CN101166750A - 治疗用呋喃并嘧啶类化合物和噻吩并嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了本文所述的式I、II和III化合物、包含该化合物的药用组合物，以及用于制备该化合物的合成方法和中间体。式I、II和III的化合物适于用作抗病毒药物和/或抗癌药。

Description

治疗用呋喃并嘧啶类化合物和噻吩并嘧啶类化合物
优先权
本申请要求了以下美国临时专利申请的优先权：2004年10月29日提交的60/623,065；2005年1月7日提交的60/641,754；2005年3月29日提交的60/665,832；和2005年6月26日提交的60/692,572。
发明背景
病毒性疾病为世界上引起死亡和经济损失的主要原因。病毒的黄病毒科包括三个属：黄病毒属(包括登革热、西尼罗和黄热病病毒)、丙型肝炎病毒属(HCV)和瘟病病毒(包括牛病毒性腹泻病毒，BVDV)。由该科成员引发的疾病状态和病症包括黄热病、登革热、日本脑炎、St.Louis脑炎、乙型肝炎和丙型肝炎、西尼罗病和AIDS。目前，人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内最大量病毒相关性死亡的原因。尽管一些药物可用于治疗HIV，但仅有很少的药物可用于治疗HBV，没有药物可广泛用于治疗HCV。
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)为合成的、非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷。利巴韦林结构上与鸟嘌呤核苷类似，具有体外抗几种DNA和RNA病毒的活性，所述病毒包括黄病毒科(Davis.Gastroenterology 118：S1O4-S114，2000)。利巴韦林在40％的患者中可降低血清氨基转移酶水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平(Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。因此，单用利巴韦林不能有效降低病毒RNA水平。另外，利巴韦林具有明显的毒性，可诱发贫血。
干扰素(IFN)为可购买得到的已用于治疗慢性肝炎近十年的化合物。IFN为应答病毒感染时由免疫细胞产生的糖蛋白。IFN可抑制多种病毒包括HCV的病毒复制。当单独用于治疗丙型肝炎病毒感染时，IFN可抑制血清HCV-RNA至无法检测的水平。另外，IFN可使血清氨基转移酶水平正常化。但很遗憾，IFN的效果为暂时的，仅在8％-9％慢性感染HCV的患者中可出现持续的效应(Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。
HCV为具有明确特征的RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)和明确特征的疾病进展有义链ssRNA病毒。具估计全世界范围内HCV已感染了1.7亿人，疾病的结果导致重要的健康危机。实际上，在接下来的几年内HCV-相关的肝病和肝细胞癌所导致的死亡可能会超过由AIDS引起的死亡。埃及为世界上受其影响最严重的国家，据估计约23％的人带有该病毒；而在美国最近确定的慢性感染发病率为约1.87％(二百七十万人)。HCV感染在约50％的情况下变为慢性的。在这50％中，约20％发展为肝硬化，其可导致肝衰竭，包括肝细胞癌。
HCV的NS5B区编码被认为是负责病毒基因组复制的65KDaRdRp。RdRp充当所有有义链病毒复制所需的病毒复制酶催化亚单元。NS5B蛋白已被精确鉴定，显示具有RdRps的保守GDD基序，并且已报道过其体外测定系统。细胞定位研究揭示，象NS5A一样，NS5B在内质网中为膜相关的，这表明这两种蛋白在蛋白酶解加工过程后仍旧具有相关性。另外的证据表明NS3、NS4A和NS5B之间相互作用形成复合物从而作为HCV复制机制一部分来发挥作用。
NS5B酶蛋白的X-射线晶体结构已被确定，三个最近的出版物中描述了该分子的罕见的形状。这种聚合酶的类扁平球体状的独一无二的形状，有助于增大指结构和指状突(fingers and thumb)亚区域之间的相互作用，使其活性位点可完全环绕，形成15
Figure A20058004488200231
宽(across)和20
Figure A20058004488200232
深的孔。模型研究显示NS5B酶蛋白可容纳模板引物而无需亚区域的大的移动，这表明该结构在聚合反应得以保留。来自黄病毒科和其它病毒科的各种成员的RdRp多肽已显示为保守的(J.A.Bruenn，Nucleic Acids Research，Vol.19，No.2p.217，1991)。
目前，市场上没有针对HCV聚合酶安全有效的治疗药物。目前需要有效用于治疗病毒感染如HCV、HIV和HBV感染的治疗药物和治疗方法。
此外，目前还需要可有效用于治疗癌症的治疗药物和治疗方法。尽管在癌症的治疗上已出现了显著的成果，但其仍然是主要的健康问题。据报道在美国癌症导致的死亡率已高至1∶4。
虽然在治疗癌症和其它疾病方面已取得一些进展，但仍然需要有效治疗癌症的新型药物。
发明简述
本发明提供了为病毒RNA和DNA聚合酶抑制剂的化合物(如来自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒、艾柯病毒、天花病毒、依波拉病毒和西尼罗病毒的聚合酶)，可用于治疗HCV及其它病毒感染(如黄病毒感染)和癌症。
因此，本发明提供了如下所述的式I、II和III的新型化合物或其药学可接受盐或前药。
本发明还提供了包含式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药和药学可接受载体的药用组合物。所述组合物可任选包含一种或多种另外的抗病毒或抗癌药物。
本发明还提供了一种治疗动物病毒感染的方法，所述方法包括给予动物有效量的式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药。
本发明还提供了抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括使所述聚合酶与有效抑制量的式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药接触(体外或体内)。
本发明还提供了治疗动物癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药。
本发明还提供了用于医学治疗(如用于治疗病毒感染或用于治疗癌症)的式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药。
本发明还提供了式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药在制备用于治疗动物(如人类)病毒感染的药物中的用途。
本发明还提供了式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药在制备用于治疗动物(如人类)癌症的药物中的用途。
本发明还提供了本文公开的用于制备式I、II或III的化合物的新型合成中间体和合成方法。一些式I、II和III的化合物可用做制备其它式I、II和III的化合物的合成中间体。
发明详述
定义
本文所用术语″药学可接受盐″是指衍生自药学可接受碱、无机或有机酸的本公开的化合物。合适的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自合适的碱的盐包括但不限于与碱如钠和氨水形成的盐。
本文所用术语″治疗″包括在疾病状态/病症临床症状出现前给予化合物以预防任何症状，以及在疾病状态/病症临床症状出现后给予化合物以减轻或消除疾病状态/病症的任何症状、外观(aspect)或特征。这种治疗不必绝对有用。
本文所用术语″动物″是指包括哺乳动物的任何动物如但不限于小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马和灵长类。在本发明一个特定的实施方案中，所述动物为人。
提到治疗疾病状态/病症时所用的术语″治疗有效量″是指当单次剂量或多次剂量给药时，对疾病状态/病症的任何症状、外观或特征可具有可检测、阳性效果的单独化合物的量或包含在药用组合物中的化合物的量。该效果不需要绝对有益。
本文所用术语″烷基″是指具有1-6个碳原子的烷基。该术语的实例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。在特定的实施方案中，烷基具有1-4个碳原子，是指低级烷基。
本文所用术语″取代烷基″是指具有1-3个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、取代酰基、酰基氨基、酰氧基、氧基酰基、氨基、取代氨基、氨基酰基、芳基、取代芳基、芳基氧基、取代芳基氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、N3、羧基、羧酸酯、巯基(thiol)、烷硫基、取代烷硫基、芳硫基、取代芳硫基、杂芳基硫基、取代杂芳基硫基、环烷基硫基、取代环烷基硫基、杂环基硫基、取代杂环基硫基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。
本文所用术语″烯基″或″烯(alkene)″是指具有2-10个碳原子并具有1处不饱和烯键的烯基。该基团的实例有乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯-1-基等。
本文所用术语″取代烯基″是指具有1-3个取代基的烯基，所述取代基选自上述取代烷基中描述的取代基。
本文所用术语″炔基″或″炔(alkyne)″是指具有2-10个碳原子并具有至少一处不饱和炔键的炔基。这些基团的实例有但不限于乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。
本文所用术语″取代炔基″是指具有1-3个取代基的炔基，所述取代基选自上述取代烷基中描述的取代基。
术语″烷氧基″是指烷基-O-。
本文所用术语″取代烷氧基″是指取代烷基-O-。
本文所用术语″酰基″是指烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)和杂环基-C(O)。
本文所用术语″取代酰基″是指取代烷基-C(O)-、取代烯基-C(O)-、取代炔基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、取代杂芳基-C(O)和取代杂环基-C(O)-。
本文所用术语″酰基氨基″是指-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基，以及在上面取代烷基的定义中描述的取代基。
本文所用术语″酰氧基″是指烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代杂环基-C(O)O-。
本文所用术语″氧基酰基″是指烷基-OC(O)-、取代烷基-OC(O)-、烯基-OC(O)-、取代烯基-OC(O)-、炔基-OC(O)-、取代炔基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、取代芳基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、取代环烷基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-、取代杂芳基-OC(O)-、杂环基-OC(O)-和取代杂环基-OC(O)-。
本文所用术语″氨基″是指-NH2。
本文所用术语″取代氨基″是指-NZ1Z2，其中Z1和Z2如上面在酰基氨基的定义中所述，条件是Z1和Z2不都为氢。
本文所用术语″氨基酰基″是指-NZ3C(O)烷基、-NZ3C(O)取代烷基、-NZ3C(O)环烷基、-NZ3C(O)取代环烷基、-NZ3C(O)烯基、-NZ3C(O)取代烯基、-NZ3C(O)炔基、-NZ3C(O)取代炔基、-NZ3C(O)芳基、-NZ3C(O)取代芳基、-NZ3C(O)杂芳基、-NZ3C(O)取代杂芳基、-NZ3C(O)杂环基和-NZ3C(O)取代杂环基，其中NZ3为氢或烷基。
本文所用术语″芳基″是指具有单环(如苯基)或多稠合环(如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的一价芳环基，其中所稠合的环可为芳香性的，也可不为芳香性的。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。
本文所用术语″取代芳基″是指被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基，以及在上面取代烷基的定义中描述的取代基。
本文所用术语″芳基氧基″是指芳基-O-，其实例包括但不限于苯氧基、萘氧基等。
本文所用术语″取代芳基氧基″是指取代芳基-O-。
本文所用术语″羧基″是指-COOH或其盐。
本文所用术语″羧酸酯″是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-取代芳基。
本文所用术语″环烷基″是指饱和或不饱和环烃环系，如包含1-3个环且每个环包含3-7个碳原子的环系。该基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
本文所用术语″取代环烷基″是指具有1-5个取代基的环烷基，所述取代基选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、取代烷基和在取代烷基的定义中描述的取代基。
本文所用术语″环烷基氧基″是指-O-环烷基。
本文所用术语″取代环烷基氧基″是指-O-取代环烷基。
本文所用术语″甲酰基″是指HC(O)-。
本文所用术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语″杂芳基″是指具有1-10个碳原子且环上具有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性基团。所述硫和氮原子还可以其氧化形式存在。所述杂芳基可为单环(如吡啶基或呋喃基)或多稠合环(如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述稠合环可为或不为芳香性的和/或包含杂原子。杂芳基的实例包括但不限于包括吡啶基、吡咯基、噻吩基(thienyl)、吲哚基、噻吩基(thiophenyl)和呋喃基的杂芳基。
本文所用术语″取代杂芳基″是指被1-3个取代基取代的杂芳基所述取代基选自用来定义取代芳基的同样的取代基。
本文所用术语″杂芳基氧基″是指-O-杂芳基。
术语″取代杂芳基氧基″是指-O-取代杂芳基。
术语″杂环″或″杂环基″或″杂环烷基″是指具有单环或多稠合环的具有1-10个碳原子且环上具有1-4个选自氮、氧、硫的杂原子的饱和或不饱和基团(但不是杂芳基)，在稠合环系中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是通过杂环基。所述硫和氮杂原子还可以其氧化形式存在。
术语″取代杂环″或″取代杂环基″或″取代杂环烷基″是指被1-3个用来定义取代芳基的同样的取代基取代的杂环基团。杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚(dihydroindole)、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚(indoline)、酞酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也指硫吗啉基(thiamorpholinyl))、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
本文所用术语″杂环基氧基″是指-O-杂环基。
本文所用术语″取代杂环基氧基″是指-O-取代杂环基。
本文所用术语″磷酸基团(phosphate)″是指-OP(O)(OH)2(一磷酸基团或磷酸基(phospho))、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(二磷酸基团或二磷酸基)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三磷酸基团或三磷酸基)或其盐包括其偏盐(partial salts)。应了解一、二和三磷酸基的开始的氧原子可包括糖的氧原子。
本文所用术语″磷酸酯(phosphate esters)″是指其中一个或多个羟基被烷氧基置换的一、二和三磷酸基团。
所用术语″膦酸基团″是指-OP(O)(Z4)(OH)或-OP(O)(Z4)(OZ4)或其盐包括其偏盐，其中Z4各自独立选自氢、烷基、取代烷基、羧酸和羧酸酯。应了解膦酸基团的开始的氧原子可包括糖的氧原子。
本文所用术语″巯基″是指-SH。
术语″烷硫基″或″烷基硫醚″或″烷氧基硫基″是指-S-烷基。
术语″取代烷硫基″或″取代烷基硫醚″或″取代烷氧基硫基″是指-S-取代烷基。
术语″环烷基硫基″是指-S-环烷基。
本文所用术语″取代环烷基硫基″是指-S-取代环烷基。
本文所用术语″芳硫基″是指-S-芳基。
本文所用术语″取代芳硫基″-S-取代芳基。
本文所用术语″杂芳基硫基″是指-S-杂芳基。
本文所用术语″取代杂芳基硫基″是指-S-取代杂芳基。
本文所用术语″杂环基硫基″是指-S-杂环基。
本文所用术语″取代杂环基硫基″是指-S-取代杂环基。
术语″氨基酸侧链″是指式Z6NHCH(Z7)COOH的α-氨基酸的Z7取代基，其中Z7选自氢、烷基、取代烷基和芳基，Z6为氢或与Z7和连接它们的氮和碳原子一起分别形成杂环基。在一个实施方案中，α-氨基酸侧链为二十个天然L氨基酸之一的侧链。
本文描述的糖可为D或L构型。
式I的化合物
本发明的化合物包括式I的化合物：
Figure A20058004488200301
其中：
Y为O或S；
R为OR3、SR3、NR3R4、NR3NR4R5、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、(CH2)H-CH(NHR3)CO2R4、C1、F、Br、I、CN、COOR3、CONR3R4、NHC(＝NR3)NHR4、NR3OR4、NR3NO、NHCONHR3、NR3N＝NR4、NR3N＝CHR4、NR3C(O)NR4R5、NR3C(S)NR4R5、NR3C(O)OR4、CH＝N-OR3、NR3C(＝NH)NR4R5、NR3C(O)NR4NR5R6、O-C(O)R3、OC(O)-OR3、ONH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR3R4、SNR3R4、S-ONR3R4或SO2NR3R4；
n为0-5；
R1为H、NR3R4、Cl、F、OR3、SR3、NHCOR3、NHSO2R3、NHCONHR3、CN、烷基、芳基、ONR3R4或NR3C(O)OR4；
R2为核苷糖基(nucleoside sugar group)；和
R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、杂环基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、SO2-烷基和NO；或R3和R4与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基(Pyrrolidino)、哌啶基(piperidino)、哌嗪基(piperazino)、氮杂环丁烷基(Azetidino)、吗啉基(morpholino)或硫代吗啉基(thiomorpholino)环；或R4和R5与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环；
或其药学可接受盐或前药；
美国专利4,584,369涉及某些特定的核苷。
因此，在一个实施方案中，本发明不包括这样的式I化合物：其中Y为S；当R为-NH2、-OH、-SH或-SCH3时；R1为氢；且R2为非-磷酸化核糖；以及这样的式I化合物：其中Y为O；当R为-NH2时；R1为氢；且R2为非磷酸化核糖。
在本发明另一实施方案中，不包括这样的式I化合物：其中Y为S；R为-NH2、-OH、-SH或-SCH3；R1为氢；且R2为核糖；以及这样的式I化合物：其中Y为O；R为-NH2；R1为氢；且R2为核糖。
在另一实施方案中，本发明不包括这样的式I化合物：其中R为-SH、-OH、-S-烷基、-O-烷基或NR3R4；R3和R4各自为H或烷基；且R2具下式：
Figure A20058004488200321
其中：R300和R304之一为H，另一个为H或OH；R302为OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O-、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-；R303为H；且Z300为OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O-、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-。
在另一实施方案中，本发明不包括这样的式I化合物：其中R2具下式：
Figure A20058004488200322
其中：R300和R304之一为H，另一个为H或OH；R302为OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-；R303为H；且Z300为OH、烷基-O-、烷基C(＝O)O、烷基-S-或烷基C(＝O)-S-。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物，其中Y为O；或其药学可接受盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中Y为S；或其药学可接受盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R为OR3、Cl、SR3、NR3R4或NR3NR4R5；或其药学可接受盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R为NR3R4；R3选自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、杂环基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、SO2-烷基和NO；R4选自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、杂环基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、SO2-烷基和NO；或R3和R4与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环；或R4和R5与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R为NR3NR4R5、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、(CH2)n-CH(NHR3)CO2R4、Cl、F、Br、I、CN、COOR3、CONR3R4、NHC(＝NR3)NHR4、NR3OR4、NR3NO、NHCONHR3、NR3N＝NR4、NR3N＝CHR4、NR3C(O)NR4R5、NR3C(S)NR4R5、NR3C(O)OR4、CH＝N-OR3、NR3C(＝NH)NR4R5、NR3C(O)NR4NR5R6、O-C(O)R3、OC(O)-OR3、ONH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR3R4、SNR3R4、S-ONR3R4或SO2NR3R4。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R1为H或NR3R4；或其药学可接受盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R2为下文描述的基团A、B、C、D、E或F的核苷糖基；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R2为核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮基核糖；2，3-二脱氧-3-硫杂核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R2为核糖、2-甲基核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮基核糖；2，3-二脱氧-3-硫杂核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R2为硫代核糖(thioribose)、2-脱氧硫代核糖；2-脱氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧硫代核糖；2，3-二脱氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟硫代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-叠氮基硫代核糖；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R2为4-羟基甲基环戊-2-烯；2，3-二羟基-4-羟基甲基环戊-4-烯；3-羟基-4-羟基甲基环戊烷；2-羟基-4-羟基甲基环戊烯；2-氟-3-羟基-4-羟基甲基环戊烷；2，3-二羟基-4-羟基甲基-5-亚甲基环戊烷；4-羟基甲基环戊烷、2，3-二羟基-4-羟基甲基环戊烷；或2，3-二羟基甲基环丁烷；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R2为4-羟基甲基吡咯烷；2，3-二羟基-4-羟基甲基吡咯烷；2/3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷；2-氟-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷；或3-氟-2-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式I化合物：其中R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基和取代烷基；或R3和R4与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环；或R4和R5与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环。
式II的化合物
本发明还提供了式II的新型化合物：
其中：
R100为烷基(1-4个碳原子)、烯基或炔基，其中R100可为未取代的或取代的；
R101为H、烷基、-C(O)烷基或芳基-C(＝O)-；
R102为H、OH、-O-烷基、-OC(O)烷基、芳基-C(＝O)-O-、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；
R103为H、OH或NH2；条件是R102和R103不能为除氢外的相同基团。
R104为NR110R111、NR110-NR111R112、NR110N＝NR111、NR110N＝CHR111、NR110N＝O、NR110C(O)NR111R112、NR110C(S)NR111R112、NR110C(＝NH)NR111R112、NR110C(O)NR111NR112R113、NR110OR111、O-C(O)R110、OC(O)-OR110、O-NH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR110R111、S-NR110R111、S-ONR110R111或SO2NR110R111；
R105为H、卤素、N3、NHC(O)R106、NR110R111、NHSO2R106、NHCONHR106、NH-C(S)NHR106、CH2NHR106、NHNH2、CN、烷基、炔基、CH2芳基、OH或SR106。
R106为H或烷基；
Z100为OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H；
在膦酸或磷酸中的R107和R108独立表示在生理条件下可被降解的被保护或未被保护的取代或未取代羟基；
R109为被在生理条件下可被降解的基团保护或取代的羟基；
R110、R111、R112和R113独立为H、烷基、取代烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、SO2-烷基、NH2、OH或NO；
R114为H、烷基、取代烷基、C(O)R109、芳基、取代芳基或杂环；
n为0-3；
X为O、S、NH或CH2；
W为CHR114、N或CH-卤素；
Y为O、S或NR114；和
或其药学可接受盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y为O或S；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中R101为H、烷基、-C(O)烷基或苯甲酰基；R102为H、OH、O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲酰基-O-、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y为O或S；R101为H、烷基、-C(O)烷基或苯甲酰基；R102为H、OH、O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲酰基-O-、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y为O或S；W为CR114、N或C-卤素；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y为O或S；Z100为OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H；R107和R108各自为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中Y为O或S；Z100为OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H；W为CR114、N或C-卤素；R107和R108各自为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式II化合物，其中R100为烷基；R101为H；R102为OH；R103为H；R104为NR110R111或NR110-NR111R112；R105为H或NH2；R110、R111、R112和R113独立为H、烷基、取代烷基或环烷基；Z100为OH。
对于式II的化合物，R100的特别值为烷基。
对于式II的化合物，R101的特别值为H。
对于式II的化合物，R102的特别值为OH。
对于式II的化合物，R103的特别值为H。
对于式II的化合物，R104的特别值为NR110R111或NR110-NR111R112。
对于式II的化合物，R105的特别值为H或NH2。
对于式II的化合物，R107的特别值为OH。
对于式II的化合物，R108的特别值为OH。
对于式II的化合物，R110、R111、R112和R113的特别值独立为H、烷基、取代烷基或环烷基。
对于式II的化合物，Z100的特别值为OH。
对于式II的化合物，Z100的特别值为-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108或-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H。
对于式II的化合物，Z100的特别值为-CH2-[P(＝O)(R109)O-]n-H。
式III的化合物
本发明还提供了式III的新型化合物：
Figure A20058004488200381
其中：X为N或CH；
Y为O、S或N-R204；
R200为OR205、OH、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205、SH、烷基、芳基、Cl、NR204OR205、NR204NO或NHCONHR204；
R201为H、NHR204、Cl、F、OR204、SR204、NHCOR204、NHSO2R204、NHCONHR204、CN、烷基、芳基或NR204R205；
R202为取代烷基；糖部分，条件是当Y＝NH或S，且R200为NH2、OH、SH、烷基氨基、烷氧基或烷硫基(alkylthio)时，所述糖部分不能为核糖或2-脱氧核糖；硫代糖部分；羟基取代的环烷烃；或羟基取代的5-吡咯烷部分；
R203为H、烷基、芳基、F、Cl、CN、CO2H或NH2；
R204为H、OH、烷基、芳基、-COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、O-C(O)-烷基、O-C(O)-芳基或烷氧基；和
R205为烷基、芳基、OH或烷氧基；
及其药学可接受盐和前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中Y为O或S；或其药学可接受盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R200为OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205、烷基、芳基、Cl、NR204OR205、NR204NO或NHCONHR204。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202为核苷糖基；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202为核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮基核糖；2，3-二脱氧-3-硫杂核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202为核糖、2-甲基核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮基核糖；2，3-二脱氧-3-硫杂核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202为硫代核糖、2-脱氧硫代核糖；2-脱氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧硫代核糖；2，3-二脱氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟硫代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-叠氮基硫代核糖。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202为4-羟基甲基环戊-2-烯；2，3-二羟基-4-羟基甲基环戊-4-烯；3-羟基-4-羟基甲基环戊烷；2-羟基-4-羟基甲基环戊烯；2-氟-3-羟基-4-羟基甲基环戊烷；2，3-二羟基-4-羟基甲基-5-亚甲基环戊烷；4-羟基甲基环戊烷、2，3-二羟基-4-羟基甲基环戊烷；或2，3-二羟基甲基环丁烷。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中R202为4-羟基甲基吡咯烷；2，3-二羟基-4-羟基甲基吡咯烷；2/3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷；2-氟-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷；或3-氟-2-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为NH；R200为NH2；R201为H；且R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为NH；R200为OH；R201为H；R3为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为S；R200为NH2；R201为H；R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为O；R200为NH2；R201为H；R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为O；R200为Cl，SH或S-烷基；R201为H；R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为O；R200为Cl；R201为H；R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为O、S或NH；R200为OH；R201为NH2；R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为O、S或NH；R200为NHR204、NR204R205、芳基、NR204OR205、NR204NHR205、NHNHR204、SR205或OR205；R201为H，R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为CH；Y为O、NH或S；R200为Cl、芳基、NHR204、NR204R205、OR205、SR205、NHNHR204、NR204NHR205或NR204OR205；R201为H，R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中X为N；Y为O、S或NH；R200为NH2；R201为H、R202为任何包含羟基的烷基；R203为H；或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中：X为N；Y为O或S；R200为OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205或Cl；R201为H或NHR204；
