CN114349715A - 新型三唑萘醌芳（杂）环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及抗恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应小分子及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上缺乏活性高、安全性好的二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂上市用于临床肿瘤治疗，且目前处于临床研究二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂毒副作用大的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种三唑萘醌芳(杂)环衍生物，该衍生物主要是与三唑萘醌连接不同芳(杂)环的不同取代，发明提供的化合物具有全新结构，抗恶性肿瘤活性高，显著抑制二氢乳酸脱氢酶活性，在治疗恶性肿瘤药物开发上具有很大的价值。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
小分子靶向抗肿瘤药物由于疗效明确，安全性高，可以实现针对肿瘤患者的精准治疗，因此已经成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。
二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)存在于人类线粒体内膜，是一种含铁的黄素依赖酶。其在生物体内催化核酸中嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，是嘧啶核苷酸合成的限速酶。嘧啶核苷酸为生物体内合成DNA、RNA、糖蛋白和磷脂所必需，因此，嘧啶核苷酸的合成对细胞的增殖及新陈代谢至关重要。在肿瘤细胞中，嘧啶核苷酸需要量远远大于正常细胞需要量，其合成主要依靠从头合成途径。抑制DHODH可以阻断新生嘧啶核苷酸的合成,致使DNA(含腺嘧啶和胞嘧啶)、RNA(含尿嘧啶和胞嘧啶)、糖蛋白和磷脂等生物合成产生障碍，从而引起细胞周期阻滞,抑制细胞的异常增殖。研究显示，DHODH在多种肿瘤中高表达，而且与临床肿瘤患者不良预后正相关，抑制DHODH表达可以抑制肿瘤增殖。因此，DHODH已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行特异性抑制剂的开发和研究具有重要的意义。
目前，针对DHODH小分子抑制剂包括布喹那(Brequinar)，其具有一定抗肿瘤活性，分别于1986、1988和1990年进行了用于治疗肿瘤的I期临床试验,但其抗肿瘤活性有限，而且骨髓抑制等副作用较大，一直未被临床批准用于恶性肿瘤治疗。因此，研发高效低毒的DHODH抑制剂用于肿癌治疗具有特别重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物，其结构如式Ⅰ所示
其中，X、Y、Z为C或N
R1～R4为-H、卤素、-OH、甲氧基，
R5～R9为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基
R10～R13为-H、卤素、-OH、甲氧基。
根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：结构式如下所示：
所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物的制备方法，合成路线为
路线一：
路线二：
其中，X、Y、Z为C或N
R1～R4为-H、卤素、-OH、甲氧基，
R5～R9为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基。
R10～R13为-H、卤素、-OH、甲氧基。
上述式Ⅱ所示新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物的制备操作步骤包括：
a、中间体1是在取原料1与不同取代的芳基硼酸催化下得到，所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90℃～100℃；所述的原料1、硼酸、碱、配体的摩尔比为1︰1.3︰6︰0.1；所述反应时间为12h-24h；
b、中间体2是在中间体1重氮化后叠氮得到，所述操作，零下十五摄氏度反应条件下，将中间体1的四氢呋喃溶液滴入三氟化硼的乙醚溶液中，反应10-30min后，滴入叔丁醇异丁酯反应1-2h，加入叔丁醇异丁酯反应2h，观察有沉淀(深色油状液滴)出现，则将反应升温至零下5应并加入10ml正戊烷，再升温至25烷加入10ml正戊烷，得到固体或是深色油状液滴产物。将产物放入新的反应瓶中，加入叠氮钠和30ml乙腈溶液(乙腈:水＝3:1)，80:反应1-4h；
d、中间体3在原料1重氮化后叠氮得到，所述操作，零下十五度反应条件下，将原料1的四氢呋喃溶液滴入三氟化硼的乙醚溶液中，反应10-50min后，滴入叔丁醇异丁酯，反应1-4h后，加入叔丁醇异丁酯反应2h，观察有沉淀(深色油状液滴)出现，反应升温至零下5观并加入10ml正戊烷，再升温至25烷加入10ml正戊烷，取固体或是深色油状液滴与新的反应瓶中而后加入叠氮钠，加入30ml(乙腈:水＝3:1)，80:反应1-8h；
e、中间体4在中间体3不同取代的芳基硼酸催化下得到，所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90化钯；所述的；所述的原料1、硼酸、碱、配体的摩尔比为1︰1.3︰6︰0.1；所述反应时间为12h-24h；
c、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物是在，中间体2和原料2(中间体4原料2)碱化下得到，所述的反应温度为85化；所述的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；所述的原料2：中间体2:DBU的摩尔比：1:1.3:0.2，所述的原料4：中间体2:DBU的摩尔比：1:1.3:0.2。反应时间为12h-24h。
具体实施方式
实施例1、4-氨基-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(1a)
将2-溴-5-氨基苯甲酸甲酯1g(4.35mmol)和邻氟苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约650mg，收率为60％。化合物的22a的反应条件于5f类似。淡黄色固体(收率为34.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.05–7.00(m,1H),5.28(s,2H),3.88(s,3H).
