TW200942243A - Antiviral therapeutic agents - Google Patents

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200942243 六、發明說明： 【先前技術】 病毒性疾病為世界上主要的死亡原因及經濟損失。病毒 之黃病毒科（_F/aWWWc^e)由3個屬組成：黃病毒（包括登革 熱病毒、西尼羅病毒（West Nile virus)及黃熱病病毒）、肝 炎病毒（HCV)及瘟病毒（包括牛病毒性腹瀉病毒，BVDV)。 由此科之成員引起的疾病病況及病狀包括黃熱病、登革 熱、曰本腦炎（Japanese encephalitis)、聖路易斯腦炎（St. Louis encephalitis)、B型及C型肝炎、西尼羅病及AIDS。 目前，人類免疫缺乏病毒（HIV)、B型肝炎病毒（HBV)及C 型肝炎病毒（HCV)感染造成全世界最大數目之病毒相關死 亡。儘管存在一些適用於治療HIV之藥物，但僅存在少數 適用於治療HBV之藥物，且無廣泛適用於治療HCV之藥 物。 利巴韋林（11比&¥11411)(1-0-〇-呋喃核糖基-1-1,2,4-三唑-3-甲醯胺）為合成、非干擾素誘導性、廣效性抗病毒核苷。 利巴韋林在結構上類似於鳥苷，且針對若干包括黃病毒科 之DNA及RNA病毒具有活體外活性（0&乂13· Gastroenterology 118:S104-S114，2000)。利巴韋林使40% 之患者之血清胺基轉移酶含量降低至正常，但其並不降低 HCV-RNA 之血清含量（Davis· Gastroenterology 11 8: S 1 04-S114，2000)。因此，單獨利巴韋林並不有效降低病毒RNA 含量。另外，利巴韋林具有顯著毒性且已知誘發貧血。 干擾素（IFN)為已市售用於治療慢性肝炎近十年之化合 138920.doc 200942243 物。IFN為由免疫細胞對病毒感染作出反應而產生之酷蛋 白。IFN抑制許多病毒（包括HCV)之病毒複製。當用作C型 肝炎感染之唯一治療時，IFN抑止血清HCV-RNA至不可偵 測的含量。另外，IFN使血清胺基轉移酶含量正常。令人 遺憾的是，IFN之效應為暫時性的且持續反應僅在8%-9% 之長期感染HCV的患者中出現（Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) 〇 HCV為正鏈ss RNA病毒，其具有充分表徵之RNA依賴性 RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)及充 分表徵之疾病進展。HCV已感染全世界估計1·7億人，導 致由該疾病引起之主要健康危機。實際上，在今後幾年 間，因HCV相關肝病及肝細胞癌之死亡數目可能超過由 AIDS引起之死亡數目。埃及為世界上感染最多之國家， 估計23%之人口帶有該病毒；而在美國，慢性感染之流行 率最近已確定為約1.87%(二百七十萬人）。HCV感染在約 50%之病例中變成慢性感染。在此等病例中，約20%發展 成肝硬化，其可導致肝功能衰竭，包括肝細胞癌。 HCV之NS5B區編碼認為負責病毒基因組複製之65 KDa RdRp。RdRp充當所有正鏈病毒複製所需之病毒複製酶之 催化亞單位。NS5B蛋白已經充分表徵，顯示其具有RdRp 之保守性GDD基元且已報導活體外檢定系統。細胞定位研 究揭示NS5B類似NS5A在内質網中與膜相關，表明該兩種 蛋白可能在蛋白水解加工後仍相互相關。其他證據表明 NS3、NS4A及NS5B相互作用以形成充當HCV之複製機構 138920.doc 200942243 之部分的複合物。 已確定NS5B脫辅基酶（ap〇enzyme)之X射線晶體結構且3 個最近公開案描述該分子之異常形狀。聚合酶之類似平坦 球形的此獨特形狀係歸因於手指與拇指亞結構域之間以完

全包圍活性位點之方式廣泛相互作用，形成丨5人寬及2〇 A 深之空穴《模型化研究顯示NS5B脫辅基酶可容納模板引 子而無需亞結構域之大範圍移動，表明該結構在聚合反應 期間受到保護。已顯示黃病毒科及其他病毒科之各種成員 的 RdRp 多肽為保守性的（J.A. Bruenn，Nucleic Acids Research，第 19卷’第 2期第 217 頁，1991)。 目础，市場上不存在靶向HCV聚合酶之安全及有效的治 療劑。目前需要適用於治療諸如HCV、HIV及HBV之病毒 感染的治療劑及治療方法。 另外，目岫亦需要適用於治療癌症之治療劑及治療方 法。即使在治療癌症方面已發生顯著進步，其仍然為主要 健康問題。已報導癌症為多達四分之一的美國人之死亡原 因。儘管在癌症及其他疾病之治療上取得進步，但仍需要 有效治療癌症之新穎藥物。 【發明内容】 本發明提供作為病毒RNA及DNA聚合酶（例如B型肝炎病 毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒、脊髓灰質炎病毒 (Polio virus)、科沙奇病毒（c〇xsackie virus)A&B、鼻病毒 (Rhino virus)、埃柯病毒（Ech〇 virus)、天花病毒丨1 πχ virus)、埃博拉病毒（Eb〇!a virus)及西尼羅病毒之聚合酶） 138920.doc 200942243 之抑制劑且適m療HCV以及其他病毒感染（例如黃痛 毒感染）及癌症的化合物。 因此，本發明提供一種如下文所述之新顆式合物成 其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明亦提供-種醫藥組合物，其包含式I化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之載劑。該 組合物可視情況包含—或多種其他抗病毒劑或抗癌劑。 本發明亦提供-種治療動物之病毒感染的方法，其包含 向該動物投與有效量之式Hb合物或其醫藥學上可接受之 藍或前藥。 本發明亦提供一種抑制病毒RNA或0^^^聚合酶之方法， 其包含使該聚合酶（活體外或活體内）與有效抑制量之式I化 合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥接觸。 本發明亦提供-㈣療動物之癌a的方法，#包含向該 動物投與有效量之式丨化合物或其醫藥學上可接受之鹽或 前藥。 本發明亦提供一種用於醫學療法（例如用於治療病毒感 染或用於治療癌症）之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或前藥。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前 藥之用途，其用於製備適用於治療動物（例如人類）之病毒 感染的藥物。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前 藥之用途，其用於製備適用於治療動物（例如人類）之癌症 138920.doc 200942243 的藥物。 本發明亦提供*種用於預卩大,Κ4· "V、、， 用於預防性或治療性處理病毒感染之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明亦提供一種用於預防性或治療性處理癌症之式！ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明亦提供本文揭示為適用☆製備式1化合物或其鹽 或前藥之新穎合成中間物及合成方法❶一些式〗化合物可 適用作製備其他式I化合物之合成中間物。 【實施方式】 定義 如本文中所使用，術語"醫藥學上可接受之鹽"係指衍生 自醫藥學上可接受之鹼、無機酸或有機酸的本揭示案之化 合物。合適之酸的實例包括（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、過氣酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、碟酸、乙 醇酸、乳酸、水楊酸、丁二酸、曱苯_對磺酸、酒石酸、 乙酸、擰檬酸、甲烷磺酸、曱酸、苯甲酸、丙二酸、蔡-2_ 磺酸、三氟乙酸及苯磺酸。衍生自適當鹼之鹽包括（但不 限於）諸如納之驗金屬及氣。 如本文中所使用’術s吾1治療"包括在疾病病況/病狀之臨 床症狀發作前投與化合物以便預防任何症狀，以及在疾# 病況/病狀之臨床症狀發作後投與化合物以便減少或消> 該疾病病況/病狀之任何症狀、態樣或特徵。該治療無^ 絕對有用。 如本文中所使用，術語"動物"係指任何動物，包括哺乳 138920.doc 200942243 動物，諸如（但不限於）小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔' 狗、貓、豬、牛、綿羊、馬及靈長類動物。在本發明之一 特定實施例中，該動物為人類。 提及治療疾病病況/病狀時，術語"治療有效量"係指當以 單劑量或多劑量投與時能夠對疾病病況/病狀之任何症 狀、態樣或特徵具有任何可偵測之積極效應的單獨或含= 醫藥組合物中之化合物之量。該效應無需絕對有益。 ❹

如本文中所使用，術語"烷基"係指具有丨至6個碳原子之 烷基。此術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第三丁基、正戊基及其類似基團之基團例示。在一特 定實施例中，該等院基具有μ個碳原子且稱為低碳院 基。 如本文中所使用，術語，，經取代之烷基”係指具有i至3個 取代基之烷基，該等取代基係選自由以下基團組成之群： 烷氧基、烷氧基烷基、三（Cl_C4烷基）矽烷基、經取代之烷 氧基、醯基、經取代之醯基、醯基胺基、醯氧基、氧基醯 基、胺基、經取代之胺基、胺基酿基、芳基、經取代之芳 基、芳氧基、經取代之芳氧基、氣基、南素、經基、硝 基缓基缓基、硫醇、硫烧基、經取代之硫烧 基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫雜芳基、經取代之硫雜 芳基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜環基' 經取代 之硫雜環基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。在本發明之一特定 實施例中，術語"經取代之烷基"係指經丨至3個取代基取代 138920.doc 200942243 之烧基，該等取代基係選自由以下基團組成之群：院氧 基、燒氧基烷基、三（CrC4烷基）矽烷基、酿基、酿基胺 基、醯氧基、氧基醢基、胺基、胺基酿基、芳基、芳氧 基、氰基、鹵素、羥基、硝基、Ns、羧基、羧基酯、硫 醇、硫烷基、硫芳基、硫雜芳基、硫環烷基、硫雜環基、 環烷基、雜芳基及雜環基。 如本文中所使用，術語"烯基"或"烯烴"係指具有2至1〇個 石厌原子且具有至少1個稀基不飽和位點之稀基。該等基團 由乙稀基（乙稀-1-基）、稀丙基、丁·3_締_1_基及其類似基 團例示。 如本文中所使用，術語"經取代之烯基"係指具有i至3個 取代基之稀基’該等取代基係選自上文對於經取代之烧基 所述的彼等基團。 如本文中所使用，術語"炔基"或"炔烴"係指具有2_ 1 〇個 碳原子且具有至少1個炔基不飽和位點之炔基。該等基團 由（但不限於）乙快-1-基、丙炔-1_基、丙炔·2_基、丨·甲基 丙_2_炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔基、丁炔_3_基及其類似 基團例示。 如本文中所使用，術語"經取代之炔基"係指具有丨至3個 取代基之炔基，該等取代基係選自上文對於經取代之烷基 所述的彼等基團。 術語"烷氧基”係指基團烷基-〇_。 如本文中所使用，術語"經取代之烧氧基”係指基團經取 代之炫基。 138920.doc •10· 200942243 如本文中所使用，術語"醯基"係指基團烷基-c(o)-、烯 基-c(o)-、炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、雜芳 基-c(o)-及雜環基-c(o)。 如本文中所使用，術語”經取代之醯基"係指基團經取代 之烷基-c(o)-、經取代之稀基-c(o)-、經取代之炔基-(〇)-、經取代之環烷基-c(o)-、經取代之芳基-c(o)-、經取代 之雜芳基-c(o)及經取代之雜環基-c(o)-。 如本文中所使用，術語”醯基胺基"係指基團-(CONZiZz， 其中各乙丨及乙]獨立地選自由氫、烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基及經取代之炔基組成之群，且該 等取代基如上文經取代之烷基的定義中所述。 如本文中所使用，術語”醯氧基”係指基團烷基-c(o)o-、經取代之烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、經取代之烯 基-(〇)〇-、炔基-c(o)o-、經取代之炔基-c(o)o-、芳 基-(〇)〇-、經取代之芳基-c(o)o-、環烷基-c(o)o-、經取 代之環烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經取代之雜芳 基-(〇)〇_、雜環基-c(o)o-及經取代之雜環基-c(o)o-。 如本文中所使用，術語"氧基醯基”係指基團烷 基-oc(o)-、經取代之烷基-oc(o)-、烯基-oc(o)-、經取 代之烯基-c(o)-、炔基-oc(o)-、經取代之炔基-oc(o)-、 芳基-c(o)-、經取代之芳基-oc(o)-、環烷基-oc(o)-、經 取代之環烷基-oc(o)-、雜芳基-oc(o)-、經取代之雜芳 基-oc(o)-、雜環基-oc(o)-及經取代之雜環基-oc(o)- 如本文中所使用，術語”胺基"係指基團-NH2。 138920.doc -11 - 200942243 如本文中所使用，術語"經取代之胺基”係指基團-N 4Z2，其中乙1及22如上文醯基胺基之定義中所述，其限制 條件為乙1與乙2皆不為氫。 如本文中所使用，術語，，胺基醯基"係指基團_NZ3C(〇)烷 基、-NZ3C(0)經取代之烷基、_NZ3C(〇)環烧基、_nz3C(0) 經取代之環烷基、_NZ3C(0)烯基、_NZ3C(0)經取代之烯 基、-NZ3C(0)炔基、-NZ3C(0)經取代之炔基、_NZ3C(〇)芳 基、-NZ3C(0)經取代之芳基、_nz3C(〇)雜芳基、_nz3C(0) 經取代之雜芳基、-NZ3C(o)雜環基及_NZ3C(0)經取代之雜 環基，其中z3為氫或烷基。 如本文中所使用，術語"芳基"係指具有單環（例如苯基） 或多個稠環（例如萘基或蒽基）之6至14個碳原子之單價芳族 環狀基團，該等稠環可為或可不為芳族環，例示性芳基包 括（但不限於）苯基及萘基。 如本文中所使用，術語"經取代之芳基"係指經1至3個選 自烧基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基炔基及經 取代之快基之取代基取代的芳基，且彼等取代基如I文經 取代之烷基的定義中所述。 如本文中所使用，術語"芳氧基"係指基團芳基_0，其 例如包括（但不限於）本氧基、萘氧基及其類似基團。 如本文中所使用，術語"經取代之关装"及> 方氧基係指經取代之 芳基-0-基團。 如本文中所使用，術語"羧基"係指_C〇〇H或其鹽。 如本文中所使用，術語”鲮基酿，，传於其 日你扣基图_C(〇)〇-烷 138920.doc -12- 200942243 基、-c(o)o-經取代之烷基、-c(o)o-芳基及-c(o)o-經取 代之芳基。 如本文中所使用，術語"環烷基"係指飽和或不飽和環烴 環系統，諸如含有1至3個環及每環3至7個碳之彼等環系 統。例示性基團包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基及金剛烷基。 如本文中所使用’術語"經取代之環烷基"係指具有1至5 個選自由側氧基（=0)、硫酮基（=S)、烷基、經取代之院基 及如經取代之烷基的定義中所述之彼等取代基組成之群的 取代基的環烷基。 如本文中所使用，術語"環烷氧基"係指_〇_環烷基。 如本文中所使用，術語"經取代之環烷氧基"係指_〇_經 取代之環烷基。 如本文中所使用，術語•，甲醯基"係指HC(〇)_。 如本文中所使用，術語"由素"係指氟、氣、溴及碘。 係指具有1至10個碳原

❿ 如本文中所使用’術語"雜芳基 子及在環 芳族基。 雜芳基可具有單環（例如吡 吲嗪基或苯并喧吩基），身 環且/或含有雜原子。例ή 基，包括Β比咬基、D比略基 味基。

如本文中所使用，術語 138920.doc 200942243 選自對於經取代之芳基所定義 取代的雜芳基。 之取代基之相同群的取代基 如本文中所使用 基0 術語”雜芳氧基”係指基團雜芳 如本文中所使用，術語”經取代之雜芳氧基”係指基團· 〇-經取代之雜芳基。 術語”雜環”或"雜環基”或"雜環烷基"係指具有單環或多 個稠環、1至10個碳原子及在環内】至4個選自由氮、氧、 硫組成之群的雜原子的飽和或不飽和基團（而非雜芳基）， 其中在稠環系統中，該等環之一或多者可為環烷基、芳基 或雜芳基，其限制條件為連接點係經由雜環。該等硫及氮 雜原子亦可以其氧化形式存在。 術語"經取代之雜環"或”經取代之雜環基"或"經取代之雜 環烷基"係指經1至3個如對於經取代之芳基所定義的相同 取代基取代之雜環基團。 雜環及雜芳基之實例包括（但不限於）吖丁啶、吡洛、咪 嗤、β比X»坐、η比咬、η比嗪、嘧咬、建嗓、吲嗪、異吲哚、吲 哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞 嗪、萘基吡咬、喹喔琳、喹唑啉、啐啉、喋啶、咔唑、咔 啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁 嗪、啡嗟唤、咪唾咬、咪唆琳、旅咬、旅唤、吲哚琳、鄰 苯二曱醯亞胺、1，2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫笨并[b] 噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代 嗎琳基（亦稱為嚷嗎淋基）、fl底咬基、β比哈咬、四氫咬喃基 138920.doc -14- 200942243 及其類似基團。 如本文中所使用，術語"雜環基氧基”係指基團-〇-雜環 基。 如本文中所使用，術語"經取代之雜環基氧基''係指基團-〇-經取代之雜環基。 如本文中所使用，術語"磷酸酯基"係指基團-OP(O) (oh)2(單磷酸酯基或磷酸基）、-op(o)(oh)op(o)oh)2(二 磷酸醋基或二磷酸基）及-op(o)(oh)op(o)(oh)op(o)(〇h)2 (三磷酸酯基或三磷酸基）或其鹽（包括其部分鹽）。應瞭解 單磷酸酯基、二磷酸酯基及三磷酸酯基之初始氧可包括糖 之氧原子。 如本文中所使用，術語"磷酸酯"係指上述單磷酸酯基、 二磷酸酯基及三磷酸酯基，其中羥基之一或多者經烷氧基 置換。 術語"膦酸酯基π係指基團-op(o)(z4)(oh)或-OP(O) (Z4)(OZ4)或其鹽（包括其部分鹽），其中各z4獨立地還自 氫、烷基、經取代之烷基、羧酸及羧基酯。應瞭解膦酸酯 基之起始氧可包括糖之氧。 如本文中所使用，術語"硫醇"係指基團-SH。 術語"硫烷基"或"烷基硫醚"或"硫烷氧基"係指基團-S-烷 基。 術語'經取代之硫烷基”或"經取代之烷基硫醚"或”經取代 之硫烷氧基”係指基團-S-經取代之烷基。 如本文中所使用，術語”硫環烷基”係指基團-S-環烷基。 138920.doc •15- 200942243 係指基團-s- 如本文中所使用，術語 經取代之環烷基。 如本文中所使用，術語 如本文中所使用，術語 取代之芳基。 、昼取代之硫環烷基 硫芳基"係指基團-s_芳基 經取代之硫芳基"係指基圏 如本文中所使用，術語 如本文中所使用，術語 經取代之雜芳基》 硫雜芳基"係指基團-8_雜芳基。 經取代之硫雜芳基"係指基團_s_ 如本文中所使用，術語 硫雜環基”係指基團_s_雜環基。 如本文中所使用，術語”經取代之硫雜環基"係指基團_s_ 經取代之雜環基。 術語"胺基酸側鏈”係指式Z6NHCH(Z7)c〇〇H2 α_胺基酸 之Ζ7取代基，其中Ζ7係選自由氫、烷基、經取代之烷基及 芳基組成之群且Ze為氫或連同ζ7及其分別所結合之氮及碳 原子形成雜環。在一實施例中，該α_胺基酸側鏈為20種天 然存在之L胺基酸中之一者的側鍵。 本文所述之糖可呈D或L構型。 式I化合物 本發明之化合物包括式I化合物：

