CN108467370B - 三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及抗恶性肿瘤、抗急性白血病和关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应小分子及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上二氢乳酸脱氢酶抑制剂小分子上市药物和及其现有其他药理模型的化合物毒副作用大的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，该衍生物主要是与三唑连接不同联芳环或联芳杂环，发明提供的化合物具有抗恶性肿瘤活性高且毒副作用低，并能克服临床耐药的优点，在针对治疗恶性肿瘤药物开发上具有很大的价值。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
小分子靶向抗肿瘤药物由于疗效明确，安全性高，可以实现针对肿瘤患者的精准治疗，因此已经成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。
二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)存在于人类线粒体内膜，是一种含铁的黄素依赖酶。其在生物体内催化核酸中嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，是嘧啶核苷酸合成的限速酶。嘧啶核苷酸为生物体内合成 DNA、RNA、糖蛋白和磷脂所必需，因此，嘧啶核苷酸的合成对细胞的增殖及新陈代谢至关重要。在肿瘤细胞中，嘧啶核苷酸需要量远远大于正常细胞需要量，其合成主要依靠从头合成途径。抑制DHODH可以阻断新生嘧啶核苷酸的合成 ,致使DNA(含腺嘧啶和胞嘧啶)、RNA(含尿嘧啶和胞嘧啶)、糖蛋白和磷脂等生物合成产生障碍，从而引起细胞周期阻滞,抑制细胞的异常增殖。研究显示， DHODH在多种肿瘤中高表达，而且与临床肿瘤患者不良预后正相关，抑制 DHODH表达可以抑制肿瘤增殖。因此，DHODH已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行特异性抑制剂的开发和研究具有重要的意义。
目前，针对DHODH小分子抑制剂包括布喹那(Brequinar)，其具有一定抗肿瘤活性，分别于1986、1988和1990年进行了用于治疗肿瘤的I期临床试验,但其抗肿瘤活性有限，而且骨髓抑制等副作用较大，一直未被临床批准用于恶性肿瘤治疗。因此，研发高效低毒的DHODH抑制剂用于肿癌治疗具有特别重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其结构如式Ⅰ所示
其中，X、Y、Z为C或N
R1～R4为-H、卤素、-OH、甲氧基，
R5～R9为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基。
R10～R13为-H、卤素、-OH、甲氧基。
根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：结构式如下所示：
所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物的制备方法，合成路线为
路线一：
路线二：
其中，X、Y、Z为C或N
R1～R4为-H、卤素、-OH、甲氧基，
R5～R9为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基。
R10～R13为-H、卤素、-OH、甲氧基。
上述式Ⅱ所示三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物的制备操作步骤包括：
a、中间体1是在取原料1与不同取代的芳基硼酸催化下得到，所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90℃～100℃；所述的原料1、硼酸、碱、配体的摩尔比为1︰1.3︰6︰0.1；所述反应时间为12h-24h；
b、中间体2是在中间体1重氮化后叠氮得到，所述操作，零下十五摄氏度反应条件下，将中间体1的四氢呋喃溶液滴入三氟化硼的乙醚溶液中，反应 10-30min后，滴入叔丁醇异丁酯反应1-2h，加入叔丁醇异丁酯反应2h，观察有沉淀(深色油状液滴)出现，则将反应升温至零下5应并加入10ml正戊烷，再升温至25烷加入10ml正戊烷，得到固体或是深色油状液滴产物。将产物放入新的反应瓶中，加入叠氮钠和30ml乙腈溶液(乙腈:水＝3:1)，80:反应1-4h；
d、中间体3在原料1重氮化后叠氮得到，所述操作，零下十五度反应条件下，将原料1的四氢呋喃溶液滴入三氟化硼的乙醚溶液中，反应10-50min后，滴入叔丁醇异丁酯，反应1-4h后，加入叔丁醇异丁酯反应2h，观察有沉淀(深色油状液滴)出现，反应升温至零下5观并加入10ml正戊烷，再升温至25烷加入10ml正戊烷，取固体或是深色油状液滴与新的反应瓶中而后加入叠氮钠，加入30ml(乙腈:水＝3:1)，80:反应1-8h；
e、中间体4在中间体3不同取代的芳基硼酸催化下得到，所述的催化剂为 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯化钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90 化钯；所述的；所述的原料1、硼酸、碱、配体的摩尔比为1︰1.3︰6︰0.1；所述反应时间为12h-24h；
c、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物是在，中间体2和原料2(中间体4原料2)碱化下得到，所述的反应温度为85化；所述的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯(DBU)；所述的原料2：中间体2:DBU的摩尔比：1:1.3:0.2，所述的原料4：中间体2:DBU的摩尔比：1:1.3:0.2。反应时间为12h-24h；
具体实施方式
实施例1、3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-氨基(中间体1a)的制备
将4-溴苯胺1g(5.81mmol)和间甲氧基苯硼酸883mg(5.81mmol.1eq) 碳酸钾(4.82g 34.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 581mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约720mg，收率为62％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.87(s,3H).(ESI,正离子) m/z:200.20[M+H]+.
实施例2、3-三氟甲氧基-[1,1'-联苯]-4-氨基(中间体1b)的制备
将4-溴苯胺1g(5.81mmol)和间三氟甲氧基苯硼酸1200mg(5.81mmol.1eq) 碳酸钾(4.82g 34.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 581mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约780mg，收率为53％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33 (m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:254.20[M +H]+.
实施例3、3.5-二氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1c)的制备
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和间三氟甲氧基苯硼酸990mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(425.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约680mg，收率为49％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s, 2H).(ESI,正离子)m/z:290.20[M+H]+.
实施例4、3.5-二氟-(3’-甲氧基-[1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1d) 的制备
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和间甲氧基苯硼酸730mg (4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(425.35mg481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为61％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s, 2H),3.87(s,3H).(ESI,正离子)m/z:236.20[M+H]+.
