CN108948119B - 黄夹次甙乙多晶型的晶型特征、制备方法及在抗癌上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物黄夹次甙乙(17beta‑Neriifolin)(以下简称17bNF)的多种晶型制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。本发明中首次提供在自然界不存在的17bNF的四种无溶剂化晶型、无定形粉末、以及11种包括乙醇等溶剂化的多晶型固体的制备方法，以及通过X射线粉末衍射等晶体学研究手段对这些晶型所做的鉴定和表征。此外，通过裸鼠动物试验对其中的5种晶型固体进行了抗癌活性试验，因此提供了17bNF各种晶型在抗肿瘤、抗癌症上的应用。
Description
发明领域
本发明涉及17bNF的多种在自然界不存在的固态形式，即17bNF的多晶型物和无定形物的发现以及这些新形式的制备方法。
发明背景
癌细胞是变异的细胞，可无限增值，侵蚀周围健康的组织细胞，并且容易转移和扩散。目前，常规治疗癌症的药物在杀死癌细胞的同时都会对健康的组织细胞产生严重的损伤。专利号CN 104736157 A记载了一种能够摧毁肿瘤细胞而对正常细胞和组织不会造成重大损害的活性药物，命名为17β-neriifolin，即本发明所述的17bNF。
17bNF的化学名为:
(3β,5β)-3-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl)oxy]-14-hydroxycard-20(22)-enolide。具有以下结构：
不同17bNF晶型由于分子构象不同，晶体的物理性质会有差异，在相关药物制备中也会影响药物的稳定性，溶解性、溶解速度以及活性等。制剂专家可根据不同晶型的特征选用和设计不同的辅料和药物剂型。在制备过程中，不同晶型的形成也会受到溶液量以及环境条件的影响。
在实验室中，晶体的不同晶型可通过这些晶型的热行为及X射线粉末衍射等进行区分，热行为可通过热重分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)等技术进行测量。
本发明提供了在自然界不存在的17bNF的四种无溶剂化晶型，分别定义为晶型Ⅰ(17bNF-I)、晶型Ⅱ(17bNF-II)、晶型Ⅲ(17bNF-III)和晶型Ⅳ(17bNF-IV)；；十一种溶剂化合物，分别定义为晶型0(17bNF-0)、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、晶型Ⅻ、晶型ⅩⅢ和晶型ⅩⅣ。还有无定型的17bNF，以及它们的制备方法、表征数据以及应用方法。
发明概述
本发明的一个方面提供了一种选自以下的数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、19.6°±0.2°、20.0°±0.2°、21.1°±0.2°、25.5°±0.2°；吸热峰约为156℃和208℃的差示扫描量热热谱；在200℃前失重约6.4％的TGA图谱，该晶型为乙醇溶剂化合物。所述固态晶型定义为17bNF晶型0(17bNF-0)。将该晶型加热至180-200℃脱除溶剂后转变为17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)。
在另一方面，本发明提供了制备具有17bNF晶型0(17bNF-0)的至少一种特征(诸如此处公开的XRPD峰和/或DSC峰和/或TGA数据)的方法，包括如下步骤：取17bNF固体在50％-95％的乙醇水溶液中加热回流溶解；将上述溶液在室温条件下静置析晶；过滤并收集、干燥固体。
在另一方面，本发明提供以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.1°±0.2°、11.2°±0.2°、11.4°±0.2°、12.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.5°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°，吸热峰约为228℃的DSC热谱，以及在250℃前失重约0.6％的TGA图谱。所述固态晶型定义为晶型Ⅰ(17bNF-I)。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅰ(17bNF-I)的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体在甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、异丁醇、乙酸异丙酯、2-丁酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、水等溶剂中溶解或混悬；分别过滤上述溶液或混悬液，取滤液；取17bNF的甲醇溶液，或者将17bNF的甲醇溶液分别与17bNF的异丙醇混悬液滤液、17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％的比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
取17bNF的乙醇溶液，或者将17bNF的乙醇溶液分别与17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的异丙醇混悬液滤液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
将17bNF的异丙醇混悬液滤液分别与17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的异丙醇混悬液滤液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的乙腈混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
取17bNF的四氢呋喃溶液，或者将17bNF的四氢呋喃溶液分别与17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的乙腈混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