其中： 138920.doc 200942243 B表示包含一或多個雙鍵之5、6、7或8員碳環或雜環， 其中B視情況經一或多個侧氧基、硫酮基、NRcRd、F、 C卜 Br、I、ORz、SRZ、烷基、ON、OC_R、N3 或 s〇2r' 取代； 其中： R為Η、烷基或芳基； ' R'為OH、ΝΗ2或烷基； R丨為 Η、NRaRb、Cl、F、0Ra、SRa、NHC0Ra、 ® NHS02Ra、NHCONHRa、CN、烷基、芳基、〇服九或 NRaC(0)0Rb ； R2為核苷糖基團； W3不存在、為烷基或Η ;

Ra及Rb獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、稀基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜環基、 芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、s〇2_烷基、 φ 胺基、經取代之胺基及NO組成之群；或Ra&Rb連同其所 連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎 啉基或硫代嗎啉基環； 1^及Rd獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基、經 取代之醯基及S〇2_烷基組成之群；或心及以連同其所連接 之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基 或硫代嗎啉基環；且 各1獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經 138920.doc •17· 200942243 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基及經取 代之醯基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之一實施例中，式I化合物為式II化合物：

其中： B表示包含一或多個雜原子及一或多個雙鍵之5、6、7或 8員環，其中B視情況經一或多個側氧基、硫酮基、 NRcRd、F、C卜 Br、I、ORz、SRZ、烷基、ON、OC-R、 N3或S02R'取代； 其中： R為Η、烷基或芳基； R’為OH、ΝΗ2或烷基； R1 為 Η、NRaRb、Cl、F、0Ra、SRa、NHCORa、 NHS02Ra、NHCONHRa、CN、烧基、芳基、ONRaRb 或 NRaC(0)ORb ; R2為核苷糖基團； W3不存在、為烷基或Η ; 1及Rb獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜環基、 芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、S02-烷基、 138920.doc -18· 200942243 胺基、經取代之胺基及NO組成之群；或Ra及Rb連同其所 連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎 啉基或硫代嗎啉基環；

Rc及Rd獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基、經 取代之醯基及S〇2·烷基組成之群；或心及以連同其所連接 之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基 或硫代嗎啉基環；且

各Rz獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、快基、經取代之快基、環院基、酿基及經取 代之醯基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之一實施例中，式I化合物為式II化合物’其中 W3不存在或為Η。 在本發明之一實施例中，式I化合物為式ΠΙ化合物：

(III) 其中： 各b、c及d獨立地 雙鍵時，c為單鍵， 選自單鍵及雙鍵，其限制條件為當1)為 當c為雙鍵時，b及d為單鍵，且當d為 138920.doc •19- 200942243 雙鍵時，e為單鍵；或當W2不存在時，^存在；且春 bNW3不存在時，W2及d並非不存在。 田 W為C=Re、CH2、CRg4 〇 ’其限制條件為當贾為Μ。、 CH2或〇時，b及c為單鍵，或〇為單鍵且bNw3不存在；2其 限制條件為當w為CRg時，…中之一者為雙鍵，或w 不存在且c為雙鍵；

Re為Ο或S ;

Rg為 Η、NRcRd、〇RjSRz ; w|為oRh、CRiRi.、N、NRn、CRj或〇,其限制條件為 當=為c=Rh、CRiRi，、肌或〇時’⑷為單鍵或。為單鍵 且W2d不存在；且其限制條件為當w丨為, e或d中 之一者為雙鍵或W2d不存在且〇為雙鍵；

Rh為Ο或S ;

Ri及 Ri.為 Η、CH3、NH2 或 Br ; Rj 為 CH3、NH2 或 Η ; W 為 C=Rk、（CRlRl,)p,、CRm、〇、NRs、不存在或為 n， 其限制條件為當w2為c=Rk、CRiRi.、〇或紙時，d為單 鍵；當W2為N或CRm時，“雙鍵；且其限制條件為當⑺ 不存在時，d不存在；

Rk為Ο或S ;

Ri&R!.為 Η、CH3、〇CH3、NH2或 SCH3 ; P'為1或2 ;

Rm 為 Η、NRcRd、F、Cl、Br CSN、CsC-R、N3 或 SO2R’ ； 〇Rz ' SR2 烷基、 138920.doc •20- 200942243

Rn為Η、烷基或NRqRr，其中各Rq&R^H4烷基；

Rs為 Η、CH3 或 NH2 ;且 W3不存在、為H或烷基；其限制條件為當w3不存在時， b為雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之一實施例中，式T化合物為式IV化合物： W3 Ο WMwkWbN〆

(IV) 其中： 各b、dd獨立地選自單鍵或雙鍵，其限制條件為當 雙鍵時，c為單鍵，當c為雙鍵時，b&d為單鍵，且a 雙鍵時，c為單鍵；或當w2不存在時，d不存在；备·、、、 W為ORe、CRfRf、CRg或〇，其限制條件為當 C=Re、CRfRf或〇時，為單鍵且當㈣ - 之一者為雙鍵； 中

Re為Ο或S ;

Rf 為 Η ;

Rg為 Η、NRcRd、01^或 SRz ; W1 為 ORh、CRiRi·、NH、CRj 或 〇 ,其限制 為C=Rh、CRiRi•或〇時，心為單鍵；當貨〗為·、、、當妒 J呷，Id 138920.doc -21 - 200942243 中之一者為雙鍵；且當W1為NH時，W不為〇且w2不為〇、 NH 或 N ;

Rh為〇或S ;

Ri及 Ri.為 Η、CH3 或 Br ;

Rj 為 CH3 或 Η ; W2 為 C=Rk、（CRAi.V、CRm、0、ΝΗ、不存在或為 Ν， 其限制條件為當W2為C=Rk、CR,!^.、CRm、〇4ΝΗ時，d 為單鍵；當W2為N或CRm時，d為雙鍵；或當W2不存在 時，d不存在；

Rk為0或S ;

Ri及 Rr 為 Η、CH3、OCH3 或 SCH3 ; P'為1或2 ;

Rm 為 Η、NRcRd、F、Cl、Br、I、〇rz、、燒久、 CsN、C=C-R、N3 或 S02R·;且 W3不存在、為H或烷基；其限制條件為當W3不存在時， b為雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之一實施例中，式I化合物為式IV化合物，其 中： 各b、<:及<!獨立地選自單鍵或雙鍵，其限制條件為當匕為 雙鍵時，c為單鍵，當c為雙鍵時，b&d為單鍵，且當4為 雙鍵時，c為單鍵； W為ORe、CRfRf、（^或〇，其限制條件為當貨為 C=Re、CRfRf或〇時，b&c為單鍵且當w*CRg時，“戈^中 138920.doc -22- 200942243 之一者為雙鍵； 1為〇或s ;

Rf為 Η ;

Rg為 Η、NRcRd、0RZ4SRZ ; W1為C=Rh、CRiRi.、CRj或〇，其限制條件為當wl為 C=Rh、CRiRr或Ο時，c及d為單鍵，且當W1為CRj時，c戍d 中之一者為雙鍵；

Rh為0或S ;

Ri及 Rr為 Η、CH3 或 Br ;

Rj 為 CH3 或 Η ; Ο、NH或N，其限制條件 〇或NH時，d為單鍵，且 W2 為 C=Rk、（CR丨R”)p,、CRm、 為當 W2 為 C=Rk、CH.、CRm、 當W2為N或CRm時，4為雙鍵；

Rk為Ο或S ; 仏及心，為 Η、CH3、OCh3或 SCH3 ; Ρ·為1或2 ; C=N3、CsC-R、N3或 S〇2Ri;且 w3不存在或為Η，装职μ Λ , 鍵； 其限制條件為當W3不存在時，b為雙 或其醫藥學上可接 』接党之鹽或前藥。 在本發明之—杳 列中，式1化合物為式V化合物： 138920.doc •23- 200942243 w3 /

W*cWbN

R1 (V) 其中 b及之每一者獨立地選自單鍵或 當b為雙鍵時，e為單鍵，且當e為雙:其限制條件為 W為C=Re、CRfR CR或〇 ^為單鍵， 〇Re、CRfR40時，…為單鍵且當w 為虽W為 之一者為雙鍵； g時，b*c中

Re為0或S ; Rf 為 Η ;

Rg為 Η、NRcRd、〇rz或 SRZ ; ，其限制條件為當， 當W1為CRj時，〇為 W1 為 C=Rh、CH、NH、CRj 或 〇 為C—Rh、CH，或〇時，c為單鍵； 鍵；且當W1為NH時，W不為Ο ;

Rh為0或S ;

Ri及Ri·各自獨立地為Η、CH3或Br ;

Rj為CH3或Η ;且 w3不存在、為Η或烷基，其限制條件為當w3不存在 b為雙鍵； ’ 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 138920.doc -24- 200942243 在本發明之一實施例中， W3不存在、為η或曱基。 在本發明之一實施例中， W3為曱基。 在本發明之另一實施例中 化合物： 式1化合物為式V化合物，其中 式1化合物為式V化合物，其中 ’提供式I化合物，即式1_9之

❹

R2

6

R1 其中： χ1為Ο、S或兩個氧； X2為〇、s或兩個氫； X3為〇或s ; χ4為〇、s或兩個氫； 138920.doc -25· 200942243 X5為〇、S或兩個氫； X8為 NH2、OCH3 或 SCH3 ; Y1為 Η、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F、a、Br、I、 〇CH3、〇 烷基、烷基 SCH3、CH3、C=N、OC-R、N3 或 so2r'; Y2為 H、CH3、OCH3或 SCH3 ; Y3為o或s ; Y4為o、s或兩個氫； Z1 為 H 或 CH3 ; Z2 為 Η、CH3 或 Br ;且 t為1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中’本發明提供一種如上文所述之式I化 合物，其中R1為Η或NRaRb;或其醫藥學上可接受之鹽或 前藥。 在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之式^匕 合物’其中R2為下文所述之A、b、c'd、MF_M 糖基團；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另-實施例中’本發明提供一種如上文所述之式“匕 :物’其中核糖、2_甲基核糖、2·脫氧核糖；2·脫 氧-2-氟核糖，阿拉伯糖；孓脫氧_2_氟阿拉伯糖；2,3·二脫 氧核糖；2,3-二脫氧·2_氟阿拉伯糖；2 Μ · 2 ^ ft 〇〇 ，-—脫氧-3-氟核 糖，2,3-一脫氧_2,3_二脫氫核糖； 糖.23 -胺条,*他 一脫氧-3-叠氮核 糖，2,3-一脫軋-3-硫雜核糖；或2,3_二 脱氧-3-氧雜核糖； 138920.doc -26- 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另實施例中’本發明提供一種如上文所述之式I化 口物其中R為硫代核糖、2-脫氧硫代核糖；2-脫氧-2-氟 硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖； 2’3_二脫氧硫代核糖；2,3_二脫氧_2_氟硫代阿拉伯糖；2,3_ 二脫氧-3-氟硫代核糖；2,3_二脫氧_2,3_二脫氫硫代核糖； 或2,3-二脫氧-3-疊氮硫代核糖；或其醫藥學上可接受之鹽 或前藥。 在另—實施例中，本發明提供一種如上文所述之式I化 合物’其中R2為4-羥基曱基環戊-2-烯；2,3-二羥基-4-羥基 甲基環戊-4-烯；3-羥基-4_羥基甲基環戊烷；2-羥基-4-羥 基甲基環戊烯；2-氟-3-羥基-4-羥基曱基環戊烷；2,3-二羥 基-4-羥基甲基_5_亞甲基環戊烷；4_羥基甲基環戊烷、2,3_ 二羥基-4·羥基甲基環戊烷；或2,3-二羥基甲基環丁烷；或 其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之式I化 合物’其中R2為4-羥基甲基吡咯啶；2,3-二羥基-4-羥基甲 基0比洛咬；2/3-經基-4-羥基甲基》比洛咬；2-氟-3-經基-4-經 基甲基°比略咬；或3 -氟-2 -經基-4-經基甲基- η比洛咬；或其 醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之式I化 合物，其中Ra、Rb、1及Rd獨立地選自由Η、烷基及經取 代之烷基組成之群；或Ra及Rb連同其所連接之氮形成》比咯 啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基 138920.doc -27- 200942243 環；或Rb及Re連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、 哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環。 在另一實施例中，本發明提供一種選自以下各物之化合 物：

138920.doc -28 - 200942243

138920.doc 29- 200942243

R2 R2 R2 R2

138920.doc -30 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在一實施例中，本發明提供一種選自以下各物之式 合物：

R2 R2

138920.doc -31 · 200942243

138920.doc -32- 200942243

R2 R2 R2 R2 R2

138920.doc -33- 200942243

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之另一實施例中，式⑴化合物不為下式（X)之 化合物： 138920.doc 34- 200942243

<χ> 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中χ*Η或烷基。 在本發明之另一實施例中，式⑴化合物不為下式化合 物：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中或甲基；且 R·7為Η或甲基。 ’

在本發明之另一實施例中，Β不為包含兩個氮及—個雙 鍵之6員環，其中Β經NRcRd取代。 在本發明之另一實施例中，B表示包含—或 及一或多個雙鍵之5、7#8§ # . 一 ”原子 侧氣美# 其巾吨情驗—或多個 侧氧基、硫網基、NRcRd、F、c卜汾、 ：夕個 基、㈣、CsC_R、N3或 S〇2R,取代。 Z Z、烷 在本發明之另—音 另實靶例中，式（I)化合物為： 138920.doc -35- 200942243

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之另一實施例中，式（I)化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之另一實施例中，式⑴化合物為：

138920.doc •36- 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之另一實施例中，式（I)化合物為： Ο

95

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在本發明之另一實施例中，B表示包含一或多個雜原子 (例如1、2或3個）及一或多個雙鍵（例如i、2或3個）之5員 環，其中B視情況經一或多個（例如丨、2或3個）側氧基、硫 酮基、NRcRd、F、CU、Br、！、〇Rz、SRz、烧基、以以、 C=C_R、n3 或 S02R'取代。 參 在本發明之另一實施例中，B表示包含一或多個雜原子 (例如1、2或3個）及一或多個雙鍵（例如i、2或3個）之6員 環，其中B視情況經一或多個（例如i、2或3個）側氧基、硫 酮基、NRcRd、F、C卜 Br、ί、〇Rz、％、烧基、匕以、 C^C-R、N3 或 S02R·取代。 在本發明之另-實施例中，B表示包含一或多個雜原子 (例如卜2或3個）及一或多個雙鍵（例如卜2或3個）之7員 環’其中B視情況經一或多個（例如i、2或_側氧基、炉 酮基、 C^C-R、N3 或 S02R| 取代。 在本發明之另一實施例中，B表示包含-或多個雜原子 138920.doc •37- 200942243 或多個雙鍵（例如1、2或3個）之8員 或多個（例如1、2或3個）側氧基、硫 (例如1、2或3個）及一 環，其中B視情況經一 酮基、NRcRd、F、Cl、Br OC-R、N3 或 S02R'取代。 前藥 、〇Rz、SRZ、烷基、（：ξΝ、 如本文中所使用，術語，，前藥”尨π > & _ 月J樂係私可在活體内代謝以提 供式1化合物之化合物。因此’前藥包括可藉由修飾式!化 合物中之一或多個官能基以提供可在活體内代謝以提供式 I化合物之相應化合物來劁供M ^ 木裂備的化合物。該等修飾為此項 技術所已知。舉例而令，Τ 人丄 ^ J ^ °式1化合物中之一或多個羥基或 ^基可用院基.C(哪基團或用胺基酸之殘基酿化以提供 前藥。或者，式I化合物中之單魏g§、二碌酸醋或三鱗 酸醋官能基的-或多冑側接經基可轉化為烧氧&、經取代 之院氧基、芳氧基或經取代之芳氧基。 在實細•例中，術語前藥包括其中核苷糖基團上之一或 多個羥基（例如2,、3,或5'羥基）已轉化為可在活體内代謝以 提供式I化合物之基團的化合物。舉例而言，本發明提供 種其中核苷糖基團上之一或多個經基（例如2,、3，或5，經 基）已轉化為醯氧基、醯基胺基或R_〇基團的化合物，其中 R為羧基連接之胺基酸。 在一實施例中，術語前藥包括其中式“匕合物中之單磷 酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯官能基的一或多個側接羥基轉 化為基團~_〇-之化合物；其中各Ry獨立地為1-20個碳之 为支或未分支之飽和或不飽和鍵’其中該等碳原子中之一 I38920.doc -38- 200942243 或多者（例如1、2、3或4個）視情況經-〇-或-S-置換且其中 該等碳原子中之一或多者視情況經側氧基（=〇)或硫嗣基 (=S)取代（參見 Lefebvre 等人，J. Med. Chem. 1995，38, 3941-50)。 在另一實施例中，術語前藥包括其中式I化合物中之單 磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的一或多個側接羥基轉化為 基團Rz-N-之化合物；其中各Rz為胺基酸之殘基。因此， 在本發明之治療方法中，術語"投與"包括投與式合物， 以及投與在活體内轉化為式I化合物或其鹽之前藥。選擇 及製備前藥衍生物之習知程序例如描述於”Design 〇f

Prodrugs"，H. Bundgaard編，Elsevier，1985及國際專利申 請公開案第WO 2005/084192號中。各種前藥亦描述於國際 專利申請案第PCT US2004/013063號中，該案係作為國際 公開案第WO 2004/096286號公開。 在另一實施例中，前藥包含一或多個下式基團：

其中： R1S為Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、 環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 環基、經取代之雜環基及胺基酸；

Rlfi為Η、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單 138920.doc •39· 200942243 ‘21 環雜芳基；且R17為Η、齒素、CN、_C〇_R2〇、_c〇n(r以 -CO2R20 ^ -SO2R20，-S02N(R2i)2 . -〇r2i . _SR21 ^ 2r 2

R N(R21)2 ^ -〇-C〇R20，-〇-C〇2R20. -sc〇R20, -S-CO2R20 NHCOR2i > -NHC02R21，-(CH2)p-OR225t.(CH _§R ' 、及〜經由另外3-5個原子連接以形成於連接於、二 及γ位置處與芳基稠合之視情況含有一個雜原子之環狀基 團；或Ri7及R!s如下文所述連接； ❿ 及R,9各自獨立地為Η、烷基、芳基、雜環烷基、芳 烧基、視情驗取代之單環芳基或視情賴取代之單環雜 芳基；或R18及r】9經由另外2_5個原子連接以形成視情況含 有0-2個雜原子之環狀㈣；或Ri7及Ri8經由另外3_5個原 子連接以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團且〜為 二、院基、芳基、雜環烧基、芳絲、視情況經取代之單 環芳基或視情況經取代之單環雜芳基；且 R20為烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； ❹ «^為Η、烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； Ru為Η或低碳醯基； η為2-5之整數； m為10-20之整數；且 P為2-3之整數》 帶有各種氮官能基（胺基、羥基胺基、醯胺等）之化合物 之前藥形式可包括以下類型之衍生物，其中各心基團個別 地可為氫、經取代或未經取代之如先前所定義之烷基、芳 基、烯基、炔基、雜環、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳 I38920.doc -40· 200942243 炔基、環烷基或環烯基。 (a) 以-NHC(0)Rp表示之羧醯胺 (b) 以-NHC(0)0Rp表示之胺基曱酸酯 (c) 以NHC(0)0R0C(0)Rp表示之胺基甲酸（醯氧基）烷 基酯 (d) 以-NHCR(=CHC02Rp)或-NHCR(=CHCONRpRp)表示 之烯胺 (e) 以-N^CRpRp 表示之席夫驗（SchiffBases)

(f) 以RCONHCH2NRpRp表示之曼尼希鹼（Mannich

Bases)(來自缓曱酿亞胺化合物）。 該等前藥衍生物之製備論述於各種文獻來源（實例為： Alexander等人，J. Med. Chem. 1988，31，318 ; Aligas-Martin等人，PCTW00041531，第 30頁）中。 帶有羧基之化合物的前藥形式包括酯（-C02Rm)，其中Rm 基團對應於在體内經由酶促或水解過程之釋放將為醫藥學 上可接受之程度的任何醇。另一衍生自揭示内容之羧酸形 式的前藥可為由Bodor等人，J. Med. Chem. 1980，469 描述之四級鹽類型之結構。