实施例5、3.5-二氟-(2-氟-[1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1e)的制备
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和邻氟苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约650mg，收率为60％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s, 2H).(ESI,正离子)m/z:224.20[M+H]+.
实施例6、2.6-二氟-(2-氟-[1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1f)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和邻氟苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约660mg，收率为60％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s, 2H).(ESI,正离子)m/z:224.20[M+H]+.
实施例7、2-氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1g)的制备
将4-溴-2.氟-苯胺913mg(4.81mmol)和间三氟甲氧基苯硼酸990mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环: 水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为49.6％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:272.20[M+H]+.
实施例8、4-(4-吡啶基)-苯胺(中间体1h)的制备
将4-溴-苯胺827mg(4.81mmol)和4-硼酸吡啶519mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (351.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约590mg，收率为72％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.84(m,4H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z: 171.20[M+H]+.
实施例9、4-嘧啶基-苯胺(中间体1i)的制备
将4-溴-苯胺827mg(4.81mmol)和5-硼酸嘧啶595mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (351.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约530mg，收率为64.4％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.12–7.98(m,4H),7.40–7.33(m,2H),7.03(dd, J＝8.1,1.9Hz,1H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:172.20[M+H]+.
实施例10、4-(4-(3-硝基吡啶))基-苯胺(中间体1j)的制备
将4-溴-苯胺827mg(4.81mmol)和3-硝基4-硼酸吡啶807mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约580mg，收率为55.7％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.10–7.98(m,4H),7.42–7.33(m,2H),7.03(dd,J＝ 8.1,1.9Hz,1H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:216.20[M+H]+.
实施例11、2.6-二氟-([1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1k)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和苯硼酸586mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为69％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:206.20[M+H]+.
实施例12、4-(3-吡啶基)-苯胺(中间体1l)的制备
将4-溴-苯胺827mg(4.81mmol)和3-硼酸吡啶519mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约580mg，收率为71％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:171.20[M+H]+.
实施例13、2.6-二氟-(3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-氨基(中间体1m)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和间甲氧基苯硼酸730mg (4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(425.35mg481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为61％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),,5.27(s, 2H),3.87(s,3H).(ESI,正离子)m/z:236.20[M+H]+.
实施例14、(3,5-二三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-氨基(中间体1n)的制备
将4-溴苯胺827mg(5.81mmol)和3.5-二-三氟甲氧基苯硼酸1.24g(5.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 34.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(425.35mg 581mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环: 水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约780mg，收率为53％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33 (m,2H),5.27(s,2H).(ESI,正离子)m/z:306.20[M+H]+.
实施例15、(3,4-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-氨基(中间体1o)的制备
将4-溴-2.氟-苯胺913mg(4.81mmol)和4.5-二-甲氧基苯硼酸875mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环: 水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为58％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),,5.27(s, 2H),3.87(s,3H).3.67(s,3H)(ESI,正离子)m/z:248.20[M+H]+.
实施例16、4–(3，4-亚甲基苯基-)-2-氟苯胺(中间体1p)的制备
将4-溴-2.氟-苯胺913mg(4.81mmol)和3.4.二-亚甲基苯硼酸789mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环: 水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约630mg，收率为57.2％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝15.1,7.0Hz,2H),7.69(s,1H), 7.52(t,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝10.3Hz,2H),,6.06(s,2H),5.27(s,2H). (ESI,正离子)m/z:232.20[M+H]+.
实施例17、4–(3，4-二甲氧基苯基-)-2.6-二氟苯胺(中间体1q)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和4.5-二-甲氧基苯硼酸875mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为58％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.69(s,1H),5.27(s,2H),3.87(s,3H).3.67(s,3H)(ESI,正离子)m/z:266.20[M+H]+.
实施例18、4-(2-甲基4-吡啶))基-苯胺(中间体1r)的制备
将4-溴-苯胺827mg(4.81mmol)和4-硼酸吡啶658mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (351.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约590mg，收率为66.5％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s,2H),2.67(s,2H).(ESI,正离子)m/z:185.20[M+H]+.
实施例19、4-苯基-3-甲氧基-苯胺(中间体1s)的制备
将4-溴-3-甲氧基-苯胺971mg(4.81mmol)和苯硼酸586mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约580mg，收率为61％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33 (m,2H),5.27(s,2H),3.67(s,3H).(ESI,正离子)m/z:200.20[M+H]+.
实施例20、4–(3，4-二甲氧基苯基-)-苯胺(中间体1t)的制备
将4-溴苯胺827mg(4.81mmol)和4.5-二-甲氧基苯硼酸875mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (351.35mg481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10 ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约780mg，收率为70％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.69(s,1H),7.40–7.33(m,2H), 5.27(s,2H),3.87(s,3H).3.67(s,3H)(ESI,正离子)m/z:230.20[M+H]+.
实施例21、3-氟-4-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1t)的制备
将4-溴-2.氟-苯胺913mg(4.81mmol)和4-异丙基苯硼酸789mg(4.81mmol.1eq) 碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (351.35mg481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约630mg，收率为57.2％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),7.38 (d,J＝8.2Hz,2H),5.27(s,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz, 6H).(ESI,正离子)m/z:230.20[M+H]+.
实施例22、4–(3，4，5-三甲氧基苯基-)-2-氟苯胺(中间体1v)的制备
将4-溴苯胺827mg(5.81mmol)和3.4.5-三-甲氧基苯硼酸1.14g (5.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 34.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg581mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环: 水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约780mg，收率为53％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.69(s,1H),7.40–7.33(m,2H), 5.27(s,2H),3.87(s,3H).3.67(s,6H)(ESI,正离子)m/z:260.20[M+H]+.
实施例23、3,5-二氟-4-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1w)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和对异丙基基苯硼酸788mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为58％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.54(m,4H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H), 5.27(s,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子) m/z:274.28[M+H]+.