取17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液，或者将17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液分别与17bNF的丙酮溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的乙腈混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
取17bNF的丙酮溶液，或者将17bNF的丙酮溶液分别与17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
取17bNF的异丁醇溶液，或者将17bNF的异丁醇溶液分别与17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的乙腈混悬液滤液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的水混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
将17bNF的乙酸异丙酯溶液与17bNF的2-丁酮溶液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
将17bNF的乙腈混悬液滤液分别与17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或
取17bNF的2-丁酮溶液，或者将17bNF的2-丁酮溶液分别与17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的水混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；
d、将上述17bNF在单一溶剂中的溶液或混悬滤液，或17bNF在二种溶剂中的溶液或混悬滤液的混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅰ(17bNF-I)的至少一种特征的17bNF的另一种方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体混悬在乙醚中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF无溶剂化晶型Ⅰ(17bNF-I)。
在另一方面，本发明提供了以选自以下的数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.4°±0.2°、10.1°±0.2°、12.6°±0.2°、12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°、24.3°±0.2°、25.8°±0.2°、26.4°±0.2°、27.0°±0.2°、27.5°±0.2°，吸热峰在约82-92℃、145-155℃及约225-235℃，放热峰在约144-164℃的差示扫描量热热谱，在100℃前失重约2.9％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅱ(17bNF-II)。将该晶型加热至约160℃后转变为17bNF晶型Ⅲ(17bNF-III)。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅱ(17bNF-II)的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体混悬在水中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF无溶剂化晶型Ⅱ(17bNF-II)。
在另一方面，本发明提供了以选自以下的数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.1±0.2°、6.4±0.2°、9.7±0.2°、11.4±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、15.3±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、16.6±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°，吸热峰在约219-239℃的差示扫描量热热谱，以及该晶型为无溶剂化晶型。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅲ(17bNF-III)。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅲ(17bNF-III)的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体混悬在乙腈中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF的乙腈溶剂化合物；将该溶剂化合物加热到150-170℃脱溶剂得到17bNF无溶剂化晶型Ⅲ(17bNF-III)。
在另一方面，本发明提供了以选自以下的数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为5.6°±0.2°、12.6°±0.2°、13.5°±0.2°、14.2°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、20.6°±0.2°、22.0°±0.2°、24.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°，吸热峰在约180-200℃及约222-242℃的差示扫描量热热谱，该晶型为无溶剂化晶型。，所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅳ(17bNF-IV)。加热至约180-200℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅳ(17bNF-IV)的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体在甲基叔丁基醚中混悬制得混悬液；将混悬液进行搅拌打浆处理；更好是加入少量晶种(17bNF-I)；过滤混悬液，收集并干燥固体制得无溶剂化晶型Ⅳ(17bNF-IV)。