R202为取代烷基；糖部分，条件是当Y＝NH或S且R200为NH2、OH、SH、烷基氨基、烷氧基或烷硫基时，所述糖部分不能为核糖或2-脱氧核糖；硫代糖部分；羟基取代的环烷烃；或羟基取代的5-吡咯烷部分；
R203为H；R为H或烷基；R205为烷基；
或其药学可接受盐或前药。
在本发明另一实施方案中，提供了如上所述的式III化合物，其中：X为N；Y为O或S；R200为OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205或Cl；R201为H或NHR204；R202为核苷糖基，条件是当Y＝NH或S且R200为NH2、OH、SH、烷基氨基、烷氧基或烷硫基时，所述糖部分不为核糖或2-脱氧核糖；R203为H；R204为H或烷基；R205为烷基；或其药学可接受盐或前药。
对于式III的化合物，X的特别值为N。
对于式III的化合物，Y的特别值为O或S。
对于式III的化合物，R200的特别值为OR205、NHR204、NR204R205、NHNHR204、NR204NHR205、SR205或Cl。
对于式III的化合物，R201的特别值为H或NHR204。
对于式III的化合物，R202的特别值为取代烷基、糖部分。
对于式III的化合物，R203的特别值为H、烷基、芳基、F、Cl、CN、CO2H或NH2。
前药
本文所用术语″前药″是指可在体内代谢得到式I、II或III化合物的化合物。这样的前药包括通过修饰式I、II或III化合物上的一个或多个官能团以得到在体内可被代谢得到式I、II或III的化合物的相应的化合物而制备的化合物。这种修饰在本领域中为众所周知的。例如，式I、II或III化合物上的一个或多个羟基或胺基可被烷基-C(＝O)-基团或氨基酸残基酰化而得到前药。或者，式I、II或III化合物的一、二或三磷酸官能团上的一个或多个侧羟基可被转化为烷氧基、取代烷氧基、芳基氧基或取代芳基氧基。
在一个实施方案中，术语前药包括其中核苷糖基上的一个或多个羟基(如2′、3′或5′羟基)被转化为在体内可被代谢而提供式I、II或III化合物的基团的化合物。例如，本发明提供了其中核苷糖基上的一个或多个羟基(如2′、3′或5′羟基)被转化为酰氧基、酰基氨基或R-O基团的化合物，其中R为羧基连接的(carboxy-linled)氨基酸。
在一个实施方案中，术语前药包括其中式I、II或III化合物的一、二或三磷酸官能团上的一个或多个侧羟基被转化为Ry-O-基团的化合物；其中Ry各自独立为1-20个碳原子的支链或直链、饱和或不饱和链，其中所述一个或多个(如1、2、3或4个)碳原子任选被-O-或-S-置换，且其中一个或多个碳原子任选被氧代(＝O)或硫代(＝S)取代(参见Lefebvre et al.，J.Med.Chem.1995，38，3941-50)。
在另一实施方案中，术语前药包括其中式I、II或III化合物的一、二或三磷酸官能团上的一个或多个侧羟基被转化为Rz-N-基团的化合物；其中Rz各自为氨基酸残基。因此，在本发明的治疗方法中，术语″给药″包括给予式I、II或HI化合物和给予在体内可转化为式I、II或III化合物或其盐的前药。在″Design of prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；和在国际专利公开WO 2005/084192中描述了选择和制备前药衍生物的常规方法。在国际专利申请PCT US2004/013063，其国际公开号为WO 2004/096286中也描述了多种前药。
在另一实施方案中，所述前药包含下式的一个或多个基团：
Figure A20058004488200421
或
Figure A20058004488200422
其中：
R15为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基和氨基酸；
R16为H、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；R17为H、卤素、CN、-CO-R20、-CON(R21)2、-CO2R20、-SO2R20、-SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、-R21、-N(R21)2、-O-COR20、-O-CO2R20、-SCOR20、-S-CO2R20、-NHCOR21、-NHCO2R21、-(CH2)P-OR22或-(CH2)P-SR22；或R16和R17通过另外3-5个原子连接形成任选包含一个杂原子的环基，其在与磷相连的O的β和γ位与芳基稠合；或R17和R18如下面所述相连；
R18和R19各自独立为H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；或R18和R19与另外2-5个原子连接形成任选包含0-2个杂原子的环基；或R17和R18通过另外3-5个原子连接形成任选包含一个杂原子的环基，且R19为H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；和
R20为烷基、芳基、杂环烷基或芳基烷基；
R21为H、烷基、芳基、杂环烷基或芳基烷基；
R22为H或低级酰基；
n为2-5的整数；
m为10-20的整数；和
p为2-3的整数。
带有各种氮官能团(氨基、羟基氨基、酰胺等)的化合物的前药形式可包括下面类型的衍生物，其中Rp基团可各自为较早定义的氢、取代或未取代烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。
(a)羧酰胺(carboxamide)由-NHC(O)Rp表示
(b)氨基甲酸酯由-NHC(O)ORp表示
(c)(酰氧基)烷基氨基甲酸酯由NHC(O)OROC(O)RP表示
(d)烯胺由-NHCR(＝CHCO2RP)或-NHCR(＝CHCONRpRp)表示
(e)席夫碱由-N＝CRPRP表示
(f)曼尼希碱(得自羧酰亚胺(carboximide)化合物)由RCONHCH2NRpRp表示
在许多文献(例如：Alexander et al.，J.Med.Chem.1988，31，318；Aligas-Martin et al.，PCT WO0041531，p.30)中都讨论了这种前药衍生物的制备。
带有羧基的前药形式包括酯(-CO2Rm)，其中Rm基团表示任何其在体内通过酶解或水解过程的释放为在药学可接受水平的醇。另一衍生自本公开羧酸形式的前药可为Bodor et al.，J.Med.Chem.1980，23，469中描述的季铵盐型结构。
核苷糖基
本文所用术语″核苷糖基″包括可包含式I、II或III的核苷类似物的糖部分的环状和非环状基团。这种基团的许多实例在核苷化学领域中为已知的(参见如由Ashgate Publishing Ltd.出版的John S.Driscoll的Antiviral Drugs(2002))。
术语核苷糖基包括：包括下面基团(A)中列出的化合物的取代和未取代的四氢呋喃基和二氢呋喃基化合物；包括下面基团(B)中列出的化合物的取代和未取代的四氢噻吩和二氢噻吩化合物；包括下面基团(C)中列出的化合物的取代和未取代烷基化合物；包括下面基团(D)中列出的化合物的取代和未取代环烷基和环烯基化合物；包括下面基团(E)中列出的化合物的取代和未取代二氢吡咯烷基和四氢吡咯烷基化合物；和包括下面基团(F)中列出的化合物的取代和未取代二氧戊环、取代和未取代氧硫戊环(thioxolane)、和取代和未取代二硫戊环化合物。
基团A
取代四氢和二氢呋喃化合物的实例包括由下面通用结构表示的化合物：
Figure A20058004488200451
和
特定的实例包括但不限于下面的化合物：
Figure A20058004488200453
基团B
四氢噻吩和二氢噻吩化合物的实例包括由下面的通用结构表示的化合物：
Figure A20058004488200454
和
Figure A20058004488200455
特定的实例包括但不限于下面的化合物：
Figure A20058004488200461
基团C
取代烷基化合物的实例包括由下式表示的化合物：
Figure A20058004488200462
特定的实例包括但不限于下面的化合物：
Figure A20058004488200463
基团D
取代环烷基和环烯基化合物的实例包括由下面的通用结构表示的化合物：
Figure A20058004488200471
特定的实例包括但不限于下面的化合物：
Figure A20058004488200472
基团E
取代二氢吡咯烷基和四氢吡咯烷基化合物的实例包括由下面的通用结构表示的化合物：
Figure A20058004488200473
特定的实例包括但不限于下面的化合物：
Figure A20058004488200474
基团F
取代二氧戊环、取代氧硫戊环和取代二硫戊环化合物的实例包括由下面的通用结构表示的化合物：
Figure A20058004488200481
特定的实例包括但不限于下面的化合物：
Figure A20058004488200482
对于基团A-F中的结构，提供了下面的定义：
R7为H、OR14、N3、NH2或F；R′7为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起为＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都为OH；且当R7和R′7之一为NH2时，另一个不为OH；当R7和R′7之一为N3时，另一个不为OH；R7″为烷基或取代烷基。
R8为H、OR14、N3、NH2或F；R′8为H、F、OH、O烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起为＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都为OH；且当R8和R′8之一为NH2时，另一个不为OH；当R8和R′8之一为N3时，另一个不为OH；
R9为H、CH3、C2H5或N3；
R′9为CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、
Figure A20058004488200483
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；
R13为H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2或CH2CH2NH2；和
R14为H。
在一个实施方案中，对于式I的化合物，R14被置换形成药学可接受前药，例如，选自下述基团的前药：酰基、氧基酰基、膦酸基、磷酸基、磷酸酯基、氨基膦酸基(phosphonamidate)、二氨基磷酸基(phosphorodiamidate)、氨基磷酸单酯基、环状氨基磷酸基(cyclicphosphonamidate)、环状二氨基磷酸基(cyclic phosphorodiamidate)、氨基磷酸二酯基、C(O)OCHR15NH2、
其中：
R15为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基或氨基酸；
R16为H、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；R17为H、卤素、CN、-CO-R20、-CON(R21)2、-CO2R20、-SO2R20、-SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、-R21、-N(R21)2、-O-COR20、-O-CO2R20、-SCOR20、-S-CO2R20、-NHCOR21、-NHCO2R21、-(CH2)P-OR22或-(CH2)P-SR22；或R16和R17通过另外3-5个原子连接形成任选包含一个杂原子的环基，其在与磷相连的O的β和γ位与芳基稠合；或R17和R18如下面所述相连；
R18和R19各自独立为H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；或R18和R19与另外2-5个原子连接形成任选包含0-2个杂原子的环基；或R17和R18通过另外3-5个原子连接形成任选包含一个杂原子的环基，且R19为H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；
R20为烷基、芳基、杂环烷基或芳基烷基；
R21为H、烷基、芳基、杂环烷基或芳基烷基；
R22为H或低级酰基；
n为2-5的整数；
m为10-20的整数；和
p为2-3的整数。
在本发明的一个实施方案中，R2具下式：
Figure A20058004488200501
其中：
R300为烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；
R301为H、烷基、-C(O)烷基或芳基-C(＝O)-；
R302为H、OH、-O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲酰基氧基、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；
R303为H、OH或NH2；条件是R302和R303不能为除氢外的相同基团；
X为O、S、NH或CH2；
Z300为-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；
R307各自独立为OH、-O-烷基或-OC(O)烷基；
R308各自独立为H、烷基或-C(O)烷基；和
n为0、1、2或3。
在本发明的一实施方案中，R2具下式：
Figure A20058004488200502
其中：R300为H或甲基；R301为H；R302为OH；R303为H；X为O、S、NH或CH2；Z300为-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自为OH；R308各自为H；和n为0、1、2或3。
在本发明的另一实施方案中，R2具下式：
其中：R300为H或烷基；R301为H、烷基或苯甲酰基；R302为OH或苯甲酰基氧基、R303为H；X为O、S、NH或CH2；Z300为-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自为OH；R308各自为H；和n为0、1、2或3。
在本发明的另一实施方案中，R2具下式：
Figure A20058004488200512
其中：R300为H或甲基；R301为H、甲基或苯甲酰基；R302为OH或苯甲酰基氧基、R303为H；X为O、S、NH或CH2；Z300为-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自为OH；R308各自为H；和n为0、1、2或3。
在本发明的另一实施方案中，R2具下式：
Figure A20058004488200513
其中：R300为H或烷基；R303为H或烷基；由---表示的键为单键或双键；X为O、S、NH或CH2；Z300为-O-[P(＝O)(R307)O-]n-308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；R307各自为OH；R308各自为H；和n为0、1、2或3。
在本发明的另一实施方案中，R2具下式：-CH2CH2OCH2P(＝O)(OH)2、
Figure A20058004488200521
合成方法
在本发明另外的实施方案中提供了制备式I、II和III的化合物或其药学可接受盐或前药的方法以及制备可用于制备式I、II或III的化合物或其药学可接受盐或前药的中间体化合物的方法。例如，在本发明的一个实施方案中，提供了制备式I、II或III的化合物的药学可接受盐的方法，所述方法包括将相应的式I、II或III的化合物转化为盐。
在本发明另一实施方案中，提供了制备式I、II或III的化合物的前药的方法，所述方法包括将相应的式I、II或III的化合物转化为前药。
在本发明另一实施方案中，提供了制备式I、II或III的化合物的方法，所述方法包括对包含一个或多个保护基团的式I、II或III的化合物进行脱保护以得到式I、II或III的化合物。
合成中间体
本发明还提供了可用于制备式I、II或III的化合物的中间体。例如，本发明提供了如在下面的实施例中描述的新型合成中间体。
在本发明的一个实施方案中，提供了下式的化合物：
Figure A20058004488200531
其中：R为氯或溴；R1和Y具有任何本文定义的值；(P)R2为带有一个或多个保护基团的核苷糖基。
在一个实施方案中，本发明提供了下面的化合物：
1)2-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氢呋喃-2-基)乙腈；
2)2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2，2，3a-三甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)乙腈；
3)2-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)乙腈；
4)2-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)乙腈；
5)2-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氢呋喃-2-基)乙腈；
6)2-(3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙腈；
7)2-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙基-四氢呋喃-2-基)乙腈；
8)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲酸乙酯；
9)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
10)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲酸乙酯；
11)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
12)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙烯基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
13)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
14)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苄基氧基甲基)-3-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
15)3-氨基-4-(3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
16)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲腈；
17)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲腈；
18)3-氨基-4-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈；
19)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲酰胺；
20)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲酰胺；
21)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)；
22)3-氨基-4-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氢呋喃-2-基)呋喃-2-硫代甲酰胺；
23)3-氨基-4-(4-(三苯甲基氧基甲基)环戊-2-烯基)呋喃-2-甲腈；
24)3-氨基-4-(5-(三苯甲基氧基甲基)-四氢噻吩-2-基)呋喃-2-甲腈；
25)3-氨基-4-(2-(三苯甲基氧基)乙基)呋喃-2-甲腈；
26)2-氨基-7-(3，4-二羟基-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；或
27)7-(3，4-二羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
28)7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
29)4-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
30)7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
31)4-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；或
32)7-(2-(三苯甲基氧基)乙基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺。
异构体和物理形式
本领域熟练技术人员应了解具有手性中心的本发明化合物可以旋光活性和外消旋形式存在。一些化合物可展现出多晶型。应了解本发明包括具有本文描述的有益特性的本发明化合物(如式I、II或III的化合物)的任何外消旋、旋光活性、多晶型、互变异构或立体异构形式或其混合物，本领域中已众所周知如何制备旋光活性形式(如，通过重结晶技术对外消旋形式进行拆分，从旋光活性起始原料合成，手性合成或用手性固定相进行色谱分离)以及如何用本文描述的标准试验或用其它本领域中众所周知的类似的试验来测定抗病毒或抗癌活性。尽管本发明包括本文所述的化合物的所有异构体形式，本发明的一个实施方案提供了在下文的实施例中描述的具有绝对立体化学的化合物。
例如，在化学领域中式I的化合物为已知的：
Figure A20058004488200561
其中R为OH时会形成下式的互变异构体：
因此，本发明包括式I、II和III化合物的所有互变异构形式。
药用组合物、给药方式和治疗方法
本公开提供了上面详细描述的为DNA和/或RNA病毒聚合酶抑制剂和抗癌药的通式(I、II和III)的化合物。所公开化合物可抑制各种形式的DNA和RNA病毒聚合酶，如但不限于病毒RdRps。因此，本公开的化合物可用于治疗和/或预防宿主病毒感染以及治疗和/或预防各种由这些病毒感染引起的或与这些病毒感染相关的疾病状态和/或病症。在一个实施方案中，所述化合物可通过抑制病毒RNA和DNA聚合酶而有效用于上述治疗和/或预防中。这些病毒(Such viral agents)包括但不限于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒、艾柯病毒、天花病毒、依波拉病毒和西尼罗病毒。在特定的实施方案中，所述病毒感染的病原体为黄病毒。
本公开提供了通式(I、II和III)的化合物和包含药学有效量的至少一种本文所述的通式(I、II和III)的化合物的药用组合物。这些化合物和/或药用组合物可用于制备用于治疗和/或预防需要抑制病毒RNA H到那聚合酶的疾病或病症的药物。这些药用组合物还可包含药学可接受载体和其它本领域中已知的成分或可只包含通式(I、II和III)的化合物。
本文所述的药学可接受载体包括但不限于本领域中熟练技术人员众所周知的载体、辅剂、赋形剂或稀释剂。通常，所述药学可接受载体对活性化合物为化学惰性的，在使用条件下没有有害的副作用或毒性。所述药学可接受载体可包括聚合物和聚合物基质。
可通过任何可有效用于与药物联合的常规方法，可以单独治疗药物或与其它治疗药物联用来给予本公开所描述的化合物。
以药学有效量给予所述化合物。当然，根据已知因素如特定药物的药效学特征及其给药方式和途径；受者的年龄、健康和体重；所述疾病状态或病症的严重性和阶段；病发治疗的种类；治疗的频率；和所需的效果，所述化合物的药学有效量和所给予药用组合物的剂量将会有所不同。
活性化合物的日剂量可预计为约0.001-1000mg/kg体重/天。在一个实施方案中，总量为约0.1mg/kg-约100mg/kg体重/天；在另外的实施方案中，为约1.1mg/kg-约50mg/kg体重/天之间；在又另外的实施方案中，为约0.1mg/kg-约30mg/kg体重/天。如果需要，上述量可在一段时间内以一系列较小的剂量给药。可根据所递送的母化合物的重量来计算药学有效量。如果所用的盐或前药本身具有活性，可用所述盐或前药的重量如上估计药学有效量，或用本领域熟练技术人员已知的其它手段。如果需要，可不必每日给予活性成分。
所给予化合物的总量还取决于由给药途径、周期和频率以及伴随化合物的给药和所需生理效果的任何不良副作用的存在、性质和程度。本领域中熟练技术人员应了解各种病症或疾病状态，特别是慢性病症或疾病状态可需要包括多次给药的长期治疗。
本文描述的药用组合物的剂型(适于给药的药用组合物的形式)包含约0.1mg-约3000mg的活性成分(及所公开的化合物)/单位。在这些药用组合物中，活性成分的量通常为所述组合物总重量的约0.5-95％重量。可给予多种剂型作为单个治疗的一部分。可给予活性成分以达到活性成分的血浆峰浓度为约0.2-70μM或约1.0-10μM。
可以固体剂型如胶囊、片剂和散剂或以液体剂型如酏剂、糖浆剂和混悬剂口服给予活性成分。还可以无菌液体剂型胃肠外给药。所述活性成分还可经鼻(鼻滴剂)给药或通过肺系吸入给药如通过推进剂为基础的压力定量气雾剂或干粉吸入装置。其它可能的剂型如通过贴剂(patch mechanisms)或软膏经皮给药。
适于口服给药的制剂可包括(a)液体制剂，如将药学有效量的化合物溶于稀释剂如水、盐水或橙汁中；(b)胶囊、囊剂(sachets)、片剂、锭剂和含片(troches)，各自包含预定药学有效量的固体或颗粒状的活性成分；(c)散剂；(d)在适当液体中的混悬剂；和(e)合适的乳剂。液体制剂可包括稀释剂如水和醇如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇(polyethylene alcohols)，加入或不加入药学可接受表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊形式可为包含如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬-或软壳明胶类型。片剂形式可包括以下物质的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药学可配伍载体。锭剂形式可包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍树胶的调味剂中的活性成分，以及软锭剂(pastilles)包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分，凝胶剂除活性成分外还包含本领域中已知的载体。
适于胃肠外给药的制剂包括可包含抗氧化剂、缓冲液、制菌剂和使所述制剂与患者血液等渗的溶质的水和非水等渗无菌注射溶液以及可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水和非水无菌混悬液。所述化合物可在药学可接受载体中的生理学可接受稀释剂中给药，如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖和相关糖水溶液；醇如乙醇、异丙醇或十六醇；乙二醇类如丙二醇；或聚乙二醇如聚乙二醇400；甘油缩酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学可接受表面活性剂如肥皂和去污剂；助悬剂如果胶、卡波姆、甲级纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂和其它药用辅剂。
可用于胃肠外制剂的油包括石油、动物、植物或合成油。油的特定实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于胃肠外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸。合适的脂肪酸酯的实例为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。用于胃肠外制剂的合适的肥皂包括碱金属、铵和三乙醇胺脂肪酸盐，合适的去污剂包括(a)阳离子去污剂如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶卤化物；(b)阴离子去污剂如烷基、芳基和烯烃磺酸盐；烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐；(c)非离子去污剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性去污剂如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑林季铵盐；和(e)其混合物。
所述胃肠外制剂通常在溶液中包含约0.5％-约25％重量的活性成分。合适的防腐剂和缓冲液可用于这种制剂，为了减少或消除注射部位的刺激性，这些组合物可包含一种或多种亲水亲脂平衡值为约12-约17的非离子表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂的量为约5％-约15％重量。合适的表面活性剂包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯如去水山梨糖醇单油酸酯和由环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物。
药学可接受赋形剂对本领域中熟练技术人员来说也是众所周知的。赋形剂的选择部分取决于特定的化合物以及用于给予组合物的特定方法。因此，本发明的药用组合物具有许多合适的制剂。下面的方法和赋形剂仅仅是为了举例说明而绝非限制。所述药学可接受载体优选不干扰活性成分的作用，并不引起副作用。合适的载体和赋形剂包括溶剂如水、醇和丙二醇、固体吸收剂(solid absorbants)和稀释剂、表面活性剂、助悬剂、片剂粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。
无论是单独使用或与其它合适的成分合用，本发明化合物可被制成气雾剂通过吸入给药。这些气雾剂可被置于增压可接受推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气中。这些气雾剂可通过计量吸入器给药。它们还可被制成非压力制剂药物，如在喷雾器或雾化器中。
所述制剂可被置入单位剂量或多剂量密封容器中，如安剖和管形瓶，并可被储存在冻干条件下，在使用前仅需加入无菌液体注射用赋形剂如水。临时注射溶液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。注射用组合物所需的有效药学可接受载体为本领域普通技术人员众所周知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，Pa.，Banker and Chalmers，Eds.，238-250(1982)和ASHP Handbook on Injectable Drugs，Toissel，4th ed.，622-630(1986)。
适于局部给药的制剂包括包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂，以及除活性成分外还包含本领域中已知的载体的乳膏、乳剂和凝胶剂。此外，可用本领域中已知的方法制备透皮贴剂。
此外，适于直肠给药的制剂可通过混合各种基质如乳化基质或水溶性基质被制成栓剂。适于阴道给药的制剂可为除活性成分外，还包含本领域中已知的适当载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本领域中熟练技术人员应了解本发明化合物给予患者本发明化合物的合适的方法为有效的，且尽管可用多于一种途径给予特定的化合物，但是特定的途径比其它途径可提供更快速和更有效的反应。
根据本发明，所述化合物给药剂型的有效实施方案可举例如下。
大多数硬胶囊通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两部分硬明胶胶囊而制备。
制备活性成分在可消化油如芝麻油、棉籽油或橄榄油中的混合物并通过正电压排出泵将其注入熔化的明胶中以形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤胶囊并干燥。可将活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中以制备水可混溶的药用混合物。
大部分的片剂通过常规程序制备，剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加可口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
立即释放片剂/胶囊为由常规和新型方法制备的固体口服剂型。这些单位口服时无需水即可立即溶出并递送。将活性成分在包含如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。将这些液体通过冻干和固态萃取技术固化到固体片剂或胶囊中。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾成分一起压制以产生无需水即可立即释放的多孔基质。
此外，本发明化合物可以鼻滴剂或剂量滴剂和鼻或口腔吸入器形式给药。化合物从细雾状滴鼻溶液或从气雾状粉末递药。
在一个实施方案中，本公开的教导提供了所述药用组合物和药物在治疗病毒感染或治疗由所述病毒感染引起或与之相关的疾病状态和/或病症的方法中的用途。在一个实施方案中，所述治疗为抑制病毒RNA和DNA聚合酶如但不限于RdRp的结果。所述治疗或抑制无需完全有益。所述治疗方法包括以下步骤：(i)确定患者需要所述治疗；(ii)所述药用组合物包含至少一种本发明化合物；和(iii)给予治疗有效量的所述药用组合物以治疗需要所述治疗的患者的病毒感染或抑制需要所述治疗的患者的病毒RNA或DNA聚合酶的活性。
在一个实施方案中，本公开的教导提供了所述药用组合物和药物在预防或遏制病毒感染或预防或遏制由所述病毒感染引起或与之相关的疾病状态和/或病症的方法中的用途。在一个实施方案中，所述预防或遏制为抑制病毒RNA和DNA聚合酶如但不限于RdRp的结果。所述预防、遏制或抑制无需完全有益。所述预防或遏制方法包括以下步骤：(i)确定患者需要所述预防；(ii)所述药用组合物包含至少一种通式(I、II或III)的化合物；和(iii)给予治疗有效量的所述药用组合物以预防或遏制需要所述治疗的患者的病毒感染或抑制需要所述治疗的患者的病毒RNA或DNA聚合酶的活性。
