JP2024512771A - アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
-
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Abstract
本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2021年4月16日に出願された米国特許仮出願第63/175,724号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、2021年4月16日に出願された米国特許仮出願第63/175,724号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
化合物7-((3S,4R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン及びその置換化合物は、重要な合成中間体である(例えば、国際出願PCT/US2021/018458号、PCT/US2021/018169号及びPCT/US2021/018415号を参照)。このような中間体、及び他のカルバヌクレオシドを調製する改善された方法が継続的に必要とされている。
一実施形態では、本開示は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(a)第1の投入混合物を調製して、第1の出力混合物を提供することであって、第1の投入混合物が、アミン保護剤、第1の塩基、メタル化剤、及び式(IV)の化合物を含む、
ことと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を含む第2の投入混合物を調製して、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Raが、
であり、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIである、方法を提供する。
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を含む第2の投入混合物を調製して、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIである、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(a)第1の投入混合物を第1の反応器で調製することであって、第1の投入混合物が、アミン保護剤、第1の塩基、メタル化剤、及び式(IV)の化合物を含み、
第1の反応器が、第1の出力混合物を提供する、ことと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を添加して、第2の投入混合物を第2の反応器で形成することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Raが、
であり、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIであり、
第2の反応器が、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供する、方法を提供する。
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を添加して、第2の投入混合物を第2の反応器で形成することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIであり、
第2の反応器が、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供する、方法を提供する。
I.概論
本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケールで実施することができる効率的で拡張可能なプロセスに関し得る。いくつかの実施形態では、方法は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を、
式(V)の化合物から調製することを含み、
式中、Ra、Rb、及びMaは、本明細書で定義されるとおりである。
本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケールで実施することができる効率的で拡張可能なプロセスに関し得る。いくつかの実施形態では、方法は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を、
II.定義
値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値+/-10%を含む。例えば、約50%は、45%~55%の範囲を含み、約20モル当量は、18~22モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値+/-10%の各々を指す。例えば、約1~約3(重量/重量)の比は、0.9~3.3の範囲を含む。
値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値+/-10%を含む。例えば、約50%は、45%~55%の範囲を含み、約20モル当量は、18~22モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値+/-10%の各々を指す。例えば、約1~約3(重量/重量)の比は、0.9~3.3の範囲を含む。
本明細書で使用される「投入混合物」は、反応器に入る1つ又は複数の試薬及び/又は溶媒の混合物を指す。
本明細書で使用される「出力混合物」は、反応器を出る1つ又は複数の試薬及び/又は溶媒の混合物を指す。
「反応器」は、化学物質及び試薬が投入混合物として添加され、化学物質、試薬、及び他の従属変数の変換が反応器内で行われるように構成された容器を指す。各反応器は、別々に、丸底フラスコ、バッチ反応器、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、連続撹拌タンク反応器、混合フロー反応器、セミバッチ反応器、又はこれらの組み合わせであってもよい。本開示の方法では、1つ以上の反応器を使用することができる。複数の反応器が存在する場合、反応器は、同じ又は異なるタイプの反応器であってもよい。
「触媒」は、それ自体が消費されることなく反応速度を増加させる化学反応物を指す。
「ルイス酸」とは、電子対を供与することができる第2の化学基から電子対を受け入れることができる化学基を指す。ルイス酸は、三フッ化ホウ素等のホウ素塩、又は三塩化アルミニウム等のアルミニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない無機化合物;トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(トリメチルシリルトリフラート又はTMSOTf)等の有機化合物塩;又は、塩化インジウム(III)又はジクロロジイソプロポキシチタン(IV)等の有機及び/又は無機配位子を含有する金属錯体であり得る。例示的なルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(トリメチルシリルトリフラート又はTMSOTf)、TiCl4、SnCl4、及びFeCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
「ブレンステッド酸(Bronsted acid)」、「ブレンステッド酸(Bronsted acid)」、又は「ブレンステッド-ローリー酸(Bronsted-Lowry acid)」は、プロトンを供与し、共役塩基を形成することができる酸を指す。ブレンステッド酸の例としては、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、テトラフルオロホウ酸水素、及び硫酸;並びに有機酸、例えば、酢酸及びトリフルオロ酢酸(TFA)などのカルボン酸、又はp-トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なブレンステッド酸としては、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「無機酸」又は「鉱酸」は、1つ以上の無機化合物から誘導される酸である。無機酸は、水に溶解すると水素イオン及び共役塩基を形成する。例示的な無機酸としては、塩酸及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「有機酸」は、酸性部分を有する、炭素-水素結合を含有する化合物である有機化合物である。有機酸としては、酸性度がカルボキシル基-COOHに関連するアルカンカルボン酸、及び-SO2OH基を含有するアリールスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機酸としては、酢酸及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「保護基」は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護基の化学構造は大きく異なる。保護基の1つの機能は、所望の化合物の合成における中間体として機能することである。保護/脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006も参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「アミン保護基」は、少なくとも1個の非荷電水素を有するアミンを保護するのに有用な保護基を指す。