实施例2、4-氨基-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺(1b)
化合物的1b的反应条件于1a类似。白色固体(收率为17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),5.28(s,2H).
实施例3、3'-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-胺(1c)
化合物的1c的反应条件于1a类似。淡黄色固体(收率为26.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(m,1H),7.72(m,1H),7.33(m,1H),6.94(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,2H),5.28(s,2H),3.76–3.50(m,4H),2.10–2.04(m,4H).
实施例4、N3,N3-二甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3,4'-二胺(1d)
化合物的1d的反应条件于1a类似。白色固体(收率为17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(s,2H),2.95(s,6H).
实施例5、5-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(1e)
化合物的1e的反应条件于1a类似。白色固体(收率为12.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),5.28(s,2H),2.95(s,6H)。
实施例6、4-(2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯胺(1f)
化合物的1f的反应条件于1a类似。淡黄色固体(收率为21.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(m,1H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H),5.28(s,2H).
实施例7、4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯胺(1g)
化合物的1g的反应条件于1a类似。淡黄色固体(收率为25.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.8Hz,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),5.28(s,2H),3.91(s,3H).
实施例8、3,5-二氟-4-(吡啶-3-基)苯胺(1h)
化合物的1h的反应条件于1a类似。淡黄色固体(收率为19.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.56–7.48(m,3H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),5.28(s,2H).
实施例9、叔丁基(4'-氨基-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸酯(1i)
化合物的1i的反应条件于1a类似。淡黄色固体(收率为29.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),5.28(s,2H),1.55(s,9H).
实施例10、2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3,4'-二胺(1j)
化合物的1j的反应条件于1a类似。淡黄色固体(收率为19.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),5.28(s,2H),4.62(s,2H).
实施例11、4-叠氮-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(2a)
将300mg 4-氨基-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(中间体1a)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约205mg，收率为55％。化合物的2b-j的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为21.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.05–7.00(m,1H),3.88(s,3H).
实施例12、4-叠氮-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺(2b)
化合物的2b的反应条件于2a类似。白色固体(收率为17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H).
实施例13、3'-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-叠氮(2c)
化合物的2c的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为21.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(m,1H),7.72(m,1H),7.33(m,1H),6.94(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,2H),3.76–3.50(m,4H),2.10–2.04(m,4H).
实施例14、4-叠氮-N3,N3-二甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺(2d)
化合物的2d的反应条件于2a类似。白色固体(收率为17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),2.95(s,6H).
实施例15、5-(4-叠氮-2-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(2e)
化合物的2e的反应条件于2a类似。白色固体(收率为12.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46–8.28(m,1H),8.22–8.16(m,1H),8.04–7.92(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),2.95(s,6H).
实施例16、4-(2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基-叠氮(2f)
化合物的2f的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为21.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H).