治疗和预防病毒感染或由所述病毒感染引起或与之相关的疾病状态或病症的方法还包括将治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另外的抗病毒药物特别是具抗HCV活性的抗病毒药物联合给药。具抗HCV活性的药物包括但不限于利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、三氮唑核苷(viramidine)、胸腺肽α-1、HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α；(聚乙二醇干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林混合物、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林混合物、干扰素-α和左旋韦林混合物及聚乙二醇干扰素-α和左旋韦林混合物。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a、干扰素-α2b、复合干扰素和纯化干扰素-α产品。
本公开的化合物和药用组合物可给予患者以预防和/或治疗许多癌症。癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病；急性非淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；Hodgkin′s病；非-Hodgkin′s淋巴瘤和多发性骨髓瘤；儿童实体瘤如脑肿瘤、成神经细胞瘤、视网膜成神经细胞瘤、肾母细胞瘤、骨癌和软组织肉瘤；成人普通实体瘤如肺癌、结肠和直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、泌尿系统癌症(urinary cancers)、子宫癌、口腔癌、胰腺癌黑素瘤以及其它皮肤癌、胃癌、卵巢癌、脑肿瘤、肝癌、喉癌、甲状腺癌食管癌和睾丸癌。所述癌症可能与病毒感染或病毒DNA或RNA聚合酶活性有关。
治疗和预防癌症的方法还可包括将化疗药物与本公开的任何化合物或药用组合物联合给药。任何合适的化疗药物都可用于该目的。所述化疗药物通常选自烷基化剂、抗代谢物、天然产物、激素药物以及各种药物(miscellaneous agents)。
烷基化化疗药物的实例包括卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、环己亚硝脲、环磷酰胺、美法仑、氮芥、甲基苄肼、塞替派、尿嘧啶氮芥、曲他胺、白消安、哌泊溴烷、链脲霉素、异磷酰胺、达卡巴嗪、卡铂和六甲密胺。
抗代谢物类化疗药物的实例包括阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、偶氮丝氨酸、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶脱氧核苷、氟达拉滨、克拉屈滨和L-门冬酰胺酶。
天然产物类化疗药物的实例包括放线菌素D、博来霉素、喜树碱、柔红霉素、多柔比星、依托泊苷、丝裂霉素C、TAXOLTM(紫杉醇)、泰索帝、替尼泊苷、长春新碱、长春瑞滨、光辉霉素、伊达比星、MITHRACINTM.(普卡霉素)和喷司他丁。
激素化疗药物的实例包括三氧苯胺。前述各种化疗药物的实例包括米托坦、米托蒽醌长春碱和左旋咪唑。
可用已知测定来评价化合物抑制病毒聚合酶的能力。可用下面的测定来评价化合物抑制HCV NS5B聚合酶的能力。
HCV NS5B聚合酶测定
在由转染人肝母细胞瘤细胞系Huh7衍生的稳定HCV RNA-复制细胞系AVA5(Blight et al，Sci.2000，290，1972)中测定试验化合物的抗病毒活性(Okuse et al.，AntiviralRes.2005，65，23-34)。将化合物加入到分裂培养基中，每天一次，共持续三天。随着化合物的每次加入培养基发生变化。培养通常在30-50％融汇时开始测定，在处理的最后一天达到融汇。在最后给予化合物后24小时评价细胞内HCVRNA水平和细胞毒性。
使用HCV RNA水平(在48-孔 96-孔板上)和细胞毒性(在96-孔板上)的一式三份培养物(triplicate cultures)。共有六分未处理的对照培养物，用α-干扰素和利巴韦林处理的一式三份培养物作为阳性抗病毒和毒性对照。
用其中在每个个体培养物中HCV RNA水平被标准化为B-肌动蛋白RNA水平的常规印迹杂交法来测定细胞内的HCV RNA水平(Okuse et al.，Antivir Res.2005，65，23-34)。用中性红染料吸收测定法来测定细胞毒性(Korba and Gerin，Antivir.Res.1992，19，55)。在被处理培养物中的HCV RNA水平用在未处理培养基中测定的RNA的平均水平的百分比表示。
在该测定中，代表性式I、II和III化合物表现出显著活性。
化合物合成
式I、II和III的化合物可用已知的合成中间体和合成方法制备，或可用方案A1-D2及本文所附的实施例中所示的合成中间体和合成方法制备。本文用了下面的缩写：
Tr：     三苯甲基
Bn：     苄基
TBDPS：  叔丁基二苯基甲硅烷基
m-CPBA： 3-氯过氧苯甲酸
TFA：    三氟乙酸
TBDMSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯
DMF：    二甲基甲酰胺
THF：    四氢呋喃
LDA：    二异丙基胺锂
TEAB：   三乙基碳酸氢铵(triethylammonium bicarbonate)
mMTrCl： 一甲氧基三苯甲基氯
DMAP：   二甲基氨基吡啶
DEAE：   二乙基氨基乙基-琼脂糖
CMA-80： 氯仿80：MeOH 18：NH4OH：2
CMA-50： 氯仿50：MeOH 40：NH4OH：10
Bz：     苯甲酰基
BnBr：   苄基溴
LiHMDS： 六甲基二硅胺烷锂(lithium hexamethyldisalazane)
TBDPSCl：叔丁基二苯基甲硅烷基氯
DMSO：   二甲基亚砜
RMgBr：  烷基溴化镁
DIBAL：  二异丁基氢化铝
DBN：    1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU：    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
MeMgBr： 甲基溴化镁
R2-CH2CN化合物的制备：
方案A-1
Figure A20058004488200651
方案A-2
Figure A20058004488200661
R＝叔丁基二苯基甲硅烷基
方案A-3
Figure A20058004488200662
R＝2，4-二氯苄基
方案A-4
方案A-5
Figure A20058004488200672
方案A-6
方案A-7
Figure A20058004488200681
方案A-8
从中间体R2CH2CN制备本发明化合物
在下面的方案中，R2为核苷糖基(如取代四氢或二氢呋喃基；取代四氢或二氢噻吩基；取代烷基、取代环烷基或环烯基；取代吡咯烷基；或取代二氧戊环基、硫氧戊环基(thioxolanyl)或二硫戊环基(dithiolanyl))。(P)R2为带有一个或多个保护基团的核苷糖基。
方案B-1
Figure A20058004488200691
方案B-2
方案B-3
Figure A20058004488200701
R2上保护基团的脱保护得到靶分子
NR4R5＝氮杂环丁烷，吡咯烷
方案B-4
Figure A20058004488200702
方案B-5
Figure A20058004488200711
方案B-6
Figure A20058004488200712
方案B-7
Figure A20058004488200713
方案B-8
Figure A20058004488200721
核苷一磷酸和三磷酸的制备(由实施例C-1-C-6表示)
下面的方案示例了具有一个或多个磷酸基团的式I、II和III的化合物的制备。在这些方案中，B表示式I的呋喃并嘧啶或噻吩并嘧啶碱，B(P)表示带有一个或多个保护基团的式I的呋喃并嘧啶或噻吩并嘧啶碱。
方案C-1
R＝H或烷基
R1＝OH，NH2，NHCH3，OCH3；R2＝H，NH2
P＝保护基团
m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸
方案C-2
Figure A20058004488200731
B和R与方案C-1中相同。
方案C-3
Figure A20058004488200732
前药的制备
下面的方案示例了本发明的前药的制备。
方案D-1
Figure A20058004488200733
B和R与方案C-1中相同
R′＝氨基酸酯
方案D-2
B和R与方案C-1中相同
R′＝CH3、C(CH3)3
现在本发明由下面的非限制性实施例示例。
实施例
实施例A-1
Figure A20058004488200742
4-(三苯甲基氧基)丁腈(方案A-1)。
在室温下向3-氰基-1-正丙醇(16.85g，198mmol由Blicke，et al.，J.Org.Chem..1961，26，3685中的方法制备)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入三乙基胺(80.1g，792mmol)和三苯甲基氯(82.8g，297mmol)，所得混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入甲醇(25mL)搅拌1小时。浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到40g(61.7％)所需产物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.15-7.40(m，15H)，3.01-3.12(m，2H)，2.51-2.64(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)。
实施例A-2
2-(3，4-二(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-四氢呋喃-2-基)乙腈(方案A-1)。
步骤1：向D-核糖(61g，406.66mmol)的甲醇(1L)溶液中加入浓硫酸(6.1mL)，在4℃下搅拌16小时。用三乙基胺(40mL)中和反应混合物，浓缩至干，与200mL甲苯共蒸两次以除去痕量的水。得到72g粗O-甲基-D-呋喃核糖，直接用于下一步骤。
步骤2：经0.5小时向NaH(65g，60％，1.626mol)的DMF(200mL)浆液中加入得自步骤1的粗化合物(72g，406.66mmol)的DMF(800mL)溶液，期间保持温度低于5℃。形成的阴离子在室温下搅拌30分钟。经1小时逐滴加入苄基溴(219.1g，1280.9mmol)，保持温度在0-5℃。将反应在室温下搅拌12小时(在30％乙酸乙酯/己烷中的TLC分析显示起始原料完全消失)，用水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(2x1L)萃取。合并的有机萃取液用水(1L)、盐水(500mL)洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤。滤液真空浓缩，得到粗残留物。将粗残留物用快速色谱法纯化(硅胶1kg)，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到112g(63.3％)油状所需产物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.36-7.27(m，15H)，4.92(s，1H)，4.66-4.44(m，6H)，4.12-4.07(m，1H)，3.97(dd，J＝6.78和4.5Hz，1H)，3.91(d，J-4.5Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.73和3.4Hz，1H)，3.42(dd，J＝10.7和6.0Hz，1H)，3.21(s，3H)。
步骤3：向得自步骤2的产物(114g，262.35mmol)的二氧杂环己烷(250mL)溶液中加入4N HCl(250mL)，并加热回流4小时。使反应混合物达到室温，用乙酸乙酯(1.5L)稀释。分离水层，用乙酸乙酯(3x1L)萃取。合并有机层，用水(2x500mL)、饱和NaHCO3水溶液(250mL)、水(500mL)和盐水(250mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。滤液真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用快速色谱法纯化(硅胶1.5kg，用乙酸乙酯的己烷溶液0-30％洗脱)得到起始原料(9.9g，)和85.3g(45％)所需产物(异构体混合物)，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.32-7.25(m，15H)，6.57(d，J＝4.8Hz，0.7H，D2O可交换的)，5.82(d，J＝7.7Hz，0.3H)，5.26(dd，J＝7.7，3.5Hz，0.3H)，5.21(dd，J＝4.8，1.3Hz，0.7H)，4.70-4.43(m，6H)，4.16(q，J＝4.1Hz，0.3H)，4.06-3.96(m，1.3H)，3.93-3.87(m，0.7H)，3.80(dd，J-4.3，1.5Hz，0.7H)，3.58-3.41(m，2H)；
步骤4：在室温下向得自步骤3的产物(15g，35.67mmol)的THF(150mL)溶液中加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(6.95g，39.23mmol)，然后在-78℃下加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(39.2mL，1M的THF溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌约20分钟，在0℃下搅拌约1.5小时，然后加入水(50mL)猝灭反应。用醚(2x200mL)萃取反应物，用水(2x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，用快速色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到10.79g(68.2％)油状所需化合物，为油状异构体混合物。
MS(ES+)444.33(M+1)。
实施例A-3
Figure A20058004488200761
2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，2，3a-三甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)乙腈(方案A-2)。
步骤1：
将2′-C-甲基-1，3，5-三苯甲酰基呋喃核糖(19.1g，40.09mmol，按照文献(a)Harry-O′kuru et.al.，J.Org.Chem.1997，62，1754-1759和(b)Du，J.et.al.Nucleosides&Nucleotides，1999，18，187-195中的方法制备)的MeOH(850mL)溶液用NaOMe(25wt％的MeOH溶液，55mL，240.35mmol)处理，然后在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用浓HCl中和，直至pH为7-8，浓缩至干。所得残留物用MeOH(300mL)处理，搅拌，过滤以除去不溶物，滤液浓缩。所得残留物用水(400mL)处理，用EtOAc(2x200mL)萃取。将水相浓缩至干，得到11.64g黄色浆状物。将部分浆状物(474mg)用DMF(6mL)、咪唑(325mg，4.77mmol)和TBDPSCl(0.50mL，1.92mmol)处理，然后在室温下搅拌22小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-1∶1)洗脱，得到293mg(45％，两步)无色油状产物。
1HNMR(差向异构体混合物，比率＝1∶3，CDCl3)：δ7.70-7.62(m，4H)，7.45-7.34(m，6H)，5.07，5.03(s，s，1H)，4.15-3.69(m，4H)，1.36，1.31(s，s，3H)，1.07，1.05(s，s，9H).MS(ES+)425.41(M+Na)。
步骤2：将得自步骤1的化合物(7.2g，17.89mmol)、二甲氧基丙烷(27mL，98％，0.22mol)、p-TsOH(160mg，0.84mmol)在丙酮(80mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(800mL)、水(500mL)、饱和NaHCO3(30mL)处理，分离有机层。水相用EtOAc(500mL)萃取。用水(2x300mL)、盐水(300mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-10∶1)洗脱，得到6.16g(58％)所需产物与一些无法分离的不需要的化合物，为无色油状物，直接用于下一步骤。
步骤3：将NaH(60％，760mg，19mmol)的DME(65mL)混悬液冷至0℃，逐滴加入氰基甲基膦酸二乙基酯(3.1mL，19mmol)。在约0℃搅拌10分钟后，向混合物中逐滴加入得自步骤2的产物(4.2g，9.49mmol)的DME(25mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用醚(500mL)和水(250mL)处理，分离有机层。水相再用醚(250mL)萃取，用水(2x250mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-10∶1)洗脱，得到2.84g(50％，两步)2-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，2，3a-三甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)乙腈，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.76-7.60(m，4H)，7.59-7.49(m，6H)，4.59(bs，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.84-3.73(m，2H)，2.93(dd，J＝16.8，4.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝16.7，8.1Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.08(s，9H).MS(ES+)488.35(M+Na)。
实施例A-4
2-(3-(苯甲氧基)-4-(2，4-二氯苯甲氧基)-5-((2，4-二氯苯甲氧基)甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)乙腈(方案A-3)。
步骤1：将3，5-双-O-(2，4-二氯苯基甲基)-2-C-β-甲基-1-O-甲基-α-D-呋喃核糖(20.11g，40.53mmol，按照文献a)Martin，P.，HelveticaChimica Acta，1995，78，486-504和b)Eldrup et al.，J.Med。Chem.2004，47，5284-5297中的方法制备)的THF(500mL)溶液用NaH(60％，6.45g，161.25mmol)处理，在室温下搅拌0.5小时，然后经10分钟加入BnBr(14.6mL，122.74mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，用EtOAc(2L)稀释，用水(2x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)洗脱，得到16.2g(68％)所需产物，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.70-7.25(m，HH)，4.85-4.50(m，7H)，4.20-4.13(m，1H)，3.76-3.67(m，3H)，3.37(s，3H)，1.40(s，3H)；IR(纯净形式(neat)，cm-1)2904，1591，1472，1199，1102；元素分析计算值C28H28Cl4O5：C，57.36；H，4.81；Cl，24.19.实测值：C，57.23；H，4.65；Cl，24.32；MS(ES+)609.07(M+Na)。
步骤2：将得自步骤1的产物(15.19g，25.91mmol)和3MH2SO4/HOAc(1∶4，150mL)的混合物在70℃下加热9小时。将反应混合物用氯仿(500mL)稀释，用水(2x)、1M NaHCO3、水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)洗脱，得到8.6g(58％)所需产物，为浅黄色油状物。
1H NMR(差向异构体混合物，比率＝5∶4，DMSO-d6)：δ7.80-7.40(m，HH)，6.86和6.23(2d，J＝4.8和6.3Hz，1H)，6.23(J＝6.3Hz)(2d，1H)，5.25-5.19(m，1H)，4.95-4.70(m，6H)，4.42-3.75(m，4H)，1.55，1.53(2s，3H)；IR(纯净，cm-1)3435，2916，2873，1591，1472，1384，1095；MS(ES+)593.03(M+Na)；元素分析计算值C27H26Cl4O5：C，56.66；H，4.58；Cl，24.78.实测值：C，56.44；H，4.48；Cl，24.76。
步骤3.将得自步骤2的产物(4.25g，7.43mmol)的THF(35mL)溶液冷至-78℃，用氰基甲基膦酸二乙基酯(3.6mL，22.25mmol)处理，然后加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(9mL)。将反应混合物升至室温搅拌21小时。将其用(400mL)和水(200mL)稀释，分离有机层。水相再用醚(200mL)萃取。用水(2x)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)洗脱，得到3.9g(88％)所需产物，为无色油状物。
1H NMR(差向异构体混合物，比率＝3∶2，DMSO-d6)：δ7.53-7.10(m，HH)，4.71-4.43(m，7H)，4.07-3.75(m，2H)，3.62-3.48(m，2H)，2.77-2.54(m，2H)，1.35，1.21(2s，3H)；IR(纯净，cm-1)2879，2252，1591，1472，1383，1095；MS(ES+)618.13(M+Na)元素分析计算值C29H27Cl4NO4：C，58.51；H，4.57；N，2.35.实测值：C，58.31；H，4.49；N，2.27。
实施例A-5
Figure A20058004488200801
2-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)乙腈(方案A-4)。
步骤1：经30分钟，在搅拌下在-20℃下向得自实施例A-2步骤2的化合物(111g，255.45mmol)的CH2Cl2(800mL)溶液中逐滴加入氯化锡溶液(280.99mL，1M的CH2Cl2溶液，280.99mmol)，保持温度在-20--10℃之间。将该溶液在0℃保持23小时后，经10分钟小心加入饱和NaHCO3溶液(1L)猝灭反应混合物。通过Celite
Figure A20058004488200802
过滤除去锡盐，从滤液中分离有机相。用氯仿(1000mL)萃取水层。合并的有机萃取液用水(500mL)和盐水(200mL)洗涤两次，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到暗黄色油状粗产物。该粗品油状物用快速色谱法纯化(硅胶1kg，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到78.7g(89.5％)4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-2-甲氧基-四氢呋喃-3-醇，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.35-7.26(m，10H)，4.77(d，J＝4.3Hz，1H)，4.56(dd，J＝42.8和12.4Hz，2H)，4.46(bs，2H)，4.06(dd，J＝8.3和4.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝6.6和4.7Hz，1H)，3.68(dd，J＝6.6和3.8Hz，1H)，3.44(d，J＝4.5Hz，2H)，3.30(bs，3H)；IR(纯净)3554.8，3030.7，2926.0，2912.0，2863.2，1957.1，1732.1，1650.4，1494.8，1452.4，1414.7，1362.0，1323.2，1269.2，1187.7，1124.5，1095.7，1040.0，914.4，853.3，738.8和698.5cm-1J MS(ES+)367.38(M+Na)；元素分析计算值C20H24O5：C，69.74；H，7.02.实测值：C，69.84；H，7.00。
步骤2：在-78℃在搅拌下经30分钟将DMSO(45.05g，576.66mmol)的无水CH2Cl2(150mL)溶液逐滴加入到草酰氯(36.88g，290.5mmol)溶液中(在逐滴加入过程中保持内部温度低于-65℃)。向该溶液中经30分钟逐滴加入得自步骤1的化合物的CH2Cl2(150mL)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌3.5小时，在-70℃下经30分钟逐滴加入三乙基胺(113.08g，1117.5mmol)猝灭反应。将反应混合物升至室温，用水(500mL)稀释。分离有机层，水层用氯仿(2x500mL)萃取。合并的有机层用水(1L)、盐水(1L)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物真空干燥，得到79g浅黄色浆状产物。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：在-70℃下经2小时将MeMgBr(3M的醚溶液，263.5mL，790.5mmol)逐滴加入到得自步骤2的化合物(76.4g，223.5mmol)的无水乙醚溶液中(保持内温约-70℃)。将反应在同样的温度下搅拌2.5小时(用等分试样的30％乙酸乙酯的己烷溶液进行TLC分析，显示反应完全)。将反应混合物倒入冰冷的水(3L)中猝灭反应，用1NHCl(750mL)中和至pH 6-7。分离水层，用乙酸乙酯(2L)萃取一次。用水(2x1L)、饱和NaHCO3(2x200mL)和盐水(250mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化(1kg硅胶)，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-25％)洗脱，得到41g(50％)所需产物，其不经进一步纯化用于下一步反应。
步骤4在0℃下向得自步骤3的化合物(40g，111.6mmol)的DMF(250mL)溶液中加入60％NaH(17.85g，446.4mmol)，将该混合物在20℃下搅拌30分钟。在0℃下经30分钟向该混合物中逐滴加入苄基溴(23.86g，139.5mmol)，然后在70℃下加热19小时。冷至室温后，用水(100mL)稀释反应混合物，用乙酸酸化至pH 7-8。将反应混合物用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，用水(1L)、盐水(1L)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥(200g)。过滤后，浓缩滤液，残留物用快速色谱法纯化(1kg硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液0-20％洗脱)，得到33.78g(67.4％)所需产物，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.39-7.23(m，15H)，4.72(s，1H)，4.64(dd，J＝15.4和11.6Hz，2H)，4.55-4.44(m，4H)，4.06(dd，J＝9.4和4.9Hz，1H)，3.61-3.51(m，3H)，3.30(s，3H)，1.32(s，3H)；IR(纯净)3427，3063，3030，2901，1952，1495，1453，1369，1200，1103，1028，736和698cm-1；MS(ES+)471.38(M+Na).元素分析计算值C28H32O5：C，74.97；H，7.19.实测值：C，74.87；H，7.22。
步骤5：向得自步骤4的产物(33.5g，74.77mmol)的二氧杂环己烷(250mL)溶液中加入2N HCl(250mL)，在回流下加热20小时。使反应混合物达到室温，用乙酸乙酯(1L)稀释，收集有机层。水层再用乙酸乙酯(1L)萃取。用水(2x500mL)、饱和NaHCO3水溶液(150mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物用快速色谱法纯化(1.5kg硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到14.52g(45％)油状所需产物，3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-醇，为异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.38-7.24(m，15H)，6.60(bs，1H，D2O可交换的)，5.00(s，0.7H)，4.99(s，0.3H)，4.73-4.47(m，6H)，4.19-4.14(m，0.3H)，4.06-4.00(m，0.7H)，3.79(d，J＝7.5Hz，0.7H)，3.67(d，J＝6.2Hz，0.3H)，3.61-3.49(m，2H)，1.34(s，2H)，1.32(s，1H)；)；IR(纯净)：3425，3064，3031，2926，2870，1954，1878，1812，1735，1603，1497，1454，1364，1311，1252，1202，1094，1028，910，855，814，737，698cm-1；MS(ES+)457.38(100％M+Na)。
步骤6：向得自步骤5的化合物(14.06g，32.37mmol)的THF(150mL)的搅拌溶液中加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(6.30g，35.60mmol)，冷至-78℃。向该冷却的溶液中经15分钟加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(35.60mL，35.60mmol，1M的THF溶液)。经4小时将反应混合物的温度升至20℃，再搅拌16小时。将反应混合物再冷至-78℃，向其中加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(8.6g，48.55mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(16.18mL，16.18mmol，1M的THF溶液)，在20℃下搅拌24小时。加入水(50mL)猝灭反应，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(2x1000mL)萃取。用水(1x500mL)、盐水(1x250mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，得到14.7g(98.6％)产物，直接用于下一步骤。
实施例A-6
2-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氢呋喃-2-基)乙腈(方案A-5)。
步骤1：将得自实施例A-5，步骤1的化合物(4g，11.61mmol)的DMF(95mL)溶液用NaH(60％，1.86g，46.5mmol)处理，在室温下搅拌1小时后加入MeI(0.87mL，13.84mmol)的DMF(15mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌23小时，用EtOAc(600mL)稀释，用HOAc中和，用水(2x300mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤并浓缩滤液后，残留物(5.8g，浅黄色油状物)直接用于下一步骤。
MS(ES+)381.46(M+Na)。
步骤2：将得自步骤1的产物(5.8g粗品)在3MH2SO4/HOAc(1∶4，60mL)混合物中的溶液在70℃下加热2小时。用氯仿(300mL)稀释反应混合物，用水(2x200mL)、1M NaHCO3(200mL)、再次用水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤并浓缩滤液后，残留物(4.5g，黄色油状物)直接用于下一步骤。
MS(ES+)367.48(M+Na)。
步骤3：将得自步骤2的产物(3.5g)的THF(42mL)溶液冷至-78℃，用(氰基甲基)膦酸二乙基酯(4.2mL，25.96mmol)处理，然后加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(10.5mL，10.5mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌18小时，用醚(400mL)和水(200mL)稀释。水层再用醚(200mL)萃取。用水(2x200mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥。过滤并浓缩滤液后，残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脱，得到2.4g(差向异构体混合物，三步收率72％)2-(4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-甲氧基-四氢呋喃-2-基)乙腈，为无色油状物。
MS(ES+)：390.43(M+Na)+。
实施例A-7
Figure A20058004488200841
2-(3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙腈(方案A-6)。
步骤1：在-78℃在N2下在搅拌下向3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-5H-呋喃-2-酮(1.85g，5mmol，由Lopez-Herrera et.al.，J.Carbohydrate Chem.1994，13，767中的方法制备)的甲苯(25mL)溶液中逐滴加入DiBAL(10mL，10mmol，1M的甲苯溶液)。控制逐滴加入速率以保持反应温度低于-70℃。将反应在-78℃下搅拌2小时，在该温度下用乙酸乙酯(4mL)猝灭反应。将反应混合物升至室温，真空浓缩至干。所得残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1.65g(88％)3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氢-呋喃-2-醇(异构体混合物)，为白色固体；mp 100-102℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.43-7.23(m，15H)，6.31(dd，J＝2.8和7.3Hz，1H)，5.74-5.65(m，2H)，4.85(bs，0.4H)，4.65(bs，0.6H)，3.06(dd，J＝6.8和9.1Hz，0.6H)，2.95-2.83(m，1.4H)，1.69，1.66(2s，3H)；IR(KBr)3414，3058，3028，2918，2869，1962，1737，1597，1489，1445，1222，1069，1033，985，747，702cm-1；元素分析计算值C25H24O3：C，80.61；H，6.50.实测值：C，80.15；H，6.39。