RC(=0)0CI§^ χΘ R 核苷糖基困 如本文中所使用，術語"核苷糖基團"包括可作為式I之核 苷類似物的糖部分包括之環狀及非環狀基團。該等基團之 138920.doc • 41 - 200942243 5午多實例在核普化學領域中為已知的（參見例如j〇hn s. Driscoll 之 Antiviral Drugs (2〇〇2)，由 Ashgate publishing

Ltd出版）。 術語核苷糖基團包括：經取代及未經取代之四氫咳B南基 及二氫B夫喃基化合物，包括以下（A)組中所述者；經取代 及未經取代之四氫噻吩基及二氫噻吩基化合物，包括以下 (B)組中所述者；經取代及未經取代之烷基化合物，包括 以下（C)組中所述者；經取代及未經取代之環烷基及環烯 基化合物，包括以下（D)組中所述者；經取代及未經取代 之二氫吡咯啶基及四氫吡咯啶基化合物，包括以下（£)組 中所述者；及經取代及未經取代之二氧戊環（diox〇iane)、 經取代及未經取代之硫氧戊環（thi〇x〇iane)及經取代及未經 取代之二硫戊環（dithiolane)化合物，包括以下組中所述 者0 經取代之四氫呋喃基及二氫呋喃基化合物的實例包括由 以下通用結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物：

138920.doc •42- 200942243

(d) (1) (d) (1)

HO_Y〇y H〇-^y〇y HO~Y〇y ΗΟ~γ〇γ )~(-CF3 V-4-CH3 !一^CH2F HO t)H HO t)H HO t)H t)H )ΎΥ >~H-CH,

HO

HO~Y〇y hoh2c bH

J~frCH2OH H(5 t)H B組 經取代之四氫噻吩基及二氫噻吩基化合物的實例包括由 以下通用結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物： H0~A^y H0_A^y H0~A^y HO \)H Hd Hd %

138920.doc -43· 200942243 c组 彼等化合 經取代之烷基化合物的實例包括由下式表示之 物： Ο 0 h2c-p-or10 ORu

12

h2c-p~〇r10

特定實例包括（但不限於）以下化合物：

0 0 I II h2c-p-oh OH

k^CH3 ο 〇 及 H2C-^-〇h OH Λ 〇H 〇 〇 h2c-p-oh

OH D组 以下通用 經取代之環烷基及環烯基化合物的實例包括由 結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物： 138920.doc -44· 200942243

HO

HO bH H(5 bH V0H HOH2C t)H HO

H〇^ E組 經取代之二氫吡咯啶基及四氫吡咯啶基化合物的實例包 括由以下通用結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物：

F組 經取代之二氧戊環、經取代之硫氧戊環及經取代之二硫 戊環化合物的實例包括由以下通用結構表示之彼等化合 物： 138920.doc -45- 200942243

Ay 特定實例包括（但不限於）以下化合物：

Η〇Ύ/ W 對於A-F組中之結構而言，以下定義適用： R7 為 Η、OR14、Ν3、ΝΗ2 或 F ;且 r’7為 η、F、ΟΗ、〇-院 基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或 經取代之快基，或I及r'7共同可為<η2、=CHF ;其中r7 與R'7皆不為OH;且當I及r，7中之一者為NH2時，另一者 不為OH;且當&及US中之一者為乂時，另一者不為〇h; RAH、0R14、&、Nh2或 F ;且R，8為η、f、oh、〇_ 院 基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或 經取代之炔基；或Rs及R’8共同可為=CH2、=CHF ;其中& 與R’8皆不為OH;且當〜及尺，8令之—者為NH2時，’另'一者8 不為OH·’且當RAR’8中之-者為乂時，另—者不為〇H; 或117及118共同可形成 〇

其中 R⑽為C^2烷基q·8環烷基、芳基或雜芳基；其今 R刚之任何Cm成基及CWt燒基未經取代或經丨·3個選自 齒素、經基、缓基及烧氧基之取代基取代；且其4 138920.doc -46- 200942243

Rioo之任何芳基或雜芳基未經取代或經丨_5個獨立地選自 01之取代基取代； 各Rio丨獨立地為函基、Cl-4烷基、Ci4烷氧基、Ci4烷硫 基、C,·4烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、羧基、 三氟曱基、三氟f氧基、c〗_4烷基胺基、二（C丨·4烷基）胺 基、Cw烷醯基、Cl·4烷醯氧基或烷氧羰基； R9為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ;

R 9為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2- 二磷酸酯基、ch2-三磷酸酯基、 -22-〇+ ~OR]〇 . —〇-c2-^0R„ OR10 0R„ H2 —c ·' o 〇-广0Ri。’或一0-c24-or10 R12 M2

Rio及Rn各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳 基、酿氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R!2為N連接之胺基酸殘基（例如_NH_CH(CH3)c〇2烷基 或-NH-CH(異丙基）_C〇2烷基且

Rl4為 Η ; η為2-5 ;且 m為 10-20。 在本發明之一特定實施例中，對於A_F組中之結構而 言： R7為 Η、〇R14、n3、NH2或 F ;且尺，7為 η、F、ΟΉ、Ο-燒 基、烧基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或 經取代之炔基；或I及R、共同可為=CH2、=CHF ;其中R7 與R·7皆不為OH ;且當R7及R'7中之一者為nh2時，另一者 138920.doc -47- 200942243 不為OH;且當R7及R·7中之一者為N3時，另一者不為〇H; R7"為烷基或經取代之烷基。 R8為Η、OR14、N3、NH2或 F ;且尺'8為只、ρ、〇H、0-院 基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或 經取代之炔基；或Rs及R’8共同可為=CH2、=CHF ;其中R8 與R'8皆不為OH ;且當Rs及R·8中之一者為nh2時，另一者 不為OH ;且當Rs及R’8中之一者為&時，另一者不為〇H; R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF20H、 一泛·ο-|-οιι10，—〇-&-卜ORl0 ’ —to-^-OR,。，或_〇_g^_〇R】。 0Ru 〇Ku R12 r12 · R1〇及Rh各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳 基、醯氧基烧基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如_NH_CH(CH3)c〇2烷基 或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）； R"為 Η、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、 ch2ch2oh > ch2n3 > ch2ch2n3 ^ ch2nh2^ch2ch2nh2 ;

Ri4為 H ; n為2-5 ;且 m為10-20。 在-實施例中，對於式！化合物而言，R"經置換以形成 醫藥學上可接受之前藥，例如選自由以下各基組成之群的 前藥：醯基、氧基醯基、膦酸醋基、碟酸醋基、碟酸酿、 胺基膦㈣基、二胺㈣_基、胺基魏單自旨、環^ 138920.doc •48· 200942243 ' C(O) 基磷酸酯基、環狀二胺基磷酸酯基、胺基磷酸二酯 chr15nh2、 9

其中

Rls為Η、烷基、經取代之烷基、芳基 π丞經取代之芳基、

%院基、經取代之環烷基、雜芳基、 版取代之雜芳基、雜 基、經取代之雜環基或胺基酸； 心為H、H驗取代之單衫基或崎1經取代之； 環雜芳基；且R17為Η、齒素、cn、_c〇R2〇、_c〇n⑻丄 -c〇2r2Q、_s〇2R2卜s〇2N(R2i)2、〇R2、sn、 -N(R21)2、-0-C0R2Q、-〇_c〇2R2Q、_sc〇R2Q、_s c〇必。、 -nhcor21 > -nhco2r21 , -(CH2)r〇R22^.(CH2)p_SR22 ； ^

〜及R"經由另外3_5個原、子連接以形成於連接於碟之〇的 及γ位置處與芳基稠合之視情況含有—個雜原子之環狀邊 團；或Ri7&Ru如下文所述連接； -Ru及R19各自獨立地為Η、烧基、芳基、雜環院基、芳 垸土視If况經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜 芳基’或R丨8及R丨9經由另外2_5個廣子連接以形成視情況含 有0_2個雜原子之環狀基團；或Ri7及〜經由另外3_5個原 子連接以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團且〜為 H、㈣、芳基、雜環炫基、芳炫基、視情況經取代之單 環芳基或視情況經取代之單環雜芳基；且 138920.doc • 49 200942243 R2〇為烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； R21為Η、烧基、芳基、雜環烧基或芳基烧基； R22為Η或低碳酿基；且 Ρ為2-3之整數。 合成方法 提供製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的. 方法以及製備可用於製備式Ϊ化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或前藥《中間化合物的方法作為纟發明之其他實施 例。舉例而言’在-實施例中，本發明提供—種製備式丨❹ 化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使相應式I 化合物轉化為該鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種製備式J化合物之前 藥的方法，其包含使相應式][化合物轉化為該前藥。 在另一實施例中，本發明提供一種製備式！化合物之方 法，其包含使包含一或多個保護基之相應式1化合物去保 護以提供該式I化合物。 合成中間物 〇 本發明亦提供適用於製備式J化合物或其鹽或前藥之合 成中間物。舉例而言’本發明提供新賴合成中間物，諸如. 本文實例中所述者。 . 異構髖及物理形態 熟習此項技術者應瞭解具有對掌性中心之本發明之化合 物可以光學活性及外消旋形式存在且以光學活性及外消旋 形式分離。-些化合物可展現多態現象。應瞭解本發明涵 138920.doc -50- 200942243 蓋本發明之化合物（例如式i化合物）的任何外消旋、光學活 性、多晶型、互變異構或立體異構形式或其混合物，其具 有本文所述之適用性質，此項技術中熟知如何製備光學活 性形式（例如，藉由經再結晶技術離析外消旋形式，藉由 自光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成，或藉由使用 對掌性固定相之層析分離）及如何使用本文所述之標準測 試或使用此項技術所熟知之其他類似測試測定抗病毒或抗 癌活性。儘管本發明包括本文所述之化合物的所有異構形 式，但是本發明之一實施例提供具有以下實例中所述之絕 對立體化學的化合物。 醫藥組合物、投藥模式及治療方法 本揭示案提供如上文所詳述之通式I化合物，其為Dn A 及/或RNA病毒聚合酶抑制劑及抗癌劑。所揭示之化合物 抑制各種形式之DNA及RNA病毒聚合酶，諸如（但不限於） 病毒RdRp ^因此，本揭示案之化合物具有治療及/或預防 宿主之病毒感染及治療及/或預防由該等病毒感染引起或 與該等病毒感染有關之各種疾病病況及/或病狀的效用。 在一實施例中，該等化合物藉由抑制病毒RNA及DNA聚合 酶而適用於以上所提及之治療及/或預防。該等病毒因子 包括（但不限於）B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺 乏病毒、脊髓灰質炎病毒、科沙奇病毒A及B、鼻病毒、 埃柯病毒、天花病毒、埃博拉病毒及西尼羅病毒。在一特 定實施例中，病毒感染之病原體為黃病毒。 本揭示案提供一種通式I化合物及包含醫藥有效量之至 138920.doc •51 · 200942243 少一種如本文中所述之通式丨化合物的醫藥組合物。該等 化合物及/或醫藥組合物可用於製造供治療及/或預防其中 需要抑制病毒RNA及DNA聚合酶之疾病或病狀的藥物。、該 等醫藥組合物亦可包含醫藥學上可接受之載劑及此項技術 中已知之其他成份，或可僅包含通式以匕合物。 包括（但不限於）媒劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑之本文所 :的醫藥學上可接受之載劑為熟習此項技術者所熟知。醫 藥學上可接受之載劑通常對於活性化合物呈化學情性且在 使用條件下無有害副作用或毒性。醫藥學上可接受之載劑❹ 可包括聚合物及聚合物基質。 本揭示案中所述之化合物可藉由可與藥物一起使用之任 何習知方法作為個別治療劑或與其他治療劑组合投與。 所述之化合物係以醫藥有效量投與。當然，所投與之化 合物之醫藥有效量及醫藥組合物之劑量將視已知因素而不 同’諸如特定藥劑之藥效學特徵及其投藥模式與途徑；接 受者之年齡、健康情況及體重；疾病病況或病狀之嚴重性 及階段；並行治療之種類；治療頻率；及所需效應。 〇 可預期活性成份之日劑量為每天每公斤（kg)體重約0.001 至1_毫克（mg)。在—實施例中，總量介於每天和 mg/kg與約HH) mg/kg體重之間；在—替代性實施例中介 於每天約l.i mg/kg與約50 mg/kg體重之間；在另一替代性 實施例令，介於每天〇」mg/kg與約3〇叫心體重之間。需 要時’上述量可經—段時間以一系列較小劑量投與 有效量可基於欲傳遞之母體化合物的重量來計算。若鹽或 138920.doc -52- 200942243 前藥本身展現活性’則醫藥有效量可如上所述使用鹽或前 藥之重量或藉由熟習此項技術者已知之其他方式來估算。 需要時，可以除每日一次之外的方式給予活性成份之劑 量。 所投與之化合物的總量亦將藉由投藥途徑、時間及頻率 以及可能伴隨化合物之投與之任何不良副作用的存在、性 質及程度及所需生理效應來確定。熟習此項技術者應瞭解 各種病狀或疾病病況（尤其慢性病狀或疾病病況）可能需要 涉及多次投藥之長期治療。 本文所述之醫藥組合物的劑型（適合於投與之醫藥組合 物的形式）每單位含有約01 mg至約3〇〇〇 mg活性成份（亦即 所揭示之化合物）。在此等醫藥組合物中，活性成份通常 將以組合物之總重量計以約G 5_95重量％之量存在。多種 劑型可作為單-治療之部分投與。活性成份可經投與以達 成約0.2 μΜ至70 μΜ或約！·〇 μ_1〇 _之活性成份的峰值 血漿濃度。 活性成份可以固體劑型（諸如膠囊、鍵劑及粉末）或以液 體劑型（諸如醜劑、糖聚及懸浮液）經口投與。其亦可以無 菌液艘劑型非經腸投與。活性成份亦可經鼻内(滴鼻劑)或 藉由經由肺系統吸入來投與’諸如藉由基於推進劑之定劑 量吸入器或乾籾吸入裝置來投與。其他劑型潛在地可能存 在’諸如經皮投藥、經由貼片機構或軟膏投斑。 適合於經口投與之調配物可包括：（雜體錢，諸如醫 樂有效量之溶解於稀釋劑中的化合物，該等稀釋劑為諸如 138920.doc -53- 200942243 〇 ❹ 水、生理食鹽水或燈汁；（b)膠囊、藥囊、錠劑、口含劑及 片劑’各含有預定醫藥有效量之呈固體或顆粒之活性成 份；⑷散劑，⑷於適當液體中之懸浮液；及⑷合適之乳 液。液體調配物可包括稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、 节醇、丙二醇、丙三醇及聚乙稀醇，其中添加或不添加醫 藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。膠囊形式 可為普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有（例如）界面活性 劑、潤滑劑及惰性填料，諸如乳糖、餘、碟_及玉米 殿粉。旋劑形式可包括以下-或多者：乳糖、嚴糖、甘露 糖醇、玉米澱粉、馬鈐薯殿粉、海藻酸、微晶纖維素、阿 拉伯膠、明膠、瓜爾穋、谬態二氧化石夕、交聯幾甲基纖維 素鈉、滑石粉、硬脂酸Μ、硬脂_、硬脂酸鋅、硬脂酸 及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、潤濕 劑、防腐劑、調味劑及藥理學上相容之載劑。口含劑形式 可包含於通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味劑中之活 性成份，以及片劑包含於諸如明隸丙三醇或薦糖及阿拉 伯膠之惰性基财之活性成份，乳液及凝膠除含有活性成 份外亦含有此項技術中已知之載劑。 適合於非經腸投與之調配物包括水性及非水性、等滲無 菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調 配物與患者血液等滲之溶f;及水性及非水性無菌懸浮 液’其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐 劑。 化合物可於生理學上可接受之稀釋劑中⑨冑藥學上可接 J38920.doc •54胃 200942243 又之載劑中投與，該等 ^ ^ 戟劑為諸如無菌液體或液體混合 物’包括水、生理食醆波 ., ""良、水性右旋糖及相關糖溶液、醇 (邊如乙醇、異丙醇或十 _ 醇）、一醇（諸如丙二醇或聚乙二 醇’諸如聚（乙二醇）400)、 _ }甘油縮酿1(諸如2,2-二甲基-1,3- 二氧戊環-4-甲醇）、醚、油、 * 爿曰肪酸、脂肪酸酯或甘油酯 或乙酿化脂肪酸甘油酯，盆 <r ^中添加或不添加醫藥學上可接 又界面活性劑，諸如肥息或清潔劑、懸浮劑（諸如果 卡波姆（carbomer)、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素 或叛甲基纖維素）或乳化劑及其他醫藥佐劑。 可用於非經腸調配物中之油類包括石油、動物油、植物 油或合成油。油類之特定實例包括花生油、大豆油、芝麻 棉籽油玉米，由、撖欖油、石蠟油及礦物油。適合用 於非腸調配物中之脂肪酸包括油酸、硬脂酸及異硬脂 知·油酸乙g曰及十四院酸異丙酯為合適之脂肪酸酯的實 例。適合用於非經腸調配物中之肥皂包括脂肪驗金屬、銨 及二乙醇胺鹽，且合適之清潔劑包括：陽離子型清潔 劑諸如鹵化一甲基二燒基録及鹵化烧基β比鍵；（b)陰離子 型清潔劑，諸如磺酸烷基酯、磺酸芳基酯及烯烴磺酸酯， 硫酸烷基酯、烯烴硫酸酯、醚硫酸酯及單甘油酸硫酸酯， 及磺基丁二酸酯；（c)非離子型清潔劑，諸如脂肪胺氧化 物、脂肪酸烷醇醯胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；兩性清 潔劑’諸如β-胺基丙酸烷基酯及2_烷基咪唑啉四級銨鹽； 及（e)其混合物。 非經腸調配物通常含有約〇·5重量。/。至約25重量％之溶液 138920.doc •55· 200942243 形式的活性成份。合適之防腐劑及緩衝劑可用於該等調配 物中。為了減少或消除注射部位處之刺激，該等組合物可 含有一或多種親水-親油平衡值（111^3)約12至約17之的非離 子型界面活性劑。該等調配物中之界面活性劑含量在約5 重量/〇至約15重量％之範圍内。合適之界面活性劑包括聚 乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（諸如脫水山梨糖醇單油酸 酯），及氧化乙烯與由氧化丙烯與丙二醇縮合形成之疏水 性基質的高分子量加合物。 醫藥學上可接受之賦形劑亦為熟習此項技術者所熟知。φ 賦形劑之選擇將部分隨特定化合物而定，且隨用於投與組 合物之特定方法來確定.因此，本發明醫藥組合物可呈許 多種不同的合適調配物。以下方法及賦形劑僅為例示性且 決不構成限制。醫藥學上可接受之賦形劑最好不會干擾活 性成份之作用且不會引起不良副作用。合適之載劑及賦形 劑包括溶劑（諸如水、醇及丙二醇）、固體吸收劑及稀釋 劑、表面活性劑、懸浮劑、製錠黏合劑、潤滑劑、調味劑 及著色劑。 〇 早獨或與其他合適組份組合的本發明之化合物可製備成 氣溶膠調配物，供吸入投與。此等氣溶膠調配物可置於加 壓之可接受推進劑中，諸如二氯二氟甲貌、丙院及氮。該 等氣溶膠調配物可藉由定劑量吸人器來投與。其亦可調配 成用於非加壓製劑之藥物’諸如用於噴霧器或霧化器中。 調配物可於早位劑量或多劑量密封容器(諸如安瓿及小 瓶）中提供’且可儲存於冷;東乾帅束乾）條件τ，在即將使 138920.doc -56 - 200942243 用之前僅需要添加例如水之無菌液體賦形劑以供注射。臨 時注射溶液及懸浮液可由無菌散劑、顆粒及錠劑製備。對 於用於可注射組合物之醫藥學上可接受之有效載劑的需求 為一般熟習此項技術者所熟知。參見Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa.,

