CN118119624A

CN118119624A - 具有病毒增殖抑制作用的核苷衍生物及其前药

Info

Publication number: CN118119624A
Application number: CN202280069993.0A
Authority: CN
Inventors: 加藤一生; 金田雅仁; 宫川雅好; 山本棱太
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2021-08-20
Filing date: 2022-08-19
Publication date: 2024-05-31
Also published as: KR20240050362A; CA3229752A1; IL310854A; US20250170155A1; PE20240654A1; MX2024002116A; EP4389750A1; WO2023022216A1; AU2022331233A1; JPWO2023022216A1; CO2024003018A2

Abstract

本发明提供以下式(I)所示的化合物(式中，A为碱基等；R¹为氢等；R²为氢等；R³为氢等；R^4a为氢等；R^4b为氢等；R⁵为氢等；并且R⁶为氢等)。

Description

具有病毒增殖抑制作用的核苷衍生物及其前药

技术领域

本发明涉及具有病毒RNA聚合酶抑制活性或病毒增殖抑制作用且适用于病毒感染治疗的含有氮杂糖或糖的核苷衍生物、其前药、它们的制药上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物。

背景技术

病毒是包括哺乳动物且尤其是人类在内的动物中许多感染病的原因。与细菌感染不同，对于病毒感染的预防和治疗，只有相对较少的药剂有效。病毒性疾病的生态学，包括病毒基因组转录、翻译和复制，现在已经被很好地理解了。RNA依赖性RNA聚合酶是所有RNA病毒编码的病毒基因组复制所必需的酶。该酶催化与规定的RNA模板互补的RNA链的合成。因为病毒的复制依赖RNA聚合酶，所以该酶是新型抗病毒化合物的开发中的可行靶。

虽然不限于以下记载的病毒，但例如作为流感病毒来源酶的RNA依赖性RNA聚合酶(以下，称为RdRp)是病毒基因组复制所必需的酶，并且是流感病毒的类型和亚型间高度保守的氨基酸序列，因此被认为适合作为对多种流感病毒的类型和亚型显示出效果的抗流感药的靶标。流感病毒的RdRp是在PB1区域具有活性中心的蛋白质复合体。RdRp以负(-)单链基因组RNA(vRNA)为模板，合成向mRNA的转录和复制子代vRNA的中间产物正链互补RNA。即，认为抑制RdRp的物质通过抑制病毒基因组的复制来抑制病毒蛋白质的合成，结果抑制病毒的增殖。

作为抑制流感病毒来源的RNA依赖性RNA聚合酶的化合物，法匹拉韦(Favipiravir；非专利文献1和非专利文献2)在临床上获得批准，但在致畸性风险等安全方面存在问题，并且其使用(新型或再次流行的流感病毒感染病(但，仅限于其他抗流感病毒药无效或效果不佳时使用))受到限制。此外，还报道了N-羟基胞苷(非专利文献3和非专利文献4)及近年来在专利文献中记载的化合物等，但尚未在临床上作为抗流感药使用。

另外，作为SARS-CoV-2来源酶的RNA依赖性RNA聚合酶(以下，称为RdRp)是病毒基因组复制所必需的酶，并且是病毒间高度保守的氨基酸序列，因此被认为适合作为对以往型及各种新突变病毒的治疗药的靶标。RdRp是由病毒编码的三种nsp蛋白(nsp7、nsp8、nsp12)组成的复合酶。RdRp从(+)链病毒基因组合成(-)链RNA，进一步地以(-)链为模板复制(+)链基因组RNA。即，认为抑制RdRp的物质通过抑制病毒基因组的复制来抑制病毒蛋白质的合成，结果抑制病毒的增殖。

作为抑制SARS-CoV-2来源的RNA依赖性RNA聚合酶的化合物，瑞德西韦(Remdesivir；非专利文献5和非专利文献6)在临床上获得批准，但作为一种静脉内注射药，其使用(适用于需要补充氧气并患有肺炎的成人及青年(年龄12岁及以上、体重40kg及以上)COVID-19患者)受到限制。此外，还报道了法匹拉韦(Favipiravir；非专利文献7和非专利文献8)、N-羟基胞苷(非专利文献9至非专利文献11)、AT-527(非专利文献12)及近年来在专利文献中记载的化合物等，但尚未在临床上用作抗SARS-CoV-2药。

另外，专利文献1至专利文献34中记载了含有氮杂糖或糖的核苷衍生物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第99/019338号小册子

专利文献2：美国专利第6066722号说明书

专利文献3：国际公开第2002/018371号小册子

专利文献4：国际公开第2003/080620号小册子

专利文献5：国际公开第2006/002231号小册子

专利文献6：国际公开第2007/069924号小册子

专利文献7：国际公开第2012/074912号小册子

专利文献8：国际公开第2013/158746号小册子

专利文献9：国际公开第2014/078778号小册子

专利文献10：国际公开第2014/186465号小册子

专利文献11：国际公开第2018/199048号小册子

专利文献12：国际公开第2018/230479号小册子

专利文献13：国际公开第2019/140365号小册子

专利文献14：国际公开第2004/096286

专利文献15：国际公开第2016/069825

专利文献16：国际公开第2016/069826

专利文献17：国际公开第2016/069827

专利文献18：中国专利第112010916号说明书

专利文献19：中国专利第112062800号说明书

专利文献20：国际公开第2008/141079号小册子

专利文献21：国际公开第2008/089105号小册子

专利文献22：国际公开第2021/040356号小册子

专利文献23：国际公开第2014/035140号小册子

专利文献24：国际公开第2010/002877号小册子

专利文献25：国际公开第2012/037038号小册子

专利文献26：国际公开第2016/069975号小册子

专利文献27：中国专利第112778310号说明书

专利文献28：国际公开第2015/069939号小册子

专利文献29：国际公开第2015/148746号小册子

专利文献30：国际公开第2014/093924号小册子

专利文献31：国际公开第2003/093290号小册子

专利文献32：国际公开第2005/123087号小册子

专利文献33：国际公开第2006/050161号小册子

专利文献34：欧洲专利第71227号说明书

非专利文献

非专利文献1：American Society for Microbiology Antimicrobial Agentsand Chemotherapy Volume 46,Issue 4,April 2002,977-981

非专利文献2：Antiviral Chemistry&Chemotherapy 14,235-241

非专利文献3：American Society for Microbiology Antimicrobial Agentsand Chemotherapy Volume 62,Issue 8,August 2018

非专利文献4：Toots et al.,Sci.Transl.Med.11,eaax5866(2019)23October2019

非专利文献5：n engl j med,Volume 383,No.19,November 5,2020,Pages 1813

非专利文献6：n engl j med,Volume 384,NO.9,March 4,2021,Pages 795

非专利文献7：Q.Cai et al.Engineering 6(2020)1192-1198

非专利文献8：NATURE COMMUNICATIONS(2021)12,1735,1-13

非专利文献9：Sheahan et al.,Sci.Transl.Med.12,eabb5883(2020),1-15

非专利文献10：Nature Microbiology,VOL 6,January 2021,11-18

非专利文献11：NATURE COMMUNICATIONS(2021),12,2295,1-8

非专利文献12：Antimicrobial Agents and Chemotherapy,April 2021Volume65Issue 4

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供一种具有病毒RNA聚合酶抑制活性或病毒增殖抑制作用且适用于病毒感染治疗的化合物。优选地，本发明提供一种具有流感病毒和/或冠状病毒增殖抑制作用的化合物。

本发明的另一个目的在于提供一种化合物，其通过前药化用于向生物体施用(例如，口服施用)，在施用后高效地被体内吸收，并表现出高药理效果。

进一步地，本发明的另一个目的在于提供一种与现有药相比敏感性低下株出现频率较少的化合物。

用于解决问题的手段

本发明涉及以下内容。

[1]一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式1】

(式中，

A为以下任一式：

【化学式2】

所示的基团

(式中，

R^A1、R^B1和R^E1各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、可被取代基组γ取代的氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组α取代的非芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

(式中，R^a1为氢；R^a2为氢、可被取代基组β取代的烷基；R^a3为氢或羟基)；

取代基组α：卤素、羟基、烷基和羟基烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

取代基组γ：烷基；

R^A2、R^B2、R^C2和R^E2各自独立地为氢；

R^A3、R^B3、R^C3和R^E3各自独立地为氢、卤素、氨基或烷基；

R^E4为氢；

R^A5、R^B5和R^C5各自独立地为氢、烷基、或形成前药的基团；

R^A6、R^B6和R^C6各自独立地为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团)；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式3】

R²为氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、或卤代C2-C3炔基；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为氢、羟基、或卤素；

R^4b为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基；

R⁵为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基；并且

R⁶为氢、C1-C3烷基、或形成前药的基团)，其中，所述化合物不包括以下的化合物：

【化学式4】。

[2]根据[1]所述的化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物由下式所示：

【化学式5】

(式中，

A为以下任一式：

【化学式6】

所示的基团

(式中，

R^A1和R^B1各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组α取代的非芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

取代基组α：卤素、羟基、烷基和羟基烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

R^A2和R^B2为氢；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、卤素或烷基；

R^A5和R^B5各自独立地为氢、或形成前药的基团；

R^A6和R^B6各自独立地为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团)；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式7】

R²为氢；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为羟基；

R^4b为氢；

R⁵为氢；并且

R⁶为氢、C1-C3烷基、或形成前药的基团)。

[3]根据[2]所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A6和R^B6各自独立地为氢、羟基、或烷基羰基；

R³为氢；并且

R⁶为氢、或C1-C3烷基。

[4]根据[1]至[3]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，A为以下任一式：

【化学式8】

所示的基团

(式中，

R^A1和R^B1各自独立地为羟基、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)和-C(＝NR^a3)-NH₂

(式中，R^a1为氢；R^a2为氢、氰基甲基；R^a3为氢或羟基)；

取代基组α：氟和C1-C3烷基；

R^A3和R^B3分别独立地为氢、或氟)。

[5]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A1和R^B1为羟基、5元芳香族杂环基、或以下任一式：-C(＝O)-NH₂和-C(＝NOH)-NH₂。

[6]根据[1]至[3]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，A为以下任一式：

【化学式9】

所示的基团

(式中，

R^A1和R^B1各自独立地为氢、氟、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、氰基甲基、被羟基取代的C1-C3烷基、或以下式：-C(＝NOH)-H；

取代基组α：C1-C3烷基；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、氟、或甲基)。

[7]根据[1]、[2]、[3]和[6]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A1和R^B1为氟、5至6元芳香族杂环基、氰基甲基、或以下式：-C(＝NOH)-H。

[8]一种选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐：

【化学式10】

【化学式11】

(式中，R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式12】

).

[9]一种式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式13】

(式中，

R^B1为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、可被取代基组γ取代的氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

取代基组γ：烷基；

R^B2为氢；

R^B3为氢、卤素、氨基、或烷基；

R^B5为氢、烷基、或形成前药的基团；

R^B6为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式14】

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为氢、羟基、或卤素；

R^4b为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基；并且

R⁵为氢、或氰基)。

[10]一种式(II-a2-1)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式15】

(式中，

R^B1为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

R^B2为氢；

R^B3为氢、卤素、或烷基；

R^B5为氢、或形成前药的基团；

R^B6为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式16】

R²为氢、或卤素；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为羟基、或卤素；

R^4b为氢、或卤素；并且

R⁵为氢、或氰基)。

[11]一种选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐：

【化学式17】

(式中，R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：【化学式18】

).

[12]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹和R³的形成前药的基团为选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；

R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6、R^C6和R⁶的形成前药的基团为选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

o)-C(＝O)-O-L-P^R1；

p)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-P^R0；以及

q)-C(P^R4)₂-P^R1；

或者

R¹和R³的形成前药的基团可一起形成式：-P(＝O)(-OP^R7)-；

R¹和R⁶的形成前药的基团可一起形成式：-P(＝O)(-OP^R7)-、或-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)-；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R0各自独立地为可被取代基组A取代的烷基、可被取代基组B取代的碳环基、或可被取代基组B取代的杂环基；

P^R1各自独立地为可被取代基组B取代的碳环基、或可被取代基组B取代的杂环基；

P^R2各自独立地为可被取代基组A取代的烷基、可被取代基组B取代的碳环基、或可被取代基组B取代的杂环基，或者

两个P^R2可以与键合的原子一起形成可被取代基组E取代的杂环；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R5各自独立地为可被取代基组A取代的烷基、可被取代基组B取代的碳环基、或可被取代基组B取代的杂环基；

P^R6各自独立地为可被取代基组B取代的碳环基、或可被取代基组B取代的杂环基；

P^R7各自独立地为氢、可被取代基组D取代的烷基、可被取代基组E取代的苯基、或可被取代基组E取代的萘基，或者

两个P^R7可以与键合的原子一起形成可被取代基组E取代的杂环；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组C：可被取代基组G取代的碳环基、可被取代基组G取代的杂环基、和烷硫基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环基、可被取代基组G取代的杂环基、可被取代基组G取代的碳环烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷硫基和烷基羰基硫基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

[13]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

【化学式19】；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R0各自独立地为烷基、可被取代基组B取代的碳环基、或可被取代基组B取代的杂环基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R7各自独立地为氢、可被取代基组D取代的烷基、或可被取代基组E取代的苯基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环烷氧基、和烷氧基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

[14]根据[13]所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；以及

【化学式20】；

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为烷基、可被取代基组B取代的碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

取代基组B：羟基和烷基。

[15]根据[1]至[7]、[9]和[10]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹、R³、R⁶、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R^A5、R^B5和R^C5各自独立地为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0,

P^R0各自独立地为烷基。

[16]根据[1]、[2]、[4]至[7]、[9]和[10]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹、R³、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R⁶各自独立地为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0，

P^R0为烷基。

[17]一种药物组合物，其含有根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

[18]根据[17]所述的药物组合物，其为抗病毒剂。

[19]一种抗病毒剂，其含有根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

[20]一种病毒感染病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施用根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

[21]根据[1]-[16]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于病毒感染病的治疗和/或预防。

[1’]一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式21】

(式中，

A为以下任一式：

【化学式22】

所示的基团

(式中，

R^A1、R^B1和R^E1各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、可被取代基组γ取代的氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

取代基组γ：烷基；

R^A2、R^B2、R^C2和R^E2各自独立地为氢；

R^A3、R^B3、R^C3和R^E3各自独立地为氢、卤素、氨基或烷基；

R^E4为氢；

R^A5、R^B5和R^C5各自独立地为氢、烷基、或形成前药的基团；

R¹为氢、或形成前药的基团；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为氢、羟基、或卤素；

R⁵为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基；并且

【化学式23】。

[2’]根据[1’]所述的化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物由下式所示：

【化学式24】

(式中，

A为以下任一式：

【化学式25】

所示的基团

(式中，

R^A1和R^B1各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H(式中，R^a1为氢；R^a2为氢、可被取代基组β取代的烷基；R^a3为氢或羟基)；

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

R^A2和R^B2为氢；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、卤素或烷基；

R^A5和R^B5各自独立地为氢、或形成前药的基团；

R¹为氢、或形成前药的基团；

R²为氢；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为羟基；

R^4b为氢；

R⁵为氢；并且

R⁶为氢、C1-C3烷基、或形成前药的基团)。

[3’]根据[2’]所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A6和R^B6各自独立地为氢、羟基、或烷基羰基；

R³为氢；并且

R⁶为氢、或C1-C3烷基。

[4’]根据[1’]至[3’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，A为以下任一式：

【化学式26】

所示的基团

(式中，

(式中，R^a1为氢；R^a2为氢、氰基甲基；R^a3为氢或羟基)；

取代基组α：氟和C1-C3烷基；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、或氟；

其他符号与[1’]同义)。

[5’]根据[1’]至[4’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A1和R^B1为羟基、5元芳香族杂环基、或以下任一式：-C(＝O)-NH₂和-C(＝NOH)-NH₂。

[6’]根据[1’]至[3’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，A为以下任一式：

【化学式27】

所示的基团

(式中，

取代基组α：C1-C3烷基；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、氟、或甲基；

其他符号与[1’]同义)。

[7’]根据[1’]、[2’]、[3’]和[6’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A1和R^B1为氟、5至6元芳香族杂环基、氰基甲基、或以下式：-C(＝NOH)-H。

[8’]一种选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐：

【化学式28】

【化学式29】

(式中，R¹为氢、或形成前药的基团)。

[9’]一种式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐，【化学式30】

(式中，

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

取代基组γ：烷基；

R^B2为氢；

R^B3为氢、卤素、氨基或烷基；

R^B5为氢、烷基、或形成前药的基团；

R^B6为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、或形成前药的基团；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为氢、羟基、或卤素；

R⁵为氢、或氰基)。

[10’]一种式(II-a2-1)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式31】

(式中，

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

R^B2为氢；

R^B3为氢、卤素、或烷基；

R^B5为氢、或形成前药的基团；

R^B6为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、或形成前药的基团；

R²为氢、或卤素；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为羟基、或卤素；

R^4b为氢、或卤素；并且

R⁵为氢、或氰基)。

[11’]一种选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐：

【化学式32】

(式中，R¹为氢、或形成前药的基团)。

[12’]根据[1’]至[11’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹和R³的形成前药的基团为选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；

a)-C(＝O)-P^R0；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

o)-C(＝O)-O-L-P^R1；

p)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-P^R0；以及

q)-C(P^R4)₂-P^R1；

或者

R¹和R³的形成前药的基团可一起形成式：-P(＝O)(-OP^R7)-；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组C：碳环基、杂环基和烷硫基；

