CN102834513A - 抗病毒治疗剂 - Google Patents

Abstract

如本文所述，本发明提供了式I的化合物：

Description

抗病毒治疗剂

发明背景

病毒性疾病是世界上死亡和经济损失的主要原因。病毒的黄病毒科由三个属组成：黄病毒属(包括登革热、西尼罗河和黄热病病毒)、肝炎病毒(HCV)和瘟病毒属(包括牛病毒性腹泻病毒，BVDV)。由该科的成员引起的病状和病况包括黄热病、登革热、乙型脑炎(日本脑炎)、圣路易斯型脑炎、乙型和丙型肝炎、西尼罗病和AIDS。目前，人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是造成全球范围内最大数量的病毒相关的死亡的原因。尽管有一些药物对治疗HIV是有效的，但仅有少量药物对治疗HBV是有效的，并且没有药物对治疗HCV是广泛有效的。

利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一种合成的、非干扰素诱导的、广谱抗病毒核苷。利巴韦林在结构上与鸟嘌呤核苷类似，并具有体外抗数种DNA和RNA病毒的活性，包括黄病毒科(Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。利巴韦林在40％的患者中将血清氨基转移酶水平降至正常水平，但其不降低HCV-RNA的血清水平(Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。因此，单独的利巴韦林对降低病毒RNA水平是无效的。此外，利巴韦林具有显著的毒性并且已知其会导致贫血。

干扰素(IFNs)是近十年来可商购的用于慢性肝炎的治疗的化合物。IFNs是由免疫细胞对病毒感染做出反应时产生的糖蛋白。IFNs抑制许多病毒，包括HCV的病毒复制。当作为丙型肝炎感染的唯一治疗手段时，IFN将血清HCV-RNA抑制到无法觉察的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。遗憾的是，IFN的作用是暂时的并且仅在8％-9％的HCV慢性感染的病人中出现持久应答(Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。

HCV是一种正链单链RNA病毒，具有被充分表征的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)和被充分表征的疾病进展。在世界范围内，HCV已感染了估计1.7亿人，由于该疾病导致了严重的健康危机。确实，在接下来的若干年由于HCV-相关的肝脏疾病和肝细胞癌的死亡人数将超过由AIDS所引起的。埃及是世界上最为严重的国家，估计23％的人口携带病毒；而在美国，慢性感染的流行程度最近被确定为大约1.87％(270万人)。在大约50％的病例中，HCV感染转化为慢性病。其中，大约20％发展为可导致包括肝细胞癌的肝功能衰竭的肝硬化。

HCV的NS5B区的编码65KDa RdRp被认为负责病毒基因组复制。RdRps起到所有正链病毒复制所需的病毒复制酶的催化亚单位的作用。已充分表征了NS5B蛋白，其显示出具有RdRps的保守GDD基序并且在体外检测系统中有报导。细胞定位研究显示NS5B像NS5A一样在内质网中是细胞膜相关的，暗示这两种蛋白质可能在酶加工现象之后仍然相互关联。另外的证据暗示NS3、NS4A和NS5B彼此之间相互作用以形成配合物，该配合物具有作为HCV复制体系的部分的功能。

已测定了NS5B脱辅基酶蛋白的X-射线晶体结构，并且三份最近的出版物描述了该分子的独特结构。这种类似于扁球体的对聚合酶来说独特的形状是因为手指和拇指子域间以这样的方式广泛的交互作用使得活性部位被完全包围，形成15

宽和20深的腔。模拟研究表明，NS5B脱辅基酶蛋白可提供模板引物而未引起子域的大运动，表明在聚合反应中该结构是保留的。得自黄病毒科和其他病毒科的各种成员的RdRp多肽显示是保守的(J.A.Bruenn，Nucleic Acids Research，Vol.19，No.2p.217，1991)。

目前，在市场上没有安全和有效的针对HCV聚合酶的治疗药物。目前存在对可用于治疗诸如HCV、HIV和HBV的病毒感染的治疗药物和治疗方法的需求。

此外，目前还存在对可用于治疗癌症的治疗药物和治疗方法的需求。尽管在癌症的治疗上有了重大进步，但其仍是重要的健康问题。据报道癌症是高达四分之一美国人死亡的原因。虽然在癌症和其他疾病的治疗上取得了进步，但仍然存在对有效治疗癌症的新药物的需求。

发明简述

本发明提供化合物，这些化合物是病毒RNA和DNA聚合酶(如来自乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒(Rhino)、埃可病毒(Eco)、天花、埃博拉病毒(Ebola)和西尼罗河病毒的聚合酶)的抑制剂，并且可用于治疗HCV以及其它病毒感染(如黄病毒感染)以及癌症。

相应地，本发明提供如下文描述的式I的新化合物，或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供药物组合物，其含有式I化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体。该组合物可任选地含有一种或多种另外的抗病毒或抗癌药物。

本发明还提供用于在动物中治疗病毒感染的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述的动物。

本发明还提供用于抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，包括使聚合酶(在体外或体内)与有效抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药与接触。

本发明还提供用于在动物中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述的动物。

本发明还提供用于药物治疗(如用于治疗病毒感染或用于治疗癌症)的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物(如人)中治疗病毒感染的药物中的用途。

本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物(如人)中治疗癌症的药物中的用途。

本发明还提供用于预防性或治疗性治疗病毒感染的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供用于预防性或治疗性治疗癌症的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供本文公开的可用于制备式I化合物或其盐或前药的新的合成中间体和合成方法。某些式I化合物可以用作用于制备其它的式I化合物的合成中间体。

发明详述

定义

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指衍生自药学上可接受的碱、无机或有机酸的本公开的化合物。合适的酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自合适的碱的盐包括但不限于诸如钠的碱金属和氨。

本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括在病状/病况的临床症状发作前给予化合物以预防任何症状，以及在病状/病况的临床症状发作后给予化合物以减少或消除病状/病况的任何症状、方面或特征。此类治疗不需要绝对有用。

本文所用的术语“动物”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如但不限于，小鼠、大鼠、其它啮齿目动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马和灵长类动物。在本发明的一个具体实施方式中，所述的动物是人。

关于治疗病状/病况的术语“治疗有效量”是指当作为单一剂量或多剂量给药时，单独的或包含在药物组合物中的化合物的量能够对病状/病况的任何症状、方面或特征具有任何可检测的、积极的作用。此类作用不需要绝对有益。

本文所用的术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基基团。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等的基团举例说明。在一具体的实施方式中，所述烷基基团具有1-4个碳原子并且称为低级烷基。

本文所用的术语“取代的烷基”是指具有1至3个取代基的烷基基团，所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷基、三(C₁-C₄烷基)甲硅烷基、取代的烷氧基、酰基、取代的酰基、酰胺基、酰氧基、氧酰基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、N₃、羧基、羧基酯、巯基、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂环、取代的硫代杂环、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环。在本发明的一具体实施方式中，术语“取代的烷基”是指被1至3个取代基取代的烷基基团，所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷基、三(C₁-C₄烷基)甲硅烷基、酰基、酰胺基、酰氧基、氧酰基、氨基、氨基酰基、芳基、芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、N₃、羧基、羧基酯、巯基、硫代烷基、硫代芳基、硫代杂芳基、硫代环烷基、硫代杂环、环烷基、杂芳基、和杂环。

本文所用的术语“烯基”或“烯烃”是指具有2至10个碳原子并具有至少一处烯基不饱和的烯基基团。此类基团通过乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯-1-基等举例说明。

本文所用的术语“取代的烯基”是指具有1至3个取代基的烯基基团，所述取代基选自那些上文所述的用于取代的烷基的取代基。

本文所用的术语“炔基”或“炔烃”是指具有2-10个碳原子并具有至少一处炔基不饱和的炔基基团。此类基团通过但不限于乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等举例说明。

本文所用的术语“取代的炔基”是指具有1至3个取代基的炔基基团，所述取代基选自那些上文所述的用于取代的烷基的取代基。

术语“烷氧基”是指烷基-O-基团。

本文所用的术语“取代的烷氧基”是指取代的烷基-O-基团。本文所用的术语“酰基”是指烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、和杂环-C(O)基团。

本文所用的术语“取代的酰基”是指取代的烷基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)、和取代的杂环-C(O)-基团。

本文所用的术语“酰胺基”是指-C(O)NZ₁Z₂基团，其中每个Z₁和Z₂独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基，并且所述取代基在上文取代的烷基的定义中有述。

本文所用的术语“酰氧基”是指烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-、和取代的杂环-C(O)O-基团。

本文所用的术语“氧酰基”是指烷基-OC(O)-、取代的烷基-OC(O)-、烯基-OC(O)-、取代的烯基-OC(O)-、炔基-OC(O)-、取代的炔基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、取代的芳基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、取代的环烷基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-、取代的杂芳基-OC(O)-、杂环-OC(O)-、和取代的杂环-OC(O)-基团。

本文所用的术语“氨基”是指-NH₂基团。

本文所用的术语“取代的氨基”是指-N Z₁Z₂基团，其中Z₁和Z₂如在上文酰胺基的定义中所述，条件是Z₁和Z₂不都是氢。

本文所用的术语“氨基酰基”是指-NZ₃C(O)烷基、-NZ₃C(O)取代的烷基、-NZ₃C(O)环烷基、-NZ₃C(O)取代的环烷基、-NZ₃C(O)烯基、-NZ₃C(O)取代的烯基、-NZ₃C(O)炔基、-NZ₃C(O)取代的炔基、-NZ₃C(O)芳基、-NZ₃C(O)取代的芳基、-NZ₃C(O)杂芳基、-NZ₃C(O)取代的杂芳基、-NZ₃C(O)杂环、和-NZ₃C(O)取代的杂环基团，其中Z₃是氢或烷基。

本文所用的术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳香环基团，其中稠环可以是或可以不是芳香的。示例性芳基包括但不限于苯基和萘基。

本文所用的术语“取代的芳基”是指被1至3个选自如下的取代基取代的芳基基团：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基、以及那些在上文取代的烷基的定义中所述的取代基。

本文所用的术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其包括，例如但不限于，苯氧基、萘氧基等。

本文所用的术语“取代的芳氧基”是指取代的芳基-O-基团。

本文所用的术语“羧基”是指-COOH或其盐。

本文所用的术语“羧基酯”是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、和-C(O)O-取代的芳基基团。

本文所用的术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的环状烃环体系，诸如那些含有1至3个环并且每个环3至7个碳的体系。示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和金刚烷基。

本文所用的术语“取代的环烷基”是指具有1至5个选自如下的取代基的环烷基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、取代的烷基、和那些在取代的烷基的定义中描述的取代基。

本文所用的术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。

本文所用的术语“取代的环烷氧基”是指-O-取代的环烷基基团。

本文所用的术语“甲酰基”是指HC(O)-。

本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语“杂芳基”是指环中具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮、硫的杂原子的芳基基团。所述硫和氮杂原子还可以其氧化形式存在。此类杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶或呋喃)或多个稠环(例如，中氮茚基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中所述稠环可以是或可以不是芳香的和/或含有杂原子。示例性杂芳基基团包括但不限于，包括吡啶、吡咯、噻吩、吲哚、苯硫基和呋喃的杂芳基。

本文所用的术语“取代的杂芳基”是指被1至3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自与取代的芳基中定义的取代基相同的基团。

本文所用的术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团。

本文所用的术语“取代的杂芳氧基”是指-O-取代的杂芳基基团。

术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”是指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和基团(但不是杂芳基)，所述环中具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、氧、硫的杂原子，其中，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过杂环。所述硫和氮杂原子还可以其氧化形式存在。

术语“取代的杂环”或“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”是指被1至3个如取代的芳基所定义的相同取代基取代的杂环基团。

杂环和杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉(phenanthroline)、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(还被称为硫吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基，等等。

本文所用的术语“杂环氧基”是指-O-杂环基团。

本文所用的术语“取代的杂环氧基”是指-O-取代的杂环基团。

本文所用的术语“磷酸基(phosphate)”是指基团-OP(O)(OH)₂(单磷酸或磷酸基(phospho))、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)₂(二磷酸或二磷酸基)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)₂(三磷酸或三磷酸基)或其盐，包括其部分盐(partial salts)。应该理解所述单-、二-、和三磷酸基的初始(initial)氧可包括糖的氧原子。

本文所用的术语“磷酸酯”是指上文所述的单-、二-和三磷酸基团，其中一个或多个羟基基团被烷氧基基团代替。

术语“膦酸基(phosphonate)”是指基团-OP(O)(Z₄)(OH)或-OP(O)(Z₄)(OZ₄)或其盐，包括其部分盐(partial salts)，其中每个Z₄独立地选自氢、烷基、取代的烷基、羧酸、和羧酸酯。应该理解膦酸的初始氧可包括糖的氧。

本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。

术语“硫代烷基”或“烷基硫醚”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”是指-S-烷基基团。

术语“取代的硫代烷基”或“取代的烷基硫醚”或“取代的硫代烷氧基”是指-S-取代的烷基基团。

本文所用的术语“硫代环烷基”是指-S-环烷基基团。

本文所用的术语“取代的硫代环烷基”是指-S-取代的环烷基基团。

本文所用的术语“硫代芳基”是指-S-芳基基团。

本文所用的术语“取代的硫代芳基”是指-S-取代的芳基基团。

本文所用的术语“硫代杂芳基”是指-S-杂芳基基团。

本文所用的术语“取代的硫代杂芳基”是指-S-取代的杂芳基基团。

本文所用的术语“硫代杂环”是指-S-杂环基团。

本文所用的术语“取代的硫代杂环”是指-S-取代的杂环基团。

术语“氨基酸侧链”是指式Z₆NHCH(Z₇)COOH的α-氨基酸的Z₇取代基，其中Z₇选自氢、烷基、取代的烷基和芳基，并且Z₆是氢或与Z₇以及与它们分别相连的氮和碳原子形成杂环。在一种实施方式中，所述α-氨基酸侧链是二十种天然L氨基酸之一的侧链。

本文所述的糖可以是D或L构型。

式I的化合物

本发明的化合物包括式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

其中；

B代表包含一个或多个双键的5、6、7或8元碳环或杂环，其中B被一个或多个氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代；