实施例17、4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基-叠氮(2g)
化合物的2g的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为25.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.8Hz,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),3.91(s,3H).
实施例18、3,5-二氟-4-(吡啶-3-基)苯基-叠氮(2h)
化合物的2h的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为19.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.56–7.48(m,3H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H).
实施例19、叔丁基(4'-叠氮-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸酯(2i)
化合物的2i的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为29.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),1.55(s,9H).
实施例20、4-叠氮-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-二胺(2j)
化合物的2j的反应条件于2a类似。淡黄色固体(收率为19.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),5.28(s,2H)
实施例21、4-(4,9-二氧-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-1-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(3a)
取4-叠氮-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(中间体2a)110mg，2-羟基-1,4-萘醌81mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体65mg，收率为31％。化合物的3b-j的反应条件于3a类似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29–8.26(m,1H),8.20–8.18(m,1H),8.03–7.96(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.56–7.48(m,3H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),3.88(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.39,174.35,171.95,160.56(d,J＝8.08Hz),158.10(d,J＝8.08Hz),145.32,135.66,135.46,135.41,135.35,133.70,133.07,131.49,130.68,129.21(d,J＝11.11Hz),127.88,127.69,127.44,120.31(d,J＝20.2Hz),110.73,110.42,56.50,52.26,49.07,19.00.HRMS m/z(ESI)calcd for C24H14F1N3O4[M+H]+428.0931；found,428.0846.
实施例22、N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4,9-二氧-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺(3b)
化合物的3b的反应条件于3a类似。白色固体(收率为17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,2H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.82,182.22,162.33,159.39,157.28,138.95,137.59,134.21,130.56,129.80,129.11,128.90,128.38,127.91,126.26,124.18,123.09,121.34,116.17,112.69.HRMS m/z(ESI)calcd forC23H11ClF2N4O3[M+H]+465.0488；found,465.0113.
实施例23、1-(3'-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3c)
化合物的3c的反应条件于3a类似。淡黄色固体(收率为23.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),8.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(m,1H),7.72(m,1H),7.33(m,1H),6.94(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,2H),3.76–3.50(m,4H),2.10–2.04(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.82,182.22,151.75,141.02,138.07,137.59,134.21,131.68,131.66,129.82,129.80,129.11,126.83,125.86,124.51,123.26,123.09,118.37,117.61,115.19,51.09,26.01.HRMS m/z(ESI)calcd for C27H19F3N3O2[M+H]+489.1460；found,489.1021.
实施例24、1-(3'-(二甲氨基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3d)
化合物的3d的反应条件于3a类似。白色固体(收率为17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46–8.28(m,1H),8.22–8.16(m,1H),8.04–7.92(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),2.95(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.41,174.35,150.92,145.21,135.71,135.68,135.66,135.46(d,J＝11.11Hz),133.72,133.09,129.64,129.64,128.43,127.68,127.68,127.44,118.04,114.38,114.17,113.37,110.61,108.18,72.90,24.92,18.85.HRMS m/z(ESI)calcd for C25H17F3N4O3[M+H]+463.1304；found,463.1101.
实施例25、1-(4-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3e)
化合物的3e的反应条件于3a类似。白色固体(收率为12.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46–8.28(m,1H),8.22–8.16(m,1H),8.04–7.92(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),2.95(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.41,174.35,150.92,145.21,135.71,135.68,135.66,135.46(d,J＝11.11Hz),133.72,133.09,129.64,129.64,128.43,127.68,127.68,127.44,118.04,114.38,114.17,113.37,110.61,108.18,72.90,24.92,18.85.HRMS m/z(ESI)calcd for C25H17F3N4O3[M+H]+464.1256；found,464.0991.
实施例26、1-(4-2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3f)
化合物的3f的反应条件于3a类似。淡黄色固体(收率为21.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,2H),8.24(d,J＝9.2Hz,2H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.82,182.22,162.33,159.39,157.28,138.95,137.59,134.21,130.56,129.80,129.11,128.90,128.38,127.91,126.26,124.18,123.09,121.34,116.17,112.69.HRMS m/z(ESI)calcd for C22H10F4N4O2[M+H]+439.0740；found,439.0701.