取代基组D：碳环基、杂环基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷硫基和烷基羰基硫基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基。

[13’]根据[1’]至[11’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；以及

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R7各自独立地为氢、碳环基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组F：烷氧基羰基。

[14’]根据[13’]所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；以及

b)-C(＝O)-L-P^R1；

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为可被烷基、取代基组B取代碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

取代基组B：羟基和烷基。

[15’]根据[1’]至[7’]、[9’]和[10’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹、R³、R⁶、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R^A5、R^B5和R^C5各自独立地为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0，

P^R0各自独立地为烷基。

[16’]根据[1’]、[2’]、[4’]至[7’]、[9’]和[10’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹、R³、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R⁶各自独立地为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0，

P^R0为烷基。

[17’]一种药物组合物，其含有根据[1’]至[16’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

[18’]根据[17’]所述的药物组合物，其为抗病毒剂。

[19’]一种抗病毒剂，其含有根据[1’]至[16’]中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

本发明进一步提供一种使用前药化合物治疗或预防病毒感染病的方法。本发明进一步提供一种前药化合物的活性形式化合物。该活性形式化合物作为抗病毒剂或该前药化合物的中间体是有用的。

发明效果

本发明涉及的化合物具有病毒增殖抑制作用。更优选的化合物是前药，由于其在施用后在体内成为具有病毒复制抑制作用的活性形式化合物，因此作为病毒感染病的治疗剂和/或预防剂是有用的。

具体实施方式

以下，对本说明书中使用的各术语的含义进行说明。只要没有特别说明，各术语在单独使用的情况下或者与其他术语组合使用的情况下，均以相同的含义使用。

术语“由……组成”意指仅具有构成要件。

术语“包含”意指不限于构成要件，不排除未记载的要素。

以下，示出实施方案来说明本发明。在本说明书的全文中，只要没有特别说明，单数形式的表达应理解为也包含其复数形式的概念。因此，只要没有特别说明，单数形式的冠词(例如，在英语情况下，“一个/种”(“a”/“an”)、“所述”(“the”)等)应理解为也包含其复数形式的概念。

另外，本说明书中，只要没有特别说明，使用的术语应理解为以本领域中通常使用的含义使用。因此，只要不是另有定义，本说明书中使用的全部的专业术语及科学技术术语具有与本发明所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。存在冲突时，则以本说明书(包括定义)优先。

所谓“卤素”，包含氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。

所谓“烷基”，包含碳原子数为1至15、优选碳原子数为1至10、更优选碳原子数为1至6、进一步优选碳原子数为1至4、最优选碳原子数为1至3的直链或支链状的烃基。例如，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。

作为“烷基”的优选方案，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选方案，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

所谓“烯基”，包含在任意位置具有一个及以上双键的、碳原子数为2至15、优选碳原子数为2至10、更优选碳原子数为2至6、进一步优选碳原子数为2至4、最优选碳原子数为2至3的直链或支链状的烃基。例如，可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。

作为“烯基”的优选方案，可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。作为进一步优选方案，可举出乙烯基、正丙烯基等。

所谓“炔基”，包含在任意位置具有一个及以上三键的、碳原子数为2至10、优选碳原子数为2至8、进一步优选碳原子数为2至6、进一步优选碳原子数为2至4、最优选碳原子数为2至3的直链或支链状的烃基。也可进一步在任意位置具有双键。例如，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

作为“炔基”的优选方案，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作为进一步优选方案，可举出乙炔基、丙炔基等。

所谓“亚烷基”，包含碳原子数为1至15、优选碳原子数为1至10、更优选碳原子数为1至6、进一步优选碳原子数为1至4的直链或支链状的2价烃基。例如可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

所谓“碳环基”，意指碳原子数为3至20、优选碳原子数为3至16、更优选碳原子数为4至12的碳环基，包含芳香族碳环基和非芳香族碳环基。

所谓“芳香族碳环基”，意指单环或2环及以上的环状芳香族烃基。例如，可举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。

作为“芳香族碳环基”的一个方案，可举出苯基、1-萘基、2-萘基。作为另一个方案，可举出苯基。

所谓“芳香族碳环”，意指由上述“芳香族碳环基”衍生的环。

所谓“非芳香族碳环基”意指单环或2环及以上的环状饱和烃基或者环状非芳香族不饱和烃基。2环及以上的“非芳香族碳环基”也包含在单环或2环及以上的非芳香族碳环基上缩合上述“芳香族碳环基”中的环而得到的基团。

进一步地，“非芳香族碳环基”也包含如下这样进行了交联的基团、或者形成螺环的基团。

【化学式33】

作为单环的非芳香族碳环基，优选碳原子数为3至16、更优选碳原子数为3至12、进一步优选碳原子数为4至8。例如，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。

作为2环及以上的非芳香族碳环基，优选碳原子数为8至20、更优选碳原子数为8至16。例如，可举出茚满基、茚基、苊烯基、四氢萘基、芴基等。

所谓“非芳香族碳环”，意指由上述“非芳香族碳环基”衍生的环。

作为“杂环基”，包含在环内具有一个及以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的芳香族杂环基和非芳香族杂环基。

所谓“杂环”，意指由上述“杂环基”衍生的环。

所谓“芳香族杂环基”，意指在环内具有一个及以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或2环及以上的芳香族环基。

2环及以上的芳香族杂环基也包含在单环或2环及以上的芳香族杂环基上缩合上述“芳香族碳环基”中的环而得到的基团，可以在任意环上具有该连接键。

作为单环的芳香族杂环基，优选为5至8元、更优选为5元或6元。作为5元芳香族杂环基，例如，可举出吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为6元芳香族杂环基，例如，可举出吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。

作为2环的芳香族杂环基，优选为8至10元、更优选为9元或10元。例如，可举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作为9元芳香族杂环基，可举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡嗪并哒嗪基、噻唑并吡啶基等。作为10元芳香族杂环基，可举出喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、蝶啶基、吡嗪并哒嗪基等。

作为3环及以上的芳香族杂环基，优选为13至15元。例如，可举出咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。

所谓“芳香族杂环”，意指由上述“芳香族杂环基”衍生的环。

所谓“非芳香族杂环基”，意指在环内具有一个及以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或2环及以上的非芳香族环基。2环及以上的非芳香族杂环基也包含在单环或2环及以上的非芳香族杂环基上缩合上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各个环而得到的基团、进一步地在单环或2环及以上的非芳香族碳环基上缩合上述“芳香族杂环基”中的环而得到的基团，可以在任意环上具有该连接键。

进一步地，“非芳香族杂环基”也包含如下这样进行了交联的基团、或者形成螺环的基团。

【化学式34】

作为单环的非芳香族杂环基，优选为3至8元、更优选为5元或6元。

作为3元非芳香族杂环基，例如，可举出硫杂环丙烷基、氧杂环丙基、氮丙啶基。作为4元非芳香族杂环基，例如，可举出氧杂环丁基、氮杂环丁基。作为5元非芳香族杂环基，例如，可举出氧杂硫杂环戊基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧杂环戊基、间二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基等。作为6元非芳香族杂环基，例如，可举出二氧杂环己基、噻烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噁嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二噁嗪基、噻炔基、噻嗪基等。作为7元非芳香族杂环基，例如，可举出六氢氮杂卓基、四氢二氮杂卓基、氧杂环庚烷基。

作为2环及以上的非芳香族杂环基，优选为8至20元、更优选为8至13元、进一步优选为8至10元。例如，可举出吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。

所谓“非芳香族杂环”，意指由上述“非芳香族杂环基”衍生的环。

本说明书中，所谓“可被取代基组α取代”，意指“可被选自取代基组α的一个及以上基团取代”。对于取代基组β、γ、A、B、C、D、E和F，也是同样的。

“碳环”和“杂环”被“氧代”取代的情况，意指碳原子上的两个氢原子如以下这样被取代的环。

【化学式35】

本说明书中的“前药”，是指例如由以下反应式中的左式所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式36】

(式中，R¹为形成前药的基团；各符号与上述同义)

并且意指通过在生物体内生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应转化为右式所示的活性形式化合物而表现出病毒RNA聚合酶抑制活性或病毒增殖抑制作用的化合物。

该前药更优选地意指与活性形式化合物相比，在生物体内施用时的生物利用度和/或AUC(血药浓度曲线下面积)提高的化合物。

因此，该前药在向生物体施用(例如，口服施用)后，可在胃和/或肠等中高效地被体内吸收，然后转变为活性形式化合物，因此优选表现比活性形式化合物高的流行性感冒治疗和/或预防效果。

“形成前药的基团”表示例如-OR¹基团(R¹为形成前药的基团)、-NR⁶-R⁵(R⁶为形成前药的基团)的部分通过在生物体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应而转变为-OH基或-NH-R⁵的基团。对于R³、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为形成前药的基团的情况也是同样的。

作为形成前药的基团，可举出例如在Prog.Med.5:2157-2161(1985)、和Suppliedby The British Library-“The world's Knowledge”中记载的基团。

前药化合物只要是在生物体内可转变为活性形式化合物的基团即可，优选包含例如选自以下式的基团。

作为R¹和R³的形成前药的基团，可举出选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；

作为R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6、R^C6和R⁶的形成前药的基团，选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

o)-C(＝O)-O-L-P^R1；

p)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-P^R0；以及

q)-C(P^R4)₂-P^R1；

或者

R¹和R³的形成前药的基团可一起形成式：-P(＝O)(-OP^R7)-；

R¹和R⁶的形成前药的基团可一起形成式：-P(＝O)(-OP^R7)-、或-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)-。

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

两个P^R2可以与键合的原子一起形成杂环；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

两个P^R7可以与键合的原子一起形成杂环；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组E：卤素、硝基、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

式(I)或式(II)所示化合物中，各取代基的方案和优选方案如下所示。优选下述所示的各取代基各自的方案的可能组合的化合物。

作为A，可举出以下任一式。

【化学式37】

作为A的优选方案，可举出上述(a1)或(a2)。

作为A的进一步优选方案，可举出上述(a1)。

作为R^A1、R^B1和R^E1，可举出各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、可被取代基组γ取代的氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组α取代的非芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

(式中，R^a1为氢；R^a2为氢、可被取代基组β取代的烷基；R^a3为氢或羟基)。

各取代基组如下。

取代基组α：卤素、羟基、烷基和羟基烷基。

取代基组β：氰基和羟基。

取代基组γ：烷基。

作为R^A1、R^B1和R^E1的优选方案，可举出各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组α取代的非芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H

各取代基组如下。

取代基组α：卤素、羟基、烷基和羟基烷基。

取代基组β：氰基和羟基。

作为R^A1、R^B1和R^E1的另一个优选方案，可举出各自独立地为羟基、氨基、可被取代基组α(氟和C1-C3烷基)取代的芳香族杂环基，或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)和-C(＝NR^a3)-NH₂

(式中，R^a1为氢；R^a2为氢、或氰基甲基；R^a3为氢或羟基)。

作为R^A1、R^B1和R^E1的更优选方案，可举出各自独立地为羟基、5元芳香族杂环基、或以下任一式：-C(＝O)-NH₂和-C(＝NOH)-NH₂。

作为R^A1、R^B1和R^E1的另一个优选方案，可举出各自独立地为氢、氟、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α(C1-C3烷基)取代的芳香族杂环基、氰基甲基、被羟基取代的C1-C3烷基、或以下式：-C(＝NOH)。

作为R^A1、R^B1和R^E1的更优选方案，可举出各自独立地为氟、5至6元芳香族杂环基、氰基甲基、或以下式：-C(＝NOH)-H。

作为R^A2、R^B2、R^C2和R^E2，可举出各自独立地为氢。

作为R^A3、R^B3、R^C3和R^E3，可举出各自独立地为氢、卤素、氨基、或烷基。

作为R^A3、R^B3、R^C3和R^E3的优选方案，可举出各自独立地为氢、卤素、或烷基。

作为R^A3、R^B3、R^C3和R^E3的另一个优选方案，可举出各自独立地为氢、或氟。

作为R^A3、R^B3、R^C3和R^E3的另一个优选方案，可举出各自独立地为氢、氟、或甲基。

作为R^E4，可举出氢。

作为R^A5、R^B5和R^C5，可举出各自独立地为氢、烷基、或形成前药的基团。

作为R^A5、R^B5和R^C5的优选方案，可举出各自独立地为氢、或形成前药的基团。

作为R^A5、R^B5和R^C5的更优选方案，可举出各自独立地为氢。

作为R^A5、R^B5和R^C5的另一个更优选方案，可举出各自独立地为形成前药的基团。

作为R^A6、R^B6和R^C6，可举出各自独立地为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团。

作为R^A6、R^B6和R^C6的优选方案，可举出各自独立地为氢、羟基、或烷基羰基。

作为R^A6、R^B6和R^C6的更优选方案，可举出各自独立地为氢、或羟基。

作为R^A6、R^B6和R^C6的进一步优选方案，可举出各自独立地为氢。

作为R¹，可举出各自独立地为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式38】

作为R¹的优选方案，可举出各自独立地为氢。

作为R¹的另一个更优选方案，可举出各自独立地为形成前药的基团。

作为R²，可举出各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、或卤代C2-C3炔基。

作为R²的优选方案，可举出各自独立地为氢。

作为R³，可举出各自独立地为氢、或形成前药的基团。

作为R³的优选方案，可举出各自独立地为氢。

作为R^4a，可举出氢、羟基、或卤素。

作为R^4a的优选方案，可举出羟基。

作为R^4a的另一个优选方案，可举出羟基或卤素。

作为R^4a的更优选方案，可举出羟基或氟。

作为R^4b，可举出氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基。

作为R^4b的优选方案，可举出氢。

作为R^4b的另一个优选方案，可举出氢、或卤素。

作为R^4b的更优选方案，可举出氢、或氟。

作为氮杂糖R⁵，可举出氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基。

作为氮杂糖R⁵的优选方案，可举出氢。

作为糖R⁵，可举出氢、或氰基。

作为糖R⁵的优选方案，可举出氢。

作为糖R⁵的另一个优选方案，可举出氰基。

作为R⁶，可举出氢、C1-C3烷基、或形成前药的基团。

作为R⁶的优选方案，可举出氢、或C1-C3烷基。

作为R⁶的另一个优选方案，可举出氢、或形成前药的基团。

作为形成前药的基团，可以在R¹、R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6、R^C6中形成。

在一个方案中，形成前药的基团可以仅在R¹中形成。

在一个方案中，形成前药的基团可以仅在R⁶中形成。

在一个方案中，形成前药的基团可以仅在R^A5、R^B5、或R^C5中形成。

在另一个方案中，形成前药的基团可以仅在R¹、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5中的任一个中形成。

作为R¹或R³的形成前药的基团，可举出以下基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基。

取代基组G：卤素和氰基。

作为R¹或R³的形成前药的基团的优选方案，可举出以下基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；以及

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环烷氧基、和烷氧基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

作为R¹的形成前药的基团的优选方案，可举出以下基团：

a)-C(＝O)-P^R0；以及

b)-C(＝O)-L-P^R1；

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为可被烷基、取代基组B取代碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

取代基组B：羟基和烷基。

作为R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6、R^C6、或R⁶的形成前药的基团，可举出以下基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

o)-C(＝O)-O-L-P^R1；

p)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-P^R0；以及

q)-C(P^R4)₂-P^R1；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基。

作为R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6、R^C6、或R⁶的形成前药的基团的优选方案，可举出以下基团：

a)-C(＝O)-P^R0，

P^R0各自独立地为烷基。

式(I)所示的优选化合物为选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐。

【化学式39】

【化学式40】

(式中，R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：【化学式41】

)。

更优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；以及

【化学式42】

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

进一步优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

【化学式43】

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环烷氧基、和烷氧基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基、上述化合物或其制药上可接受的盐。

最优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；以及

【化学式44】

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为可被烷基、取代基组B取代碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

取代基组B：羟基和烷基、上述化合物或其制药上可接受的盐。

式(I)中的另一个优选化合物为选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐。

【化学式45】

【化学式46】

【化学式47】

)。

更优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；以及

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；以及

【化学式48】

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

进一步优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

【化学式49】

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环烷氧基、和烷氧基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：烷氧基羰基；

最优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；以及

【化学式50】

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为烷基、可被取代基组B取代的碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

式(II)中的优选化合物为选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐。

【化学式51】

【化学式52】

更优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；以及

【化学式53】

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

进一步优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂、

g)-C(＝O)-O-P^R0、

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6、

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

【化学式54】；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环烷氧基、和烷氧基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：烷氧基羰基；

最优选地，R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；以及

【化学式55】

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为烷基、可被取代基组B取代的碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

式(I)或式(II)所示的化合物并不限定于特定的异构体，而包括所有可能的异构体(例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、消旋体或它们的混合物。

式(I)或式(II)所示的化合物的一个及以上的氢、碳和/或其他原子各自可被氢、碳和/或其他原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，各自如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl这样包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(I)或式(II)所示的化合物也包含被这样的同位素取代而成的化合物。该被同位素取代而成的化合物作为医药品也是有用的，包含式(I)或式(II)所示的化合物的所有放射性标记体。另外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记化方法”也包含于本发明中，该“放射性标记体”作为代谢药物动态研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具是有用的。