「保護剤」は、保護基の結合をもたらすことができる化学反応物である。「アミン保護剤」は、アミンへのアミン保護基の結合をもたらすことができる反応物である。
「メタル化剤」は、化合物からの有機配位子の移動をもたらすことができる化学反応物であり、配位子は、化合物上の金属原子に結合した炭素を有する。
「還元剤」は、原子をより高い酸化状態からより低い酸化状態に還元することができる薬剤を指す。還元剤としては、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、パラジウム炭素、シラン、並びに水素供与体、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
III.調製方法
本明細書では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を、マルチグラム又はキログラムスケールなどの様々なスケールで調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(a)第1の投入混合物を調製して、第1の出力混合物を提供することであって、第1の投入混合物が、アミン保護剤、第1の塩基、メタル化剤、及び式(IV)の化合物を含む、
ことと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を含む第2の投入混合物を調製して、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Raが、
であり、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIである、方法を提供する。
本明細書では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を、マルチグラム又はキログラムスケールなどの様々なスケールで調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を含む第2の投入混合物を調製して、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(a)第1の投入混合物を第1の反応器で調製することであって、第1の投入混合物が、アミン保護剤、第1の塩基、メタル化剤、及び式(IV)の化合物を含み、
第1の反応器が、第1の出力混合物を提供する、ことと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を添加して、第2の投入混合物を第2の反応器で形成することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Raが、
であり、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIであり、
第2の反応器が、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供する、方法を提供する。
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を添加して、第2の投入混合物を第2の反応器で形成することであって、式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIであり、
第2の反応器が、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供する、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(a)第1の投入混合物を反応させて、第1の出力混合物を提供することと、
(b)第1の出力混合物を式(V)の化合物と反応させて、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を提供することであって、
第1の投入混合物が、アミン保護剤、第1の塩基、メタル化剤、及び式(IV)の化合物を含み、
式(V)の化合物が、以下のとおりである、ことと、を含み、
式中、
Raが、
であり、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIである、方法を提供する。
(b)第1の出力混合物を式(V)の化合物と反応させて、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を提供することであって、
第1の投入混合物が、アミン保護剤、第1の塩基、メタル化剤、及び式(IV)の化合物を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Xaは、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、Xaは、Br又はIである。いくつかの実施形態では、Xaは、Clである。いくつかの実施形態では、Xaは、Brである。いくつかの実施形態では、Xaは、Iである。
いくつかの実施形態では、Maは、Li又はMgXaである。いくつかの実施形態では、Maは、Liである。いくつかの実施形態では、Maは、MgXaである。いくつかの実施形態では、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、Maは、MgBrである。いくつかの実施形態では、Maは、MgIである。
いくつかの実施形態では、Xbは、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、Xbは、Br又はIである。いくつかの実施形態では、Xbは、Clである。いくつかの実施形態では、Xbは、Brである。いくつかの実施形態では、Xbは、Iである。
いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Raは、
である。
いくつかの実施形態では、Raは、
である。
いくつかの実施形態では、Raは、
である。
いくつかの実施形態では、Raは、
である。
いくつかの実施形態では、Raは、
いくつかの実施形態では、Raは、
いくつかの実施形態では、Raは、
いくつかの実施形態では、式(V)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(V)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(V)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(V)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Rbは、水素である。いくつかの実施形態では、Rbは、-OHである。
いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(II-a)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式(II-a)の化合物は、以下の構造を有する。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する際に、当該技術分野で周知の任意の好適なアミン保護剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、無水物、シリルハライド、又はシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好適な無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物及びジ(tert-ブチル)ジカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。シリルハライドとしては、トリメチルシリルハライド(TMS-X4)、トリエチルシリルハライド(TES-X4)、トリイソプロピルシリルハライド(TIPS-X4)、tert-ブチルジメチルシリルハライド(TBDMS-X4)、tert-ブチルジフェニルシリルハライド(TBDPS-X4)、トリフェニルシリルハライド(TPS-X4)、1,2-ビス(ハロジメチルシリル)エタン(X4Me2SiCH2-CH2SiMe2X4)が挙げられるが、これらに限定されず、式中、X4は、Cl、Br、又はIである。シリルトリフルオロメタンスルホネートとしては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TESOTf)、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBDMSOTf)、tert-ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBDPSOTf)、及びトリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリフルオロ酢酸無水物、ジ(tert-ブチル)ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)、トリエチルシリルクロリド(TESCl)、トリイソプロピルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl)、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSCl)、トリフェニルシリルクロリド、又は1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタンである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)である。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する際に、式(IV)の化合物を脱プロトン化することができる任意の好適な第1の塩基を使用することができる。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、ハロゲン化リチウムと任意に錯体を形成したハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、iPrMgCl又はiPrMgCl-LiClなどのグリニャール試薬;アルキルリチウム試薬;アリールリチウム試薬;又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなどの無機水素化物である。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1又はR1Liであり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl、Br、又はIである。
いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1又はR1Liであり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl、Br、又はIであるが、ただし、R1がメチルである場合、X1は、Cl又はIである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1又はR1Liであり、R1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1又はR1Liであり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl又はIである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1又はR1Liであり、R1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl又はIである。
いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1であり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl、Br、又はIであるが、ただし、R1がメチルである場合、X1は、Cl又はIである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1であり、R1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1であり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl又はIである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1であり、R1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X1は、Cl又はIである。
いくつかの実施形態では、第1の塩基は、R1MgX1である。いくつかの実施形態では、R1は、イソプロピル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は、フェニルである。いくつかの実施形態では、X1は、Clである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgCl又はPhMgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、PhMgClである。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する際に、式(IV)の化合物のメタル交換反応をもたらすことができる任意の好適なメタル化剤を使用することができる。例えば、メタル化剤は、ハロゲン化リチウムと任意に錯体を形成したハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、iPrMgCl又はiPrMgCl-LiClなどのグリニャール試薬;アルキルリチウム試薬;又はアリールリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、R2MgX2又はR2Liであり、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X2は、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、R2MgX2である。いくつかの実施形態では、R2は、イソプロピル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、R2は、フェニルである。いくつかの実施形態では、X2は、Clである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、iPrMgCl又はPhMgClである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、iPrMgClである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、PhMgClである。
いくつかの実施形態では、第1の塩基及びメタル化剤は、それぞれアルキルリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、第1の塩基及びメタル化剤の一方は、アルキルリチウム試薬であり、他方はグリニャール試薬である。いくつかの実施形態では、第1の塩基及びメタル化剤は、それぞれグリニャール試薬である。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgCl-LiClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgClであり、メタル化剤は、PhMgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgCl-LiClであり、メタル化剤は、iPrMgCl-LiClである。
いくつかの実施形態では、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClであり、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgCl-LiClであり、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgClであり、メタル化剤は、PhMgClであり、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClであり、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、第1の塩基は、iPrMgCl-LiClであり、メタル化剤は、iPrMgCl-LiClであり、Maは、MgClである。
いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)であり、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClであり、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリエチルシリルクロリド(TESCl)であり、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClであり、Maは、MgClである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリイソプロピルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl)、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSCl)、トリフェニルシリルクロリド、又は1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタンであり、第1の塩基は、PhMgClであり、メタル化剤は、iPrMgClであり、Maは、MgClである。
いくつかの実施形態では、第1の投入混合物は、第1の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第1の出力混合物は、第1の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第1の溶媒は、第1の反応器に添加される。いくつかの実施形態では、第1の溶媒は、第2の反応器に添加される。式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する際に、第1の溶媒として任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒;トルエン及びn-ヘプタンなどの炭化水素溶媒;並びに1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第1の投入混合物は、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第1の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第1の溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)である。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、当該技術分野で周知の任意の好適な反応器又は反応器の組み合わせを使用することができる。式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために使用することができる例示的な反応器としては、バッチ反応器、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、連続撹拌タンク反応器、混合フロー反応器、セミバッチ反応器、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、1つの反応器を使用する。いくつかの実施形態では、2つの反応器を使用する。いくつかの実施形態では、3つの反応器を使用する。