实施例24、3,5–二氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'联苯]-4-氨基(中间体1x)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和j间三氟甲氧苯硼酸990mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环: 水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为49.6％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s, 2H),3.87(s,3H).(ESI,正离子)m/z:290.20[M+H]+.
实施例25、2,6-二氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1y)的制备
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和对异丙基苯硼酸788mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80 保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为69％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.54(m,4H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H), 5.27(s,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:248.20[M+H]+.
实施例26、3,5-二氟-4-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1z)的制备
将4-溴苯胺827mg(4.81mmol)和3-甲氧羰基苯硼酸865mg (4.81mmol.1eq)碳酸钾(3.99g 24.88mmol 6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80保反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约780mg，收率为71％
1H NMR(400MHz,DMSO)δ,8.13(dd,J＝13.2,7.9Hz,2H),8.07–7.91(m, 4H),7.72(t,J＝8.0Hz,2H),5.27(s,2H),3.92(s,3H).(ESI,正离子)m/z:228.20 [M+H]+.
实施例27、3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-叠氮基(中间体2a)的制备
将300mg 3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1a)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入 294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取 2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约244mg，收率为 66％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.87(s,3H).(ESI,正离子)m/z: 226.20[M+H]+.
实施例28、3-三氟甲氧基-[1,1'-联苯]-4-叠氮基(中间体2b)的制备
将300mg 3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1a)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml 正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入 30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约244mg，收率为66％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),(ESI,正离子)m/z:280.20[M+H]+.
实施例29、3.5-二氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2c)的制备
将300mg 3.5-二氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1c)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有 ((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入 294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为67％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H).(ESI,正离子) m/z:316.20[M+H]+
实施例30、3.5-二氟-(3-甲氧基-[1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2d)的制备
将300mg 3.5-二氟-(3-甲氧基-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1d)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml) 三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至 25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约190mg，收率为57％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),3.87(s, 3H).(ESI,正离子)m/z:262.20[M+H]+
实施例31、3.5-二氟-(2-氟-[1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2e)的制备
将300mg 3.5-二氟-(2-氟-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1e)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为63％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),5.27(s, 2H).(ESI,正离子)m/z:250.10[M+H]+
实施例32、2.6-二氟-(2’-氟-[1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2f)的制备
将300mg2.6-二氟-(2’-氟-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1f)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为65％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),.(ESI,正离子) m/z:250.10[M+H]+
实施例33、2-氟-(3’-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2g)的制备
将300mg2-氟-(3’-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1g)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有 ((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入 294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约215mg，收率为66％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33 (m,2H).(ESI,正离子)m/z:298.13[M+H]+
实施例34、4-(4-吡啶基)-苯叠氮基(中间体2h)的制备
将300mg4-(4-吡啶基)-苯胺(中间体1h)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为60％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.84(m,4H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),.(ESI,正离子)m/z:197.21[M+H]+
实施例35、4-嘧啶基-苯叠氮基(中间体2i)的制备
将300mg4-嘧啶基-苯胺(中间体1i)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃 (10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约205mg，收率为59％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.12–7.98(m,4H),7.40–7.33(m,2H),7.03(dd,J＝ 8.1,1.9Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:198.02[M+H]+
实施例36、4-(4-(3-硝基吡啶))基-苯叠氮基(中间体2j)的制备
将300mg4-(4-(3-硝基吡啶))基-苯胺(中间体1j)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml 正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入 30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约230mg，收率为68％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.10–7.98(m,4H),7.42–7.33(m,2H),7.03(dd,J＝ 8.1,1.9Hz,1H)(ESI,正离子)m/z:242.21[M+H]+
实施例37、2.6-二氟-([1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2k)的制备
将300m2.6-二氟-([1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1k)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml 正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入 30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约240mg，收率为71％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H).(ESI,正离子)m/z:232.20[M+H]+
实施例38、4-(3-吡啶))基-苯叠氮基(中间体2l)的制备
将300m4-(3-吡啶))基-苯胺(中间体1l)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈: 水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为61％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),.(ESI,正离子)m/z:197.20[M+H]+
实施例39、2.6-二氟-(3’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-叠氮基(中间体2m)的制备
将300m4-(3-吡啶))基-苯胺(中间体1m)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈: 水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约180mg，收率为54％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),3.87(s, 3H).(ESI,正离子)m/z:262.20[M+H]+
实施例40、(3,5-二三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-叠氮基(中间体2n)的制备
将300m(3,5-二三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1n)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应 2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约190mg，收率为59％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33 (m,2H).(ESI,正离子)m/z:332.20[M+H]+