步骤2：向冷至0℃的NaH(0.19g，4.8mmol，60％)的DME(24mL)浆液中逐滴加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(0.96mL，6mmol)。逐滴加入完成后该溶液变为均匀的，在0℃下搅拌30分钟。向该反应中逐滴加入得自步骤6的产物，3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氢-呋喃-2-醇(1.85g，5mmol)的DME(15mL)溶液。将反应混合物升至室温，搅拌过夜，用水(50mL)稀释，用醚(2x50mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物用快速色谱法纯化(25g硅胶)，用乙酸乙酯的己烷洗脱，得到1.06g(90％)2-(3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氢-呋喃-2-基)-乙腈(异构体混合物)，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.47-7.41(m，6H)，7.33-7.19(m.，9H)，5.64(s，0.6H)，5.53(s，0.4H)，5.10(m，0.4H)，4.96-4.83(m，1.6H)，3.26(dd，J＝5.6和9.7Hz，0.4H)，3.18-3.05(m，1.6H)，2.83-2.53(m，2H)，1.79(m，3H)；IR(KBr)3430，3059，2917，2865，2363，2249，1967，1735，1491，1445，1242，1074，993，748，704cm-1；元素分析计算值C27H25NO2：C，81.07；H，6.43；N，3.50.实测值：C，81.37；H，6.25；N，3.49。
实施例A-8
Figure A20058004488200851
2-(3，4-双(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-乙基-四氢呋喃-2-基)乙腈(方案A-4)。
步骤1：在搅拌下在-78℃下经30分钟将草酰氯溶液(4mL，0.04mol)逐滴加入到DMSO(6.18mL，0.087mol)的无水CH2Cl2(100mL)溶液中。经30分钟向其中逐滴加入得自实施例A-5步骤1的产物(10g，0.029mol)的CH2Cl2(25mL)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌3.5小时，然后在-70℃下经30分钟逐滴加入三乙基胺(5mL)猝灭反应。将反应混合物升至室温，用水(200mL)稀释。分离有机层，水层用氯仿(2x200mL)萃取。合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物溶于叔丁基二甲基醚(150mL)，冷至-78℃。向该冷却的溶液中逐滴加入乙基溴化镁(43.5mL，1M的THF溶液，0.043mol)。将反应在-78℃下再搅拌2.5小时，然后倒入冰冷的水(200mL)中，用1N HCl(300mL)中和至pH6-7。收集有机层，水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。用水(2x200mL)、饱和NaHCO3(2x200mL)、水(100mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物在硅胶柱上纯化，用0-25％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3.0g(30％)所需产物。
步骤2：在0℃下向得自步骤1的产物(3g，8mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(0.5g，12mmol)，将该混合物在20℃下搅拌30分钟。冷至0℃后，逐滴加入苄基溴(1.5mL，12mmol)并加热至70℃反应16小时。冷却后，将反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸酸化至pH7-8，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物用快速色谱法纯化(用0-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱)，得到1.3g(86％)3，4-双-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-乙基-2-甲氧基-四氢-呋喃。
MS(ES+)463.25(M+1)。
步骤3：向得自步骤2的产物(3.2g，6.9mmol)的二氧杂环己烷(50mL)溶液中加入2N HCl(50mL)，加热回流20小时。使反应混合物达到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释。收集有机层，水层再用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水(2x100mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物用快速色谱法纯化(用0-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱)，得到1.2g(30％)3，4-双-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-乙基-四氢-呋喃-2-醇，为油状物。
步骤4：向搅拌的氢化钠(0.18g，5.4mmol)和(氰基甲基)膦酸二乙基酯(0.85mL，5.4mmol)的DME(20mL)溶液中加入得自步骤3的产物(2.7mmol，1.2g)，将反应在室温下搅拌16小时。然后将反应用乙醚(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到1.5g粗3，4-双-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-乙基-四氢-呋喃-2-基)-乙腈，为油状物，直接用于下一步骤。
实施例A-9
Figure A20058004488200871
2-(4-(三苯甲基氧基甲基)环戊-2-烯基)乙腈(方案A-7)。
步骤1：在室温下向搅拌的(4-羟基甲基-环戊-2-烯基)-甲醇(13.8g，107.81mmol，由Mekrami et al.，Tetrahedron：Asymmetry 1992，3，431的方法制备)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶(25.5g，118.59mmol)和三苯甲基氯(33.06g，118.59mmol)，将该混合物搅拌18小时。加入水(50mL)后，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，分离有机层。水层再用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-30％)洗脱，得到18.25g(45.7％)所需产物，(4-三苯甲基氧基甲基-环戊-2-烯基)-甲醇。
1MR(DMSO-d6)：δ7.39-7.22(m，15H)，5.77-5.72(m，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H，D2O可交换的)，3.22-3.18(m，2H)，2.93-2.84(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.10(m，1H)，1.12-1.03(m，1H)；MS(ES-1)393.47(M+23)。
步骤2：在室温下向搅拌的步骤1的产物(18g，48.45mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯，将该混合物搅拌48小时。浓缩后，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(2x100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-30％)洗脱，得到21.45g(84.4％)所需产物，甲苯-4-磺酸4-三苯甲基氧基甲基-环戊-2-烯基甲基酯。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38-7.22(m，15H)，5.79(d，J＝5.4Hz，1H)，5.57(d，J＝5.6Hz，1H)，3.91-3.77(m，2H)，2.94-2.83(m，4H)，2.37(s，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.08-0.99(m，1H)。
步骤3：在室温下向搅拌的得自步骤2的化合物，甲苯-4-磺酸4-三苯甲基氧基甲基-环戊-2-烯基甲基酯(21.3g，40.59mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入氰化钠(3.58g，73.18mmol)，将反应在70℃下搅拌48小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(2x250mL)萃取，用水(2x100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0to30％)洗脱，得到14.96g(97.1％)所需产物，(4-三苯甲基氧基甲基-环戊-2-烯基)-乙腈，为无色固体。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.40-7.23(m，15H)，5.84(d，J＝5.1Hz，1H)，5.69(d，J＝5.4Hz，1H)，3.00-2.90(m，4H)，2.53(d，J＝6.4Hz，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.16-1.07(m，1H)。
实施例A-10
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢噻吩-2-基)乙腈(方案A-8)。
从5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2，3-二脱氧-4-硫代呋喃核糖(Secrist III et al.，J.Med.Chem.1992，35，533)按照实施例A-3，步骤3中所用的相同的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ以ppm表示7.70-7.40(m，10H)，4.10(m，1H)，3.65(m，3H)，3.60(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.10(s，9H)。
实施例A-11
Figure A20058004488200891
6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-4-(氰基甲基)-2，2，3a-三甲基-四氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯。
按照2005年6月22日提交的序列号为11/157,867的专利申请中报道的方法制备。
实施例B-1
7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-I)。
步骤1：在室温下向搅拌的得自实施例A-2步骤4的化合物(3S，4R，5R)-(3，4-双-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-四氢-呋喃-2-基)-乙腈(10.7g，24.12mmol)的DMF(150mL)溶液中加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(21.02g，120.62mmol)，搅拌12小时。将反应混合物用甲苯(700mL)稀释，用水(2x250mL)、盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，得到(13.8g)所需产物，直接用于下一步骤。
步骤2：在室温下将得自步骤1的化合物(13.8g，24.12mmol)溶于氯仿(250mL)、三氟乙酸(4.59g，40.29mmol)和水(137mL)中，搅拌18小时。分离有机层，水层用氯仿(2x200mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x200mL)、盐水(1x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，得到12.59g所需产物。取少量用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱。
MS(ES+)494.20(M+23)，(ES-)470.28(M-1)；元素分析计算值C29H29NO5·0.75H2O：C，71.80；H，6.33；N，2.88.实测值：C，71.95；H，6.04；N，2.88。
步骤3：在0℃下经1.5小时向搅拌的得自步骤2的产物(186.5g，395.4mmol)的DMF(1500mL)溶液中分四批加入氢化钠(19.7g，60％，494.3mmol)，然后在0℃下经30分钟加入2-溴二乙基丙二酸酯(118.1g，494.3mmol)，在室温下搅拌12小时。用水(1000mL)稀释后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x2000mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x1000mL)、盐水(1x200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，得到296g所需粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4：在室温下向得自步骤3的化合物(296g，粗品)的EtOH(1000mL)溶液中加入1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(58.9g，474.48mmol)，搅拌18小时。浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(4000mL)，用水(2x1000mL)、盐水(2x500mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将粗残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到29g，(13.1％)浅棕色油状所需产物。
步骤5：在室温下向搅拌的得自步骤4的化合物(29.0g，52.04mmol)的EtOH(600mL)溶液中加入乙酸甲脒(135g，1301mmol)，加热回流4天，过滤除去固体物质，滤液浓缩。将残留物溶于氯仿(400mL)，用水(2x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。将粗残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，用CMA-80的氯仿溶液(0-20％)洗脱，得到12g(42.8％)所需产物(12g，42.8％)，为无色晶状固体；mp88-100℃℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.66(bs，1H，D2O可交换的)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33-7.25(m，15H)，5.11(d，J＝4.8Hz，IH)，4.61(s，2H)，4.58-4.48(m，4H)，4.4(t，J＝4.7Hz，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.63(ddd，J＝23.3，10.7.3.2Hz，2H)；MS(ES+)539.43(M+1)，561.42(M+23)，(ES-)537.44(M-1)；元素分析计算值C32H30N2O6：C，71.36；H，5.61；N，5.20.实测值：C，71.30；H，5.54；N，5.10。
实施例B-2
Figure A20058004488200911
4-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-2)。
在80℃下向搅拌的得自实施例B-1，步骤5的化合物(6.26g，11.62mmol)、苄基三乙基氯化铵(5.29g，23.24mmol)、N，N-二甲基苯胺(2.12g，17.43mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(10.69g，69.74mmol)，再在80℃下搅拌30分钟。然后将反应物浓缩至干，溶于氯仿(100mL)，并用水(50mL)猝灭。分离有机层，水层再用氯仿(2x50mL)萃取。合并的氯仿萃取液用水(2x100mL)、饱和NaHCO3(1x50mL)、水(1x100mL)和盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，残留物用快速色谱法在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0to25％)洗脱，得到5.62g(86.8％)所需产物，为无色晶状固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.33-7.19(m，15H)，5.21(d，J＝5.1Hz，1H)，4.66-4.47(m，7H)，4.24-4.18(m，2H)，3.66(ddd，J＝23.1，10.5.3.5Hz，2H)；元素分析计算值C32H29ClN2O5：C，68.99；H，5.24；Cl，6.36；N，5.02.实测值：C，69.12；H，5.19；Cl，6.30；N，5.04。
实施例B-3
Figure A20058004488200921
4-甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
步骤1：在室温下向搅拌的得自实施例B-2的产物(0.5g，0.897mmol)、甲胺盐酸盐(0.36g，5.38mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入三乙基胺(1.815g，17.94mmol)，在45℃搅拌5小时，在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩至干，溶于氯仿(100mL)，用水(2x25mL)、盐水(1x20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-50％)洗脱，得到0.266g(53.7％)所需产物，为无色固体。
MS(ES+)574.42(M+23)，(ES-)550.72(M-1)。
步骤2：在-78℃下向搅拌的得自步骤1的产物(0.258g，0.468mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氯化硼(4.68mL，4.68mmol，1M的二氯甲烷溶液)，在同样的温度下搅拌1小时。然后经30分钟将反应升至-30℃，加入甲醇∶氯仿(2∶1，5mL)的混合物猝灭反应。当反应混合物达到室温后，用NH3水的MeOH溶液(10％，5mL)中和，浓缩至干。所得固体悬浮于MeOH(15mL)中，加入4N HCl的二氧杂环己烷(2mL)溶液，浓缩反应混合物。残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，用CMA-80的氯仿溶液(0-100％)洗脱，得到118mg(89.6％)所需产物，为白色晶状固体；mp 88-100℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝4.7Hz，1H，D2O可交换的)，5.80(dd，J＝9.4，3.3Hz，1H，D2O可交换的)，5.05(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H)，4.77(d，J＝7.3，Hz，1H，D2O可交换的)，4.35-4.29(m，1H)，1.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，3.63(td，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.97(d，J＝4.5Hz，3H)；IR(KBr)3324.6，2931.8，1649.4，1557.1，1520.0，1442.4，1403.8，1332.5，1221.1，1180.1，1101.5，1080.1，1021.9，956.9，892.8，821.7，787.4，742.6，586.4和524.6cm-1；MS(ES+)282.51(M+1)；元素分析计算值C12H15N3O5·0.6H2O：C，49.34；H，5.59；N，14.38.实测值：C，49.41；H，5.46；N，14.06。
实施例B-4
Figure A20058004488200931
4-乙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3中所用的方法，用乙胺代替甲胺来制备，mp76-88℃，两步产率32％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，8.00(t，J＝5.8Hz，1H，D2O可交换的)，5.81(d，J＝10.1Hz，1H，D2O可交换的)，5.04(d，J＝7.62Hz，1H，D2O可交换的)，4.68(d，J＝6.2Hz，1H，D2O可交换的)，4.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，3.63(d，J＝13.1Hz，1H)，3.54-3.46(m，3H)，1.18(t，J＝7.15Hz，3H)；IR(KBr)3427.5，3249.4，3110.9，2926.5，2874.6，2779.2，2618.3，2525.0，1640.4，1558.5，1502.9，1419.6，1330.9，1249.9，1224.2，1171.3，1118.7，1082.5，1014.6，900.8，853.2，749.5，653.9，653.6，588.3和547.8cm-1；MS(ES+)296.52(M+1)；元素分析计算值C13H17N305·H2O0.25CH3OH：C，49.52；H，6.27；N，13.07.实测值：C，49.83；H，5.99；N，12.80。
实施例B-5
Figure A20058004488200941
4-异丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3所用的方法，用异丙基胺代替甲胺来制备，mp58-80℃，两步产率32％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J-8.1Hz，1H，D2O可交换的)，5.83(bs，1H，D2O可交换的)，5.03(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交换的)，4.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.45-4.29(m，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.2，2.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.0，2.6Hz，1H)，3.53-3.44(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H)；IR(KBr)3300.2，2973.9，2928.4，1637.7，1557.4，1502.5，1450.5，1423.5，1332.4，1217.8，1176.6，1120.7，1086.5，1020.8，892.4，821.7，700.4，588.3和537.6cm-1；MS(ES-)308(M-1)；元素分析计算值C14H19N3O5·0.8H2O：C，51.94；H，6.41；N，12.98.实测值：C，52.24；H，6.41；N，12.50。
实施例B-6
Figure A20058004488200942
4-二甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3所用的方法，用二甲胺代替甲胺来制备，mp 210℃，两步产率45％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，5.76(dd，J＝9.4，3.4Hz，1H，D2O可交换的)，5.05(d，J＝6.2Hz，1H，D2O可交换的)，4.88(d，J＝4.5Hz，1H，D2O可交换的)，4.78(d，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.33(s，6H)；IR(KBr)3361.4，3120.5，2972.9，2930.6，2865.1，1627.5，1515.9，1428.7，1406.1，1368.8，1348.9，1304.8，1275.0，1224.0，1115.1，1098.3，1081.7，1018.5，869.3，848.3，748.2和593.3cm-1；MS(ES+)296.51(M+1)；元素分析计算值C13H17N3O5：C，52.87；H，5.80；N，14.23.实测值：C，52.80；H，5.87；N，14.07。
实施例B-7
Figure A20058004488200951
4-正丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3所用的方法，用丙胺代替甲胺来制备，mp 58-80℃，两步产率21％。
1H NMR(OMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03(bs，1H，D2O可交换的)，5.81(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H，D2O可交换的)，5.04(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交换的)，4.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.52-3.40(m，3H)，1.65-1.54(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(KBr)3310.5，2931.8，2207.9，1911.5，1640.7，1557.6，1510.3，1422.2，1333.6，1304.4，1238.3，1170.5，1116.8，1082.1，1020.2，891.1，821.7，746.4和586.4cm-1；MS(ES+)310(M+1)，(ES-)308.48(M-1)；元素分析计算值C14H19N3O5·0.75H2O：C，52.08；H，6.40；N，13.01.实测值：C，52.10；H，6.08；N，12.62。
实施例B-8
Figure A20058004488200961
4-环丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3所用的方法，用环丙基胺代替甲胺来制备，mp88-100℃，两步产率44％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，J＝3.5Hz，1H，D2O可交换的)，5.77(dd，J＝9.4，3.4Hz，1H，D2O可交换的)，5.05(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交换的)，4.77(d，J＝7.3Hz，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89(dd，J＝5.8，3.2Hz，1H)，3.63-3.44(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，0.79-0.73(m，2H)，0.62-0.57(m，2H)；IR(KBr)3295.5，2924.1，2189.0，1640.2，1557.4，1502.5，1425.4，1354.4，1300.6，1227.4，1120.1，1086.2，1022.1，892.7，824.1，787.0，744.3，702.1，589.2和534.3cm-1；MS(ES+)308.52(M+1)，(ES-)306.46(M-1)；元素分析计算值C14H17N3O5-H2O：C，51.68；H，5.88；N，12.91.实测值：C，51.89；H，5.80；N，12.59。
实施例B-9
Figure A20058004488200962
4-(1-氮杂环丁烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3所用的方法，用氮杂环丁烷代替甲胺来制备，mp 192℃，两步产率56％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.23(s，1H)，5.72(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H，D2O可交换的)，5.04(d，J＝6.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.88(d，J＝4.5Hz，1H，D2O可交换的)，4.77(d，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.28(m，5H)，4.03-3.99(m，1H)，3.88(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，3.65-3.44(m，2H)，2.49-2.40(m，2H)；IR(KBr)3413.0，3211.5，3062.0，2943.4，2879.7，2650.0，1896.7，1633.2，1592.4，1547.5，1508.3，1440.8，1401.7，1340.3，1296.8，1244.1，1213.4，1171.9，1118.7，1082.1，1013.0，974.1，904.6，866.0，818.3，787.4，748.4，687.9，663.5和590.1cm-1；MS(ES+)308.52(M+1)；元素分析计算值C14H17N3O5-0.15 H2O：C，54.24；H，5.62；N，13.55.实测值：C，54.27；H，5.56；N，13.41。
实施例B-10
Figure A20058004488200971
4-(1-吡咯烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-3所用的方法，用吡咯烷代替甲胺来制备，mp 198℃，两步产率54％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，5.91(bs，1H，D2O可交换的)，5.11(d，J＝6.2Hz，1H，D2O可交换的)，4.95(d，J＝4.3Hz，1H，D2O可交换的)，4.84(d，J＝7.3Hz，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.96(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，3.94-3.67(m，5H)，3.58-3.51(m，1H)，2.07-1.97(bs，4H)；IR(KBr)3456.4，3261.6，3113.1，2949.2，2914.8，2871.0，2794.8，2629.6，1624.6，1544.8，1501.3，1456.3，1345.9，1325.1，1252.8，1229.2，1188.3，1117.7，1087.7，1014.5，980.4，901.1，846.7，787.1，748.4，633.4，588.3和545.9cm-1；MS(ES+)322.54(M+1)；元素分析计算值C15H19N3O5·0.25H2O：C，55.29；H，6.03；N，12.89.实测值：C，55.53；H，6.01；N，12.72。
实施例B-11
Figure A20058004488200981
7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-1)。
按照实施例B-1所用的方法，用实施例A-5中的起始原料代替A-2中的起始原料开始来制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.67(bs，1H，D2O可交换的)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.38-7.25(m，15H)，5.21(s，1H)，4.75-4.52(m，6H)，4.2-4.15(m，1H)，4.05(d，J＝7.72Hz，1H)，3.78-3.68(m，2H)，1.21(s，3H)；MS(ES+)553.37(M+1)；元素分析计算值C33H32N2O6：C，71.72；H，5.84；N，5.07.实测值：C，71.51；H，5.89；N，5.07。
实施例B-12
Figure A20058004488200982
4-氯-7-β-(2′，3′，5′-三-O-苄基-2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-2)。
按照实施例B-2，用实施例B-11中的起始原料代替B-1中的起始原料来制备，产率92％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.57(s，1H)，7.38-7.24(m，15H)，5.31(s，1H)，4.70(dd，J＝16.7，11.6Hz，2H)，4.67-4.53(m，4H)，4.24-4.19(m，1H)，4.10(d，J＝7.5Hz，1H)，3.75(ddd，J＝21.8，10.9，3.2Hz，2H)，1.21(s，3H)；元素分析计算值C33H31ClN2O5：C569.40；H，5.47；N，4.90.实测值：C，69.65；H，5.48；N，4.92。
实施例B-13
4-甲氧基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
步骤1：在室温下向搅拌的新鲜制备的甲氧基钠{从Na(0.022g，3.27mmol)的MeOH(5mL)溶液制备}溶液中加入得自实施例B-12的化合物(0.187g，0.327mmol)的甲醇(5mL)溶液，再搅拌2小时。将反应混合物浓缩后，残留物悬浮于水(15mL)中，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，得到157mg(84％)所需产物，为无色粘性物质。。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.30(d，J＝0.5Hz，1H)，7.40-7.25(m，15H)，5.29(d，J＝0.5Hz，1H)，4.71(dd，J＝15.6，11.6Hz，2H)，4.63(dd，J＝15.4，11.5Hz，2H)，4.57(dd，J＝16.4，11.8Hz，2H)，4.23-4.18(m，1H)，4.12(d，J＝7.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.79(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.7，4.5Hz，1H)，1.19(s，3H)；MS(ES+)567.39(M+1)，589.37(M+23)。
