CN115160307A - 一种ls010杂质化合物b及其制备工艺和应用 - Google Patents

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CN115160307A CN202210920426.3A CN202210920426A CN115160307A CN 115160307 A CN115160307 A CN 115160307A CN 202210920426 A CN202210920426 A CN 202210920426A CN 115160307 A CN115160307 A CN 115160307A
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吕锦晨
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Abstract

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种LS010杂质化合物B的制备工艺。本LS010杂质化合物B的制备工艺包括：以物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制得；其中所述LS010杂质化合物B的结构式为
Figure DDA0003777314140000011

Description

一种LS010杂质化合物B及其制备工艺和应用
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种LS010杂质化合物B及其制备工艺和应用。
背景技术
目前仍然需要鉴定和开发用于治疗包括癌症在内的增殖性疾病和病症的新化合物。其中研究的潜在抗增殖化合物的众多“靶点”是被称为蛋白激酶的酶组。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一种蛋白激酶。已知它们与各种细胞周期蛋白亚基相关，在细胞各种重要的调节通路的调节中起关键作用，包括细胞周期控制，细胞凋亡，神经元生理机能，分化和转录。目前总共有超过20种CDK，根据他们的功能主要分为两类：即细胞周期调节剂CDK和转录调节剂CDK。细胞周期调节剂CDK的类别包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6，并且它们与其细胞周期蛋白配体(例如细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)起作用以调节细胞周期的促进。包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11在内的转录调节剂CDK的类别与细胞周期蛋白C、H、K、LI、L2、T1和T2一起起作用，并倾向于在转录调节中起作用。鉴于这两种CDK类别的功能，CDK与细胞增殖性疾病和病症特别是癌症密切相关，也许就并不奇怪了。细胞增殖是细胞分裂周期直接或间接失控的后果，CDK在调节该周期的各个阶段调节中起关键作用。因此，CDK及其相关细胞周期蛋白的抑制剂被认为是癌症治疗的有用靶点。
某些嘧啶类化合物已经被研究用于治疗包括癌症在内的细胞增殖性疾病和病症，例如4-噻唑-2-吡啶氨基-嘧啶和5-取代-4-噻唑-嘧啶(分别参见国际公开专利WO2005/012298和WO2013/156780)。这些化合物能抑制多种蛋白激酶，特别是CDK，包括CDK1/细胞周期蛋白B，CDK2/细胞周期蛋白E，CDK2/细胞周期蛋白A，CDK4/细胞周期蛋白D1，CDK7/细胞周期蛋白H和CDK9/细胞周期蛋白T1。
公开号为CN108349964A的中国发明专利公开了化合物4-噻唑-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺类衍生物(以下简称化合物LS010)，其可用于预防和/或治疗包括癌症在内的增殖性疾病和病症，并具有令人满意的生物活性(如能通过抑制CDK4和/或CDK6的活性来抑制细胞增殖)。
但，目前针对化合物4-噻唑-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺类衍生物合成过程中的杂质及其质量控制研究仍然是空白。在药品质量研究中，对已知药物的杂质的研究，分析与检测是药品质量把控的关键环节。由于药物的杂质无法预期，需要大量的摸索实验条件，并借助药物合成，分析等多种手段，因此，药物的杂质的产生，具体结构，分析检测也一直是药品质量分析与
检测中的难点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种LS010杂质化合物B及其制备工艺、原料配方以及LS010杂质化合物B作为药用化合物分析用标准品的应用。
为了解决上述问题，本发明提供的技术方案如下：
一种LS010杂质化合物B，所述LS010杂质化合物B为药用化合物LS010的杂质，所述杂质化合物B的结构式为：
Figure BDA0003777314120000021
其代号为：LS010IB。
进一步的，以物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制备LS010杂质化合物B；其中所述物质LS010的结构式为：
Figure BDA0003777314120000022
所述物质LS010C的结构式为：
Figure BDA0003777314120000023
所述第三反应包括：将物质LS010和LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠混合，升温回流并保温反应得到所述化合物；第三反应的反应式为：
Figure BDA0003777314120000024
可选的，见图1，所述第三反应包括：将物质LS010和LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠，搅拌；升温至回流，保温反应；过滤，滤液浓缩干，过层析柱纯化，得产品。