式(I)或式(II)所示的化合物的放射性标记体可以利用该技术领域中众所周知的方法制备。例如，式(I)或式(II)所示的氚标记化合物可以通过下述方式制备：通过使用了氚的催化脱卤反应，向式(I)或式(II)所示的特定的化合物中导入氚。该方法包括下述步骤：在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱存在或不存在的情况下，使适当地对式(I)或式(II)所示的化合物进行卤素取代而得到的前体与氚气体反应。用于制备氚标记化合物的其他适当方法可以参照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

作为式(I)或式(II)所示的化合物的制药上可接受的盐，例如，可举出式(I)或式(II)所示的化合物与碱金属(例如，锂、钠、钾等)、碱土金属(例如，钙、钡等)、镁、过渡金属(例如，锌、铁等)、氨、有机碱(例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸形成的盐、或者与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯乙醇酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)形成的盐。这些盐可以利用通常所实施的方法来形成。

本发明的式(I)或式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐有时形成溶剂化物(例如，水合物等)、共晶体和/或多晶型，本发明还包含这样的各种溶剂化物、共晶体和多晶型。对于“溶剂化物”而言，可以使任意数目的溶剂分子(例如，水分子等)与式(I)或式(II)所示的化合物配位。通过将式(I)或式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐放置于大气中，从而吸收水分，存在吸附水附着的情况、形成水合物的情况。另外，通过将式(I)或式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐重结晶，有时形成多晶型。“共晶体”意指式(I)或式(II)所示的化合物或盐和抗衡分子存在于同一晶格内，可包含任意数目的抗衡分子。

本发明涉及的化合物具有RNA病毒增殖抑制作用，因此作为RNA病毒参与的疾病的治疗和/或预防剂是有用的。本发明中，提及“治疗剂和/或预防剂”时，也包含症状改善剂。作为RNA病毒参与的疾病，可举出病毒感染病。

作为一个方案，作为RNA病毒，可举出正粘病毒科、副粘病毒科、沙粒病毒科、布尼亚病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、披膜病毒科、小核糖核酸病毒科和冠状病毒科。

作为一个方案，作为RNA病毒，可举出鼻病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙热病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、汉坦病毒、裂谷热病毒、拉克罗斯病毒、加利福尼亚脑炎病毒、克里米亚-刚果病毒、马尔堡病毒、日本脑炎病毒、基萨诺尔森林病病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、重症急性呼吸综合征(SARS)病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、庞塔托鲁病毒、塔卡里伯病毒、皮钦德病毒和冠状病毒。

作为一个方案，作为RNA病毒，可举出甲型流感病毒、乙型流感病毒和冠状病毒。

(本发明的化合物的制造方法)

本发明涉及的式(I)或式(II)所示的化合物例如可通过下文所示的通常的合成法来制造。关于萃取、纯化等，进行通常的有机化学实验中进行的处理即可。

本发明的化合物可参考本领域中公知的方法制造。

另外，本说明书中使用的缩写表示以下的含义。

Bn：苄基

Boc：叔丁氧基羰基

Bz：苯甲酰基

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

DMAP：4-二甲氨基吡啶

DMB：2,4-二甲氧基苄基

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

Et：乙基

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯

Me：甲基

PdCl₂(dppf)：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物

PdCl₂(dtbpf)：[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

Pd(OH)₂：氢氧化钯

Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)钯

Ph：苯基

SPhos Pd G3：(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)

TBAF：氟化四丁基铵

TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基

TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基

t-Bu：叔丁基

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TMS：三甲基甲硅烷基

Ts：甲苯磺酰基

M：mol/L

MMTr：对甲氧基苯基二苯甲基

μM：μmol/L

nM：nmol/L

需要注意的是，“楔形”和“虚线”表示绝对立体构型。

(制法1)

【化学式56】

(其中，P¹为OH的保护基；X1为卤素；A¹为碳或氮；A²为碳或氮；A³为碳或氮；Y1为R^A3、R^B3或R^C3；Y2为R^A1或R^B1；其他各符号与前述同义)

工序1

使化合物A1在碱和催化剂的存在下或催化剂不存在的情况下与烯丙基卤反应，由此能够得到化合物A2。

作为碱，可举出叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯等，并且可以相对于化合物A1以1至5摩尔当量的量使用。

作为催化剂，可举出四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠等，并且可以相对于化合物A1以0.01至1摩尔当量的量使用。

反应温度为-30℃至溶剂的回流温度，优选为0℃至40℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出甲苯、苯、THF、二噁烷、DMF等，可以单独或混合使用。

工序2

使化合物A2在金属亚烷基配位催化剂的存在下反应，由此能够得到化合物A3。

作为金属亚烷基配位催化剂，可举出Grubbs第一代、Grubbs第二代催化剂或Schrock催化剂，并且可以相对于化合物A2以0.0001至1摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为0℃至40℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至24小时。

作为反应溶剂，可举出二氯甲烷、氯仿、甲苯、THF、二噁烷、DMF等，可以单独或混合使用。

工序3

使化合物A3与锇催化剂在氧化剂的存在下反应，由此能够得到化合物A4。

作为锇催化剂，可举出四氧化锇、锇(VI)酸钾二水合物等，并且可以相对于化合物A3以0.0001至1摩尔当量的量使用。

作为氧化剂，可举出N-甲基吗啉氧化物、三甲基胺氧化物、叔丁基过氧化氢等，并且可以相对于化合物A3以2至10摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出二噁烷、丙酮、叔丁醇、水等，可以单独或混合使用。

工序4

使化合物A4与2，2-二甲氧基丙烷在酸催化剂下反应，由此能够得到化合物A5。

作为酸催化剂，可举出甲苯磺酸一水合物、甲磺酸、乙酸等，并且可以相对于化合物A4以0.05至1摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.1至24小时、优选为0.5至4小时。

作为反应溶剂，可举出丙酮、甲苯、DMF、二噁烷等，可以单独或混合使用。

工序5

使化合物A5与路易斯酸反应，由此能够得到化合物A6。

作为路易斯酸，可举出溴化锌、溴化锂、三甲基碘硅烷、三氟化硼-乙醚等，并且可以相对于化合物A5以1至10摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出二氯甲烷、甲苯、THF、乙腈、水等，可以单独或混合使用。

工序6

使化合物A6在金属催化剂存在或不存在的情况下与氧化剂反应，由此能够得到化合物A7。

作为金属催化剂，可举出甲基三氧化铼、钨酸钠等，并且可以相对于化合物A6以0.01至1摩尔当量的量使用。

作为氧化剂，可举出过氧化氢水、2-磺酰哑嗪(2-sulfonyl oxaziridines)、二甲基过氧化酮等，并且可以相对于化合物A6以1至5摩尔当量的量使用。

反应温度为-50℃至20℃、优选为-20℃至0℃。

反应时间为0.5至24小时、优选为1至6小时。

作为反应溶剂，可举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、水等，可以单独或混合使用。

工序7

使化合物A8与硅烷化试剂在碱的存在下反应后，通过使有机金属试剂反应，可以调整亲核试剂A8-2。接着，通过使亲核试剂A8-2与化合物A7反应，由此能够得到化合物A9。

作为硅烷化试剂，可举出氯化三甲基硅烷、1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷等，并且可以相对于化合物A8以1至3摩尔当量的量使用。

作为碱，可举出甲基锂、正丁基锂、苯基氯化镁、甲基氯化镁等，并且可以相对于化合物A8以2至3摩尔当量的量使用。

作为有机金属试剂，可举出正丁基锂、异丙基氯化镁、甲基氯化镁、乙基溴化镁等，并且可以相对于化合物A8以1至2摩尔当量的量使用。

在碱、有机金属试剂中使用烷基锂试剂时，反应温度为-100℃至20℃、优选为-100℃至-50℃。另外，在碱、有机金属试剂中使用格式试剂时，反应温度为-50℃至20℃、优选为-30℃至-10℃。

反应时间为0.1至24小时、优选为0.5至3小时。

作为反应溶剂，可举出THF、二噁烷、甲苯、苯等，可以单独或混合使用。

工序8

使化合物A9与金属粉末在酸催化剂下或非催化剂下反应，由此能够得到化合物A10。

作为金属粉末，可举出锌、铁、锡等，并且可以相对于化合物A9以1至30摩尔当量的量使用。

作为酸催化剂，可举出氯化铵、乙酸、盐酸等，并且可以使用1至10摩尔当量或用作溶剂。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为20℃至40℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、THF、DMF、乙酸、水等，可以单独或混合使用。

工序9

使Boc₂O在碱存在或不存在的情况下与化合物A10反应，由此能够得到化合物A11。

作为碱，可举出氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、吡啶、三乙基胺等，并且可以相对于化合物A10以1至5摩尔当量的量使用。

反应温度为-10℃至80℃、优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至24小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出THF、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、水等，可以单独或混合使用。

工序10

使碘化试剂与化合物A11反应，由此能够得到化合物A12。

作为碘化试剂，可举出N-碘代琥珀酰亚胺、N-碘代糖精、碘等，并且可以相对于化合物A11以1至5摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至24小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出THF、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、乙酸、水等，可以单独或混合使用。

工序11

在碱和金属催化剂的存在下，使4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷与化合物A12反应，由此能够得到化合物A13。

作为碱，可举出三乙基胺、DIEA、乙酸钾、磷酸钾等，并且可以相对于化合物A12以1至5摩尔当量的量使用。

作为金属催化剂，可举出乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、Pd(PPh₃)₄、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、SPhos Pd G3、(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐等，并且可以相对于化合物A12以0.001至0.5摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为40℃至溶剂的回流温度。

反应时间为0.5至24小时、优选为1至12小时。

作为反应溶剂，可举出THF、二噁烷、乙腈、甲苯、DMF等，可以单独或混合使用。

工序12

在金属催化剂和碱的存在下，使化合物A13与芳基卤化物A14反应，由此能够得到化合物A15。

作为金属催化剂，可举出乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、Pd(PPh₃)₄、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦基)钯等，并且可以相对于化合物A13以0.001至0.5摩尔当量的量使用。

作为碱，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾等，并且可以相对于化合物A13以1至10摩尔当量的量使用。

芳基卤化物A14可以相对于化合物A13以1至10摩尔当量的量使用。

反应温度为20℃至溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度下进行。

反应时间为0.1至48小时、优选为0.5至12小时。

作为反应溶剂，可举出THF、甲苯、DMF、二噁烷、水等，可以单独或混合使用。可以相对于化合物A15以5至10摩尔当量的量使用。

工序13

使化合物A15与酸或路易斯酸反应，由此能够得到化合物A16。

作为酸，可举出盐酸、硫酸等，作为路易斯酸，可举出三氯化硼、三溴化硼、三甲基碘硅烷、二甲基溴化硼等，可以相对于化合物A15以5摩尔当量至溶剂量的量使用。

反应温度为-20℃至溶剂的回流温度，优选为0℃至50℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至24小时。

作为反应溶剂，可举出甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、水等，可以单独或混合使用。

(制法2)

【化学式57】

(式中，各符号与前述同义)

工序1

使Boc₂O在碱和4-二甲氨基吡啶的存在下与化合物A15反应，由此能够得到化合物B1。

作为碱，可举出氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、吡啶、三乙基胺等，并且可以相对于化合物A15以2至10摩尔当量的量使用。

反应温度为20℃至溶剂的回流温度，优选为50℃至90℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至24小时。

作为反应溶剂，可举出THF、二噁烷、乙腈、DMF等，可以单独或混合使用。

工序2(P¹＝Bn基)

使化合物B1在金属催化剂下与氢反应，由此能够得到化合物B2。

作为金属催化剂，可举出Pd(OH)₂、钯碳等，并且可以相对于化合物B1以0.01至1摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至24小时、优选为0.5至6小时。

作为反应溶剂，可举出THF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF等，可以单独或混合使用。

工序2’(P¹＝TBDPS基)

使化合物B1与氟化四丁基铵反应，由此能够得到化合物B2。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至24小时、优选为0.5至6小时。

作为反应溶剂，可举出THF、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、DMF等，可以单独或混合使用。

工序3

使化合物B2在碱的存在下与R¹-Cl反应，由此能够得到化合物B3。

作为碱，可举出吡啶、三乙基胺、DIEA、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾等，并且可以相对于化合物B2以1至10摩尔当量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为20℃至80℃。

反应时间为0.5至24小时、优选为0.5至12小时。

作为反应溶剂，可举出1,2二氯甲烷、THF、二噁烷、乙腈、DMF等，可以单独或混合使用。

工序4

使化合物B3与酸反应，由此能够得到化合物B4。

作为酸，可举出三氟乙酸、盐酸、硫酸等，可以相对于化合物B3以10至溶剂量的量使用。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选为10℃至30℃。

反应时间为0.5至72小时、优选为1至24小时。

作为反应溶剂，可举出水、甲苯、苯、二氯甲烷、1,2二氯甲烷等，可以单独或混合使用。

本发明涉及的化合物具有病毒增殖抑制作用，因此作为病毒感染病的治疗和/或预防剂是有用的。

进一步地，本发明化合物具备作为药物的有用性，优选具有下述中的任意一种或多种优异的特征。

a)对CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。

b)显示高生物利用度、适度的清除率等良好的药代动力学。

c)代谢稳定性高。

d)对于CYP酶(例如，CYP3A4)，在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用。

e)不具有诱变性。

f)心血管系统的风险低。

g)显示高溶解性。

h)对细胞的毒性低。

i)对细胞的毒性和病毒增殖抑制的偏离较大。

j)肺转移性好。

作为病毒增殖抑制剂，例如，可举出在后述的CPE抑制效果确认试验中、例如EC₅₀为100μM及以下、优选为10μM及以下、更优选为1μM及以下的方案。

本发明的药物组合物可通过口服、胃肠外的任意方法施用。作为胃肠外施用的方法，可举出经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内施用等。

口服施用的情况下，按照常规方法，制备成内用固形制剂(例如，片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如，混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任意的剂型施用即可。片剂可以为糖衣片、薄膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、口腔片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂可以为干式糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释胶囊剂。

胃肠外施用的情况下，可通过注射剂、点滴剂、外用剂(例如，滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶冻剂、霜剂、贴剂、巴布剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任意的剂型合适地施用。注射剂可以是O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳剂。

根据需要可在有效量的本发明化合物中混合适合其剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂而制成药物组合物。进一步地，该药物组合物也可通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂而制成儿童用、老年人用、重症患者用或手术用的药物组合物。例如，儿童用药物组合物可向新生儿(出生后未满4周)、婴儿(出生后4周且未满1岁)、幼儿(1岁及以上且未满7岁)、儿童(7岁及以上且未满15岁)或15岁至18岁的患者施用。例如，老年人用药物组合物可向65岁及以上的患者施用。

本发明的药物组合物的施用量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、施用途径等的基础上设定，在口服施用的情况下，通常为0.05mg/kg/天至100mg/kg/天、优选为在0.1mg/kg/天至10mg/kg/天的范围内。在胃肠外施用的情况下，虽然根据施用途径而存在较大差异，但通常为为0.005mg/kg/天至10mg/kg/天、优选为在0.01mg/kg/天至1mg/kg/天的范围内。将其以1天1次至分成数次施用即可。

对于本发明化合物而言，出于增强该化合物的作用或减少该化合物的施用量等目的，例如可以与其他病毒感染病的治疗药(包括作为该治疗药而已被批准的药剂、及开发中或今后开发的药剂以下，称为联用药剂)组合使用。此时，本发明化合物和联用药剂的施用时间段没有限定，可以将它们向施用对象同时施用，也可以隔开时间差而施用。进一步地，本发明化合物和联用药剂可以以包含各活性成分的两种及以上的制剂的形式施用，也可以以包含它们的活性成分的单一制剂的形式施用。

联用药剂的施用量可以以临床上使用的用量为基准适当选择。另外，本发明化合物与联用药剂的配合比可根据施用对象、施用途径、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，施用对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份而言，使用0.01至100重量份的联用药剂即可。

实施例

以下，举出实施例和参考例、以及试验例来进一步详细地说明本发明，但本发明不受它们的限定。

(化合物的鉴定方法)

各实施例中得到的NMR分析在400MHz进行，使用DMSO-d₆、CDCl₃、MeOD、D₂O进行测定。另外，在表示NMR数据的情况下，存在未记载测定的全部峰的情况。MS(m/z)可以通过以下测量条件1或测量条件2来测定，但不限于这些条件。

(测定条件1)

色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x 50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液、[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：用3.5分钟进行5％至100％溶剂[B]的线性梯度后，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(测定条件2)

色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x 50mm)(Waters)

流速：0.55mL/分钟

UV检测波长：254nm

梯度：用3分钟进行5％至100％溶剂[B]的线性梯度后，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

需要说明的是，说明书中，MS(m/z)这一记载表示通过质谱法观测到的值。

实施例1

【化学式58】

工序1

在氮气氛下，向t-BuOK(16.21g，144mol)的甲苯(240mL)悬浮液中加入化合物1(26.6g，96.0mol)的甲苯溶液(45mL)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入烯丙基溴(17.47g，144mmol)和四丁基碘(3.56g，9.63mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入氯化铵水溶液，用甲苯萃取。用水清洗有机层，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物2(28.74g，产率94％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(9H,s),3.58-3.70(2H,m),3.76(2H,brs),4.32-4.89(3H,m),5.00-5.26(4H,m),5.76-5.95(2H,m),7.27-7.37(5H,m)。