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为5.3±0.2°、10.6±0.2°、11.8±0.2°、12.1±0.2°、13.3±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、25.6±0.2°，吸热峰在约98-118℃、144-164℃和217-237℃的差示扫描量热热谱，升温至约140℃时失重约5.6％和升温至约190℃时失重约6.8％的TGA图谱，该晶型为溶剂化合物。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅴ。经TGA加热至180-200℃时该晶体型转变为17bNF晶型Ⅵ(17bNF-IV)。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅴ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体混悬在异丙醇中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF晶型Ⅴ。
在另一方面，本发明提供了以选自以下的数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.1°±0.2°、6.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、16.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、和20.7°±0.2°，该晶型为溶剂化合物，升温至200℃后失重约2.8％的TGA图谱，所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅵ。经TGA加热脱溶剂后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅵ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体分别在甲醇、2-丁酮溶剂溶解；分别过滤步骤a中的溶液，取滤液；将17bNF的甲醇溶液与17bNF的2-丁酮溶液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混和；将上述混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为11.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、19.5°±0.2°、22.8°±0.2°、25.5°±0.2°，吸热峰在约119-139℃、131-151℃和221-241℃的差示扫描量热热谱，升温至约160℃时失重约7.0％的TGA图谱，该晶型为溶剂化合物。，所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅶ。经TGA加热脱溶剂后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅶ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体分别在乙酸乙酯、乙酸异丙酯中混悬或溶解；将17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液与17bNF的乙酸异丙酯溶液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混和；将上述混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅶ的至少一种特征的17bNF的另一种方法，包括如下步骤：将晶型0的17bNF固体混悬在乙酸乙酯中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF晶型Ⅶ。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅶ的至少一种特征的17bNF的再另一种方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体在四氢呋喃中溶解制得溶液；在搅拌下向该溶液中加入乙醚，使样品析出；将析出的沉淀过滤、收集制得晶型Ⅶ。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为8.8°±0.2°、10.3°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、14.5°±0.2°、15.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.7°±0.2°、17.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.7°±0.2°，吸热峰在约98-118℃、121-141℃、223-243℃和放热峰在约143-163℃的差示扫描量热热谱，升温至约100℃时失重约4.5％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅷ。经DSC加热到150-170℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅲ。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅷ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体混悬在乙腈中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF晶型Ⅷ。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为10.6°±0.2°、12.1°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、14.3°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.4°±0.2°、25.8°±0.2°，吸热峰在约73-83℃、151-161℃和225-235℃的差示扫描量热热谱，升温至约70℃时失重约2.1％和升温至约190℃时失重约2.7％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅸ。