CN103709220B - 3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途 - Google Patents

3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药物化学领域。该类化合物具有如下结构通式：

Description

3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途
技术领域
本发明涉及核苷类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药物化学领域。
背景技术
世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染者，其中3.5～4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1/3，有1.2亿HBV携带者。从数据可知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV感染者进行有效的抗HBV治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。
国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。
干扰素（interferon,IFN），是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。主要分为α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。目前，IFN-α在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。
HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，核苷类似物（nucleosideanalogue）可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。
拉米夫定（lamivudine,LMV），是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。SchmilovitzWeiss等的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象。
阿德福韦（adefovir,ADV），是一种无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
恩替卡韦（entecavir,ETV）、替比夫定（Telbivudine,LdT）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine,FTC）和替诺福韦（tenofovir）正在Ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate,foscarnet,PFA）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。
目前，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现。因此，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。在现有的文献中，迄今尚未见到本发明3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类似物的合成，以及将其用于抗HBV和抗HIV及抗HCV病毒药物的相关报道。
发明内容
本发明的主要目的在于开发核苷类抗病毒新药，提供一种活性好、含3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类似物：另一目的在于提供该类化合物的合成方法：又一目的在于提供该类化合物在药物方面的用途。
为实现本发明目的，本发明利用1-O-乙酰基-1,3,5-O-三苯甲酰基-β-D--呋喃核糖1和1,3,5-O-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖21为原料合成出(2'R)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-3-甲基尿苷a和(2'S)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-3-甲基尿苷c。2'-氟原子和4'-叠氮原子的引入以及氮原子上甲基的引入是本实验的关键步骤：本发明先完成糖环上羟基的构型转化再使用二乙胺基三氟化硫（DAST）从糖环2'位羟基的对面取代羟基引入2'-氟原子；采用叠氮钠和氯化碘，四氢呋喃做溶剂，室温条件下得到4'-叠氮的单一构型化合物；使用氢化钠和碘甲烷，四氢呋喃做溶剂，回流条件下高收率地得到3-甲基尿苷核苷类化合物；完成尿苷到胞苷的转化后，以胞苷为原料在二甲基甲酰胺溶剂中与碘甲烷反应，经过Dimorth重排反应得到4-甲基胞苷核苷类化合物（对应化合物分别为(2'R)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-4-甲基胞苷b和(2'S)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-4-甲基胞苷d）。
本发明化合物具有如下结构通式：
其具体为以下化合物，但并不局限于下列化合物：
以上化合物合成具体包括以下实验步骤：