实施例41、(3,4-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-叠氮基(中间体2o)的制备
将300m(3,4-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1o)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约230mg，收率为69.6％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),3.87(s,3H). 3.67(s,3H)(ESI,正离子)m/z:274.23[M+H]+
实施例42、4–(3，4-亚甲基苯基-)-2-氟苯叠氮基(中间体2p)的制备
将300m(3,4-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-苯胺(中间体1p)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入 10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约235mg，收率70％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝15.1,7.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.52 (t,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝10.3Hz,2H),,6.06(s,2H).(ESI,正离子)m/z: 258.22[M+H]+
实施例43、4–(3，4-二甲氧基苯基-)-2.6-二氟苯叠氮基(中间体2q)的制备
将300m4–(3，4-二甲氧基苯基-)-2.6-二氟苯胺(中间体1q)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约215mg，收率65％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.69(s,1H),3.87(s,3H).3.67(s, 3H)(ESI,正离子)m/z:291.25[M+H]+
实施例44、4-(2-甲基4-吡啶))基-苯叠氮基(中间体2r)的制备
将300m4-(2-甲基4-吡啶))基-苯胺(中间体1r)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml 正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入 30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约235mg，收率68％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.40– 7.33(m,2H),2.67(s,2H).(ESI,正离子)m/z:211.24[M+H]+
实施例45、4-苯基-3-甲氧基-苯叠氮基(中间体2s)的制备
将300m4-苯基-3-甲氧基-苯胺(中间体1s)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约230mg，收率为67％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33 (m,2H),3.67(s,3H).(ESI,正离子)m/z:226.26[M+H]+
实施例46、4–(3，4-二甲氧基苯基-)-苯叠氮基(中间体2t)的制备
将300mg4–(3，4-二甲氧基苯基-)-苯胺(中间体1t)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入 10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约230mg，收率为68％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.69(s,1H),7.40–7.33(m,2H), 3.87(s,3H).3.67(s,3H)(ESI,正离子)m/z:256.29[M+H]+
实施例47、3-氟-4’-异基-[1,1'-联苯]-4-苯叠氮基(中间体2u)的制备
将300mg3-氟-4’-异基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1u)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入 10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为65％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),7.38 (d,J＝8.2Hz,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:256.29[M+H]+
实施例48、4–(3，4，5-三甲氧基苯基-)-苯叠氮基(中间体2v)的制备
将300mg4–(3，4，5-三甲氧基苯基-)-苯胺(中间体1v)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入 10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为67％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.69(s,1H),7.40–7.33(m,2H), 3.87(s,3H).3.67(s,6H)(ESI,正离子)m/z:286.30[M+H]+
实施例49、3,5-二氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯叠氮基(中间体2w)的制备
将300mg3,5-二氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1w)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml) 三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至 25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为65％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.54(m,4H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H), 5.27(s,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子) m/z:274.28[M+H]+
实施例50、3,5–二氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'联苯]-4-叠氮基(中间体2x)的制备
将300mg3,5–二氟-(3-三氟甲氧基-[1,1'联苯]-4-苯胺(中间体1x)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml) 三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至 25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为65％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.02–7.94(m,4H),7.40–7.33(m,2H),3.87(s, 3H).(ESI,正离子)m/z:316.20[M+H]+
实施例51、2,6-二氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯叠氮基(中间体2y)的制备
将300mg2,6-二氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-苯胺(中间体1y)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为65％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.54(m,4H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),3.00 (dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:274.28[M+ H]+
实施例52、4-叠氮基-[1,1'-联苯]--3-羧酸甲酯(中间体2z)的制备
将300mg4-氨基-[1,1'-联苯]--3-羧酸甲酯(中间体1z)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入 10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为61％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,8.13(dd,J＝13.2,7.9Hz,2H),8.07–7.91 (m,4H),7.72(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H).(ESI,正离子)m/z:254.26[M+H]+
实施例53、1-叠氮基-4-溴苯(中间体3a)的制备
将200mg对溴苯胺溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15 处的含有10ml三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后滴入3ml的叔丁醇异丁酯并反应2h，观察有沉淀析出后，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25戊加入10ml正戊烷，过滤后取滤饼置于新的反应瓶中而后加入1.5g 叠氮钠，注入30ml溶剂(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约130mg，收率为65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.35(m,2H).(ESI, 正离子)m/z:199.02[M+H]+
实施例54、4-溴-2-氟苯叠氮基(中间体3b)的制备
将200mg4-溴-2-氟苯胺溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有10ml三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后滴入3ml 的叔丁醇异丁酯并反应2h，观察有沉淀析出后，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25戊加入10ml正戊烷，过滤后取滤饼置于新的反应瓶中而后加入1.5g叠氮钠，注入30ml溶剂(乙腈:水＝3:1)，80℃反应1h。 TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约120mg，收率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.35(m,1H).(ESI, 正离子)m/z:217.01[M+H]+
实施例55、4-(3-羟基苯)苯叠氮基(中间体4a)的制备
将1-叠氮基-4-溴苯300mg和间羟基苯硼酸208mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (140mg.4806eq2[M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80℃反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约240mg，收率为46％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H), 7.12(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H), 6.81(ddd,J＝8.1,2.5,0.8Hz,1H),5.14(s,1H).(ESI,正离子)m/z:212.22[M+ H]+
实施例56、4-(4-氨基苯)苯叠氮基(中间体4b)的制备
将4-溴苯叠氮基300mg和对氨基苯硼酸210mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(140mg.4806eq2 [M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80℃反应 3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约230mg，收率为44％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.35(m,2H), 7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,2H).(ESI,正离子)m/z: 211.09[M+H]+
实施例57、4-(3-氨基苯)苯叠氮基(中间体4c)的制备