经TGA加热到190-210℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅸ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF-0固体混悬在甲苯中不断搅拌；过滤混悬液，收集并干燥固体，制得17bNF晶型Ⅸ。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.1°±0.2°、11.1°±0.2°、11.4°±0.2°、11.6°±0.2°、12.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.6°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°，升温至约155℃时失重约1.6％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅹ。经TGA加热到150-170℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有17bNF晶型Ⅹ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体分别在乙酸乙酯、异丁醇中混悬或溶解；分别过滤步骤a中的溶液或混悬液，取滤液；将17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液与17bNF的异丁醇溶液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混和；将上述混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为5.9°±0.2°、6.1°±0.2°、11.8°±0.2°、12.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°、17.0°±0.2°、17.3°±0.2°、17.9°±0.2°、18.5°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°，升温至约185℃时失重约1.5％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅺ。经TGA加热到180-200℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有晶型Ⅺ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体分别在乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中混悬制得混悬液；分别过滤步骤a中的混悬液，取滤液；将17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液与17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混和；将上述混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.1°±0.2°、11.1°±0.2°、12.0°±0.2°、12.2°±0.2°、12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、16.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.5°±0.2°、20.7°±0.2°、30.8°±0.2°，升温至约158℃时失重约1.5％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型Ⅻ。经TGA加热到170-190℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有17bNF晶型Ⅻ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体分别在丙酮、甲基叔丁基醚中溶解或混悬；分别过滤步骤a中溶液或混悬液，取滤液；将17bNF的丙酮溶液与17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混和；将上述混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为6.1°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、20.6°±0.2°、26.4°±0.2°、30.8°±0.2°，升温至约185℃后失重约1.3％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型ⅩⅢ。经TGA加热到180-200℃后该晶型转变为17bNF晶型Ⅰ。
在另一方面，本发明提供了制备具有17bNF晶型ⅩⅢ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体溶解在乙酸异丙酯中制得溶液；过滤步骤a中溶液，取滤液；将上述滤液在自然环境或类似条件下挥干，所得固体为17bNF晶型ⅩⅢ。
在另一方面，本发明提供了以选自以下数据为特征的17bNF新晶型：该晶型为溶剂化合物，粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值主要为11.9°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.4°±0.2°、14.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、25.6°±0.2°，吸热峰在约139-149℃、222-232℃和229-239℃的差示扫描量热热谱，升温至约160℃时失重约5.1％的TGA图谱。所述固态晶型定义为17bNF的晶型ⅩⅣ。经DSC加热脱溶剂后该晶型转变为17bNF晶型Ⅵ。