Banker及 Chalmers 編，238-250 (1982)及 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toisse卜第 4版，622-630 (1986)。 適合於局部投與之調配物包括：片劑，其包含於惰性基 ® 劑（諸如明膠及丙三醇’或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成 份；以及乳膏、乳液及凝膠，其除含有活性成份外亦含有 此項技術中已知之載劑。此外’經皮貼片可使用此項技術 中已知之方法製備。 另外，適合於經直腸投與之調配物可藉由與各種基劑 (諸如乳化基劑或水溶性基劑）混合而以栓劑形式提供。適 合於經陰道投與之調配物亦可以子宮托、棉塞、乳膏、凝 φ 膠、糊劑 '泡沫或喷霧配方形式提供，其除含有活性成份 外亦含有此項技術中已知合適之載劑。 熟習此項技術者應瞭解可利用向患者投與本發明之化合 物的合適方法，且儘管可使用一種以上途徑投與特定化合 物，但特疋途徑可提供比另一途徑更即時且更有效的反 應。 用於投與本發明之化合物的藥物劑型之適用實施例可如 下加以說明。 許多硬殼膠囊係#由向標準兩件式硬明膠膠囊各填充 138920.doc -57- 200942243 100 mg粉末狀活性成份、15〇 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂來製備。 製備活性成份於可消化油（諸如大豆油、棉籽油或橄欖 油）中之/昆合物且藉助於正排量泵（p〇sitive diSpiacement pump)注入熔融明膠中以形成含有1〇〇瓜§活性成份之軟明 膠膠囊。洗滌且乾燥膠囊。活性成份可溶解於聚乙二醇、 丙三醇及山梨糖醇之混合物中以製備水混溶性藥物混合 物。 許多淀劑係藉由習知程序來製備以致劑量單位為1〇〇 mg 活性成份、0.2 mg膠態二氧化石夕、5 mg硬脂酸鎮、275 mg 微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可塗覆適當水性 及非水性塗層以增加可口性，改良精緻性及穩定性或延遲 吸收。 即刻釋放錠劑/膠囊為藉由習知及新穎方法製備之固體 口服劑型。此等單位在無用於即刻溶解及傳遞藥物之水的 情況下經口服用。將活性成份混合於含有諸如糖、明膠、 果膠及甜味劑之成份的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取 技術使此等液體固化為固體錠劑或囊片。可將藥物混合物 與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或發泡組份一起壓縮以產生 欲用於即刻釋放之多孔基質而不需要水。 此外，本發明之化合物可以滴鼻劑形式或於定劑量及鼻 用或頰用吸入器中投與。將藥物自鼻用溶液以細霧形式傳 遞或自散劑以氣溶膠形式傳遞。 在一實施例中，本揭示案之教示提供該等醫藥組合物及 138920.doc •58- 200942243 藥物於冶療病毒感染或治療由該病毒感染引起或與該病毒 感染有關之疾病病況及/或病狀之方法中的用途。在一實 施例中，該治療為抑制諸如（但不限於）RdRp之病毒RNA或 DN A聚σ酶之結果。該治療或抑制無需完全有用。該治療 方法包含以下步驟：⑴鑑別需要該治療之患者·，（ii)提供 該含有至少一種本發明之化合物的醫藥組合物；及（iii)投 肖：療有效量之該醫藥組合物以治療需要該治療之患者的 病毋感木或抑制需要該治療之患者體内的病毒RNA或DNA 聚合酶之活性。 在一實施例中，本揭示案之教示提供該等醫藥組合物及 藥物於預防或抑止病毒感染或預防或抑止由該病毒感染引 起或與該病毒感染有關之疾病病況及/或病狀之方法中的 用途。在一實施例中，該預防或抑止為抑制諸如（但不限 於）RdRp之病毒RNA或DNA聚合酶之結果。該預防、抑止 或抑制無需完全有用。該預防或抑止方法可視情況包含以 e 下步驟：⑴鑑別需要該預防之患者；（⑴提供該含有至少 一種通式I化合物之醫藥組合物；及（iii)投與治療有效量之 ㈣藥組合物以預防或抑止需要該治療之患者的病毒感染 或抑制需要該治療之患者體内的病毒RNA及DNA聚合酶之 - 活性。 治療及預防病毒感染或由該病毒感染引起或與該病毒感 染有關之疾病病況及/或病狀的方法可進一步包含投與治 療有效量之本發明之化合物以及治療有效量之另一抗病毒 劑，該抗病毒劑尤其可針對Hcv具有活性。針對HCV具有 138920.doc -59- 200942243 活性之藥劑包括（但不限於）利巴韋林、左旋韋林 (levovirin)、偉拉味定（viramidine)、胸腺素 a_1(thym〇sin alpha-1)、HCV NS3絲胺酸蛋白酶之抑制劑、單磷酸肌苷 脫氫酶之抑制劑、干擾素_α、聚乙二醇化干擾素_α (pegylated interferon-a/peginterferon-a)、干擾素-α與利巴 韋林之組合、聚乙二醇化干擾素_α與利巴韋林之組合、干 擾素-a與左旋韋林之組合及聚乙二醇化干擾素《與左旋韋 林之組合。干擾素-a包括（但不限於）重組干擾素_a2a、干 擾素-a2b、複合干擾素及經純化之干擾素_α產物。 可向患者投與本揭示案之化合物及醫藥組合物以預防及/ 或治療多種癌症。癌症包括（但不限於）白血病及淋巴瘤， 諸如急性淋巴細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、 慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病 (Hodgkin’s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin,s lymphomas)及多發性骨髓瘤；幼兒實體腫瘤，諸如腦腫 瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、威爾姆氏瘤（WUms Tumor)、骨腫瘤及軟組織肉瘤；常見成人實體腫瘤，諸如 肺癌、結腸及直腸癌、乳癌、前列腺癌、尿道癌、子宮 癌、口腔癌、胰腺癌、黑色素瘤及其他皮膚癌、胃癌、卵 巢癌、腦腫瘤、肝癌、喉癌、曱狀腺癌、食道癌及睾丸 癌°癌症可與病毒感染或病毒DNA或RNA聚合酶之活性有 關。 治療及預防癌症之方法亦可包含進一步投與化學治療劑 以及本揭示案之任何化合物或醫藥組合物。出於此目的可 138920.doc -60- 200942243 使用任何合適之化學治療劑。化學治療劑通常選自由烧基 化劑、抗代謝物、天然產物、激素藥劑及其他藥劑組成之 群。

烧基化化學治療劑之實例包括卡莫司汀（carmustine)、 苯丁酸氣芥（chlorambucil)、順始（cisplatin)、洛莫司汀 (lomustine)、環麟酿胺（cyclophosphamide)、美法命 (melphalan)、氮芥（mechlorethamine)、丙卡巴肼 (procarbazine)、塞替派（thiotepa)、尿嘯咬氮芥（uracil mustard)、三伸乙基三聚氰胺（triethylenemelamine)、白消 安（busulfan)、旅泊漠烧（pipobroman)、鏈佐星 (streptozocin)、異環麟醯胺（ifosfamide)、達卡巴嗓 (dacarbazine)、卡波始（carboplatin)及六曱基三聚氰胺 (hexamethylmelamine) 〇 為抗代謝物之化學治療劑的實例包括阿糖胞苷（cytosine arabinoside)、氣尿0^ 咬（fluorouracil)、吉西他濱 (gemcitabine)、經基腺（hydroxyurea)、疏基嗓吟 (mercaptopurine)、甲胺嗓吟（methotrexate)、氮絲胺酸 (azaserine) 硫鳥嗓吟（thioguanine)、氟尿苦 (floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、克拉屈濱 (cladribine)及L-天冬醯胺酶。 為天然產物之化學治療劑的實例包括放線菌素 D(actinomycin D)、博來黴素（bleomycin)、喜樹驗 (camptothecins)、道諾黴素（daunomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、依託泊普（etoposide)、絲裂黴素 138920.doc -61 - 200942243 C(mitomycin C)、TAXOLtm(太平洋紫杉醇（paclitaxel))、 克癌易（taxotere)、替尼泊苦（teniposide)、長春新驗 (vincristine)、長春瑞賓（vinorelbine)、米拉徽素 (mithramycin)、黃膽素（idarubicin)、MITHRACINtm(普卡 黴素（plicamycin))及脫氧助間型黴素（deoxycoformycin)。 激素化學治療劑之一實例包括他莫昔芬（tamoxifen)。上 述其他化學治療劑之實例包括米托坦（mitotane)、米托蒽 酿（mitoxantrone)、長春驗（vinblastine)及左旋咪 〇坐 (levamisole) 〇 化合物抑制病毒聚合酶之能力可使用已知檢定來評估。 化合物抑制HCV NS5B聚合酶之能力可使用以下檢定來評 估。 HCV NS5B聚合酶檢定 在藉由轉染人類肝母細胞瘤細胞株Huh7(Blight等人， Sci. 2⑽0，290，1972)所得到之穩定HCV RNA複製細胞株 AVA5中評估測試化合物之抗病毒活性（Okuse等人， Antiviral Res. 2005, 65，23-34)。將化合物添加至分隔之培 養物中，每日一次，歷時3天。藉由各次添加化合物來改 變培養基。培養物通常在30-50%融合時開始該檢定且在處 理最後一天期間達到融合。在給與最後劑量之化合物後24 小時評估細胞内HCV RNA含量及細胞毒性。 使用用於HCV RNA含量（48孔及96孔盤上）及細胞毒性 (96孔盤上）之一式三份培養物。總共6種未經處理之對照培 養物及經(X-干擾素及利巴韋林處理之一式三份培養物充當 138920.doc -62- 200942243 陽性抗病毒及毒性對照組。 使用習知墨點雜交方法量測細胞内HCV RNA含量，其 中在各個別培養物中將HCV RNA含量標準化為B-肌動蛋 白 RNA之含量（Okuse 等人，Antivir. Res. ·20(?·5，65, 23-34)。使用中性紅上色率檢定量測細胞毒性（Korba及Gerin, Antivir. Res. 79P2，19, 55)。將經處理之培養物中的HCV RNA含量表示為未經處理之培養物中所偵測到的RNA之平 均含量的百分比。 ® 在此檢定中代表性式I化合物顯示顯著活性。 化合物合成 式I化合物可使用已知之合成中間物及合成程序來製 備，或其可使用本文所述之合成中間物及合成程序來製 備，例如如以下流程中所述來製備。 本文使用以下縮寫。 Tr ： 三苯曱基 Bn · 苄基 TBDPS： 第三丁基二苯基矽烷基 m-CPBA : 3-氯過氧苯甲酸 TFA ： 三氟乙酸 TBDMSC1 : 氣化第三丁基二甲基矽烷 DMF ： 二甲基曱醯胺 THF ： 四氫吱喃 LDA ： 二異丙基胺鋰 TEAB ： 碳酸氫三乙基銨 138920.doc -63- 200942243

MmTrCl ： 氣化單甲氧基三苯曱基 MMTrCl ： 氣化單甲氧基三苯甲基 DMAP ： 二甲基胺基π比啶 DEAE ： 二乙基胺基乙基-瓊脂糖 CMA-80 ： 氣仿 80: MeOH 18: ΝΗ4ΟΗ: 2 CMA-50 ： 氣仿 50: MeOH 40: ΝΗ4ΟΗ: 10 Bz : 苄醯基 BnBr ： 苄基溴 LiHMDS ： 六曱基二矽氮烷鋰 TBDPSC1 ： 氣化第三丁基二苯基石夕烧 DMSO : 二甲亞颯 RMgBr : 溴化烷基鎂 DIBAL ： 氫化二異丁基鋁 DBN ： 1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU ： 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 MeMgBr : 溴化曱基鎂 P : 表示合適之保護基 R ： 在流程41-86中，R可具有本文對於R2所定 義之值中之任一者 138920.doc -64- 200942243

流程1 式1化合物之合成；其中Χ^Ο，Υ^ΝΗζ，Ζ^Η，RLHUf)

流程2 式1化合物之合成；其中Χ^Ο，Y^NHCHs，Ζ^Η， R'=H(2c)

去保護 138920.doc -65-

2c 200942243 流程3 式1化合物之合成；其中x1=0，Y1=CH3，ZkH，RkHQc)

流程4 式1化合物之合成；其中x1==0，YkzkH，RLFMl) /^CHO _ /-rCHO 氧化 V-NH NH4CI f NH4OH R2/p\ 漂白务J 4a 四級錢鹽336 rv R^P) 4b EtOH r2(P) 4c <C02Et \ /J nh2 h3cs-<： nco2ch3 NHCC^Et ,C02Et NCO2CH3 R2(P) 4d 驗 NHC〇2CH3

-66- 138920.doc 200942243

流程5 式1化合物之合成；其中Χ1 = 0，YkzkH，il^CKSa)

流程6 式1化合物之合成；其中X1 = S或Ο，Υ^Ζ^Η，rLh^c及 6d)

-67- 138920.doc 200942243 流程7

流程8 式1化合物之合成；其中Χ1 = 〇，Υ^Ζ^Η，Ι^=0(：Η3(83)

流程9 式1化合物之合成；其中x1 =兩個氫，YkzkH，RkHPc)

1. AcOH 2. NaCNBH3 3去保護

138920.doc -68- 200942243 流程ίο 式1化合物之合成；其中X1=0，ZkH，Ykhah鹵素， R^HClOb)

流程11

式1化合物之合成；其中X1==0，Y1=N3，Z^H，RtHCllb)

❿ 流程12 式1化合物之合成；其中Χ1=0，Υ1：=0-烷基，ZkH， R^HCllb)

138920.doc •69- 200942243 流程13 式1化合物之合成；其中X1==〇，γ1=烷基，Ζ^Η， R^HClSb)

流程14 式1化合物之合成；其中X1=:〇，Y1 = S03H，Ζ^Η，

流程15 式1化合物之合成；其中x1=0，Y1=CN，zkH， R^HClSa)

138920.doc -70- 200942243 流程16 R=烷 式1化合物之合成；其中X1 = 0，Y1：=C Ξ CR，Ζ^Η 基或芳基，1^=11(163)

流程17

式1化合物之合成；其中Χ1==0，YkOCH，Z^H，RLHCna)

流程18 式1化合物之合成；其中X1=0，Y1==H，ZkCHs，RLHClSc)

去保護

18c 138920.doc -71 · 200942243 流程19 式1化合物之合成；其中x1=0，Y1=〇H，Ζ^Η Ι^=Η(191))

流程20 式2化合物之合成；其中Χ2=兩個氫，Υ2=Ζ2=Η，t=2 R^HClOh)

NH2CH2CH2NH2 EtOH

2〇g

20h 138920.doc -72- 200942243 流程21 式2化合物之合成；其中X2=兩個氫，Y2=Z2=H，t=l， R】=H(21e)

20c

21d 21c 流程22 式2化合物之合成；其中x2=0，Y2=CH3, Z2=H，t=l， R'=H(22b)

138920.doc 73- 200942243 流程23 式2化合物之合成；其中X2=0，Y2=H，Z2=CH3 1^=11(2313)

18b 23a 23b 流程24 t= 1 ， 式2化合物之合成；其中X2=〇，Y2=Z2=H R】=H(24a)

6d 24 a 流程25 式2化合物之合成；其中X2=S，Y2=Z2=H，t=l，R1 =H(25a)

6d 25a 138920.doc -74- 200942243 流程26 式2化合物之合成；其中X2=〇，Y2=〇CH3，Z2=Br，t=l， R,=H(26a)

流程27 式 2化合物之合成；其中 X2=0，Y2=Z2=H，t=l，1^=?(27(〇

1. HF/Py t-BuNOn2. 去保護

p 、NH

27c 138920.doc •75- 200942243 流程28 式2化合物之合成；其中X2=0，Y2=Z2=H，t=l， R'=Cl(28a)

❹ 流程29 式2化合物之合成；其中X2=兩個氮’ Y2==〇CH3，Z =H， t=l > R1=H(29c)

流程30 式2化合物之合成；其中X2=兩個氩，Y2=Z2=H，t=l， RkHpOa)

29a 咖 138920.doc • 76- 200942243 流程31 式4化合物之合成；其中X4=0，Y4=兩個氫，RLHpid)

h2s〇4 hno3

R2(P) 31b

Cl DMAP

流程32 式4化合物之合成；其中X4=Y4=0，1^=11(320

31b 32a 32b 去保護

138920.doc -77- 200942243 流程33 式4化合物之合成；其中X4=兩個氫，Y4=0，R1=H(33d)

R2(P) 31b

33d

流程34 式5化合物之合成；其中X5 = 0，Ι^=Η(341))

33b 34a

34b 138920.doc -78-

200942243 流程35 式6化合物之合成；其中RkHpSa) 1. Pt20, h2 2. 70% TFA水溶液

3. 加熱CH3CN 4. 去保護

流程36 式7化合物之合成；其中RLHpGe)

20c IT1)TBDMS BuLi

-79- 138920.doc 200942243 流程37 式8化合物之合成；其中Χ8=ΝΗ2, Ι^=Η(371))

R2(P) =/

Pd(PPh3)4 CuI,TEA,DMF

1. NaOMe MeOH 2. 去保護

37b 流程38 ❿ 式8化合物之合成；其中X8=〇CH3，Ι^=Η(383)

1. Me30+BF4·

2. K2C〇yMeOH 3. 去保護 流程39 式9化合物之合成；其中RkHOPd)

OTBDMS NH?

Br OTBDMS BuLi

TBAF

〇

去保護

Tempo 四級鹽 NaOCI

39c 138920.doc -80- 200942243 用於實例1之合成的流程40>〇ΗΑη

EtMgBr

乙趟/THF 40a 二氯甲烷 MgBr 4°C，72 小時 BnO—1 〇 〇Η - ΒηΟ &Bn 40c

BnO OBn 40d

TFA/HCI -氣甲烷 HN’^〇~\〇'j 则3,

OHC

hn\ DMF BnO-y 〇 + BnO

OHC ην\

BnO OBn 40e

BnO OBn 40f

BnO OBn 4〇f之a_異構體

NaH, THF,

NH，· HCl

DMP

PcdH och3

40p

NaOMe

138920.doc -81 · 200942243 流程41.

MeOH. CO u e Pd(OAc^ ^ dppf (P)R 41-3

MeOOC

(P)R

COOMe HO N LAH

, N (P)R 41-5 OH' (2)县無護

N 流程42. (l)BuLi

(2)HgCl2,HgO

138920.doc -82- 200942243 流程43.

MeOOC

(P)R Ο

NH nis 41-1

(P)R

MeOH. CO, Pd(OAc)2 dppf 43-2

峡43J

Q OHC ¥H DiBAL

O

(P)R 43»4 POC1,

〇^〇H R，HN

COOMe *N JvleOH，CO ipd(OAc>2 dppf (P)R 43-5 43-10 ㈣ 43-9 . ， N (P)R 43_8 ’43-7

OHC

Cl

(P)R DMF t POCl3l Cl

N 41-2 流程44.

138920.doc 83 200942243 流程45.

流程46.

流程47.

(P)R 43-4

(Ph)2P0CH20CH3

47-6 R，=H，CH3，NH2 138920.doc -84- 200942243 流程48. R'

r，= h，ch3，nh2 ,-N j (2)NIS P-R 41-2

(l)MeOH, CO, PdCOAc^ dppf P-R

48-2 (1) Me〇a CO, 〇H OH CCX)Me Pd(OAo)2>dppf ^ 广（】)NH^n (2) LlA1H^ , ΛΛν drii (3) MsCl yj'(P)R 48^ Φ

48-6 參

49-8

49-9

138920.doc -85 200942243 流程50.