工序2

在氮气氛下，向化合物2(41.12g，130mmol)的二氯甲烷(391mL)溶液中加入第一代格拉布催化剂(2.13g，2.59mmol)，在室温下搅拌9小时后静置过夜。减压浓缩反应液，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物3(35.10g，产率93％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.42(4.5H,s),1.47(4.5H,s),3.44(0.5H,t,J＝7.9Hz),3.61(0.5H,t,J＝7.8Hz),3.76(0.5H,dd,J＝8.9,2.6Hz),3.83(0.5H,dd,J＝9.2,2.3Hz),3.99-4.29(2H,m),4.49-4.60(2.5H,m),4.69(0.5H,brs),5.78-5.93(2H,m),7.23-7.38(5H,m)。

工序3

在室温下向化合物3(35.1g，121mmol)的丙酮(490mL)-水(70mL)溶液中加入锇(VI)酸钾二水合物(0.89g，2.42mmol)和N-甲基吗啉氧化物(42.5g，362mmol)，在室温下搅拌4.5小时。向反应液中加入亚硫酸氢钠(35.1g)的水溶液(176mL)，过滤不溶物。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取残渣。减压浓缩有机层。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物4(39.83g，产率97％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(4.5H,s),1.44(4.5H,s),2.85(0.5H,brs),2.95(0.5H,brs),3.05(0.5H,brs),3.13(0.5H,brs),3.32-3.68(2H,m),3.69-3.90(2H,m),4.18(1H,brs),4.31(1H,t,J＝4.6Hz),4.51(2H,dd,J＝15.9,13.1Hz),7.25-7.38(5H,m)。

工序4

在室温下向化合物4(20.4g，62.0mmol)的丙酮(102mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(15.2mL，124mmol)和甲苯磺酸一水合物(589mg，3.10mmol)，搅拌20分钟。向反应液中加入3％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂，得到化合物5(23.5g，产率96％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.31(3H,s),1.41(3H,s),1.46(9H,s),3.49-3.82(4H,m),4.05(0.5H,s),4.20(0.5H,s),4.49(2H,s),4.67-4.78(2H,m),7.23-7.38(5H,m)。

工序5

向化合物5(10.0g，26.7mmol)的氯仿(50mL)溶液中加入溴化锌(12.02g，53.4mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入5％的碳酸氢钠水溶液，用KC flock过滤，并用氯仿萃取。用5％碳酸氢钠水溶液清洗有机层，用KC flock过滤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物6(7.08g，产率98％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.31(3H,s),1.47(3H,s),2.97-3.09(2H,m),3.35-3.51(3H,m),4.52(2H,s),4.57-4.71(2H,m),7.24-7.39(5H,m)。

工序6

在-20℃下向甲基三氧化铼(739mg，2.97mmol)的甲醇(822mL)悬浮液中滴加30％过氧化氢水(60.6mL，593mmol)，搅拌15分钟。在-20℃下向反应液中滴加化合物6(82.2g，297mmol)的甲醇溶液(90mL)，搅拌1.5小时。向反应液中加入20％硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物7(54.3g，产率66％)。

1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.32(3H,s),1.37(3H,s),3.76(1H,dd,J＝10.3,2.3Hz),3.90(1H,dd,J＝10.3,3.0Hz),4.01-4.04(2H,m),4.50(2H,s),4.86(1H,d,J＝6.3Hz),5.17(1H,d,J＝6.3Hz),7.10(1H,s),7.26-7.39(4H,m)。

工序7

在氮气氛下、室温下向化合物8(29.7g，107mmol)的THF(298mL)溶液中加入氯化三甲基硅烷(31.5mL，247mmol)，在室温下搅拌10分钟。在-30℃下向反应液中滴加2M苯基氯化镁THF溶液(123mL，247mmol)，在0℃下搅拌10分钟。进一步地在-30℃下向反应液中滴加Turbo格氏试剂(1.3M THF溶液，99mL，129mmol)，搅拌10分钟。在得到的反应液中加入化合物7(30.7g，118mmol)，在-20℃下搅拌30分钟。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液(300mL)，用乙酸乙酯萃取。用10％柠檬酸水溶液、水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯-己烷滤取析出的固体，得到化合物9(38.6g，产率87％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(3H,s),1.57(3H,s),3.42(1H,brs),3.91(2H,d,J＝4.1Hz),4.47(1H,d,J＝5.6Hz),4.61(2H,dd,J＝15.6,11.7Hz),4.76(1H,t,J＝6.6Hz),5.21(1H,t,J＝6.6Hz),5.75(2H,brs),6.35(1H,d,J＝4.4Hz),6.72(1H,d,J＝4.3Hz),7.06(1H,s),7.30-7.44(5H,m),8.04(1H,brs)。

工序8

在室温下向化合物9(10.9g，26.5mmol)的乙酸(100mL)溶液中加入锌粉(15.6g，238mmol)，在室温下搅拌2小时。对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗后，减压浓缩滤液。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和水，用碳酸氢钠中和，pH＝8。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水清洗得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物10(10.5g，产率100％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.36(3H,s),1.58(3H,s),3.51(1H,q,J＝4.8Hz),3.58-3.65(1H,m),3.66-3.73(1H,m),4.56(2H,dd,J＝16.1,12.0Hz),4.61-4.68(2H,m),4.97(1H,t,J＝6.2Hz),5.46(2H,brs),6.56(1H,d,J＝4.4Hz),6.68(1H,d,J＝4.4Hz),7.27-7.38(5H,m),7.90(1H,s)。

工序9

在室温下向化合物10(38.2g，96.7mmol)的THF(382mL)溶液中滴加Boc₂O(22.2g，102mmol)，搅拌1小时。在室温下向反应液中加入N-乙基哌嗪(1.84mL，14.5mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(382mL)和2.4％柠檬酸水溶液(382mL，48.4mmol)，pH＝3。用饱和食盐水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物11(46.7g，产率94％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.14-1.49(12H,m),1.59(3H,s),3.54-3.84(2H,m),4.24-4.45(1H,m),4.52-4.64(2H,m),4.81(1H,d,J＝5.8Hz),4.85-4.95(1H,m),5.43(2H,s),5.48-5.63(1H,m),6.41-6.61(2H,m),7.25-7.38(5H,m),7.92(1H,s)。

工序10

向化合物11(39.1g，79.0mmol)的DMF(400mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(28.5g，127mmol)，在室温下搅拌1小时。在0℃下向反应液中滴加10％硫代硫酸钠水溶液(400mL)，搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯，进行萃取。用0.5％食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物12(48.6g，产率98％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.17-1.48(12H,m),1.58(3H,s),3.59-3.90(2H,m),4.24-4.42(1H,m),4.56(2H,dd,J＝16.1,12.0Hz),4.75-4.87(2H,m),5.39-5.59(1H,m),6.02(2H,brs),6.62-6.78(1H,m),7.23-7.40(5H,m),7.87(1H,s)。

工序11

在氮气氛下，向化合物12(1.5g，2.41mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.525mL，3.62mmol)、三乙基胺(0.836mL，6.03mmol)、SPhosPd G3(94.0mg，0.121mmol)，加热回流5小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物13(1.13g，产率75％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.20-1.44(24H,m),1.58(3H,s),3.60-3.84(2H,m),4.24-4.46(1H,m),4.58(2H,dd,J＝27.5,12.0Hz),4.82(2H,dd,J＝23.8,5.6Hz),5.40-5.65(1H,m),6.95(1H,s),7.23-7.40(5H,m),7.95(1H,s)。

工序12

向化合物13(2.37g，3.81mmol)的THF(23.7mL)溶液中加入化合物14(1.23g，7.63mmol)、PdCl₂(dtbpf)(249mg，0.381mmol)、1M磷酸钾水溶液(5.72mL，5.72mmol)，在50℃下搅拌过夜。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物15(1.70g，产率77％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.18-1.49(12H,m),1.61(3H,s),3.62-3.89(2H,m),3.90(3H,s),4.25-4.44(1H,m),4.55-4.66(2H,m),4.79-4.85(1H,m),4.86-4.99(1H,m),5.47-5.62(2H,m),6.06-6.35(1H,m),6.76(1H,s),7.23-7.37(6H,m),7.81(1H,s),10.21(1H,s)。

工序13

在室温下向化合物15(60mg，0.104mmol)中加入1M三氯化硼二氯甲烷溶液(0.625mL，0.625mmol)，搅拌2小时。在0℃下向反应液中加入2mL甲醇，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用乙酸乙酯-甲醇固化，得到化合物I-030(38mg，产率97％)。

1H-NMR(MeOD)δ:3.80-3.91(3H,m),4.03(3H,s),4.35-4.40(1H,m),4.90-4.93(1H,m),5.13(1H,d,J＝8.3Hz),6.89(1H,d,J＝2.4Hz),7.54(1H,s),7.78(1H,d,J＝2.3Hz),8.15(1H,s)。

实施例2

【化学式59】

工序1

在0℃下向化合物11(400mg，0.807mmol)的THF(10mL)溶液中加入氯化三甲基硅烷(0.206mL，1.61mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.480mL，4.04mmol)，在室温下搅拌1个半小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物16(170mg，产率41％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.12-1.50(12H,m),1.61(3H,s),3.60-3.75(1.5H,m),3.80-3.91(0.5H,m),4.28-4.46(1H,m),4.49-4.61(2H,m),4.74-4.90(2H,m),5.49-5.64(1H,m),6.80-6.91(2H,m),7.20-7.25(2H,m),7.27-7.34(4H,m)。

工序2

向化合物16(175mg，0.340mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入50wt％羟基胺水溶液(224mg，3.40mmol)，在80℃下搅拌1个半小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物17(152mg，产率87％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.21-1.47(12H,m),1.57(3H,s),3.47-3.82(2H,m),4.21-4.41(1H,m),4.57(2H,s),4.79(2H,dd,J＝23.3,5.8Hz),5.29-5.57(1H,m),6.07-6.25(1H,m),6.47(1H,s),7.22-7.36(6H,m)。

工序3

以与实施例1的工序13同样的方法合成化合物I-020。

1H-NMR(MeOD)δ:3.12(1H,q,J＝4.7Hz),3.68-3.78(2H,m),4.03(1H,t,J＝5.6Hz),4.23(1H,t,J＝6.5Hz),4.40(1H,d,J＝7.0Hz),6.37(1H,d,J＝4.1Hz),6.54(1H,brs),7.39(1H,s)。

实施例3

【化学式60】

工序1

向化合物13(50.0mg，0.0804mmol)的1,4-二噁烷(0.250ml)溶液中加入5-溴-1H-咪唑(23.7mg，0.161mmol)和PdCl₂(dtbpf)5.24mg，8.04μmol)，在100℃下搅拌5小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物18(9.20mg，产率22％)。

1H-NMR(MeOD)δ:7.38(s,1H),7.23-7.16(m,5H),5.93-5.87(m,1H),5.22(s,1H),4.85-4.71(m,1H),4.64(d,J＝5.4Hz,1H),4.47(dd,J＝16.6,12.4Hz,2H),4.16(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),3.57-3.49(m,2H),1.42-1.12(m,15H)。

工序2

以与实施例1的工序13同样的方法合成化合物I-022。

1H-NMR(MeOD)δ:7.88-7.86(m,1H),6.53-6.52(m,1H),5.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(dd,J＝8.0,4.3Hz,1H),4.32(dd,J＝4.0,4.0Hz,1H),3.91-3.80(m,3H)。

实施例4

【化学式61】

工序1

向化合物12(300mg，0.483mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氰化锌(II)(226mg，1.93mmol)和Pd(PPh₃)₄(112mg，0.096mmol)，在120℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物19(133mg，产率53％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(4.5H,s),1.36(3H,s),1.43(4.5H,s),1.59(3H,s),3.68-3.91(2H,m),4.29-4.40(1H,m),4.53(2H,dd,J＝17.0,11.6Hz),4.76-4.77(2H,m),5.46-5.49(1H,m),5.85(2H,brs),6.81-6.84(1H,m),7.24-7.36(5H,m),8.07(1H,s)。

工序2

向化合物19(107mg，0.206mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(71.4mg，1.028mmol)，在80℃下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物20(90mg，产率79％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.17(5.5H,brs),1.37(3.5H,brs),1.43(3H,brs),1.61(3H,brs),3.68-4.05(2H,m),4.29-4.87(7H,m),5.55-5.57(1H,m),6.74-6.77(1H,m),7.30-7.33(5H,m),7.80-7.86(1H,m)。

工序3

在氢气氛下，向化合物20(50mg，0.090mmol)的THF(2mL)溶液中加入Pd(OH)₂(100mg，0.712mmol)，在室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂。

将得到的残渣(28mg，0.060mmol)溶解于10％盐酸的甲醇溶液(3mL)中，静置过夜。滤取得到的固体，用乙醇清洗后，得到化合物I-016(28mg)。

1H-NMR(D₂O)δ:3.86-3.87(1H,m),3.92-3.93(2H,m),4.45(1H,t,J＝4.3Hz),4.86-4.90(2H,m),5.12(1H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,s),7.94(1H,s)。

实施例5

【化学式62】

工序1

向化合物20(300mg，0.542mmol)的乙醇(18mL)溶液中加入雷尼镍(Raney Nickel)(32mg，0.542mmol)和氯化铵(58mg，1.084mmol)，在室温下、氢气氛下搅拌5小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到化合物21(125mg，产率43％)。

MS(m/z)＝538[M+H]⁺

工序2

以与实施例4的工序3同样的方法合成化合物I-017。

1H-NMR(D₂O)δ:3.81-3.83(1H,m),3.90-3.91(2H,m),4.41(1H,dd,J＝5.0,3.7Hz),4.85(2H,dd,J＝8.3,5.1Hz),5.09(1H,t,J＝4.6Hz),7.40(1H,s),8.15(1H,s)。

实施例6

【化学式63】

工序1

向化合物12(3.00g，4.83mmol)的DMF(30mL)-甲醇(30mL)溶液中加入PdCl₂(dppf)(394mg，0.483mmol)和乙酸钾(948mg，9.65mmol)，在一氧化碳气氛下、95℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物22(1975mg，产率74％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.23-1.25(5H,m),1.36(3H,brs),1.42(4H,brs),1.59(3H,brs),3.74-3.82(5H,m),4.34-4.38(1H,m),4.57(2H,dd,J＝19.4,12.0Hz),4.78-4.79(1H,m),4.84(1H,brs),5.45-5.47(1H,m),6.21(1H,brs),7.05(1H,brs),7.26(5H,brs),7.95(1H,s),9.45(1H,brs)。

工序2

在冰冷却下，向化合物22(1732mg，3.13mmol)的THF(20mL)中加入氢化铝锂(1187mg，31.3mmol)，搅拌2小时。向反应液中加入硫酸钠十水合物(20.16g，62.6mmol)，在室温下搅拌4小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物23(1510mg，产率92％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.21-1.28(5.5H,m),1.36(3.5H,brs),1.43(3H,brs),1.63(3H,brs),3.62-3.92(2H,m),4.24-4.43(1H,m),4.49-4.75(4H,m),4.85-4.90(2H,m),5.50(1H,brs),6.27-6.47(3H,m),7.25-7.28(5H,m),7.86(1H,brs)。

工序3

向化合物23(1.33g，2.52mmol)的THF(30mL)溶液中加入二氧化锰(2.19g，25.2mmol)，在65℃下搅拌6小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物24(1.12g，产率85％)。

MS(m/z)＝524[M+H]⁺

工序4

向化合物24(345mg，0.659mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(229mg，3.29mmol)和乙酸钠(270mg，3.29mmol)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物25(200mg，产率56％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(5.5H,brs),1.35(4.5H,brs),1.44(4H,brs),1.59(3H,brs),3.68-3.92(2H,m),4.29-4.35(1H,m),4.56(2H,dd,J＝20.5,11.9Hz),4.79-4.85(2H,m),5.46-5.48(1H,m),6.52-6.59(1H,m),7.30-7.32(4H,m),7.86-7.88(2H,m)。

工序5

将化合物25(200mg，0.371mmol)溶解于10％盐酸的甲醇溶液(5mL)中，静置过夜。浓缩反应液。

将得到的残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，在-78℃下加入1M三氯化硼二氯甲烷溶液(3.71mL，3.71mmol)，在室温下搅拌1小时。在-78℃下向反应液中加入甲醇(5mL)，升温至室温后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到化合物I-018(59mg，产率52％)。

1H-NMR(MeOD)δ:3.08(1H,q,J＝4.7Hz),3.58-3.62(2H,m),3.92(1H,t,J＝5.5Hz),4.18(1H,t,J＝6.6Hz),4.39(1H,d,J＝7.0Hz),6.73(1H,s),7.69(1H,s),8.06(1H,s)。

实施例7

【化学式64】

工序1

向化合物12(100mg，0.161mmol)的THF(2mL)-水(0.2mL)溶液中加入化合物26(157mg，0.805mmol)、PdCl₂(dtbpf)(10.49mg，0.016mmol)、碳酸钾(66.7mg，0.483mmol)，在100℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。减压蒸馏除去有机层，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物27(54mg，产率63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(4.5H,brs),1.36(3H,brs),1.45(4.5H,s),1.59(3H,brs),3.62-3.98(4H,m),4.26-4.36(1H,m),4.58(2H,tt,J＝18.1,5.8Hz),4.81(2H,brs),5.33-5.33(2H,m),5.51-5.53(1H,m),6.49-6.52(1H,m),7.27-7.32(5H,m),7.91(1H,s)。

工序2

以与实施例1的工序13同样的方法合成化合物I-028。

1H-NMR(MeOD)δ:3.20(1H,q,J＝4.7Hz),3.69-3.77(2H,m),4.04(1H,t,J＝5.5Hz),4.25(2H,s),4.30(1H,t,J＝6.5Hz),4.54(1H,d,J＝7.2Hz),6.80(1H,s),7.81(1H,s)。