实施例27、1-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3g)
化合物的3g的反应条件于3a类似。淡黄色固体(收率为25.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,4H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),3.91(s,3H).NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.59,174.45,153.83,145.49,142.89,138.25,135.45,135.18,134.95,134.75,133.87,133.25,127.92,127.53,127.35,126.14,105.07,60.58,56.55.HRMS m/z(ESI)calcd for C23H13F3N3O3[M+H]+451.0940；found,451.0741.
实施例28、1-(3,5-二氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3h)
化合物的3h的反应条件于3a类似。淡黄色固体(收率为19.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝6.4,1.2Hz,1H),8.25(dd,J＝6.4,1.2Hz,1H),8.11(s,2H),7.96–7.83(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.84,174.39,146.10,141.64,140.70,135.70,135.35,134.61,133.40,133.11(d,J＝6.06Hz),132.73,132.40,128.18,127.85(d,J＝12.12Hz,),127.43,125.93,121.86.HRMS m/z(ESI)calcd for C21H10F2N4O2[M+H]+389.0722；found,389.0236.
实施例29、叔丁基(4'-(4,9-二氧-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d][1,2,3]三唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸酯(3i)
化合物的3i的反应条件于3a类似。淡黄色固体(收率为22.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,4H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),1.55(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.84,174.39,146.10,141.64,140.70,135.70,135.35,134.61,133.40,133.11(d,J＝6.06Hz),132.73,132.40,128.18,127.85(d,J＝12.12Hz,),127.43,121.86,56.50,42.66,39.07.HRMS m/z(ESI)calcd forC27H20F2N4O4[M+H]+503.1453；found,503.1012.
实施例30、1-(3'-氨基-2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1H萘[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(3j)
化合物的3j的反应条件于3a类似。淡黄色固体(收率为19.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,4H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),5.28(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.84,174.39,146.10,141.64,140.70,135.70,135.35,134.61,133.40,133.11(d,J＝6.06Hz),132.73,132.40,128.18,127.85(d,J＝12.12Hz,),127.43,121.86.HRMS m/z(ESI)calcd for C22H12F2N4O2[M+H]+403.0928；found,403.0131.
药效实验
本发明实施例中采用阳性对照布喹那结构式为：
实施例31、本发明新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物的体外酶活性实验
体外酶活抑制分析采用上海睿智公司提供的测试服务完成。实验方法简述如下：将纯化后的HsDHODH蛋白用测活溶液(50mmol下：加入辅酶Q及DCIP至其终浓度分别为100及120μmol浓度分别。混匀后用排枪以每孔199用排加入到96孔板中，然后将待测小分子(0.001～10μM)或空白溶剂加入96孔板中，置于室温下孵育5min,然后每孔加入1μL底物DHO至其终浓度为500μmol度为育。运用酶标仪读取600nm处吸光值,一共读取6min,每30s读取一次。计算酶促反应初速度V0,抑制剂活性测试则是在上述反应体系中加入不同浓度的抑制剂,计算酶促反应初速度Vi,通过公式(1-Vi/V0)在上述反应计算出化合物的抑制率。用软件GraphPad Prism5.0计算化合物的IC50值，该实验以brequinar为阳性对照,每次实验至少设置3个平行孔。
表1为本发明化合物的体外酶水平抑制结果。
表1化合物的体外酶水平抑制结果
表1中的“ND”表示没有测定抑制作用。本发明具有三唑萘醌芳(杂)环衍生物显示较好的DHODH活性抑制作用。特别是化合物3i、3j具有强效的DHODH抑制活性，其IC50值仅为31.6nM、20.1nM，与对照化合物的相抑制活性类似。
实施例32、体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、DMEM高糖培养基、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。体外实验时用100％DMSO配制成50mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用乳腺癌细胞株MCF-7，结直肠癌细胞株HCT116，结直肠癌细胞株SW620，人肝肿瘤细胞株HepG2，人卵巢腺癌细胞SK-OV-3均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有细胞株均用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基或DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养液把细胞浓度调整为1完全细4个/mL(96h的细胞浓度)和2细胞浓4个/ml(72h的细胞浓度)，按0.1ml/孔接种于96孔板，培养过夜。次日，加入含有10μM浓度药物的培养基，每个浓度梯度设置3个复孔，并同时设置溶剂对照组和不含细胞的空白对照组，继续在37℃，5％CO2条件下培养。培养48h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μL，再培养2～4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150再加，振荡混匀15min，用酶标仪(λ用酶标仪(λ0再加)测定吸光度，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A 570×100％，取其平。实验数据用均数表示，以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用抑制率表示
3.1实验结果