将化合物1-O-乙酰基-1,3,5-O-三苯甲酰基-β-D--呋喃核糖1或1,3,5-O-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖21分别与溴化氢醋酸(溶液反应得到化合物2或22，将化合物2或22分别与保护的尿嘧啶反应得到化合物3或23，将化合物3或23用氨甲醇的饱和溶液脱去羟基保护基得到化合物4或24，将化合物4与碳酸二苯酯，碳酸氢钠反应生成化合物5，化合物5与对甲基苯磺酸，3,4-二氢吡喃反应得到化合物6，化合物6在氢氧化钠水溶液中反应得到化合物7，化合物7与二乙胺基三氟化硫反应得到化合物8，化合物8与对甲基苯磺酸在甲醇溶液中脱保护得到化合物9，化合物9或24与三苯基膦，碘和咪唑反应生成化合物10或25，化合物10或25与甲醇钠的甲醇溶液回流得到化合物11或26，然后将化合物11或26和叠氮钠，氯化碘反应得到化合物12或27，化合物12或27与4-二甲氨基吡啶,苯甲酰氯反应得到化合物13或28，然后将化合物13或28与磷酸氢二钾，四丁基硫酸氢铵，间氯过氧苯甲酸，间氯苯甲酸反应得到化合物14或29，将化合物14或29在饱和氨甲醇中脱保护得到化合物15或30，将化合物15或30与对甲基苯磺酸，3,4-二氢吡喃反应得到化合物16或31，然后化合物16或31和氢化钠，碘甲烷反应得到化合物17或32，最后将化合物17或32与对甲基苯磺酸在甲醇溶液中脱保护得到化合物a或c。
化合物16与三氮唑，三氯氧磷，浓氨水，饱和氨气甲醇溶液反应得到化合物18，化合物18与对甲基苯甲酸反应得到化合物19，化合物19与碘甲烷反应得到化合物20，化合物20与氢氧化钠溶液反应，得到化合物b。
化合物29与三氮唑，三氯氧磷，浓氨水反应得到化合物33，化合物33与饱和氨气甲醇溶液反应得到化合物34，化合物34与碘甲烷反应得到化合物35，化合物35与氢氧化钠溶液反应得到化合物d。
本发明含(2'R)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-3-甲基尿苷a的制备反应，其合成路径如下：
本发明含(2'R)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-4-甲基胞苷b的制备反应，其合成路径如下：
本发明含(2'S)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-3-甲基尿苷c的制备反应，其合成路径如下：
本发明含(2'S)-β-D-2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-4-甲基胞苷d的制备反应，其合成路径如下：
本发明有益效果在于：1.本发明对糖环和碱基同时进行修饰，能够起到增加化合物的活性和减小毒性，为此类药物的开发提供了较好的应用前景，可以应用于抗HBV药物的制备。2.本发明合成方法简单易行，为大量合成此类化合物提供了条件。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
实施例1
化合物2的合成：化合物1(40.0g,79.4mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，在0°C下滴加溴化氢醋酸(45%v/v,80mL,433.6mmol)，升至室温搅拌过夜，反应完全后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到黄色糖浆状2，可直接用于下一步反应。525(M+H)+,547(M+Na)+。
化合物3的合成：尿嘧啶(25.3g,226.0mmol)和硫酸铵(3.1g，237.8mmol)溶于六甲基二硅氮烷(200mL)回流搅拌反应至澄清后，冷至室温后，把上步糖浆物2溶于无水氯仿（400mL）中加入到上述反应液中，升温至回流，继续搅拌反应过夜，冷至室温后把反应液直接导入冰水混合物中，二氯甲烷多次洗涤后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙醇和二氯甲烷重结晶得到白色固体化合物3（36.4g，82.5%）。557(M+H)+,579(M+Na)+。
化合物4的合成：化合物3（30.0g，54.0mmol）溶于饱和的氨气甲醇溶液(300mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(60ml)，室温搅拌2小时，过滤，少量二氯甲烷冲洗三次，干燥得到微黄色固体化合物4（12.0g，91.0%）。245(M+H)+,267(M+Na)+。
化合物5的合成：化合物4(10.0g,41mmol)和碳酸二苯酯(10.0g,49mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸氢钠(0.35g,4.1mmol)，反应液在100℃搅拌下反应14小时。反应液冷至室温，倒入冰水(400mL)中，用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压条件下浓缩，得到粘稠状固体用乙腈和二氯甲烷混合液洗三次，得到白色固体化合物5（4.2g，45.6%)）。熔点：218-220℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76(1H,d,J=7.9Hz,H-6),6.29(1H,d,J=6.0Hz,H-1′),5.88(1H,s,H-2′),5.61(1H,d,J=7.9Hz,H-5),5.17(1H,d,J=6.0Hz,OH-3′),4.97(1H,t,J=5.2Hz,OH-5′),4.38(1H,s,H-3′),4.07(1H,m,H-4′),3.23-3.18(2H,2m,H-5′)；MS:227(M+H)+,249(M+Na)+。
化合物6的合成：化合物5(4.2g,18.7mmol)和对甲基苯磺酸（3.5g，20.3mmol）溶于无水DMF（75mL），然后加入无水3,4-二氢吡喃（45mL），反应液在0℃搅拌4小时后，加入三乙胺适量中和反应液，减压下蒸除溶剂。残余物溶于乙酸乙酯（400mL），饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，剩余物用正己烷处理，得到粗产品白色固体6（7.2g），这个粗产品无需进一步纯化可直接用于下一步反应。395(M+H)+,417(M+Na)+。
化合物7的合成：粗产物6（7.2g）溶于甲醇(100mL)和氢氧化钠水溶液(1N,40mL)，室温下剧烈搅拌2小时，反应液用1N冰醋酸中和，混合液蒸干后再用乙醇共蒸，残余物过快速硅胶柱（二氯甲烷：甲醇=20:1），得到微黄色化合物7（7.6g），这个粗产品无需进一步纯化可直接用于下一步反应。413(M+H)+,435(M+Na)+。