P-R* CHO

CHO

Pd/C, H2

(1 )NH3, NaBH3CN (2)去保護 鹼

(P)R 504 去保護

(1) NaBH4 (2) m-CPBA

流程51.

流程52. h2n

Cl

(P)R 46-2

Bu3Sn’ N Pda2(PPh3)2

EtO〆

NaH

OEt

MeOH N AcUH * (P)R 52-7

(P)R 52-8 去保 ⑴加熱 (2)去保護

R 52-10

52-9 138920.doc •86 200942243 流程53.

53-2

(l)NIS COOMe (1) UAJH4 (2) DMF/POCU, N V (3)氧化 \ J (4) MeOH/HCl

42-2

(1) NaOH (2) Cl3C6H2COCl, TEA

(3) DMAP ⑷去保護

COOMe ^-OH

MsCtN "TEA GUjMe •N / (2) MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf

(P)R" 53-6 N j

(1) NH2NH2 (2) 去保護

53-9 流程54.

138920.doc -87 - 200942243 流程55.

流程56.

Cl

_ 41-2

Π)丙二酸二乙酯 NaH (2) NaOH (3) HCl,EtOH

138920.doc -88 200942243 流程57.

流程58.

流程59.

43-3 59-5

138920.doc -89- 200942243 流程60.

N 45-3 60-2 流程61.

ci R 、'，HON-P! -N ~NaH P)R’ …、N=r=l/ rp、〆 \T： 41-2 CP)R 61-2 N

^ 61-3

MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf

流程62. Ο

MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf (P)R 43-2 N / (P>R 62-3'N

62-5 ⑴鹼& (2)去保護 ?°°Mep εΗ,ΟΑοα CHjOAccooM,, 〇)Ν»〇η^ppr Jylj^ g;保謹 (P)R’ 62-7、〆

(2) Ac,0 NH 顶 P〇fcl3 R 62-10 (1) POCI3 (2) EtO^^SnBu, Tt0 (l)驗 (2)去保護

62-9 138920.doc -90 200942243 流程63. K'

(2) 去保護

R1

(1) Cul, PdLn, BiNAP NaOt-Bu

流程64. .R'

(l)Mn(OAc)3 0 (2) NaOEt/EtOH (3) DEAD, P(Bu>3 (4^去保護~-

64-3 R'=H,Me, NH2 流程65. 參

(1) POCl3 (2) MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf

(3)NaOH OH

-91 · 138920.doc 200942243 流程66.

Η

(1) NH2NH2 NaCNBH3 (2) 去保護

流程67.

(l)CuCN 口比咳 43-2 (2)POCl3 (呀耵-2

(1) CH(CO，CH,)， N NaH (2) NaOH (3) H+

C〇2H

-N / (ρ^ 67-3 N PhO· (l)HCl/EtOH \2)去保護"" (P)R.

674 流程68.

(l)LiAIH4 (ONHjNHMe (l)CuI, PdLn (2) MsCl (2)CuI,PdLn BiNAP,NaOt-Bu (3)NaN3 BiNAP, NaOl-Bu (3)去保護 (2)去保護 (1) dmf/poci3

(2) PPh3, THF, HzO (3) 去保護

138920.doc -92- 200942243 流程69.

流程70.

流程71.

P'R 69-4 /=\ ElO SnBu PdCl2(PPh3)2

(1) NaOH (2) 0 w II PhO〆氏N3 、rnu OPh ,N t-BuOH

(1) HC1Τ^νϊοα^βϊΓ u y (3)去保護 K 714 N (1) ZnCl2f MeOH (2) NaBH3CN (3) 去保《

/=\ NHAc EtO SnBu3 /is^Pl PdCI2(PPh3)2 p-R似 CO, MeOH Pd(OAc)2, dppf NHAc CO,Me ( ⑴還原【 ,

P~R 71-5 NHAc

.N (2) MsCl, ΤΕΑ^—ϊ/ ' P-R’ 1 V K 71-9

•OMs (l)NaCN, DMSO HhT ^ (2)ZnCl„ MeOH /、N (35¾^¾~^ ^ \\ ,/ 'N 1 ~~N j R 71-ID N 138920.doc -93 200942243 流程72.

P-R

41-3 72-2 CH(COOMc>2 (])NaOH 一⑺氟曱酸異 丙酯 (4) NaBH4

P-R

CH2CH2OH (l)CuI，PdLn N 72-3

NaH.(ToKBinap) 加熱 (2)i操護

OAo P-R*

NH 58-2 (1) POCI3 (2) CH2(COOMe),，驗 <3)NaOH _ (4) FT (5) UA1H,_ (1) DIAD, P(Bu), (2) 去保護 (1) POCl3(2) Pdci2gyh3)2

OH P-R

CHfUfAi

EtO Sn.Bu3 (3)NaBH4, EtOH 流程73. o

流程74.

138920.doc -94- 200942243 流程75.

(l)NIS (2) NH2之保護 (3) CO, ΜεΟΗ,Ρ^ΟΑο^ P-R dppf COOMe

75-2 ( l)NaOH (2)氯甲酸異丙酯 m MsCi_^ (4) NaCN (5) PI之去保護 (6) P之去保護

75-3 流程76.

流程77.

138920.doc -95· 200942243 流程78.

流程79.

流程80.

Me

Me 去保護

流程81.

138920.doc -96· 200942243 流程82.

流程83.

(liNH^e (2) 〇3, Me2S (3) NaBH3CN

138920.doc •97- 200942243 流程84. OEt

還原

138920.doc -98- 200942243 流程85.

流程86.

0

0 II OPh 138920.doc -99 200942243 本發明現將藉由以下非限制性實例來說明。 用於實例1之合成的流程40

BnO OBη 40d 丁 FA/HC1 二氮甲烷

OHC

40f之(X·異搆體

NaH, THF,

BnO ΟΒπ 40f

二氯甲烷 A MgBr EtMgBr 4°C,72小時 u 40a 乙醚/THF * 40b BnO—i n 〇H BnO OBn 40c -100 138920.doc 200942243 實例1 40p之合成 向三環產物（40ο，0.1 g，0.27 mmol)於甲醇（2 mL)中之 溶液中添加1 N HC1水溶液（2 mL)且於室溫下攪拌隔夜。 反應混合物於真空中濃縮至乾。用〒醇/乙醚濕磨所得之 殘餘物且過濾收集所得固體’用乙醚洗滌且於真空中，於 丙嗣回流溫度下乾燥，提供呈黃色固體之4〇p(〇〇8吕， ❹ 90%) ; MP 24〇-242°C。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 11.39 - 10.93 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.12 (d, 7=11.9, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 3H), 5.76 (d, 7=11.9, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (d, J=l〇.6, 2H), 3.68 (s, 2H), 0.84 (s, 3H) ； MS (ES·) 330.9。 中間物40o製法如下。 a.於20C下，向新鮮蒸餾之吡咯（6 79 g，1〇〇89瓜爪叫於 乙醚（100 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加溴化乙基鎂（33 6 ❿ mL，100·89 mmol，於乙醚中之3 M溶液）。反應混合物進 一步於20°C下攪拌1 h且於真空下移除溶劑，產生4〇b。於 o°c下向於二氣甲烷中之40b(500 mL)中添加4〇c(w〇 . 2006/050161，10.96 g，25.22 mmol)於二氯甲烷（1〇〇 ‘） . 中之溶液且進一步於4°C下攪拌72 h。藉由添加氣化銨之 飽和溶液（200 mL) ’使反應混合物中止反應且分離有機 層。用二氯甲烷（2x2〇0 mL)進一步萃取水層。用水（2χ5〇 mL)及鹽水（1x5〇 mL)洗滌合併之有機萃取物且乾燥。過濾 之後，於20。(：下用三氟乙酸（4.14 g，％ 34 _〇1)處理含有 138920.doc -101 - 200942243 40d之濾液且攪拌14 h。用水（2x100 mL)及鹽水（1x50 mL) 洗滌反應混合物且乾燥。過濾之後，濃縮濾液以產生12.5 g粗 40e 〇 注意：亦使用THF替代乙醚來製備格林納試劑（Grignard reagent)。蒸餾移除THF且與甲苯共沸移除微量物質。 b. 於0°C下將磷醯氣（19.33 g，126.1 mmol)添加至N，N-二甲 基曱醯胺（100 mL)中且攪拌30 min。於0°C下經15 min向此 溶液中緩慢添加於二氣曱烷（50 mL)中之40e(12.1 g，25.22 mmol)且持續攪拌1 h。藉由添加乙酸鈉之飽和溶液（100 mL)使反應混合物中止反應且攪拌30 min »濃縮反應混合 物以移除二氣甲烷且用乙酸乙酯（200 mL)稀釋殘餘物。分 離有機層且用水（2x100 mL)及鹽水（1x50 mL)洗滌並乾 燥。過濾之後，濃縮濾液且藉由急驟層析法，使用於己烷 中之乙酸乙酯（0至12%)純化殘餘物以產生2.92 g(22.6%來 自40c)呈深棕色漿狀物之4〇f。MS (ES·): 510.2。 注意：亦僅使用DMF作為溶劑；不需要二氣曱烷。操作 時，使用2 N NaOH替代乙酸鈉。 c. 於0°C下，向以上所得之40f(2.5 g，4.88 mmol)於四氫呋 喃（50 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.39 g，9.77 mmol，於礦物油中之60%分散液）。於〇°C下攪拌30 min 後，於0°C下添加〇-(均三甲苯基磺醯基）羥基胺（40g，1.15 g’ 5·37 mmol，藉由Krause，J.G. 1972，140之方 法來製備）且進一步攪拌2 h。藉由添加水（20 mL)使反應混 合物中止反應且用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。用水（2x25 138920.doc -102- 200942243

。過濾 丨0 Ms (ES+): 527.43 〇

(Aliquot)336(0.25 Kg，0.61 πf丞弟三丁基峻 L)中。將四級錄鹽 0.61莫耳）及氣化銨（6.53 Kg， 122·07莫耳）添加至該反應器中且使反應混合物冷卻至〇_ 5 C。於0-5°C下添加氫氧化銨（19 〇8 L，137莫耳於水中 之谷液），隨後於相同溫度下經3 h添加冷（〇-5°C)氫氧 化鈉溶液（16.59 Kg於66 L水中，414.75莫耳）。於〇°c下開 始次氣酸鈉（251 L，222.58莫耳，6%溶液）添加且在該添加 期間使度升至1 5 C。將反應混合物進一步於室溫下授掉 2 h。TLC顯示反應完成。將乙酸乙酯（1〇4 L)添加至反應混 合物中且分離各層。用乙酸乙酯（2xl〇4 L)再萃取水層。用 φ 水（52 L)、硫代硫酸鈉（2x156 L，10%溶液）、水（52 L)及鹽 水（70 L)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉（10 4 Kg)乾燥。過 據之後’於40°C以下於真空下濃縮濾液以得到呈深色漿狀 物之粗化合物40h(4.4 kg)。 e·向 40h(2.56 g，4.88 mmol)於二噁烧（50 mL)中之搜拌溶 液中添加水（15 mL)且冷卻至0°C。於0°C下向此冷卻溶液 中添加羥基胺·〇-磺酸（1.93 g，17.10 mmol)。攪拌1 h後， 添加氫氧化鉀（2.19 g，39.0 mmol)於水及二噁烷（20 mL+20 mL)中之冷溶液且進一步於〇°c下攪拌丨h。用乙酸乙酯 138920.doc -103 - 200942243 (100mL)稀釋反應混合物，分離有機層且用水（2x5〇mL)及 鹽水（1x50 mL)洗滌並乾燥《過濾之後，濃縮濾液以得到 2.6 g 40i，將其原樣用於下一步驟。 f. 向 40i(2.55 g，4_88 mmol)於 N，N-二甲基乙醯胺（7〇 mL) 中之授拌溶液中添加乙酸曱脒（5.08 g，48.88 mmol)且將反 應混合物於140°C下攪拌3 h。於真空下移除大部分N，N•二 甲基乙醯胺且將殘餘物懸浮於水（1〇〇 mL)中，用乙酸乙酉旨 (2x250 mL)萃取。用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗務合併之 有機萃取物且乾燥。過滤之後，濃縮據液且藉由急驟層析 法’使用乙酸乙酯與甲醇（9:1)於己烷中之混合物（〇至3 〇%) 純化殘餘物以提供不純的化合物（1.25 g)。進一步妙膠層 析純化產生0.48 g(17.8°/〇來自40f)呈淡棕色固體之4〇j。〗Η NMR (CDC13): δ 7.87 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 15H), 6.88 (d, /=4.5 Hz, 1H), 6.50 (d, /=4.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.36 (b，2H，D20 可交換），4.83 (dd，J=3i.8, 12.2 Hz，2H)，4. （m， 4H)， 4.40-4.35 (m， 1H), 4.04 (d， *7=8.8 Hz, 1H)， 3.88 (dd, 7=10.9, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=ll.l, 3.6 Hz, 1H)，1.00 (s, 3H)。MS (ES+): 551.40。 注意：乙酸及n-BuOH亦可用作溶劑以替代二曱基乙醯 胺。 g. 於-40°C 下向 40j(〇.27 g，0.484 mmol)於二氣曱烷（25 mL) 中之搜掉溶液中添加三氣化蝴（4.84 mL，4·84 mmol，於二 氣曱烧中之1 Μ溶液）且將混合物進一步於_4(TC下攪拌30 min並在約30 min内緩慢達到〇°c且於οχ下攪拌20 min。藉 138920.doc -104- 200942243 由添加乙醇（50 mL)中止反應且將其於減壓下濃縮。再次 添加乙醇（50 mL)且濃縮。此操作重複4次。濃縮後，將殘 餘物溶解於異丙醇與曱醇（20 mL與2 mL)之混合物中且藉 由於真空下濃縮來移除曱醇。分離出固體，藉由過濾收集 且於60°C下於真空下乾燥以提供39 mg(25%)呈無色固體之 40k。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.71 (bs，1H，D2〇可 交換），8.99 (bs，1H，D20 可交換），8_16 (s，1H)，7.41 (d， ^=4.5Hz, 1H), 6.97 (d, 7=4.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.8-4.0 (m，3H，D20 可交換），3.81-3.56 (m, 4H), 0.79 (s，3H)。MS (ES+): 281.6。 化合物40k亦可製備如下。 h. 向化合物40j(128 g)於甲醇（1.4 L)中之溶液中添加濃 HC1(130 mL)，隨後添加 10% Pd/C(12 g)且於 70 psi 下使混 合物氫化10 h。因為化合物自溶液沈澱出，所以將水（500 mL)添加至混合物中且於60°C下加熱約1 h並經由矽藻土 (Celite)墊過濾。將該矽藻土墊及鈀再懸浮於水（4〇〇 mL)與 曱酵（400 mL)之混合物中且於60°C下加熱約1 h並再次經由 石夕藻土過遽。重複此操作直至不存在未溶解之化合物。於 真空下濃縮合併之濾液且自水及乙醇（1:20)再結晶以得到 32.5 g呈淺黃色晶體之所需產物40k。濃縮母液且再結晶以 得到5.6 g之另一批次。 i. 向 40k(0.962 g，3.4 mmol)於DMF(30 mL)及丙酮（30 mL) 中之懸浮液中添加2,2-二甲氧基丙烧（4.2 mL，980/〇，34 mmol)及p-TsOH(650 mg，98.5%，3.4 mmol)且於室溫下挽 138920.doc -105- 200942243 拌3天。用2 N NaOH(水溶液）中和反應混合物且於真空中 濃縮至乾。使殘餘物溶解於水（90 mL)中且用乙酸乙醋 (3x30 mL)萃取》將有機層合併，乾燥，過濾且於真空中 濃縮至乾。藉由急驟管枉層析法（石夕膠，40 g，用〇_ 1 〇〇〇/。 於氣仿中之CMA 80溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色 固體之 401(360 mg，33%)。iNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s，1Η)，7.67 (s，2Η)，6.87 (d，·7=4.5，1Η)，6.63 (d， /=4.4, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.97 (t, J=5.7, 1H), 4.37 (d, J=2.4, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.57 (dd, /=5.4, 9.7, 2H), 1.55 (s，3H)，1.33 (s，3H), 1.15 (s，3H)。 j. 向 401(375 mg，1.2 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添 加換丁二醯亞胺（290 mg，1.3 mmol)且於室溫下授拌隔 夜。用水（30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（3x25 mL) 萃取。將有機層合併，用水（25 mL)、鹽水（25 mL)洗膝， 乾燥，過濾，且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（石夕 膠12 g，用0-100%於氣仿中之CMA 80溶離）純化所得之殘 餘物以產生呈灰白色固體之4〇111(0.44§，83%);]^?88-91°C。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.98 (t, J=5.9, 1H), 4.38 (d, J=2.5, 1H), 4.02 (ddd, J=2.3, 4.7, 7.2, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 1.54 (s，3H)，1.33 (s’ 3H)，1.10 (s，3H) ; MS (ES·) 444.83。 k. 向 40m(2.6 g，5.8 mmol)於 DMF(70 mL)中之溶液中添加 峨化亞銅（440 mg，2.3 mmol)、丙稀酸甲酯（22.7 ml，252 mmol)、三乙胺（3.5 mL，25.2 mmol)及肆（三苯基膦）把 138920.doc • 106- 200942243 (1.85 g，1.16 mmol)且於70°C下在攪拌下加熱3天。用水 (90 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯（3x70 mL)萃取。將有機 層合併，用水（70 mL)、鹽水（70 mL)洗滌，乾燥，過據， 且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（碎膠11 〇 g， 用0-100%於己烧中之9:1 EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘 餘物以產生呈黃色固體之40n(0.43 g，18%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.05 (d，*7=15.4, 1H)，7.94 (s，1H)， 7.61 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.45 (d, 7=15.3, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.96 (t, J=6.0, 1H), 4.40 (d, J=2.4, 1H), 4.07 - 4.〇〇 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), I.34 (s，3H), 1.13 (s, 3H) ; MS (ES·) 402.8。 1.向曱醇鈉（於30 ml曱醇中之69 mg鈉，0.1 M)於甲醇中之 新鮮製備溶液中添加40n(0.29 g，0.72 mmol)且於回流下在 攪拌下加熱4 h且接著於室溫下隔夜。用冰乙酸（0.18 中和反應混合物且藉由過濾收集所得之固體，用甲醇洗滌 且於真空中乾燥以提供呈黃色固體之三環產物（40〇，0.126 g ’ 47%):NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s，1H)， 8.04 (s，1Η)，7.14 (d，《7=11.9，1Η)，6·91 (s，1Η)，5.77 (d， /=11.9, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.01 (t, J=5.5, 1H), 4.41 (d, 7=2.3, 1H), 4.05 (td, J=2.3, 4.9, 1H), 3.58 (dt, 7=5.6, 11.5, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (Sj 3H), 1.12 (s, 3H) ； MS (ES*) 370.9 (100%, M-l) 〇 138920.doc -107· 200942243 用於實例2之合成的流程87

實例2 87j之合成 將87i(90 mg，0.2 mmol)於曱醇（1 mL)中之溶液添加至 新鮮製備之NaOMe溶液於甲醇中之溶液（0.17 Μ，5 mL， 0.84 mmol)中且於室溫下攪拌隔夜。用乙酸（0.5 mL)中和 反應混合物且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽 膠，5 g，用0至100%於氣仿中之CMA80溶離）純化所得之 殘餘物以得到呈淡黃色固體之87j(27 mg，48%) ; mp 212。。。NMR (300 MHz，DMSO-d6) 7.51 (s，1H)，6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.01 (d, /=6.9 Hz, 1H), 138920.doc -108- 200942243 4.79 (s, 1Η), 4.74 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H)S 3.60 (dd，*7=4.7, 10.4 Hz，2H)，3.36 (s，3H)，0.86 (s, 3H)。 MS (ES+) 335.1。 中間物87i係製備如下：

