JP2022525818A - ２’－フルオロ－４’－置換ヌクレオシド類似体ｉの結晶形ａ及びその調製方法と応用 - Google Patents
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Abstract
【課題】【解決手段】 医薬品化学分野に属し、下記の構造がある2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形A。TIFF2022525818000008.tif9066(I) 化合物Iの結晶形AはCuKα－XRPDグラフが図2のとおりであり、安定性が良好であり、添加剤と均一して混合しやすいので、添加剤と混合すると、錠剤における均一性が向上し、薬の品質管理及び薬効保証に有利であり、調製抗HBV薬、抗HCV薬、抗HIVウイルス薬または抗腫瘍薬の調製に用いられる。【選択図】図２
Description
本発明は2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体I、特にその新結晶形及びその調製方法と応用に関わり、医薬品化学分野に属する。
あるヌクレオシド類似体は顕著な抗ウイルス活性、特にエイズウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス(HBV)及びC型肝炎ウイルス(HCV)に耐えるための顕著な活性があり、臨床的にウイルス感染症の治療に用いられる。抗ウイルス活性の上、あるヌクレオシドは抗がん活性もある。従来、これらの薬に決まった不足があり、薬効が有限である上、長期に渡って投与すると、重大、有毒な副作用につながり、耐性が生じる。よって、新しいヌクレオシド類似体の設計及び合成は依然として新しい抗ウイルス薬を発見するための重要な研究方向である。更に有効なヌクレオシド抗ウイルス薬を発見するために、ヌクレオシドは様々な修飾が行われてきた。その中、フッ素を含むヌクレオシド類似体はその中の重要な一種である(Clark、J.PCT Patent Appl.、WO 2005003174；Ismaili、H.M.A.PCT Patent Appl.、WO 0160315A22001)。
発明者の開示された特許のCN2007101375480に開示された「2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体」のシリ－ズに良好な抗ウイルス活性があるが、周知のとおりに、同じ種類の薬は結晶形が違うと、溶解度やバイオアベイラビリティが違うことがある上、安定性、流動性及び圧縮性が違うこともあり、これらの物理的及び化学的性質が薬の応用に対して決まった影響を与えて薬の治療効果を妨害する。特に2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iは抗HIV活性が非常に高く、臨床的に成人用投与量が1～3ｍｇだけであるが、性能が安定であり、添加剤と均一して混合しやすい結晶形を発見、利用しなければ有効に薬の品質を保証して臨床投与の効果を保証できない。よって、2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形に関する研究は薬加工及び薬組合せ物におけるその利用に有利である。 今まで、2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Ｉの結晶形に関する報道が見られていない。
本発明は2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Ｉの新結晶形Aを提供することを主な目的にする。本発明の別の目的は、このような化合物の新結晶形Aの調製方法を提供することである。本発明の別の目的は、抗ウイルス薬、特に抗エイズ薬の調製における化合物Iの結晶形Aの応用を提供することである。本発明は、抗腫瘍薬、特に抗肺がん薬、抗胃がん薬、抗腸がん薬または抗リンパ腫薬、抗非ホジキンリンパ腫及び抗白血病薬の調製における化合物Iの結晶形Aの応用を提供することも目的にする。
本発明による2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Ｉは下記の構造がある。
1つの要素、2つの要素、冷却、溶解（正と負）、拡散などの方法により系統的に結晶形の選出を行い、分析結果によると、当該化合物は結晶形の2種があり、それぞれ結晶形A及びアモルファス結晶形Bである。それぞれ結晶形A及び結晶形Bに対して高温、高湿及び光安定性評価を行い、評価の結果によると、結晶形Bは高温湿度の周囲で10日までに段々に結晶形Aとなることができるが、結晶形Aは同じ条件で安定である。これらの実験の条件は高温の周囲で60℃、5日及び10日、高湿の周囲で40℃、湿度75%、5日及び10日、光照射の周囲で4500lux、5日及び10日である。
化合物Iはメタノ－ル、エタノ－ル、イソプロパノ－ル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの溶剤及び回転式蒸気装置で溶剤を除去して取得した固体、シ－ト状のアモルファスB物質である。シ－ト状のアモルファスB固体は顕著に静電気があり、容器の壁に吸着しやすい。温度40℃、湿度75%の周囲で10日に保管されてから、アモルファスB特性の固体化合物Iの80～90%が段々に安定な結晶形のA結晶となる。結晶形Aの化合物は特性が緩い固形物である。化合物Iはエイズ治療のための成人に用いられ、1日当たり投与量が1～3ｍｇだけであり、錠あたりの薬含有量が極めて少ないので、添加剤と混合する均一性が抗HIVウイルスに関する薬の作用の確保に対して非常に重要である。シ－ト状のアモルファスBは固体特性の化合物Iが添加剤と均一して混合し難く（表1参照）、薬効の可制御性を妨害するが、化合物Iの結晶形Aはアモルファス結晶形Bより安定であり、添加剤と均一して混合しやすく、薬の品質管理及び薬効の確保に有利である。