其中：

R是H、烷基或芳基；

R’是OH、NH₂或烷基；

R¹是H、NR_aR_b、Cl、F、OR_a、SR_a、NHCOR_a、NHSO₂R_a、NHCONHR_a、CN、烷基、芳基、ONR_aR_b或NR_aC(O)OR_b；

R²是核苷糖基(nucleoside sugar group)；

W³不存在，或是烷基或H；

R_a和R_b独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、杂环、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、SO₂-烷基、氨基、取代的氨基、和NO；或者R_a和R_b与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；

R_c和R_d独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基、取代的酰基和SO₂-烷基；或者R_c和R_d与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；并且

每个R_z独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基和取代的酰基。

在本发明一种实施方式中式I的化合物是式II的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中；

B代表包含一个或多个杂原子和一个或多个双键的5、6、7或8元环，其中B被一个或多个氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代；

其中：

R是H、烷基或芳基；

R’是OH、NH₂或烷基；

R¹是H、NR_aR_b、Cl、F、OR_a、SR_a、NHCOR_a、NHSO₂R_a、NHCONHR_a、CN、烷基、芳基、ONR_aR_b或NR_aC(O)OR_b；

R²是核苷糖基；

W³不存在，或是烷基或H；

R_a和R_b独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、杂环、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、SO₂-烷基、氨基、取代的氨基、和NO；或者R_a和R_b与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；

R_c和R_d独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基、取代的酰基和SO₂-烷基；或者R_c和R_d与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；并且

每个R_z独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基和取代的酰基。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式II的化合物，其中W³不存在或是H。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

每个b、c和d独立选自单键和双键，条件是当b是双键时，c是单键，当c是双键时，b和d是单键，并且当d是双键时c是单键；或者当W²不存在时d不存在；并且当bNW³不存在时W²和d存在；

W是C＝R_e、CH₂、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CH₂或O时，b和c是单键，或c是单键并且bNW³不存在；并且如果W是CR_g，则b或c之一是双键，或bNW³不存在并且c是双键；

R_e是O或S；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、N、NR_n、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、NR_n或O时，c和d是单键或c是单键并且W²d不存在；并且如果W¹是CR_j或N，则c或d之一是双键或W2d不存在并且c是双键；

R_h是O或S；

R_i和R_i’是H、CH₃、NH₂或Br；

R_j是CH₃、NH₂、或H；

W²是C＝R_k、(CR_lR_l’)_p’、CR_m、O、NR_s、不存在的或N，条件是当W²是C＝R_k、CR_lR_l’、O、或NR_s时d是单键；当W²是N或CR_m时d是双键；并且如果W²不存在时，d是不存在的；

R_k是O或S；

R_l和R_l’是H、CH₃、OCH₃、NH₂或SCH₃；

p’是1或2；

R_m是H、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；

R_n是H、烷基、或NR_qR_r，其中每个R_q和R_r是H或烷基；

R_s是H、CH₃、或NH₂；并且

W³不存在，或是H或烷基，条件是当W³不存在时，b是双键。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式IV的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

每个b、c和d独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，c是单键，当c是双键时，b和d是单键，并且当d是双键时c是单键；或者当W²不存在时d不存在；

W是C＝R_e、CR_fR_f、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CR_fR_f或O时，b和c是单键，并且当W是CR_g时，b或c之一是双键；

R_e是O或S；

R_f是H；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、NH、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、或O时，c和d是单键；当W¹是CR_j时，则c或d之一是双键；并且当W¹是NH时，W不是O并且W²不是O、NH、或N；

R_h是O或S；

R_i和R_i’是H、CH₃或Br；

R_j是CH₃或H；

W²是C＝R_k、(CR_lR_l’)_p’、CR_m、O、NH、不存在的、或N，条件是当W²是C＝R_k、CR_lR_l’、CR_m、O、或NH时d是单键；当W²是N或CR_m时d是双键；或者当W²不存在时，d是不存在的；

R_k是O或S；

R_l和R_l’是H、CH₃、OCH₃或SCH₃；

p’是1或2；

R_m是H、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；并且

W³不存在，或是H或烷基；条件是当W³不存在时，b是双键。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式IV的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个b、c和d独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，c是单键，当c是双键时，b和d是单键，并且当d是双键时c是单键；

W是C＝R_e、CR_fR_f、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CR_fR_f或O时，b和c是单键，并且当W是CR_g时，b或c之一是双键；

R_e是O或S；

R_f是H；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、或O时，c和d是单键；当W¹是CR_j时，则c或d之一是双键；

R_h是O或S；

R_i和R_i’是H、CH₃或Br；

R_j是CH₃或H；

W²是C＝R_k、(CR_lR_l’)_p’、CR_m、O、NH或N，条件是当W²是C＝R_k、CR_lR_l’、CR_m、O、或NH时d是单键；当W²是N或CR_m时d是双键；

R_k是O或S；

R_l和R_l’是H、CH₃、OCH₃或SCH₃；

p’是1或2；

R_m是H、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；并且

W³不存在或是H，条件是当W³不存在时，b是双键。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式V的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

每个b和c独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，c是单键，并且当c是双键时，b是单键；

W是C＝R_e、CR_fR_f、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CR_fR_f或O时，b和c是单键，并且当W是CR_g时，b或c之一是双键；

R_e是O或S；

R_f是H；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、NH、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、或O时，c是单键；当W¹是CR_j时，则c是双键；并且当W¹是NH时，W不是O；

R_h是O或S；

R_i和R_i’各自独立地是H、CH₃或Br；

R_j是CH₃或H；并且

W³不存在，或是H、或烷基，条件是当W³不存在时，b是双键。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式V的化合物，其中W³不存在，或是H、或甲基。

在本发明的一种实施方式中式I的化合物是式V的化合物，其中W³是甲基。

在本发明的另一种实施方式中提供式I化合物，其为式1-9的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

X¹是O、S、或两个氢；

X²是O、S、或两个氢；

X³是O或S；

X⁴是O、S、或两个氢；

X⁵是O、S、或两个氢；

X⁸是NH₂、OCH₃或SCH₃；

Y¹是H、OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、OCH₃、O烷基、烷基SCH₃、CH₃、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；

Y²是H、CH₃、OCH₃或SCH₃；

Y³是O或S；

Y⁴是O、S、或两个氢；

Z¹是H或CH₃；

Z²是H、CH₃或Br；并且

t是1或2。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R¹是H或NR_aR_b。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是下文所述的基团A、B、C、D、E、或F的核苷糖基。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是核糖、2-甲基核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟代核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮核糖；2，3-二脱氧-3-硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是硫代核糖、2-脱氧硫代核糖；2-脱氧-2-氟代硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧硫代核糖；2，3-二脱氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟代硫代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-叠氮硫代核糖。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是4-羟甲基-环戊-2-烯；2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-4-烯；3-羟基-4-羟甲基环戊烷；2-羟基-4-羟甲基环戊烯；2-氟-3-羟基-4-羟甲基环戊烷；2，3-二羟基-4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷；4-羟甲基环戊烷、2，3-二羟基-4-羟甲基环戊烷；或2，3-二羟甲基环丁烷。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是4-羟甲基-吡咯烷；2，3-二羟基-4-羟甲基吡咯烷；2/3-羟基-4-羟甲基吡咯烷；2-氟-3-羟基-4-羟甲基吡咯烷；或3-氟-2-羟基-4-羟甲基-吡咯烷。

在另一种实施方式中本发明提供了如上文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R_a、R_b、R_c、和R_d独立地选自H、烷基、和取代的烷基；或者R_a和R_b与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；或者R_b和R_c与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环。

在另一种实施方式中本发明提供了选自如下的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

在一种实施方式中本发明提供了选自如下的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

在本发明的另一种实施方式中式(I)的化合物不是下列式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中X是H或烷基。

在本发明的另一种实施方式中式(I)的化合物不是下列式的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中X是H或甲基；并且R’⁷是H或甲基。

在本发明的另一种实施方式中B不是包含2个氮和一个双键的6元环，其中B被NR_cR_d取代。

在本发明的另一种实施方式中B代表包含一个或多个杂原子和一个或多个双键的5、7、或8元环，其中B被一个或多个氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代。

在本发明的另一种实施方式中式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐或前药。

在本发明的另一种实施方式中式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐或前药。

在本发明的另一种实施方式中式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐或前药。

在本发明的另一种实施方式中式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐或前药。

在本发明的另一种实施方式中B代表包含一个或多个(例如，1、2、或3个)杂原子和一个或多个(例如，1、2、或3个)双键的5元环，其中B被一个或多个(例如，1、2、或3个)氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代。

在本发明的另一种实施方式中B代表包含一个或多个(例如，1、2、或3个)杂原子和一个或多个(例如，1、2、或3个)双键的6元环，其中B被一个或多个(例如，1、2、或3个)氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代。

在本发明的另一种实施方式中B代表包含一个或多个(例如，1、2、或3个)杂原子和一个或多个(例如，1、2、或3个)双键的7元环，其中B被一个或多个(例如，1、2、或3个)氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代。

在本发明的另一种实施方式中B代表包含一个或多个(例如，1、2、或3个)杂原子和一个或多个(例如，1、2、或3个)双键的8元环，其中B被一个或多个(例如，1、2、或3个)氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代。

前药

本文所用的术语“前药”是指可以在体内代谢以提供式I化合物的化合物。因此前药包括可通过如下制备的化合物：修饰式I化合物中一个或多个官能团以提供相应化合物，所述相应化合物可以在体内代谢以提供式I化合物。此类修饰在本领域是已知的。例如，式I化合物中的一个或多个羟基基团或胺基团可以被烷基-C(＝O)-基团或氨基酸的残基酰化以提供前药。另外，式I化合物中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸官能团的侧位(pendent)羟基基团可被转化为烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、或取代的芳氧基基团。

在一种实施方式中，术语前药包括这样的化合物，其中核苷糖基中的一个或多个羟基基团(例如，2’、3’、或5’羟基基团)已被转化为可在体内代谢以提供式I化合物的基团。例如，本发明提供了化合物，其中核苷糖基中的一个或多个羟基基团(例如，2’、3’、或5’羟基基团)已被转化为酰氧基、酰胺基或R-O基团，其中R是羧基连接的氨基酸。

在一种实施方式中，术语前药包括这样的化合物，其中式I化合物中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸官能团的侧位羟基基团被转化为R_y-O-基团；其中每个R_y独立地是1-20个碳的支链的或无支链的、饱和的或不饱和链，其中一个或多个(例如，1、2、3、或4个)碳原子被-O-或-S-任选取代并且其中一个或多个碳原子被氧代(＝O)或硫代(＝S)任选取代(SeeLefebvre等人，J.Med.Chem.1995，38，3941-50)。

在一种实施方式中，术语前药包括这样的化合物，其中式I化合物中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸官能团的侧位羟基基团被转化为R_z-N-基团；其中每个R_z是氨基酸残基。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括给予式I化合物，以及给予前药，所述前药在体内转化为式I化合物或其盐。用于选择和制备前药衍生物的常规程序在，例如″Design ofProdrugs″，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985和国际专利申请公开号WO2005/084192中有述。多种前药还在国际专利申请号PCT US2004/013063中有述，其作为国际公开号WO 2004/096286公开。

在另一种实施方式中所述前药包含一种或多种下列式的基团：

其中：

R₁₅是H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、或氨基酸；

R₁₆是H、被任选取代的单环芳基、或被任选取代的单环杂芳基；并且R₁₇是H、卤素、CN、-CO-R₂₀、-CON(R₂₁)₂、-CO₂R₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂N(R₂₁)₂、-OR₂₁、-SR₂₁、-R₂₁、-N(R₂₁)₂、-O-COR₂₀、-O-CO₂R₂₀、-SCOR₂₀、-S-CO₂R₂₀、-NHCOR₂₁、-NHCO₂R₂₁、-(CH₂)_p-OR₂₂、或-(CH₂)_p-SR₂₂；或R₁₆和R₁₇通过另外3-5个原子连接形成任选含有1个杂原子的环状基团，所述环状基团在与磷相连的O的β和γ位与芳基基团稠合；或如下所述R₁₇和R₁₈相连；

R₁₈和R₁₉各自独立地是H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、被任选取代的单环芳基或被任选取代的单环杂芳基；或R₁₈和R₁₉通过另外2-5个原子连接形成任选含有0-2个杂原子的环状基团；或R₁₇和R₁₈通过另外3-5个原子连接形成任选含有1个杂原子的环状基团并且R₁₉是H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、被任选取代的单环芳基或被任选取代的单环杂芳基；并且

R₂₀是烷基、芳基、杂环烷基、或芳烷基；

R₂₁是H、烷基、芳基、杂环烷基、或芳烷基；

R₂₂是H或低级酰基；

n是2-5的整数；

m是10-20的整数；并且

p是2-3的整数。

具有各种氮官能团(氨基、羟氨基、酰胺等)的化合物前药形式可包括下列各类衍生物，其中如前文所定义每个R_p基团可能独立地是氢、取代的或未取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基基团。

(a)酰胺，其代表为-NHC(O)R_p

(b)氨基甲酸酯，其代表为-NHC(O)OR_p

(c)(酰氧基)烷基氨基甲酸酯，其代表为NHC(O)OROC(O)R_p

(d)烯胺，其代表为-NHCR(＝CHCO₂R_p)或-NHCR(＝CHCONR_pR_p)

(e)Schiff碱，其代表为-N＝CR_pR_p

(f)Mannich碱(得自酰亚胺化合物)，其代表为RCONHCH₂NR_pR_p

此类前药衍生物的制备在各种文献来源中有讨论(实例是：Alexander等人，J.Med.Chem.1988，31，318；Aligas-Martin等人，PCT WO0041531，p.30)。

带羧基的化合物的前药形式包括酯(-CO₂R_m)，其中R_m基团对应于任何的醇，所述醇通过酶的或水解的过程在体内的释放将在药学上可接受的水平。另一衍生自本公开的羧酸形式的前药可能是通过Bodor等人，J.Med.Chem.1980，23，469描述的季铵盐类结构。

核苷糖基(Nucleoside Sugar Groups)