实施例8

【化学式65】

工序1

向化合物22(100mg，0.109mmol)的THF(1.00ml)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(0.0313ml，0.226mmol)，在80℃下搅拌过夜。向反应液中加入甲醇(1ml)，在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物28(65mg，产率67％)。

1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.40(brs,1H),8.25(brs,1H),8.04(brs,1H),7.32-7.27(m,5H),6.95-6.87(m,1H),5.29(d,J＝1.5Hz,1H),4.77(dd,J＝5.8,1.5Hz,1H),4.70-4.67(m,1H),4.54(s,2H),4.19(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),3.63-3.60(m,2H),1.45-1.14(m,15H)。

工序2

向化合物28(100mg，0.185mmol)的甲苯(1.00ml)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(80.0μl，0.371mmol)和三乙基胺(51.4μl，0.371mmol)，在100℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物29(36.8mg，产率39％)。

1H-NMR(MeOD)δ:7.38(s,1H),7.25-7.15(m,5H),5.97(brs,1H),5.23(d,J＝1.8Hz,1H),4.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.15(dd,J＝5.0,5.0Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),1.42-1.12(m,15H)。

工序3

以与实施例1的工序13同样的方法合成化合物I-024。

1H-NMR(MeOD)δ:7.76-7.75(m,1H),6.48-6.46(m,1H),4.98(d,J＝8.2Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),4.30(dd,J＝3.8,3.8Hz,1H),3.89-3.78(m,3H)。

实施例9

【化学式66】

工序1

向化合物30(30.0g，39.0mmol)的DMF(300ml)-甲醇(60ml)溶液中加入PdCl₂(dppf)(3.18g，3.9mmol)、乙酸钾(7.65g，78.0mmol)，在一氧化碳气氛下、90℃下加热5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物31(14.0g，产率51.2％)。

MS(m/z)＝702[M+H]⁺

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.06(9H,brs),1.21-1.45(15H,m),3.65(1.6H,s),3.70(1.4H,s),3.77-4.01(2H,m),4.31-4.45(0.9H,m),4.60(0.4H,brs),4.68-4.80(0.8H,m),4.85(0.4H,brs),5.42(0.4H,brs),5.52(0.4H,brs),5.83(0.7H,brs),7.01(0.5H,brs),7.12(0.5H,brs),7.29-7.46(6H,m),7.58-7.69(3.7H,m),7.91(0.3H,brs),8.00(0.3H,brs),9.47(0.7H,s)。

工序2

在冰冷却下，向化合物31(14.0g，20.0mmol)的叔丁醇(252mL)-水(28ml)溶液中加入叔丁醇钾(11.2g，100mmol)，在60℃下搅拌110分钟。在冰冷却下，加入2M盐酸水溶液调成酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。

将残渣溶解于DMF(90ml)中，向反应液中加入双(2,4-二甲氧基苄基)胺(12.7g，40.0mmol)、HATU(15.22g，40.0mmol)，在氮气氛下、室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物32(16.7g，产率84.5％)。

MS(m/z)＝688[M+H]⁺

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.02(9H,s),1.14(3H,brs),1.19-1.40(9H,m),1.54(3H,s),3.50-3.94(13H,m),4.18-4.96(7H,m),5.24-5.63(2H,m),6.11(0.6H,s),6.25-6.55(4.4H,m),6.63-6.85(1H,m),7.09(1H,brs),7.29-7.48(6H,m),7.57-7.70(4.2H,m),7.82(0.8H,s)。

工序3

向化合物32(16.7g，16.92mmol)的THF(120ml)溶液中加入Boc₂O(13.75ml，59.2mmol)、三乙基胺(8.21ml，59.2mmol)、DMAP(620mg，5.07mmol)，回流7小时。减压蒸馏除去溶剂。

将残渣溶解于THF(126ml)中。向反应液中加入TBAF(1M THF溶液，20.28ml，20.28mmol)，在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物33(9.49g，产率59.2％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(s,6H),1.36(s,27H),2.88-2.99(m,1H),3.46-3.70(m,2H),3.55(s,3H),3.62(s,3H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.12-4.20(m,1H),4.27(s,2H),4.42-4.85(m,4H),5.51(s,1H),6.32(s,1H),6.39(s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(s,1H)。

工序4

向化合物33(1300mg，1.370mmol)中加入TFA(25.3mL，329mmol)、水(2.71mL，151mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入甲苯，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过氨基柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到化合物I-010(304mg，产率72％)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.62-2.79(m,1H),3.05(ddd,J＝4.8,4.8,4.8Hz,1H),3.40(ddd,J＝5.2,4.8,10.8Hz,1H),3.48(ddd,J＝4.8,5.2,10.8Hz,1H),3.74(ddd,J＝5.2,5.2,5.2Hz,1H),3.98(ddd,J＝6.0,5.2,5.2Hz,1H),4.39-4.49(m,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.47(brs,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,1H),8.06(brs,1H),10.37-10.45(m,1H)。

实施例10

【化学式67】

工序1

向化合物30(20g，26mmol)的DMF(200mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(5.0mL，36mmol)、双三苯基膦二氯化钯(1 8g，2.6mmol)、碘化铜(0.99g，5.2mmol)、三乙基胺(10.8mL，78mmol)，在氮气气氛下、室温下搅拌2个半小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物34(9.0g，产率47％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:0.23(9H,s),1.07(9H,s),1.26(3H,s),1.31-1.40(9H,m),1.56(3H,s),3.69-3.83(2H,m),4.38(1H,d,J＝25.1Hz),4.71(2H,t,J＝45.7Hz),5.45(1H,d,J＝42.2Hz),6.65(1H,d,J＝29.1Hz),7.35-7.42(6H,m),7.64-7.69(4H,m),7.87(1H,d,J＝20.8Hz)。

MS(m/z)＝741[M+H]⁺

工序2

向化合物34(9.0g，12mmol)的甲醇(180mL)溶液中加入碳酸钾(3.3g，24mmol)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物35(7.0g，产率86％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.06(9H,s),1.26-1.40(15H,m),1.57(3H,s),3.29(1H,s),3.68-3.85(2H,m),4.37(1H,d,J＝29.1Hz),4.73(2H,t,J＝43.2Hz),5.43(1H,d,J＝45.4Hz),6.65(1H,d,J＝31.9Hz),7.34-7.42(6H,m),7.63-7.68(4H,m),7.87(1H,d,J＝14.1Hz)。

MS(M/Z)＝669[M+H]⁺

工序3

向化合物35(7.0g，10.5mmol)的THF(70mL)溶液中加入化合物36(6.1g，31.4mmol)、DIEA(1.83mL，10.5mmol)、碘化铜(0.20g，1.05mmol)，在70℃下搅拌4个半小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物37(5.7g，产率63％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.01(9H,s),1.26(3H,s),1.35-1.40(9H,m),1.59(3H,s),3.74-4.02(8H,m),4.37(1H,d,J＝23.8Hz),4.83(2H,t,J＝67.9Hz),5.35(2H,d,J＝22.3Hz),5.47(1H,s),6.41-6.63(3H,m),6.92-7.05(1H,m),7.27-7.37(6H,m),7.58-7.90(6H,m)。

MS(m/z)＝862[M+H]⁺

工序4

向化合物37(5.0g，5.8mmol)的THF(50mL)溶液中加入1M TBAF THF溶液(8.7mL，8.7mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物38(2.94g，产率81％)。

MS(m/z)＝623[M+H]⁺

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.17(3H,s),1.35-1.39(9H,m),1.61(3H,s),3.70-3.77(1H,m),3.83(3H,s),3.86(3H,s),4.16(1H,d,J＝6.3Hz),4.28(1H,d,J＝46.4Hz),4.63-5.18(3H,m),5.48(2H,s),5.80(1H,s),6.50-6.52(2H,m),6.71(1H,d,J＝38.8Hz),7.26(1H,s),7.66(1H,s),7.86(1H,s),10.68(1H,d,J＝55.5Hz)。

工序5

向化合物38(2.0g，3.2mmol)中加入TFA(36mL)、水(4mL)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入甲苯，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯-甲醇(2:1)溶剂，过滤。减压浓缩滤液，向得到的残渣中加入甲醇、氨基硅胶，过滤。将得到的固体悬浮于THF中，通过倾析分离上清悬浮液和沉淀的氨基硅胶。将通过过滤得到的母液与通过倾析得到的上清悬浮液混合后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣再次悬浮于甲醇中，然后加入4M盐酸乙酸乙酯溶液并过滤。减压蒸馏除去滤液的溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯-甲醇(2:1)溶液，滤取产生的固体，得到化合物I-053(739mg，产率62％)。

1H-NMR(D₂O)δ:3.93(3H,s),4.48(1H,s),4.93(1H,dd,J＝8.0,4.6Hz),5.15(1H,d,J＝8.3Hz),7.36(1H,s),7.98(1H,s),8.30(1H,s)。

MS(m/z)＝333[M+H]⁺

实施例11

【化学式68】

工序1

向化合物39(47.0g，305mmol)的甲苯(329mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(61.2mL，457mmol)，在回流下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物40(51.0g，产率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.02(s,3H),3.06(s,3H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),6.34(t,J＝2.8Hz,1H),6.47(t,J＝3.1Hz,1H),8.27(s,1H)。

工序2

向化合物40(50.5g，241mmol)中加入1-脒基吡唑盐酸盐(88.4g，603mmol)、乙腈(1.01L)、DIEA(211mL，1.21mol)，在50℃下搅拌过夜。将反应液放置冷却后，滤取析出的固体，得到化合物41(49.0g，产率99％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.24-1.30(m,3H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(brs,1H)。

工序3

向化合物41(10.0g，48.5mmol)的二氯甲烷(250mL)悬浮液中加入三乙基胺(36.9mL，267mmol)、4-单甲氧基三苯甲基氯化物(46.4g，150mmol)，在室温下搅拌4.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物42(36.4g，产率100％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(t,J＝7.0Hz,3H),3.76(s,3H),3.79(s,3H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),6.47-6.70(m,11H),6.94-7.43(m,19H),7.61(s,1H)。

工序4

向化合物42(36.4g，48.5mmol)的THF(182mL)-乙醇(182mL)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(121mL，485mmol)，在回流下搅拌6小时。在0℃下向反应液中加入浓盐酸(38.4mL，461mmol)，进一步加入柠檬酸直至反应液的pH达到4，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。

在0℃下向得到的残渣(9.43g，13.1mmol)的DMF(94.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(4.39g，52.2mmol)、N-碘代琥珀酰亚胺(3.08g，13.7mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物43(8.54g，产率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.76(s,3H),3.79(s,3H),6.27-6.68(m,11H),6.93-7.45(m,20H)。

工序6、工序7

向化合物43(16.1g，20.0mmol)中加入1,2-二氯乙烷(242mL)、TFA(40.3mL，523mmol)，在回流下搅拌4.5小时。向反应液中加入己烷(400mL)和水，进行萃取。在水层中加入碳酸钾(83.0g，600mmol)，滤取析出的固体，得到化合物44(4.18g)。

向化合物44(1.00g)的DMF(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.85g，13.4mmol)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入水，滤取析出的固体，得到化合物45(828mg)。

1H-NMR(DMSO-D₆)δ:6.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.54(d,J＝3.5Hz,1H),7.85(s,1H),8.21(brs,2H)。

工序8、工序9

使用化合物45，以与实施例1的工序7、8同样的方法得到化合物46。

将化合物46(307mg，0.566mmol)溶解于5％盐酸-甲醇(10mL)中，在50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过氨基硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物I-012(67.4mg，产率45％)。

1H-NMR(DMSO-D₆)δ:2.93(1H,q,J＝4.4Hz),3.41-3.53(2H,m),3.73-3.86(2H,m),4.16(1H,d,J＝6.5Hz),4.45(1H,d,J＝4.8Hz),4.58-4.67(2H,m),6.80(1H,d,J＝3.3Hz),7.36(1H,d,J＝3.0Hz),7.72(1H,s),7.97(2H,brs)。

实施例12

【化学式69】

工序1

在0℃、氮气气氛下，向DMF(14.4mL)中加入磷酰氯(1.35mL，14.5mmol)，搅拌30分钟。向反应液中加入化合物47(1.44g，2.91mmol)的DMF(14.4mL)溶液，在室温下搅拌1.5小时。在0℃下向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液(14.5mL，14.5mmol)，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物48(1.10g，产率72％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.32-1.44(m,12H),1.57(s,3H),3.62-3.90(m,2H),4.26-4.45(m,2H),4.55(d,J＝11.5Hz,1H),4.87-5.01(m,2H),5.21-5.28(m,1H),5.98(s,1H),7.21-7.29(m,5H),7.44-7.47(m,1H),8.03(s,1H),8.63-8.80(m,1H),10.80(s,1H)。

工序2

在0℃、氮气气氛下，向化合物48(154mg，0.293mmol)的THF(1.54mL)溶液中加入3M甲基氯化镁THF溶液(489μL，1.47mmol)，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到单一对映体化合物49(87.7mg，产率55％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.38-1.42(m,12H),1.56-1.61(m,6H),3.52-3.68(m,2H),4.24-4.37(m,1H),4.45-4.58(m,2H),4.93-4.95(m,1H),5.12-5.29(m,3H),6.64-6.66(m,1H),7.18-7.25(m,5H),7.75-7.77(m,1H)。

工序3

在化合物49(59.0mg，0.109mmol)的THF(1.18mL)溶液中，在氢气氛下、室温下搅拌氢氧化钯-活性碳(59.0mg)1小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去滤液。得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物50(49.1mg，产率100％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.16(s,3H),1.35(s,3H),1.39(s,6H),1.61(s,3H),1.67-1.75(m,3H),2.82-2.84(m,1H),3.64-3.71(m,1H),4.18-4.28(m,2H),4.77-4.83(m,3H),5.27-5.29(m,1H),6.72-6.89(m,1H),7.72-7.76(m,1H)。

工序4

向化合物50(47.5mg，0.106mmol)中加入4M盐酸二噁烷溶液(855μL，3.42mmol)、水(95.0μL)，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入甲苯，减压蒸馏除去。得到的残渣通过氨基柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物I-038(单一对映体，5.10mg，产率16％)。

1H-NMR(MeOD)δ:1.61(d,J＝6.5Hz,3H),3.18-3.21(m,1H),3.76(d,J＝4.3Hz,2H),4.04-4.08(m,2H),4.33-4.35(m,1H),5.19-5.24(m,1H),6.82(s,1H),7.68(s,1H)。

实施例13

【化学式70】

工序1

向化合物51(290.7mg，0.391mmol)的THF(2.9ml)溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(37.4μl，0.43mmol)，在50℃下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物52(103.2mg，产率34％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:13.89(1H,s),8.32-8.20(1H,m),7.63-7.59(4H,m),7.44-7.32(7H,m),5.30(2H,s),4.99(1H,s),4.84-4.75(1H,brm),4.40-4.30(2H,brm),3.97-3.85(1H,brm),3.71(1H,s),1.59(9H,s),1.57(9H,s),1.26(6H,t,J＝7.2Hz),1.05(9H,s)。

工序2

向化合物52(103.2mg，0.131mmol)的THF(1ml)溶液中加入1M TBAF THF溶液(262μl，0.262mmol)，搅拌29小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇)纯化。

将得到的化合物(41.6mg，0.076mmol)溶解于TFA(749μl)、水(83μl)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过氨基柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到化合物I-078(9.8mg，产率42％)。

1H-NMR(MeOD)δ:7.86(1H,s),7.71(1H,s),4.30(1H,d,J＝7.5Hz),4.12(1H,t,J＝6.2Hz),4.06(1H,t,J＝6.2Hz),3.76(2H,d,J＝4.5Hz),3.18(1H,s)。

实施例14

【化学式71】

工序1

向化合物53(10g，30.1mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入化合物54(10.94g，90mmol)、无水硫酸铜(43.2g，271mmol)，在90℃下搅拌24小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液的溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物55(7.16g，产率55％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3.5H,s),1.17(4.5H,s),3.47-3.57(1H,m),3.60-3.73(1H,m),4.16-4.19(1H,m),4.24-4.34(2H,m),4.51-4.69(4H,m),4.86-5.09(1H,m),5.24-5.34(1H,m),7.20-7.37(11H,m)。

工序2

向化合物55(7.16g，16.44mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入咪唑(3.36g，49.3mmol)、氯化三甲基硅烷(4.2mL，32.9mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物56(4.08g，产率49％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:0.12(9H,s),1.18(9H,s),3.51-3.58(2H,m),3.97-4.15(2H,m),4.51(2H,s),4.58(1H,d,J＝11.4Hz),4.73(1H,d,J＝11.3Hz),5.47-5.59(1H,m),7.24-7.36(10H,m),8.17(1H,dd,J＝11.3,3.6Hz)。

工序3、工序4

在冰冷却下，向化合物57(4.73g，8.44mmol)的THF(40mL)溶液中加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物THF溶液(6.49mL，8.44mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应液中加入化合物56(4.08g，8.04mmol)的THF(10mL)溶液，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂。将得到的残渣溶解于THF(25mL)中，加入1M TBAF(24.11mL，24.11mmol)，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物58(2.02g，产率29％)。