φ a·向 40i(l 1.1 g，21.3 mmol)於EtOH(500 mL)中之溶液中添 加濃 NH4OH(28-30%，200 mL)，隨後逐滴添加H20(300/〇 於 ΗζΟ中，7.2 mL)。添加後，將反應混合物於室溫下攪拌隔 夜且於真空中濃縮至乾。將所得之殘餘物溶解於氣仿（5〇〇 mL)中，用水、鹽水洗滌’乾燥，過濾且將濾液於真空中 濃縮至乾。藉由急驟管枉層析法（矽膠300 g，用〇-1 〇〇%於 己烷中之乙酸乙酯溶離）純化所得之殘餘物以提供呈棕色 油狀物之87a(3.45 g，30%)。hNMRpOOMHz’DMSO-«ν〇2〇) δ 7.45-7.26 (m，15H)，6.67 (d，J=4.3，1H)，6.02 (d, •/=4.3，1H), 5.29 (s，1H)，4.66-4.55 (m，6H)，4.15 (s，ih) 3.92 (d, J=6.6, 1H), 3.73 (m, 2H), l.l〇 (s, 3H) ； MS (ES+): 542.2 。 b.向87a(3 g，5.5 mmol)於原甲酸三乙酯（6〇 mL)中之溶液 中添加TFA(0.43 mL，5.5 mmol)且於 8〇。(：下加熱45 min。 將反應混合物於真空中濃縮至乾且藉由急驟管柱層析法 (矽膠，用己烷/EtOAc 1:0至1:1溶離）純化所得之殘餘物以 提供呈淡棕色漿狀物之87b(1.783 g，58>4%)。iH nmr (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (bs, 1H), 7.90 (d, J=3.i Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 15H), 6.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.67 (d /=4.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.80-4.56 (m, 6H), 4.27-4.13 138920.doc -109- 200942243 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.82 (dd, /=2.6, 11.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=4.3, 11.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H) ； MS (ES'): 550.0 ° c. 向87b(3.8 g，6.9 mmol)於曱醇（100 mL)中之溶液中添加 披鈀碳（10%，580 mg)及濃HC1(3 mL)。於50 psi下使反應 混合物氫化4 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液 於真空中濃縮至乾以提供呈棕色漿狀物之87c(2.18 g， 100%) ’其足夠純以原樣用於下一步驟。MS (ES+): 282.1; (ES-): 280.4。 d. 向87c(2，18 g，7.75 mmol)於°比咬（30 mL)中之溶液中添 加乙酸肝（6.5 mL，69 mmol)、DMAP(10 mg)且於 70°C 下攪 拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL)及乙酸 乙酯（50 mL)稀釋。分離水層且用乙酸乙酯（50 mL)萃取。 將有機層合併，用水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，乾燥且 於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽膠80 g，用於 氣仿中之曱醇0-20%溶離）純化所得之殘餘物以得到呈灰白 色固體之87d(1.88 g，70%)，MP 147-154°C。NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.21 (dd, 7=7.8, 19.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s，3H) ; MS (ES + ): 430.0 (M+Na)。 e. 在0°C 下向 87d(1.08 g，2.66 mmol)於二氣曱烷（75 mL)中 之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺（719.2 mg，3.2 mmol)。使 138920.doc • 110· 200942243 反應物溫至室溫隔夜且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析 法（矽膠40 g，用0至1〇〇%於己烷中之乙酸乙酯溶離）純化 所得之殘餘物以得到呈橙色固體之87e(l.〇9 g，π%：) ; mp 212 C。H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ 11,83 (s, 1H)，7.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.17 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, 7=11.7 Hz, 2H), 2.07 (d, /=2.2 Hz, 6H)，2.00 (s，3H)，1.39 (s，3H)。 f. 向熱回流。比啶（14 mL)中添加87e(1.09 g，2.04 mmol)於 0比0定（2 mL)及氰化銅（2.15 g，24 mmol)中之溶液。將反應 混合物於回流下加熱隔夜，冷卻至室溫且用水（5〇 mL)及 乙酸乙酯（50 mL)稀釋。藉由過濾移除不溶性無機雜質； 分離水層且用乙酸乙酯（2x100 mL)萃取。將有機層合併， 用鹽水（100 mL)洗滌，乾燥，過濾，且於真空中濃縮。藉 由急驟管柱層析法（矽膠，20 g，用10至90% [9:1]於己烷 中之乙酸乙酯：甲醇溶離）純化所得之殘餘物以得到呈無 _ 色油狀物之 87f(270 mg，31%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1Η), 8.16 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.07 (s, 6H)，1.99 (s，3H)，1.38 (s，3H)。 g. 將87f(460 mg，1.06 mmol)於麟醯氣（10 mL)中之溶液於 回流溫度下加熱2 h。用冰水冷卻反應物，用冰水中止反 應且劇烈攪拌直至所有磷醯氣均被破壞。用乙酸乙酯 (3x100 mL)萃取此水層。將有機層合併，用鹽水（100 mL) 洗滌，乾燥，過濾，且於真空中濃縮以得到87g(653 138920.doc -111 - 200942243 mg)。 h. 向粗87g於氯仿（15 mL)及乙醇（30 mL)中之溶液中添加曱 基肼（0.1 mL，1.74 mmol)且於室溫下攪拌隔夜。於真空中 濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析法（矽膠，12 g，用0 至100% [9:1]於己烷中之乙酸乙酯：甲醇溶離）純化殘餘物 以得到呈黃色固體之87h(140 mg，28%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1Η), 7.27 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.22 (d, /=11.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.99 (s, 3H)，1.40 (s，3H)。 i. 向87h(140 mg，0.29 mmol)於乙醇（20 mL)中之溶液中添 加濃鹽酸（2滴）且於回流溫度下加熱2 h。於真空中濃縮反 應混合物以產生87i(90 mg，64.3%)。 用於實例3之合成的流程88

BnO OBn 4〇j BnO OBn 88a

Et3N, Pd(OAc)2, MeOH 1，1-雙(二膦基V二茂鐵

BnO OBn 88c BnO OBn 88b 138920.doc 112- 200942243 Ο Ph〇—Ρ—Ν3 OPh Ο

Pd/C，H2 Ο

88e

實例3 88e之合成 向 88d(1.31 g，2.21 mmol)於 MeOH(ll〇 mL)及 EtOAc(60 mL)中之溶液中添加 1 n HC1(9.5 mL)、Pd/C(10%，200 mg)且於60 psi下氫化24 h。經由矽藻土過濾反應混合物， 且於真空中濃縮據液。藉由急驟管柱層析法（石夕膠，用 CMA80/CMA50 1:0至1:1溶離）純化所得之殘餘物以產生呈 黃色固體之88e(489 mg)。用水濕磨所得之產物，藉由過渡 收集且於真空中乾燥以提供呈灰白色固體之88e(25 1 mg， 35%) ; mp 210〇C。’H NMR (300 MHz，DMSO-d6): 11.07 (bs, 1H), 10.53 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.95 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.84 (t, /=5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)； MS (ES+): 322.1。 中間物88d係製備如下： a.向 40j(100 mg，0.18 mmol)於冷（冰水浴）CH2C12(9 mL)中 之溶液中添加NBS(32 mg，0.1 8 mmol)且於室溫下授样1 138920.doc -113 - 200942243 h。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析法（秒 膠，用氣仿/甲醇1:0至20:1溶離）純化所得之殘餘物以提供 呈黃色固體之 88a(102 mg，90%)。NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6): δ 7.89 (s，1Η)，7.42-7.25 (m，15Η)，6.91 (s，1Η)， 5.64 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66-4.52 (m, 4H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.90-3.68 (m, 2H), l.〇5 (Sj 3H) ; MS (ES+): 631.3。 b. 向2-L不鏽鋼高麼罐中之88a(35 g，55.6 mmol)於甲醇 (350 mL)中之溶液中添加三乙胺（7.7 mL，55,6 mmol)、 Pd(OAc)2(3.5 g)及 1，1-雙（二膦基）-二茂鐵（3.5 g)。將該高 壓罐真空沖洗且填充CO至150 psi。將反應器於15〇。(：下在 攪拌下加熱隔夜且冷卻至室溫。經由石夕藻土墊過滤催化劑 且於真空中濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析法（妙 膠1,2 kg ’用於己烷中之乙酸乙酯（0-50%，各2 L)溶離）純 化該粗產物以產生10.7 g呈黃色半固體之88b。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.05 (s，1H，可交換），8.41 (s 1H，可交換），8.07 (s，1H)，7.49-7.20 (m，16H)，5.66 (s， 1H), 4.76 (s, 2H), 4.72-4.45 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.86 (d, J=8.9, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.68 (m，1H)，1.09 (s，3H) ; MS (ES+)·· 609·卜 c. 向88b(8.5 g，14 mmol)於曱醇（140 mL)中之溶液中添加 THF(140 mL)及 1 N NaOH(140 mL)。將反應物於40°c 下在 攪拌下加熱1.5 h。於真空中濃縮反應混合物以移除曱醇及 THF。使用2.5 N HC1將pH值調整至6且用乙酸乙酯將水層 138920.doc -114- 200942243 萃取兩次（500 mL及200 mL)。將有機層合併，乾燥且於真 空中濃縮以提供粗產物。藉由急驟管柱層析法（石夕勝200 g，用0-50%於氣仿中之CMA 80溶離）純化該粗產物以提供 呈淡黃色固體之88c(9.5 g，100%) ; MP 164°C。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37-12.95 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (dd, /=13.6, 23.4 Hz, 15H), 5.66 (s, 1H), 4.68 (d, J=42.2 Hz, 6H), 4.18 (s, 1H), 4.01 (d, ^=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.07 (s, 3H) ； MS (ES+): 595.0。 d.向88c(2 g，3.36 mmol)於苯（30 mL)中之溶液中添加三乙 胺（0.54 mL，3.87 mmol)及二苯基鱗醯基疊氮化物（0.82 mL，97%，3.68 mmol)且於回流下加熱14 h。使反應混合 物冷卻至室溫且用1 M NaHC03(100 mL)中止反應。用 EtOAc(2x200 mL)萃取反應混合物。用鹽水（150 mL)洗滌 合併之有機萃取物，乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由急 驟管柱層析法（矽膠，氯仿/曱醇，1:〇至20:1)純化所得之殘 餘物以產生呈棕色固體之88d(1.42 g，71%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.17 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 15H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.70-4.52 (m, 6H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.96 (d, /=7.7 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m，2H), 1.12 (s, 3H) ; MS (ES+): 592.1。 138920.doc -115· 200942243 用於實例4之合成的流程89

89b HC1

實例4 89c之合成 向三環產物89b(0.165 g，0.43 mmol)於甲醇（5 mL)中之 溶液中添加1 N HC1水溶液（5 mL)且於室溫下攪拌隔夜。 將反應混合物於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法 (矽膠12 g，用0-100%於氯仿中之CMA 80溶離）純化所得之 殘餘物以產生呈黃色固體之89c(0.014 g，9%) ; mp 169〇C ° ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 0.87-0.79 (m, 3H)； MS (ES·) 344.8。 138920.doc -116- 200942243 中間物89b係製備如下： а. 向40m(2 g，4.5 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加蛾 化亞銅（17 mg ’ 0.9 mmol)、曱基丙烯酸甲酯（9.5 nU, 90 mmol)、三乙胺（1.25 mL ’ 9 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇 5 g，0,45 mmol)且於70°C下在攪拌下加熱68 h。用水（6〇 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯（3x25 mL)萃取。將有機層合 併’用水（25 mL)、鹽水（25 mL)洗滌，乾燥，過濾，且於 真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（石夕膠4 〇 g，用〇 _ ® 100% [9:1]於己烷中之EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘 物以產生呈棕色固體之89a(0.615 g，33%)。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), б. 86 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.00 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J=2A Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.73 (d, /=4.6 Hz, 3H), 3.59 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s，3H)，1.14 (s, 3H)。 響 b.向甲醇納（1.57 mL ’ 0.1 M)於甲醇（14 mL)中之新鮮製備 溶液中添加89a(0.657 g，1.57 mmol)且於回流溫度下在授 拌下加熱隔夜。用冰乙酸（0.3 mL)中和反應混合物且於真 空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽膠12 g，用〇-100% [9:1]於己院中之EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘 物以產生呈黃色固體之89b(0.165 g，27%)。 138920.doc -117- 200942243 用於實例S之合成的流程90

實例5 90c之合成 向90b(0.050 g，0.13 mmol)於曱醇（0.5 mL)中之溶液中 添加1 N HC1水溶液（0.5 mL)且於室溫下攪拌48 h。將反應 ❹ 混合物於真空中濃縮至乾。用乙醚濕磨所得之固體，藉由 過濾收集’用乙醚洗滌且於丙酮回流溫度下於真空中乾燥 以提供呈灰白色固體之90c(0.008 g，18%) ; mp 234。(：。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-10.90 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.80 (d, /=1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.99 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.61 (dd, J=4.2, 12.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J=l.l Hz，3H)，0.84 (s, 3H) ; MS (ES·) 344.9。 中間物90b係製備如下： 138920.doc • 118- 200942243 a·向40m(1.3 g，3 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加碘 化亞銅（110 mg，0.6 mmol)、巴豆酸甲酯（6 % ml，6〇 mmol)、三乙胺（0.84 mL，ό mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇 wo g ’ 0.3 mmol)且於70°C下加熱48 h。用水（75 mL)稀釋反應 物且用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。將有機層合併，用水 (2x25 mL)、鹽水（25 mL)洗滌’乾燥，過濾，且於真空中 濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（石夕膠40 g，用〇_ 1〇〇% [9:1]於己烷中之EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產 生 90a(0.565 g ’ 46。/。）。4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 7.95 (d, /=2.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (t, /=5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, 7=2.5 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (t, J=5A Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.55 (d, 7=1.1 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), I.34 (s，3H), 1.15 (s, 3H)。 b.向甲醇納（0.67 mL ’ 0.1 M)於曱醇（6 mL)中之新鮮製備 溶液中添加90a(0.280 g，0.67 mmol)且於回流下在搜摔下 加熱隔夜。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析 法（矽膠4 g，用0-100%於氣仿中之CMA 80溶離）純化所得 之殘餘物以產生呈黃色固體之90b(0.100 g，39%) ; mp 152〇C。】H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 11.14 (s，1H)，8,06 (s，1H)，6.97 (s，1H)，5.82 (s，1H)，5·47 (s，1H)，5.01 (t， */=5.9 Hz, 1H), 4.41 (d, /=2.5 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.62 (t, 7=5.3 Hz, 2H), 2.22 (d, J=\A Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ； MS (ES') 384.9 〇 138920.doc 119- 200942243

用於實例6之合成的流程91

HCI MeOH

91b 實例6 91b之合成 向二環產物91a(20 mg，0.05 mmol)於曱醇（0_5 mL)中之 溶液中添加1 N HC1水溶液（〇·5 mL)且於室溫下攪拌隔夜。 將反應混合物於真空中濃縮至乾以提供呈白色固體之 91b(19 mg，100%) ; mp 59-64。。。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.30 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.75 (d, 7=11.7 Hz, 3H), 3.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H) ; MS (ES-) 332.9。 中間物91a係製備如下》 向三環產物40o(100 mg，0.27 mmol)於甲醇（100 mL)中 之溶液中添加氧化鉑（50 mg)且於5〇 psi下氫化3天。藉由 經由矽藻土墊過濾移除催化劑且於真空中濃縮濾液以產生 粗產物。藉由急驟管柱層析法（矽膠4 g，用CHCl3/CMA-80 0-100%溶離）純化粗殘餘物以提供粗91a(64 mg)。使粗物 質自曱醇（2 mL)再結晶以提供呈白色固體之純91a(25 mg， 25%) 〇 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.17 138920.doc 120· 200942243 (s，1H)，6.78 (S，1H)，5.58 (s，1H)，5.00 (s，1H)，4.40 (S， 1H), 4.05 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.56 (s, 3H)，1.34 (s，3H)，114 (s，3H) ; MS (ES+) 375 〇, (ES·) 373.3 〇 用於實例7之合成的流程92

實例7 92c之合成 向一環產物92b(22〇 mg，〇 59爪爪〇1)於甲醇（4 mL)中之 冷液中添加1 N HC1水溶液（4 mL)且於室溫下攪拌隔夜β 將反應混合物於真空中濃縮至乾。用乙㈣磨所得之殘餘 物且藉由過濾收集所得之固體，帛乙m条且於真空中於 丙_回流溫度下乾燥以提供呈芬末色固體之92e〇45 mg， 74%)，mP 152_159°C。！H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 138920.doc -121 - 200942243 12.60 (s, 1H), 9.76 (s, iH), 9.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d’ J-U·6 HZ，1H)，7.13 (s, 1H)，6.39 (d，/=11.6 Hz, 1H), 5.23 (s’ 1H)，4.99-4.20 (m，3H)，3.77 (d，/=10.1 Hz，2H)， 3.7〇-3.57 (m，2H)，0.87 (s，3H) ; MS (ES+) 332.0，（ES.) 329.9 ° 中間物92b係製備如下。 a•向 4〇in(2.23 g，4.99 mm〇l)於 DMF(70 mL)中之溶液中添 加換化亞銅（380 mg，1.99 mmol)、三乙胺（3 mL，21,8 mmol)及肆（二笨基膦）把（mg g, 1 mm〇i) 。經3 h以4份向 懸浮液中添加丙烯腈（14_3 m卜217 mmol)且於70。(：下在擾 拌下加熱3天》用水（21〇 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯 (3x70 mL)萃取。將有機層合併，用水（7〇 mL)、鹽水（7〇 mL)洗務’乾燥’過濾且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管 柱層析法（矽膠，11〇 g，用〇_1〇〇〇/0 [9:1]於己烷中之 EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產生呈芥末色固體 之 92a(619 mg，33%) ; mp 238。(：。4 NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=15.9 Hz, ΪΗ), 7.74 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.19 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.96 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 4.03 (d, /=2.4 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ； IR (KBr) 2209 cm·1 ; MS (ES·) 370.1.8。 向甲醇納（於1.6 ml甲醇中之36 mg鈉，0.1 M)之新鮮製 備溶液中添加92a(0.58 g，1.56 mmol)且於回流下在攪拌下 138920.doc -122- 200942243 加熱4 h且接著於室溫下隔夜。用冰乙酸（0.094 mL)中和反 應混合物且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽 膠12 g，用CHCl3/CMA-80 0-100%溶離）純化所得之殘餘物 以提供呈鐵銹色固體之921>(265 1^，44%);111?112-114。。。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.05 (s，1H)，7.96 (s, 1Η), 7.68 (s, 1H), 6.99 (d, 7=11.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.73 (d, J=U.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.98 (t, /=5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ； MS (ES+) 372.1，（ES·) 369.9。 用於實例8之合成的流程93