いくつかの実施形態では、第1の反応器及び第2の反応器は、異なる反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び第2の反応器は、同じタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び第2の反応器は、異なるタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び第2の反応器は、単一反応器である。いくつかの実施形態では、単一反応器は、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器は、単一反応器内の第1の反応ゾーンであり、第2の反応器は、単一反応器内の第2の反応ゾーンである。
いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、第1の反応ゾーン及び第2の反応ゾーンを有する1つの反応器を使用する。第1の投入混合物を、第1の温度及び第1の圧力を含む第1の一連の反応条件において、第1の時間にわたって、反応器の第1の反応ゾーンで調製することができる。第1の投入混合物を反応させて、混合物が第1の反応ゾーンから第2の反応ゾーンに移動する際に第1の出力混合物を提供することができる。式(V)の化合物を、第2の温度及び第2の圧力を含む第2の一連の反応条件において、第2の時間にわたって、反応器の第2の反応ゾーンに添加することができる。いくつかの実施形態では、第1の反応ゾーン及び第2の反応ゾーンを有する1つの反応器は、プラグフロー反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応ゾーン及び第2の反応ゾーンを有する1つの反応器は、連続管状反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応ゾーン及び第2の反応ゾーンを有する1つの反応器は、再循環ループを含む。いくつかの実施形態では、第1の投入混合物及び式(V)の化合物を別々に添加する。いくつかの実施形態では、第1の投入混合物を第1の反応ゾーンに添加し、式(V)の化合物を第2の反応ゾーンに添加する。いくつかの実施形態では、第1の投入混合物及び式(V)の化合物を第1の反応ゾーンに同時に添加する。
いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、1つの反応ゾーンを有する1つの反応器を使用する。第1の投入混合物及び式(V)の化合物を、第1の温度及び第1の圧力を含む第1の一連の反応条件において、第1の時間にわたって、1つの反応ゾーンに添加することができる。次いで、1つの反応器の1つの反応ゾーンを、第2の時間にわたって、第2の温度及び第2の圧力を含む第2の一連の反応条件に移行させることができる。いくつかの実施形態では、1つの反応ゾーンを有する1つの反応器は、バッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第1の投入混合物を第1の一連の反応条件で1つの反応ゾーンに添加し、次いで式(V)の化合物を1つの反応ゾーンに添加し、1つの反応器を第2の一連の反応条件に移行させる。いくつかの実施形態では、1つの反応ゾーンを有する1つの反応器は、セミバッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第1の投入混合物及び式(V)の化合物を、約-20℃~約20℃の温度で、約0.1バール~約10バールの圧力で、約1時間~約24時間の時間にわたって、1つの反応ゾーンに添加して、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を生成する。
いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、第1の反応器及び第2の反応器を含む2つの反応器を使用する。第1の反応器は、第1の温度及び第1の圧力を含む第1の一連の反応条件で動作することができる。第2の反応器は、第2の温度及び第2の圧力を含む第2の一連の反応条件で動作することができる。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び第2の反応器は、同じタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び/又は第2の反応器は、バッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び/又は第2の反応器は、異なるタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び/又は第2の反応器は、セミバッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第1の反応器及び第2の反応器は、連続撹拌タンク反応器である。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、第1の反応器で任意の好適な温度を使用することができる。第1の反応器は、第1の出力混合物を適切な時間及び収率で提供するのに好適な第1の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第1の反応器は、約-78℃~約20℃の第1の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第1の反応器は、約-20℃~約0℃の第1の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第1の反応器は、約-20℃~約-5℃の第1の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第1の反応器は、約-20℃~約-10℃の第1の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第1の反応器は、約-20℃の第1の温度に冷却される。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、第1の反応器は、第1の圧力を有することができる。好適な第1の圧力は、大気圧未満、大気圧、又は大気圧超であり得る。他の好適な第1の圧力は、0.1~10バール、0.2~9バール、0.3~8バール、0.4~7バール、0.5~6バール、0.6~5バール、0.7~4バール、0.8~3バール、0.9~2バール、又は約1バールであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第1の圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、第1の圧力は、約1バールであり得る。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法は、任意の好適な時間で実施することができる。例えば、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するための第1の時間は、1~600分、30~600分、60~600分、60~300分、60~240分、60~180分、90~150分、又は約120分であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するための第1の時間は、約120分であり得る。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するための第1の時間は、約90分であり得る。