向化合物58(990mg，1.14mmol)的THF(5mL)溶液中加入3-氯苯甲酸(891mg，5.69mmol)、三苯基膦(1791mg，6.83mmol)，在冰冷却下，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.11mL，5.69mmol)，在室温下搅拌6小时。减压浓缩溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)粗纯化。将粗纯化产物溶解于7M氨的甲醇溶液(5mL)中，于封管内在120℃下搅拌8小时。减压浓缩反应液的溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)粗纯化。非对映异构体通过超临界流体色谱(SFC)分离，得到化合物59(141mg，产率14％)。

SFC分离条件

分离柱(IC-IC，Daicel制)，流速：30mL/分钟，流动相：MeOH 75％(+0.1％DEA)，样品：10mg/mL(MeOH/CHCl₃＝1/1)，注入量：10mg，检测波长：220nm，BP：8Mpa

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(9H,s),2.74(1H,d,J＝7.5Hz),3.42(1H,dd,J＝9.2,6.7Hz),3.53(1H,dd,J＝9.7,6.0Hz),3.77-3.78(11H,m),4.03-4.07(1H,m),4.25(1H,d,J＝11.2Hz),4.39-4.57(4H,m),4.92(4H,dd,J＝34.0,16.8Hz),5.08-5.23(1H,m),5.48(1H,ddd,J＝23.7,8.6,4.7Hz),6.40-6.44(5H,m),6.57-6.58(1H,m),7.06-7.33(16H,m),7.96(1H,s)。

第7工序、第8工序

向化合物59(141mg，0.162mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入三苯基膦(170mg，0.648mmol)、咪唑(44mg，0.648mmol)、碘(123mg，0.486mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物60(121mg，产率99％)。

使用化合物60，以与实施例9的工序4同样的方法合成化合物I-013。

1H-NMR(MeOD)δ:3.08-3.12(1H,m),3.65(1H,dd,J＝11.5,4.2Hz),3.72(1H,dd,J＝11.4,3.3Hz),4.10(1H,ddd,J＝19.1,8.3,4.8Hz),4.73-4.75(1H,m),4.91(1H,ddd,J＝54.8,4.7,3.3Hz),6.61(1H,d,J＝4.5Hz),6.76(1H,d,J＝5.1Hz),7.70(1H,s)。

实施例15

【化学式72】

工序1

向化合物33(5.0g，5.27mmol)的1,2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入三乙基胺(1.46ml，10.54mmol)、2-乙基丁酰氯(1.08ml，7.90mmol)，在氮气氛下、80℃下搅拌4小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，溶解于乙酸乙酯中。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物61(5.31g，产率96.2％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88-0.94(m,6H),1.06(s,6H),1.38(s,27H),1.58-1.69(m,4H),2.21-2.30(m,1H),3.55(s,3H),3.61(s,3H),3.80(s,6H),3.90-4.05(m,1H),4.10-4.38(m,4H),4.46-4.95(m,4H),5.45-5.67(m,1H),6.28-6.37(m,2H),6.51-6.62(m,2H),6.72-6.84(m,1H),7.06-7.18(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H)。

工序2

以与实施例9的工序4同样的方法合成化合物I-054。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.82(t,J＝7.4Hz,6H),1.45-1.57(m,4H),2.18-2.22(m,1H),2.99(br,1H),3.74(q,J＝5.4Hz,1H),3.95-4.01(m,2H),4.19(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),4.49(br,1H),4.84(dd,J＝15.2,5.6Hz,2H),7.27(s,1H),7.45(br,1H),7.89(s,1H),7.96(br,1H),8.08(br,1H),10.39(br,1H)。

实施例16

【化学式73】

工序1

向化合物11(200.5mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入2-丙基戊酰氯(83μl，0.485mmol)、三乙基胺(112μl，0.809mmol)、DMAP(9.9mg，0.081mmol)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物62(179.1mg，产率71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.12(1H,s),7.76(1H,s),7.29(4H,s),7.19(1H,d,J＝4.4Hz),6.74(1H,s),5.59(1H,d,J＝37.4Hz),4.84(1H,s),4.77(1H,d,J＝5.9Hz),4.55(2H,s),4.37(1H,d,J＝44.9Hz),3.74(2H,s),2.64(1H,s),1.74-1.73(1H,m),1.55(9H,s),1.36(8H,brs),1.27-1.24(6H,brm),0.94(6H,t,J＝8.0Hz)。

工序2

以与实施例12的工序3、工序4同样的方法合成化合物I-025。

¹H-NMR(MeOD)δ:0.98(6H,t,J＝7.3Hz),1.39-1.49(4H,m),1.50-1.57(2H,m),1.72-1.77(2H,m),2.78-2.83(1H,m),3.24(1H,q,J＝4.7Hz),3.74-3.75(2H,m),4.07(1H,dd,J＝5.5,5.1Hz),4.34(1H,dd,J＝7.0,5.1Hz),4.68(1H,d,J＝7.0Hz),6.99(1H,d,J＝4.6Hz),7.20(1H,d,J＝4.6Hz),8.20(1H,s)。

实施例17

【化学式74】

在氮气氛下、0℃下，向化合物33(250mg，0.263mmol)的THF(1.75mL)溶液中滴加1M叔丁基氯化镁THF溶液(0.659mL，0.659mmol)，搅拌20分钟。向反应液中加入化合物63(155mg，0.342mmol)的THF(1.75mL)溶液，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物64(225mg，产率70％)。

使用化合物64，以与实施例9的工序4同样的方法合成化合物I-061。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ:1.12-1.22(m,9H),3.76-3.81(m,2H),3.92-4.00(m,2H),4.05-4.13(m,2H),4.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.88(m,3H),5.93(dd,J＝12.5,10.0Hz,1H),7.15-7.37(m,7H),7.48(s,1H),7.90(s,1H),7.98(s,1H),8.05(s,1H),10.40(s,1H)。

实施例18

【化学式75】

工序1

向化合物33(350mg，0.37mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入氢化钠(30mg，0.74mmol)、化合物65(118mg，0.55mmol)、碘化钠(28mg，0.18mmol)，在50℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物66(235mg，产率57％)。

MS(m/z)＝1126[M+H]⁺

工序2

以与实施例9的工序4同样的方法合成化合物I-073。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ:1.51(6H,s),3.15-3.17(1H,m),3.46(1H,dd,J＝9.6,6.6Hz),3.57(1H,dd,J＝9.7,4.8Hz),3.65(1H,dd,J＝10.7,5.3Hz),3.93(1H,q,J＝5.6Hz),4.45(1H,d,J＝5.5Hz),4.76(1H,d,J＝5.3Hz),4.79(1H,d,J＝5.8Hz),5.24(1H,d,J＝6.1Hz),5.28(1H,d,J＝6.1Hz),7.20-7.24(2H,m),7.31-7.32(4H,m),7.48(1H,s),7.90(1H,s),7.98(1H,s),8.07(1H,s),10.41(1H,d,J＝3.3Hz)。

MS(m/z)＝485[M+H]⁺

实施例19

【化学式76】

工序1

向化合物33(100mg，0.113mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入三乙基胺(0.0313ml，0.226mmol)、二苯基磷酰氯(33.4mg，0.124mmol)，在40℃下搅拌3小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物67(122mg，产率97％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:8.49(s,1H),7.52-6.31(m,17H),5.54-5.42(m,1H),4.92-4.88(m,1H),4.70-4.28(m,8H),3.81-3.71(m,6H),3.58-3.53(m,6H),2.21-0.81(m,33H)。

工序2

向化合物67(122mg，0.109mmol)的二氯乙烷(1.22ml)溶液中加入溴化锌(0.0313ml，0.226mmol)，在60℃下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化。

向得到的化合物(77mg，0.133mmol)中加入10％盐酸甲醇溶液(2.00ml)，在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到化合物I-074(8.50mg，产率11％)。

1H-NMR(MeOD)δ:7.70(s,1H),7.27-7.26(m,5H),7.14-7.11(m,6H),4.50(d,J＝5.3Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),4.17(dd,J＝5.5,2.7Hz,1H),3.94(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),3.42-3.38(m,1H)。

实施例20

【化学式77】

工序1、工序2

在氮气氛下，向化合物68(132mg，0.509mmol)的THF(2.50mL)悬浮液中加入三甲基氯硅烷(130μL，1.02mmol)，在室温下搅拌10分钟。在0℃下向反应液中滴加2M苯基氯化镁THF溶液(535μL，1.07mmol)，搅拌10分钟。向反应液中滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物THF溶液(509μL，0.662mmol)，搅拌10分钟。在-20℃下向反应液中加入化合物45(250mg，0.509mmol)的THF(2.50mL)溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物69(77.7mg，产率24％)。

在氮气氛下、-78℃下，向化合物69(77.0mg，0.123mmol)的二氯甲烷(1.54mL)溶液中加入三乙基硅烷(98.0μL，0.616mmol)、三氟化硼二乙醚络合物(78.0μL，0.616mmol)，在0℃下搅拌20分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物70(33.6mg，产率45％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:-0.29(s,3H),-0.10(s,3H),0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,6H),0.76(s,9H),0.93(s,9H),0.94(s,9H),3.75(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),3.83(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),4.03(q,J＝3.7Hz,1H),4.26(dd,J＝4.5,3.6Hz,1H),4.35(dd,J＝6.5,4.5Hz,1H),5.28(d,J＝6.8Hz,1H),5.54(brs,2H),6.86(d,J＝3.5Hz,1H),6.99(d,J＝3.3Hz,1H),7.93(s,1H)。

工序3

以与实施例10的工序4同样的方法合成化合物I-014。

1H-NMR(DMSO-D₆)δ:3.45-4.10(m,7H),4.67-4.90(m,2H),6.80(d,J＝2.8Hz,0.4H),6.84(d,J＝2.8Hz,0.6H),7.37-7.39(m,1H),7.77(s,1H),8.06(brs,2H)。

实施例21

【化学式78】

工序1

在氮气氛下、0℃下，向以与实施例20的工序1同样的方法合成的化合物71(1.00g，1.81mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三氟甲磺酸(225μL，2.53mmol)、三甲基氰化硅(728μL，5.43mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物72(630mg，产率62％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:3.60(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),4.11(t,J＝5.1Hz,1H),4.45-4.55(m,4H),4.64(d,J＝12.0Hz,1H),4.74(dd,J＝20.5,11.9Hz,2H),5.25(d,J＝5.3Hz,1H),5.56(brs,2H),6.77(d,J＝3.5Hz,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),7.19-7.32(m,15H),7.86(s,1H)。

工序2

在氮气氛下、0℃下，向化合物72(57.3mg，0.102mmol)的二氯甲烷(2.29mL)溶液中加入三氟甲磺酸(18.1μL，0.204mmol)、1M三氯化硼二氯甲烷溶液(459μL，0.459mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入三乙基胺(191μL，1.38mmol)、乙醇，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过氨基柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物I-046(9.2mg，产率31％)。

1H-NMR(MeOD)δ:3.71(dd,J＝12.5,2.5Hz,1H),3.86(dd,J＝12.5,2.3Hz,1H),4.28-4.30(m,2H),4.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H),7.34(d,J＝3.5Hz,1H),7.83(s,1H)。

实施例23

【化学式79】

工序1

在氮气氛下、-20℃下，向化合物73(11.9g，45.7mmol)的THF(156mL)溶液中滴加三甲基氯硅烷(10.4g，96.0mmol)、2M苯基氯化镁THF溶液(47.8mL，96.0mmol)，在0℃下搅拌30分钟。在-20℃下，向反应液中滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物THF溶液(38.3mL，49.8mmol)，搅拌20分钟。向反应液中加入化合物8(15.6g，41.5mmol)的THF(78.0mL)溶液，在-20℃下搅拌1小时。将反应液倒入10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化。

向纯化物(21.2g)中加入TFA(212mL)、三乙基硅烷(33.2mL，208mmol)，在回流下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物74(12.6g、2工序产率62％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:4.58-4.78(m,3H),5.49(brs,2H),5.75(dd,J＝14.3,5.2Hz,1H),5.90(dd,J＝18.1,7.0Hz,1H),6.65(d,J＝4.4Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),7.39-7.64(m,6H),7.98(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H)。

工序2

向化合物74(3.60g，7.28mmol)的二氯甲烷(36.0mL)溶液中加入三乙基胺(5.05mL，36.4mmol)、4-单甲氧基三苯甲基氯化物(8.99g，29.1mmol)，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。

向纯化物(5.17g，6.74mmol)中加入甲醇(51.7mL)、二氯甲烷(6.00mL)、28％甲醇钠-甲醇溶液(2.97mL，14.8mmol)，在室温下搅拌45分钟。向反应液中加入乙酸(848μL，14.8mmol)，减压蒸馏除去。向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物75(3.50g，产率93％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.50(brs,1H),2.93(brs,1H),3.79(s,3H),3.82-3.86(m,1H),3.98-4.05(m,2H),4.61-4.68(m,1H),5.60(t,J＝13.1Hz,1H),6.44(s,1H),6.61(d,J＝4.5Hz,1H),6.78-6.85(m,3H),7.19-7.21(m,2H),7.27-7.30(m,10H),7.67(s,1H)。

工序3

向化合物75(7.42g，13.3mmol)的THF(135mL)溶液中加入三苯基膦(9.33g，35.6mmol)、咪唑(2.75g，40.4mmol)，在0℃下加入碘(8.21g，32.3mmol)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用10％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物76(7.71g，产率87％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.44-2.46(m,1H),3.43(dd,J＝5.7,2.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.94-3.98(m,1H),4.24-4.31(m,1H),5.76(dd,J＝16.3,9.3Hz,1H),6.39(s,1H),6.61(d,J＝4.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.29(m,10H),7.68(s,1H)。

工序4

向化合物76(7.75g，11.6mmol)的THF(116mL)溶液中加入二氮杂双环十一碳烯(8.74mL，58.0mmol)，在50℃下搅拌5小时。向反应液中加入2M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物77(6.01g，产率96％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.26(d,J＝7.5Hz,1H),3.78(s,3H),4.45-4.46(m,1H),4.63-4.64(m,1H),4.92-4.98(m,1H),5.99(t,J＝11.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.60(d,J＝4.4Hz,1H),6.78-6.82(m,3H),7.18-7.20(m,2H),7.26-7.29(m,10H),7.69(s,1H)。

工序5

在0℃下，向化合物77(5.70g，10.5mmol)的乙腈(57.0mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.85g，12.7mmol)、三乙基胺三氢氟酸盐(1.72mL，10.5mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物78(4.30g，产率59％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.65(d,J＝12.4Hz,1H),3.50-3.57(m,1H),3.61-3.66(m,1H),3.78(s,3H),4.92-5.05(m,1H),5.82(dd,J＝16.2,5.6Hz,1H),6.41(s,1H),6.58(d,J＝4.4Hz,1H),6.77(d,J＝4.7Hz,1H),6.80-6.82(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.26-7.29(m,10H),7.64(s,1H)。

工序6

在0℃下，向化合物78(4.34g，6.32mmol)的吡啶(30.4mL)溶液中加入苯甲酰氯(881μL，7.59mmol)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，向浓缩液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用0.4M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。

向得到的残渣(4.63g，5.86mmol)中加入DMF(232mL)、苯甲酸钠(8.44g，58.6mmol)、15-冠-5-醚(12.9g，58.6mmol)，在100℃下搅拌3天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物79(2.79g，产率56％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(s,3H),4.63-4.76(m,2H),6.10(t,J＝11.3Hz,1H),6.26-6.35(m,1H),6.43(s,1H),6.61(d,J＝4.5Hz,1H),6.81-6.83(m,3H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.28-7.31(m,12H),7.45-7.51(m,3H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),8.13(d,J＝7.8Hz,2H)。

工序7

向化合物79(2.79g，3.56mmol)中加入7M氨甲醇溶液(55.0mL，385mmol)，在室温下搅拌2.5小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物80(1.86g，产率90％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.63-2.70(m,2H),3.78(s,3H),3.85-3.88(m,2H),5.03-5.17(m,1H),5.77(dd,J＝17.0,5.1Hz,1H),6.46(s,1H),6.59(d,J＝4.7Hz,1H),6.74(d,J＝4.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.27-7.29(m,10H),7.63(s,1H)。

工序8

向化合物80(970mg，1.68mmol)的二氯甲烷(19.4mL)溶液中加入TFA(648μL，8.41mmol)、三乙基硅烷(1.34mL，8.41mmol)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去反应液的溶剂，得到的残渣通过氨基柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物I-008(370mg，产率72％)。

1H-NMR(CD₃OD)δ:3.75-3.76(m,2H),4.65-4.76(m,1H),5.92(dd,J＝15.3,6.0Hz,1H),6.81(d,J＝4.7Hz,1H),6.86(d,J＝4.7Hz,1H),7.78(s,1H)。

实施例24

【化学式80】

工序1、工序2

在冰冷却下，向以与实施例20的工序1同样的方法合成的化合物81(734mg，1.01mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入氰基三甲基硅烷(0.948mL，7.07mmol)，搅拌10分钟。在冰冷却下，向反应液中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.64mL，9.10mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物82(340mg，产率46％)。