步骤2：向10％Pd-C(0.05g)的甲醇(3mL)溶液中加入得自步骤1的化合物(0.15g，0.264mmol)的MeOH(10mL)溶液，然后加入1NHCl(0.79mL，0.79mmol)。将该混合物在60psi氢化6小时，通过硅藻土小滤垫过滤，浓缩滤液至干。将残留物在硅胶柱上纯化，用CMA-80的氯仿(0to10％)溶液，得到65mg(83.1％)所需产物，为无色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，5.02(d，J＝0.8Hz，1H)，5.01(d，1H，D2O可交换的)，4.88(dd，J＝6.0，4.7Hz，1H，D2O可交换的)，4.78(s，1H，D2O可交换的)，4.10(s，3H)，3.88-3.83(m，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.64-3.57(m，1H)，0.90(s，3H)；IR(KBr)：3399.7，2926.2，1623.4，1552.7，1486.2，1444.1，1371.7，1321.0，1226.8，1184.9，1154.3，1105.2，1076.1，1045.8，925.4，870.1，835.2，796.6，698.3，642.4和591.1cm-1；MS(ES+)297.44(M+1)；元素分析计算值C13H16N2O6·0.25H2O：C，51.91；H，5.52；N，9.31.实测值：C，52.09；H，5.65；N，9.09。
实施例B-14
Figure A20058004488201001
4-[(N-1-羟基乙基)肼基(hydrazino)]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
步骤1：在室温下向搅拌的得自实施例B-12的化合物(0.2g，0.35mmol)的乙醇(10mL)和氯仿(5mL)溶液中加入N-羟基乙基肼(0.079g，1.05mmol)，搅拌48小时。将反应混合物浓缩后，残留物用水(10mL)稀释，用氯仿(3x20mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用甲醇的氯仿溶液(0-5％)洗脱，得到186mg(87.1％)所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.25(m，15H)，5.26(s，1H)，5.13(s，2H，D2O可交换的)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.73-4.53(m，6H)，4.20-4.11(m，2H)，3.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(dd，J＝10.9，2.6Hz，1H)，3.72-3.67(m，3H)，1.20(s，3H)；MS，(ES-)609.28(M-1)。
步骤2：在-78℃下向搅拌的得自步骤1的化合物(180mg，0.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(2.95mL，2.95mmol)，再在该温度下搅拌1.5小时。当温度达到0℃后，加入氯仿(2mL)和甲醇(3mL)猝灭反应。向该混合物中加入饱和氨水溶液(5mL)，在室温下搅拌30分钟。浓缩后，将残留物溶于甲醇(10mL)，用1M无水(dry)HCl的甲醇(2mL)溶液处理，搅拌1小时。将所得混悬液浓缩至干，将残留物在硅胶柱上纯化，用CMA-80的氯仿溶液(0-10％)洗脱，得到68mg(68.8％)所需产物，为无色固体；mp 84-92℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，5.16(bs，3H，D2O可交换的)，4.99-4.95(m，2H，D2O可交换的)，4.80(s，1H)，4.77-4.73(m，1H，D2O可交换的)，3.92-3.86(m，3H)，3.80-3.66(m，4H)，3.63-3.55(m，1H)，0.89(s，3H)；IR(KBr)3412.8，2926.0，1612.5，1577.1，1539.9，1487.4，1437.0，1352.1，1305.8，1072.4，1045.4，830.3，788.9，634.6和588.3cm-1；MS(ES+)341.39(M+1)，363.37(M+23)，(ES-)339.36(M-1)；元素分析计算值C14H20N4O6·0.25H2O：C，48.76；H，5.99；N，16.24.实测值：C，49.01；H，6.08；N，15.71。
实施例B-15
4-[(N-1-甲基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
Step-1：按照实施例B-14(步骤1)所用的方法，用N-甲基肼代替N-羟基乙基肼来制备，产率89％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.12(d，J＝0.7Hz，1H)，7.38-7.25(m，15H)，5.25(s，1H)，5.20(s，2H，D2O可交换的)，4.72(s，2H)，4.68-4.53(m，4H)，4.20-4.10(m，2H)，3.74(ddd，J＝23.7，10.7，2.6Hz，2H)，3.37(s，3H)，1.19(s，3H)；MS(ES+)581.36(M+1)，603.31(M+23)。
步骤2：按照实施例B-2(步骤2)所用的方法，用得自步骤1的产物来制备；mp70-84℃，产率87％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝0.56Hz，1H)，8.16(s，1H)，5.23(s，2H，D2O可交换的)，5.06(dd，J-6.7，4.7Hz，1H，D2O可交换的)，4.96(d，J＝7.5Hz，2H，D2O可交换的)，4.80(s，1H)，3.90(dd，J＝8.66，6.9Hz，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.37(s，3H)，0.88(s，3H)；IR(KBr)：3821.1，2926.6，1663.4，1615.1，1581.2，1537.3，1497.4，1441.6，1413.8，1355.9，1306.4，1109.1，1074.3，1041.6，957.8，868.0，835.2，790.1，636.5和589.0cm-1；M；MS(ES+)311.49(M+1)，333.45(M+23)，(ES-)309.45(M-1)；元素分析计算值C13H18N4O5I·0.25H2O：C，49.59；H，5.92；N，17.79.实测值：C，49.76；H，6.13；N，16.97。
实施例B-16
Figure A20058004488201021
4-二甲基氨基-7-β-(2’-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
步骤1：在室温下向搅拌的得自实施例B-12的化合物(0.11g，0.19mmol)溶液中加入40％N，N-二甲胺的水溶液(5mL)，在同样的温度下搅拌18小时。将反应混合物浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化用乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得到106mg(96.3％)所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.37-7.25(m，15H)，5.25(s，1H)，4.72-4.52(m，6H)，4.19-4.11(m，2H)，3.78(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，3.69(dd，J-10.9，3.9Hz，1H)，3.30(bs，6H)，1.20(s，3H)；MS(ES+)580.34(M+1)，602.40(M+23)；元素分析计算值C35H37N3O5：C，72.51；H，6.43；N，7.24.实测值：C，72.42；H，6.56；N，7.17。
步骤2：向10％Pd-C(20mg)的甲醇混悬液(3mL)中加入得自步骤1的化合物(0.09g，0.155mmol)的MeOH(20mL)溶液，然后加入1NHCl(1mL，1mmol)。将该混合物在70psi氢化3小时，通过硅藻土小滤垫过滤，浓缩滤液至干。将残留物溶于甲醇(2mL)，用醚(2x3mL)研磨。分离出固体，通过过滤收集该固体，得到40mg(83.4％)所需产物，为无色固体。
1H NMR(DMSO-d6-D2O)：δ8.57(s，1H)，8.41(s，1H)，4.99(s，1H)，3.84-3.60(m，4H)，3.45(bs，6H)，0.87(s，3H)；MS(ES+)310.38(M+1)；元素分析计算值C14H19N3O5·3HCL.5H2O·0.15Et2O：C，38.38；H，5.84；N，9.19.实测值：C，38.29；H，5.50；N，8.95。
实施例B-17
Figure A20058004488201031
4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
按照实施例B-16所用的方法，用甲胺代替二甲胺来制备，两步产率63％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，1H，D2O可交换的)，5.07(dd，J-6.5，4.5Hz，1H，D2O可交换的)，4.97(d，J＝6.5Hz，1H，D2O可交换的)，4.96(s，1H)，4.77(s，1H，D2O可交换的)，3.92(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，2.95(d，J＝4.5Hz，3H)，0.89(s，3H)；MS(ES+)296.51(M+1)，318.45(M+23)，(ES-)294.47(M-1)。
实施例B-18
Figure A20058004488201041
4-氨基乙基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
步骤1：将得自实施例B-12的化合物(212mg，0.37mmol)的乙醇(15mL)和氯仿(15mL)溶液用乙烷-1，2-二胺(0.5mL，7.4mmol)处理，然后在室温下搅拌16小时。再加入乙烷-1，2-二胺(0.25mL，3.7mmol)，继续搅拌6小时。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化，用氯仿/CMA-80(1∶0-0∶1)洗脱，得到157mg(71％)所需产物，为浅黄色油状物。
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.31(s，1H)，8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.44-7.20(m，15H)，5.37(d，J＝0.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.64(s，2H)，4.64-4.50(m，2H)，4.34-4.26(m，1H)，4.15(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88-3.60(m，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，1.19(s，3H)；IR(纯净，cm- 1)：3363，2867，1635，1497，1090；MS(ES+)595.46(M+H)+元素分析计算值C35H38N4O5·0.5H2O：C，69.63；H，6.51；N，9.28.实测值：C，69.59；H，6.46；N，9.22。
步骤2：将得自步骤1的产物(120mg，0.20mmol)的二氯甲烷(3.7mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，2.0mL)，溶液在-78℃下搅拌2小时，在-25℃下搅拌2小时。用CH2Cl2∶MeOH(1∶1，2.2mL)处理反应混合物，在-15℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下用浓NH4OH溶液中和，在室温下搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残留物用MeOH(12mL)和20％HCl的MeOH溶液(15mL)处理，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物在硅胶柱上纯化，用CMA-80∶CMA-50(1∶0-1∶1)洗脱，得到62mg(96％)所需产物，为黄色固体。
1B NMR(MeOH-d4)：δ8.39(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，5.12(d，J＝0.9Hz，1H)，4.04-3.78(m，4H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，3.28(t，J＝5.8Hz，2H)，1.02(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3367，1642，1507，1410，1075；MS(ES+)325.46(M+H)+。
实施例B-19
Figure A20058004488201051
4-肼基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-3)。
步骤1：将得自实施例B-12的化合物(219mg，0.38mmol)的乙醇(15mL)和氯仿(15rnL)溶液用肼(98％，0.05mL，1.56mmol)处理，然后在室温下搅拌16小时。再加入肼(0.10mL，3.12mmol)，继续搅拌23小时。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化，用氯仿/CMA-80(1∶0-2∶1)洗脱，得到129mg(60％)所需产物，为米色固体。
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.37(s，1H)，8.07(d，J＝0.9Hz，1H)，7.45-7.20(m，15H)，5.39(d，J＝0.9Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.70-4.54(m，4H)，4.34-4.27(m，1H)，4.17(d，J＝7.9Hz，1H)，3.90-3.71(m，2H)，1.21(s，3H)；IR(纯净，cm-1)3316，3030，2895，1624，1453，1088；MS(ES+)567.44(M+H)+；元素分析计算值C33H34N4O5：C，69.95；H，6.05；N，9.89.实测值：C，69.86；H，6.02；N，9.69。
步骤2：将得自步骤1的化合物(98mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3.1mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，1.7mL)，然后再在-78℃下搅拌2小时，在-25℃下搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2/MeOH(1∶1，1.9mL)处理，在-15℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下将其用浓NH4OH溶液中和，在室温下搅拌15分钟，然后真空浓缩。残留物用MeOH(10mL)和20％HCl的MeOH(12.5mL)溶液处理，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物在硅胶柱上纯化，用氯仿/CMA-80(1∶0-0∶1)洗脱，得到32mg(64％)所需产物，为浅棕色固体。
1HNMR(MeOH-d4)：δ8.04(s，1H)，7.79(s，1H)，4.94(s，1H)，3.92-3.64(m，4H)50.82(s，3H)；IR(KBr，cm-1)：3316，2927，1634，1072；MS(ES+)：297.47(M+H)+。
实施例B-20
Figure A20058004488201061
((2S，5R)-(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲醇(方案B-6)。
步骤1：向得自实施例A-7的化合物(步骤7)(55g，0.139mmol)的DMF(695mL)溶液中加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(73g，0.417mmol)，在60℃下加热6小时。减压蒸发大部分溶剂后，将残留物悬浮于水(500mL)中，用Et2O(3x350mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x250mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到72g所需产物，二甲基-[2-(3-甲基-5-三苯甲基氧基甲基-2，5-二氢-呋喃-2-基)-丙烯基]-胺，直接用于下一步骤。
步骤2：向得自步骤1的化合物(70g粗品)的CHCl3(1200mL)溶液中加入水(750mL)，然后加入三氟乙酸(17mL)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，分离有机层。水层再用CHCl3(200mL)萃取，合并的有机层用水(500mL)、饱和NaHCO3(200mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到48g相应的烯醇。直接用于下一步骤。
步骤3：向搅拌的得自步骤2的化合物(47g粗品)、DMF(1000mL)、KF(12.8g，0.22mol)和18-冠-6(23g，0.088mol)的混悬液中加入氯乙腈(25g，0.333mol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压除去大部分溶剂后，加入水(1000mL)，所得混合物用Et2O(2x700mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x250mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，将残留物在硅胶(450g)柱上纯化，用10-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到21g(32％三步)相应的氰基甲基烯醇醚。
MS(ES+)485.21(M+Na)。
步骤4：向得自步骤3的化合物的THF(530mL)冷溶液(-78℃)中加入LDA(2M的THF溶液，65mL)，以使反应温度从不超过-70℃的速率加入。在-78℃下再搅拌0.5小时后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，使其升至室温。除去溶剂后，残留物在硅胶(450g)柱上纯化，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱。需要再进行两次柱色谱操作来纯化化合物，得到3.02g(15％)3-氨基-4-((2S)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈，为白色固体；mp 68℃(Rf＝0.5，在30％EtOAc的己烷溶液中)。
1H NMR(DMSO-d6)：7.62(s，1H)，7.23-7.42(m，15H)，5.56-5.68(m，4H)，5.07(m，1H)，2.96(m，2H)，1.62(s，3H).)；IR(KBr)：3357，2864，2203，1635，1444，1071，704cm-1；MS(ES+)485.34(M+Na)；元素分析计算值C30H26N2O3：C，77.90；H，5.66；N，6.05.实测值：C，77.59；H，5.75；N，5.85。
进一步的洗脱得到2.17g(11％)3-氨基-4-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈，为白色固体，mp 138-144℃(Rf＝0.48，在30％EtOAc的己烷溶液中)。
1H NMR(DMSO-d6)：7.20-7.40(m，16H)，5.87(br，2H)，5.65(m，1H)，5.53(m，1H)，4.86(m，1H)，3.06(dd，J＝9.6和6.7Hz，1H)，2.9(dd，J＝9.6和3.0Hz，1H)1.66(s，3H)；IR(KBr)：3361，2868，2201，1637，1444，1085，700cm′1；MS(ES+)485.28(M+Na)；元素分析计算值C30H26N2O3：C，77.90；H，5.66；N，6.05.实测值：C，77.72；H，5.75；N，5.93。
步骤5：将得自步骤4的化合物，3-氨基-4-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)呋喃-2-甲腈(1.45g，3.13mol)和乙酸甲脒(6.5g，62.69mmol)的EtOH(25mL)混合物加热回流24小时。再加入乙酸甲脒(3.25g，31.34mmol)，再继续加热40小时。蒸发大部分溶剂，加入水(100mL)，将该混合物用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，将残留物在硅胶(40g)柱上纯化，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.2g(78％)的7-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺，为白色固体；mp 128-132℃(Rf＝0.67，在10％MeOH的CHCl3溶液中)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.16-7.37(m，17H)，5.77(m，1H)，5.64(s，1H)，4.96(m，1H)，3.30(m，1H)，2.98(m，1H)，1.61(s，3H)；IR(KBr)：3328，1645，1438，704cm-1；MS(ES+)512.32(M+Na)；元素分析计算值C31H27N3O3·0.5H2O：C，74.67；H，5.66；N，8.42.实测值：C，74.53；H，5.53；N，8.25。
步骤6：在室温下向得自步骤6的化合物，7-((2R)-3-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.082mmol)的二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入4N HCl水溶液(0.125mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，蒸发该混合物，重新溶于MeOH(3mL)，用0.1N NaOH中和。将该溶液在硅胶柱上纯化，用0-10％MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到12mg(23％)所需目标产物，((2S，5R)-5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲醇，为粘稠油状物。。
1H NMR(DMSO-d6)：8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，5.75-5.79(m，1H)，5.61-5.65(m，1H)，4.90-4.96(m，1H)，3.87(dd，J＝12.4和2.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝12.4和2.8Hz，1H)和1.58(s，3H)；MS(ES+)248.45(M+H)。
实施例B-21
Figure A20058004488201091
2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-4)。
步骤1-4从A-5而不是从A-2开始，按照实施例B-1中的同样的方法进行。
步骤4产物：1H NMR(DMSO-d6)：δ7.50(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39-7.25(m，15H)，5.29(bs，2H)，4.88(1，1H)，4.64-4.53(m，6H)，4.30-4.15(m，3H)，3.92(d，J＝5Hz，1H)，3.73-3.67(m，2H)，1.24(t，3H)，1.15(s，3H)；IR(KBr)3462，3349，2871，1705，1672，1632，1591，1537，1455，1369，1323，1107，1026cm-1；MS(ES+)572.31(M+Na)；元素分析计算值C34H37NO7：C，71.43；H，6.52；N，2.45.实测值：C，71.15；H，6.50；N，2.26。
步骤5：向得自步骤4的产物(0.8g，1.4mmol)的吡啶(14mL)溶液中加入三乙基胺(0.98mL，7mmol)、氯化汞(II)(0.76g，2.8mmol)、1，3-二甲氧基羰基-2-甲基-2-硫代假脲(1，3-dicarbomethoxy -2-methyl-2-thiopsuedourea)(0.58g，2.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(100mL)研磨，通过Celite滤垫过滤除去不溶性杂质。滤液真空浓缩，所得残留物用柱色谱法纯化(硅胶40g，用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到0.44g(10％)所需产物，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，9.82(s，1H)，7.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.35-7.22(m，15H)，5.25(s，1H)，4.60-4.35(m，7H)，4.22-4.11(m，2H)，3.79(d，J＝4.5Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.60(s，3H)，3.49(s，3H)，1.20(t，3H)，1.07(s，3H)；IR(KBr)3439，3285，3152，2951，2363，1810，1734，1629，1449，1409，1271，1225，1184，1111，1067，737，698cm-1；MS(ES+)730.42(M+1)；元素分析计算值C39H43N3O11-O-S H2O：C，63.39；H，6.01；N，5.69.实测值：C，63.04；H，5.94；N，5.97。
步骤6：向得自步骤5的产物(0.4g，0.55mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入甲氧基钠(5.4M的甲醇溶液，0.126mL)，在室温下搅拌过夜。24小时后，再加入甲氧基钠(5.4M的甲醇溶液，0.126mL)，搅拌6小时。用冰乙酸(0.09mL，1.5mmol)猝灭反应，真空浓缩至干。所得残留物用柱色谱法纯化(硅胶10g，用0-25％CMA-80的氯仿溶液洗脱)，得到0.304g(89％)所需产物，2-甲氧基羰基氨基-7-(3，4-双-苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-3H-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮，为黄色油状物。
步骤7：向得自步骤6的产物(0.3g，0.49mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入1N NaOH(2.5mL，2.5mmol)，在50℃下加热3小时。再加入1N NaOH(2.5mL，2.5mmol)，继续在50℃下加热3小时。将反应混合物冷至室温，用冰乙酸(0.3mL)调pH至6。真空浓缩反应混合物以除去甲醇，过滤收集所得黄色固体，用水和己烷洗涤，得到0.25g(90％)所需产物，为黄色固体；mp 80-84℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.11(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.38-7.25(m，15H)，6.38(bs，2H)，5.04(s，1H)，4.75-4.52(m，6H)，4.16-4.11(m，1H)，4.05(d，J＝7.5Hz，1H)，3.80-3.67(m，2H)，1.22(s，3H)；IR(KBr)3324，3144，3030，2897，2869，1696，1643，1532，1496，1453，1364，1317，1099，1026，cm-1；MS(ES+)568.38(M+1)，(ES-)：566.22(M-1)；元素分析计算值C33H33N3O6·0.5H2O：C，68.72；H，5.95；N，7.29.实测值：C，68.94；H，5.75；N，7.21。
步骤8：将得自步骤7的化合物(0.2g，0.35mmol)的在包含Pd-C(10％，40mg)的乙醇(5mL)和1N HCl(1.75mL)中的混合物在70psi氢化12小时。通过硅藻土过滤反应混合物以除去催化剂，滤液真空浓缩至干。残留物用柱色谱法纯化(硅胶4g，用0-25％甲醇的氯仿溶液洗脱)，得到0.082g(67％)所需产物，为米色固体。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.02(bs，1H，D2O可交换的)，7.93(d，J＝0.7Hz，1H)，6.39(bs，2H，D2O可交换的)，4.96-4.82(m，2H，D2O可交换的)，4.81(d，J＝0.7Hz，1H)，4.77-4.60(m，1H，D2O可交换的)，3.76-3.66(m，3H)，3.61-3.53(m，1H)，0.94(s，3H)；13CNMR(DMSO-d6/D2O)：δ153.75，147.28，132.59，121.66，82.45，80.57，78.23，74.27，73.92，61.22，22.07；IR(KBr)3381.5，2926.8 1699.64，1645.5，1533.4，1490.0，1373.3，1179.2，1118.7，1075.0，1040.3，881.6，822.0，781.2，673.4，582.5和492.1cm-1J MS(ES+)298.37(M+1)，(ES-)296.35(M-1)。
实施例B-22
Figure A20058004488201111
2，4-二氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-5)。
步骤1：向得自实施例B-21，步骤7的化合物(0.5g，0.85mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入苄基三乙基氯化铵(0.38g，1.7mmol)和N，N二甲基苯胺(0.16mL，1.28mmol)。将反应混合物加热至80℃后，加入三氯氧磷(0.5mL，5.1mmol)，保持该温度1小时。浓缩反应混合物，向其中加入冰水(20mL)，用CHCl3(50mL)萃取。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用0-10％MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到0.41g(81％)所需产物。
MS(ES-)585.20(M-1)。
步骤2：将得自步骤1的化合物(0.35g，0.59mmol)与用氨饱和的甲醇(20mL)一起置入高压釜中，并将釜加热至100℃反应12小时。蒸发溶剂后，将残留物在CHCl3(50mL)和水(50mL)之间分配。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩。将残留物溶于EtOH(20mL)和10％Pd-C(50mg)中，向其中加入1N HCl(0.2mL)。在氢气(70psi)下振摇反应18小时，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用0-50％CMA-50的CMA-80溶液洗脱，得到81mg(61％)所需靶产物。
1H NMR(CD3OD)δ以ppm表示7.60(s，1H)，4.80(s，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，2H)，3.60(m，1H)，0.80(s，3H)；MS(ES+)297.50(M+H)+。
实施例B-23
Figure A20058004488201121
4-氨基-7-β-(2′-C-乙基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。
该化合物由实施例A-8的产物按照实施例B-20所用的方法制备，除了最后的脱保护步骤。最后的脱保护步骤通过在包含2当量HCl的10％Pd-C的乙醇溶液存在下的催化氢化来完成。。
1H MR(EMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.45(bra，2H)，5.1(m，J＝5.0Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，4.12(m，3H)，8.80-3.60(m，3H)，3.10(m，1H)，1.20(m，2H)，0.70(t，J＝7.1Hz，1H)；MS(ES+)296.49(M+H)+；元素分析计算值C13H17N3O5·HCl·H2O：C，44.68；H，5.77；N，12.0.实测值：C，44.78；H，5.44；N，11.34。
实施例B-24
Figure A20058004488201131
4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。
步骤1：将得自实施例A-3，步骤3的化合物(4.02g，8.63mmol)的DMF(45mL)溶液用t-BuOCH(NMe2)2(12.07g，69.25mmol)处理，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲苯(800mL)稀释，用水(2x400mL)和盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到5.01g所需产物，为浅黄色油状物，直接用于下一步骤。
步骤2：将得自步骤1的产物(4.98g)溶于氯仿(150mL)中，并用TFA(2.25mL)的水(100mL)溶液处理，在室温下剧烈搅拌17小时。分离有机层，用水(2x)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到4.26g所需产物，为浅黄色油状物，直接用于下一步骤。
步骤3：向得自步骤2的化合物(1.55g)，18-冠-6(0.66g，2.5mmol)和KF(365mg，6.28mmol)在DMF(30mL)中的混合物逐滴加入氯乙腈(709mg，9.39mmol)，然后在室温下搅拌14小时(TLC显示TBDPS基团消失)。浓缩后，将残留物置于吡啶(10mL)中，用三苯甲基氯(1.35g，4.75mmol)处理，然后在70℃下搅拌19小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(2x70mL)和盐水(70mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并浓缩滤液后，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脱，得到727mg(43％，三步)所需产物，为Z、E、α和β异构体混合物，为白色泡沫，直接用于下一步骤。
MS(ES+)559.30(M+Na)+。