いくつかの実施形態では、第2の投入混合物は、第2の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第2の出力混合物は、第2の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第2の溶媒は、第2の反応器に添加される。いくつかの実施形態では、第2の溶媒は、第1の溶媒と同じである。いくつかの実施形態では、第2の溶媒は、第1の溶媒とは異なる。式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する際に、第2の溶媒として任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒;トルエン及びn-ヘプタンなどの炭化水素溶媒;並びに1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第2の投入混合物は、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第2の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第2の溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)である。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、第2の反応器で任意の好適な温度を使用することができる。第2の反応器は、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を適切な時間及び収率で提供するのに好適な温度に維持される。いくつかの実施形態では、第2の反応器は、約-20℃~約40℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第2の反応器は、約10℃~約30℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第2の反応器は、約20℃の温度に維持される。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、第2の反応器は、第2の圧力を有することができる。好適な第2の圧力は、大気圧未満、大気圧、又は大気圧超であり得る。他の好適な第1の圧力は、0.1~10バール、0.2~9バール、0.3~8バール、0.4~7バール、0.5~6バール、0.6~5バール、0.7~4バール、0.8~3バール、0.9~2バール、又は約1バールであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第1の圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、第1の圧力は、約1バールであり得る。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法は、任意の好適な時間で実施することができる。例えば、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するための第2の時間は、1~50時間、1~48時間、1~40時間、1~30時間、1~24時間、2~12時間、4~12時間、6~10時間、6~24時間、10~20時間、又は12~18時間であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するための第2の時間は、約8時間であり得る。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するための第2の時間は、12~18時間であり得る。
式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、濃縮、抽出、粉砕、結晶化、及び/又はクロマトグラフィを含む、当該技術分野で周知の任意の好適な方法によって単離することができる。
いくつかの実施形態では、方法は、第2の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、酸は、ブレンステッド酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸を含む。
いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法は、式(V)の化合物を調製することを更に含み、方法は、(a1)式(III)の化合物、
式H-Raのアミン、及びR3MgX3又はR3Liである第3の塩基を含む第3の反応混合物を形成することであって、式中、R3が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X3が、Cl、Br、又はIであり、
それによって式(V)の化合物を提供することを含む。
それによって式(V)の化合物を提供することを含む。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、X3は、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、X3は、Br又はIである。いくつかの実施形態では、X3は、Clである。いくつかの実施形態では、X3は、Brである。いくつかの実施形態では、X3は、Iである。
いくつかの実施形態では、第3の塩基は、R3MgX3であり、式中、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X3は、Cl、Br、又はIである。いくつかの実施形態では、第3の塩基は、R3MgX3であり、式中、R3は、メチル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、X3は、Cl又はBrである。いくつかの実施形態では、第3の塩基は、R3MgClであり、R3は、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、第3の塩基は、MeMgCl、iPrMgCl、又はt-BuMgClである。いくつかの実施形態では、第3の塩基は、iPrMgClである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、
第3の塩基は、iPrMgClである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、
第3の塩基は、iPrMgClである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、
本明細書に記載の方法で式(V)の化合物を調製する際に、任意の好適な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、エーテル溶媒又は塩素化溶媒である第3の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第3の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、又はこれらの組み合わせである第3の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第3の溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)である。
式(V)の化合物を調製する際に、任意の好適な温度を使用することができる。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約-78℃~約40℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約-20℃~約25℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約0℃~約25℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約10℃~約25℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約15℃~約25℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約20℃の温度に維持される。
いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、方法は、(a1)以下の構造を有する式(III)の化合物、
以下の式を有するアミン、
及び
iPrMgClを含む第3の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式(V)の化合物を形成することと、
(a)第1の投入混合物を第1の反応器で調製することであって、第1の投入混合物が、TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、及び以下の構造を有する式(IV)の化合物を含み、
第1の反応器が、第1の出力混合物を提供することと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を第2の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を形成することと、を含む。
iPrMgClを含む第3の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式(V)の化合物を形成することと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を第2の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を形成することと、を含む。
以下の構造を有する式(II-a)の化合物は、
(3R,4S)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-オールとしても知られている。
当該技術分野で一般に理解されているように、以下の構造を有する式(II-a)の化合物は、
以下の構造を有する式(II-b)の化合物と平衡状態で存在する。
したがって、本明細書で使用される場合、上記の構造を有する式(II-a)の化合物は、単独で列挙されている場合、式(II-a)の化合物及び/若しくは式(II-b)の化合物又は2つの種の任意の組み合わせを意味すると理解される。