将4-溴苯叠氮基300mg和间氨基苯硼酸210mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(140mg.4806eq2 [M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80℃反应 3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为40％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.35(m,2H), 7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,2H).(ESI,正离子)m/z: 211.09[M+H]+
实施例58、4-(3-羟基苯)苯叠氮基(中间体4d)的制备
将1-叠氮基-4-溴苯300mg和邻羟基苯硼酸208mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (140mg.4806eq2[M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80℃反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约240mg，收率为46％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H), 7.12(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H), 6.81(ddd,J＝8.1,2.5,0.8Hz,1H),5.14(s,1H).(ESI,正离子)m/z:212.22 [M+H]+
实施例59、4-(2-氟苯)苯叠氮基(中间体4e)的制备
将1-叠氮基-4-溴苯300mg和邻氟苯硼酸215mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (140mg.4806eq2[M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80℃反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为39％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H), 7.12(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H), 6.81(ddd,J＝8.1,2.5,0.8Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:214.21[M+H]+
实施例60、4-(2-氨基苯)苯叠氮基(中间体4f)的制备
将4-溴苯叠氮基300mg和邻氨基苯硼酸210mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(140mg.4806eq2 [M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80℃反应 3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为42％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.35(m,2H), 7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,2H).(ESI,正离子)m/z: 211.09[M+H]+
实施例61、4-(4-氟苯)苯叠氮基(中间体4g)的制备
将1-叠氮基-4-溴苯300mg和对氟苯硼酸215mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(140mg.4806eq2 [M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80℃反应 3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约220mg，收率为40％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.12 (ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H),6.81(ddd,J ＝8.1,2.5,0.8Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:214.21[M+H]+
实施例62、4-(3-氟苯)苯叠氮基(中间体4h)的制备
将1-叠氮基-4-溴苯300mg和间氟苯硼酸215mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(140mg.4806eq2 [M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1)氮气保护，80℃反应 3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约200mg，收率为38％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H), 7.12(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H), 6.81(ddd,J＝8.1,2.5,0.8Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:214.21[M+H]+
实施例63、2-氟-(4-苯基)苯叠氮基(中间体4i)的制备
将1-叠氮基-2-氟苯320mg和苯硼酸190mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (140mg.4806eq2[M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80℃反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为40％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H), 7.12(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H), 6.81(ddd,J＝8.1,2.5,0.8Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:214.21[M+H]+
实施例64、联苯叠氮基(中间体4j)的制备
将1-叠氮基苯275mg和苯硼酸190mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(1.39g.28.85mmol.6eq)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (140mg.4806eq2[M+)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环:水＝3:1) 氮气保护，80℃反应3.5h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为43％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,2H), 7.12(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H),6.81 (ddd,J＝8.1,2.5,0.8Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:196.21[M+H]+
实施例65、1-(3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4--1H-苯并[2,3-d][1,2,3]-三唑-4,9-二酮(5a) 的制备
取4-(3-羟基苯)苯叠氮基(中间体2a)110mg，2-羟基-1,4-萘醌81mg加入4-6ml 乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体65mg，收率为34％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.28–8.24(m,1H),8.19–8.12(m,1H), 8.02–7.94(m,4H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33(m, 2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.87(s,3H).(ESI,正离子)m/z:382.39[M+H] +
实施例66、1-(3-(三氟甲氧基)-[1,1'联苯]-4--1H-苯并[2,3-d][1,2,3三唑-4,9- 二酮(5b)的制备
取4-(3-三氟甲氧基)苯叠氮基(中间体2b)110mg，2-羟基-1,4-萘醌68mg加入 4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约 10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体65mg，收率为38％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.28–8.24(m,1H),8.19–8.12(m,1H), 8.02–7.94(m,4H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33(m, 2H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H)(ESI,正离子)m/z:436.36[M+H]+
实施例67、1-(2,6-二氟-3-三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4--1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5c)的制备
取4-2,6-二氟-3-三氟甲氧基)苯叠氮基(中间体2c)110mg，2-羟基-1,4-萘醌61mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体55mg，收率为32％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),8.27(dd,J＝7.5, 1.3Hz,1H),7.89(dqd,J＝14.7,7.4,1.4Hz,2H),7.64–7.54(m,3H),7.50(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H)(ESI,正离子) m/z:472.34[M+H]+
实施例68、1-(-2,6-二氟-3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3三唑-4,9- 二酮(5d)的制备
取4-2,6-二氟-3-甲氧基)苯叠氮基(中间体2d)110mg，2-羟基-1,4-萘醌71mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体50mg，收率为30％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.12 (ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),7.04–7.01(m,1H),6.81(ddd,J ＝8.1,2.5,0.8Hz,1H),5.14(s,1H).(ESI,正离子)m/z:212.22[M+H]+
实施例69、1(2,2-6-二氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮 (5e)的制备
4-2,6-二氟-2-氟)苯叠氮基(中间体2e)110mg，2-羟基-1,4-萘醌67mg加入 4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约 10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体55mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.3 Hz,1H),7.98(dt,J＝14.6,6.9Hz,2H),7.79(ddd,J＝11.2,9.5,5.7Hz,3H),7.59 (ddd,J＝15.2,5.2,1.6Hz,1H),7.49–7.39(m,2H).(ESI,正离子)m/z:406.07[M +H]+
实施例70、1(2,2’，6-二氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5f)的制备
4-(3,5-二氟-2-氟)苯叠氮基(中间体2f)110mg，2-羟基-1,4-萘醌67mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体55mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.3 Hz,1H),7.98(dt,J＝14.6,6.9Hz,2H),7.79(ddd,J＝11.2,9.5,5.7Hz,3H),7.59 (ddd,J＝15.2,5.2,1.6Hz,1H),7.49–7.39(m,2H).(ESI,正离子)m/z:406.07[M +H]+