步骤4：将得自上述步骤3的混合物(520mg，0.97mmol)的THF(15mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入LDA(2M的THF/庚烷/乙苯，1.95mL，3.9mmol)，然后在-78℃下搅拌2小时。用水(320μL)猝灭反应，在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-3∶1)洗脱，得到15mg(2.9％)所需产物，为浅黄色浆状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.50-7.18(m，16H)，4.71(s，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.42-3.30(m，2H)，1.59(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(ES+)559.26(M+Na)+。
步骤5：将得自步骤4的化合物(23mg，0.043mmol)和乙酸甲脒(45mg，0.43mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流23小时。然后加入乙酸甲脒(共加入300，2.88mmol，在前3天每天加入100mg)再回流5天。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化，用氯仿∶甲醇(1∶0-95∶5)洗脱，得到14mg(58％)所需产物，为无色油状物。
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45-7.37(m，6H)，7.28-7.10(m，9H)，5.07(s，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.27(d，J＝5.0Hz，2H)，1.53(s，3H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H)；MS(ES+)586.39(M+Na)+。
步骤6：将得自步骤5的化合物(14mg，0.025mmol)的MeOH(2mL)溶液用20％HCl的MeOH(2.5mL)溶液处理，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残留物重新溶于少量MeOH中，用醚处理以沉淀出所需化合物，过滤收集，得到3mg(43％)所需产物的盐酸盐。
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，5.03(s，1H)，4.05-3.81(m，3H)，3.76(d，J＝7.3Hz，1H)，0.96(s，3H)；MS(ES+)282.41(M+H)+。
另外的合成方法：
该化合物还可由苄基保护的四氢呋喃衍生物制备：
步骤1：将得自实施例A-4，步骤3的化合物(3.8g，6.38mmol)的DMF(50mL)溶液用t-BuOCH(NMe2)2(4.33g，24.86mmol)处理，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲苯(100mL)稀释，用水(75mL)洗涤。水相再用甲苯(50mL)萃取，合并的萃取液用水(2x)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到5.0g所需产物，直接用于下一步骤。
步骤2：将得自步骤1的产物(4.9g)用THF/HOAc/H2O(1∶1∶1，30mL)溶液处理，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯仿(100mL)和水(100mL)稀释。分离有机层，用水(1x)、饱和NaHCO3(2x)、水(1x)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到3.08g所需产物，直接用于下一步骤。
步骤3：向得自步骤2的产物(3.0g)、18-冠-6(1.02g，3.86mmol)和KF(0.56g，4.83mmol)在DMF(40mL)中的混合物中逐滴加入氯乙腈(1.1g，14.49mmol)，然后在室温下搅拌18小时。浓缩后，将残留物置于EtOAc中，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脱，得到1.41g(33％，三步)所需产物(Z、E、α和β异构体混合物)，为浅色油状物(as a lightcolorless oil)，直接用于下一步骤。
MS(ES+)685.25(M+Na)+。
步骤4：将得自上述步骤3的混合物(817mg，1.23mmol)的THF(19mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入LDA(1M的THF溶液，4.92mL)，然后再在-78℃下搅拌2小时。用水(405μL)猝灭反应，在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-3∶1)洗脱，得到79mg(9.7％)所需产物，为浅黄色浆状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.42-7.14(m，12H)，4.94(d，J＝1.2Hz，1H)，4.76-4.50(m，6H)，4.37-4.29(m，1H)，3.95-3.68(m，3H)，1.23(s，3H)；MS(ES-)659.68(M-H)″。
步骤5：将得自步骤4的化合物(75mg，0.113mmol)和乙酸甲脒(300mg，2.85mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流21小时。再加入乙酸甲脒(200mg，1.90mmol)，再回流19小时。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化，用氯仿∶甲醇(1∶0-95∶5)洗脱，得到62mg(80％)所需产物，为浅黄色浆状物。
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.45(s，1H)，8.29(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74-7.40(m，11H)，5.58(d，J＝0.7Hz，1H)，5.15-4.79(m，6H)，4.55-4.49(m，1H)，4.44(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16-4.00(m，2H)，1.51(s，3H)；MS(ES+)710.29(M+Na)+。
步骤6：将得自步骤5的化合物(58mg，0.084mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，0.84mL)，然后在-78℃下搅拌2小时，在-25℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2/MeOH(1∶1，0.9mL)处理，在-15℃搅拌0.5小时。然后在0℃下用浓NH4OH溶液中和，在室温下搅拌15分钟，然后真空浓缩。残留物用MeOH(6mL)和20％HCl的MeOH(7.5mL)溶液处理，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化，用氯仿∶甲醇(1∶0-3∶1)洗脱，得到产物，将其用MeOH(5mL)和20％HCl的MeOH(0.5mL)溶液处理，然后搅拌10分钟。浓缩后，将残留物重新溶于少量MeOH，用醚处理以沉淀出所需产物的盐酸盐。过滤，用醚洗涤，得到20mg(75％)所需产物。
1H NMR与得自前述方法的化合物相符；IR(KBr，cm-1)3380，3113，2693，1678，1611，1079；MS(ES+)304.36(M+Na)+。
实施例B-25
Figure A20058004488201161
4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。
步骤1：当从实施例A-3制备实施例B-24时，在第一种方法的步骤4中，在用色谱法纯化的过程中分离出另一异构体，其与α异构体(86mg，17％)相符。
1H NMR(CDCl3)：δ7.48-7.20(m，16H)，4.71(s，1H)，4.47(d，J＝1.2Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.36-3.22(m，2H)，1.48(s，3H)，1.42(s，3H)，1.42(s，3H)；MS(ES+)559.94(M+Na)+。
步骤2：将得自步骤1的化合物(65mg，0.12mmol)和乙酸甲脒(130mg，99％，1.24mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流22小时。再加入乙酸甲脒(100mg)，将反应混合物回流7小时，然后浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化，用氯仿∶甲醇(1∶0-95∶5)洗脱，得到60mg(89％)所需化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.94(s，1H)，7.51-7.20(m，15H)，5.68(bs，2H)，5.17(s，1H)，4.49(s，1H)，4.35(t，J＝6.3Hz，1H)，3.38-3.22(m，2H)，1.52(s，3H)，1.49(s，3H)，1.39(s，3H)；MS(ES+)：564.49(M+H)+。
步骤3：将得自步骤2的化合物(55mg，0.10mmol)的MeOH(2mL)溶液用20％HCl的MeOH(2.5mL)溶液处理，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残留物重新溶于少量MeOH柱，用醚处理以沉淀出所需HCl盐，过滤收集，得到19mg(54％)所需产物的盐酸盐，为黄色固体。
1R NMR(MeOH-d4)：δ8.71(s，1H)，8.55(d，J＝0.4Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.29(d，J＝8.3Hz，1H)，4.12-3.87(m，2H)，1.45(s，3H)；IR(KBr，cm-1)：3409，3132，1677，1036；MS(ES+)304.37(M+Na)+。
实施例B-26
Figure A20058004488201171
4-氨基-7-β-(2′-O-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶(方案B-6)。
步骤1：将得自实施例A-6，步骤3的差向异构体(3.07g，8.36mmol)的DMF(48mL)溶液用t-BuOCH(NMe2)2(10mL，48.43mmol)处理，在室温下搅拌15小时。将反应混合物用甲苯(300mL)稀释，用水(2x150mL)和盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到3.75g所需产物，为黄色油状物，直接用于下一步骤。
MS(ES+)445.48(M+Na)+。
步骤2：将得自步骤1的产物(3.7g粗品)溶于氯仿(75mL)，用TFA(1.1mL)的H2O(50mL)溶液处理，然后在室温下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用氯仿(75mL)稀释，用水(75mL)洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到3.67g所需产物，为黄色油状物，直接用于下一步骤。
MS(ES+)396.45(M+H)+。
步骤3：向得自步骤2的化合物(3.62g)、18-冠-6(1.78g，6.73mmol)和KF(0.97g，16.7mmol)在DMF(75mL)中的混合物中逐滴加入氯乙腈(1.6mL，25mmol)，然后在室温下搅拌23小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到3.24g所需产物，为棕色油状物，直接用于下一步骤。
MS(ES+)457.40(M+Na)+。
步骤4：将得自步骤3的化合物(3.19g)的THF(95mL)溶液冷至-78℃，逐滴加入LDA(2M的庚烷/THF/乙苯溶液，14.5mL)，然后在-78℃下搅拌3小时。用水(2.4mL)猝灭反应，在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-2∶1)洗脱，得到863mg(24％四步，Rf＝0.50，己烷/EtOAc＝2∶1)所需产物，为棕色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.64(s，1H)，7.40-7.28(m，10H)，5.79(s，2H)，4.74(d，J＝7.3Hz，1H)，4.60-4.46(m，4H)，4.20-3.95(m，2H)，3.88(dd，J＝7.4，5.1Hz，1H)，3.65-3.45(m，2H)，3.30(s，3H)；MS(ES+)435.44(M+H)+。
步骤5：将得自步骤4的化合物(404mg，0.93mmol)和乙酸甲脒(1.96g，18.6mmol)在EtOH(14mL)中的混合物回流40小时。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化，用氯仿∶甲醇(1∶0-96∶4)洗脱，得到317mg(74％)所需产物，为浅棕色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.82(d，J＝0.9Hz，1H)，7.36-7.26(m，10H)，5.54(bs，2H)，5.28(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，4.68-4.49(m，4H)，4.35-4.28(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，3.84-3.60(m，2H)，3.53(s，3H)；MS(ES+)462.43(M+H)+。
步骤6：将得自步骤5的化合物(161mg，0.35mmol)的MeOH(15mL)溶液用1N HCl水溶液(1mL)和Pd-C(10％，60mg)处理，然后氢化(～50psi)6小时。过滤并浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用氯仿/MeOH(1∶0-4∶1)洗脱，得到57mg(58％)所需产物。
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.25(s，1H)，8.08(d，J＝0.4Hz，1H)，5.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝4.9，2.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.5，2.2Hz，1H)，3.90-3.67(m，2H)，3.39(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3419，2925，1656，1438，1090；MS(ES+)282.54(M+H)+；元素分析计算值C12H15N3O5·0.75MeOH·0.25H2O：C，49.43；H，6.02；N，13.56.实测值：C，49.02；H，5.77；N，13.31。
实施例B-27
Figure A20058004488201191
7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-硫酮(方案B-7)。
步骤1：向得自实施例B-1，步骤2的化合物(17g，35.01mmol)的DMF(250mL)溶液中加入氟化钾(4.06g，70.02mmol)、18-冠-6(7.31g，27.65mmol)，然后加入氯乙腈(7.93g，105.03mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯(1L)稀释反应，用水(2x200mL)、盐水(1x200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后，浓缩滤液，得到16.5g所需产物，其无需进一步纯化用于下一步骤。
MS(ES+)525.28(M+1)。
步骤2：在-78℃下经30分钟向搅拌的得自步骤1的产物(15g，28.62mmol)的THF(450mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(57.2mmol，114.5mmol，2MTHF溶液)，再在同样的温度下搅拌30分钟。用水(10mL)猝灭反应混合物后，浓缩，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷(0-20％)洗脱，得到2.8g(18.5％)所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.38-7.26(m，15H)，5.63(bs，2H，D2O可交换的)，4.83(d，J＝0.9Hz，1H)，4.62-4.54(m，6H)，4.17(q，J＝4.7Hz，1H)，3.89(d，J＝4.9Hz，1H)，3.69-3.59(m，2H)，1.15(s，3H)；IR(纯净)：3446.8，3344.5，3233.6，3063.0，3031.6，2977.6，2871.3，2202.3，1955.7，1879.2，1814.9，1766.3，1726.9，1636.1，1551.5，1494.8，1450.5，1364.0，1260.6，1176.7，1093.6，1027.6，912.4，873.6，819.6，787.0，737.7和698.3cm-1；MS(ES+)547.33(M+23)，(ES-)：523.24(M-1)；元素分析计算值C32H32N2O5：C，73.26；H，6.14；N，5.33.实测值：C，73.67；H，6.33；N，4.90。
步骤3：向搅拌的得自步骤2的化合物(2.8g，5.34mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入三乙基胺(35mL)，通入H2S气体30分钟。将反应混合物转移到钢制反应釜中在60℃下搅拌16小时。浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到2.35g(78.8％)所需产物，为黄褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.48(bs，1H，D2O可交换的)，8.32(bs，1H，D2O可交换的)，7.43(s，1H)，7.37-7.25(15H)，6.46(bs，2H，D2O可交换的)，4.89(s，1H)，4.65(m，6H)，4.17(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，3.92(d，J＝5.3Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，4.3Hz，1H)，1.16(s，3H)；MS(ES+)559.27(M+1)，581.23(M+23)。
步骤4：将得自步骤3的产物(2.3g，4.12mmol)和原甲酸三乙酯(100mL)的混合物在100℃加热18小时。浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，原乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.32g(56.5％)所需产物，还有一些未经确认的产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.10(bs，1H，D2O可交换的)，8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.38-7.25(m，15H)，5.21(s，1H)，4.73-4.52(m，6H)，4.20-4.15(m，1H)，4.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.79-3.66(m，2H)，1.20(s，3H)；MS(ES+)569.74(M+1)，591.37(M+23)；元素分析计算值C33H32N2O5S：C，69.69；H，5.67；N，4.92.实测值：C，69.94；H，5.70；N，4.88。
步骤5：在-78℃下向搅拌的得自步骤4的产物(0.1g，0.176mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入BCl3(1.7mL，1.7mmol，1M的二氯甲烷溶液)，再在次温度下搅拌30分钟，在-30℃下再搅拌30分钟。加入水(1.5mL)猝灭反应，经30分钟升至室温。用氨水中和后，浓缩，将残留物在硅胶柱上纯化，用甲醇和氯仿(0-30％)洗脱，得到10mg(19％)产物，为无色固体。
1R NMR(DMSO-d6)：δ14.00(bs，1H，D2O可交换的)，8.39(s，1H)，8.26(s，1H)，5.00(d，J＝4.8Hz，1H，D2O可交换的)，4.94(s，1H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H，D2O可交换的)，4.75(s，1H，D2O可交换的)，3.77-3.70(m，3H)，3.63-3.54(m，1H)，0.92(s，3H)；MS(ES+)321.26(M+1)，(ES-)297.30(M+35)；元素分析计算值C12H14N2O5S·0.75H2O：C，46.22；H，5.01；N，8.98.实测值：C，46.85；H，5.24；N，8.36。
实施例B-28
Figure A20058004488201211
4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(方案B-8)。
步骤1：在0℃下将得自实施例B-24，步骤2的化合物(1.23g，2.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用三乙基胺(0.44mL)处理，然后经10分钟加入甲磺酰氯(343mg，3.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用氯仿(20mL)稀释，用盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到所需产物(1.43g)，直接用于下一步骤。
MS(ES+)594.28(M+Na)+。
步骤2：将得自步骤1的产物(1.43g)、乙酰基硫代乙腈(acetylthioacetonitrile)(575mg，5.0mmol)和无水Na2CO3(530mg，5.0mmol)的混合物在无水乙醇(30mL)中回流6小时，然后浓缩至干。将残留物在氯仿和水之间分配。分离有机层，再用水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶醚(1∶0-7∶3)洗脱，得到140mg(10％两步)所需产物，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：6 7.54-7.47(m，4H)，7.35-7.26(m，6H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，5.86(bs，2H)，4.53(s，1H)，4.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.68(t，J＝4.4Hz，2H)，1.40(s，3H)，1.20(s，3H)，0.85(bs，12H)；MS(ES+)571.37(M+Na)+。
步骤3：将得自步骤2的化合物(120mg，0.22mmol)和乙酸甲脒(227mg，2.16mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流16小时。再加入乙酸甲脒(227mg，2.16mmol)，然后回流16小时。浓缩后，将残留物置于氯仿中，用水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶醚(1∶0-1∶1)洗脱，得到11mg(9％)所需产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.50-7.36(m，6H)，5.56(s，1H)，5.38(bs，2H)，4.51(d，J＝3.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.2，3.8Hz，1H)，4.00-3.92m，2H)，1.75(s，3H)，1.45(s，3H)，1.12(s，3H)，1.10(s，9H)；MS(ES+)576.49(M+H)+。
步骤4：在室温下将得自步骤3的化合物(28mg，0.049mmol)在12％无水HCl/MeOH(2mL)中搅拌0.5小时，然后浓缩。将残留物用12％无水HCl/MeOH(2mL)再次处理，在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。用1mL无水12％HCl/MeOH再重复一次该过程。所得残留物用醚(2x)洗涤，真空干燥，得到16mg(88％)所需产物的盐酸盐。
1H NMR(D2O)：δ8.45(s，1H)，8.18(s，1H)，5.14(s，1H)，3.98-3.75(m，4H)；0.80(s，3H)；MS(ES+)298.41(M+H)+。
实施例B-29
4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(方案B-8)。
步骤1：在实施例B-28的步骤2中，还分离出另一种α异构体产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.49-7.42(m，4H)，7.34-7.20(m，7H)，5.99(s，2H)，4.61(s，1H)，4.25(s，1H)，3.92(t，J＝6.8Hz，1H)，3.59-3.53(m，2H)，1.19(s，3H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)，0.83(s，9H)；IR(纯净，cm-1)3473，3359，2932，2858，2198，1428，1109；元素分析计算值C30H36N2O4Si：C，65.66；H，6.61；N，5.10.实测值：C，65.42；H，6.68；N，4.94；MS(ES+)：571.49(M+Na)+。
步骤2：将得自步骤1的化合物(230mg，0.42mmol)和乙酸甲脒(437mg，4.20mmol)在EtOH(6mL)中的混合物回流6小时。再加入乙酸甲脒(437mg，mmol)，然后回流18小时。浓缩反应混合物，将残留物置于氯仿中，用水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶EtOAc(1∶0-1∶1)洗脱，得到195mg(81％)所需产物，为油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.40(s，1H)，δ7.99(s，1H)，7.78-7.41(m，10H)，5.43(s，1H)，4.63(s，1H)，4.24(t，J＝5.5Hz，1H)，3.86(d，J＝5.3Hz，2H)，1.55(s，3H)，1.43(s，3H)，1.33(s，3H)，1.09(s，9H)；IR(纯净，cm-1)3450，3337，2932，2858，1636，1573，1513，1109；MS(ES+)598.40(M+Na)+；元素分析计算值C31H37N3O4SSi·H2O：C，62.70；H，6.62；N，7.08.实测值：C，62.40；H，6.37；N，6.99。
步骤3：将得自步骤2的化合物(90mg，0.16mmol)用实施例B-28的步骤4中的同样的方法处理。得到43mg(74％)所需产物的盐酸盐。
1H NMR(MeOH-d4)：δ9.54(bs，2H)，8.74(s，1H)，8.43(s，1H)，5.13(s，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.76-3.52(m，2H)，1.16(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3367，1661，1607，1568，1036；MS(ES+)298.41(M+H)+；元素分析计算值C12H15N3O4S·HCl·1.5H2O：C，39.95；H，5.31；N，11.65.实测值：C，40.48；H，5.37；N，11.24。
实施例B-30
Figure A20058004488201241
7-(2-(三苯甲基氧基)乙基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(方案B-6)。
按照化合物B-24所用的方法(另外的方法，步骤1-5)，从实施例A-1开始来制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.32-7.22(m，15H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)。
实施例B-31
Figure A20058004488201251
(顺)(4-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯基)甲醇(方案B-6)。
按照化合物B-24所用的方法，从实施例A-9开始来制备。
1R NMR(CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.58(s，1H)，5.89(td，J＝5.4，2.3Hz，1H)，5.76(td，J＝5.4，2.3Hz，1H)，5.22(bs，2H，D2O可交换的)，4.54(bs，1H，D2O可交换的)，4.18-4.10(m，1H)，3.88(dd，J＝10.9，3.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.7，3.0Hz，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.64(td，J＝13.9，9.7Hz，1H)，2.07(td，J＝13.9，6.4Hz，1H)；MS(ES+)254.52(M+23)。
实施例B-32
Figure A20058004488201252
(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氢噻吩-2-基)甲醇(方案B-6)。
按照化合物B-24所用的方法，从实施例A-10开始来制备。
1H NMR(CD3OD)：δ8.58(s，1H)，8.32(s，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.85(t，J＝6.5Hz，1H)，3.65(m，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，1.95(m，1H)；MS(ES+)252.53(M+H)+。
实施例B-33
2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-3，4-二醇(方案B-6)。
按照化合物B-24所用的方法，从实施例A-11开始来制备。。
1H NMR(D2O)：8.58(s，1H)，8.53(s，1H)，5.05(s，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.10-4.12(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，1.17(s，3H)；13CNMR(D2O)：152.16，148.59，147.63，143.90，133.77，113.80，78.89，73.45，63.16，60.67，57.82，19.51；MS(ES+)281.41。
实施例B-34
2-氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-4)。
按照化合物B-21所用的相同的方法，从实施例A-2开始来制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，4.69(d，J＝6.9Hz，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.80-3.63(m，2H)；MS(ESO 282.34(M-1)。
元素分析计算值C11H13N3O5·H2O·1.5H2O：C，34.55；H，4.75；N，10.99.实测值：C，34.37；H，4.98；N，10.87。
实施例B-35
Figure A20058004488201262
7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(方案B-1)。
用实施例B-16所用的同样的氢化条件对实施例B-11进行脱保护来制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.42(bs，1H，D2O可交换的)，8.20(s，1H)，8.08(s，1H)，4.98(d，J＝6.4Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.83(t，J＝5.0Hz，1H，D2O可交换的)，4.73(s，1H，D2O可交换的)，3.78-3.70(m，2H)，3.64-3.54(m，1H)，0.93(s，3H)；MS(ES-)281.34(M-1)；元素分析计算值C12H14N2O6-CH4O：C，49.66；H，5.77；N，8.91.实测值：C，49.63；H，5.61；N，8.26。
实施例C-1
Figure A20058004488201271
4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸(方案C-1)。
步骤1：将实施例B-24(50mg，0.18mmol)的THF(6mL)溶液用1-H-四唑(39mg，98％，0.55mmol)处理并用冰水冷却，然后逐滴加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(75μL，0.22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。再加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(25μL，0.075mmol)，将混合物再在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷至-40℃，用m-CPBA(82mg，max.77％)处理，然后在0℃下搅拌2小时。用氯仿(100mL)稀释后，将混合物用5％Na2SO3(2x30mL)、饱和NaHCO3(2x30mL)和水(2x30mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用氯仿/MeOH(1∶0-10∶1)洗脱，得到40mg(41％)所需产物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，7.39(bs，2H)，7.36-7.27(m，10H)，5.23(d，J＝6.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，5.00(s，2H)，4.99(s，1H)，4.91(s，1H)，4.34-4.26(m，2H)，4.12-3.96(m，2H)，0.92(s，3H)；MS(ES+)542.31(M+H)+。
步骤2：将得自步骤1的产物(35mg，0.065mmol)和Pd-C(10％，20mg)在MeOH(15mL)中的混合物氢化16小时(～50psi)。过滤除去催化剂后，浓缩滤液，将残留物用水(10mL)处理，用EtOAc(2x10mL)和氯仿(2x10mL)洗涤。水层浓缩至干。将残留物溶于2mL H2O中，过滤，得到24.4mM(用UV在274nM检测)所需一磷酸溶液。
1H NMR(D2O)：δ8.13(bs，1H)，8.03(s，1H)，5.03(s，1H)，4.20-4.08(m，1H)，4.06-3.85(m，3H)，0.88(s，3H)；31P NMR(D2O)：δ0.83(bs，IP)；MS(ES+)362.42(M+H)+。
实施例C-2
Figure A20058004488201281
2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-5′-一磷酸(方案C-1)。