在另一方面，本发明提供了制备具有17bNF晶型ⅩⅣ的至少一种特征的17bNF的方法，包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体在丙酮中溶解制得溶液；在搅拌下向上述溶液中加入乙醚或环己烷，使样品析出；将析出的沉淀过滤、收集制得晶型ⅩⅣ。
在另一方面，本发明提供了无定型17bNF的制备方法包括如下步骤：将17bNF粉末或包括17bNF-0在内的晶型固体分别在乙腈、甲苯中混悬；分别过滤上述混悬液，取滤液；将17bNF的乙腈混悬液滤液与17bNF的甲苯混悬液滤液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混和；将混合液在自然环境或类似条件下挥干。
在另一方面，用本领域公知的方法可以推论，选择多于二种的上述溶剂，或者选择单种或多种与上述溶剂相似的溶剂，在本发明的提示下也有可能制备出本发明的17bNF无定型固体或新晶型。
在另一方面，本发明提供了本发明中的17bNF晶型在肿瘤、癌症的应用方法。人癌细胞的裸鼠模型试验结果显示，本发明中的多种17bNF晶型在体内具有很高的抗癌活性。本发明的应用方法包括：选择在本专利申请中所述的17bNF晶型作为抗肿瘤、癌症药物，或者是给肿瘤患者、癌症患者施与有效剂量的含有17bNF各种晶型的药物制剂。
附图简述
图1 17bNF晶型0的X射线粉末衍射图。
图2 17bNF晶型0的差示扫描量热(DSC)热谱。
图3 17bNF晶型0的热重分析(TGA)图谱。
图4 17bNF晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图。
图5 17bNF晶型Ⅰ的差示扫描量热(DSC)热谱。
图6 17bNF晶型Ⅰ的热重分析(TGA)图谱。
图7 17bNF晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图。
图8 17bNF晶型Ⅱ的差示扫描量热(DSC)热谱。
图9 17bNF晶型Ⅱ的热重分析(TGA)图谱。
图10 17bNF晶型Ⅲ的差示扫描量热(DSC)热谱。
图11 17bNF晶型Ⅲ的热重分析(TGA)图谱。
图12 17bNF晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图。
图13 17bNF晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图。
图14 17bNF晶型Ⅳ的差示扫描量热(DSC)热谱。
图15 17bNF晶型Ⅳ的热重分析(TGA)图谱。
图16 17bNF晶型Ⅴ的X射线粉末衍射图。
图17 17bNF晶型Ⅴ的热重分析(TGA)图谱。
图18 17bNF晶型Ⅴ的差示扫描量热(DSC)热谱。
图19 17bNF晶型Ⅵ的热重分析(TGA)图谱。
图20 17bNF晶型Ⅵ的X射线粉末衍射图。
图21 17bNF晶型Ⅶ的X射线粉末衍射图。
图22 17bNF晶型Ⅶ的热重分析(TGA)图谱。
图23 17bNF晶型VII的差示扫描量热(DSC)热谱。
图24 17bNF晶型VIII的X射线粉末衍射图。
图25 17bNF晶型VIII的热重分析(TGA)图谱。
图26 17bNF晶型VIII的差示扫描量热(DSC)热谱。
图27 17bNF晶型IX的X射线粉末衍射图。
图28 17bNF晶型IX的热重分析(TGA)图谱。
图29 17bNF晶型IX的差示扫描量热(DSC)热谱。
图30 17bNF晶型X的X射线粉末衍射图。
图31 17bNF晶型X的热重分析(TGA)图谱。
图32 17bNF晶型XI的X射线粉末衍射图。
图33 17bNF晶型XI的热重分析(TGA)图谱。
图34 17bNF晶型XII的X射线粉末衍射图。
图35 17bNF晶型XII的热重分析(TGA)图谱。
图36 17bNF晶型XIII的X射线粉末衍射图。
图37 17bNF晶型XIII的热重分析(TGA)图谱。
图38 17bNF晶型XIV的X射线粉末衍射图。
图39 17bNF晶型XIV的热重分析(TGA)图谱。
图40 17bNF晶型XIV的差示扫描量热(DSC)热谱。
图41无定型17bNF的X射线粉末衍射图
图42A、42B、42C 17bNF晶型0和II(17bNF-0和17bNF-II)体内药效试验结果
图43 17bNF晶型0至IV(17bNF-0至17bNF-IV)体内药效试验1结果
图44 17bNF晶型0至IV(17bNF-0至17bNF-IV)体内药效试验2结果
使用仪器
XRPD
通过本领域公知的方法，使用Bruker D8advance粉末X射线衍射分析仪，配备LynxEye检测器。在3°-4°2θ的范围之间进行连续扫描，扫描步长是0.02°，管电压和管电流分别为40KV和40mA。样品测量采用的样品盘为零背景样品盘。
TGA
使用TA TGA Q500进行热重分析。样品重量为2-3mg，样品盘为铝制样品盘。加热速率为10℃/min。氮气对天平室的流量为40mL/min，对样品室的流量为60mL/min。
DSC
使用TA QSC Q200进行热重分析，校正使用的标准样品是铟。样品重量为2-3mg。样品用50mL/min的氮气洗涤，升温速度为10℃/min。
以下实施例进一步阐述了本发明：
实施例
实施例1-17bNF晶型0(17bNF-0)的制备
取少量17bNF固体在80％的乙醇水溶液中加热回流溶解，溶解后将溶液在室温条件下静置析晶，过滤并收集、干燥固体，制得17bNF晶型0(17bNF-0)。
实施例2--17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)的制备
按照表1所述质量和体积配制17bNF-0的溶液。
表1药液配制称取的质量和体积
混合后将溶液或混悬液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF甲醇溶液分别与100μl17bNF的甲醇溶液、17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的异丙醇混悬液滤液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液混合；