本文所用的术语“核苷糖基”包括可作为式I的核苷类似物的糖部分的环状和非环状基团。许多此类基团的实例在核苷化学领域是已知的(参见例如Ashgate Publishing Ltd.出版的John S.Driscoll(2002)的Antiviral Drugs)。

术语核苷糖基包括：取代的和未取代的四氢呋喃和二氢呋喃化合物，包括下文组(A)中列出的那些；取代的和未取代的四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)和二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)化合物，包括下文组(B)中列出的那些；取代的和未取代的烷基化合物，包括下文组(C)中列出的那些；取代的和未取代的环烷基和环烯基化合物，包括下文组(D)中列出的那些；取代的和未取代的二氢吡咯烷和四氢吡咯烷化合物，包括下文组(E)中列出的那些；以及取代的和未取代的二氧戊环、取代的和未取代的硫杂氧杂戊环(thioxolane)和取代的和未取代的二硫戊环化合物，包括下文组(F)中列出的那些。

组A

取代的四氢和二氢呋喃化合物的实例包括那些通过一般结构表示的化合物：

具体实例包括但不限于下列化合物：

组B

取代的四氢噻吩基和二氢噻吩基化合物的实例包括那些通过一般结构表示的化合物：

具体实例包括但不限于下列化合物：

组C

取代的烷基化合物的实例包括那些通过下式表示的化合物：

具体实例包括但不限于下列化合物：

组D

取代的环烷基和环烯基化合物的实例包括那些通过一般结构表示的化合物：

具体实例包括但不限于下列化合物：

组E

取代的二氢吡咯烷和四氢吡咯烷化合物的实例包括那些通过一般结构表示的化合物：

具体实例包括但不限于下列化合物：

组F

取代的二氧戊环、取代的硫杂氧杂戊环和取代的二硫戊环化合物的实例包括那些通过一般结构表示的化合物：

具体实例包括但不限于下列化合物：

对于组A-F中的结构，适用下列定义：

R₇是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₇是H、F、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₇和R′₇一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₇和R′₇不都是OH；并且当R₇和R′₇之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₇和R′₇之一是N₃时，另一个不是OH；

R₈是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₈是H、F、OH、O烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₈和R′₈一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₈和R′₈不都是OH；并且当R₈和R′₈之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₈和R′₈之一是N₃时，另一个不是OH；

或者R₇和R₈一起可形成

其中：R₁₀₀是C_1-12烷基C_3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R₁₀₀的任何C_1-12烷基和C_3-8环烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素、羟基、羧基和C_1-4烷氧基的取代基取代；并且其中R₁₀₀的任何芳基或杂芳基是未被取代的或被1-5个独立选自R₁₀₁的取代基取代；

每个R₁₀₁独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、苯基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基或C_1-4烷氧基羰基；

R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、CH₂-二磷酸、CH₂-三磷酸、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；并且

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

在本发明的一具体实施方式中对于组A-F中的结构：

R₇是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₇是H、F、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₇和R′₇一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₇和R′₇不都是OH；并且当R₇和R′₇之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₇和R′₇之一是N₃时，另一个不是OH；R₇″是烷基或取代的烷基。

R₈是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₈是H、F、OH、O烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₈和R′₈一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₈和R′₈不都是OH；并且当R₈和R′₈之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₈和R′₈之一是N₃时，另一个不是OH；

R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；

R₁₃是H、CH₃、C₂H₅、CH₂F、CH₂OH、CH₂CH₂F、CH₂CH₂OH、CH₂N₃、CH₂CH₂N₃、CH₂NH₂或CH₂CH₂NH₂；

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

在一种实施方式中，对于式I的化合物，R₁₄被取代以形成药学上可接受的前药，例如，选自如下的前药：酰基、氧酰基、膦酸(phosphonate)、磷酸(phosphate)、磷酸酯、磷酸酰胺(phosphonamidate)、磷酸二酰胺、磷酰胺单酯(phosphoramidate mono ester)、环磷酰胺酯(cyclic phosphoramidate)、环磷酸二酰胺酯(cyclic phosphorodiamidate)、环磷酰胺二酯、C(O)CHR₁₅NH₂、

其中：

R₁₅是H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、或氨基酸；

R₁₆是H、被任选取代的单环芳基、或被任选取代的单环杂芳基；并且R₁₇是H、卤素、CN、-CO-R₂₀、-CON(R₂₁)₂、-CO₂R₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂N(R₂₁)₂、-OR₂₁、-SR₂₁、-R₂₁、-N(R₂₁)₂、-O-COR₂₀、-O-CO₂R₂₀、-SCOR₂₀、-S-CO₂R₂₀、-NHCOR₂₁、-NHCO₂R₂₁、-(CH₂)_p-OR₂₂、或-(CH₂)_p-SR₂₂；或R₁₆和R₁₇通过另外3-5个原子连接形成任选含有1个杂原子的环状基团，所述环状基团在与磷相连的O的β和γ位与芳基基团稠合；或如下所述R₁₇和R₁₈相连；

R₁₈和R₁₉各自独立地是H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、被任选取代的单环芳基或被任选取代的单环杂芳基；或R₁₈和R₁₉通过另外2-5个原子连接形成任选含有0-2个杂原子的环状基团；或R₁₇和R₁₈通过另外3-5个原子连接形成任选含有1个杂原子的环状基团并且R₁₉是H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、被任选取代的单环芳基或被任选取代的单环杂芳基；并且

R₂₀是烷基、芳基、杂环烷基、或芳烷基；

R₂₁是H、烷基、芳基、杂环烷基、或芳烷基；

R₂₂是H或低级酰基；并且

P是2-3的整数。

合成方法

作为本发明进一步的实施方式提供了用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药的方法，以及用于制备可用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐或前药的中间体化合物的方法。例如，在一种实施方式中，本发明提供用于制备式I化合物药学上可接受的盐的方法，包括将相应的式I化合物转化为盐。

在另一种实施方式中，本发明提供用于制备式I化合物前药的方法，包括将相应的式I化合物转化为前药。

在另一种实施方式中，本发明提供用于制备式I化合物的方法，包括将含有一个或多个保护基团的相应的式I化合物脱保护以提供式I化合物。

合成中间体

本发明还提供可用于制备式I化合物或其盐或前药的合成中间体。例如，本发明提供新的诸如本文实施例中描述的那些合成中间体。

异构体和物理形式

本领域技术人员将意识到，本发明的化合物具有可能存在于其中的手性中心并且可以被分离为光学活性的和消旋的形态。一些化合物可能显示同质多晶性。可以理解的是，本发明包括本发明化合物的任何消旋、光学活性、多晶型、互变异构或立体异构、或其混合状态(例如，式I化合物具有本文描述的有用的性质，现有技术中已知如何制备光学活性的形态(例如，通过经重结晶方法拆分消旋形态，通过从光学活性的起始原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何使用本文描述的标准试验或使用本领域熟知的其它类似的试验来测定抗病毒或抗癌活性。尽管本发明包括本文描述的化合物的所有异构形式，但是本发明的一个实施方式提供在下文的实施例中描述的具有绝对立体化学的化合物。

药物组合物、给药方式和治疗方法

本公开提供如上文详细描述的通式I的化合物，其是DNA和/或RNA病毒聚合酶抑制剂和抗癌药物。公开的化合物可抑制各种形式的DNA和RNA病毒聚合酶，诸如但不限于病毒RdRps。本公开的化合物因此具有在宿主中治疗和/或预防病毒感染以及治疗和/或预防多种由这些病毒感染引起或涉及这些病毒感染的病状和/或病况的效用。在一种实施方式中，化合物通过抑制病毒RNA和DNA聚合酶可用于上述提及的治疗和/或预防中。这样的病毒性物质包括但不限于乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒、埃可病毒、天花、埃博拉和西尼罗河病毒。在一种特别的实施方式中，病毒感染的病原体是黄病毒。

本公开提供通式I的化合物和含有药学有效量的至少一种本文所描述的通式I化合物的药物组合物。这样的化合物和/或药物组合物可以用于制造治疗和/或预防希望抑制病毒RNA和DNA聚合酶的疾病或病况的药物。这样的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体和其它现有技术中已知的成分，或者可以仅包含通式I的化合物。

本文描述的药学上可接受的载体包括但不限于，媒介、佐剂、辅料或稀释剂，是本领域技术人员熟知的。典型地，药学上可接受的载体是对活性化合物化学惰性的并且在使用条件下不具有有害的副作用或毒性。药学上可接受的载体可以包括聚合物和聚合物基质。

本公开中描述的化合物可以通过任何可获得的常规方法作为单独的治疗药物或与另外的治疗药物结合给药，用于与药品一起使用。

所述化合物以药学有效量来给药。当然，给药的化合物的药学有效量和药物组合物的剂量将由已知因素而变化，例如特定药剂的药效学特性和它的形式和给药途径；受者的年龄、健康状况和体重；病状或病况的严重程度和阶段；同期治疗的种类；治疗的频率；以及需要的效果。

活性成分的日剂量可预计为每天约0.001至1000毫克(mg)每千克(kg)体重。在一种实施方式中，总量为每天介于约0.1mg/kg和约100mg/kg体重之间；在一种替代的实施方式中每天介于约1.1mg/kg和约50mg/kg体重；在又一种实施方式中每天介于0.1mg/kg和约30mg/kg体重。如果需要的话，上文描述的量可以以在一段时间内一系列较小剂量的形式来给药。基于要递送的母体化合物的重量可计算药学有效量。如果盐或前药本身显示活性，可以如上使用盐或前药的重量或者通过其它本领域技术人员已知的方法来估算药学有效量。如果需要的话，活性成分的给药可采用除每日以外的方式。

给药的化合物的总量也将视给药的途径、时机和频率以及可能伴随化合物的给药的任何不良反应的存在、性质和程度和所需的生理效应而定。本领域技术人员将意识到，各种病症或病状，特别是慢性病症或病状，可能需要包括多次给药的长时间治疗。

本文描述的药物组合物的剂型(适于给药的药物组合物剂型)含有每单位约0.1mg至约3000mg活性成分(即公开的化合物)。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物总重量约0.5-95％重量的方式存在。多次剂型可以以单次治疗的部分的方式给药。活性成分可以以达到0.2至70μM，或约1.0至10μM的活性成分血浆峰浓度来给药。

活性成分可以以诸如胶囊、片剂和粉剂的固体剂型，或者以诸如酏剂、糖浆和悬浮液的液体剂型口服给药。也可以以无菌液体剂型肠胃外给药。活性成分也可以以鼻内(滴鼻剂)的方式或经通过肺系统的吸入剂，诸如经基于推进剂的计量吸入器或干粉吸入装置来给药。其它剂型是潜在可能的，诸如经皮、经贴片机制或软膏给药。

适合口服给药的剂型可包括(a)液体溶液，诸如药学有效量的化合物溶解于诸如水、生理盐水或橙汁的稀释剂中；(b)胶囊、小药囊(sachets)、片剂、锭剂(lozenge)和糖锭(troches)，每种含有预先确定的药学有效量的活性成分，如固体或颗粒；(c)粉剂；(d)在适当的液体中的悬浮液；和(e)合适的乳剂。液体剂型可以包含稀释剂，诸如水和醇，如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油、和聚乙烯醇，具有或不具有另外的药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是常规的硬或软壳明胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包含以下的一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸，和其他辅料、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上兼容的载体。锭剂形式可包含通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的调味剂中的活性成分，并且锭剂包含惰性基质中的活性成分，诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶、乳剂和凝胶，包含除活性成分外本领域已知的这些载体。

适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性、等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与病人的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可含有悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。

化合物可以以生理学可接受的稀释剂形式在药学上可接受的载体中给药，例如无菌液体或液体混合物，所述液体包括水、生理盐水、葡萄糖和有关的糖的水溶液、诸如乙醇、异丙醇或十六醇的醇、诸如丙二醇或诸如聚(乙二醇)400的聚乙二醇的二元醇、诸如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的甘油缩酮、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，具有或不具有另外的药学上可接受的表面活性剂，诸如肥皂或洗涤剂、悬浮剂，诸如胶质、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂和其它药学上的佐剂。

可用于肠胃外剂型的油包括石油、动物、植物或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。用于肠胃外剂型的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外剂型的合适的肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡啶鎓卤化物；(b)阴离子洗涤剂，如烷基、芳基和烯基磺酸酯，烷基、烯基、醚和甘油一酸酯的硫酸盐和磺基琥珀酸盐；(c)非离子型洗涤剂，如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性洗涤剂，如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。

肠胃外剂型典型地在溶液中含有约0.5％至约25％重量的活性成分。可以在这些剂型中使用合适的防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除注射部位的刺激性，这些组合物可以含有一种或多种具有约12至约17的亲水亲油平衡值(HLB)的非离子型的表面活性剂。这些剂型中的表面活性剂的量在约5％至约15％重量的范围内变动。合适的表面活性剂包括聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，诸如失水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与由环氧丙烷和丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加合物。

药学上可接受的辅料也是本领域技术人员熟知的。辅料的选择部分地取决于特定的化合物，以及用于组合物给药的特定方法。相应地，具有种类繁多的本发明的药物组合物的合适的剂型。以下的方法和辅料仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。药学上可接受的辅料优选不干扰活性成分的作用并且不会引起不良的副反应。合适的载体和辅料包括溶剂，诸如水、醇和丙二醇，固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、制片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。

本发明的化合物可以单独地或与其他合适的成分结合制成气雾剂剂型通过吸入给药。这些气雾剂剂型中可以被放入加压的可接受的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气。这样的气雾剂剂型可以通过计量的吸入器给药。它们也可以被制成非加压的制剂的医药品，诸如在雾化器或喷雾器中。

该剂型可存在于单剂量或多剂量的诸如安瓿和小瓶密封容器中，并可以储存于冻干(冻干)的条件下，在使用前仅需要加入例如水的无菌液体辅料直接用于注射。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。用于可注射的组合物的有效的药学上可接受的载体的要求对本领域普通技术人员而言是已知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，Pa.，Banker and Chalmers，Eds.，238-250(1982)和ASHP Handbook on Injectable Drugs，Toissel，4th ed.，622-630(1986)。