化合物8的合成：化合物7(4.0g,10.0mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)和无水吡啶(10mL)，氮气保护，冷至-70℃下，加入二乙胺基三氟化硫(5.0g,30.0mmol)，反应液升至室温后，继续回流4小时。反应液加入饱和碳酸氢钠（40mL）和冰水(200mL)，二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并有机相饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，溶液浓缩后得到黄色油状物8（3.6g），这个粗产品无需进一步纯化可直接用于下一步反应。415(M+H)+,437(M+Na)+。
化合物9的合成：化合物8（3.4g,8.2mmol）溶于无水甲醇(30mL)，加入对甲基苯磺酸(1.08g)，室温搅拌三小时，减压蒸除溶剂，柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到白色固体化合物9（1.8g，92.5%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.38(1H,s,NH),7.90(1H,d,J=8.1Hz,H-6),6.29(1H,dd,J=110Hz,8.1Hz,H-1′),5.88(1H,dd,J=17.4Hz,1.8Hz,H-2′),5.61(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,H-5),5.11-4.91(1H,m,H-3′),3.95(1H,m,H-4′),3.87-3.54(4H,m,H-5'and2OH)；247(M+H)+,269(M+Na)+。
化合物10的合成：化合物9(1.6g,6.5mmol),三苯基膦(2.7g,10.5mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，在0°C条件下滴加溶于无水四氢呋喃(20mL)碘单质(2.7g,10.5mmol)，室温搅拌过夜，反应液加入饱和亚硫酸氢钠溶液至乳白色，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1）得到微黄色固体化合物10(2.2g,88.0%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.42(1H,brs,NH),7.53(1H,dd,J=8.14,1.95Hz,H-6),5.88(1H,dd,J=16.40,1Hz,H-1′),5.75(1H,br,3′-OH),5.50(t,1H,H-5),5.06(1H,dd,J=52.85,1Hz,H-2′),4.16(1H,m,H-3′),3.85(1H,m,H-4′),3.65(m,2H,H-5')；MS:357(M+H)+,379(M+Na)+。
化合物11的合成：化合物10(0.53g,1.5mmol)溶于甲醇(10mL)，加入甲醇钠的甲醇溶液(25%wtinMeOH,1.3mL,6.0mmol)，加热回流四小时后冷至室温，加入饱和食盐水，用1N盐酸溶液调节酸性至pH=3，乙酸乙酯萃取(6×100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色糖浆状化合物11，无需处理可直接用于下一步反应。229(M+H)+,251(M+Na)+。
化合物12的合成：叠氮钠(0.36g,5.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷至0°C，小心加入氯化碘(0.84g,5.4mmol)，10分钟后，滴加溶在无水四氢呋喃(10mL)的化合物11到上述溶液中，室温下搅拌过夜。在反应液中加入亚硫酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(4×50mL)，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到微黄色固体化合物12。398(M+H)+,420(M+Na)+。
化合物13的合成：化合物12溶于无水二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(0.4mL,3.2mmol)，然后加入适量DMAP,冷至0°C后加入苯甲酰氯(0.2mL,1.8mmol),5分钟后在反应液中加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸干溶剂得到黄色固体化合物13，可直接用于下一步反应。MS:502(M+H)+,524(M+Na)+。
化合物14的合成：化合物13溶于二氯甲烷(40mL)和水（20mL）中，然后加入磷酸氢二钾(0.4g,2.4mmol),四正丁基硫酸氢铵(0.4g,1.2mmol)和间氯苯甲酸(0.2g,1.2mmol)，冷至0°C后加入间氯过氧苯甲酸(85%,0.7g,3.3mmol)，升至室温搅拌过夜。反应完全后在反应液中慢慢加入饱和亚硫酸氢钠溶液，溶液由无色变成蓝色再变至无色后，二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:1）得到14(395mg,四步总收率50%)。IR(KBr):2125cm-1(N3);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.41-8.10(10H,m,Ar-HandH-6),6.23(1H,d,J=16.8Hz,H-1′),5.73-5.84(2H,m,H-3′andH-5),5.45(1H,dd,J=52.52,Hz,H-2′),4.26(2H,m,H-5′);ESI-MS:m/z553[M+23]+.Anal.Calcd(C23H17FClN5O7):C,52.14;H,3.23;N,13.22.Found:C,52.03;H,3.22;N,13.00.