本開示の方法は、式(III)の化合物からの式(II-a)又は式(II-b)の化合物のグラム~キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、少なくとも50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg、又は少なくとも1000kg以上の式(III)の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、少なくとも1kgの式(III)の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約50g~約100kg、例えば、約50g~約20kg、又は約30g~約20kgの式(III)の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約5kg~約15kgの式(III)の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第3の反応混合物は、約10kgの式(III)の化合物を含む。
以下の構造を有する式(IV)の化合物は、
7-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンとしても知られている。
本開示の方法は、式(III)の化合物又は式(V)の化合物から任意の好適な収率で式(II-a)又は式(II-b)の化合物を提供することができる。例えば、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は少なくとも99%の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約60%~約100%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約70%~約80%又は約75%~約85%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%、又は約99%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約79%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約60%~約90%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約70%~約90%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約70%~約80%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の収率は、約75%~約85%である。
本開示の方法は、式(III)の化合物又は式(V)の化合物から任意の好適な純度で式(II-a)又は式(II-b)の化合物を提供することができる。例えば、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、約95%~約100%、又は約98%~約100%等、約90%~約100%の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物の純度は、約98%~約100%である。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%、又は約99.99999%の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、約99.92%の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物は、約95%~約99.999%、約98%~約99.999%、約98%~約99.99%、又は約99%~約99.99%の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式(II-a)又は式(II-b)の化合物の純度は、約90%~約100%である。
いくつかの実施形態では、方法は、(c)ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第4の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する式(II-a)の化合物を形成することを更に含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
(a1)以下の構造を有する式(III)の化合物、
以下の式を有するアミン、
及び、
iPrMgClを含む第3の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式(V)の化合物を形成することと、
(a)第1の投入混合物を第1の反応器で調製することであって、第1の投入混合物が、TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、及び以下の構造を有する式(IV)の化合物を含み、
第1の反応器が、第1の出力混合物を提供することと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を第2の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を形成することと、
(c)ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第4の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する式(II-a)の化合物を形成することと、を含む。
(a1)以下の構造を有する式(III)の化合物、
iPrMgClを含む第3の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式(V)の化合物を形成することと、
(b)第1の出力混合物及び式(V)の化合物を第2の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を形成することと、
いくつかの実施形態では、ルイス酸又はブレンステッド酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチルシリルトリフラート、TiCl4、SnCl4、又はFeCl3を含む。いくつかの実施形態では、ルイス酸又はブレンステッド酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)を含む。
式(II-a)の化合物を調製するために、第4の反応混合物に当該技術分野で周知の任意の好適な還元剤を使用することができる。好適な還元剤としては、トリアルキルシラン、トリアリールシランなどのアリールシラン、水素化ホウ素、水素化アルミニウム、水素化トリアルキルスズ、及び水素化トリアリールスズが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリエチルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化トリ-n-ブチルスズを含む。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリエチルシランを含む。
他の好適な還元剤としては、水素ガスなどの水素化物源と組み合わせた触媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、触媒を更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、遷移金属触媒を更に含む。好適な遷移金属触媒としては、パラジウム触媒、例えば、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、及びPd(X5)2(X5=Cl、Br、I、又はギ酸塩若しくは酢酸塩などのカルボン酸塩)、並びに白金触媒、例えば、水酸化白金、白金炭素、及びPd(X5)2(X5=Cl、Br、I、又はギ酸塩若しくは酢酸塩などのカルボン酸塩)が挙げられる。
式(II-a)の化合物を調製するために、第4の反応混合物に任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、又はシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒;トルエン又はn-ヘプタンなどの炭化水素溶媒;1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒;メタノール、エタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール系溶媒;酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒;及び酢酸などの酸溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、第4の反応混合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、又はこれらの組み合わせである第4の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第4の溶媒は、アセトニトリルである。
式(II-a)の化合物を調製するために、第4の反応混合物に任意の好適な温度を使用することができる。いくつかの実施形態では、第4の反応混合物は、約-78℃~約40℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第4の反応混合物は、約-25℃~約-15℃の温度に維持される。
いくつかの実施形態では、方法は、(c)三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)、トリエチルシラン、アセトニトリル、及び以下の構造を有する式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第4の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する式(II-a)の化合物を形成することを含む。