采用以上方法，对人黑色素瘤A375，人结直肠癌细胞株HCT116，人肺癌肿瘤细胞株A549，人宫颈癌细胞Hela，乳腺癌细胞株MCF-7，人Burkitt's淋巴瘤细胞Raji，人慢性髓原白血病细胞K562和人骨髓增生异常综合征(MDS)细胞Mutz-1进行了增殖抑制活性测试，以下为各化合物(48h)对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。结果见表2
表2、化合物在体外对多种肿瘤细胞增殖抑制活性
表2中的“ND”表示没有测定抑制作用。化合物体外细胞抑制实验结果发现：与阳性化合物相比，化合物3i和3j的抑制效果更强，其中化合物3i对人结直肠癌细胞株HCT116的抑制活性为：0.008nM，3i对人黑色素瘤A375抑制活性为：0.065μM，3j对人结直肠癌细胞株HCT116的抑制活性为：0.15nM，3i对人黑色素瘤A375抑制活性为：0.063μM。
Claims (18)
1.新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物其结构如式Ⅰ所示：
其中，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
2.根据权利要求1所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
进一步优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3，
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或S
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，X、Y、Z分别为C、N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
最优选的，X、Y、Z分别为C、N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基。
3.根据权利要求1所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、其结构如式Ⅱ所示：
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
4.根据权利要求3所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的X、Y分别为C时，Z为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
进一步优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
最优选的，其特征在于：X、Y为C时，Z为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基。
5.根据权利要求1所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、其结构如式Ⅲ所示：
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
6.根据权利要求5所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
进一步优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基
优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
最优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3。
7.根据权利要求1所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：Y、Z为C时，X为N、其结构如式Ⅳ所示：
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
8.根据权利要求7所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
进一步优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基，
优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
最优选的，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基。
9.根据权利要求1所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y、Z分别为C时,其结构如式Ⅴ所示：
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。
10.根据权利要求7所述的新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
进一步优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，
优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、
优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基
最优选的，其特征在于：X、Y、Z分别为C时
R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基，
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基。
11.新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物，其结构式为：
12.权利要求1～11任一项所述的新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物药学上可接受的盐或水合物。
13.权利要求1～11任一项所述的新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物的前药。
14.一种组合物，是由权利要求1～11任一项所述的新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物或权利要求13所述的前药添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
15.权利要求1～11任一项所述的新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求13所述的前药或权利要求14所述的组合物在制备二清乳酸脱氢酶抑制剂中的用途；优选的，上述新型三唑萘醌联芳(杂)环衍生物、它的盐或水合物在制备二清乳酸脱氢酶抑制剂中的用途。
16.权利要求1～11任一项所述的新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求13所述的前药或权利要求14所述的组合物在制备治疗恶性肿瘤中的用途。
17.权利要求1～11任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求13所述的前药或权利要求14所述的组合物在制备治疗急性白血病药物中的用途。
18.权利要求1～11任一项所述的新型三唑萘醌芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求13所述的前药或权利要求14所述的组合物在制备类关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应药物中的用途。
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2020
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