設計によると、錠あたり平均して化合物Iの1ｍｇ及び添加剤の149ｍｇを含み、錠あたりの総重量が150ｍｇである。
単結晶に関する研究結果によると、化合物Iの結晶形Aは単斜晶系、空間群がP21である。単結晶構造は下記のとおりである。
さらなる研究で、本発明者は多種のがんに対する化合物Iの顕著な抑制作用を発見し、その抗がん活性及び抗リンパ腫の作用が動物モデルでも検証された。実験によると、化合物IはB細胞非ホジキンリンパ腫、肺がん及び白血病など、特に非ホジキンリンパ腫に対して顕著な抑制作用がある。
前記の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iはフッ素基及びアジドなどの特殊な構造を含み、有毒な副作用が大きく、活性が小さいという従来のD－とL－ヌクレオシド類似体の不足を補い、抗HBVまたは抗HCVまたは抗HIVウイルス薬及び抗腫瘍薬、特に抗リンパ腫及び抗非ホジキンリンパ腫薬の調製に用いられ、応用上の良好な価値がある。その結晶形Aは安定性が良好であり、静電気が生じなく、添加剤と均一して混合しやすいので、薬の調製に有利である。化合物Iの結晶形Aと添加剤を混合させ、錠剤における化合物Iの結晶形Aの均一性が顕著に向上するようにすると、薬の品質管理及び耐性発生の抑制に有利であり、薬効も確保される。よって、本発明による化合物Iの結晶形Aは抗ウイルス薬、特に抗エイズ薬、抗がん薬、特に抗B－細胞非ホジキンリンパ腫、抗肺がん薬及び抗白血病薬などの調製に用いられることができる。
次に実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明する。
結晶形Bの調製
1.1 浮遊実験
本発明による2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iを下記の溶剤のいずれかに溶解させ、濃度7～20mg/mLの溶液を調製し、回転式蒸気装置で溶剤を蒸発させて除去し、結晶形Bを取得する。
本実験で利用する溶剤はメタノ－ル、エタノ－ル、N－プロパノ－ル、イソプロパノ－ル、NN－ジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N－ヘキサン、シクロヘキサン、水、エチルエ－テル、イソプロピルエ－テル、メチルtert－ブチルエ－テル、4－メチル－ジペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン及びクロロホルムが挙げられる。
1.2 急速蒸発法実験
化合物Iの100ｍｇを過剰のメタノ－ル溶液に入れて加熱して溶解させ、50℃の回転式蒸気装置に設置して溶剤を除去して白色固体の結晶形Bを取得する。
結晶形Aの調製
2.1 再結晶実験
メタノ－ル、エタノ－ル、N－プロパノ－ル、または水で本発明による2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの適切な量を逆流するまで加熱し、その飽和溶液を調製し、冷却、結晶させて結晶形Aを取得する。
2.2 液面拡散実験
60℃で化合物Iを溶けやすい溶剤に溶解させ、ビ－カ－の壁に沿って緩く貧溶媒をサンプルの溶液に落とし、固形物が分離するまで冷却させ、結晶形Aを取得する。
本実験で利用する溶けやすい溶剤はメタノ－ル、DMFまたは水のいずれかである。
本実験で利用する貧溶媒はN－ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルエ－テルまたは酢酸エチルのいずれかである。
2.3 二元溶剤実験
相次ぎに化合物Iの15ｍｇ及び二成分混合溶媒の3mLをサンプル瓶に入れ、50℃でシェ－カ－に設置して200rpmで48hに振動させ、溶液をろ過し、緩く揮発させて溶剤を除去して結晶形Aを取得する。
本実験で利用する溶剤はメタノ－ル（N－プロパノ－ル、酢酸エチル、N－ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルエ－テル、MTBE、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン）、DMF（N－プロパノ－ル、酢酸エチル、N－ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルエ－テル、MTBE、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン）、水（N－プロパノ－ル、酢酸エチル、N－ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルエ－テル、MTBE、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン）のいずれかまたは複数であり、メタノ－ル：N－プロパノ－ル=1:4（体積比）、DMF：N－プロパノ－ル=1:4（体積比）、水：N－プロパノ－ル=1:4（体積比）で調製したものであり、他の溶剤についてこの体積比により類推する。