100μl 17bNF乙醇溶液分别与100μl 17bNF于乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、异丁醇、乙酸异丙酯、2-丁酮、甲苯、甲基叔丁基醚溶液的滤液混合；
100μl 17bNF于异丙醇溶液的滤液分别与100μl 17bNF的乙醇溶液、17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的异丙醇混悬液滤液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的异丙醇混悬液滤液分别与100μl 17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的异丙醇混悬液滤液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的乙腈混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的四氢呋喃溶液分别与100μl 17bNF的四氢呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的乙腈混悬液滤液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液分别与100μl 17bNF的乙酸乙酯混悬液滤液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的乙腈混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的丙酮溶液分别与100μl 17bNF的丙酮溶液、17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的异丁醇溶液分别与100μl 17bNF的异丁醇溶液、17bNF的乙酸异丙酯溶液、17bNF的乙腈混悬液滤液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的水混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的乙酸异丙酯溶液与100μl 17bNF的2-丁酮溶液等量混合；
100μl 17bNF的乙腈混悬液滤液分别与100μl 17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液混合；
100μl 17bNF的2-丁酮溶液分别与100μl 17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混悬液滤液、17bNF的水混悬液滤液、17bNF的甲基叔丁基醚混悬液滤液混合；
将每种混合液铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)。
实施例3--17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)的制备
取表1所述的，17bNF在甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮以及2-丁酮溶剂中的溶液的滤液各0.5ml，置于试管中，将试管放置于通风橱内，在室温条件下挥干滤液，制得17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)。
实施例4--17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)的制备
如表1所述的，取CN2在乙醚中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，干燥后得到17bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)。
实施例5--17bNF晶型Ⅱ(17bNF-II)的制备
取CN2在水中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，干燥后得到17bNF晶型Ⅱ(17bNF-II)。
实施例6--17bNF晶型Ⅲ(17bNF-III)的制备
如表1所述的，取CN2在乙腈中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，得到17bNF晶型Ⅷ，将17bNF晶型Ⅷ经DSC加热到160℃后，脱去溶剂，得到17bNF晶型Ⅲ(17bNF-III)。
实施例7--17bNF晶型Ⅳ(17bNF-IV)的制备
制备17bNF(180mg)于甲基叔丁基醚溶剂(3mL)中的溶液，加入3mg17bNF晶型Ⅳ作为晶种，将溶液在室温下混悬搅拌，2天后过滤收集混悬液中的固体，制得17bNF晶型Ⅳ(17bNF-IV)。
实施例8--17bNF晶型Ⅴ的制备
如表1所述的，取CN2在异丙醇中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，干燥后得到17bNF晶型Ⅴ。
实施例9--17bNF晶型Ⅵ的制备
如表1所述，混合后将溶液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF于甲醇溶液的滤液与100μl 17bNF于2-丁酮溶液的滤液混合，铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到17bNF晶型Ⅵ。
实施例10--17bNF晶型Ⅶ的制备
如表1所述的，取CN2在乙酸乙酯中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，干燥后得到17bNF晶型Ⅶ。
实施例11--17bNF晶型Ⅶ的制备
称取20.3mg 17bNF溶解于四氢呋喃(0.1mL)中，在搅拌下加入一定体积的反溶剂(0.4mL，乙醚)，使固体析出，过滤收集析出的沉淀，得到17bNF晶型Ⅶ。
实施例12--17bNF晶型Ⅶ的制备
如表1所述，混合后将溶液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF于乙酸乙酯溶液的滤液与100μl 17bNF于乙酸异丙酯溶液的滤液混合，铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到17bNF晶型Ⅶ。
实施例13--17bNF晶型Ⅷ的制备