具体的，在1L反应釜中投入物质LS010和和LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠，搅拌，回流，保温反应8h，过滤，滤液浓缩干，过层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝9:1)，得产品。可选的，在第三反应中，LS010和LS010C、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、叔丁醇钠的摩尔比为1:0.9～1.1:0.05～0.1:0.15～0.2:1.2～1.8。优选为1:0.9～1:0.05～0.08:0.15～0.18:1.3～1.6。
作为物质LS010的制备方法的一种可选实施方式。
见图2，所述物质LS010的制备方法包括：以物质LS010B和LS010C为主原料进行第二反应；其中所述物质LS010B的结构式为
Figure BDA0003777314120000031
所述第二反应包括：将物质LS010B与LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠，搅拌；升温至回流，保温反应；趁热过滤，将滤液转至另一反应瓶中，减压脱除部分溶剂，加入乙酸乙酯至固体析出；过滤、适量乙酸乙酯淋洗滤饼，热风烘料至恒重得所述物质LS010。所述第二反应的反应式为：
Figure BDA0003777314120000032
具体的，在500mL反应瓶中，投入物质LS010B与LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠，搅拌；升温至回流，并保温反应2h；趁热过滤，将滤液转至另一反应瓶中，减压脱除部分溶剂(残留物料量为4～5倍的LS010B投料重量)，加入乙酸乙酯至固体析出；过滤、适量乙酸乙酯淋洗滤饼，热风烘料至恒重得所述物质LS010。可选的，在第二反应中，所述物质LS010B和LS010C、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、叔丁醇钠的摩尔比为1:0.9～1.1:0.05～0.1:0.15～0.2:1.2～1.8。优选为1:0.9～1:0.05～0.08:0.15～0.18:1.3～1.6。
进一步的，见图3，所述物质LS010B的制备方法包括：以LS010A和盐酸胍为主原料进行第一反应；所述第一反应包括：加入LS010A、氧氧化钠、盐酸胍、乙二醇单甲醚，搅拌；升温至回流，保温反应；降温，加入水，析晶，过滤，适量水淋洗滤饼，热风烘料至恒重得所述物质LS010B。所述第一反应的反应式为：
Figure BDA0003777314120000041
具体的，在1L反应瓶中加入LS010A、氧氧化钠、盐酸胍、乙二醇单甲醚，搅拌，升温至回流，保温4小时；降温，60℃以下加入水；20～40℃析晶1h；过滤，适量水淋洗滤饼，50℃热风烘料至恒重得所述物质LS010B。可选的，在第一反应中，所述LS010A、盐酸胍、氧氧化钠的摩尔比为1:1.5～2.0:1.5～2.0。优选为1:1.7～2.0:1.7～2.0。
此外，在本申请中，第一反应、第二反应、第三反应、并不表明一定的顺序关系，只是为了便于区分制备各物质(如物质LS010B、物质LS010)时产生的反应。同时第一反应、第二反应、第三反应可以仅指反应过程，当然也可以包含反应进行的过程、反应前的反应物添加或预处理过程，以及反应后反应产物的提纯或清洗过程，因此上述描述上的差异并不影响本申请中各反应的变化。此外，物质LS010B、物质LS010是为了区分制备所述化合物的各中间产物，其中LS010B、LS010只是物质的编号，对各物质的组分和结构没有限定作用。
进一步，本发明提供了一种化合物的原料配方，包括：LS010B和物质LS010C；其中所
Figure BDA0003777314120000042
可选的，所述药用化合物例如但不限于LS010(4-噻唑-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺类衍生物，用于预防和/或治疗包括癌症在内的增殖性疾病和病症)。所述化合物可以作为所述药用化合物的杂质，以对药用化合物分析时用作标准品。
具体的，所述LS010IB作为杂质对照品的具体使用方法如下：
取所述LS010IB适量，精密称定，以甲醇为溶剂稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；取LS010YIA、LS010IB和LS010适量，加入适量溶剂超声使溶解并稀释制成每1mL中各约含10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定。其中LS010YIA的结构式为：
Figure BDA0003777314120000051
如图8，系统适用性精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。从图中可以看出，LS010、LS010YIA、LS010IB的保留时间，从而实现所述杂质LS010IB用作药用化合物分析的标准品。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果是，本发明的化合物制备工艺物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制备杂质化合物B，并用于药用化合物的标准品。不仅首次提供了所述化合物B及其合成方法，而且该化合物作为物质LS010合成过程中的主要杂质之一，对物质LS010的质量控制具有重要意义；上述化合物制备工艺路线简洁，反应条件温和，具有良好的经济和社会效应。
附图说明
图1是本发明的杂质化合物B的制备工艺流程图；
图2是本发明的物质LS010的制备工艺流程图；
图3是本发明的物质LS010B的制备工艺流程图；