実験の結果によると、化合物Iは安定な結晶形が結晶形Aである。Cu－Kα（λ=1.5418オングストローム）で化合物Iの結晶形Aを輻射すると、結晶形AのX線粉末回折(XRPD)は回折角2θが8.56、13.40、15.76、16.43、18.38、18.95、19.49、20.62、20.86、21.20、25.99、26.85、27.89、28.48、29.78、30.04、30.84、31.71、31.96、33.95、34.47である箇所に特徴的なピ－クがある。その中、2θ値は誤差範囲が±0.2にある（図2参照）。
化合物Iの安定な結晶形である結晶形Aは下記の特徴的なピ－ク回折角2θのところに特徴的なピ－ク及びその相対強度（%）がある。
結果：
１．DSC及びXRDの分析結果によると、結晶形Aは化合物Iの安定な結晶形である。
２．結晶形Aは安定性評価で安定性が良好である。
３．結晶形Bは安定性が普通であり、適当な条件で結晶形Aに変わることができる。
４．結晶形Bは高温湿の周囲で10日に渡ってから結晶形Aに変わる。
５．化合物Iの結晶形A及び添加剤を混合させ、錠剤における化合物Iの結晶形Aの均一性が顕著に向上するようにすると、薬の品質管理及び耐性発生の抑制に有利であり、薬効も確保される。
化合物Iの結晶形Aの抗ウイルス効果
化合物Iの結晶形Aの抗HIVの活性について文献法（Eur.J.med.Chem.2011,46,4178）により測定する。
化合物Iの結晶形Aの抑制効果
化合物Iの結晶形Aの抗がん（非ホジキンリンパ腫）活性について文献法（Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2014,15,6829）により測定する。
B細胞非ホジキンリンパ腫、肺がん、胃がん、腸がん及び白血病に対する化合物Iの結晶形Aの抗がん作用
B細胞非ホジキンリンパ腫、肺がん、胃がん、腸がん及び白血病に対する化合物Iの結晶形Aの抗がん作用について文献法により測定する（Wang,Q.et al Biochemical Pharmacology 2011,81,848；Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2014,15,6829）。
PDXモデルにおける化合物Iの結晶形Aの抗T細胞リンパ腫効果
患者由来の腫瘍異種移植片（Patient－Derived tumor Xenograft,PDX）により化合物Iの結晶形AがT細胞リンパ腫を抑制する効果を測定する。患者からT細胞リンパ腫の組織をサンプリングし、転送ウィンドウを通じてSPFアニマルル－ムに届ける。ウルトラクリ－ンデスクに二重抗体を入れたPBSバッファ－、DMEM培地、ペトリ皿及びアイスバッグがあり、適量のPBS及びDMEMを氷に設置されたペトリ皿に入れ、組織を取り出してPBSに入れて大体に洗浄し、死んだ組織及び正常な組織を取り除き、PBSにある組織をDMEMに移し、残った組織を20～30mm3の塊に切り、穿刺針でマウスの脇の下の裏に接種し 、1匹あたり1箇所に接種し、定期に接種を受けたマウスの腫瘍を取り出し、写真を撮って体積の変化について比較を行う（図9参照）。
患者由来の腫瘍異種移植片で測定すると、化合物Iの結晶形Aはそれぞれ2mg/kg、4mg/kg及び8mg/kgの投与量対照群で顕著にT細胞リンパ腫の成長を抑制できる。
Claims (8)
- 単斜晶系に属し、空間群がP21、単結晶構造が下記のとおりであることを特徴とする2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形A。
- CuKα－XRPDグラフは2θが8.56、13.40、15.76、16.43、18.38、18.95、19.49、20.62、20.86、21.20、25.99、26.85、27.89、28.48、29.78、30.04、30.84、31.71、31.96、33.95、34.47である箇所に特徴的なピ－クがあり、2θ値の誤差範囲が±0.2にあることを特徴とする請求項1に記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形A。
- CuKα－XRPDグラフが図2のとおりであることを特徴とする請求項1または2に記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形A。
- 活性成分として抗ウイルス薬の調製に用いられることを特徴とする薬の調製における請求項1～3のいずれかに記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形Aの応用。
- 活性成分としてエイズを治療するための薬の調製に用いられることを特徴とする薬の調製における請求項4に記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形Aの応用。
- 活性成分として抗腫瘍薬の調製に用いられることを特徴とする薬の調製における請求項1～3のいずれかに記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形Aの応用。
- 活性成分として肺がん、胃がん、腸がん、白血病またはリンパ腫を治療するための薬の調製に用いられることを特徴とする薬の調製における請求項6に記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形Aの応用。
- 活性成分としてB－細胞非ホジキンリンパ腫治療薬の調製に用いられることを特徴とする薬の調製における請求項7に記載の2’－フルオロ－4’－置換ヌクレオシド類似体Iの結晶形Aの応用。
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