如表1所述的，取CN2在乙腈中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，干燥后得到17bNF晶型Ⅷ。
实施例14--17bNF晶型Ⅸ的制备
如表1所述的，取CN在甲苯中的混悬液1mL，在室温条件下搅拌打浆3天，过滤混悬液中的固体，干燥后得到17bNF晶型Ⅸ。
实施例15--17bNF晶型Ⅹ的制备
如表1所述，混合后将溶液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF于乙酸乙酯溶液的滤液与100μl 17bNF于异丁醇溶液的滤液混合，铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到17bNF晶型Ⅹ。
实施例16--17bNF晶型Ⅺ的制备
如表1所述，混合后将溶液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF于乙酸乙酯溶液的滤液与100μl 17bNF于甲基叔丁基醚溶液的滤液混合，铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到17bNF晶型Ⅺ。
实施例17--17bNF晶型Ⅻ的制备
如表1所述，混合后将溶液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF于丙酮溶液的滤液与100μl 17bNF于甲基叔丁基醚溶液的滤液混合，铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到17bNF晶型Ⅻ。
实施例18--17bNF晶型ⅩⅢ的制备
取表1所述的，17bNF于乙酸异丙酯中的溶液的滤液0.5ml，置于试管中，将试管放置于通风橱内，在室温条件下挥干滤液，制得17bNF晶型ⅩⅢ。
实施例19--17bNF晶型ⅩⅣ的制备
称取20.8mg 17bNF溶解于丙酮(0.3mL)中，在搅拌下加入一定体积的反溶剂(1.54mL，乙醚)，使固体析出，过滤收集析出的沉淀，得到17bNF晶型ⅩⅣ。
实施例20--无定型17bNF的制备
如表1所述，混合后将溶液进行过滤，取滤液，将100μl 17bNF于乙腈溶液的滤液与100μl 17bNF于甲苯溶液的滤液混合，铺制于96孔板中，96孔板用封口膜密封后扎眼，置于通风橱中，在大气环境下自然挥干，得到无定型17bNF。
实施例21--17bNF晶型0和II(17bNF-0和17bNF-II)体内药效试验
在裸鼠一边腋窝皮下种植MGC-803人胃癌细胞，肿瘤平均体积达到～1450mm3时开始口服给药，每天给药17bNF-0至17bNF-IV一次，每周给药六次，第15天开始停药。0.5％CMC(给药载体)为非给药对照。约每三天测量肿瘤大小一次(图42A)，第22天给裸鼠照相(图42B)，第22天处死裸鼠，取出肿瘤并照相(图42C)。结果显示，17bNF-0和17bNF-II在裸鼠体内具有很高的抗癌活性。
实施例22--17bNF晶型0至IV(17bNF-0至17bNF-IV)体内药效试验1
在裸鼠一边腋窝皮下种植MGC-803人胃癌细胞，肿瘤平均体积达到～600mm3时开始口服给药，每天给药一次，每周给药六次，第15天开始停药。顺铂(Cisplatin)为阳性药对照，每五天腹腔注射给药5mg/kg一次。0.5％CMC(给药载体)为非给药对照。约每三天测量肿瘤大小一次(图43)。结果显示，17bNF-0至17bNF-IV在裸鼠体内具有很高的抗癌活性。
实施例23--17bNF晶型0至IV(17bNF-0至17bNF-IV)体内药效试验2
在裸鼠一边腋窝皮下种植MGC-803人胃癌细胞，肿瘤平均体积达到～100mm3时开始口服给药，每天给药一次(给药期间见图中的标记)。顺铂(Cisplatin)为阳性药对照，每五天腹腔注射给药5mg/kg一次。0.5％CMC(给药载体)为非给药对照。约每三天测量肿瘤大小一次(图43)。结果显示，17bNF-0至17bNF-IV在裸鼠体内具有很高的抗癌活性。
Claims (8)
1.非溶剂化的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ，其特征在于：粉末X-射线衍射图谱特征峰2θ值为6.4°±0.2°、10.1°±0.2°、12.6°±0.2°、12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°、24.3°±0.2°、25.8°±0.2°、26.4°±0.2°、27.0°±0.2°、27.5°±0.2°。
2.如权利要求1所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ，其差示扫描量热法(DSC)图谱在78-98℃、140-160℃及221-241℃处有吸热峰，在144-164℃有放热峰。
3.如权利要求1所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ，其热重(TGA)图谱在100℃前有2.924％的失重，其相关表征图谱特征如图7、图8、图9。
4.权利要求1-3中任一项所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：
a、将17β-黄夹次甙乙晶型0固体混悬在水中不断搅拌；
b、过滤混悬液，收集并干燥固体，制得晶型Ⅱ；
其中所述晶型0的制备方法包括以下步骤：
1)取少量17bNF固体在50％-95％的乙醇水溶液中加热回流溶解；
2)将所述步骤1)的溶液在室温条件下静置析晶；
3)过滤并收集、干燥固体。
5.权利要求1-3中任一项所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1-3中任一项所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ在制备抗癌药物中的应用。
7.一种抗肿瘤药物制剂，其特征在于，其中包含了有效剂量的权利要求1-3中任一项所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ。
8.一种抗癌症药物制剂，其特征在于，其中包含了有效剂量的权利要求1-3中任一项所述的17β-黄夹次甙乙晶型Ⅱ。
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