步骤1：将实施例B-21(48mg，0.15mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(0.34mL，98％，2.72mmol)和对甲苯磺酸一水合物(40mg，0.21mmol)在丙酮(2mL)和DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后用0.5N NaOH水溶液中和。将混合物浓缩至干，直接用于下一步骤。
MS(ES+)338.37(M+H)+。
步骤2：将得自步骤1的产物与咪唑(60mg，0.88mmol)和TBDMSCl(45mg，0.30mmol)的DMF(3mL)溶液混合，在室温下搅拌8小时。再加入咪唑(120mg)和TBDMSCl(90mg)，将反应混合物再在室温下搅拌17小时，然后浓缩至干。将残留物在硅胶柱上纯化，与氯仿/MeOH(1∶0 to 95∶5)洗脱，得到50mg(74％两步)所需产物，为无色薄膜。
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.58(d，J＝1.0Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.29(d，J＝2.9Hz，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.78-3.66(m，2H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H)，1.11(s，3H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ES+)452.44(M+H)+。
步骤3：将得自步骤2的化合物(50mg，0.11mmol)和4-甲氧基三苯甲基氯(70mg，0.22mmol)在吡啶(3mL)中的混合物在70℃下搅拌13小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc(1∶0-1∶1)洗脱，得到45mg(57％)所需产物，为无色薄膜。
1H NMR(CDCl3)：δ9.91(bs，1H)，7.36-7.00(m，13H)，6.90(bs，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.23(d，J＝3.2Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.68(d，J＝4.0Hz，2H)，3.66(s，3H)，1.38(s，3H)，1.28(s，3H)，0.99(s，3H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ES+)746.31(M+Na)+。
步骤4：将得自步骤3的产物(45mg，0.062mmol)的THF(3mL)溶液用Bu4NF(1M的THF溶液，0.12mL)处理，然后在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应混合物，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc/MeOH(1∶1∶0-1∶1∶0.1)洗脱，得到39mg(100％)所需产物，为无色薄膜。
1H NMR(CDCl3)：δ7.77(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.20(m，12H)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H)，6.30(s，1H)，5.17(s，1H)，4.64(d，J＝1.4Hz，1H)，4.34(bs，1H)，4.03-3.68(m，2H)，3.80(s，3H)，1.60(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)；(MS，(ES+)632.28(M+Na)+。
步骤5：将得自步骤4的产物(39mg，0.62mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用1-H-四唑(14mg，98％，0.20mmol)处理，将该混悬液在室温下搅拌5分钟，然后加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(35μL，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，冷至-40℃，用m-CPBA(30mg，max.77％)的二氯甲烷(1mL)溶液处理，然后在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(50mL)稀释，用5％Na2SO3(2x15mL)、NaHCO3(2x15mL)、水(2x20mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc/MeOH(1∶1∶0-1∶1∶0.1)洗脱，得到38mg(70％两步)所需产物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44-7.10(m，23H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，5.06(s，2H)，5.03(s，2H)，4.51(s，1H)，4.12(d，J＝2.3Hz，1H)，4.05-3.95(m，3H)，3.69(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.81(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3339，2984，1699，1611，1252，1017；MS(ES+)870.30(M+H)+；元素分析计算值C49H48N3O10P·0.75H2O：C，66.62；H，5.65；N，4.76.实测值：C，66.68；H，5.64；N，4.80。
步骤6：将得自步骤5的产物(30mg，0.034mmol)和Pd-C(10％，20mg)MeOH(15mL)中的混合物氢化20小时(～50psi)。过滤除去催化剂后，浓缩滤液，所得残留物用TFA(3mL)处理，在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干。将所得残留物与EtOAc(20mL)、水(20mL)和TEAB(pH＝8.0，1M，2mL)搅拌30分钟。收集有机层，水相再用EtOAc(2x20mL)萃取，将合并的有机萃取液浓缩至干。将所得残留物用MeOH(6mL)和20％无水HCl的MeOH(7.5mL)溶液处理，然后在室温下搅拌1.2小时。将反应混合物浓缩至干，用HPLC纯化(CH3CN/1M TEAB缓冲液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-22min，35-60％CH3CN，在260nm下监测)，得到所需产物(tR＝14.1min)。将所有包含产物的流分混合在一起，用水重新溶解至2mL，得到6.1mM(与UV在288nm检测)所需一磷酸产物。1H NMR(D2O)：δ7.78(d，J＝0.7Hz，1H)，4.91(d，J＝0.6Hz，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.04-3.86(m，3H)，0.95(s，3H)；31P NMR(D2O)：1.81(s，IP)；MS(ES+)378.30(M+H)+。
实施例C-3
Figure A20058004488201311
4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸(方案C-1)。
将实施例B-17(50mg，0.17mmol)的THF(5mL)溶液冷至0℃，向其中加入四唑(0.51mmol，35mg)和二异丙基氨基磷酸二苄基酯(phosphoramidate)(0.17mmol，61μL)，所得混合物搅拌1小时。再加入0.2当量的磷酸化试剂，在室温下继续搅拌2小时。然后将反应冷至-40℃，加入间氯过氧苯甲酸(80mg，0.34mmol)，将反应升至室温。加入10％亚硫酸钠水溶液(3mL)猝灭反应，用CHCl3(20mL)稀释。合并的有机层用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用0-5％MeOH的氯仿溶液洗脱，得到70mg所需产物。将该产物溶于MeOH(10mL)，向该反应中加入10％Pd-C(50mg)。所得混悬液在50psi氢化18小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，将残留物置于水和乙酸乙酯(各20mL)中。除去有机层，水层浓缩，用HPLC纯化(0-100％CH3CN的水溶液在反相C18柱上梯度洗脱，tR-7.8min)。收集所需流分，浓缩，得到46mg(70％)所需磷酸酯。
1H NMR(D2Oδ以ppm表示)8.05(s，1H)，8.04(s，1H)，5.20(s，1H)，3.90(m，4H)，2.90(s，3H)，0.90(s，3H).31P NMR 4.7ppm.MS(ES+)376(M+H)+，398(M+Na)+，MS(ES-)374.30(M-H)-。
实施例C-4
Figure A20058004488201321
4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸(方案C-2)。
步骤1：将实施例B-17(95mg，0.32mmol)、MMTrCl(550mg，98％，1.75mmol)、DMAP(25mg，0.20mmol)和吡啶(3.2mL)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌19小时，然后加入三乙基胺(2.4mL，17.22mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)和4-硝基苯甲酰氯(1.22g，98％，6.44mmol)，在室温下搅拌5天。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc(1∶0 to 1∶1)洗脱，得到110mg(34％)所需产物，为棕色浆状物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.88(s，1H)，7.89(s，1H)，8.51-7.20(m，24H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H)，5.65(J＝0.8Hz，1H)，4.27(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.66-3.62(m，2H)，1.48(s，3H)。
步骤2：将得自步骤1的产物(105mg，0.1mmol)的乙腈(10mL)溶液用0.2N HCl水溶液(0.5mL)处理，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用0.5N NaOH水溶液中和至pH＝5，然后用水(20mL)稀释，浓缩除去大部分乙腈。用氯仿(2x50mL)和EtOAc(2x25mL)萃取水性混合物。合并的有机萃取液用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc/MeOH(1∶0∶0-1∶1∶0.1)洗脱，得到600mg(81％)所需产物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.46(d，J＝0.8Hz，1H)，8.41-7.66(m，12H)，5.72(d，J＝3.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝6.8，3.6Hz，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.66(s，3H)，1.37(s，3H)；MS(ES+)：743.26(M+H)+。
步骤3：将得自步骤2的产物(50mg，0.067mmol)在吡啶(75μL)和二氧杂环己烷(220μL)混合物中的混悬液用新鲜制备的氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂磷杂环己烯(benzodioxaphosphorin)-4-酮溶液(1M的二氧杂环己烷溶液，80μL)，在室温下搅拌20分钟，然后立即用三丁基焦磷酸铵(tributylammonium pyrophosphate)(1.6Bu3N-LO H4P2O7，51mg，0.11mmol)的DMF(220μL)溶液和正丁基胺(70μL)处理。所形成的澄清溶液在室温下搅拌30分钟，用2.8mL 1％I2的Py/H2O(98/2)溶液处理。加入5％硫代硫酸钠水溶液(230μL)还原过量的碘，所得溶液浓缩至干。将残留物用浓处理NH4OH(20mL)，在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残留物溶于H2O(20mL)，用CH2Cl2(2x15mL)洗涤。水相短时间真空浓缩以除去痕量的CH2Cl2，用DEAE离子交换柱色谱法纯化，用TEAB缓冲液线性梯度洗脱(1M TEAB缓冲液，pH＝8.0/H2O，250mL/250mL，0∶1-1∶0)。合并包含所需核苷酸的流分，浓缩。将残留物溶于H2O，再用HPLC纯化(CH3CN/1M TEAB缓冲液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-28min，35-100％CH3CN，在260nm监测)，得到产物(tR＝15.6min)。混合所需流分，重新溶于2mL水，得到3.3mM(用UV在278nm检测)所需三磷酸溶液。
1H NMR(D2O)：δ8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，5.11(s，1H)，4.30-4.10(m，2H)，4.02(s，2H)，2.95(s，3H)，0.98(s，3H)；31P NMR(D2O)：δ-8.20(d，J＝17.8Hz，IP)，-9.86(d，J＝17.3，IP)，-21.50(t，J＝17.9Hz，IP)；MS(ES-)534.14(M-1)。
实施例C-5
Figure A20058004488201341
4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸(方案C-2)。
步骤1：将实施例B-24(138mg，0.49mmol)和咪唑(175mg，2.57mmol)在DMF(5mL)中的混合物用TBDMSCl(130mg，0.86mmol)处理，然后在室温下搅拌17小时。向该混合物中加入三乙基胺(3.2mL)、DMAP(30mg，0.25mmol)、4-硝基苯甲酰氯(1.66g，98％，8.76mmol)和DMF(3mL)，再继续搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(2x75mL)、盐水(75mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物用柱色谱法在硅胶柱上纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶0-1∶1)洗脱，得到266mg产物，直接用于下一步骤。
MS(ES-)841.47(M-1)。
步骤2：将得自步骤1的化合物(260mg)的THF(25mL)溶液用四丁基氟化铵(1M的THF溶液，0.4mL)处理。将反应混合物下室温下搅拌2小时，再加入四丁基氟化铵(1mL)，然后在室温下搅拌5小时，浓缩。残留物用柱色谱法在硅胶上纯化硅胶(己烷/乙酸乙酯/甲醇，1∶1∶0-1∶1∶0.1)，得到40mg(11％两步)所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.96(s，1H)，9.25(s，1H)，8.60(s，1H)，8.50-8.17(m，12H)，5.78(d，J＝3.3Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.30(m，1H)，3.89-3.83(m，2H)，1.52(s，3H)；MS(ES-)727.58(M-1)。
步骤3：将得自步骤2的产物(37mg，0.051mmol)在吡啶(55μL)和二氧杂环己烷(165μL)混合物中的混悬液用新鲜制备的氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂磷杂环己烯(benzodioxaphosphorin)-4-酮(1M的二氧杂环己烷溶液，60μL)处理。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后立即用三丁基焦磷酸铵(1.6Bu3N·1.0H4P2O7，39mg，0.082mmol)的DMF(165μL)溶液和正丁基胺(55μL)处理。所形成的澄清溶液在室温下搅拌30分钟，然后用2.1mL 1％I2的Py/H2O(98/2)溶液处理。加入5％硫代硫酸钠水溶液(175μL)还原过量的碘，所得溶液浓缩至干。将残留物用浓NH4OH(15mL)处理，在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残留物溶于H2O(20mL)，用CH2Cl2(2x15mL)洗涤。水相短时间真空浓缩除去痕量的CH2Cl2，用DEAE离子交换柱色谱法纯化，用TEAB缓冲液线性梯度洗脱(1M TEAB缓冲液，pH＝8.0/H2O，0∶1-1∶0)。合并包含所需核苷酸流分，浓缩，残留物重新溶于H2O，再用HPLC纯化(CH3CN/1M TEAB缓冲液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-28min，35-100％CH3CN，在260nm监测)，得到所需三磷酸(tR＝14.7min)。将包含所需产物的流分混合，浓缩，重新溶于2mL水，得到1.38mM(用UV在274nM检测)三磷酸溶液。
1H NMR(D2O)：δ8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，5.12(s，1H)，4.29-4.10(m，2H)，4.02(bs，2H)，0.97(s，3H)；31P NMR(D2O)：δ-8.50(d，J＝15.8Hz，IP)，-9.88(d，J＝16.8，4.5Hz，IP)，-21.5(dd，J＝15.8，16.8Hz，IP)；MS(ES-)520.53(M-1)。
实施例C-6
Figure A20058004488201351
(2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙氧基)甲基膦酸(方案C-3)。
步骤1：在室温下向搅拌的得自实施例B-30的化合物，7-(2-三苯甲基氧基乙基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基胺(0.52g，1.23mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入三苯基氯甲烷(0.68g，2.46mmol)，所得混合物在70℃下搅拌16小时。再加入三苯基氯甲烷(6.8g，24.6mmol)，再在70℃下搅拌48小时。向该反应混合物中加入MeOH(50mL)，在70℃下搅拌1小时。浓缩反应混合物，残留物溶于氯仿(100mL)，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4).过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-50％)洗脱，得到0.788g(96.5％)所需三苯甲基-[7-(2-三苯甲基氧基乙基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺，为无色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.20(s，1H，D2O可交换的)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70-7.14(m，30H)，3.22(t，J＝6.6Hz，2H)，5.87(t，J＝6.4Hz，2H)；MS(ES+)664.64(M+1)。
步骤2：将得自步骤1的化合物(753mg，1.13mmol)的乙腈(130mL)溶液用0.2N HCl水溶液(6.5mL，1.3mmol)处理，然后在室温下搅拌8小时。将反应混合物用0.5N NaOH水溶液中和，用150mL水稀释，真空浓缩除去大部分乙腈。水性残留物用氯仿(200mL)和乙酸乙酯(200mL，100mL)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(1∶1∶0-1∶1∶0.1)洗脱，得到394mg(83％)所需产物，为白色固体.1HNMR(OMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.40-7.14(m，15H)，4.80(t，J＝5.5Hz，1H)，3.72-3.62(m，2H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)；MS(ES+)422.43(M+H)+。
步骤3：在室温下将得自步骤2的产物(345mg，0.82mmol)的DMF(7mL)溶液用氢化钠(60％，132mg，3.3mmol)处理，所得混合物搅拌1小时。向该溶液中加入(二异丙氧基膦酰基)甲基甲苯磺酸酯(345mg，0.98mmol)的DMF(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用乙酸中和，用水(2x)和盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇(1∶1∶0-1∶1∶0.1)，然后用CMA-80洗脱，得到160mg(33％)所需产物，为无色薄膜。
MS(ES+)622.43(M+Na)+。
分离出170mg(37％)另一个失去一个异丙基的化合物，为白色固体。
MS(ES+)558.43(M+H)+。
两种化合物的混合物用于下一步骤。
步骤4：将得自步骤3的产物(139mg，0.23mmol)和(142mg，0.25mmol)的DMF(4.8mL)溶液用三乙基胺(0.42mL)处理，溶液加入三甲基甲硅烷基碘(0.69mL，4.83mmol)，将装有反应混合物的烧瓶用铝箔覆盖以避光，在室温下搅拌24小时。然后用TEAB缓冲液(13mL)、水(50mL)和氯仿(85mL)稀释，搅拌1小时。收集有机相，再用氯仿(3x50mL)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物直接用于下一步骤。
MS(ES+)516.40(M+H)+。
步骤5：将得自步骤4的化合物的MeOH(21mL)溶液用浓HCl(21mL)处理，在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干，用10mL水处理，然后用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将水层浓缩至约5mL，过滤(0.2μm)，用HPLC纯化(CH3CN/0.1M TEAB缓冲液，pH＝8.0，0-20min，0-35％CH3CN；20-28min，35-100％CH3CN，在260nm监测)得到所需产物(tR＝14.74min)。将包含所需产物的流分混合，浓缩，重新溶于2mL H2O中，得到10.48mM(用UV在274nm检测)一磷酸的溶液。
1R NMR(H2O-d2)：δ8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，3.53(d，J＝8.5Hz，2H)，2.79(t，J＝6.2Hz，2H)；31P NMR(H2O-d2)：17.02(bs，IP)；MS(ES+)：274.46(M+H)+。
实施例D-1
Figure A20058004488201371
2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)-3-甲基丁酸甲基酯(方案D-1)。
步骤1：在-50℃(干冰/丙酮)在向POCl3(10mL，107nimol)的CH2Cl2(30mL)溶液中经15分钟加入苯酚(2.86g，30.3mmol)和Et3N(4.25mL，30.4mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。经1.5小时将反应温度升至10℃，在室温下搅拌过夜。在氮气下过滤除去白色固体，滤液蒸发至干。向残留物中加入Et2O(20mL)，再过滤除去白色固体。浓缩滤液，得到8.1g二氯磷酸苯基酯(phenylphosphorodichloridate)，直接用于下一步骤。
步骤2：在-78℃(干冰/丙酮)下经30分钟向L-缬氨酸-甲基酯盐酸盐(2.4g，14.36mmol)和得自步骤1的二氯磷酸苯基酯(3.02g)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入Et3N(4.02mL，28.72mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。再将反应混合物在-50至-30℃下搅拌4.5小时，然后蒸发至干。向该残留物中加入Et2O(20mL)，在氮气下过滤除去白色固体。浓缩滤液，得到3.0g(68％)甲基缬氨酸二氯磷酸苯基酯(phenylmethylvaline phosphorodichloridate)，直接用于下一步骤。
步骤3：在室温下向实施例B-24(63mg，0.225mmol)和N-甲基咪唑(74mg，0.9mmol)的THF(1mL)溶液中加入得自步骤2的二氯磷酸酯(phosphorochloridate)(137mg，0.45mmol)的THF(1mL)溶液，将该混合物搅拌4小时。再加入二氯磷酸酯(phosphorochloridate)(137mg，0.45mmol)和N-甲基咪唑(74mg，0.9mmol)，在室温下搅拌17小时。浓缩反应混合物，将残留物在硅胶柱上纯化，用0-5％MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到28mg(23％)所需产物，为白色固体，mp 58-62℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.00-7.40(m，7H)，5.85-6.00(m，1H)，5.17(bra，1H，D2O可交换的)，4.99和4.97(2s，1H)，4.89(brs，1H，D2O可交换的)，3.92-4.35(m，3H)，3.66和3.57(2s，3H)，3.33-3.68(m，2H)，1.78-1.96(m，1H)，0.92(s，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)和0.73(d，J＝6.8Hz，3H)；IR(KBr)3341，3205，2965，1739，1653，1491，cm-1；MS(ES+)573.30(M+Na)；元素分析计算值C24H31N4O9P·2H2O：C，49.14；H，6.01；N，9.55.实测值：C，49.24；H，5.78；N，9.33。
实施例D-2
Figure A20058004488201391
2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸甲基酯(方案D-1)。
该化合物按照实施例D-1所用的相同的方法制备，只不过在该制备中用L-丙氨酸-甲基酯盐酸盐代替L-缬氨酸-甲基酯盐酸盐，产率(48％)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.24和8.23(2s，1H，两种异构体)，8.08和8.07(2s，1H，两种异构体)，7.10-7.40(m，7H，ArH和NH2)，5.94-6.00(m，1H)，5.14-5.20(m，1H)，4.96和4.99(2s，1H)，4.90(s，1H)，4.14-4.35(m，2H)，3.94-4.02(m，2H)，3.78-3.89(m，1H)，3.52和3.56(2s，3H)，1.15和1.23(2d，J＝7.34和6.94Hz，3H)，0.92(s，3H)；IR(KBr)：3335，3201，1741，1653，1489，1213，935cm-1；MS(ES+)545.28(M+Na)；元素分析计算值C22H27N4O9P·0.75H2O：C，49.30；H，5.35；N，10.45.实测值：C，49.51；H，5.18；N，9.94。
实施例D-3
Figure A20058004488201392
S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯(propanethioate))(方案D-2)。
在0℃下向实施例B-24(0.16g，0.6mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入四唑(120mg，1.8mmol)和2，2-二甲基-硫代丙酸(thiopropionic acid)S-{二异丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙酰基硫烷基)-乙氧基]-磷烷基(phosphanyl)氧基甲基}酯(0.51g，1.2mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷至-40℃后，加入70％间氯过氧苯甲酸(0.27g，0.7mmol)，将反应升至室温，加入10％亚硫酸钠水溶液(3mL)猝灭反应，用CHCl3(20mL)稀释。有机层用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，将残留物在硅胶柱上纯化，用0-10％MeOH的氯仿洗脱，得到90mg(20％)所需产物。
1H NMR(DMSO-d6δ以ppm表示)8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40(brs，2H)，5.20(m，1H)，4.90(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(m，6H)，3.10(m，4H)，1.15(m，18H)，0.90(s，3H)；31P NMR 0.68ppm；MS(ES+)650.32(M+H)+；元素分析计算值C26H40N3O10PS2：C，48.05；H，6.20；N，6.47.实测值：C，48.02；H，6.37；N，6.23。
实施例D-4
Figure A20058004488201401
S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-dl嘧啶-7-基]-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)二硫代乙酸酯(diethanethioate)(方案D-2)。
该化合物按照实施例D-3所用的同样的方法，用得自实施例B-24的化合物和硫代乙酸(thioacetic acid)S-{2-[(2-乙酰基硫烷基-乙氧基)-二异丙基氨基-磷烷基氧基]-乙基}酯制备，产率8.6mg(3％)。
1H NMR(DMSO-d6δ以ppm表示)8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.35(brs，2H)，5.20(m，1H)，4.95(m，2H)，4.30(m，2H)，4.00(m，6H)，3.20(m，4H)，2.30(m，6H)，0.90(s，3H)；31PNMR 0.61ppm；MS(ES+)566.28(M+H)+。
实施例D-5
Figure A20058004488201411
S，S′-2，2′-(((3，4-二羟基-5-(4-甲氧基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(方案D-2)。
该化合物按照实施例D-3所用的同样的方法，用得自实施例B-13的化合物和2，2-二甲基-硫代丙酸S-{二异丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙酰基硫烷基)-乙氧基]-磷烷基氧基甲基}酯制备，产率15mg(13％).1H NMR(CDCl3δ以ppm表示)8.60(s，1H)，7.90(s，1H)，5.20(m，1H)，4.40(m，3H)，4.25(s，3H)，4.20(m，6H)，3.90(m，1H)，3.20(m，4H)，1.20(m，18H)，1.00(s，3H)；31P NMR 0.0ppm；MS(ES+)665.28(M+H)+，MS(ES-)(M+Cl)-699.19。
实施例D-6
Figure A20058004488201412
S，S′-2，2′-(((3，4-二羟基-4-甲基-5-(4-(甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(方案D-2)。
该化合物按照实施例D-3所用的相同的方法，用得自实施例B-17的化合物和2，2-二甲基-硫代丙酸S-{二异丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙酰基硫烷基)-乙氧基]-磷烷基氧基甲基}酯制备，产率107mg(48％)。
1H NMR(DMSO-d6δ以ppm表示)8.35(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(brs，1H)，5.20(d，J＝6.5Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.90(m，1H)，4.26(m，2H)，3.99(m，6H)，3.00(m，4H)，2.96(m，3H)，1.14(m，18H)，0.91(s，3H)；31PNMR 0.60ppm；MS(ES+)686.27(MH-Na)+，MS(ES-)(M-H)″662.30；元素分析计算值C27H42N3O10PS2：C，47.24；H，6.54；N，6.12.实测值：C，47.16；H，6.27；N，6.10。
实施例D-7
Figure A20058004488201421
S，S′-2，2′-((5-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(方案D-2)。
该化合物按照实施例D-3所用的同样的方法，用得自实施例B-21的化合物和2，2-二甲基-硫代丙酸S-{二异丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙酰基硫烷基)-乙氧基]-磷烷基氧基甲基}酯制备，产率28mg(33％)。
1H NMR(DMSO-(I6δ以ppm表示)10.90(br s，1H)，7.80(s，1H)，6.30(br s，2H)，5.12(m，1H)，4.80(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(m，4H)，3.80(m，2H)，3.00(m，4H)，1.12(m，18H)，0.91(s，3H)；31P NMR 0.50ppm；MS(ES+)666.36(M+H)+，MS(ES-)(M-H)-664.33。
实施例D-8
下面举例说明了包含在人类中具治疗或预防用途的式I、II或III或其药学可接受盐或前药(′化合物X′)的代表性药用剂型。
(i)片剂1                   mg/片
化合物X＝                  100.0
乳糖                       77.5
聚维酮                     15.0
交联甲基纤维素钠           12.0
微晶纤维素                 92.5
硬脂酸镁                   3.0
                           300.0
(ii)片剂2                  mg/片
化合物X＝                  20.0
微晶纤维素                 410.0
淀粉                       50.0
淀粉羟乙酸钠               15.0
硬脂酸镁                   5.0
