。
  13. Ｒ７はＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、５−（５−フルオロ−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−２−アミン、５−（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン、Ｎ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）―５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン、またはＮ−シクロペンチル−５−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンである、請求項２に記載の化合物。
  15. 癌または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための薬物の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、または溶媒和化合物の使用。
  16. 前記治療される増殖性細胞疾患または状態は、ＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６の過剰発現によって特徴付けられるものから選択される、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記治療される増殖性細胞疾患または状態は、肺、乳房、脳、中枢神経系の癌及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記治療される増殖性細胞疾患または状態は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
  19. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または薬物。
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