图4是本发明的杂质化合物B的红外光谱图；
图5是本发明的杂质化合物B的核磁共振氢谱图；
图6是本发明的杂质化合物B的核磁共振碳谱图；
图7是本发明的杂质化合物B的质谱图；
图8是本发明的杂质化合物B作为杂质对照品的色谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)制备物质LS010B
在1L反应瓶中加入25.9g LS010A(分子量297.42，0.087mol)、6.3g氧氧化钠(分子量40，0.157mol)、15.0g盐酸胍(分子量95.53，0.157mol)、250mL乙二醇单甲醚，搅拌，升温至回流，保温4小时；降温，60℃以下加入500mL水；20～40℃析晶1h；过滤，适量水淋洗滤饼，50℃热风烘料至恒重得物质LS010B(分子量293.36，0.067mol)，纯度94％，收率77％。
(2)制备物质LS010
在500mL反应瓶中，投入物质17.6g LS010B(分子量293.36，0.06mol)与17.1gLS010C(分子量284.23，0.06mol)、200mL二氧六环、5.2g 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(分子量578.62，0.009mol)、2.7g三(二亚苄基丙酮)二钯(分子量915.73，0.003mol)、8.6g叔丁醇钠(分子量96.1，0.09mol)，搅拌；升温至回流，并保温反应2h；趁热过滤，将滤液转至另一反应瓶中，减压脱除部分溶剂(残留物料量为4～5倍的LS010B投料重量)，加入60mL乙酸乙酯至固体析出；过滤、适量乙酸乙酯淋洗滤饼，热风烘料至恒重得所述物质LS010(分子量497.32，0.045mol)，纯度98％，收率75％。
(3)制备化合物LS010IB
在1L反应釜中投入物质22.0g LS010(分子量497.32，0.044mol)和12.5g LS010C(分子量284.23，0.044mol)、200mL二氧六环、3.8g 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(分子量578.62，0.0066mol)、2.0g三(二亚苄基丙酮)二钯(分子量915.73，0.0022mol)、6.3g叔丁醇钠(分子量96.1，0.066mol)，搅拌，回流，保温反应8h，过滤，滤液浓缩干，过层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝9:1)，得LS010IB(分子量699.4，0.038mol)，纯度99％，收率86％。
实施例2：
(1)制备物质LS010B
在1L反应瓶中加入26.8g LS010A(分子量297.42，0.09mol)、7.2g氧氧化钠(分子量40，0.18mol)、17.2g盐酸胍(分子量95.53，0.18mol)、250mL乙二醇单甲醚，搅拌，升温至回流，保温4小时；降温，60℃以下加入500mL水；20～40℃析晶1h；过滤，适量水淋洗滤饼，50℃热风烘料至恒重得物质LS010B(分子量293.36，0.0675mol)，纯度93％，收率75％。
(2)制备物质LS010
在500mL反应瓶中，投入物质17.6g LS010B(分子量293.36，0.06mol)与18.8gLS010C(分子量284.23，0.066mol)、200mL二氧六环、6.2g 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(分子量578.62，0.0108mol)、4.4g三(二亚苄基丙酮)二钯(分子量915.73，0.0048mol)、10.4g叔丁醇钠(分子量96.1，0.108mol)，搅拌；升温至回流，并保温反应2h；趁热过滤，将滤液转至另一反应瓶中，减压脱除部分溶剂(残留物料量为4～5倍的LS010B投料重量)，加入60mL乙酸乙酯至固体析出；过滤、适量乙酸乙酯淋洗滤饼，热风烘料至恒重得所述物质LS010(分子量497.32，0.042mol)，纯度95％，收率70％。
(3)制备化合物LS010IB
在1L反应釜中投入物质20.0g LS010(分子量497.32，0.04mol)和12.5g LS010C(分子量284.23，0.044mol)、200mL二氧六环、4.2g 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(分子量578.62，0.0072mol)、2.9g三(二亚苄基丙酮)二钯(分子量915.73，0.0032mol)、6.9g叔丁醇钠(分子量96.1，0.072mol)，搅拌，回流，保温反应8h，过滤，滤液浓缩干，过层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝9:1)，得LS010IB(分子量699.4，0.034mol)，纯度98％，收率84％。
本部分通过红外光谱、核磁共振氢谱(1H-NMR)和核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱对实施例1制备的杂质化合物进行检测，以验证其结构，见图4-图7。其中所述结构表征包括但不限于IR、HRMS、H-NMR、C-NMR。
(1)红外光谱(IR)
测试仪器型号：Vertex 70型傅立叶变换红外光谱仪；测试单位：南京师范大学分析测试中心；样品制备方法：溴化钾(KRr)压片法。
结合图4和表1，红外光谱结果显示样品有明显的芳仲胺(-NH-)、吡啶环、嘧啶环等含氮杂芳环、亚甲基、甲基、环戊基和哌嗪环结构，因此待标品的红外光谱数据与所述化合物的分子结构相符。
表1化合物的红外光谱数据
Figure BDA0003777314120000071
Figure BDA0003777314120000081
(2)核磁共振氢谱(1H-NMR)和核磁共振碳谱(13C-NMR)
溶剂：DMSO-d6；可以将化合物的各基团序号标记为