实施例71、1(-3-氟(三氟甲氧基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3三唑-4,9- 二酮(5g)的制备
取4-(2-氟-3-三氟甲氧基)苯叠氮基(中间体2g)110mg，2-羟基-1,4-萘醌 64mg加入4-6ml乙腈，与80m反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体50mg，收率为31％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.22(dd,J＝7.6, 1.2Hz,1H),7.86(dtd,J＝23.2,7.5,1.4Hz,2H),7.77(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.63 –7.53(m,4H),7.51(s,1H),7.35–7.31(m,1H).(ESI,正离子)m/z:454.35[M+H]+
实施例72、1-(4-(吡啶基)苯基)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5h) 的制备
4-吡啶-苯叠氮基(中间体2h)110mg，2-羟基-1,4-萘醌72mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体65mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),8.40(dd,J＝7.6, 1.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.94–7.82(m,7H),7.60(dd,J＝4.5,1.6 Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:353.35[M+H]+
实施例73、1-(4-(嘧啶-5-基苯基)-1H-苯[2,3d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5i)的制备
4-嘧啶-苯叠氮基(中间体2i)110mg，2-羟基-1,4-萘醌70mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体60mg，收率为32％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),8.40(dd,J＝ 7.6,1.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.94–7.82(m,7H),7.60(dd,J ＝4.5,1.6Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:354.34[M+H]+
实施例74、1-(4-(3-硝基-4-yl)苯基)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5j)的制备
4-(2-硝基-苯基)苯叠氮基(中间体2j)110mg，2-羟基-1,4-萘醌60mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物红色固体70mg，收率为38％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝6.5Hz, 1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝4.7Hz,6H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.86 (t,J＝7.5Hz,1H),7.72(dd,J＝12.3,7.7Hz,4H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:398.35[M+H]+
实施例75、1-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮 (5k)的制备
3,5-二氟-[1,1'-联苯]-苯叠氮基(中间体2k)110mg，2-羟基-1,4-萘醌63mg 加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体71mg，收率为40％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6, 1.2Hz,1H),7.89(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.86–7.81(m,1H),7.68–7.62(m,2H), 7.56–7.47(m,3H),7.42(q,J＝2.0Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:388.34[M+H]+
实施例76、1-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5l)的制备
4-(3-吡啶)-苯叠氮基(中间体2l)110mg，2-羟基-1,4-萘醌72mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体65mg，收率为35％.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.4Hz, 1H),8.40(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),8.00–7.96(m,1H), 7.92–7.81(m,6H),7.45(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:353.35[M+H]+
实施例77、1-(3,5-二氟-3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-)-1H并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9- 二酮(5m)的制备
3,5-二氟-3-甲氧基[1,1'-联苯]-苯叠氮基(中间体2m)110mg，2-羟基-1,4-萘醌60mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体68mg，收率为39％
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6, 1.1Hz,1H),7.90(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.84(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.61–7.56 (m,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝3.3,2.1Hz,1H),3.8(s, 3H).(ESI,正离子)m/z:418.37[M+H]+
实施例78、1-(3.5-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-1H-苯并[2,3-d](1,2,3三唑-4,9- 二酮(5n)的制备
3.5-双(三氟甲基)[1,1'-联苯]-苯叠氮基(中间体2n)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌55mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物棕色固体62mg，收率为33％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.6, 1.2Hz,1H),8.11(s,2H),7.96–7.83(m,7H).(ESI,正离子)m/z:488.37[M+ H]+
实施例79、1(3-氟-3，4-二甲氧基][1,1'-联苯-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5o)的制备
(3-氟-3，4-二甲氧基][1,1'-联苯-4-)苯叠氮基(中间体2o)110mg，2- 羟基-1,4-萘醌52mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡红色固体62mg，收率为30％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41–8.37(m,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.0Hz, 1H),7.85(dtd,J＝22.5,7.4,1.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.59–7.53(m,2H), 7.23(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.98 (d,J＝12.0Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:430.40[M+H]+
实施例80、1-(4-(苯并[d][1,3]氧-5-yl)-2-氟苯基)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5p)的制备
(4-(苯并[d][1,3]氧-5-yl)-2-氟苯基苯叠氮基(中间体2p)110mg，2-羟基 -1,4-萘醌53mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1 硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体62mg，收率为34％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝6.5Hz,1H),8.21(d,J＝6.7Hz,1H), 7.85(dd,J＝15.1,7.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.52(t,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝10.3 Hz,2H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.06(s,2H).(ESI,正离子)m/z:414.36[M+H]+
实施例81、(3,5-氟-3’，4’-二甲氧基][1,1'-联苯-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5q)的制备
(3,5-氟-3’，4’-二甲氧基][1,1'-联苯-4-)苯叠氮基(中间体2p)110mg，2- 羟基-1,4-萘醌58mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15： 1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体62mg，收率为31％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6, 1.0Hz,1H),7.90(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.83(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝ 9.0Hz,2H),7.23(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.4 Hz,1H),3.98(d,J＝11.4Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:448.39[M+H]+
实施例82、1-(4-(2-甲基吡啶-4-yl)苯基)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮 (5r)的制备
4-(2-甲基吡啶)苯叠氮基(中间体2r)110mg，2-羟基-1,4-萘醌53mg加入4-6ml 乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体62mg，收率为33％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(dd,J＝7.5, 1.2Hz,1H),8.24(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.92–7.82(m,6H),7.45(s,1H), 7.39(d,J＝5.1Hz,1H),2.67(s,3H).(ESI,正离子)m/z:367.38[M+H]+
实施例83、(2-甲氧基][1,1'-联苯-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5s) 的制备
(2-甲氧基][1,1'-联苯-4-)苯叠氮基(中间体2s)110mg，2-羟基-1,4-萘醌53mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体62mg，收率为33％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),8.25(dd,J＝7.6, 1.3Hz,1H),7.86(dtd,J＝18.6,7.4,1.4Hz,2H),7.62–7.57(m,2H),7.53(d,J＝8.1 Hz,1H),7.49–7.37(m,5H),3.91(s,3H).(ESI,正离子)m/z:382.39[M+H]+