化合物15的合成：化合物14(380mg,0.72mmol)溶于半饱合氨气甲醇溶液(30mL)中，反应液室温搅拌过夜。反应完全后减压蒸除溶剂，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到白色固体化合物15(196mg,95.2%)。IR(KBr):2126cm-1(N3);1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.90(1H,d,J=8.1Hz,H-6),6.26(1H,dd,J=105Hz,8.1Hz,H-1′),5.88(1H,dd,J=17.4Hz,1.8Hz,H-2′),5.61(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz,H-5),5.12-4.90(1H,m,3′-OH),4.16(1H,m,H-3′),3.93(1H,m,5′-OH),3.87-3.54(2H,m,H-5′)；MS:288(M+H)+,410(M+Na)+。
化合物16的合成：化合物15(180mg，0.63mmol)和对甲苯磺酸（150mg，0.87mmol)溶于无水N,N-二异丙基胺(5mL)，加入3,4-二氢吡喃(1.9mL)，保持0℃继续反应4小时。反应完全后用三乙胺中和，减压浓缩至干，残余物中加入乙酸乙酯（80mL），分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙醇共蒸后得到粗产品16，无需纯化可直接进行下一步反应。MS:456(M+H)+,478(M+Na)+。
化合物17的合成：粗产品16溶于无水四氢呋喃(5.0mL)中，慢慢加入氢化钠(83mg,3.5mmol,50%)，搅拌20分钟后，滴加碘甲烷(250mg,3.5mmol)，回流反应3小时后，冷至室温后，加入乙酸乙酯(40mL)，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产17可直接用于下一步反应。MS:470(M+H)+,492(M+Na)+。
化合物a的合成：粗产品17溶于无水甲醇(6mL)中，加入对甲苯磺酸(210mg)，室温搅拌3小时后，三乙胺中和至中性，减压浓缩至干，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到白色泡沫状固体a（128mg，68.0%三步总收率）。IR(KBr):2125cm-1(N3);1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:7.90(1H,d,J=8.2Hz,H-6),7.29(1H,dd,J=108Hz,8.2Hz,H-1′),5.88(1H,dd,J=16.8Hz,1.7Hz,H-3′),5.61(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz,H-2′),5.12-4.94(1H,m,H-5),3.87-3.55(2H,m,H-5′),3.16(3H,s,N-CH3);MS:302(M+H)+,324(M+Na)+。
实施例2
化合物23的合成：化合物21（30.0g,64.7mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，0°C下滴加HBr/AcOH(45%v/v,60mL,325.2mmol)，升至室温搅拌过夜，反应完全后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到黄色糖浆状22，可直接用于下一步反应。MS:423(M+H)+,445(M+Na)+。
尿嘧啶(19.0g,169.5mmol)和硫酸铵(2.4g，178.4mmol)溶于六甲基二硅氮烷(150mL)回流搅拌反应至澄清后，冷至室温后，把上步糖浆物22溶于无水氯仿（300mL）中加入到上述反应液中，升温至回流，继续搅拌反应过夜，冷至室温后把反应液直接导入冰水混合物中，二氯甲烷多次洗涤后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙醇和二氯甲烷重结晶得到白色固体化合物23（24.0g，81.6%）。MS:455(M+H)+,477(M+Na)+。
化合物24的合成：在化合物23(16.7g,25.7mmol)中加入饱和氨气甲醇溶液，室温搅拌过夜，减压蒸干溶剂，剩余物加入二氯甲烷（50mL），室温搅拌1小时，过滤，二氯甲烷冲洗两次，得到化合物24(5.90g,93.0%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.35(1H,brs,NH),7.71(1H,dd,J=8.05,1.46Hz,H-6),6.10(1H,dd,J=16.10,4.39Hz,H-1′),5.87(1H,d,J=5.12Hz,3′-OH),5.64(1H,d,J=8.05Hz,H-5),5.08(1H,t,J=5.85Hz,5′-OH),5.03(1H,ddd,J=52.69,4.03,2.93Hz,H-2′),4.21(1H,dm,J=19.76Hz,H-3′),3.79(1H,m,H-4′),3.60(2H,m,H-5′)；ESI-MS:m/z269[M+23]+。