Figure BDA0003777314120000082
a)磁共振氢谱(1H-NMR)
表2化合物的氢谱解析数据
Figure BDA0003777314120000083
b)核磁共振碳谱(13C-NMR)
表3化合物的碳谱解析数据
Figure BDA0003777314120000091
(3)质谱
表4化合物的质谱数据
质荷比(m/z) 备注
700.4 [M+H]<sup>+</sup>
化合物的质谱结果显示，以上HRMS(质谱联用法)分析的实测分子量为700.4(M+1)与理论分子量700.4(M+1)一致，由实测分子量推测分子式C37H51FN11S与化合物的分子式C37H51FN11S+H一致。化合物的质谱显示其分子量为700.4，综合红外光谱(IR)，核磁共振氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR)结果，可以确证样品分子结构与化合物分子结构一致。
综上所述，本发明的化合物及其制备工艺、原料配方、应用以物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制备化合物，并用于药用化合物的标准品，不仅首次提供了所述化合物及其合成方法，而且该化合物可以作为LS010合成过程中的主要杂质之一，对LS010的质量控制具有重要意义。以LS010A和盐酸胍为初始原料制备出所述化合物，可以精确标定药用化合物的含量。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种LS010杂质化合物B，其特征在于：所述LS010杂质化合物B为药用化合物LS010的杂质，所述杂质化合物B的结构式为：
Figure FDA0003777314110000011
其代号为：LS010IB。
2.如权利要求1所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，包括：以物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制备LS010杂质化合物B；其中所述物质LS010的结构式为：
Figure FDA0003777314110000012
所述物质LS010C的结构式为：
Figure FDA0003777314110000013
所述第三反应包括：将物质LS010和LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠混合，升温回流并保温反应得到所述化合物；第三反应的反应式为：
Figure FDA0003777314110000014
3.如权利要求2所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，所述LS010和LS010C、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、叔丁醇钠的摩尔比为1:0.9～1.1:0.05～0.1:0.15～0.2:1.2～1.8。
4.如权利要求2所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，以物质LS010B和LS010C为主原料进行第二反应制备LS010；其中所述物质LS010B的结构式为
Figure FDA0003777314110000021
所述第二反应的反应式为
Figure FDA0003777314110000022
5.如权利要求4所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，所述第二反应包括：将物质LS010B和LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠混合搅拌；升温至回流，并保温反应得到所述物质LS010。
6.如权利要求5所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，所述物质LS010B和LS010C、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、叔丁醇钠的摩尔比为1:0.9～1.1:0.05～0.1:0.15～0.2:1.2～1.8。
7.如权利要求4所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，所述物质LS010B的制备方法包括：以LS010A和盐酸胍为主原料进行第一反应，得到所述物质LS010B；所述物质LS010A的结构式为
Figure FDA0003777314110000023
所述第一反应的反应式为
Figure FDA0003777314110000031
8.如权利要求7所述的一种LS010杂质化合物B的制备工艺，其特征在于，所述第一反应包括：将物质LS010A和氧氧化钠、盐酸胍、乙二醇单甲醚混合搅拌；升温至回流，并保温反应得到所述物质LS010B；所述物质LS010A和盐酸胍、氧氧化钠的摩尔比为1:1.5～2.0:1.5～2.0。
9.如权利要求1所述的一种LS010杂质化合物B作为药用化合物分析用标准品的应用。
10.如权利要求9所述的一种LS010杂质化合物B作为药用化合物分析用标准品的应用，其特征在于，所述应用的方法包括：取所述LS010IB适量，精密称定，以甲醇为溶剂稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；取LS010YIA、LS010IB和LS010适量，加入适量溶剂超声使溶解并稀释制成每1mL中各约含10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液，精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录系统适用性色谱图。
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