适合局部给药的剂型包括锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶，以及除活性成分以外含有的乳膏、乳剂和凝胶，这些载体是本领域熟知的。此外，可使用本领域已知的方法制备透皮贴剂。

另外，适合直肠给药的剂型可以通过混合多种基质，诸如乳化基质或水溶性基质，以栓剂的形式存在。适合阴道给药的剂型可以以阴道栓剂、棉球、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂型存在，含有除活性成分以外的这些本领域已知的适当的载体。

本领域的技术人员将意识到将本发明的化合物给予患者的合适的方法是可用的，并且，虽然一种或多种途径可用于给予特定化合物，但是特定化合物可提供一种比另一种途径更加迅速和更加有效地反应。

如下说明了用于根据本发明的化合物的给药的有用的药物剂型实施方式。

大量硬壳胶囊通过填充标准的两片式硬明胶胶囊制备，每个具有100mg的粉状活性成分、150mg的乳糖、50mg的纤维素和6mg的硬脂酸镁。

在诸如豆油、棉籽油或橄榄油的易消化油中制备了有效成分的混合物，并通过容积泵的方式注入熔化的明胶中以形成含有100mg有效成分的软胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。有效成分可溶解在聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中以制备水易混合的药物混合物。

大量片剂通过常规程序制备，以致所述剂量单元是100mg的有效成分、0.2mg的胶状二氧化硅、5mg的硬脂酸镁、275mg的微晶纤维素、11mg的淀粉、和98.8mg的乳糖。可使用适当的水和非水的包衣以增加适口性、提高优雅性和稳定性或延缓吸收。

速释片剂/胶囊是通过常规和新工艺制备的固体口服剂型。对于迅速溶解和药物的递送而言口服这些单元而无需用水。有效成分混合在含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冻干和固态提取技术这些液体固化成固体片剂或囊片。药物组合物还可用粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾组分压缩以产生多孔矩阵为无需用水迅速释放做准备。

此外，本发明的化合物还可以滴鼻剂、或计量剂以及鼻或口腔吸入器的形式给药。所述药物作为薄雾从滴鼻溶液递送或作为气雾从粉末剂递送。

在一种实施方式中，本公开的教导提供了此类药物组合物和药物用于治疗病毒感染或治疗此类病毒感染引起的或有关的病状和/或病况的方法中。在一种实施方式中，治疗是诸如但不限于RdRp的病毒RNA或DNA聚合酶的抑制的结果。此类治疗或抑制不需要是完全有用的。治疗的方法包括下列步骤：(i)识别需要此类治疗的患者；(ii)提供含有至少一种本发明化合物的此类药物组合物；以及(iii)给予治疗有效量的此类药物组合物以治疗需要此类治疗的患者的病毒感染，或抑制需要此类治疗的患者的病毒RNA或DNA聚合酶的活性。

在一种实施方式中，本公开的教导提供了此类药物组合物和药物用于预防和抑制病毒感染或预防和抑制此类病毒感染引起的或有关的病状和/或病况的方法中。在一种实施方式中，预防和抑制是诸如但不限于RdRp的病毒RNA或DNA聚合酶抑制的结果。此类预防、压制或抑制不需要是完全有用的。预防或抑制的方法可任选包括下列步骤：(i)识别需要此类预防的患者；(ii)提供含有至少一种通式I的化合物的此类药物组合物；以及(iii)给予治疗有效量的此类药物组合物以预防或抑制需要此类治疗的患者的病毒感染，或抑制需要此类治疗的患者的病毒RNA和DNA聚合酶的活性。

治疗和预防所述病毒感染引起的或有关的病毒感染或病状和/或病况的方法还包括给予与治疗有效量的另一种抗病毒药物相结合的治疗有效量的本发明的化合物，该抗病毒药物特别是可对HCV起作用。对HCV起作用的药物包括但不限于利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺素α-1、HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、次黄嘌呤一磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-α))、干扰素-α和利巴韦林的组合、聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和levovirin的组合、以及聚乙二醇化干扰素-α和levovirin的组合。干扰素-α包括但不限于，重组干扰素-α2a、干扰素-α2b、共有序列(consensus)干扰素、和纯化的干扰素-α产品。

可以向患者给予本公开的化合物和药物组合物以预防和/或治疗许多癌症。癌症包括但不限于，白血病和淋巴瘤，诸如急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤；和多发性骨髓瘤；儿童实体瘤，诸如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、维尔姆斯氏瘤、骨肿瘤；以及软组织肉瘤；常见的成人实体瘤，诸如肺癌、结肠癌和直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、泌尿癌、子宫癌、口腔癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌症、胃癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、喉癌、甲状腺癌、食道癌和睾丸癌。所述癌症可能与病毒感染或病毒的DNA或RNA聚合酶的活性有关。

治疗和预防癌症的方法还可包含与本公开的化合物或药物组合物结合的化疗剂进一步给药。对于该目的可使用任何合适的化疗剂。所述化疗剂通常选自烷化剂、抗代谢物、天然产物、激素药物、和各种药物。

烷化剂的实例包括卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、洛莫司汀、环磷酰胺、马法兰、氮芥、甲基苄肼、噻替派、尿嘧啶芥、三亚乙基密胺、白消安、派血生、链脲霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪、卡铂、和六甲密胺。

是抗代谢物的化疗剂的实例包括阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨嘌呤、重氮丝氨酸、硫鸟嘌呤、氟脲苷、氟达拉滨、克拉屈滨和L-天冬酰胺酶。

是天然产物的化疗剂的实例包括放线菌素D、博来霉素、喜树碱、柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、丝裂霉素C、TAXOL^TM(紫杉醇)、泰索帝、替尼泊苷、长春新碱、长春瑞滨、光神霉素、伊达比星、MITHRACIN^TM、(普卡霉素)和脱氧肋间型霉素。

激素化疗剂的实例包括三苯氧胺。上述多种化疗剂包括米托坦、米托蒽醌、长春碱和左旋咪唑。

化合物抑制病毒聚合酶的能力可使用已知的测试评估。化合物抑制HCV NS5B聚合酶的能力可使用下列的测试评估。

HCV NS5B聚合酶测试

在稳定的HCV RNA-复制细胞系AVA5中评估了测试化合物的抗病毒活性(Okuse等人，Antiviral Res.2005，65，23-34)，所述细胞系AVA5得自于人类肝母细胞瘤细胞系Huh7的转染(Blight等人，Sci.2000，290，1972)。向分裂中的(dividing)培养物添加化合物，每天一次，持续三天。随着每次添加化合物而更换培养基。通常培养物在30-50％融合时开始测试并在治疗的最后一天达到融合。在最后一剂化合物后24h评估细胞内HCV RNA水平和细胞毒性。

对HCV RNA水平(48-孔和96-孔板上)和细胞毒性(96-孔板上)而言使用一式三份的培养物。一共六个未处理的对照培养物、和一式三份的用α-干扰素和利巴韦林处理的培养物用作阳性抗病毒的和毒性对照。

使用常规的斑点杂交方法测量了细胞内HCV RNA水平，其中HCVRNA水平在每个单独的培养物中归一化为B-肌动蛋白RNA的水平(Okuse等人，Antivir.Res.2005，65，23-34)。使用中性红染料摄取试验测量细胞毒性(Korba and Gerin，Antivir.Res.1992，19，55)。在处理的培养物中的HCVRNA水平表示为未处理培养物中检测到的RNA的平均水平的百分数。

代表性的式I化合物在该测试中显示了显著活性。

化合物合成

可以使用已知的合成中间体和合成工艺制备式I的化合物，或者可以使用本文所描述的，例如以下方案中描述的合成中间体和合成工艺来制备它们。

本文使用以下缩写：

Tr：         三苯甲基

Bn：         苄基

TBDPS：      叔丁基二苯基甲硅烷基

m-CPBA：     3-氯过氧苯甲酸

TFA：        三氟乙酸

TBDMSCl：    叔丁基二甲基氯硅烷

DMF：        二甲基甲酰胺

THF：        四氢呋喃

LDA：        二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamine)

TEAB：       三乙基碳酸氢铵

MmTrCl：     甲氧基三苯基氯甲烷(monomethoxytrityl chloride)

MMTrCl：     甲氧基三苯基氯甲烷

DMAP：       二甲氨基吡啶

DEAE：       二乙氨基琼脂糖凝胶

CMA-80：     氯仿80∶MeOH 18∶NH₄OH∶2

CMA-50：     氯仿50∶MeOH 40∶NH₄OH∶10

Bz：         苯甲酰基

BnBr：       溴化苄

LiHMDS：    六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisalazane)

TBDPSCl：   叔丁基二苯基氯硅烷

DMSO：      二甲亚砜

RMgBr：     烷基溴化镁

DIBAL：     二异丁基氢化铝

DBN：       1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯

DBU：       1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

MeMgBr：    甲基溴化镁

P：         代表合适的保护基团

R：         在方案41-86中，R可以具有本文中对R²所定义的任何取值

方案1

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝NH₂，Z¹＝H，R¹＝H(1f)

方案2

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝NHCH₃，Z¹＝H，R¹＝H(2c)

方案3

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝CH₃，Z¹＝H，R¹＝H(3c)

方案4

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝Z¹＝H，R¹＝F(4l)

方案5

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝Z¹＝H，R¹＝Cl(5a)

方案6

式1化合物的合成；其中X¹＝S或O，Y¹＝Z¹＝H，R¹＝H(6c和6d)

方案7

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝Z¹＝H，R¹＝NHMe(7b)

方案8

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝Z¹＝H，R¹＝OCH₃(8a)

方案9

式1化合物的合成；其中X¹＝2个氢，Y¹＝Z¹＝H，R¹＝H(9c)

方案10

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Z¹＝H，Y¹＝hal＝卤素，R¹＝H(10b)

方案11

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝N₃，Z¹＝H，R¹＝H(11b)

方案12

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝O-烷基，Z¹＝H，R¹＝H(12b)

方案13

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝烷基，Z¹＝H，R¹＝H(13b)

方案14

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝SO₃H，Z¹＝H，R¹＝H(14b)

方案15

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝CN，Z¹＝H，R¹＝H(15a)

方案16

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝C≡CR，Z¹＝H，R＝烷基或芳基，R¹＝H(16a)

方案17

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝C≡CH，Z¹＝H，R¹＝H(17a)

方案18

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝H，Z¹＝CH₃，R¹＝H(18c)

方案19

式1化合物的合成；其中X¹＝O，Y¹＝OH，Z¹＝H，R¹＝H(19b)

方案20

式2化合物的合成；其中X²＝2个氢，Y²＝Z²＝H，t＝2，R¹＝H(20h)

方案21

式2化合物的合成；其中X²＝2个氢，Y²＝Z²＝H，t＝1，R¹＝H(21e)

方案22

式2化合物的合成；其中X²＝O，Y²＝CH₃，Z²＝H，t＝1，R¹＝H(22b)

方案23

式2化合物的合成；其中X²＝O，Y²＝H，Z²＝CH₃，t＝1，R¹＝H(23b)

方案24

式2化合物的合成；其中X²＝O，Y²＝Z²＝H，t＝1，R¹＝H(24a)

方案25

式2化合物的合成；其中X²＝S，Y²＝Z²＝H，t＝1，R¹＝H(25a)

方案26

式2化合物的合成；其中X²＝O，Y²＝OCH₃，Z²＝Br，t＝1，R¹＝H(26a)

方案27

式2化合物的合成；其中X²＝O，Y²＝Z²＝H，t＝1，R¹＝F(27c)

方案28

式2化合物的合成；其中X²＝O，Y²＝Z²＝H，t＝1，R¹＝Cl(28a)

方案29

式2化合物的合成；其中X²＝2个氢，Y²＝OCH₃，Z²＝H，t＝1，R¹＝H(29c)

方案30

式2化合物的合成；其中X²＝2个氢，Y²＝Z²＝H，t＝1，R¹＝H(30a)

方案31

式4化合物的合成；其中X⁴＝O，Y⁴＝2个氢，R¹＝H(31d)

方案32

式4化合物的合成；其中X⁴＝Y⁴＝O，R¹＝H(32c)

方案33

式4化合物的合成；其中X⁴＝2个氢，Y⁴＝O，R¹＝H(33d)

方案34

式5化合物的合成；其中X⁵＝O，R¹＝H(34b)

方案35

式6化合物的合成；其中R¹＝H(35a)

方案36

式7化合物的合成；其中R¹＝H(36e)

方案37

式8化合物的合成；其中X⁸＝NH₂，R¹＝H(37b)

方案38

式8化合物的合成；其中X⁸＝OCH₃，R¹＝H(38a)

方案39

式9化合物的合成；其中R¹＝H(39d)

用于实施例1合成的方案40

方案41

方案42

方案43

方案44

方案45

方案46

方案47

方案48

方案49

方案50

方案51

方案52

方案53

方案54

方案55

方案56

方案57

方案58

方案59

方案60

方案61

方案62

方案63

方案64

方案65

方案66

方案67

方案68

方案69

方案70

方案71

方案72

方案73

方案74

方案75

方案76

方案77

方案78

方案79

方案80

方案81

方案82

方案83

方案84

方案85

方案86

现在将通过下列非限制性实施例说明本发明。

用于实施例1的合成的方案40

实施例1

40p的合成

向三环产物(40o，0.1g，0.27mmol)的甲醇(2mL)溶液中添加1N HCl水溶液(2mL)并且在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物至干。所得的残余物用甲醇/乙醚粉碎，所得固体通过过滤收集用乙醚洗涤并在丙酮回流的温度下在真空中干燥，得到黄色固体状的40p(0.08g，90％)；MP 240-242℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.39-10.93(m，1H)，8.04(s，1H)，7.12(d，J＝11.9，1H)，7.00(s，1H)，6.09(s，3H)，5.76(d，J＝11.9，1H)，5.31(s，1H)，3.76(d，J＝10.6，2H)，3.68(s，2H)，0.84(s，3H)；MS(ES^-)330.9。