化合物25的合成：化合物24(4.85g,19.71mmol),咪唑(2.68g,39.42mmol)和三苯基膦(7.75g,29.56mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，冷至0°C慢慢滴加碘(7.50g,29.56mmol)溶于四氢呋喃(60mL)到上述反应液中，室温搅拌过夜。在反应液中加入饱和的亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=20:1），得到黄色固体25(5.86g,83.5%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.50(1H,brs,NH),7.58(1H,dd,J=8.14,1.95Hz,H-6),6.17(1H,dd,J=18.40,3.99Hz,H-1′),6.15(1H,br,3′-OH),5.67(1H,d,J=8.14Hz,H-5),5.08(1H,ddd,J=52.41,3.84,2.55Hz,H-2′),4.14(1H,ddd,J=19.68,4.21,2.65Hz,H-3′),3.87(1H,dd,J=11.02,5.19Hz,H-4′),3.43-3.57(m,2H);13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ:6.19,76.70,82.05,82.97,95.33,101.40,141.18,150.00,162.81;ESI-MS:m/z379[M+23]+.Anal.Calcd(C9H10FIN2O4):C,30.36;H,2.83;N,7.87.Found:C,30.30;H,2.88;N,7.84。
化合物26的合成：化合物25(5.04g,14.15mmol)溶于甲醇(50mL)，加入甲醇钠（3.06g,56.60mmol），搅拌回流4小时，冷至室温，减压蒸除溶剂，加入饱和食盐水，用1N盐酸溶液中和至pH=3，乙酸乙酯萃取(8×300mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物26（2.33g,72.1%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.05(1H,brs,NH),7.32(1H,dd,J=8.16,2.31Hz,H-6),6.62(1H,dd,J=20.97,2.79Hz,H-1′),5.76(1H,d,J=8.22Hz,H-5),5.09(1H,dd,J=51.44,2.95Hz,H-2′),4.76(1H,d,J=2.74Hz,=CH2),4.73(1H,d,J=11.46Hz,H-3′),4.52(1H,d,J=2.74Hz,=CH2);ESI-MS:m/z227[M-H]+.Anal.Calcd(C9H9FN2O4):C,47.37;H,3.98;N,12.28.Found:C,47.43;H,3.86;N,12.13。
化合物27的合成：叠氮钠(1.66g,25.6mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷至0°C，小心加入氯化碘(2.77g,17.04mmol)，10分钟后，加入化合物26(1.94g,8.52mmol)溶在四氢呋喃(20mL)到上述溶液中，室温下搅拌过夜。在反应液中加入亚硫酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(4×200mL)，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=30:1），得到微黄色固体27(2.40g,71.1%)。IR(KBr):2119cm-1(N3);1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ:7.68(1H,dd,J=8.16,1.87Hz,H-6),6.46(1H,dd,J=16.07,4.39Hz,H-1′),5.74(1H,d,J=8.12Hz,H-5),5.22(1H,ddd,J=52.93,4.36,3.30Hz,H-2′),4.65(1H,dd,J=18.67,3.31Hz,H-3′),3.69(2H,m,H-5′);ESI-MS:m/z420[M+23]+.Anal.Calcd(C9H9FIN5O4):C,27.22;H,2.28;N,17.64.Found:C,27.09;H,2.23;N,17.73。