IV.実施例
実施例1.(3R,4S)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-オールの合成
実施例1.(3R,4S)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-オールの合成
反応器に、7-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(式(IV)、1.2当量)及びテトラヒドロフラン(4体積)を投入した。内容物を約0℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド(2.4当量)を投入した。約30分間撹拌した後、内容物を約-10℃に冷却し、温度を0℃未満に維持しながらフェニルマグネシウムクロリド(2.4当量)を添加した。次いで、内容物を約-10℃で約30分間撹拌した後、約-20℃に調整した。温度を-10℃未満に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド(1.2当量)を添加した。内容物を約-20℃に調整し、約30分間撹拌した。第2の反応器に、(3R,4S)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(式(III)、1.0当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)及びテトラヒドロフラン(4体積)を投入した。内容物を約-20℃に冷却し、温度を-10℃未満に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド(2.3当量)を添加した。内容物を約-20℃に調整し、約1時間撹拌した。温度を-15℃未満に維持しながら2つの反応器の内容物を合わせ、次いでテトラヒドロフラン(1体積)で洗い出した。混合物を約1時間かけて約20℃に加温し、次いで20℃で約12~18時間撹拌した。20%酢酸水溶液(4体積)に続いて酢酸エチル(9体積)を添加し、混合物を約20℃で約15分間撹拌した。層を分離し(水層廃棄)、5重量%塩酸水溶液(4体積)を添加した。混合物を約20℃で約15分間撹拌し、次いで層を分配した(水層廃棄)。追加の5重量%塩酸水溶液(4体積)を添加し、混合物を約20℃で約15分間撹拌した。層を分離し(水層廃棄)、追加の5重量%塩酸水溶液(4体積)を添加した。混合物を約20℃で約15分間撹拌し、次いで層を分離した(水層廃棄)。20重量%炭酸カリウム水溶液(4体積)を添加し、混合物を約20℃で約15分間撹拌した。層を分離し(水層廃棄)、5重量%塩化ナトリウム水溶液(4体積)を添加した。混合物を約20℃で約15分間撹拌し、次いで層を分離した(水層廃棄)。反応器内容物を真空下で最小体積まで濃縮して、粗製の(3R,4S)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-オール(式(II-a)の化合物)を得て、これを次の工程で使用した。
実施例2.7-((2S,3S,4S)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの合成
実施例2.7-((2S,3S,4S)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの合成
反応器に、粗製の(3R,4S)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-オール(1.0当量)及びアセトニトリル(4体積)を投入した。反応器内容物を真空下で最小体積まで濃縮し、次いでアセトニトリル(4体積)を投入した。真空下で最小体積まで濃縮を繰り返し、次いでアセトニトリル(8体積)を投入した。内容物を約-25~-15℃に冷却し、トリエチルシラン(2.7当量)を投入した。温度を-15℃未満に維持しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(2.0当量)を添加し、次いで内容物を約-20℃で約1時間撹拌した。内容物を約0~10℃に調整した後、温度を20℃未満に維持しながら5重量%水酸化ナトリウム水溶液(7体積)を添加した。混合物を約18時間撹拌し、次いで層を別々の容器に排出した。水層を反応器に戻した。酢酸エチル(5体積)を添加し、混合物を約15分間撹拌した。水層を反応器から排出し、第1の有機層を反応器に戻した。合わせた有機層を真空下で最小体積まで濃縮し、次いでメタノール(2体積)を投入した。次に、内容物を真空下で最小体積まで濃縮し、次いでメタノール(2体積)を投入した。内容物を再び真空下で最小体積まで濃縮し、次いでメタノール(2体積)を投入した。内容物を真空下で最小体積まで濃縮し、酢酸エチル(9体積)を投入した。5重量%塩化ナトリウム水溶液(5体積)を添加し、混合物を約15分間撹拌した。水層を排出し、活性炭(0.3g/g)を投入した。内容物を約30℃~40℃に調整し、約30分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を約15分間沈降させた。次いで、反応器内容物をセライト(1g/g)を通して濾過し、酢酸エチル(2体積)で洗い出した。次いで、濾液を反応器に戻し、活性炭(0.3g/g)を添加した。内容物を約30℃~40℃に調整し、約30分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を約15分間沈降させた。次いで、反応器内容物をセライト(1g/g)を通して濾過し、酢酸エチル(2体積)で洗い出した。濾液を真空下で最小体積まで濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びへプタンを使用するクロマトグラフィによって精製して、7-((2S,3S,4S)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5,5-ビス((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.43-7.15(m,20H),6.70(d,J=4.5Hz,1H),6.50(d,J=4.5Hz,1H),5.70(d,J=5.8Hz,2H),4.76-4.48(m,10H),4.38(d,J=5.2Hz,1H),4.01(d,J=10.4Hz,1H),3.89(d,J=10.4Hz,1H),3.84(s,2H)。
前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているかのような程度まで、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。
Claims (51)
- 式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製する方法であって、
(b)前記第1の出力混合物及び式(V)の化合物を含む第2の投入混合物を調製して、前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第2の出力混合物を提供することであって、前記式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbは、Cl、Br、又はIである、方法。 - 前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を調製するために、
(b)前記第1の出力混合物及び前記式(V)の化合物を添加して、前記第2の投入混合物を第2の反応器で形成することであって、前記式(V)の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Raが、
Maが、Li又はMgXaであり、
Xaが、Cl、Br、又はIであり、
Rbが、水素又は-OHであり、
Xbが、Cl、Br、又はIであり、
前記第2の反応器が、前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む前記第2の出力混合物を提供する、請求項1に記載の方法。 - 前記アミン保護剤が、トリフルオロ酢酸無水物、ジ(tert-ブチル)ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)、トリエチルシリルクロリド(TESCl)、トリイソプロピルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl)、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSCl)、トリフェニルシリルクロリド、又は1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタンである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記第1の塩基が、R1MgX1又はR1Liであり、
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、
X1が、Cl、Br、又はIである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の塩基が、PhMgClである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メタル化剤が、R2MgX2又はR2Liであり、