向化合物82(287mg，0.39mmol)的1,4-二噁烷(2.9mL)溶液中加入2,4-二甲氧基苄胺(71.8mg，0.429mmol)、碳酸钾(162mg，1.17mmol)，在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物83(259mg，产率77％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.29(3H,s),3.60(1H,dd,J＝10.7,4.2Hz),3.78(1H,dd,J＝10.6,3.7Hz),3.83(3H,s),3.92(3H,s),4.01(1H,t,J＝5.5Hz),4.33(1H,d,J＝11.9Hz),4.52(4H,ddd,J＝29.3,18.4,8.4Hz),4.71(2H,s),4.77(2H,d,J＝5.4Hz),4.86(1H,d,J＝5.0Hz),6.47(1H,dd,J＝8.3,1.7Hz),6.55(1H,s),7.04(2H,d,J＝8.3Hz),7.14(3H,d,J＝5.3Hz),7.27(13H,dt,J＝19.2,7.1Hz),7.47(2H,d,J＝8.2Hz),7.94(1H,t,J＝5.4Hz),8.00(1H,s),8.33(1H,s)。

工序3、工序4、工序5

向化合物83(259mg，0.30mmol)的THF(2.6mL)溶液中加入1M TBAF的THF溶液(1.50mL，1.50mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物84(155mg，产率73％)。

向化合物84(152mg，0.214mmol)中加入TFA-水的混合液(9:1，1mL)，静置过夜。减压蒸馏除去反应液的溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物85(101mg，产率84％)。

在-78℃下，向化合物85(27mg，0.048mmol)的二氯甲烷(0.54mL)溶液中加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.48mL，0.48mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇(1mL)，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物I-048(6mg，产率43％)。

1H-NMR(MeOD)δ:3.62(1H,d,J＝12.5Hz),3.79(1H,d,J＝12.3Hz),4.24(2H,t,J＝4.3Hz),4.65(1H,d,J＝4.8Hz),7.61(1H,s),8.01(1H,s)。

实施例25

【化学式81】

工序1

在0℃下，向叔丁醇钾(17.8g，159mmol)的THF(308mL)溶液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(25.7mL，159mmol)，搅拌10分钟。在0℃下，向反应液中加入化合物53(44.0g，132mmol)的THF(132mL)溶液，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入甲基叔丁基醚、饱和氯化铵水溶液，用甲基叔丁基醚萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物86(42.1g，产率87％、dr＝1:1)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:2.67-2.69(m,0.75H),2.74-2.75(m,1.25H),3.52-3.57(m,1H),3.64-3.72(m,1H),4.01-4.21(m,2H),4.31-4.35(m,0.5H),4.37-4.40(m,0.5H),4.47-4.59(m,3H),4.71(t,J＝11.7Hz,1H),4.77(t,J＝4.3Hz,0.25H),4.90(t,J＝4.3Hz,0.25H),4.94-4.96(m,0.25H),5.07-5.10(m,0.25H),7.30-7.35(m,10H)。

工序2

向化合物86(45.0g，127mmol)的THF(450mL)溶液中加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(52.3mL，253mmol)，在40℃下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物87(44.5g，产率86％、dr＝1:1)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(s,3H),3.11(s,3H),3.55-3.62(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.98-4.04(m,0.5H),4.10-4.16(m,0.5H),4.22-4.24(m,1H),4.44-4.60(m,4H),4.67-4.74(m,1H),4.75-4.77(m,0.25H),4.87-4.90(m,0.5H),5.02(t,J＝4.3Hz,0.25H),6.58(s,0.5H),6.62(s,0.5H),7.28-7.36(m,10H)。

工序3至工序6

向化合物87(53.7g，131mmol)的THF(269mL)溶液中加入水(269mL)、乙酸(269mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入碳酸钠水溶液直至pH达到8，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物88(51.0g)。

向化合物88(51.0g，130mmol)的甲醇(510mL)溶液中加入水(51mL)、乙酸钠(22.5g，274mmol)、氨基乙腈盐酸盐(25.3g，274mmol)，在室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去反应液，在浓缩液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物89(54.5g)。

在氮气氛下、0℃下，向化合物89(54.2g，129mmol)的二氯甲烷(542mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(18.5mL，193mmol)、二氮杂双环十一碳烯(77.6mL，514mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入2M盐酸，用氯仿萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物90(80.5g)。

向化合物90(80.5g，129mmol)的乙醇(480mL)溶液中加入碳酸钾(53.3g，386mmol)，在室温下搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向浓缩液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物91(34.2g，4工序产率62％、dr(α:β)＝1:3)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:3.59-3.64(m,1H),3.76(dd,J＝10.8,2.5Hz,0.25H),3.83(dd,J＝10.5,2.3Hz,0.75H),3.91(brs,0.5H),4.04(brs,1.5H),4.13-4.16(m,1H),4.23-4.28(m,1H),4.45-4.61(m,3H),4.71(d,J＝11.5Hz,0.25H),4.78(d,J＝11.8Hz,0.75H),4.91-4.93(m,0.5H),4.98-4.99(m,0.5H),5.03-5.06(m,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,0.75H),6.72(d,J＝3.3Hz,0.25H),7.24-7.38(m,10H),7.75(brs,0.75H),7.88(brs,0.25H)。

工序7

向化合物91(34.2g，81.0mmol)的乙醇(342mL)悬浮液中加入甲脒乙酸盐(42.2g，405mmol)，在回流下搅拌2.5小时。减压蒸馏除去反应液，向浓缩液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入乙酸乙酯-二异丙醚使固体析出后，通过过滤取，得到化合物92(34.5g，产率95％，dr(α:β)＝1:2)。

1H-NMR(MeOD)δ:3.64-3.88(m,2H),4.19-4.48(m,2H),4.51-4.63(m,3H),4.71-4.77(m,1H),5.13-5.18(m,0.5H),5.26-5.31(m,0.5H),5.49-5.56(m,1H),7.28-7.38(m,10H),7.52(s,0.7H),7.61(s,0.3H),8.13(s,0.7H),8.16(s,0.3H)。

工序8

向化合物92(1.50g，3.34mmol)的THF(20mL)溶液中加入乙酸(5mL)、钯-碳(3.00g，2.82mmol)，在氢气氛下、室温下搅拌过夜。对反应液进行硅藻土过滤，加入甲苯减压蒸馏除去。得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到化合物I-002(450mg，产率50％)。

1H-NMR(MeOD)δ:3.75(dd,J＝12.5,3.0Hz,1H),3.94(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),4.06-4.09(m,1H),4.44(dt,J＝13.1,5.0Hz,1H),5.07(t,J＝4.5Hz,0.5H),5.21(t,J＝4.5Hz,0.5H),5.34(d,J＝4.5Hz,0.5H),5.39(d,J＝4.5Hz,0.5H),7.62(s,1H),8.15(s,1H)。

实施例26

【化学式82】

工序1

在0℃下向化合物11(400 mg，0.807 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入氯化三甲基硅烷(0.206 mL，1.61 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.480 mL，4.04 mmol)，在室温下搅拌1个半小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物93(85 mg，产率21％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ:1.16-1.49(12H,m),1.59(3H,s),3.53-3.90(2H,m),4.25-4.43(1H,m),4.57(2H,s),4.73-4.86(2H,m),5.34-5.60(1H,m),6.37-6.51(1H,m),6.97(1H,d,J＝4.5Hz),7.26-7.37(5H,m),7.53(1H,d,J＝3.5 Hz),9.66-9.88(1H,m)。

工序2

以与实施例1的工序13同样的方法合成化合物I-019。

1H-NMR(MeOD)δ:3.64(1H,dd,J＝8.3,3.8 Hz),3.70-3.74(2H,m),4.21(1H,t,J＝4.0 Hz),4.66(1H,dd,J＝8.0,4.5 Hz),4.94(1H,d,J＝8.0 Hz),6.73(1H,d,J＝4.5 Hz),6.95(1H,d,J＝4.5 Hz),7.74(1H,s)。

依照上述通常的合成法及实施例中记载的方法，合成了以下的化合物。将结构和物性(LC/MS数据、NMR谱)示于以下的表中。“No.”表示化合物编号，“Structure”表示化学结构，“MS”表示LC/MS(液相色谱法/质谱法)中的质量。

需要注意的是，结构式中，“楔形”和“虚线”表示立体构型。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

以下，记载本发明化合物的生物试验例。

本发明涉及的式(I)或式(II)所示的化合物只要是具有RNA病毒增殖抑制作用、抑制RNA病毒的增殖的化合物即可。

例如，在以下记载的评价方法中，EC₅₀优选为100μM及以下、更优选为10μM及以下、进一步更优选为1μM及以下。

试验例1：CPE抑制效果确认试验(SARS-CoV-2、Vero E6/TMPRSS2细胞)

＜材料＞

·2％FBS/MEM(通过在MEM中添加1％青霉素/链霉素和灭活FBS来制备)

·10％FBS/DMEM(通过在DMEM中添加1％青霉素/链霉素、1mg/mL遗传霉素(Geneticin)和灭活FBS来制备)

·Vero E6/TMPRSS2细胞

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂(Reagent)(Promega)

·酶标仪

＜操作步骤(抗病毒活性评价)＞

·受试物质的稀释、分注

用DMSO制作受试物质的3至5倍梯度稀释系列，并用2％FBS/MEM稀释使DMSO的浓度为2％，分注至96孔板中(50μL/孔，DMSO的最终浓度为0.5％)。

·SARS-CoV-2的稀释、分注

用2％FBS/MEM将SARS-CoV-2(hCoV-19/日本/TY/WK-521/2020株)稀释至适当的浓度，并添加至分注有受试物质的板中(50μL/孔)。

·细胞的稀释、分注

将制备成适当细胞数量的细胞以100μL/孔接种至分注有受试物质和病毒的板中。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂的分注

培养结束后，用肉眼、显微镜观察细胞的形态、结晶的有无等。以不吸取细胞的方式自板去除上清液100μL，添加60μL的CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂。用板混合机混合后，静置10至20分钟。

·发光强度的测定

将适当的量从静置的板分注至96孔白色板中，用酶标仪测定发光强度。

＜操作步骤(细胞毒性活性评价)＞

·受试物质的稀释、分注

·细胞的稀释、分注

将制备成适当细胞数量的细胞以100μL/孔接种至分注有受试物质的板中。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂的分注

同抗病毒活性评价部分

·发光强度的测定

同抗病毒活性评价部分

＜各测定项目值的计算＞

·50％CPE抑制浓度(EC₅₀)的计算；基于以下计算公式，使用Microsoft Excel、TIBCO Spotfire或具有同等计算处理能力的程序计算。

·EC₅₀＝10^Z

Z＝(50％-高％)/(高％-低％)×{log(高浓度)-log(低浓度)}+log(高浓度)

·50％细胞增殖抑制浓度(CC₅₀)的计算；基于以下计算公式，使用MicrosoftExcel、TIBCO Spotfire或具有同等计算处理能力的程序计算。

CC₅₀＝10^Z

·选择性指数(Selectivity Index(SI))计算

SI＝CC₅₀/EC₅₀

试验例2：CPE抑制效果确认试验(流感病毒)

＜材料＞

·0.5％BSA/MEM(通过向MEM中添加1％卡那霉素和BSA溶液来制备。)

·RPMI2650细胞；用0.5％BSA/MEM制备成2×10⁶个细胞/mL，并以100μL/孔接种至96孔板中。

·胰蛋白酶溶液；将胰蛋白酶粉末溶解于DPBS中，用0.45μm过滤器过滤后使用。

·刃天青(Resazurin)试剂；将刃天青粉末溶解于DPBS中，使其达到2.4mg/mL，用0.45μm过滤器过滤后，用DPBS稀释，使其在即将分析前达到0.24mg/mL。

·10％SDS溶液

·酶标仪

＜操作步骤(抗病毒活性评价)＞

·细胞的稀释、分注

在接种流感病毒(以下，称为Flu)的前一天，将制备成适当细胞数量的细胞以100μL/孔接种至96孔板中。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养。

·流感病毒的稀释、分注

预先用0.5％BSA/MEM将Flu(A/WSN/33(H1N1)株)稀释至适当的浓度。用MEM清洗接种至96孔板中的细胞，以100μL/孔接种Flu液。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养1小时。

·2μg/mL胰蛋白酶/0.5％BSA/MEM的制备

在受试物质稀释前，向0.5％BSA/MEM中添加胰蛋白酶溶液来制备。

·受试物质的稀释、分注

预先用DMSO制作受试物质的3至5倍梯度稀释系列，并用2μg/mL胰蛋白酶/0.5％BSA/MEM稀释使DMSO的最终浓度为0.5％(100μL/孔至200μL/孔)。接种Flu1小时后，用MEM清洗细胞，然后在添加受试物质的培养基中培养3至6天。对各药剂实施双重测定。

·刃天青液的分注

用MEM制备刃天青液，使其最终浓度为0.024mg/mL。培养结束后，用肉眼、显微镜观察细胞的形态、结晶的有无等。以不吸取细胞的方式自板去除上清液，添加刃天青液(110μL/孔)。用板混合机混合后，在37℃的CO₂培养箱中培养2至4小时。培养结束后，向各孔中分注10μL的10％SDS溶液，灭活病毒。

·荧光强度的测定

混合的96孔板用酶标仪在Ex531 nm/Em590 nm这个两个波长下测定荧光强度。

＜操作步骤(细胞毒性活性评价)＞

·细胞的稀释、分注

在化合物处理的前一天，将制备成适当细胞数量的细胞以100μL/孔接种至96孔板中。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养。

·2μg/mL胰蛋白酶/0.5％BSA/MEM的制备

同抗病毒活性评价部分

·受试物质的稀释、分注

预先用DMSO制作受试物质的3至5倍梯度稀释系列，并用2μg/mL胰蛋白酶/0.5％BSA/MEM稀释使DMSO的最终浓度为0.5％(100μL/孔至200μL/孔)。用MEM清洗细胞，然后在添加受试物质的培养基中培养3至6天。对各药剂实施双重测定。

·刃天青液的分注

同抗病毒活性评价部分

·荧光强度的测定

同抗病毒活性评价部分

＜各测定项目值的计算＞

·EC₅₀＝10^Z

CC₅₀＝10^Z

·选择性指数(Selectivity Index(SI))计算

SI＝CC₅₀/EC₅₀

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。结果示于以下的表中。

【表11】

试验例3：CPE抑制效果确认试验(SARS-CoV-2、293T-AT细胞)

·10％FBS/DMEM(通过在DMEM中添加1％青霉素/链霉素和灭活FBS来制备)

·HEK293T/ACE2-TMPRSS2细胞

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂(Reagent)(Promega)

·酶标仪

＜操作步骤(抗病毒活性评价)＞

·受试物质的稀释、分注

用DMSO制作受试物质的3至5倍梯度稀释系列，并用2％FBS/MEM稀释使DMSO的浓度为2％，分注至96或384孔板中(50μL/孔或40μL/孔，DMSO的最终浓度为0.5％)。

·SARS-CoV-2的稀释、分注

用2％FBS/MEM将SARS-CoV-2(hCoV-19/日本/TY/WK-521/2020株)稀释至适当的浓度，并添加至分注有受试物质的板中(50μL/孔或10μL/孔)。

·细胞的稀释、分注

将制备成适当细胞数量的细胞以100μL/孔或10μL/孔接种至分注有受试物质和病毒的板中。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂的分注

培养结束后，用肉眼、显微镜观察细胞的形态、结晶的有无等。以不吸取细胞的方式自96孔板去除上清液100μL，添加60μL的CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂。或者，将CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂以15μL/孔添加至384孔板中。用板混合机混合后，静置10至30分钟。

·发光强度的测定

将适当的量从静置的板分注至96孔白色板中，用酶标仪测定发光强度。或者，用酶标仪直接测定384孔板的发光强度。

＜操作步骤(细胞毒性活性评价)＞

·受试物质的稀释、分注

·细胞的稀释、分注

将制备成适当细胞数量的细胞以100μL/孔或40μL/孔接种至分注有受试物质的板中。然后，在37℃的CO₂培养箱中培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0试剂的分注

同抗病毒活性评价部分

·发光强度的测定

同抗病毒活性评价部分

＜各测定项目值的计算＞

·EC₅₀＝10^Z

CC₅₀＝10^Z

·选择性指数(Selectivity Index(SI))计算

SI＝CC₅₀/EC₅₀

【表12】

试验例4：与现有技术的比较

根据上述试验例1、试验例2进行与现有技术化合物的比较。

【表13】

从上述结果可知，在具有氮杂糖的本申请发明化合物中，在R^A1和R^B1中具有特定取代基的化合物对SARS-CoV-2显示出高活性，SI值大，细胞毒性和活性的偏离大。

【表14】

从上述结果可知，在具有氮杂糖的本申请发明化合物中的特定化合物中，对流感病毒显示出高活性，SI值大，细胞毒性和活性的偏离大。

【表15】

根据上述结果，在具有核糖的本申请发明化合物中的特定化合物中，对流感病毒显示出高活性。

试验例5：肺转移性试验

实验材料和方法

(1)使用动物：使用SD大鼠。

(2)饲养条件：使SD大鼠自由摄取固态饲料和灭菌自来水。

(3)施用量、分组的设定：按规定的施用量口服施用。如下所述地设定了组。

口服施用1mg/kg至100mg/kg(n＝2-3)

口服施用以溶液或悬浮液形式施用。

(5)施用方法：口服施用利用口喂管向胃内强制施用。

(6)评价项目：采集血液和肺，使用LC/MS/MS测定血浆和肺中本发明化合物浓度。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

(结果)

作为活性形式的化合物I-057和作为其前药形式的化合物I-077在口服施用(25mg/kg)8小时后的肺内浓度如下所示。

另外，其他前药形式在口服施用(25mg/kg)8小时后的肺内浓度如下所示。

【表16】

试验例6：BA试验

口服吸收性的研究实验材料和方法

(1)使用动物：使用小鼠或大鼠。

(2)饲养条件：使小鼠或大鼠自由摄取固态饲料和灭菌自来水。

(3)施用量、分组的设定：按规定的施用量进行口服施用及静脉内施用。如下所述地设定了组。(每个化合物的施用量有变更)