如下制备中间体40o。

a.在20℃下向搅拌的新蒸馏的吡咯(6.79g，100.89mmol)的乙醚溶液(100mL)中缓慢加入乙基溴化镁(33.6mL，100.89mmol，3M的乙醚溶液)。在20℃下再搅拌反应混合物1h，在真空下除去溶剂得到40b。在0℃下向40b的二氯甲烷(500mL)溶液中添加40c(WO 2006/050161，10.96g，25.22mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)，并且在4℃下再搅拌72h。通过添加氯化铵饱和溶液(200mL)淬灭反应混合物，分离有机层。再用二氯甲烷(2x 200mL)萃取水层。合并的有机萃取物用水(2x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤并干燥。过滤后，在20℃下用三氟乙酸(4.14g，36.34mmol)处理含有40d的滤液并搅拌14h。反应混合物用水(2x 100mL)和盐水(1x 50mL)洗涤并干燥。过滤后，将滤液浓缩得到12.5g的粗的40e。

注意：还用THF制备格氏(Grignard)试剂，代替乙醚。THF通过蒸馏除去，痕量的通过与甲苯共沸除去。

b.在0℃下将三氯氧磷(19.33g，126.1mmol)添加至N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中并搅拌30min。在0℃下15min内向该溶液中缓慢添加40e(12.1g，25.22mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，继续搅拌1h。通过添加乙酸钠饱和溶液(100mL)淬灭反应混合物并搅拌30min。将反应混合物浓缩除去二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。分离有机层，用水(2x 100mL)和盐水(1x 50mL)洗涤并干燥。过滤后，浓缩滤液，残余物通过快速层析使用乙酸乙酯的己烷溶液(0至12％)纯化，得到2.92g(40c的22.6％)深褐色糖浆状40f。MS(ES^-)：510.2。

注意：只有DMF还用作溶剂；不需要二氯甲烷。为了加强作用，用2NNaOH代替乙酸钠。

c.在0℃下向搅拌的上文得到的40f(2.5g，4.88mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中添加氢化钠(0.39g，9.77mmol，60％在矿物油中的分散体)。在0℃搅拌30min后，在0℃加入O-(三甲基苯磺酰基(mesitylsulfonyl))羟胺(40g，1.15g，5.37mmol，通过Krause的方法制备，J.G.Synthesis，1972，140)，并再搅拌2h。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x 25mL)和盐水(1x 25mL)洗涤并干燥。过滤后，浓缩滤液得到2.75g的深色糖浆状1h。MS(ES⁺)：527.43。

还可如下制备化合物40h。

d.将醛40f(5.2Kg，10.16摩尔)溶于甲基叔丁基醚(72.8L)中，并加入一干净的SS反应器(600L)中。将Aliquot 336(0.25Kg，0.61mole)和氯化铵(6.53Kg，122.07摩尔)加入反应器中，将反应混合物冷却至0-5℃。在0-5℃下加入氢氧化铵(19.08L，137摩尔，28％的水溶液)，接着在3h内在相同温度下加入冷的(0-5℃)氢氧化钠溶液(16.59Kg的66L水溶液，414.75摩尔)。在0℃下开始加入次氯酸钠(251L，222.58摩尔，6％的溶液)，并且在添加过程中允许温度上升至15℃。将反应混合物在室温下再搅拌2h。TLC显示了反应的完成。将乙酸乙酯(104L)添加至反应混合物并分离各层。水层用乙酸乙酯(2X 104L)再次萃取。合并的有机层用水(52L)、硫代硫酸钠(2X 156L，10％的溶液)、水(52L)和盐水(70L)洗涤并用硫酸钠(10.4Kg)干燥。过滤后，在低于40℃在真空中浓缩滤液，得到粗的深色糖浆状化合物40h(4.4kg)。

e.向搅拌的40h(2.56g，4.88mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入水(15mL)并冷却至0℃。在0℃下向该冷却的溶液中加入羟胺-O-磺酸(1.93g，17.10mmol)。搅拌1h后，加入冷的氢氧化钾(2.19g，39.0mmol)的水和二噁烷(20mL+20mL)溶液，并在0℃下再搅拌1h。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，分离有机层，用水(2x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤并干燥。过滤后，将滤液浓缩得到2.6g的40i，其直接用于下一步。

f.向搅拌的40i(2.55g，4.88mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(70mL)溶液中添加乙酸甲脒(5.08g，48.88mmol)，并将反应混合物在140℃下搅拌3h。在真空下除去大部分N，N-二甲基乙酰胺，将残余物悬浮于水(100mL)中，其用乙酸乙酯(2x 250mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并干燥。过滤后，浓缩滤液，残余物通过快速层析使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)在己烷中的混合物(0至30％)纯化，得到不纯的化合物(1.25g)。通过在硅胶上层析再纯化，得到0.48g(17.8％得自40f)浅棕色固体状40j。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.87(s，1H)，7.43-7.21(m，15H)，6.88(d，J＝4.5Hz，1H)，6.50(d，J＝4.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.36(b，2H，D₂O可交换的)，4.83(dd，J＝31.8，12.2Hz，2H)，4.68-4.52(m，4H)，4.40-4.35(m，1H)，4.04(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(dd，J＝10.9，2.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.1，3.6Hz，1H)，1.00(s，3H).MS(ES⁺)：551.40。

注意：还可用乙酸和n-BuOH代替二甲基乙酰胺作为溶剂。

g.在-40℃下向搅拌的40j(0.27g，0.484mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加三氯化硼(4.84mL，4.84mmol，1M的二氯甲烷溶液)，并在-40℃下再搅拌混合物30min，在约30min内缓慢升温至0℃，在0℃下搅拌20min。通过添加乙醇(50mL)淬灭反应，并在减压下浓缩。再次加入乙醇(50mL)并浓缩。重复该操作4次。浓缩后，将残余物溶于异丙醇和甲醇(20和2mL)的混合物中，通过在减压下浓缩除去甲醇。分离固体，通过过滤收集并在60℃下在真空中干燥，得到39mg(25％)的无色固体状40k。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.71(bs，1H，D₂O可交换的)，8.99(bs，1H，D₂O可交换的)，8.16(s，1H)，7.41(d，J＝4.5Hz，1H)，6.97(d，J＝4.7Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.8-4.0(m，3H，D₂O可交换的)，3.81-3.56(m，4H)，0.79(s，3H).MS(ES⁺)：281.6。

还可如下制备化合物40k。

h.向化合物40j(128g)的甲醇(1.4L)溶液中，先加入浓的HCl(130mL)，然后加入10％Pd/C(12g)，在70psi下将混合物氢化10h。应为有化合物从溶液中沉淀析出，所以向混合物中加入水(500mL)并在60℃下加热约1h，通过硅藻土垫过滤。将带有钯的硅藻土垫再悬浮与水(400mL)和甲醇(400mL)的混合物中，并在60℃下加热约1h，再次通过硅藻土过滤。重复该操作直到没有不溶解的化合物。合并的滤液在真空下浓缩并自水和乙醇(1∶20)中重结晶，得到32.5g的浅黄色晶体状目标产物40k。将母液浓缩并重结晶，得到另一批5.6g。

i.向40k(0.962g，3.4mmol)的DMF(30mL)和丙酮(30mL)的悬浮液中加入2，2-二甲氧基丙烷(4.2mL，98％，34mmol)和p-TsOH(650mg，98.5％，3.4mmol)，并在室温下搅拌3天。用2N NaOH(水溶液)中和反应混合物，并在真空中浓缩至干。残余物置于水(90mL)中并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并有机层并干燥、过滤并在真空下浓缩至干。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶，40g，用0-100％CMA 80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状40l(360mg，33％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.83(s，1H)，7.67(s，2H)，6.87(d，J＝4.5，1H)，6.63(d，J＝4.4，1H)，5.54(s，1H)，4.97(t，J＝5.7，1H)，4.37(d，J＝2.4，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.57(dd，J＝5.4，9.7，2H)，1.55(s，3H)，1.33(s，3H)，1.15(s，3H)。

j.向40l(375mg，1.2mmol)的DMF(10mL)溶液中添加碘代丁二酰亚胺(290mg，1.3mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。合并有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用0-100％CMA 80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到白色固体状40m(0.44g，83％)；MP 88-91℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.88(s，1H)，6.91(s，1H)，5.50(s，1H)，4.98(t，J＝5.9，1H)，4.38(d，J＝2.5，1H)，4.02(ddd，J＝2.3，4.7，7.2，1H)，3.63-3.52(m，2H)，1.54(s，3H)，1.33(s，3H)，1.10(s，3H)；MS(ES^-)444.83。

k.向40m(2.6g，5.8mmol)的DMF(70mL)溶液中添加碘化铜(440mg，2.3mmol)、丙烯酸甲酯(22.7ml，252mmol)、三乙胺(3.5mL，25.2mmol)和四(三苯基膦)钯(1.85g，1.16mmol)，并在70℃加热搅拌3天。用水(90mL)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。合并有机层，用水(70mL)、盐水(70mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩至干。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶110g，用0-100％9∶1EtOAc∶MeOH的己烷溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状的40n(0.43g，18％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.05(d，J＝15.4，1H)，7.94(s，1H)，7.61(s，2H)，7.27(s，1H)，6.45(d，J＝15.3，1H)，5.52(s，1H)，4.96(t，J＝6.0，1H)，4.40(d，J＝2.4，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65-3.57(m，2H)，1.55(s，3H)，1.34(s，3H)，1.13(s，3H)；MS(ES^-)402.8。

l.向新制备的甲醇钠(69mg的钠在30ml的甲醇中，0.1M)的甲醇溶液中加入40n(0.29g，0.72mmol)，并加热搅拌回流4h，然后在室温下过夜。用冰醋酸(0.18mL)中和反应混合物，通过过滤收集所得的固体，用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到黄色固体状三环产物(40o，0.126g，47％)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.14(d，J＝11.9，1H)，6.91(s，1H)，5.77(d，J＝11.9，1H)，5.44(s，1H)，5.01(t，J＝5.5，1H)，4.41(d，J＝2.3，1H)，4.05(td，J＝2.3，4.9，1H)，3.58(dt，J＝5.6，11.5，2H)，1.55(s，3H)，1.34(s，3H)，1.12(s，3H)；MS(ES^-)370.9(100％，M-1)。

用于实施例2的合成的方案87

实施例2

87j的合成

将87i(90mg，0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液添加至新制备的NaOMe的甲醇(0.17M，5mL，0.84mmol)溶液中，在室温下搅拌过夜。通过乙酸(0.5mL)中和反应混合物并在真空下浓缩。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶5g，用0至100％CMA80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到亮黄色固体状87j(27mg，48％)；mp212℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)7.51(s，1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，2H)，5.12(s，1H)，5.01(d，J＝6.9Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.74(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.60(dd，J＝4.7，10.4Hz，2H)，3.36(s，3H)，0.86(s，3H).MS(ES⁺)335.1。

如下制备中间体87i：

a.向40i(11.1g，21.3mmol)的EtOH(500mL)溶液中添加浓的NH₄OH(28-30％，200mL)，接着滴加H₂O₂(30％，H₂O中，7.2mL)。添加后，将反应在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩至干。将得到的残余物溶于氯仿(500mL)，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩至干。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶300g，用0-100％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到棕色油状87a(3.45g，30％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/D₂O)δ7.45-7.26(m，15H)，6.67(d，J＝4.3，1H)，6.02(d，J＝4.3，1H)，5.29(s，1H)，4.66-4.55(m，6H)，4.15(s，1H)，3.92(d，J＝6.6，1H)，3.73(m，2H)，1.10(s，3H)；MS(ES⁺)：542.2。

b.向87a(3g，5.5mmol)的原甲酸三乙酯(60mL)溶液中加入TFA(0.43mL，5.5mmol)并在80℃下加热45min。在真空中将反应混合物浓缩至干，得到的残余物通过快速柱层析(硅胶，用己烷//EtOAc洗脱，1∶0至1∶1)纯化，得到浅棕色糖浆状87b(1.783g，58.4％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.70(bs，1H)，7.90(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.24(m，15H)，6.85(d，J＝4.4Hz，1H)，6.67(d，J＝4.4Hz，1H)，5.57(s，1H)，4.80-4.56(m，6H)，4.27-4.13(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.82(dd，J＝2.6，11.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.3，11.0Hz，1H)，1.07(s，3H)；MS(ES^-)：550.0。

c.向87b(3.8g，6.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加Pd-碳(10％，580mg)和浓的HCl(3mL)。在50psi下将反应混合物氢化4h。通过一层硅藻土过滤反应混合物并将滤液在真空下浓缩至干，得到棕色糖浆状87c(2.18g，100％)，其足够纯可直接用于下一步。MS(ES+)：282.1；(ES-)：280.4。

d.向87c(2.18g，7.75mmol)的吡啶(30mL)溶液中添加乙酸酐(6.5mL，69mmol)、DMAP(10mg)并在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离水层并用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并在真空中浓缩至干。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶80g，用甲醇的氯仿溶液洗脱，0-20％)纯化，得到白色固体状87d(1.88g，70％)，MP 147-154℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.78(s，1H)，8.32(s，1H)，7.93(s，1H)，6.93(d，J＝4.4Hz，1H)，6.62(d，J＝4.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.47-4.32(m，1H)，4.21(dd，J＝7.8，19.6Hz，1H)，2.70(s，6H)，2.01(s，3H)，1.87(s，3H)；MS(ES⁺)：430.0(M+Na)。

e.在0℃下向87d(1.08g，2.66mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(719.2mg，3.2mmol)。将反应恢复至室温过夜并在真空下浓缩。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶40g，用0至100％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到橙色固体状87e(1.09g，77％)；mp 212℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.83(s，1H)，7.94(s，1H)，6.81(s，1H)，5.56(s，1H)，5.17(d，J＝4.2Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.20(d，J＝11.7Hz，2H)，2.07(d，J＝2.2Hz，6H)，2.00(s，3H)，1.39(s，3H)。

f.向回流的吡啶(14mL)中添加87e(1.09g，2.04mmol)的吡啶(2mL)溶液和氰化铜(2.15g，24mmol)。将反应混合物加入至回流过夜，冷却至室温并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。通过过滤除去不溶性无机杂质；分离水层并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到的残余物通过快速柱层析(硅胶，20g，用10至90％[9∶1]的乙酸乙酯∶甲醇的己烷溶液洗脱)纯化，得到无色油状87f(270mg，31％)，¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.48(s，1H)，8.16(s，1H)，7.21(s，1H)，5.56(s，1H)，5.17(s，1H)，4.35(s，1H)，4.17(s，2H)，2.07(s，6H)，1.99(s，3H)，1.38(s，3H)。

g.将87f(460mg，1.06mmol)的三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(10mL)溶液在回流温度下加热2h。用冰水冷却反应，用冰水淬灭反应并剧烈搅拌直到所有三氯氧磷都被破坏。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取该水层。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥，并在真空下浓缩，得到87g(653mg)。

h.向粗的87g的氯仿(15mL)和乙醇(30mL)溶液中添加甲基肼(0.1mL，1.74mmol)，并在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，得到的残余物通过快速柱层析(硅胶，12g，用0至100％[9∶1]的乙酸乙酯∶甲醇的己烷溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状87h(140mg，28％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.07(s，1H)，7.27(s，1H)，5.75(s，1H)，5.48(s，2H)，5.21(d，J＝4.2Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.22(d，J＝11.6Hz，2H)，3.36(d，J＝11.0Hz，3H)，2.08(s，6H)，1.99(s，3H)，1.40(s，3H)。

i.向87h(140mg，0.29mmol)的乙醇(20mL)溶液中添加浓盐酸(2滴)并在回流温度下加热2h。在真空下浓缩反应混合物得到87i(90mg，64.3％)。