R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、
X2が、Cl、Br、又はIである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記メタル化剤が、iPrMgClである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン保護剤が、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)であり、
前記第1の塩基が、PhMgClであり、
前記メタル化剤が、iPrMgClであり、
Maが、MgClである、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の投入混合物が、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第1の溶媒を更に含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)である、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の反応器が、約-78℃~約20℃の温度に維持される、請求項2~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の反応器が、約-20℃~約0℃の温度に冷却される、請求項2~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の投入混合物が、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第2の溶媒を更に含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)である、請求項13に記載の方法。
- 前記第2の反応器が、約-20℃~約40℃の温度に維持される、請求項2~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の反応器が、約10℃~約30℃の温度に維持される、請求項2~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の反応器が、約20℃の温度に維持される、請求項2~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸が、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記酸が、有機酸を含む、請求項18~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む、請求項18~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸が、酢酸を含む、請求項18~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(V)の化合物を調製することを更に含み、前記方法は、
(a1)式(III)の化合物、
R3MgX3又はR3Liである第3の塩基を含む第3の反応混合物を形成することであって、
式中、
R3が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、又はフェニルであり、
X3が、Cl、Br、又はIであり、
それによって前記式(V)の化合物を提供する、ことを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。 - 前記アミンが、以下の式を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記アミンが、以下の式を有し、
- 前記第3の反応混合物が、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第3の溶媒を更に含む、請求項24~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)である、請求項27に記載の方法。
- 前記第3の反応混合物が、約-78℃~約40℃の温度に維持される、請求項24~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の反応混合物が、約-20℃~約25℃の温度に維持される、請求項24~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、
(a1)以下の構造を有する前記式(III)の化合物、
iPrMgClを含む第3の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式(V)の化合物を形成することと、
(b)前記第1の出力混合物及び前記式(V)の化合物を前記第2の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を形成することと、を含む、請求項2~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物の収率が、約60%~約90%である、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物の純度が、約90%~約100%である、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- (c)ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む第4の反応混合物を形成し、
- 前記方法が、
(a1)以下の構造を有する前記式(III)の化合物、
iPrMgClを含む前記第3の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式(V)の化合物を形成することと、
(b)前記第1の出力混合物及び前記式(V)の化合物を前記第2の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を形成することと、
- 前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチルシリルトリフラート、TiCl4、SnCl4、又はFeCl3を含む、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)を含む、請求項34~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤が、トリエチルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化トリ-n-ブチルスズを含む、請求項34~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤が、トリエチルシランを含む、請求項34~38のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒を更に含む、請求項34~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4の反応混合物が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、n-ヘプタン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、又はこれらの組み合わせである第4の溶媒を更に含む、請求項34~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4の溶媒が、アセトニトリルである、請求項41に記載の方法。
- 前記第4の反応混合物が、約-78℃~約40℃の温度に維持される、請求項34~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4の反応混合物が、約-25℃~約-15℃の温度に維持される、請求項34~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、
(c)三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)、トリエチルシラン、アセトニトリル、及び以下の構造を有する前記式(II-a)又は式(II-b)の化合物を含む前記第4の反応混合物を形成し、
- 前記第1の反応器及び前記第2の反応器が、異なる反応器である、請求項2~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の反応器及び前記第2の反応器が、同じタイプの反応器である、請求項2~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の反応器及び前記第2の反応器が、異なるタイプの反応器である、請求項2~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の反応器及び前記第2の反応器が、単一反応器である、請求項2~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単一反応器が、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である、請求項49に記載の方法。
- 前記第1の反応器が、前記単一反応器内の第1の反応ゾーンであり、前記第2の反応器が、前記単一反応器内の第2の反応ゾーンである、請求項49又は50に記載の方法。
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