口服施用2μmol/kg至60μmol/kg或1mg/kg至30mg/kg(n＝2至3)

静脉内施用1μmol/kg至20μmol/kg或0.5mg/kg至10mg/kg(n＝2至3)

(4)施用液的制备：口服施用以溶液或悬浮液形式施用。静脉内施用为进行可溶化后施用。

(5)施用方法：口服施用利用口喂管向胃内强制施用。静脉内施用利用带有注射针的注射器自尾静脉施用。

(6)评价项目：经时采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。

(7)统计分析：关于血浆中本发明化合物浓度推移，通过力矩分析法计算血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服施用组与静脉内施用组的施用量比及AUC比，计算本发明化合物的生物利用度(BA)。

需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例7：清除率评价试验

实验材料和方法

(1)使用动物：使用SD大鼠。

(2)饲养条件：使SD大鼠自由摄取固态饲料和灭菌自来水。

(3)施用量、分组的设定：按规定的施用量静脉内施用。如下所述地设定了组。

静脉内施用1μmol/kg(n＝2)

(4)施用液的制备：使用二甲基亚砜/丙二醇＝1/1溶剂进行可溶化后施用。

(5)施用方法：利用带有注射针的注射器自尾静脉施用。

(7)统计分析：关于血浆中本发明化合物浓度推移，通过力矩分析法计算全身清除率(CLtot)。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例8：CYP3A4(MDZ)MBI试验

关于本发明化合物的CYP3A4抑制，由本发明化合物的代谢反应引起的抑制作用的增强对机理性抑制(Mechanism based inhibition(MBI))能力进行评价的试验。使用混合人肝微粒体，以咪达唑仑(MDZ)的1-氢氧化反应作为指标，对CYP3A4抑制进行评价。

反应条件如以下所述：底物：10μmol/L MDZ；预反应时间：0或30分钟；底物代谢反应时间：2分钟；反应温度：37℃；混合人肝微粒体：预反应时0.5mg/mL、反应时0.05mg/mL(稀释10倍时)；本发明化合物预反应时的浓度：1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L(4点)或者0.83μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L(4点)。

在96孔板中，按上述预反应的组成在K-Pi缓冲液(pH7.4)中加入混合人肝微粒体、本发明化合物溶液作为预反应液；将其一部分以利用包含底物的K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式转移至另一96孔板中；添加作为辅酶的NADPH而开始作为指标的反应(预孵育0分钟(Preincubataion 0min))，反应规定时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。另外，在其余的预反应液中也添加NADPH而开始预反应(预孵育30分钟(Preincubataion30min))，预反应规定时间后，将一部分以利用包含底物的K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式转移至另一板中，开始作为指标的反应。反应规定时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。以3000rpm将各进行指标反应的孔离心15分钟后，通过LC/MS/MS对离心上清液中的1-氢氧化咪达唑仑进行定量。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

以仅向反应液中添加DMSO(溶解代替本发明化合物的化合物的溶剂)作为对照(100％)，计算以各浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度和抑制率，根据基于逻辑斯谛模型的反推而计算IC。以预孵育0分钟的IC/预孵育30分钟的IC作为位移(Shifted)IC值，若位移IC为1.5及以上，则作为阳性；若位移IC为1.0及以下，则作为阴性。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例9：代谢稳定性试验

使混合人肝微粒体或混合大鼠肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品和未反应样品的比较计算残存率，评价本发明化合物在肝中的代谢程度。

在包含人或大鼠肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL缓冲液(50mmol/L Tris-HClpH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH的存在下，在37℃下反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，对100μL的甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液添加50μL反应液，混合，以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量该离心上清液中的本发明化合物，以0分钟反应时的本发明化合物量为100％，表示与反应后的化合物量的比作为残存率。需要说明的是，水解反应是在不存在NADPH的情况下进行反应，葡糖醛酸结合反应是在代替NADPH而存在5mmol/L UDP-葡糖醛酸的情况下进行反应，其后实施了相同的操作。稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例10：波动埃姆斯试验(Fluctuation Ames Test)

评价本发明化合物的诱变性。

将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接种至10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid营养肉汁(Oxoidnutrient broth)No.2)中，在37℃下进行10小时的振荡前培养。关于TA98株，对7.70mL至8.00ml的菌液进行离心(2000×g，10分钟)而去除培养液。将菌悬浮于与用于离心的菌液相同容量的Micro F缓冲液(K₂HPO₄:3.5g/L、KH₂PO₄:1g/L、(NH₄)₂SO₄:1g/L、柠檬酸三钠二水合物:0.25g/L、MgSO₄·7H₂0：0.1g/L)中，添加至120mL的暴露(Exposure)培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的Micro F缓冲液)中。将TA100株的3.10mL至3.42mL菌液添加至暴露(Exposure)培养基120mL至130mL中，制备试验菌液。将本发明化合物DMSO溶液(自最高用量50mg/mL起以2至3倍公比稀释数个梯度)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的DMSO溶液(在非代谢活化条件下，对应于TA98株采用50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，对应于TA100株采用0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液；在代谢活化条件下，对应于TA98株采用40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，对应于TA100株采用20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液)各12μL分别与试验菌液588μL(在代谢活化条件下为试验菌液498μL与S9混合液(S9 mix)90μL的混合液)进行混合，于37℃下进行90分钟的振荡培养。将暴露本发明化合物的菌液460μL混合至Indicator培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的Micro F缓冲液)2300μL中，以50μL/孔的用量分注至48孔微板中，在37℃下静置培养3天。包含通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得了增殖能的菌的孔会由于pH值变化而自紫色变为黄色，因此，计数每1单位用量的48个孔中变色为黄色的菌增殖孔并与阴性对照组进行比较而作出了评价。诱变性为阴性的表示为(-)，阳性的表示为(+)。

需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例11：hERG试验

为了评价本发明化合物的心电图QT间隔延长风险，使用表达人类ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的CHO细胞，研究本发明化合物对于心室复极化过程中发挥重要作用的延迟整流K⁺电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片钳系统(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，通过全细胞膜片钳法，将细胞保持于-80mV的膜电位，给予-50mV的泄漏电位后，记录给于+20mV的去极化刺激2秒、进一步给于-50mV的再极化刺激2秒时诱发的I_Kr。以将二甲基亚砜调整为0.1％的细胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacid)：10mmol/L，pH＝7.4)作为介质，将使介质及本发明化合物以目标浓度溶解而成的细胞外液在各室温条件下，应用于细胞7分钟以上。根据得到的I_Kr，使用分析软件(QPatchAssay software；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜电位中的电流值为基准计测最大尾电流的绝对值。进一步地，计算相对于介质应用后的最大尾电流的本发明化合物应用后的最大尾电流作为抑制率，评价本发明化合物对I_Kr的影响。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

试验例12：埃姆斯试验

通过以鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株(或TA97、或TA97a)及大肠菌(Escherichia coli)WP2uvrA株作为试验菌株的埃姆斯试验，评价本发明化合物的诱变性。在本发明化合物的DMSO溶液0.1mL中，在代谢活性化条件下混入0.5mL的S9混合液(S9mix)，在非代谢活性化条件下混入0.5mL的磷酸缓冲液与0.1mL的试验菌液，与2mL的含有组氨酸及生物素、或色氨酸的叠层用软琼脂一起叠层于最少葡萄糖琼脂平板上。同时，对于阴性对照物质(DMSO)和阳性对照物质(2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺、叠氮化钠、9-氨基吖啶、或2-氨基蒽)，也以同样方式实施。在37℃培养48小时后，计数出现的回复诱变菌落，并与阴性对照组进行比较而作出了评价。当回复诱变菌落数以浓度依赖性方式增加，且为阴性对照组的菌落数的2倍以上时，判断为阳性(+)。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例13：溶解性试验

本发明化合物的溶解度是在1％DMSO添加条件下确定的。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液。将本发明化合物溶液2μL分别添加至JP-1液、JP-2液198μL中。在室温下振荡1小时后，对混合液进行吸滤。利用甲醇/水＝1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水＝1/1/2(V/V/V)将滤液稀释10或100倍，通过绝对校准曲线法、使用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS测定滤液中浓度。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

JP-1液的组成如以下所述。

向2.0g氯化钠、7.0mL盐酸中加入水至1000mL。

JP-2液的组成如以下所述。

将3.40g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶解于水至1000mL向1体积的该溶液中加入1体积的水。

试验例14：致畸性

评价本发明化合物的发育异常风险。

从妊娠9.5天的妊娠大鼠中摘取胚胎，转移至放入HBSS(Hank's平衡盐溶液(Hanks’Balanced Salt Solution))的皿中。向玻璃小瓶中分注1mL目标浓度的培养液(将本发明化合物溶解于100％DMSO溶液中，并用大鼠血清稀释至最终浓度为0.1％)，在各玻璃小瓶中放入1个大鼠胚胎。将这些玻璃小瓶安装在旋转胎仔培养装置上，在37℃、20rpm、最适氧浓度(培养开始至培养18小时：氧5％、二氧化碳5％、氮90％；培养18至26小时：氧20％、二氧化碳5％、氮75％；培养26至42小时：氧40％、二氧化碳5％、氮55％；培养42至48小时：氧95％、二氧化碳5％)下进行旋转培养。48小时后取出胚胎并观察形态。使用总体形态学评分(Total Morphological Score)^※(TMS)对胚胎形态进行数值化，与对照组相比，评价本发明化合物的发育异常风险。

※TMS是将培养胚胎的发育度分数化后的产物，对17项(卵黄囊循环、尿膜、弯曲、心脏、尾部神经管、后脑、中脑、前脑、耳、眼、鼻、鳃弓、上颌突起、下颌突起、前肢、后肢、体节数)分别以最高5分进行分数化，总分为发育得分。大鼠11.5天胚胎的正常TMS为40，TMS越低，胚胎发育越不正常，暴露的发明化合物的发育异常风险越高。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

以下所示的制剂例只不过是例示，并非意在对发明范围进行任何限定。

本发明的化合物可以通过任意的以往的途径，尤其是以经肠、例如口服的方式(以例如片剂或胶囊剂的形态)、或者以胃肠外的方式(以例如注射液剂或混悬剂的形态)、在局部以例如洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形态、或者以经鼻形态或栓剂形态，作为药物组合物来施用。以与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂一起的形式包含游离形态或药学上可接受的盐的形态的本发明的化合物的药物组合物可以利用以往的方法，通过混合、造粒或包衣法来制造。例如，作为口服用组合物，可以制成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等及有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外，作为注射用组合物，可以制成溶液剂或混悬剂，可以进行灭菌，另外，也可以含有防腐剂、稳定剂、缓冲剂等。

产业上的可利用性

本发明涉及的化合物具有病毒RNA聚合酶抑制活性或病毒增殖抑制作用，被认为作为RNA病毒参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂是有用的。

Claims

1.一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式1】

式(I)中，

A为以下任一式：

【化学式2】

所示的基团，

式中，

R^A1、R^B1和R^E1各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、可被取代基组γ取代的氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组α取代的非芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(NR^a3)-NH₂和-C(NOH)-H，式中，R^a1为氢；R^a2为氢、可被取代基组β取代的烷基；R^a3为氢或羟基；

取代基组α：卤素、羟基、烷基和羟基烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

取代基组γ：烷基；

R^A2、R^B2、R^C2和R^E2各自独立地为氢；

R^A3、R^B3、R^C3和R^E3各自独立地为氢、卤素、氨基或烷基；

R^E4为氢；

R^A5、R^B5和R^C5各自独立地为氢、烷基、或形成前药的基团；

R^A6、R^B6和R^C6各自独立地为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式3】

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为氢、羟基、或卤素；

R⁵为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C2-C3炔基；并且

R⁶为氢、C1-C3烷基、或形成前药的基团，其中，所述化合物不包括以下的化合物：

【化学式4】

2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物由下式所示：

【化学式5】

式(I-1)中，

A为以下任一式：

【化学式6】

所示的基团，

式中，

R^A1和R^B1各自独立地为氢、卤素、羟基、-B(OH)₂、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、可被取代基组α取代的非芳香族杂环基、可被取代基组β取代的烷基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)、-C(＝NR^a3)-NH₂和-C(＝NOH)-H，

式中，R^a1为氢；R^a2为氢、可被取代基组β取代的烷基；R^a3为氢或羟基；

取代基组α：卤素、羟基、烷基和羟基烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

R^A2和R^B2为氢；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、卤素或烷基；

R^A5和R^B5各自独立地为氢、或形成前药的基团；

R^A6和R^B6各自独立地为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式7】

R²为氢；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为羟基；

R^4b为氢；

R⁵为氢；并且

R⁶为氢、C1-C3烷基、或形成前药的基团。

3.根据权利要求2所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A6和R^B6各自独立地为氢、羟基、或烷基羰基；

R³为氢；并且

R⁶为氢、或C1-C3烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，A为以下任一式：

【化学式8】

所示的基团，

式中，

R^A1和R^B1各自独立地为羟基、氨基、可被取代基组α取代的芳香族杂环基、或以下任一式：-C(＝O)-N(R^a1)(R^a2)和-C(＝NR^a3)-NH₂，

式中，R^a1为氢；R^a2为氢、氰基甲基；R^a3为氢或羟基；

取代基组α：氟和C1-C3烷基；

R^A3和R^B3分别独立地为氢、或氟。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A1和R^B1为羟基、5元芳香族杂环基、或以下任一式：-C(＝O)-NH₂和-C(＝NOH)-NH₂。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，A为以下任一式：

【化学式9】

所示的基团，

式中，

取代基组α：C1-C3烷基；

R^A3和R^B3各自独立地为氢、氟、或甲基。

7.根据权利要求1、2、3和6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^A1和R^B1为氟、5至6元芳香族杂环基、氰基甲基、或以下式：-C(＝NOH)-H。

8.一种选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐：

【化学式10】

【化学式11】

式中，R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式12】

9.一种式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式13】

式(II)中，

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

取代基组γ：烷基；

R^B2为氢；

R^B3为氢、卤素、氨基、或烷基；

R^B5为氢、烷基、或形成前药的基团；

R^B6为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式14】

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为氢、羟基、或卤素；

R⁵为氢、或氰基。

10.一种式(II-a2-1)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式15】

式(II-a2-1)中，

取代基组α：卤素和烷基；

取代基组β：氰基和羟基；

R^B2为氢；

R^B3为氢、卤素、或烷基；

R^B5为氢、或形成前药的基团；

R^B6为氢、羟基、烷基羰基、或形成前药的基团；

R¹为氢、形成前药的基团、或选自由以下组成的组的基团：

【化学式16】

R²为氢、或卤素；

R³为氢、或形成前药的基团；

R^4a为羟基、或卤素；

R^4b为氢、或卤素；并且

R⁵为氢、或氰基。

11.一种选自以下式所示的组的化合物或其制药上可接受的盐：

【化学式17】

【化学式18】

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹和R³的形成前药的基团为选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

c)-C(＝O)-L-O-P^R0；

d)-C(＝O)-L-S-P^R0；

e)-C(＝O)-L-N(-P^R2)₂；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

h)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-P^R5；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

j)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-P^R5；

k)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-O-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

n)-P(＝O)(-N(-P^R8)₂)₂；

a)-C(＝O)-P^R0；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

o)-C(＝O)-O-L-P^R1；

p)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-P^R0；以及

q)-C(P^R4)₂-P^R1；

或者

R¹和R³的形成前药的基团可一起形成式：-P(＝O)(-OP^R7)-；

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R3各自独立地为氢、或可被取代基组C取代的烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组A：卤素；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：碳环基、杂环基、卤素和烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；

f)-C(＝O)-C(P^R3)₂-NH₂；

g)-C(＝O)-O-P^R0；

i)-C(P^R4)₂-O-C(＝O)-L-P^R6；

l)-P(＝O)(-OP^R7)₂；

m)-P(＝O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂；以及

【化学式19】

L各自独立地为直链或支链状的亚烷基；

P^R4各自独立地为氢、或烷基；

P^R8各自独立地为氢、可被取代基组F取代的烷基；

取代基组B：羟基、烷基和氧代基；

取代基组D：可被取代基组G取代的碳环烷氧基、和烷氧基；

取代基组E：卤素、烷基和烷氧基；

取代基组F：烷氧基羰基；

取代基组G：卤素和氰基。

14.根据权利要求13所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R³、R⁶、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R¹为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

b)-C(＝O)-L-P^R1；以及

【化学式20】

L为直链或支链状的亚烷基；

P^R0为烷基、可被取代基组B取代的碳环基；

P^R1为可被取代基组B取代的碳环基；

取代基组B：羟基和烷基。

15.根据权利要求1至7、9和10中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹、R³、R⁶、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R^A5、R^B5和R^C5各自独立地为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

P^R0各自独立地为烷基。

16.根据权利要求1、2、4至7、9和10中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹、R³、R^A5、R^B5、R^C5、R^A6、R^B6和R^C6为除形成前药的基团以外的基团；

R⁶各自独立地为氢或选自以下式的基团：

a)-C(＝O)-P^R0；

P^R0为烷基。

17.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其为抗病毒剂。

19.一种抗病毒剂，其含有根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

20.一种病毒感染病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施用根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于病毒感染病的治疗和/或预防。