化合物28的合成：化合物27(2.34g,5.90mmol)溶于二氯甲烷(250mL)，加入三乙胺(1.64mL,11.80mmol)，然后加入适量DMAP,冷至0°C后加入苯甲酰氯(0.82mL,7.08mmol),5分钟后在反应液中加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸干溶剂，柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:1）得到28(2.4g,81.2%)。IR(KBr):2118cm-1(N3);1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.63(1H,brs,NH),7.57-8.09(6H,m,Ar-HandH-6),6.52(1H,dd,J=18.69,5.52Hz,H-1′),6.07(1H,dd,J=21.57,4.05Hz,H-3′),5.82(1H,ddd,J=52.21,5.32,4.38Hz,H-2′),5.78(1H,d,J=8.14Hz,H-5),3.99(2H,q,J=11.66Hz,H-5′);ESI-MS:m/z524[M+23]+.Anal.Calcd(C16H13FIN5O5):C,38.34;H,2.61;N,13.97.Found:C,38.26;H,2.48;N,13.85。
化合物29的合成：化合物28(2.20g,4.38mmol)溶于二氯甲烷(100mL)和水(50mL)中，然后加入磷酸氢二钾(1.52g,8.76mmol),四正丁基硫酸氢铵(1.64g,4.82mmol)和间氯苯甲酸(0.76g,4.82mmol)，冷至0°C后加入间氯过氧苯甲酸(77%,2.94g,13.14mmol)，升至室温搅拌过夜。反应完全后在反应液中慢慢加入亚硫酸氢钠溶液，溶液由无色变成蓝色再变至无色后，二氯甲烷萃取(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=1:1）得到29(1.60g,69.0%)。IR(KBr):2117cm-1(N3);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.41-8.10(10H,m,Ar-HandH-6),6.63(1H,dd,J=18.36,3.61Hz,H-1′),5.73-5.84(2H,m,H-3′andH-5),5.45(1H,ddd,J=51.37,3.55,2.03Hz,H-2′),4.86(2H,d,J=11.87Hz,H-5′);ESI-MS:m/z553[M+23]+.Anal.Calcd(C23H17FClN5O7):C,52.14;H,3.23;N,13.22.Found:C,52.03;H,3.22;N,13.00。
化合物30的制备：化合物29(0.90g,1.70mmol)溶于半饱合氨气甲醇溶液(30mL)中，反应液室温搅拌过夜。反应完全后减压蒸除溶剂，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物30(465mg,94.0%)。IR(KBr):1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ:7.80(1H,d,J=7.57Hz,H-6),6.50(1H,dd,J=12.10,4.67Hz,H-1′),5.97(1H,d,J=7.57Hz,H-5),5.21(1H,dt,J=53.52,4.48Hz,H-2′),4.49(1H,dd,J=21.63,4.34Hz,H-3′),3.84(2H,m,H-5′)；MS:288(M+H)+,310(M+Na)+。
化合物31的合成：化合物30(300mg,1.1mmol)和对甲苯磺酸（250mg，1.45mmol)溶于无水N,N-二异丙基胺(10mL)，加入3,4-二氢吡喃(1.9mL)，保持0℃继续反应4小时。反应完全后用三乙胺中和，减压浓缩至干，残余物中加入乙酸乙酯（100mL），分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙醇共蒸后得到粗产品31，无需纯化可直接进行下一步反应。MS:456(M+H)+,478(M+Na)+。
化合物32的合成：粗产品31溶于无水四氢呋喃(5.0mL)中，慢慢加入氢化钠(141mg,6.0mmol,50%)，搅拌20分钟后，滴加碘甲烷(425mg,6.0mmol)，回流反应3小时后，冷至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产品32可直接用于下一步反应。MS:470(M+H)+,497(M+Na)+。
化合物c的合成：粗产品32溶于无水甲醇(15mL)中，加入对甲苯磺酸(357mg)，室温搅拌3小时后，三乙胺中和至中性，减压浓缩至干，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到白色泡沫状固体c（173mg，55.0%三步总收率）。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.70(1H,dd,J=8.1Hz,1.5Hz,H-6),6.48(1H,dd,J=10.8Hz,5.4Hz,H-1′),5.82-5.80(1H,d,J=8.1Hz,H-5),5.26(1H,dt,J=54Hz,5.4Hz,H-2′),4.45(1H,dd,J=22.8Hz,4.8Hz,H-3′),3.74(2H,s,H-5′),3.15(3H,s,N-CH3);MS:302(M+H)+,324(M+Na)+。
实施例3