~\f3k

BnO

MMTrCl

93a

BnO OBn

OH

Pd(PPh3)2Cl2

Pd/C, H2

138920.doc -123- 200942243 實例8 93f之合成 向93e(3 1 0 mg，0.54 mmol)於MeOH中之懸浮液中添加1 N HC1 水溶液（1·8 mL)、Pd/C(10%，100 mg)且於 60 psi 下 氫化25 h。過濾反應混合物且於真空中濃縮濾液。藉由急 驟管柱層析法（矽膠，30 g，用氣仿/CMA80 1:0至1:1溶離） 純化所得之殘餘物以提供呈白色固體之93f(137 mg , 83%) ; mp : 254.2〇C。'H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.92 (d, /=6.7 Hz, 1H), 4.76 (t, 7=5.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.65-3.50 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 0.83 (s，3H) ; MS (ES+): 307.1。 中間物93e係製備如下。 a.向 42a(27.85 g’ 44.23 mmol)於0比咬（400 mL)中之溶液中 添加4·甲氧基三苯基曱基氣化物（56 74 g，178 24 mmol)且 於70°C下在攪拌下加熱16 h。用EtOAc(1.5 L)稀釋反應混 合物，用水（2x700 mL)及鹽水（500 mL)洗滌，乾燥，過濾 且濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，用己烷/EtOAc 1:0至 4:1溶離）純化殘餘物以產生呈淡黃色固體之93a(28.38 g， 71%) ; mp 78.6〇C。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.12 (m, 27H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.74-4.50 (m, 6H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.02 (d, /=8.5 Hz, 1H), 3.87-3.64 (m, 2H), 3.71 (s，3H)，1.05 (s，3H)。 138920.doc •124· 200942243 b. 向 93a(26.1 g，28.94 mmol)於DME(500 mL)中之溶液中 添加乙稀基三 l 蝴酸卸（7.2 g，53,75 mmol)、NaHC〇3(7.2 g，85.70 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4 g，98%，1.99 mmol)、 H20(65 mL)且回流6 h。用水（500 mL)稀釋反應混合物且用 EtOAc(1.8 L及0.5 L)萃取。將有機層合併且用鹽水（500 mL)洗滌，乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層 析法（石夕膠’用己院/EtOAc 1:0至6:1溶離）純化殘餘物以產 生呈淡黃色固體之 93b(18.3 g，74%) ; mp 79.7°C。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.44-7.12 (m, 28H), 7.01 (dd, /=17.2, 11.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, /=8.8 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.31 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.76-4.52 (m, 6H), 4.22-4.13 (m, 1H), 4.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.05 (s，3H) ; MS (ES·): 847.6。 c. 向 93b(20.5 g’24.15 mmol)於 THF(90 mL)中之冷（冰水 浴）溶液中逐滴添加硼烷二甲硫溶液（2 M於THF中，9.5 mL)且於室溫下攪拌4 h。用乙醇（19 mL)、3 N NaOH水溶 液（6.0 mL)使反應混合物中止反應，且用冰/水冷卻。向該 冷反應混合物中添加過氧化氫（30%水溶液，6 mL)且於回 流下加熱1 h。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（丄 L)稀釋’用水（2x500 mL)、鹽水（300 ml)洗滌，乾燥且於 真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，用於己烷中之 乙酸乙醋1:0至2:1溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固 體之 93c(11.17 g ’ 530/〇)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 138920.doc •125· 200942243 8.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 27H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.51 (t, 7=3.7 Hz, 1H), 4.76-4.48 (m, 6H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.04 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.91-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H)，2.97-2.86 (s，2H)，1.03 (s，3H)。 d. 向 93c(1.0 g ’ 1.15 mmol)及三苯基膦（610 mg，2.30 mmol)於1，4-二噁烷（15 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD(0,5 mL，95%，2.41 mmol)於 1，4-二噁烷（2.5 mL)中之溶液且於 室溫下攪拌16 h。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管 ❹ 柱層析法（矽膠50 g’用於己烷中之乙酸乙酯ι:〇至4:1溶離） 純化所得之殘餘物以產生呈白色固體之93d(73〇 mg， 75%)〇iHNMR(300 MHz，DMSO-d6):8 7.68(s，lH)，7,49- 7.15 (m, 27H), 6.86 (d, J—9.Q Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.80-4.45 (m, 6H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.02 (d, /=7.9 Hz, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.34 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 2H), 1.08 (s, 3H) ； MS (ES+): 671.1 (M+Na)。 ◎ e. 向93d(618 mg，〇·73 mm〇i)於乙腈（35 mL)中之溶液中添 加1 N HC1水溶液（3.5 mL)且於室溫下攪拌17 h。用〇5 N NaOH水溶液中和反應混合物，用水（5〇 mL)稀釋，且於真 空中濃縮以移除乙腈。用CHCl3/MeOH(5:l，1〇〇 mL及50 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥，過濾且於真空 中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠3〇 g，用己烷/乙酸乙 酯/甲醇1:1:0至1:1:0」溶離）純化所得之殘餘物以產生呈白 13S920.doc -126- 200942243 色固體之93e(362 mg，86%)。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1Η), 7.81 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 15H), 6.53 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.77-4.49 (m, 6H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.04 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.83 (t, ^=6.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H) ； MS (ES+): 577.卜 用於實例9之合成的流程94

實例9 94之合成

於0°C下向40p(33 mg ’ 0.1 mmol)於磷酸三甲酯（1 mL)中 之懸浮液中添加磷醯氯（19 kL，〇·21 mmol)且於0°C下攪拌 1 h。用正第三丁胺（70 μι ’ 0.29 mmol)、乙腈（100 μΙ〇、 焦磷酸第三 丁基錄（Η4Ρ2〇7 · 1.6 «-Bu3N，190 mg，0.40 mmol)處理反應混合物且於室溫下授拌〇·5 h。用1 Μ TEAB 緩衝液（5 mL，用冰/水預冷卻，pH=8.〇)使反應混合物中止 反應，用水（20 mL)稀釋，且用二氣甲烷（2xl5 mL)洗滌。 於真空中濃縮水溶液以移除微量CH2C12且藉由DEAE離子 交換管柱層析法以TEAB緩衝液（丨μ TEAB緩衝液， ρΗ=8.0/Η2Ο，0:1至1:0，總體積：5〇〇 mL)之線性梯度純 138920.doc •127- 200942243 化。將含有所需三磷酸酯之溶離份合併且濃縮。使殘餘物 再溶解於H20中且藉由HPLC(CH3CN/0.1 Μ TEAB緩衝液， ρΗ=8.0 ’ 0-30 min ; 0-35% CH3CN ;於 23 8 ηΜ下監測）純化 以產生94(ίΛ=18.7 min)。將含有94之溶離份濃縮且再溶解 於2 mL H20中且藉由 UV(240 nm，ε=5 8,000 M·1 cm·1)測得 94之濃度為 0.34 mM(產率：0.7%)。4 NMR (300 MHz， D20) δ 7.79 (s, 1Η), 7.19 (d, 7=12.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.78 (d, 7=12.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.50-3.50 (m，2H)，0.91 (s, 3H)。31P NMR (121 MHz，D20): δ -8.8 (1P)，-11.0 (1P)，-22.3 (IP)。MS (ES_): 570.9 ( M-l)。 用於實例10之合成的流程95

HO OH 88e 實例10 95之合成 於0°C下向95e(64 mg，0.2 mmol)於磷酸三甲酯（2 mL)中 之懸浮液中添加磷醯氯（37 pL，0.4 mmol)且於0°C下攪拌1 h。用正第三丁胺（150 pL，0.62 mmol)、乙腈（200 pL)、焦 磷酸第三 丁基銨（Η4Ρ207·1.6 «-Bu3N，380 mg，0.8 mmol) 處理反應混合物且於室溫下攪拌0.5 h。用1 Μ TEAB緩衝 液（1 0 mL，用冰水預冷卻，pH=8.0)使反應混合物中止反 138920.doc • 128- 200942243 應’用水（20 mL)稀釋，且用二氯甲烷（2x15 mL)洗滌。於 真空中濃縮水相以移除微量CH2C12且藉由DEAE離子交換 管柱層析法以TEAB緩衝液（1 Μ ΤΕΑΒ緩衝液， ρΗ=8.0/Η2Ο，0··1至1:0，總體積：500 mL)之線性梯度純 化。將含有所需三磷酸酯之溶離份合併且濃縮。使殘餘物 再溶解於H20中且藉由HPLC(CH3CN/0.1 Μ TEAB緩衝液， ρΗ=8·0 ’ 0-40 min，0-35% CH3CN，於 244 nm下監測）純化 以產生95(ί/?= 17.2 min)。將含有95之溶離份濃縮且再溶解 於2 mL H20中且藉由 UV(240 nm，ε=6,400 M·1 cm-1)測得 95之濃度為 9.8 mM(產率：10%)。NMR (300 MHz, D2〇) δ 7.53 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.32-4.〇〇 (m 4H)，0.93 (s，3H); 31P NMR (D20) δ -10.69 (d，《/=^9 4 Hz IP), -11.26 (d, /=20.6 Hz, IP), -23.24 (t, J=\9A Hz lp) ’ MS (ES·): 560.1 ( M-l) 0 實例11 ❹ 以下說明用於人類治療性或預防性用途之代表* 农性藥物劑 型，其含有式I化合物或其醫藥學上可接受之gfiia 化 a \里或前藥（· 合物XJ。 ⑴键劑1 mg/錠劑 化合物X= 100.0 乳糖 77.5 聚乙稀D比格酮 15.0 交聯羧曱基纖維素鈉 12.0 微晶纖維素 92.5 138920.doc • 129· 200942243

硬脂酸鎂 3.0 300.0 (ii)錠劑2 mg/旋劑 化合物X = 20.0 微晶纖維素 410.0 澱粉 50.0 乙醇酸澱粉鈉 15.0 硬脂酸鎂 5.0 500.0 (iii)膠囊 mg/膠囊 化合物X = 10.0 膠態二氧化矽 1.5 乳糖 465.5 預膠凝化澱粉 120.0 硬脂酸鎂 3.0 600.0 (iv)注射液 1(1 mg/ml) mg/ml 化合物X =(游離酸形式） 1.0 構酸氯二納 12.0 磷酸二氫鈉 0.7 氣化納 4.5 1.0 N氫氧化納溶液 (pH值調整至7.0-7.5) 足量 注射用水 足量補足至1 mL 138920.doc 130- 200942243 Φ (V)注射液2(10 mg/ml) mg/ml 化合物X =(游離酸形式） 10.0 磷酸二氫鈉 0.3 磷酸氫二鈉 1.1 聚乙二醇400 200.0 10 N氫氧化鈉溶液 (pH值調整至7.0-7.5) 足量 注射用水 足量補足至1 mL (vi)氣溶應· mg/罐 化合物X = 20.0 油酸 10.0 三氣單氟甲烷 5,000.0 一氣二IL甲燒 10,000.0 二氣四氟乙烷 5,000.0 以上調配物可藉由醫藥技術中熟知之習知程序來獲得。

所有公開案、專利及專利文獻均以引用的方式併入本文 中，就如同個別地以引用的方式併入一般。本發明已就各 種特定及較佳實施例及技術進行描述❶然而，應瞭解當保 持在本發明之精神及範疇内時可進行許多變化及修改。 138920.doc -131 -

Claims (1)

1. 200942243 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：

   - 其中： B表示包含一或多個雙鍵之5、6、7或8員碳環或雜 ❹ 環，其中B視情況經一或多個側氧基、硫酮基、NReRd、 F、Cl、Br、I、ORz、SRZ、烧基、C=N、C=C-R、N3 或 so2r'取代； 其中： R為Η、烷基或芳基； R'為OH、ΝΗ2或烷基； R1 為 Η、NRaRb、Cl、F、ORa、SRa、NHCORa、 NHS02Ra、NHCONHRa、CN、烧基、芳基、ONRaRb 或 — NRaC(0)ORb ； R2為核苷糖基團； W3不存在、為烷基或Η ; 1及Rb獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜 環基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、 S02-烷基、胺基、經取代之胺基及NO組成之群；或Ra及 Rb連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、 138920.doc 200942243 〇丫 丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環； Rc及Rd獨立地選自由η、烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯 基經取代之酿基及8〇2·烷基組成之群；或Re&Rd連同 其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶 基、嗎琳基或硫代嗎淋基環；且 各Rz獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之職、炔基、經取代线基、賴基、酿基及 經取代之醯基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 2·如請求項1之化合物，其中該式丨化合物為式π化合物：

   其中： Β表示包含一或多個雜原子及一或多個雙鍵之5、6、7 或8員環，其中Β視情况經一或多個側氧基、硫酮基、 NRcRd、F、α、Br、I、0Rz、SRz、烷基、〇ξΝ、c=c R、 n3或so2r'取代； 其中： R為Η、烷基或芳基； R'為OH、ΝΗ2或烷基； R1 為 Η、NRaRb、Cl、F、〇Ra、队、NHCORa、 138920.doc 200942243 NHS02Ra、NHCONHRa、CN、炫基、芳基、〇NRaRb 或 NRaC(0)〇Rb ; R2為核苷糖基團； w3不存在、為烷基或Η ; Ra及Rb獨立地選自由Η、烧基、經取代之烧基、稀 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜 環基、芳基、經取代之芳基、醢基、經取代之醯基、 Φ s〇2_烷基、胺基、經取代之胺基&ΝΟ組成之群；或1及 Rb連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、 吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環； Rc及Rd獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯 基 '經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯 基、經取代之醯基及S〇2_烷基組成之群；或心及心連同 ，、所連接之氣形成吼略咬基、派咬基、痕嗓基、。丫丁咬 基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；且 Φ 各Rz獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、 、-呈取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基及 經取代之醯基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 3.如請求項2之化合物，其中w3不存在或為η。 4·如哨求項!至3中任一項之化合物其中該化合物不為下 式（X)之化合物： 138920.doc 200942243

   Ri R2 (X) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中X為H或烷基。 5.如請求項13中任一項之化合物其中該化合物不為下 式之化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中乂為Η或甲基；且 R 7為Η或甲基。 6.如請求項丨至3中任一項之化合物，其中該化合物不為包 含兩個氮及一個雙鍵之6員環，其中取代。 7·如請求項1至3中任一項之化合物，其中Β為包含一或多 個雜原子及一或多個雙鍵之5、7或8員環，其中Β視情況 經一或多個側氧基、硫酮基、NReRd、F、C1、Br、工、 、SRZ、烧基、C=N、CeC-R、N3 或 s〇2R'取代。 8-如請求項1之化合物，其為式III化合物： 138920.doc -4 - 200942243

   (III) 其中： 各b、c及d獨立地選自單鍵及雙鍵，其限制條件為當b ❹ 為雙鍵時，C為單鍵，當c為雙鍵時，為單鍵，且^ 為雙鍵時，c為單鍵；或當W2不存在時，4不存在；且當 bNw3不存在時，W2及d並非不存在； 田 W為ORe、CH2、CRg或〇，其限制條件為當〜為 C=Re、CH2或Ο時，b&c為單鍵’或單鍵且bNw3不存 在；且其限制條件為當冒為CRg時，15或(；中之一者為雙 鍵’或bNW3不存在且c為雙鍵； Re為Ο或S ; φ Rg為 Η、NRcRd、〇Rz4 SRZ ; Wi 為 C=Rh、CRiRi，、N、NRn、CRj或 〇，其限制條件 為當W1為C=Rh、CRiRi,、NRn或〇時，為單鍵或^ 單鍵且W2d不存在；且其限制條件為當臂1為(：1^或\時， c或d中之一者為雙鍵或W2d不存在且c為雙鍵； Rh為〇或S ; Ri及 Ri，為 Η、CH3、NH2 或 Br ; Rj 為 CH3、ΝΗ2 或 Η ; W2 為 C=Rk、（Cm,、CRm、〇、NRs、不存在或為 138920.doc 200942243 N’其限制條件為當W2為C=Rk、CRlRl.、〇或NRs時，d 為單鍵；當W2為N或CRm時，d為雙鍵；且其限制條件為 當W2不存在時，d不存在； Rk為〇或S ; RARi.為 Η、CH3、〇CH3、NH2或 SCH3 ; P'為1或2 ; Rm 為 Η、NRcR_d、F、Cl、Br、I、〇Rz、SRZ、烷基、 C=N、C=C-R、N3 或 S02R'; 為H、烷基或NRqRr，其中各或烷基； β Rs 為 Η、CH3 或 ΝΗ2 ;且 W3不存在、為η或烷基；其限制條件為當W3不存在 時，b為雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 9.如請求項1之化合物，其為式以化合物： WhWkWbN〆

   W3 (IV) 其中： 各b、c及d獨立地選自單鍵或雙鍵，其限制條件為當b 為雙鍵時，c為單鍵，當c為雙鍵時，1)及(1為單鍵，且當d 為雙鍵時，c為單鍵；或當W2不存在時，4不存在； 138920.doc -6 - 200942243 W為C=Re、CRfRf、％或〇，其限制條件為當|為 C=Re、CRfRf或〇時，1)及(；為單鍵且當霣為(：1^時，匕戋〇 中之一者為雙鍵； Re為Ο或S ; Rf 為 Η ; Rg為 Η、NRcRd、〇1^或 SRz ; W1為C=Rh、CRiRi’、NH、CRj或〇，其限制條件為當 W1為C=Rh、CH·或〇時，c&d為單鍵；當w、CRj時， c或d中之一者為雙鍵；且當|丨為1^1時，w不為〇且w2不 為Ο、NH或N ; Rh為Ο或S ; Ri及 Ri.為 Η、CH3 或 Br ; Rj 為 CH3 或 Η ; W 為 C=Rk、（CRiRi.)〆、CRm、〇、NH、不存在或為 Ν ’其限制條件為當W、C=Rk、CRlRl,、CRm、〇或聰 時’ d為單鍵；當W2為N或CRm時’ d為雙鍵；或當w2不 存在時，d不存在； Rk為〇或S ; Ri及 Rr為 Η、CH3、OCH3 或 SCH3 ; p'為1或2 ; Rm 為 Η、NRcRd、F、Cl、Br、I、0Rz、SRZ、烷基、 C=N、C = C-R、N3或 S02R，；且 W3不存在、為H或烷基；其限制條件為當，3不存在 時，b為雙鍵； 138920.doc 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 10·如請求項9之式iv化合物，其中： ^^及犓立地選自單鍵或雙^其限制條件為^ 為雙鍵時，c為單鍵，當马田b 為雙鍵時，二雙鍵時’ _為單鍵，且當d :為〇Re、CRfRf、CRg或〇，其限制條件為當 C-Re、CRfRf或〇時，…為單鍵且#貿為 、*、 中之—者為雙鍵； 8 Re為〇或s ; Rf 為 Η ; Rg為 Η、NRcRd、〇尺2或 srz ; W1為C=Rh、CRiRi.、CRj或〇，其限制條件為當^為 C=Rh、CRiRi，或〇時’ 為單鍵，且當w丨為叫時，〇 或d中之一者為雙鍵； Rh為〇或S; Ri及 Rr 為 Η、CH3 或 Br ; Rj 為 CH3 或 Η ; W2 為 C=Rk、（CRA)〆、CRm、〇、ΝΗ 或 Ν，其限制條 件為當W2為C=Rk、CH’、CRm、〇或ΝΗ時，d為單鍵， 且當W2為N或CRm時，d為雙鍵； Rk為〇或S ; Ri及 Ri.為 Η、CH3、OCH3 或 SCH3 ; 為1或2 ; Rm & Η、NReRd、F、Cl、Br、I、ORz、SRZ、烷基、 138920.doc 200942243 C=N > C=C-R ^ r3 n3或 so2r·;且 W不存在或為H，其限制條件為當w3不存在時， 雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 U·如請求項1至3中任一瑙 v化合物 任項之化合物，其中該式I化合物為式

   ❿ (V) 其中： b及e中之每_者獨立地選自單鍵或雙鍵， 為當b為雙鍵時，4單鍵， =1 1条件 W為C=R m “為雙鍵時，b為單鍵； C-R r/ Rf、CRg或〇，其限制條件為當W為 e、Λ或Ο時，bh為單鍵且當1為 中之一者為雙鍵； g听 Re為〇或S ; Rf 為 Η ; Rg^H ' NRcRd ' 〇Rz^SRz ; w 為 C=R_h、cn,、NH、CR 亦 r> 甘 w1為C=Rh、CRR 1⑽ ” ’其限制條件為當 凡，或0時，。為單鍵；當，CRj時，4 138920.doc 200942243 雙鍵；且當W丨為NH時，W不為〇 ; Rh為Ο或S ; Ri及Ri，各自獨立地為Η、CH3或Br ; Rj為CH3或Η ;且 W3不存在、為η或烷基 時，b為雙鍵； 其限制條件為 當W3 不存在 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 12.如請求項1之化合物，其為式ι·9之化合物：