                           500.0
(iii)胶囊                  mg/胶囊
化合物X＝                  10.0
胶体二氧化硅               1.5
乳糖                       465.5
预胶化淀粉                 120.0
硬脂酸镁                   3.0
                           600.0
(iv)注射剂1(1mg/ml)        mg/ml
化合物X＝(游离酸形式)      1.0
磷酸氢二钠                 12.0
磷酸二氢钠                 0.7
氯化钠                      4.5
1.0N氢氧化钠溶液
(pH调至7.0-7.5)             适量
注射用水                    适量加至1mL
(v)注射剂2(10mg/mL)         mg/ml
化合物X＝(游离酸形式)       10.0
磷酸二氢钠                  0.3
磷酸氢二钠                  1.1
聚乙二醇400                 200.0
01N氢氧化钠溶液
(pH调至7.0-7.5)             适量
注射用水                    适量加至1mL
(vi)气雾剂                  mg/罐
化合物X＝                   20.0
油酸                        10.0
三氯一氟甲烷                5,000.0
二氯二氟甲烷                10,000.0
二氯四氟乙烷                5,000.0
上述制剂可通过药学领域中众所周知的常规方法制得。
所有的公开、专利和专利文件通过引用结合到本文中，如同通过引用单独并入本文中。本发明描述了许多特别的和优选的实施方案和技术。但是，应了解在本发明的精神和范围内可做许多变更和修改。

Claims (64)

1.一种式I的化合物：
Figure A2005800448820002C1
其中：
Y为O或S；
R为OR3、SR3、NR3R4、NR3NR4R5、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、(CH2)n-CH(NHR3)CO2R4、(CH2)n-S-烷基、(CH2)n-S-芳基、Cl、F、Br、I、CN、COOR3、CONR3R4、NHC(＝NR3)NHR4、NR3OR4、NR3NO、NHCONHR3、NR3N＝NR4、NR3N＝CHR4、NR3C(O)NR4R5、NR3C(S)NR4R5、NR3C(O)OR4、CH＝N-OR3、NR3C(＝NH)NR4R5、NR3C(O)NR4NR5R6、O-C(O)R3、OC(O)-OR3、ONH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR3R4、SNR3R4、S-ONR3R4或SO2NR3R4；
n为0-5；
R1为H、NR3R4、Cl、F、OR3、SR3、NHCOR3、NHSO2R3、NHCONHR3、CN、烷基、芳基、ONR3R4或NR3C(O)OR4；
R2为核苷糖基；和
R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、杂环基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、SO2-烷基和NO；或R3和R4与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环；或R4和R5与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环；
或其药学可接受盐或前药；
条件是当R为-NH2、-OH、-SH或-SCH3；R1为氢；R2为非磷酸化核糖时，Y不为S；且当R为-NH2；R1为氢；R2为非磷酸化核糖时，Y不为O。
2.权利要求1的化合物，其中Y为0。
3.权利要求1的化合物，其中Y为S。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R为OR3、Cl、SR3、SR3R4或NR3SR4R5。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R为羟基、氯、甲氧基、巯基、氨基、甲基氨基、异丙基氨基、丙基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、2-氨基乙基氨基、1-(2-羟基乙基)肼基、肼基、1-甲基肼基、1-氮杂环丁烷基或1-吡咯烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为H或NR3R4。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为
Figure A2005800448820003C1
其中：
R7为H、OR14、N3、NH2或F；R′7为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起为＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都为OH；且当R7和R′7之一为NH2时，另一个不为OH；当R7和R′7之一为N3时，另一个不为OH；
R8为H、OR14、N3、NH2或F；R′8为H、F、OH、O烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起为＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都为OH；且当R8和R′8之一为NH2时，另一个不为OH；当R8和R′8之一为N3时，另一个不为OH；
R9为H、CH3、C2H5或N3；
R′9为CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、
Figure A2005800448820004C1
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；和
R14为H；
n为2-5；和
m为10-20。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自：
Figure A2005800448820004C2
Figure A2005800448820005C1
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
Figure A2005800448820005C2
其中：
R7为H、OR14、N3、NH2或F；R′7为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起为＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都为OH；且当R7和R′7之一为NH2时，另一个不为OH；当R7和R′7之一为N3时，另一个不为OH；
R8为H、OR14、N3、NH2或F；R′8为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起为＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都为OH；且当R8和R′8之一为NH2时，另一个不为OH；当R8和R′8之一为N3时，另一个不为OH；
R9为H、CH3、C2H5或N3；
R′9为CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、
Figure A2005800448820005C3
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；
R14为H；
n为2-5；和
m为10-20。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自：
Figure A2005800448820006C1
11.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
Figure A2005800448820006C2
其中
R7″为烷基或取代烷基；
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；
R13为H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2或CH2CH2NH2；和
R14为H。
12.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
Figure A2005800448820007C1
13.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
Figure A2005800448820007C2
其中：
R7为H、OR14、N3、NH2或F；R′7为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起为＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都为OH；且当R7和R′7之一为NH2时，另一个不为OH；当R7和R′7之一为N3时，另一个不为OH；
R8为H、OR14、N3、NH2或F；R′8为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起为＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都为OH；且当R8和R′8之一为NH2时，另一个不为OH；当R8和R′8之一为N3时，另一个不为OH；
R9为H、CH3、C2H5或N3；
R′9为CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、
Figure A2005800448820007C3
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；和
R14为H；
n为2-5；和
m为10-20。
14.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自：
Figure A2005800448820008C1
15.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
其中：
R7为H、OR14、N3、NH2或F；R′7为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R7和R′7可一起为＝CH2、＝CHF；其中R7和R′7不都为OH；且当R7和R′7为NH2时，另一个不为OH；当R7和R′7为N3时，另一个不为OH；
R8为H、OR14、N3、NH2或F；R′8为H、F、OH、O-烷基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；或R8和R′8可一起为＝CH2、＝CHF；其中R8和R′8不都为OH；且当R8和R′8之一为NH2时，另一个不为OH；当R8和R′8之一为N3时，另一个不为OH；
R9为H、CH3、C2H5或N3；
R′9为CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、
Figure A2005800448820009C1
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；和
R14为H；
n为2-5；和
m为10-20。
16.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
17.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
Figure A2005800448820009C3
其中
R9为H、CH3、C2H5或N3；
R′9为CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、
Figure A2005800448820009C4
R10和R11各自独立为H、烷基、芳基、取代芳基、酰氧基烷基或(CH2)n-O-(CH2)mCH3；
R12为N-连接的氨基酸残基(如-NH-CH(CH3)CO2烷基或-NH-CH(异丙基)-CO2烷基)；
R13为H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2或CH2CH2NH2；
R14为H；
n为2-5；和
m为10-20。
18.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为：
19.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为核糖、2-甲基核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮基核糖；2，3-二脱氧-3-硫杂核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖；或其药学可接受盐或前药。
20.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为硫代核糖、2-脱氧硫代核糖；2-脱氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧硫代核糖；2，3-二脱氧-2-氟硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟硫代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-叠氮基硫代核糖；或其药学可接受盐或前药。
21.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为4-羟基甲基-环戊-2-烯；2，3-二羟基-4-羟基甲基环戊-4-烯；3-羟基-4-羟基甲基环戊烷；2-羟基-4-羟基甲基环戊烯；2-氟-3-羟基-4-羟基甲基环戊烷；2，3-二羟基-4-羟基甲基-5-亚甲基环戊烷；4-羟基甲基环戊烷、2，3-二羟基-4-羟基甲基环戊烷；或2，3-二羟基甲基环丁烷；或其药学可接受盐或前药。
22.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为4-羟基甲基-吡咯烷；2，3-二羟基-4-羟基甲基吡咯烷；2/3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷；2-氟-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷；或3-氟-2-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷；或其药学可接受盐或前药。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基和取代烷基；或R3和R4与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环；或R4和R5与连接它们的氮一起形成通过N连接的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基环。
24.一种式II的化合物：
Figure A2005800448820011C1
其中：
R100为烷基、烯基或炔基，其中R100可为未取代的或取代的；
R101为H、烷基、-C(O)烷基或苯甲酰基；
R102为H、OH、O-烷基、-OC(O)烷基、-O-苯甲酰基、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；
R103为H、OH或NH2；条件是R102和R103除氢以外不能为相同的基团；
R104为NR110R111、NR110-NRmR112、NR110N-NR111、NR110N＝CHR111、NR110N＝O、NR110C(O)NR111R112、NR110C(S)NR111R112、NR110C(＝NH)NR111R110、NR110C(O)NR111NR112R113、NR110OR111、O-C(O)R110、OC(O)-OR110、O-NH-C(O)O-烷基、ONHC(O)O-芳基、ONR110R111、S-NR110R111、S-ONR110R111或SO2NR110R111；
R105为H、NH2、卤素、N3、NHR106、NHC(O)R106、NR110R111、NHSO2R106、NHCONHR106、NH-C(S)NHR106、CH2NHR106、NHNH2、CN、烷基、炔基、CH2芳基、OH或SR106；
R106为H或烷基；
Z100为OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)-109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)-109)O-]n-H；
在膦酸或磷酸中的R107和R108独立表示在生理条件下可被降解的被保护或未被保护的取代或未取代羟基；
R109为被在生理条件下可被降解的基团保护或取代的羟基；
R110、R111、R112和R113独立为H、烷基、取代烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、SO2-烷基、NH2、OH或NO；
R114为H、烷基、取代烷基、C(O)R109、芳基、取代芳基或杂环；
n为0-3；
X为O、S、NH或CH2；
W为CR114、N或C-卤素；和
Y为O、S或NR114；
或其药学可接受盐或前药。
25.权利要求24的化合物，其中Y为O或S。
26.权利要求24的化合物，其中Y为O或S；Z100为OH、-O-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-CH2-[P(＝O)(OH)O-]n-H、-O-P(＝O)(R107)R108、-CH2-P(＝O)(R107)R108、-O-[P(＝O)(R109)O-]n-H或-CH2-[P(＝O)-109)O-]n-H；R107和R108各自为H。
27.权利要求24的化合物，其中R100为烷基；R101为H；R102为OH；R103为H；R104为NR110R111或NR110-NR111R112；R105为H或NH2；R110、R111、R112和R113独立为H、烷基、取代烷基或环烷基；Z100为OH。
28.权利要求1的化合物，其中R2具下式
其中：
R300为烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；
R301为H、烷基、-C(O)烷基或芳基-C(＝O)-；
R302为OH、-O-烷基、-OC(O)烷基、苯甲酰基氧基、-CH2OH、CH2NH2、N3、CH2N3或NH2；
R303为H、OH或NH2；条件是R302和R303除氢以外不能为相同的基团；
X为O、S、NH或CH2；
Z300为-O-[P(＝O)(R307)O-]n-R308或-CH2-[P(＝O)(R307)O-]n-R308；
R307各自独立为OH、-O-烷基或-OC(O)烷基；
R308各自独立为H、烷基或-C(O)烷基；和
n为0、1、2或3。
29.权利要求1的化合物，其为
1)4-甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2)4-乙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
3)4-异丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
4)4-二甲基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；或
5)4-正丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
或其药学可接受盐或前药。
30.权利要求1的化合物，其为
1)4-环丙基氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2)4-(1-氮杂环丁烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
3)4-(1-吡咯烷基)-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
4)4-甲氧基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
5)4-[(N-1-羟基乙基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
6)4-[(N-1-甲基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
7)4-二甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
8)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
9)4-氨基乙基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
10)4-肼基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
11)((2S，5R)-(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲醇；
12)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
13)2，4-二氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
14)4-氨基-7-β-(2′-C-乙基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
15)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
16)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
17)4-氨基-7-β-(2′-O-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
18)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-硫酮；
19)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
20)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
21)(顺式)(4-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯基)甲醇；
22)(5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氢噻吩-2-基)甲醇；
23)2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-3，4-二醇；
24)2-氨基-7-β-(D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
25)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
26)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；
27)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-5′-一磷酸；
28)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；
29)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；
30)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；
31)(2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙氧基)甲基膦酸；
32)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯；
33)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)丙酸甲酯；
34)S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
35)S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)-双(乙烷-2，1-二基)二硫代乙酸酯；
36)S，S′-2，2′-(((3，4-二羟基-5-(4-甲氧基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双-(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
37)S，S′-2，2′-(((3，4-二羟基-4-甲基-5-(4-(甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
38)S，S′-2，2′-((5-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
或其药学可接受盐或前药。
31.权利要求28的化合物，其为
1)4-甲氧基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2)4-[(N-1-羟基乙基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
3)4-[(N-1-甲基)肼基]-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
4)4-二甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
5)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
6)4-氨基乙基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
7)4-肼基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
8)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
9)2，4-二氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
10)4-氨基-7-β-(2′-C-乙基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
11)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
12)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶；
13)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-硫酮；
14)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
15)4-氨基-7-α-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
16)2-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-3，4-二醇；
17)7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
18)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；
19)2-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-5′-一磷酸；
20)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-一磷酸；
21)4-甲基氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；
22)4-氨基-7-β-(2′-C-甲基-D-呋喃核糖基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-5′-三磷酸；
23)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯；
24)2-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)丙酸甲酯；
25)S，S′-2，2′-(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
26)S，S′-2，2(((5-(4-氨基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)-双(乙烷-2，1-二基)二硫代乙酸酯；
27)S，S′-2，2′-(((3，4-二羟基-5-(4-甲氧基呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双-(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
28)S，S′-2，2′-(((3，4-二羟基-4-甲基-5-(4-(甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
29)S，S′-2，2′-((5-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基)双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)；
或其药学可接受盐或前药。
32.权利要求1-31中任一项的化合物，其为前药。
33.权利要求1-31中任一项的化合物，其包含一种或多种单-、二-或三-磷酸基团。
34.权利要求1-31中任一项的化合物，其包含一种或多种单-磷酸基团。
35.权利要求33或34的化合物，其为前药。
36.权利要求35的化合物，其中单-、二-或三-磷酸基团的一个或多个侧羟基被转化为烷氧基、取代烷氧基、芳基氧基或取代芳基氧基。
37.权利要求35的化合物，其中单-、二-或三-磷酸基团的一个或多个侧羟基被转化为Ry-O-；其中Ry各自独立为1-20个碳原子的支链或直链、饱和或不饱和链，其中一个或多个碳原子任选被-O-或-S-置换，且其中一个或多个碳原子任选被氧代(＝O)或硫代(＝S)取代。
38.权利要求35的化合物，其中单-、二-或三-磷酸基团的一个或多个侧羟基被转化为R2-N-；其中R2各自为氨基酸残基。
39.权利要求38的化合物，其中所述氨基酸为天然氨基酸。
40.权利要求35的化合物，其包含一个或多个下式的基团：
Figure A2005800448820019C1
其中：
R15为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基或氨基酸；
R16为H、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；R17为H、卤素、CN、-CO-R20、-CON(R21)2、-CO2R20、-SO2R20、-SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、-R21、-N(R21)2、-O-COR20、-O-CO2R20、-SCOR20、-S-CO2R20、-NHCOR21、-NHCO2R21、-(CH2)P-OR22或-(CH2)P-SR22；或R16和R17通过另外3-5个原子连接形成任选包含一个杂原子的环基，其在与磷相连的O的β和γ位与芳基稠合；或R17和R18如下面所述相连；
R18和R19各自独立为H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；或R18和R19通过另外2-5个原子连接形成任选包含0-2个杂原子的环基；或R17和R18通过另外3-5个原子连接形成任选包含一个杂原子的环基，且R19为H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基；
R20为烷基、芳基、杂环烷基或芳基烷基；
R21为H、烷基、芳基、杂环烷基或芳基烷基；
R22为H或低级酰基；
n为2-5的整数；
m为10-20的整数；和
p为2-3的整数。
41.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-40中任一项所描述的化合物和药学可接受载体。
42.权利要求41的组合物，其还包含一种或多种另外的抗病毒剂。
43.权利要求42的组合物，其中所述一种或多种抗病毒剂选自利巴韦林、左旋韦林、三氮唑核苷、胸腺肽α-1、丝氨酸蛋白酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素-α和聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)。
44.权利要求41-43中任一项的组合物，还包含一种或多种另外的HCV聚合酶抑制剂。
45.权利要求41-44中任一项的组合物，还包含一种或多种蛋白酶抑制剂。
46.权利要求41-45中任一项的组合物，还包含利巴韦林。
47.权利要求41-46中任一项的组合物，还包含干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)。
48.权利要求41的组合物，还包含一种或多种抗癌药。
49.权利要求48的组合物，其中所述一种或多种抗癌药选自烷基化剂、抗代谢物、天然产物和激素药物。
50.一种治疗动物体内病毒感染的方法，所述方法包括给予该动物有效量的权利要求1-40中任一项所描述的化合物或权利要求41-47中任一项所描述的组合物。
51.权利要求50的方法，其中所述病毒感染选自：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒、艾柯病毒、天花病毒、依波拉病毒和西尼罗病毒。
52.权利要求50的方法，其中所述病毒感染为HCV。
53.权利要求50-52中任一项的方法，还包括给予所述动物一种或多种另外的HCV聚合酶抑制剂。
54.权利要求50-53中任一项的方法，还包括给予所述动物一种或多种蛋白酶抑制剂。
55.权利要求50-54中任一项的方法，还包括给予所述动物利巴韦林。
56.权利要求50-55中任一项的方法，还包括给予所述动物干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)。
57.一种治疗动物癌症的方法，所述方法包括给予该动物有效量的权利要求1-40中任一项所描述的化合物或权利要求41和48-49中任一项所描述的组合物。
58.权利要求57的方法，其中给予一种或多种另外的抗癌化合物。
59.权利要求51-58中任一项的方法，其中所述动物为人。
60.一种抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括在体外或体内使聚合酶与有效抑制量的权利要求1-40中任一项所描述的化合物接触。
61.权利要求60的方法，其中所述病毒聚合酶为RdRp。
62.权利要求1-40中任一项所描述的化合物，用于医学治疗。
63.权利要求1-40中任一项所描述的化合物在制备用于治疗动物病毒感染的药物中的用途。
64.权利要求1-40中任一项所描述的化合物在制备用于治疗动物癌症的药物中的用途。
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