化合物18的合成：称三氮唑（0.33g，4.8mmol），溶于二氯甲烷（10ml）中，氮气保护下滴加三氯氧磷（0.13mL，1.44mmol），在0°C下逐滴加入三乙胺（0.84ml，4.8mmol），将化合物16（0.2g，0.48mmol）加入上述反应液中，室温搅拌反应2小时后，加入三乙胺（1.0mL）和水（0.25mL）搅拌一会终止反应，加入二氯甲烷（100mL）和饱和碳酸氢钠溶液（100mL），分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入1,4-二氧六环（10mL）和浓氨水（2mL）,室温搅拌反应8小时后，减压蒸干上述反应液，得到黄色糖浆状化合物18，不需要进一步处理可直接进行下一步反应。MS:414(M+H)+,436(M+Na)+。
化合物19的合成：将粗产物18溶于甲醇（10mL），加入对甲基苯甲酸（0.2g，1.2mmol），混合物室温搅拌下搅拌3小时，减压下蒸去溶剂，残余物过快速硅胶柱（二氯甲烷：甲醇=10:1），得到白色固体化合物19（85.9mg，72.6%）。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.81(1H,d,J=7.5Hz,H-6),6.23(1H,dd,J=21.9Hz,7.5Hz,H-1′),5.91(1H,d,J=7.5Hz,H-5),4.88(1H,dd,J=20.1Hz,2.2Hz,H-2′),5.14(1H,m,H-3′),3.87-3.54(4H,m,H-5'and2OH)；MS:246(M+H)+,268(M+Na)+。
化合物20的合成：化合物19（60mg，0.20mmol），溶于二甲基甲酰胺（15mL）和碘甲烷（0.2ml），室温下搅拌反应48小时，减压蒸干溶剂，得到黄色粘稠状液体20，可直接用于下一步反应。MS:261(M+H)+,283(M+Na)+。
化合物b的合成：粗产品20溶于氢氧化钠溶液（3mL，0.25mol/L），80°C加热搅拌2小时后，反应液冷至室温，加入10%对甲苯磺酸溶液至pH=7.0，减压浓缩至干，柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1），得白色泡沫状化合物b（29mg，46.5%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(1H,d,J=7.2Hz,H-6),6.31(1H,d,J=8.6Hz,H-1′),5.96(1H,d,J=7.2Hz,H-5),5.10(1H,tt,H-2′),4.52(1H，tt，H-3′)，3.62(2H,m,H-5′),3.15(3H,s,N-CH3);MS:301(M+H)+,323(M+Na)+。
实施例4
化合物33的合成：称三氮唑（0.30g，4.4mmol），溶于二氯甲烷（10ml）中，氮气保护下滴加三氯氧磷（0.12mL，1.32mmol），在0°C下逐滴加入三乙胺（0.77ml，4.4mmol），将化合物29（0.2g，0.44mmol）加入上述反应液中，室温搅拌反应2小时后，加入三乙胺（1.0mL）和水（0.25mL）搅拌终止反应，加入二氯甲烷（100mL）和饱和碳酸氢钠溶液（100mL），分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入1,4-二氧六环（10mL）和浓氨水（2mL）,室温搅拌反应8小时后，减压蒸干上述反应液，得到黄色糖浆状化合物33，不需要进一步处理可直接进行下一步反应。MS:530(M+H)+,552(M+Na)+。
化合物34的合成：在上述粗产物33中加入饱和氨气甲醇溶液（10mL），室温搅拌过夜，减压浓缩至干，柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1）分离得到化合物34（99.3mg，78.8%）。MS:287(M+H)+,309(M+Na)+。
化合物35的合成：化合物34（50mg，0.17mmol），溶于二甲基甲酰胺（10mL）和碘甲烷（0.2ml），室温下搅拌反应48小时，减压蒸干溶剂，得到黄色粘稠状液体35，可直接用于下一步反应。MS:302(M+H)+,324(M+Na)+。
化合物d的合成：粗产品35溶于氢氧化钠溶液（2mL，0.25mol/L），80°C加热搅拌2小时后，反应液冷至室温，加入10%对甲苯磺酸溶液至pH=7.0，减压浓缩至干，柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1），得白色泡沫状化合物d（27mg，52.0%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.72(1H,d,J=6.0Hz,H-6),6.40(1H,d,J=5.6Hz,H-1′),5.83(1H,d,J=7.6Hz,H-5),5.36-5.20(1H,tt,H-2′),4.52-4.43(1H，tt，H-3′)，3.77-3.76(2H,m,H-5′),3.17(3H,s,N-CH3);MS:301(M+H)+,323(M+Na)+。
本发明体外抗HBV活性实验：
化合物a、b、c、d在细胞内抗HBV活性：
1.1待测化合物和阳性对照药
1.1.1待测样品4个，样品溶解于无血清RPMI-1640中，贮存浓度10mM，0.22μm过滤除菌,分装后-20℃保存，每次试验现用现配制成为工作液；