   ❹ 其中： X1為Ο、S或兩個氫； X2為Ο、S或兩個氫； 138920.doc •10- 200942243 X3為0或s ; X4為Ο、S或兩個氫； X5為Ο、S或兩個氫； X8為 Η、NH2、OCH3 或 SCH3 ; γΐ 為 Η、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F、α、Br I、烷氧基、烷基 SCH3、ON、OC-R、N3 或 s〇2Ri . . Y2為 H、CH3、0CH3 或 SCH3 ; Y3為o或s; ® Y4為0、s或兩個氫； z1 為 H 或 CH3 ; z2為 Η、CH3 或 Br ;且 t為1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 13.如請求項12之化合物，其為式“匕合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 ❹ I4’如凊求項12之化合物，其為式2化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 、 • 如清求項丨2之化合物，其為式3化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 用长項12之化合物，其為式4化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 請求項12之化合物，其為式5化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 月求項12之化合物，其為式6化合物或其醫藥學上可 138920.doc 200942243 接受之鹽或前藥。 19. 如請求項12之化合物，其為式7化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 20. 如請求項12之化合物，其為式8化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 21. 如請求項12之化合物，其為式9化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或前藥。 22. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為Η或NRaRb。 23. 如請求項1之化合物，其係選自

   138920.doc -12· 200942243

   138920.doc 13- 200942243

   138920.doc -14- 200942243

   138920.doc 15- 200942243

   R2 R2 R2 R2 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 -16- 138920.doc 200942243 24.如請求項23之化合物，其係選自

   138920.doc • 17- 200942243

   138920.doc 18- 200942243

   138920.doc 19- 200942243

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 25.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為

   138920.doc •20 200942243 其中： R7aH、OR14、N3、NH2 或 F ;且 R，7為 H、F、〇H、〇_ 烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之缚基、快 基或經取代之炔基；或R7及R'7共同可為=CH2、=CHF ; 其中R7與R’7皆不為OH ;且當R7及Rs中之一者為Μ% ^ 時’另一者不為0H;且當R7&R·7中之一者為N3時，另 • 一者不為OH ; R8為Η、OR14、N3、NH2或F ;且r，^h、ρ、〇H、〇_ ® 烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之稀基、快 基或經取代之炔基；或Rs及R，8共同可為=(：112、=CHF ; 其中與R’8皆不為OH ;且當Rs及a、中之一者為Nh2 時，另一者不為OH ;且當RS及R，8中之一者為乂時，另 一者不為OH ; 或R7及R8共同可形成

   其中：R1〇〇為Clu烷基C3-8環烷基、芳基或雜芳基；其中 Riog之任何C^2烷基及C3·8環烷基未經取代或經丨_3個選 自鹵素、羥基、羧基及c]_4烷氧基之取代基取代丨且其 中R,。。之任何芳基或雜芳基未經取代或經卜5個獨立地選 自Rigi之取代基取代； 各‘獨立地為齒基、Cl_4烧基、一烧氧基、、燒 138920.doc •21 - 200942243 硫基、Ci.4烧基續酿基、氣基、硝基、胺基、苯基、叛 基、三氟i甲基、三氟甲氧基、Ci-4烧基胺基、二（Ci-4烧 基）胺基、〇1-4烧酿基、匚1_4烧酿氧基或(31.4烧氧幾基；1^9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R丨9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2-二磷酸酯基、CH2-三磷酸酯基、

   P—OR10，或 一〇—C R-12 -P-OR! r12 Rio及Rii各自獨立地為H、烧基、芳基、經取代之芳 基、醯氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; Ri2為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基 或-NH-CH(異丙基）-C02烷基）；且 Ri4為 Η ; π為2 - 5，且 m為10-20 。 26.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自：

   HO—\ λ / HO—^ HO—/

   (d) (1) (d) 138920.doc •22- 200942243

   27.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

   其中： R7為 Η、OR14、N3、NH2或 F ;且 11’7為 Η、F、OH、0-烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基或經取代之炔基；或R7及R'7共同可為=CH2、=CHF ; 其中R7與R、皆不為OH ;且當R7及RS中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當R7及R’7中之一者為N3時，另 一者不為OH ; R8 為 Η、OR14、N3、NH2 或 F ;且 R’8 為 Η、F、OH、0-烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基或經取代之炔基；或R8及R'8共同可為=CH2、=CHF ; 其中R8與R'8皆不為OH ;且當R8及R'8中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當118及R'8中之一者為N3時，另 一者不為OH ; 138920.doc •23· 200942243 或R7及Κ·8共同可形成

   其中：Ri 〇〇為C〗_〗2烧基C3·8環烧基、芳基或雜芳基；其中 Rioo之任何Cl·!2烧基及C；3·8環烧基未經取代或經1_3個選 自卤素、羥基、羧基及(^.4烷氧基之取代基取代；且其 中RiOO之任何芳基或雜芳基未經取代或經1 _5個獨立地選 自RlOl之取代基取代； 各Rl〇l獨立地為鹵基、Cl·4烧基、Cl_4烧氧基、（^1_4院 硫基、Cl-4烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、缓 基、二氣曱基、二氟曱氧基、Ci·4院基胺基、二（(^丨-4烧 基）胺基、C,·4烷醯基、Cm烷醯氧基或CN4烷氧羰基； R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R’9 為 CH2ORu、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2-二雄酸酯基、CH2-三鱗酸酯基、 〇 Η 〇 ττ ο —C .〇一Υ一ORio，—O-c -p—OR10 » 一C2-〇一技一OR10，或一〇-C2-H—OR1〇 ORn 〇Rn R12 A12 · f Rio及Rii各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳 基、酿氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如_nh_cH(CH3)C02烷基 或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）；且 R14為 Η ; 138920.doc •24- 200942243 η為2-5 ;且 m為 1〇-2〇。 28.如凊求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自： Η〇\Υ Η0~\Υ H0_vy Η0~\ν Hd* ^〇Η Hd HoH η°Λύ ho"VY Η〇·\γ ho~vv

   h〇H^3 hoH^3 h〇H^F Hh H〇、 „ * HO，v S / Η0~Λ s / 為

   10 29_如請求項1至3中任一項之化合物，其中R: Ri S h29 O-C -P-ORio ORu

   Ο 0 H2C - (-〇R10 ORn

   0 0 I II h2c-p-or10 Rl2

   0 0 t II H2C 卞 OR10 ^12 其中 R?"為烧基或經取代之烧基； Rio及Rn各自獨立地為Η、烷基、芳基、經取代之芳 基、醢氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; 138920.doc •25· 200942243 Rlz為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基 或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）； Ri3 為 Η、ch3、C2H5、CH2F、CH2OH、ch2ch2f、 CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、ch2nh2 或 ch2ch2nh2 ； Ri4為 H ; n為2-5 ;且 m為10-20 。 30·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

   0 0 I II H2C-P-〇H OH 0 0 h2c-p-oh OH k^CH3 I 0 0 I M h2c-p-oh OH 〇H 0 〇 H2C-P-〇h OH 31.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

   其中： R7為 Η、OR14、N3、NH2或F ;且 R，ah、F、〇H、〇_ 炫> 基、炫》基、經取代之烧基、稀基、經取代之稀基、炔 基或經取代之炔基；或R·/及R'7共同可為=Ch、=CHF ; 其中R7與R’7皆不為OH ;且當I及r，7中之一者為ΝΗζ 時’另一者不為OH;且當R?及R，7中之—者為沁時，另 138920.doc •26- 200942243 一者不為OH ; R8 為 H、〇R14、n3、Nh2 或 F ;且 R，8 為 H、F、加 烧基、絲、經取代之烧基、㈣、經取代之歸基= 基或經取代之炔基；或R^RIS共同可為=CH2、、 其中心與R，8皆不為OH ;且當以及尺，8中之—者為 時，另一者不為OH;且當Rs及R，8中之一者為乂時，另2 一者不為OH ;

   或R?及R8共同可形成 丫 ^100 其中：R100為Cm烷基C3-8環烷基、芳基或雜芳基；其中 R1〇o之任何C^2烷基及Cw環烷基未經取代或經丨_3個選 自鹵素、羥基、羧基及（：1.4烷氧基之取代基取代；且其 中R⑽之任何芳基或雜芳基未經取代或經丨_5個獨立地選 自RlGl之取代基取代； 各R101獨立地為鹵基、Cw烷基、Cl·4烷氧基、Ci 4烷 硫基、Cl·4炫基績醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、竣 基、三氟甲基、三氟甲氧基、C!·4烷基胺基、二（〇1_4烷 基）胺基、C!_4烷醯基、Cw烷醯氧基或Cl4烷氧羰基； R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2〇H、 C H 2 - — 酸醋基、C H 2 -二酸醋基、 138920.doc -27· 200942243 h2 ο —C ·〇—P—OR]0 0R„ H O H2 II —O-C -P-〇R10 〇Rii LJ 〇 TT O h2 II 1, H2 it -C -〇-P-〇R10 , ^ —O-C -P-〇R10 R12 Rl2 R10及Rn各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳 基、醯氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基 或-NH-CH(異丙基）-C02烷基）； R_i4為 Η ; η為2 - 5，且 m為10-20 。 32·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自：

   33_如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

   其中： 117為 Η、OR14、N3、NH2或 F ;且 R’7為 Η、F、OH、Ο- 138920.doc -28- 200942243 烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基或經取代之炔基；或R?及R，7共同可為=CH2、; 其中R7與R’7皆不為OH ;且當R7及R·7中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當R7及R，7中之一者為乂時另2 一者不為OH ; 且 R'8 為 Η、F、〇H、〇_ R8 為 Η、〇R14、n3、NH2 或 F

   烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基或經取代之炔基；或Rs及R，8共同可為=CH2、; 其中R8與R，8皆不為OH ;且當Rs及R，8中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當R8及R，8中之一者為N3時，另2 一者不為OH ; 或R·7及R8共同可形成 其中· R10〇為C!·!2烷基C：3·8環烷基、芳基或雜芳基；其中 R丨⑽之任何C^2烷基及CM環烷基未經取代或經丨_3個選 自齒素、羥基、羧基及Gw烷氧基之取代基取代；且其 中尺_之任何芳基或雜芳基未經取代或經1-5個獨立地選 自RlGl之取代基取代； 各Rm獨立地為齒基、Cl·4烷基、CM烷氧基、Cw烷 硫基、Cm烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、羧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、C丨烷基胺基、二（c丨-4烷 基）胺基、c,·4烷醯基、Cl·4烷醯氧基或Ci_4烷氧羰基； 138920.doc •29· 200942243 R_9為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2-二磷酸酯基、ch2-三磷酸酯基、 o-p-or10 OR11 OR, u 〇 u 〇 h2 II „ «2 II 一C -O—Y—OR!。，或一O-C -y_OR10 Rl2 A12 Rio及Rn各自獨立地為H、烧基、芳基、經取代之芳 基、醯氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R1Z為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基 或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）；且 Ri4為 Η ; η為2_5 ;且 m為 1〇_2〇。 34.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為： HO

   HO HO

   HO

   HOH2C ΌΗ

   35.如請求項上至3中任一項之化合物，其中R2為：

   138920.doc 200942243 其中 R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2_二鱗酸酯基、CH2-三破酸酯基、 —C -〇-^-〇R10 , —〇-C2-^-〇R10 . —C2-〇-y-ORI0，或—O-?2-替-〇R10 ORn ORn Rn R12 . Rio及Rh各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳 ® 基、酿氧基烷基或（CH^-CKCH^CHs ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如_NH-CH(CH3)C〇2烷基 或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）； Ri3 為 Η、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、 CH2CH2〇H > ch2n3 、CH2CH2N3 、CH2NH2 或 ch2ch2nh2 ; Ri4為 H ;

   n為2-5 ;且 m為10-20 〇 36.如凊求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

   至3中任一項之化合物’其中R2為核糖、2_ 3 7 ·如請求箱1 基核糖、2 、 ^脫氧核糖；2-脫氧-2·氟核糖；阿拉伯糖；2_ 脫氧_2'氟阿拉伯糖；2,3-二脫氧核糖；2,3-二脫氧_2_氟 138920.doc 31- 200942243 阿拉伯糖；2,3-二脫氧-3-氟核糖；2,3-二脫氧-2,3-二脫 氫核糖，2,3-二脫氧_3_疊氮核糖；2,3-二脫氧-3-硫雜核 糖’或2,3-二脫氧_3_氧雜核糖；或其醫藥學上可接受之 鹽或前藥。 38. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為硫代核糖、 2_脫氧硫代核糖；2_脫氧_2_氟硫代核糖；硫代阿拉伯 糖；2-脫氧_2_氟硫代阿拉伯糖；2,3_二脫氧硫代核糖； 2,3-二脫氧氟硫代阿拉伯糖；2,3_二脫氧_3_氟硫代核 糖；2,3-二脫氧_2,3_二脫氫硫代核糖；或2,3·二脫氧_3_ 疊氮硫代核糖；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 39. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中尺2為4_羥基甲基_ 環戊-2-烯；2,3-二羥基-4-羥基甲基環戊-4-烯；3-羥 基-4-經基甲基環戊烷；2_羥基_4_羥基甲基環戊烯；2_ 氟-3-羥基-4-羥基甲基環戊烷；2,3-二羥基-4-羥基曱 基-5-亞曱基環戊烷；4-羥基曱基環戊烷、2,3-二羥基-4-羥基甲基環戊烷；或2,3-二羥基甲基環丁烷；或其醫藥 學上可接受之鹽或前藥。 40. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為4-羥基甲基_ 0比哈β定；2,3-二經基-4-經基甲基吼洛咬；2/3-經基-4-經 基甲基吡咯啶；2-氟-3-羥基-4-羥基曱基吡咯啶；或3-氟-2-羥基-4-羥基甲基-吡咯啶；或其醫藥學上可接受之 鹽或前藥。 41. 如請求項1之化合物，其為： 138920.doc •32· 200942243 Ο

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 42.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 43.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 44.如請求項1之化合物，其為： 138920.doc -33- 200942243

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 45.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 46. 如請求項1至3中任一項之化合物，其為前藥。 47. 如請求項1至3中任一項之化合物，其包含一或多個單磷 酸酯基、二磷酸酯基或三磷酸酯基。 48. 如請求項1至3中任一項之化合物，其包含一或多個單磷 酸酯基。 49. 如請求項47之化合物，其中該單磷酸酯基、該二磷酸酯 138920.doc -34- 200942243 基或該二鱗酸酯基之一或多個側接經基已轉化為烧氧 基、經取代之烷氧基、芳氧基或經取代之芳氧基。 50. 如請求項47之化合物，其中該單磷酸酯基、該二磷酸酯 基或該二璘酸酯基之一或多個侧接羥基已轉化為基團 Ry-O-;其中各Ry獨立地為1-20個碳之分支或未分支之飽 和或不飽和鏈’其中該等碳原子中之一或多者視情況 經-Ο-或-S-置換且其中該等碳原子中之一或多者視情況 經侧乳基（-〇)或硫嗣基（=§)取代。 51. 如請求項47之化合物，其中該單磷酸酯基、該二磷酸酿 基或該二填酸酯基之一或多個侧接羥基已轉化為基團 Rz-N-;其中各Rz為胺基酸之殘基。 52. 如請求項51之化合物，其中該胺基酸為天然胺基酸。 53·如請求項1至3中任一項之化合物，其為包含一或多個下 式基團之前藥：

   其中： R15為Η、烧基、經取代之烧基、芳基、經取代之芳 基、環烧基、經取代之環烧基、雜芳基、經取代之雜芳 基、雜環基、經取代之雜環基或胺基酸； R! 6為Η、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之 单環雜务基，且Ri7為 Η、_ 素、CN、-CO-R2〇、_c〇N(R21)2 138920.doc -35- 200942243 、-C02R2。、-S02R2。、_s〇2N(R21)2、_〇r21、-Sr21、_r21 ' -N(R21)2 ' -O-COR20 . -〇-CO2R20 . -SCOR2〇 ' -S-CO2R20 、-NHCOR21、-NHC02R21、-(CH2)r〇R2^_(CH2)p-SR22 ; 或Ri6&Rn經由另外3_5個原子連接，以形成視情況含有 一個雜原子之環狀基團，其與位在〇與磷附接點之p及丫 位置處之芳基稠合；或}^7及Ri8如下文所述連接； 尺“及!^9各自獨立地為Η、烷基、芳基、雜環烷基、芳 烷基、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環 雜芳基；或尺以及！^9經由另外2_5個原子連接以形成視情 況含有0-2個雜原子之環狀基團；或Ri7及經由另外3_5 個原子連接以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團且 R!9為Η、烷基、芳基、雜環烷基、芳烷基、視情況經取 代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基； 尺20為烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； 尺^為Η、烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； R·22為Η或低碳醢基；且 ρ為2-3之整數。 54. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至幻中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 55. 如請求項54之組合物，其進一步包含一或多種其他抗病 毒劑。 56. 如請求項55之組合物，其中該—或多種抗病毒劑係選自 利巴韋林（ribavirin)、左旋韋林（lev〇virin)、偉拉咪定 (viramidine)、胸腺素、絲胺酸蛋白酶之抑制劑、單 138920.doc -36 - 200942243 鱗酸肌苷脫氫酶之抑制劑、干擾素_α及聚乙二醇化干擾 素-a(peginterferon-a)。 5 7.如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含一或 多種其他HCV聚合酶抑制劑。 58. 如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含一或 多種蛋白酶抑制劑。 59. 如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含利巴 常林。 60. 如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含干擾 素-a或聚乙二醇化干擾素_a。 61. 如請求項54之組合物，其進一步包含—或多種抗癌劑。 62. 如請求項61之組合物，其中該一或多種抗癌劑係選自烷 基化劑、抗代謝物、天然產物及激素藥劑。 63. —種抑制病毒rna或DNA聚合酶之方法，其包括於活體 外使該聚合酶與有效抑制量之如請求項153中任一項之 化合物接觸。 64·如請求項63之方法，其中該病毒聚合酶為RdRp。 65.如请求項1至3中任一項之化合物，其用於醫學療法。 66· —種如請求項1至53中任一項之化合物的用途，其用於 製備適用於治療動物之病毒感染的藥物。 67.如請求項66之用途，其中該病毒感染係選自由以下各物 組成之群：B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏 病毒、脊越灰質炎病毒（Polio virus)、科沙奇病毒 (Coxsackie virus)A及 B、鼻病毒（Rhin〇 virus)、埃柯病毒 138920.doc -37- 200942243 · .· (Echo virus)、天花病毒（small P〇x virus)、埃博拉病毒 (Ebola virus)及西尼羅病毒（West Nile virus)。 68.如請求項66之用途，其中該病毒感染為HCV。 69·如請求項66至68中任一項之用途，其中該藥物係與一或 多種其他HCV聚合酶抑制劑組合使用。 70·如請求項66至68中任一項之用途’其中該藥物係與一或 多種蛋白酶抑制劑組合使用。 71.如請求項66至68中任一項之用途，其中該藥物係與利巴 韋林組合使用。 72·如請求項66至68中任一項之用途，其中該藥物係與干擾 素-α或聚乙二醇化干擾素-〇1組合使用。 73. 如請求項66至68中任一項之用途，其中該動物為人類。 74. 種如請求項1至53中任一項之化合物的用途，其用於 製備適用於治療動物之癌症的藥物。 75. 如請求項74之用途，其中投與一或多種其他抗癌化合 物0 76. 如請求項74或75之用途，其中該動物為人類。 77. 如請求項丨至3中任一項之化合物，其用於預防性或治療 性處理病毒感染。 、 78. 如钿求項丨至3中任一項之化合物其用於預防性或治療 性處理癌症。 ' 79. —種如請求項丨至53中任一項之化合物的用途其用於 製備適用於活體内抑制病毒RNA或DNA聚合酶之藥物。 8〇.如明求項7S>之用途，其中該病毒聚合酶為RdRp。 138920.doc 200942243 四、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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