实施例84、(1(-3，4-二甲氧基][1,1'-联苯-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9- 二酮(5t)的制备
(-3，4-二甲氧基][1,1'-联苯-苯叠氮基(中间体2t)110mg，2-羟基-1,4-萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为33％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41–8.37(m,1H),8.27–8.21(m,1H),7.91– 7.75(m,6H),7.26–7.21(m,1H),7.20–7.16(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.04– 3.92(m,6H).(ESI,正离子)m/z:412.41[M+H]+
实施例85、1-(3-氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9- 二酮(5u)的制备
3-氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯-苯叠氮基(中间体2u)110mg，2-羟基-1,4-萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为33％
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6, 1.1Hz,1H),7.90(td,J＝7.6,1.4Hz,2H),7.84(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.61– 7.56(m,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝3.3,2.1Hz, 1H),2.94–2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:412.43[M +H]+
实施例86、1-(3，4，5-三甲氧基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5v)的制备
3.4.5-三甲氧基-[1,1'-联苯]-4苯叠氮基(中间体2v)110mg，2-羟基-1,4-萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为33％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(d, J＝8.5Hz,4H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(s,2H),3.91(s,6H),3.73(s,3H). (ESI,正离子)m/z:442.44[M+H]+
实施例87、1-(3,5-氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9- 二酮(5w)的制备
3,5-氟-4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4苯叠氮基(中间体2w)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为31％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝6.6Hz,1H),8.23–8.18(m,1H),7.86 (dtd,J＝25.7,7.5,1.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,4H),3.00(dt, J＝13.9,6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:430.42[M+H]+
实施例88、1-(3,5-二氟-3-(三氟甲氧基[1,1'-联苯]-4-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(5x)的制备
(3,5-二氟-3-(三氟甲氧基[1,1'-联苯]-4-苯叠氮基(中间体2x)110mg，2-羟基 -1,4-萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1 硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为31％
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6, 1.1Hz,1H),7.90(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.84(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.61–7.56 (m,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝3.3,2.1Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:472.34[M+H]+
实施例89、1-(3,5-二氟-3-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3] 三唑-4,9-二酮(5y)的制备
(3,5-二氟-3-(三氟甲氧基[1,1'-联苯]-4-苯叠氮基(中间体2y)110mg，2-羟基-1,4-萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1 硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为31％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(s, 2H),7.86(d,J＝5.4Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),2.99(dt,J ＝13.8,6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H).(ESI,正离子)m/z:430.42[M+H]+
实施例90、1-(-3-(羧基甲酯)-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9- 二酮(5z)的制备
1-(-3-(羧基甲酯)-[1,1'-联苯]-4-苯叠氮基(中间体2z)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌56mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体61mg，收率为31％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),8.13 (dd,J＝13.2,7.9Hz,2H),8.07–7.91(m,7H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H). (ESI,正离子)m/z:410.40[M+H]+
实施例91、1-(3-羟基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6a) 的制备’
1-(3-羟基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4a)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(d, J＝6.5Hz,1H),7.96(d,J＝5.7Hz,2H),7.89(s,4H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.24– 7.10(m,2H),6.86(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:368.36[M+H]+
实施例92、1-(4–氨基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6b) 的制备
1-(4–氨基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4b)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.14(d,J＝6.3Hz, 1H),7.96(t,J＝5.6Hz,2H),7.80(q,J＝8.7Hz,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.70 (d,J＝8.4Hz,2H),5.39(s,2H).(ESI,正离子)m/z:211367.38[M+H]+
实施例93、1-(–氨3基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6c)的制备
1-(3–氨基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4c)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.14(d,J＝6.3Hz, 1H),7.96(t,J＝5.6Hz,2H),7.80(q,J＝8.7Hz,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.70 (d,J＝8.4Hz,2H),5.39(s,2H).(ESI,正离子)m/z:211367.38[M+H]+
实施例94、1-(2-羟基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6d) 的制备
1-(2–羟基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4d)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(d, J＝6.5Hz,1H),7.96(d,J＝5.7Hz,2H),7.89(s,4H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.24– 7.10(m,2H),6.86(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H).(ESI,正离子)m/z:368.36[M+H]+
实施例95、1-(2–氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6e) 的制备
1-(2–氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4e)110mg，2-羟基-1,4-萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz,1H), 8.02–7.92(m,4H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝12.9, 6.2Hz,1H),7.40(dd,J＝11.7,7.7Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:370.35[M+H]+
实施例96、1-(2–氨基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6f) 的制备
1-(2–氨基-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4f)110mg，2-羟基-1,4- 萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.14(d,J＝6.3Hz, 1H),7.96(t,J＝5.6Hz,2H),7.80(q,J＝8.7Hz,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.70 (d,J＝8.4Hz,2H),5.39(s,2H).(ESI,正离子)m/z:211367.38[M+H]+
实施例97、1-(4–氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6g)的制备
1-(4–氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4g)110mg，2-羟基-1,4-萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz, 1H),8.0–7.92(m,4H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),7.40(dd,J＝11.7,7.7Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:370.35[M+H]+
实施例98、1-(3–氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6h)的制备
1-(3–氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4h)110mg，2-羟基-1,4-萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz, 1H),8.02–7.92(m,4H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝ 12.9,6.2Hz,1H),7.40(dd,J＝11.7,7.7Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:370.35[M+H]+