用于实施例3的合成的方案88

实施例3

88e的合成

向88d(1.31g，2.21mmol)的MeOH(110mL)和EtOAc(60mL)溶液中添加1N HCl(9.5mL1252)、Pd/C(10％，200mg)，并在60psi下氢化24h。反应混合物通过硅藻土过滤，并在真空下浓缩滤液。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶，用1∶0至1∶1的CMA80/CMA50洗脱)纯化，得到黄色固体状88e(489mg)。得到的产物用水粉碎，通过过滤收集并在真空下干燥，得到白色固体状88e(251mg，35％)；mp 210℃.¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：11.07(bs，1H)，10.53(bs，1H)，7.70(s，1H)，6.18(s，1H)，5.16(s，1H)，4.95(d，J＝6.1Hz，1H)，4.84(t，J＝5.2Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.61-3.50(m，1H)，0.84(s，3H)；MS(ES⁺)：322.1。

如下制备中间体88d：

a.向冷的(冰水浴)40j(100mg，0.18mmol)的CH₂Cl₂(9mL)溶液添加NBS(32mg，0.18mmol)并在室温下搅拌1h。在真空下浓缩反应混合物，所得的残余物通过快速柱层析(硅胶，用氯仿/甲醇洗脱，1∶0至20∶1)纯化，得到黄色固体状88a(102mg，90％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.89(s，1H)，7.42-7.25(m，15H)，6.91(s，1H)，5.64(s，1H)，4.74(s，2H)，4.66-4.52(m，4H)，4.22-4.16(m，1H)，4.03(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，1.05(s，3H)；MS(ES⁺)：631.3。

b.向2-L不锈钢反应釜中的88a(35g，55.6mmol)的甲醇(350mL)溶液添加三乙胺(7.7mL，55.6mmol)、Pd(OAc)₂(3.5g)和1，1-双(二膦)-二茂铁(3.5g)。将反应釜抽真空并充入CO至150psi。将反应器在150℃下搅拌加热过夜并冷却至室温。通过一层硅藻土过滤催化剂并在真空下浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速柱层析(硅胶1.2kg，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-50％，每个2L)洗脱)纯化，得到黄色半固体状10.7g 88b。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.05(s，1H，可交换的)，8.41(s，1H，可交换的)，8.07(s，1H)，7.49-7.20(m，16H)，5.66(s，1H)，4.76(s，2H)，4.72-4.45(m，4H)，4.19(s，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.86(d，J＝8.9，1H)，3.76(s，3H)，3.75-3.68(m，1H)，1.09(s，3H)；MS(ES⁺)：609.1。

c.向88b(8.5g，14mmol)的甲醇(140mL)溶液中添加THF(140mL)和1N NaOH(140mL)。在40℃下搅拌加热反应1.5h。在真空下浓缩反应混合物以除去甲醇和THF。使用2.5N HCl将pH调节至6，水层用乙酸乙酯(500mL和200mL)萃取两次。合并有机相、干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速柱层析(硅胶200g用0-50％CMA 80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到浅黄色固体88c(9.5g，100％)；MP 164℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.37-12.95(bs，1H)，9.42(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(s，1H)，7.35(dd，J＝13.6，23.4Hz，15H)，5.66(s，1H)，4.68(d，J＝42.2Hz，6H)，4.18(s，1H)，4.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.33(s，1H)，1.07(s，3H)；MS(ES⁺)：595.0。

d.向88c(2g，3.36mmol)的苯(30mL)溶液中添加三乙胺(0.54mL，3.87mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.82mL，97％，3.68mmol)并加热回流14h。将反应混合物冷却至室温并用1M NaHCO₃(100mL)淬灭。反应混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤、干燥、过滤并在真空下浓缩。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶，氯仿/甲醇，1∶0至20∶1)纯化，得到棕色固体状88d(1.42g，71％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：11.17(s，1H)，10.55(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.20(m，15H)，6.11(s，1H)，5.41(s，1H)，4.70-4.52(m，6H)，4.18-4.10(m，1H)，3.96(d，J＝7.7Hz，1H)，3.77-3.60(m，2H)，1.12(s，3H)；MS(ES⁺)：592.1。

用于实施例4的合成的方案89

实施例4

89c的合成

向三环产物89b(0.165g，0.43mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加1N HCl(5mL)水溶液并在室温下搅拌过夜。在真空中将反应混合物浓缩至干。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用0-100％CMA 80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状89c(0.014g，9％)；mp 169℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.00-7.91(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，6.91-6.85(m，1H)，5.32-5.27(m，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.86-4.79(m，2H)，3.89-3.70(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，2.00-1.93(m，3H)，0.87-0.79(m，3H)；MS(ES^-)344.8。

如下制备中间体89b：

a.向40m，(2g，4.5mmol)的DMF(20mL)溶液中添加碘化铜(17mg，0.9mmol)、甲基丙烯酸甲酯(9.5ml，90mmol)、三乙胺(1.25mL，9mmol)和四(三苯基膦)钯(0.5g，0.45mmol)，并在70℃下搅拌加热68h。反应用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。合并有机层，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩至干。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶40g，用0-100％[9∶1]的EtOAc∶MeOH的己烷溶液洗脱)纯化，得到棕色固体状89a(0.615g，33％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.35(s，2H)，6.86(s，1H)，5.56(s，1H)，5.00(t，J＝5.8Hz，1H)，4.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.73(d，J＝4.6Hz，3H)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.14(s，3H)。

b.向新制备的甲醇钠(1.57mL，0.1M)的甲醇(14mL)溶液中添加89a(0.657g，1.57mmol)，并在回流温度下搅拌过夜。用冰醋酸(0.3mL)中和反应混合物并在真空中浓缩至干。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用0-100％[9∶1]的EtOAc∶MeOH的己烷溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状89b(0.165g，27％)。

用于实施例5的合成的方案90

实施例5

90c的合成

向90b(0.050g，0.13mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中添加1N HCl(0.5mL)水溶液并在室温下搅拌48h。反应混合物在真空下浓缩至干。所得的固体用乙醚粉碎，通过过滤收集，用乙醚洗涤并在丙酮回流的温度下在真空中干燥，得到白色固体状90c(0.008g，18％)；mp 234℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.33-10.90(m，1H)，8.05(s，1H)，7.13(s，1H)，5.80(d，J＝1.2Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.99(s，3H)，3.83-3.70(m，3H)，3.61(dd，J＝4.2，12.5Hz，1H)，2.20(d，J＝1.1Hz，3H)，0.84(s，3H)；MS(ES^-)344.9。

如下制备中间体90b：

a.向40m(1.3g，3mmol)的DMF(25mL)溶液中添加碘化铜(110mg，0.6mmol)、巴豆酸甲酯(6.36ml，60mmol)、三乙胺(0.84mL，6mmol)和四(三苯基膦)钯(0.350g，0.3mmol)，并在70℃下加热48h。反应用水(75mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。合并有机层，用水(2x 25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩至干、所得的残余物通过快速柱层析(硅胶40g，用0-100％[9∶1]的EtOAc∶MeOH的己烷溶液洗脱)纯化，得到90a(0.565g，46％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.95(d，J＝2.8Hz，2H)，6.87(s，1H)，5.78(d，J＝1.3Hz，1H)，5.56(s，1H)，4.98(t，J＝5.8Hz，1H)，4.39(d，J＝2.5Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.65(s，3H)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.55(d，J＝1.1Hz，3H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.15(s，3H)。

b.向新制备的甲醇钠(0.67mL，0.1M)的甲醇(6mL)溶液中添加90a(0.280g，0.67mmol)并加热回流搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩至干，所得的残余物通过快速柱层析(硅胶4g，用0-100％CMA 80的氯仿溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状90b(0.100g，39％)；mp 152℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.14(s，1H)，8.06(s，1H)，6.97(s，1H)，5.82(s，1H)，5.47(s，1H)，5.01(t，J＝5.9Hz，1H)，4.41(d，J＝2.5Hz，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，2.22(d，J＝1.1Hz，3H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.12(s，3H)；MS(ES^-)384.9。

用于实施例6的合成的方案91

实施例6

91b的合成

向三环产物91a(20mg，0.05mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中添加1N HCl(0.5mL)水溶液并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩至干，得到白色固体状91b(19mg，100％)；mp 59-64℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.73-8.30(m，2H)，8.02(s，1H)，6.79(s，1H)，5.32(s，1H)，4.06-3.84(m，3H)，3.75(d，J＝11.7Hz，3H)，3.63(d，J＝8.8Hz，2H)，3.14(d，J＝7.3Hz，2H)，0.77(s，3H)；MS(ES^-)332.9。

如下制备中间体91a。

向三环产物40o(100mg，0.27mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加氧化铂(50mg)并在50psi下氢化3天。通过一层硅藻土过滤除去催化剂，并在真空下浓缩滤液得到粗产物。粗的残余物通过快速柱层析(硅胶4g，用CHCl₃/CMA-80洗脱，0-100％)纯化，得到粗的91a(64mgs)。粗材料从甲醇中重结晶(2mL)，得到白色固体状91a(25mg，25％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.02(s，1H)，8.17(s，1H)，6.78(s，1H)，5.58(s，1H)，5.00(s，1H)，4.40(s，1H)，4.05(s，1H)，3.58(s，2H)，3.02(s，2H)，2.91(s，2H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.14(s，3H)；MS(ES⁺)375.0，(ES^-)373.3。

用于实施例7的合成的方案92

实施例7

92c的合成

向三环产物2b(220mg，0.59mmol)的甲醇(4mL)溶液中添加1N HCl(4mL)水溶液并在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩至干。所得的残余物用乙醚粉碎，所得的固体通过过滤收集，用乙醚洗涤并在丙酮回流的温度下在真空中干燥，得到芥末固体状92c(145mg，74％)；mp 152-159℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.60(s，1H)，9.76(s，1H)，9.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，J＝11.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.39(d，J＝11.6Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.99-4.20(m，3H)，3.77(d，J＝10.1Hz，2H)，3.70-3.57(m，2H)，0.87(s，3H)；MS(ES⁺)332.0，(ES^-)329.9。

如下制备中间体92b。

a.向40m(2.23g，4.99mmol)的DMF(70mL)溶液中添加碘化铜(380mg，1.99mmol)、三乙胺(3mL，21.8mmol)和四(三苯基膦)钯(1.15g，1mmol)。在3h内分4部分向悬浮液中添加丙烯腈(14.3ml，217mmol)并在70℃下加热搅拌3天。反应用水(210mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。合并有机层，用水(70mL)、盐水(70mL)洗涤，干燥，并在真空下浓缩至干。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶，110g，用0-100％[9∶1]的EtOAc∶MeOH的己烷溶液洗脱)纯化，得到芥末色固体状92a(619mg，33％)；mp 238℃。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.15(d，J＝15.9Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.42(s，1H)，7.20(s，1H)，6.19(d，J＝15.7Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.96(t，J＝5.8Hz，1H)，4.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.66-3.55(m，2H)，1.55(s，3H)，1.33(s，3H)，1.12(s，3H).；IR(KBr)2209cm^-1；MS(ES^-)370.1.8。

向新制备的甲醇钠(36mg钠在1.6ml甲醇中，0.1M)中添加92a(0.58g，1.56mmol)并加热回流搅拌4h，然后在室温下加热搅拌过夜。用冰醋酸(0.094mL)中和反应混合物并在真空下浓缩至干。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶12g，用CHCl₃/CMA-80洗脱，0-100％)纯化，得到锈色固体状92b(265mg，44％)；mp 112-114℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68(s，1H)，6.99(d，J＝11.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.73(d，J＝11.5Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.98(t，J＝5.7Hz，1H)，4.37(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.64-3.48(m，2H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H)，1.12(s，3H)；MS(ES⁺)372.1，(ES^-)369.9。

用于实施例8的合成的方案93

实施例8

93f的合成

向93e(310mg，0.54mmol)的MeOH悬浮液中添加1N的HCl(1.8mL)水溶液、Pd/C(10％，100mg)并在60psi下氢化25h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶，30g，用氯仿/CMA80洗脱，1∶0至1∶1)纯化，得到白色固体状93f(137mg，83％)；mp：254.2℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.96(s，1H)，7.78(s，1H)，6.50(s，1H)，5.28(s，1H)，4.92(d，J＝6.7Hz，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.80-3.67(m，3H)，3.65-3.50(m，3H)，2.95-2.85(m，2H)，0.83(s，3H).；MS(ES⁺)：307.1。