1.1.2阳性对照化合物恩替卡韦(ETV)，购于中美上海施贵宝制药有限公司，溶解于无血清RPMI-1640中，贮存浓度10mM，0.22μm过滤除菌,-20℃保存，每次试验现用现配制成为工作液；
1.2试剂和仪器设备
1.2.1试剂：胎牛血清，购自杭州四季青生物工程材料有限公司；1640培养基，购自北京索莱宝生物医药科技有限公司；G418和胰蛋白酶为Gibco公司产品；SYBRGreenI染料为宝生物工程(大连)有限公司产品；二甲基亚砜(DMSO)为天津市富宇精细化工有限公司产品；四甲基偶氮唑盐(MTT)为Sigma(美国)公司生产；HBsAg和HBeAg抗原诊断试剂盒为上海科华生物工程股份有限公司产品。
1.2.2仪器设备：168-1000XC酶标仪，BIORAD(美国)公司产品；IL-161HTCO2培养箱，施都凯仪器设备(上海)有限公司产品；XD-30倒置显微镜，舜宇光学科技(浙江)集团有限公司。
1.3细胞株
1.3.1HepG2.2.15细胞株，为HBV转染的肝癌细胞株，由本实验室保存和自行传代培养。
1.3.2细胞的培养：RPMI1640培养液中加入10%胎牛血清、200μg/mlG418，37℃、5%CO2培养箱中静置培养，每2天换1次液，每3～5天传代一次，取对数生长期细胞进行试验。
1.4实验方法
1.4.1细胞毒性检测：HepG2.2.15细胞以2×104个/ml浓度接种于96孔培养板,每孔100μl，设4个重复孔，置CO2培养箱(37℃,5.0%CO2)中培养24h，加入含不同浓度药物的培养基，并设不含药物的细胞对照孔；ETV为阳性对照药物。连续培养9d后,应用MTT比色法检测样品对HepG2.2.15细胞的毒性（Ferrarietal.,1990）。酶标仪(检测波长490nm,参考波长630nm)读取各孔OD值,计算样品对HepG2.2.15细胞的半数毒性浓度CC50（50%Cytotoxicconcentration）。
1.4.2细胞上清液中HBsAg和HBeAg的检测：HepG2.2.15细胞以2×104个/ml浓度接种于24孔培养板,每孔1ml，置CO2培养箱(37℃,5.0%CO2)中培养24h,加入含不同浓度药物的培养基，并设不含药物的细胞对照孔。于第3天、第6天、第9天收集细胞培养上清液,按照ELISA试剂盒检测说明书操作,酶标仪(检测波长450nm,参考波长630nm)读取各孔OD值,计算样品对HepG2.2.15细胞上清液中HBsAg、HBeAg的抗原表达抑制率。
1.5结果
采用细胞培养法测定了本发明化合物的抗HBV病毒活性，采用了九天MTT毒性试验，阳性对照药恩替卡韦（ETV），加入药物，测定药物半数有毒浓度（CC50），结果表明化合物具有较强的抗HBV活性且毒性很小。
药物（a、b、c、d）在细胞内培养的抗HBV活性：
药物（a、b、c、d）在细胞内培养的9天MTT结果：
ETV：恩替卡韦。
CC50：半数有毒浓度。
MTT比色法检测样品。
本发明提供的上述化合物分别含有3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类化合物，表现出比较好的抗HBV活性和较低的细胞毒性，可用于抗病毒药物的制备与研究。

Claims (3)

1.3-甲基尿苷类化合物，其特征在于，其具有如下结构式：
。
2.合成如权利要求1所述的3-甲基尿苷类化合物的方法，其特征在于，具体包括以下实验步骤：
将化合物1-O-乙酰基-1,3,5-O-三苯甲酰基-β-D--呋喃核糖1或1,3,5-O-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖21分别与溴化氢醋酸溶液反应得到化合物2或22，将化合物2或22分别与保护的尿嘧啶反应得到化合物3或23，将化合物3或23用氨甲醇的饱和溶液脱去羟基保护基得到化合物4或24，将化合物4与碳酸二苯酯，碳酸氢钠反应生成化合物5，化合物5与对甲基苯磺酸，3,4-二氢吡喃反应得到化合物6，化合物6在氢氧化钠水溶液中反应得到化合物7，化合物7与二乙胺基三氟化硫反应得到化合物8，化合物8与对甲基苯磺酸在甲醇溶液中脱保护得到化合物9，化合物9或24与三苯基膦，碘和咪唑反应生成化合物10或25，化合物10或25与甲醇钠的甲醇溶液回流得到化合物11或26，然后将化合物11或26和叠氮钠，氯化碘反应得到化合物12或27，化合物12或27与4-二甲氨基吡啶,苯甲酰氯反应得到化合物13或28，然后将化合物13或28与磷酸氢二钾，四丁基硫酸氢铵，间氯过氧苯甲酸，间氯苯甲酸反应得到化合物14或29，将化合物14或29在饱和氨甲醇中脱保护得到化合物15或30，将化合物15或30与对甲基苯磺酸，3,4-二氢吡喃反应得到化合物16或31，然后化合物16或31和氢化钠，碘甲烷反应得到化合物17或32，最后将化合物17或32与对甲基苯磺酸在甲醇溶液中脱保护得到化合物a或c。
3.如权利要求1所述的3-甲基尿苷类化合物的在制备药物方面的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其应用于抗HBV药物的制备。
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