实施例99、1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6i)的制备
3-氟-[1,1'-联苯]-4-)-1H-苯4-苯叠氮基(中间体4i)110mg，2-羟基-1,4-萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz, 1H),8.02–7.92(m,4H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝12.9, 6.2Hz,1H),7.40(dd,J＝11.7,7.7Hz,2H).(ESI,正离子)m/z:370.35[M+H]+
实施例100、([1]1,1’-联苯-4-)-1H-苯并[2,3-d][1,2,3]三唑-4,9-二酮(6j) 的制备
[1,1'-联苯]-4-)-1H-4-苯叠氮基(中间体4j)110mg，2-羟基-1,4-萘醌66mg加入4-6ml乙腈，与80℃反应12h。TLC监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚:乙酸乙酯＝15：1硅胶柱层析分离纯化，所得化合物淡黄色固体67mg，收率为35％
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz, 1H),8.02–7.92(m,4H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,2H),7.52 (dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),7.40(dd,J＝11.7,7.7Hz,2H).(ESI,正离子)m/z: 352.36[M+H]+
药效实验
本发明实施例中采用阳性对照布喹那结构式为：
实施例101、本发明三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物的体外酶活性实验
体外酶活抑制分析采用上海睿智公司提供的测试服务完成。实验方法简述如下：将纯化后的HsDHODH蛋白用测活溶液(50mmol下：加入辅酶Q及DCIP至其终浓度分别为100及120μmol浓度分别。混匀后用排枪以每孔199用排加入到96孔板中，然后将待测小分子(0.001～10μM)或空白溶剂加入96孔板中，置于室温下孵育5min,然后每孔加入1μL底物DHO至其终浓度为500μmol度为育。运用酶标仪读取600nm处吸光值,一共读取6min,每30s读取一次。计算酶促反应初速度V0,抑制剂活性测试则是在上述反应体系中加入不同浓度的抑制剂,计算酶促反应初速度Vi,通过公式(1-Vi/V0)在上述反应计算出化合物的抑制率。用软件GraphPad Prism5.0计算化合物的IC50值，该实验以brequinar 为阳性对照,每次实验至少设置3个平行孔。
表1为本发明化合物的体外酶水平抑制结果。
表1化合物的体外酶水平抑制结果
表1中的“N.I.”表示没有测定抑制作用。“RC”表示阳性对照化合物brequinar，从表7可以看出，本发明具有三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物显示较好的DHODH活性抑制作用。特别是化合物5d、5e具有强效的DHODH抑制活性，其IC50 值仅为9.2nM、4.5nM，与对照化合物的相抑制活性类似。
实施例102、体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、DMEM高糖培养基、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司 (InvitrogenCorporation，USA)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO) 为Sigma公司(USA)产品。体外实验时用100％DMSO配制成50mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用乳腺癌细胞株MCF-7，结直肠癌细胞株HCT116，结直肠癌细胞株SW620，人肝肿瘤细胞株HepG2，人卵巢腺癌细胞SK-OV-3均购于美国ATCC 公司，由本实验室保存。以上所有细胞株均用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基或DMEM完全培养基在5％CO2、 37℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养液把细胞浓度调整为1完全细4个/mL(96h的细胞浓度) 和2细胞浓4个/ml(72h的细胞浓度)，按0.1ml/孔接种于96孔板，培养过夜。次日，加入含有10μM浓度药物的培养基，每个浓度梯度设置3个复孔，并同时设置溶剂对照组和不含细胞的空白对照组，继续在37℃，5％CO2条件下培养。培养48h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μL，再培养2～4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150再加，振荡混匀15min，用酶标仪(λ用酶标仪 (λ0再加)测定吸光度，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A 570×100％，取其平。实验数据用均数表示，以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用抑制率表示
3.1实验结果
采用以上方法，对乳腺癌细胞株MCF-7，结直肠癌细胞株HCT116，人肺癌肿瘤细胞株A549，人肝肿瘤细胞株HepG2，人卵巢腺癌细胞SK-OV-3，正常人结直肠上皮细胞株NCM460进行了增殖抑制活性测试，以下为各化合物(48h)对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。结果见表2
表2、化合物在体外对多种肿瘤细胞增殖抑制活性
表2中的“N.I.”表示没有测定抑制作用。化合物体外细胞抑制实验结果发现：与阳性化合物相比，合成的化合物在多种肿瘤细胞株上都表现比较好的抑制效果。
实施例103、体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、DMEM高糖培养基、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司 (InvitrogenCorporation，USA)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO) 为Sigma公司(USA)产品。体外实验时用100％DMSO配制成50mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用乳乳腺癌细胞株MCF-7，结直肠癌细胞株HCT116，结直肠癌细胞株SW620，人肝肿瘤细胞株HepG2，人卵巢腺癌细胞SK-OV-3均购于美国 ATCC公司，由本实验室保存。以上所有细胞株均用含10％胎牛血清、100U/mL 青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基或DMEM完全培养基在5％ CO2、37℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养液把细胞浓度调整为1×104个/mL(96h的细胞浓度)和2×104个/ml(72h的细胞浓度)的细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，接种完细胞后，用完全培养基补足使其体积为200μL，培养过夜。次日，吸弃上清，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。分别在72h和96h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂 20μL，再培养2～4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A 570×100％。实验数据用均数表示，以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3.1实验结果
采用以上方法，对乳腺癌细胞株MCF-7，结直肠癌细胞株HCT116，结直肠癌细胞株SW620，人肝肿瘤细胞株HepG2，人卵巢腺癌细胞SK-OV-3进行了增殖抑制活性测试，以下为各化合物(48h)对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。结果见表3
表3化合物在体外多种对肿瘤细胞增殖抑制作用
表9中的“N.I.”表示没有测定抑制作用。化合物体外细胞抑制实验结果发现：与阳性化合物相比化合物5d、5e、5y48小时抑制效果更强，其中化合物5e对多种肿瘤细胞抑制水平达到了纳摩级别。
3.2实验结果
采用以上方法，人正常结直肠上皮细胞株NCM460，结直肠癌细胞株SW620，进行了增殖抑制活性测试，以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。结果见表4
表4、化合物在体外对正常细胞和肿瘤细胞增殖的影响比较(IC50，μM)
表10中的“N.I.”表示没有测定抑制作用。化合物体外安全性评价实验发现：与阳性化合物相比化合物5d、5e、5y72小时肿抑制效果更强，但是对于正常细胞株的抑制活性很低。
Claims (15)
1.三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物其结构如式Ⅰ所示：
其中，X、Y、Z分别为C、N；
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
2.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：X、Y、Z分别为C、N；
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
3.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N，其结构如式Ⅱ所示：
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
4.根据权利要求3所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N，其结构如式Ⅱ所示；
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
5.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为C，其结构如式Ⅲ所示：
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
6.根据权利要求5所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为C时，其结构如式Ⅲ所示；
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
7.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：Y、Z为C时，X为N，其结构如式Ⅳ所示：
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
8.根据权利要求7所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为C时，X为N，其结构如式Ⅳ所示；
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
9.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：X、Y、Z分别为C时，其结构如式Ⅴ所示：
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
10.根据权利要求9所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其特征在于：X、Y、Z均为C时，其结构如式Ⅴ所示；
R1～R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；
R10～R13独立地为H、卤素、-OH、-OCH3。
11.三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物，其结构式为：
12.权利要求1～11任一项所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物药学上可接受的盐。
13.一种组合物，是由权利要求1～11任一项所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物或权利要求12所述的盐制备而成的。
14.权利要求1～11任一项所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物、权利要求12所述的盐或权利要求13所述的组合物在制备二氢乳酸脱氢酶抑制剂中的用途。
15.权利要求1～11任一项所述的三唑萘醌联芳环衍生物或三唑萘醌联芳杂环衍生物、权利要求12所述的盐或权利要求13所述的组合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
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