如下制备中间体93e。

a.向42a(27.85g，44.23mmol)的吡啶(400mL)溶液中添加4-甲氧基三苯基氯甲烷(56.74g，178.24mmol)并在70℃下加热搅拌16h。反应混合物用EtOAc(1.5L)稀释，用水(2x 700mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，用己烷/EtOAc洗脱，1∶0至4∶1纯化，得到浅黄色固体状93a(28.38g，71％，)；mp 78.6℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.91(s，1H)，7.63(s，1H)，7.45-7.12(m，27H)，6.96(s，1H)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H)，5.56(s，1H)，4.74-4.50(m，6H)，4.20-4.12(m，1H)，4.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87-3.64(m，2H)，3.71(s，3H)，1.05(s，3H)。

b.向93a，(26.1g，28.94mmol)的DME(500mL)溶液中添加乙烯三氟硼酸钾(7.2g，53.75mmol)、NaHCO₃(7.2g，85.70mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.4g，98％，1.99mmol)、H₂O(65mL)，并回流6h。反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(1.8L and 0.5L)萃取。合并有机层并用盐水(500mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，用己烷/EtOAc洗脱，1∶0至6∶1)纯化，得到浅黄色固体状93b(18.3g，74％)；mp 79.7℃。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.56(s，1H)，7.44-7.12(m，28H)，7.01(dd，J＝17.2，11.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.57(s，1H)，5.31(d，J＝17.2Hz，1H)，5.16(d，J＝11.0Hz，1H)，4.76-4.52(m，6H)，4.22-4.13(m，1H)，4.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.71(s，3H)，1.05(s，3H)；MS(ES^-)：847.6。

c.向冷的(冰水浴)的93b(20.5g，24.15mmol)的THF(90mL)溶液中滴加硼烷二甲硫醚溶液(2M的THF溶液，9.5mL)并在室温下搅拌4h。反应混合物用乙醇(19mL)、3N NaOH水溶液(6.0mL)淬灭，并用冰/水冷却。向冷的反应混合物中添加过氧化氢(30％的水溶液，6mL)吧，并加热回流1h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(1L)稀释，用水(2x 500mL)和盐水(300ml)洗涤，干燥并在真空下浓缩。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，1∶0至2∶1)纯化，得到黄色固体状93c(11.17g，53％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.22(m，27H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.62(s，1H)，5.57(s，1H)，5.51(t，J＝3.7Hz，1H)，4.76-4.48(m，6H)，4.20-4.10(m，1H)，4.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91-3.66(m，2H)，3.71(s，3H)，3.58-3.46(m，2H)，2.97-2.86(s，2H)，1.03(s，3H)。

d.向93c(1.0g，1.15mmol)和三苯基膦(610mg，2.30mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中滴加DIAD(0.5mL，95％，2.41mmol)的1，4-二噁烷(2.5mL)溶液，并在室温下搅拌16h。反应混合物在真空下浓缩，所得的残余物通过快速柱层析(硅胶50g，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，1∶0至4∶1)纯化，得到白色固体状93d(730mg，75％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.68(s，1H)，7.49-7.15(m，27H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.53(s，1H)，4.80-4.45(m，6H)，4.22-4.10(m，1H)，4.02(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86-3.64(m，2H)，3.72(s，3H)，3.60-3.34(m，2H)，3.18-2.92(m，2H)，1.08(s，3H).；MS(ES⁺)：671.1(M+Na)。

e.向93d(618mg，0.73mmol)的乙腈(35mL)溶液中添加1N HCl水溶液(3.5mL)并在室温下搅拌17h。反应混合物用0.5N NaOH水溶液中和，用水(50mL)稀释，并在真空下浓缩以除去乙腈。水层用CHCl₃/MeOH(5∶1，100mL和50mL)萃取。合并的有机萃取物干燥、过滤并在真空下浓缩。所得的残余物通过快速柱层析(硅胶30g，用己烷/乙酸乙酯/甲醇洗脱，1∶1∶0至1∶1∶0.1)纯化，得到白色固体状93e(362mg，86％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.01(s，1H)，7.81(s，1H)，7.41-7.27(m，15H)，6.53(s，1H)，5.55(s，1H)，4.77-4.49(m，6H)，4.26-4.12(m，1H)，4.04(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，2.83(t，J＝6.5Hz，2H)，1.10(s，3H)；MS(ES⁺)：577.1。

用于实施例9的合成的方案94

实施例9

94的合成

在0℃下向40p(33mg，0.1mmol的磷酸三甲酯(1mL)的悬浮液中添加三氯氧磷(19μL，0.21mmol)并在0℃下搅拌1h。反应混合物用n-三丁胺(70μL，0.29mmol)、乙腈(100μL)、三丁基焦磷酸铵(H₄P₂O₇·1.6n-Bu₃N，190mg，0.40mmol)处理，并在室温下搅拌0.5h。反应混合物用1M TEAB缓冲液(5mL，用冰/水先冷却，pH＝8.0)淬灭，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 15mL)洗涤。水溶液在真空下浓缩以除去痕量的CH₂Cl₂，并通过DEAE离子交换柱层析用线性梯度的TEAB缓冲液(1M TEAB缓冲液，pH＝8.0/H₂O，0∶1至1∶0，总体积：500mL)纯化。合并并浓缩含有所需三磷酸(triphosphate)的部分。将残余物再溶于H₂O并通过HPLC(CH₃CN/0.1M TEAB缓冲液，pH＝8.0，0-30min；0-35％CH₃CN；在238nM下监测)纯化，得到94(t_R＝18.7min)。浓缩含有94的部分并再溶于2mL的H₂O中，浓缩的94通过UV(240nm，ε＝58,000M^-1cm^-1)测定为0.34mM(产率：0.7％)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.79(s，1H)，7.19(d，J＝12.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.78(d，J＝12.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.04(s，2H)，4.50-3.50(m，2H)，0.91(s，3H).³¹P NMR(121MHz，D₂O)：δ-8.8(1P)，-11.0(1P)，-22.3(1P).MS(ES^-)：570.9(M-1)。

用于实施例10的合成的方案95

实施例10

95的合成

在0℃下向95e(64mg，0.2mmol)的磷酸三甲酯(2mL)的悬浮液中添加三氯氧磷(37μL，0.4mmol)并在0℃下搅拌1h。反应混合物用n-三丁胺(150μL，0.62mmol)、乙腈(200μL)、三丁基焦磷酸铵(H₄P₂O₇·1.6n-Bu₃N，380mg，0.80mmol)处理，并在室温下搅拌0.5h。反应混合物用1M TEAB缓冲液(10mL，用冰水先冷却，pH＝8.0)淬灭，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 15mL)洗涤。水相在真空下浓缩以除去痕量的CH₂Cl₂，并通过DEAE离子交换柱层析用线性梯度的TEAB缓冲液(1M TEAB缓冲液，pH＝8.0/H₂O，0∶1至1∶0，总体积：500mL)纯化。合并并浓缩含有所需三磷酸的部分。将残余物再溶于H₂O并通过HPLC(CH₃CN/0.1M TEAB缓冲液，pH＝8.0，0-40min；0-35％CH₃CN；在244nM下监测)纯化，得到95(t_R＝17.2min)。浓缩含有95的部分并再溶于2mL的H₂O中，浓缩的95通过UV(280nm，ε＝6，400M^-1cm^-1)测定为9.8mM(产率：10％)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.53(s，1H)，6.40(s，1H)，5.31(s，1H)，4.32-4.00(m，4H)，0.93(s，3H)；³¹P NMR(D₂O)δ-10.69(d，J＝19.4Hz，1P)，-11.26(d，J＝20.6Hz，1P)，-23.24(t，J＝19.4Hz，1P).MS(ES^-)：560.1(M-1)。

实施例11

下面说明了用于人类治疗性或预防性应用的含有式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药(“化合物X”)的代表性药物剂型。

(i)片剂1              mg/片

化合物X＝             100.0

乳糖                  77.5

聚乙烯吡咯烷酮        15.0

交联羧甲基纤维素钠    12.0

微晶纤维素            92.5

硬脂酸镁              3.0

                      300.0

(ii)片剂2             mg/片

化合物X＝             20.0

微晶纤维素            410.0

淀粉                  50.0

羧甲淀粉钠            15.0

硬脂酸镁              5.0

                      500.0

(iii)胶囊             mg/胶囊

化合物X＝             10.0

胶态二氧化硅          1.5

乳糖                  465.5

预胶化淀粉            120.0

硬脂酸镁              3.0

                      600.0

(iv)注射剂1(1mg/ml)    mg/ml

化合物X＝(游离酸形式)  1.0

磷酸氢二钠             12.0

磷酸二氢钠             0.7

氯化钠                 4.5

1.0N氢氧化钠溶液

(pH调节至7.0-7.5)       q.s.

注射用水                q.s.ad 1mL

(v)注射剂2(10mg/ml)     mg/ml

化合物X＝(游离酸形式)   10.0

磷酸二氢钠              0.3

磷酸氢二钠              1.1

聚乙二醇400             200.0

01N氢氧化钠溶液

(pH调节至7.0-7.5)       q.s.

注射用水                q.s.ad 1mL

(vi)气雾剂              mg/罐

化合物X＝               20.0

油酸                    10.0

三氯一氟甲烷            5,000.0

二氯二氟甲烷            10,000.0

二氯四氟乙烷            5,000.0

上述制剂可通过药学领域中熟知的常规程序获得。

所有出版物、专利、以及专利文献都以引用的方式并入本文，恰如单独地通过引用的方式并入本文。参照各种具体和优选的实施方式和技术描述了本发明。然而，应该理解可能做许多变化和修改却仍然在本发明的精神和范围内。

Claims (79)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

其中，

B代表包含一个或多个双键的5、6、7或8元碳环或杂环，其中B被一个或多个氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代；

其中：

R是H、烷基或芳基；

R’是OH、NH₂或烷基；

R¹是H、NR_aR_b、Cl、F、OR_a、SR_a、NHCOR_a、NHSO₂R_a、NHCONHR_a、CN、烷基、芳基、ONR_aR_b或NR_aC(O)OR_b；

R²是核苷糖基；

W³不存在，或是烷基或H；

R_a和R_b独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、杂环、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、SO₂-烷基、氨基、取代的氨基、和NO；或者R_a和R_b与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；

R_c和R_d独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基、取代的酰基和SO₂-烷基；或者R_c和R_d与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；并且

每个R_z独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基和取代的酰基。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中式I的化合物是式II的化合物：

其中，

B代表包含一个或多个杂原子和一个或多个双键的5、6、7或8元环，其中B被一个或多个氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代；

其中：

R是H、烷基或芳基；

R’是OH、NH₂或烷基；

R¹是H、NR_aR_b、Cl、F、OR_a、SR_a、NHCOR_a、NHSO₂R_a、NHCONHR_a、CN、烷基、芳基、ONR_aR_b或NR_aC(O)OR_b；

R²是核苷糖基；

W³不存在，或是烷基或H；

R_a和R_b独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、杂环、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、SO₂-烷基、氨基、取代的氨基、和NO；或者R_a和R_b与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；

R_c和R_d独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基、取代的酰基和SO₂-烷基；或者R_c和R_d与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、或硫代吗啉环；并且

每个R_z独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、酰基和取代的酰基。

3.权利要求2的化合物，其中W³不存在或是H。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物不是下列式(X)的化合物：

其中X是H或烷基。

5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物不是下列式的化合物：

其中X是H或甲基；并且R’⁷是H或甲基。

6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物不是包含2个氮原子和一个双键的6元环，其中B是被NR_cR_d取代的。

7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B是包含一个或多个杂原子和一个或多个双键的5、7或8元环，其中B是被一个或多个氧代、硫代、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R’任选取代的。

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式III的化合物：

其中：

每个b、c和d独立选自单键和双键，条件是当b是双键时，c是单键，当c是双键时，b和d是单键，当d是双键时c是单键；或者当W²不存在时d不存在；并且当bNW³不存在时W²和d存在；

W是C＝R_e、CH₂、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CH₂或O时，b和c是单键，或c是单键并且bNW³不存在；并且如果W是CR_g，则b或c之一是双键，或bNW³不存在并且c是双键；

R_e是O或S；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、N、NR_n、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、NR_n或O时，c和d是单键或c是单键并且W²d不存在；并且如果W¹是CR_j或N，则c或d之一是双键或W2d不存在并且c是双键；

R_h是O或S；

R_i和R_i’是H、CH₃、NH₂或Br；

R_j是CH₃、NH₂、或H；

W²是C＝R_k、(CR_lR_l’)_p’、CR_m、O、NR_s、不存在的或N，条件是当W²是C＝R_k、CR_lR_l’、O、或NR_s时d是单键；当W²是N或CR_m时d是双键；并且如果W²不存在，则d不存在；

R_k是O或S；

R_l和R_l’是H、CH₃、OCH₃、NH₂或SCH₃；

p’是1或2；

R_m是H、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；

R_n是H、烷基、或NR_qR_r，其中每个R_q和R_r是H或烷基；

R_s是H、CH₃、或NH₂；并且

W³不存在，或是H或烷基；条件是当W³不存在时，b是双键。

9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式IV的化合物：

其中：

每个b、c和d独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，c是单键，当c是双键时，b和d是单键，并且当d是双键时c是单键；或者当W²不存在时d不存在；

W是C＝R_e、CR_fR_f、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CR_fR_f或O时，b和c是单键，并且当W是CR_g时，b或c之一是双键；

R_e是O或S；

R_f是H；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、NH、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、或O时，c和d是单键；当W¹是CR_j时，则c或d之一是双键；并且当W¹是NH时，W不是O并且W²不是O、NH、或N；

R_h是O或S；

R_i和R_i’是H、CH₃或Br；

R_j是CH₃或H；

W²是C＝R_k、(CR_lR_l’)_p’X、CR_m、O、NH、不存在的或N，条件是当W²是C＝R_k、CR_lR_l’、CR_m、O、或NH时d是单键；当W²是N或CR_m时d是双键；或者当W²不存在时，d不存在；

R_k是O或S；

R_l和R_l’是H、CH₃、OCH₃或SCH₃；

p’是1或2；

R_m是H、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；并且

W³不存在，或是H或烷基；条件是当W³不存在时，b是双键。

10.如权利要求9中所述的式IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个b、c和d独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，c是单键，当c是双键时，b和d是单键，并且当d是双键时c是单键；

W是C＝R_e、CR_fR_f、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CR_fR_f或O时，b和c是单键，并且当W是CR_g时，b或c之一是双键；

R_e是O或S；

R_f是H；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、或O时，c和d是单键，当W¹是CR_j时，则c或d之一是双键；

R_h是O或S；

R_i和R_i’是H、CH₃或Br；

R_j是CH₃或H；

W²是C＝R_k、(CR_lR_l’)_p’、CR_m、O、NH或N，条件是当W²是C＝R_k、CR_lR_l’、CR_m、O、或NH时d是单键，当W²是N或CR_m时d是双键；

R_k是O或S；

R_l和R_l’是H、CH₃、OCH₃或SCH₃

p’是1或2；

R_m是H、NR_cR_d、F、Cl、Br、I、OR_z、SR_z、烷基、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；并且

W³不存在或是H，条件是当W³不存在时，b是双键。

11.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述式I的化合物是式V的化合物：

其中：

每个b和c独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，c是单键，并且当c是双键时，b是单键；

W是C＝R_e、CR_fR_f、CR_g或O，条件是当W是C＝R_e、CR_fR_f或O时，b和c是单键，并且当W是CR_g时，b或c之一是双键；

R_e是O或S；

R_f是H；

R_g是H、NR_cR_d、OR_z或SR_z；

W¹是C＝R_h、CR_iR_i’、NH、CR_j或O，条件是当W¹是C＝R_h、CR_iR_i、或O时，c是单键；当W¹是CR_j时，则c是双键；并且当W¹是NH时，W不是O；

R_h是O或S；

R_i和R_i’各自独立地是H、CH₃或Br；

R_j是CH₃或H；并且

W³不存在，或是H或烷基，条件是当W³不存在时，b是双键。

12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式1-9的化合物：

其中：

X¹是O、S、或两个氢；

X²是O、S、或两个氢；

X³是O或S；

X⁴是O、S、或两个氢；

X⁵是O、S、或两个氢；

X⁸是H、NH₂、OCH₃或SCH₃；

Y¹是H、OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、烷氧基、烷基SCH₃、C≡N、C≡C-R、N₃或SO₂R′；

Y²是H、CH₃、OCH₃或SCH₃；

Y³是O或S；

Y⁴是O、S、或两个氢；

Z¹是H或CH₃；

Z²是H、CH₃或Br；并且

t是1或2。

13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式1的化合物。

14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式2的化合物。

15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式3的化合物。

16.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式4的化合物。

17.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式5的化合物。

18.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式6的化合物。

19.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式7的化合物。

20.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式8的化合物。

21.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式9的化合物。

22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R¹是H或NR_aR_b。

23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自：

24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自

25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是

其中：

R₇是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₇是H、F、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₇和R′₇一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₇和R′₇不都是OH；并且当R₇和R′₇之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₇和R′₇之一是N₃时，另一个不是OH；

R₈是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₈是H、F、OH、O烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₈和R′₈一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₈和R′₈不都是OH；并且当R₈和R′₈之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₈和R′₈之一是N₃时，另一个不是OH；

或者R₇和R₈一起可形成

其中：R₁₀₀是C_1-12烷基C_3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R₁₀₀的任何C_1-12烷基和C_3-8环烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素、羟基、羧基和C_1-4烷氧基的取代基取代；并且其中R₁₀₀的任何芳基或杂芳基是未被取代的或被1-5个独立选自R₁₀₁的取代基取代；

每个R₁₀₁独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、苯基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基或C_1-4烷氧基羰基；R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、CH₂-二磷酸、CH₂-三磷酸、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；并且

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²选自：

27.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

其中：

R₇是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₇是H、F、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₇和R′₇一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₇和R′₇不都是OH；并且当R₇和R′₇之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₇和R′₇之一是N₃时，另一个不是OH；

R₈是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₈是H、F、OH、O烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₈和R′₈一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₈和R′₈不都是OH；并且当R₈和R′₈之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₈和R′₈之一是N₃时，另一个不是OH；

或者R₇和R₈一起可形成

其中：R₁₀₀是C_1-12烷基C_3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R₁₀₀的任何C_1-12烷基和C_3-8环烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素、羟基、羧基和C_1-4烷氧基的取代基取代；并且其中R₁₀₀的任何芳基或杂芳基是未被取代的或被1-5个独立选自R₁₀₁的取代基取代；

每个R₁₀₁独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、苯基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基或C_1-4烷氧基羰基；

R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、CH₂-二磷酸、CH₂-三磷酸、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；并且

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

28.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²选自：

29.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²选自：

其中

R₇″是烷基或取代的烷基；

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；

R₁₃是H、CH₃、C₂H₅、CH₂F、CH₂OH、CH₂CH₂F、CH₂CH₂OH、CH₂N₃、CH₂CH₂N₃、CH₂NH₂、或CH₂CH₂NH₂；

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

30.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

31.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

其中：

R₇是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₇是H、F、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₇和R′₇一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₇和R′₇不都是OH；并且当R₇和R′₇之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₇和R′₇之一是N₃时，另一个不是OH；

R₈是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₈是H、F、OH、O烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₈和R′₈一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₈和R′₈不都是OH；并且当R₈和R′₈之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₈和R′₈之一是N₃时，另一个不是OH；

或者R₇和R₈一起可形成

其中：R₁₀₀是C_1-12烷基C_3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R₁₀₀的任何C_1-12烷基和C_3-8环烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素、羟基、羧基和C_1-4烷氧基的取代基取代；并且其中R₁₀₀的任何芳基或杂芳基是未被取代的或被1-5个独立选自R₁₀₁的取代基取代；

每个R₁₀₁独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、苯基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基或C_1-4烷氧基羰基；

R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、CH₂-二磷酸、CH₂-三磷酸、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

32.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²选自：

33.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

其中：

R₇是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₇是H、F、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₇和R′₇一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₇和R′₇不都是OH；并且当R₇和R′₇之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₇和R′₇之一是N₃时，另一个不是OH；

R₈是H、OR₁₄、N₃、NH₂、或F；并且R′₈是H、F、OH、O烷基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、或取代的炔基；或者R₈和R′₈一起可以是＝CH₂、＝CHF；其中R₈和R′₈不都是OH；并且当R₈和R′₈之一是NH₂时，另一个不是OH；并且当R₈和R′₈之一是N₃时，另一个不是OH；

或者R₇和R₈一起可形成

其中：R₁₀₀是C_1-12烷基C_3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R₁₀₀的任何C_1-12烷基和C_3-8环烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素、羟基、羧基和C_1-4烷氧基的取代基取代；并且其中R₁₀₀的任何芳基或杂芳基是未被取代的或被1-5个独立选自R₁₀₁的取代基取代；

每个R₁₀₁独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、苯基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基或C_1-4烷氧基羰基；

R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、CH₂-二磷酸、CH₂-三磷酸、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；并且

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

34.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

35.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

其中

R₉是H、CH₃、C₂H₅、或N₃；

R′₉是CH₂OR₁₄、CH₂F、CH₂SH、CHFOH、CF₂OH、CH₂-二磷酸、CH₂-三磷酸、

R₁₀和R₁₁各自独立地是H、烷基、芳基、取代的芳基、酰氧基烷基、或(CH₂)_n-O-(CH₂)_mCH₃；

R₁₂是N-连接的氨基酸残基(例如，-NH-CH(CH₃)CO₂烷基或-NH-CH(异丙基)-CO₂烷基)；

R₁₃是H、CH₃、C₂H₅、CH₂F、CH₂OH、CH₂CH₂F、CH₂CH₂OH、CH₂N₃、CH₂CH₂N₃、CH₂NH₂、或CH₂CH₂NH₂；

R₁₄是H；

n是2-5；并且

m是10-20。

36.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R²是：

37.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是核糖、2-甲基核糖、2-脱氧核糖；2-脱氧-2-氟代核糖；阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3-二脱氧核糖；2，3-二脱氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢核糖；2，3-二脱氧-3-叠氮核糖；2，3-二脱氧-3-硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-氧杂核糖。

38.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是硫代核糖、2-脱氧硫代核糖；2-脱氧-2-氟代硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脱氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧硫代核糖；2，3-二脱氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3-二脱氧-3-氟代硫代核糖；2，3-二脱氧-2，3-二脱氢硫代核糖；或2，3-二脱氧-3-叠氮硫代核糖。

39.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是4-羟甲基-环戊-2-烯；2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-4-烯；3-羟基-4-羟甲基环戊烷；2-羟基-4-羟甲基环戊烯；2-氟-3-羟基-4-羟甲基环戊烷；2，3-二羟基-4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷；4-羟甲基环戊烷、2，3-二羟基-4-羟甲基环戊烷；或2，3-二羟甲基环丁烷。

40.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R²是4-羟甲基-吡咯烷；2，3-二羟基-4-羟甲基吡咯烷；2/3-羟基-4-羟甲基吡咯烷；2-氟-3-羟基-4-羟甲基吡咯烷；或3-氟-2-羟基-4-羟甲基-吡咯烷。

41.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是：

42.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是：

43.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是：

44.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是：

45.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是：

46.权利要求1-45中任一项的化合物，其为前药。

47.权利要求1-45中任一项的化合物，所述化合物包含一个或多个单-、二-、或三-磷酸基团。

48.权利要求1-45中任一项的化合物，所述化合物包含一个或多个单-磷酸基团。

49.权利要求47的化合物，其中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸基团的侧位羟基基团已被转化为烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、或取代的芳氧基基团。

50.权利要求47的化合物，其中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸基团的侧位羟基基团已被转化为R_y-O-基团；其中每个R_y独立地是1-20个碳的支链或无支链的、饱和或不饱和的链，其中一个或多个碳原子被-O-或-S-任选取代并且其中一个或多个碳原子被氧代(＝O)或硫代(＝S)任选取代。

51.权利要求47的化合物，其中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸基团的侧位羟基基团已被转化为R_z-N-基团；其中每个R_z是氨基酸的残基。

52.权利要求51的化合物，其中所述氨基酸是天然氨基酸。

53.权利要求1-45中任一项的化合物，其为包含一个或多个下式的基团的前药：

其中：

R₁₅是H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、或氨基酸；

R₁₆是H、被任选取代的单环芳基、或被任选取代的单环杂芳基；并且R₁₇是H、卤素、CN、-CO-R₂₀、-CON(R₂₁)₂、-CO₂R₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂N(R₂₁)₂、-OR₂₁、-SR₂₁、-R₂₁、-N(R₂₁)₂、-O-COR₂₀、-O-CO₂R₂₀、-SCOR₂₀、-S-CO₂R₂₀、-NHCOR₂₁、-NHCO₂R₂₁、-(CH₂)_p-OR₂₂、或-(CH₂)_p-SR₂₂；或R₁₆和R₁₇通过另外3-5个原子连接形成任选含有1个杂原子的环状基团，所述环状基团在与磷相连的O的β和γ位与芳基基团稠合；或如下所述R₁₇和R₁₈相连；

R₁₈和R₁₉各自独立地是H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、被任选取代的单环芳基或被任选取代的单环杂芳基；或R₁₈和R₁₉通过另外2-5个原子连接形成任选含有0-2个杂原子的环状基团；或R₁₇和R₁₈通过另外3-5个原子连接形成任选含有1个杂原子的环状基团并且R₁₉是H、烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基、被任选取代的单环芳基或被任选取代的单环杂芳基；

R₂₀是烷基、芳基、杂环烷基、或芳烷基；

R₂₁是H、烷基、芳基、杂环烷基、或芳烷基；

R₂₂是H或低级酰基；并且

P是2-3的整数。

54.药物组合物，其包含权利要求1-53任一项中所述的化合物和药学上可接受的载体。

55.权利要求54的组合物，还包含一种或多种另外的抗病毒药物。

56.权利要求55的组合物，其中所述一种或多种抗病毒药物选自利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺素α-1、丝氨酸蛋白酶抑制剂、次黄嘌呤一磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素-α、和聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)。

57.权利要求54-56中任一项的组合物，所述组合物还包含一种或多种另外的HCV聚合酶抑制剂。

58.权利要求54-57中任一项的组合物，所述组合物还包含一种或多种蛋白酶抑制剂。

59.权利要求54-58中任一项的组合物，所述组合物还包含利巴韦林。

60.权利要求54-59中任一项的组合物，所述组合物还包含干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)。

61.权利要求54的组合物，所述组合物还包含一种或多种抗癌药物。

62.权利要求61的组合物，其中一种或多种抗癌药物选自烷基化剂、抗代谢物、天然产物、和激素药物。

63.一种用于治疗动物病毒感染的方法，所述方法包括给予动物有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或权利要求54-62中任一项所述的组合物。

64.权利要求63的方法，其中所述病毒感染选自：乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、骨髓灰质炎、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒、埃可病毒、天花、埃博拉病毒、和西尼罗河病毒。

65.权利要求63的方法，其中所述病毒感染是HCV。

66.权利要求63-65中任一项的方法，所述方法还包括给予动物一种或多种另外的HCV聚合酶抑制剂。

67.权利要求63-66中任一项的方法，所述方法还包括给予动物一种或多种蛋白酶抑制剂。

68.权利要求63-67中任一项的方法，所述方法还包括给予动物利巴韦林。

69.权利要求63-68中任一项的方法，所述方法还包括给予动物干扰素-α、和聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)。

70.一种用于治疗动物癌症的方法，所述方法包括给予动物有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或权利要求54和61-62中任一项所述的组合物。

71.权利要求70的方法，其中给予一种或多种另外的抗癌化合物。

72.权利要求63-71中任一项的方法，其中所述动物是人类。

73.一种用于抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括将所述聚合酶在体外或体内与有效抑制量的权利要求1-53中任一项所述的化合物接触。

74.权利要求73的方法，其中所述病毒聚合酶是RdRp。

75.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，用于药物治疗。

76.如权利要求1-53中任一项所述的化合物在制备用于治疗动物病毒感染的药物中的用途。

77.如权利要求1-53中任一项所述的化合物在制备用于治疗动物癌症的药物中的用途。

78.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，用于病毒感染的预防性或治疗性治疗。

79.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，用于癌症的预防性或治疗性治疗。